TWI804339B - 增加細胞吞噬作用之方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本發明係關於一種增加細胞吞噬作用之方法。
CD47為一種在正常細胞上表達的(expressed)蛋白質,作為免疫檢查點來抑制巨噬細胞介導的宿主細胞破壞。它與訊號調節蛋白α(SIRPα)結合,這是一種在骨髓細胞上表達的膜醣蛋白(membrane glycoprotein)。CD47-SIRPα結合形成一個訊號軸,將宿主細胞標記為自身,以避免免疫系統的吞噬作用。
通常在癌細胞中CD47為正向調控的(upregulated),形成豐富的CD47-SIRPα軸,使癌細胞避免被巨噬細胞消除。此外,在患有纖維化疾病、動脈粥樣硬化或傳染病的患者中也發現了CD47的正向調控(upregulation)。參見,例如,Cui Nat.Commun.11,2795(2020);Kojima等人,Nature 536,86-90(2016);和Tal等人,mBio 11(2020)。阻斷CD47-SIRPα訊號軸促進癌細胞的破壞,並為纖維化疾病、動脈粥樣硬化和傳染病提供新的治療方法。
然而,透過抑制CD47-SIRP α訊號軸來開發一種涉及CD47正向調控的病症之有效治療方法是一個挑戰,因為出版品未提供關於如何選擇用於這種治療的化合物的明確指引。
因此,需開發一種治療涉及CD47正向調控的的病症之有效方法。
本發明基於出人意料的發現,即某些苯並咪唑化合物可用於治療涉及CD47正向調控之病症(例如癌症)。
於一態樣中,本發明係有關於一種用於治療涉及CD47正向調控的病症之方法。該方法包括步驟:(i)確定一須接受治療的主體;以及(ii)給予該主體一有效量(例如,一日劑量為10mg/kg至200mg/kg)的一式(I)之苯並咪唑化合物:
其中,每一R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8及R9各自獨立為H、鹵素或C1-6烷基;R5為H、鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳烷基、雜芳烷基、C3-10環烷基或C1-8雜環烷基;Het為C5-6雜芳基;以及X為CH2或CO。
式(I)化合物可以具有一或多個以下特徵:(i)每一R1、R2、R3及R4各自獨立為H或F;(ii)每一R6、R7、R8及R9為H;(iii)R5為H、CF3、CH2CF3、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、金剛烷基(adamantanyl)、丙炔基、丁炔基、戊炔基、環丙基、環丙基甲基、4-甲氧基苄基、4-氯苄基或3-甲基異噁唑-5-基甲基;以及(iv)Het為四唑、噁二唑、噻唑、異噁唑或噻吩之基團。
式(I)的示例性化合物包括化合物1-35,其結構如下所示:
較佳的化合物為化合物30、化合物32和化合物34。
上述方法適用於治療一癌症、一纖維化疾病、一動脈粥樣硬化(atherosclerosis)或一傳染病。
可透過該方法治療的癌症包括卵巢癌、乳房癌、結腸癌、膀胱癌、前列腺癌、腦癌、頭頸癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、非霍奇金氏症淋巴瘤、急變期(blast crisis)慢性骨髓性白血病(chronic myeloid leukemia)、急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia)和多發性骨髓瘤的癌症。除了式(I)化合物之外,還經常向患者施用選自由治療性抗體、分子標靶藥物(molecular targeting agent)、化學治療藥物、免疫治療藥物及其組合所組成之群組的抗癌藥物。有用的治療性抗體包括抗PD-L1抗體、抗CD20抗體、抗HER2抗體、抗EGFR抗體、抗CD47抗體、抗CD20-CD47雙專一性抗體(bispecific antibody)、CD19-CD47雙專一性抗
體、CD47-PD-L1雙專一性抗體、CD47-PD-1雙專一性抗體、抗CD47-HER2雙專一性抗體及其任意組合。專一性抗體為CD47抗體B6H12.2、Hu5F9-G4、TI-061、IBI188、CC-90002、SRF231、SHR-1603、AO-176、TJC4、TJC4-CK、SY102、PSTx-23、MBT-001、IMC-002、HMBD-004B、HLX24、BAT6004、AUR-105、AUR-104及LYN00301;CD47雙專一性抗體NI-1701、IMM03、NI-1801、PDL1/CD47 BsAv、IMM2502、IBI322、ABP-160、HMBD-004A及BH-29xx;SIRPα抑制劑ALX148、KWAR23、TTI-621、TTI-622、OSE-172、CC-95251、IMM01、FSI-189及CTX-5861;以及SIRPα雙專一性抑制劑SL-172154、IMM02及DSP107。
化學治療藥物的實例是選自由阿黴素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、甲氨蝶呤(methotrexate)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)及其組合所組成之群組。分子標靶藥物包括吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、阿法替尼(afatinib)、達克替尼(dacomitinib)、奧希替尼(osimertinib)、拉帕替尼(lapatinib)、圖卡替尼(tucatinib)、來那替尼(neratinib)、索拉非尼(sorafenib)、瑞格非尼(regorafenib)、樂伐替尼(lenvatinib)、卡博替尼(cabozentinib)、舒尼替尼(sunitinib)、阿西替尼(axitinib)及其組合。免疫治療藥物可以選自由尼沃單抗(nivolumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、派立珠單抗(pembrolizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、艾維路單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)及其組合所組成之群組。
可透過該方法治療的另一種病症是纖維化疾病,例如膀胱纖維化、心臟纖維化、特發性肺纖維化、腎纖維化、肺纖維化、肝纖維化、骨髓纖維化、胰腺纖維化和硬皮病(scleroderma)。
傳染病也可以通過這種方法治療,例如是由一病毒、一細菌或一原生動物(protozoan)所引起的傳染病。
該方法的另一態樣涉及增加細胞吞噬作用之方法,包括以一式(I)化合物接觸細胞:
暴露該細胞於一吞噬細胞中,其中該細胞表達CD47。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及R9、Het、以及X之定義如上。
該細胞可以是卵巢、乳房、結腸、膀胱、前列腺、腦、頭頸、肺、胃、胰腺、淋巴系統、骨或血液中的癌細胞。吞噬細胞通常是在其表面上具有訊號調節蛋白α的骨髓細胞(例如,巨噬細胞、單核細胞、嗜中性球(neutrophil)、嗜鹼性球(basophil)、嗜酸性球(eosinophil)及樹突細胞(dendritic cell))。
該方法可更包括以一抗癌藥物接觸該細胞的步驟,該抗癌藥物是選自由一治療性抗體、一分子標靶藥物、一化學治療藥物、一免疫治療藥物及其組合所組成之群組。上述的任何抗癌藥物均可用於此方法。此外,該方法可以包括以上述的CD47抑制劑、上述的SIRP α抑制劑或其任意組合接觸該細胞的步驟。
本發明的範圍還包括一種醫藥組合物,包含一抗癌藥物及一式(I)化合物:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及R9、Het、X、以及該抗癌藥物之定義如上。
本文所述的術語「烷基」是指直鏈或支鏈烴基,含有1-20個(例如,1-10和1-6個)碳原子。示例性烷基是甲基(「Me」)、乙基(「Et」)、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。烷基包括其鹵素取代的衍生物,即鹵代烷基,其是指被一或多個鹵素(氯、氟、溴或碘)原子取代的烷基。實例包括三氟甲基、溴甲基和4,4,4-三氟丁基。術語「烷氧基」是指-O-烷基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和異丙氧基)。烷氧基包括鹵代烷氧基,即被一或多個鹵素原子取代的烷氧基,例如-O-CH2Cl和-O-CHClCH2Cl。
術語「環烷基」是指飽和和部分不飽和的單環、雙環、三環或四環烴基,其具有3至12個碳(例如C3-10)。實例是環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基和環辛基。術語「環烷氧基」是指-O-環烷基,例如環己氧基。環烷氧基包括鹵代環烷氧基,是指被一或多個鹵素原子取代的環烷氧基。
術語「雜環烷基」是指具有一或多個雜原子(例如O、N、P和S)的非芳香族3-8員單環、8-12員雙環或11-14員三環系統。雜環烷基的實例包括哌嗪基(piperazinyl)、哌啶基(piperidinyl)、咪唑啶基(imidazolidinyl)、氮雜環庚基(azepanyl)、吡咯啶基(pyrrolidinyl)、二氫噻二唑基(dihydrothiadiazolyl)、二噁烷
基(dioxanyl)、嗎啉基(morpholinyl)、四氫吡喃基(tetrahydropuranyl)和四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)。術語「雜環烷氧基」是指-O-雜環烷氧基。每一個雜環烷基和雜環烷氧基都包括其鹵代形式,即具有一或多個鹵素原子的取代基的那些。
術語「烯基」是指具有2至20個碳原子(例如C2-4、C2-6和C2-10)和一或多個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈單價不飽和脂肪鏈。實例是乙烯基(ethenyl)(也稱為乙烯基(vinyl))、1-甲基乙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、1-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、和2-戊烯基。
術語「炔基」是指具有2至20個碳原子(例如C2-4、C2-6和C2-10)和一或多個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈脂肪鏈。實例是乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基和1-戊炔基。
術語「芳基」是指一價或二價、6-碳單環、10-碳雙環、14-碳三環芳環系統,其中每個環可以具有1至5個取代基。實例包括苯基、萘基和蒽基。術語「芳烷基」是指被芳基取代的烷基。術語「芳氧基」是指-O-芳基,例如苯氧基。
術語「雜芳基」是指具有一或多個雜原子(例如O、N、P和S)的單價或二價芳香族5-8員單環、8-12員雙環或11-14員三環系統。實例包括三唑基(triazolyl)、噁唑基(oxazolyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)、四唑基(tetrazolyl)、噁二唑基(oxadiazolyl)、噁唑基(oxazolyl)、異噁唑基(isoxazolyl)、吡唑基(pyrazolyl)、吡啶基(pyridyl)、咔唑基(carbazolyl)、四氫吡喃基(tetrahydropyranyl)、呋喃基(furyl)、咪唑基(imidazolyl)、苯並咪唑基(benzimidazolyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、噻吩基(thienyl)、喹啉基(quinolinyl)、吲哚基(indolyl)、噻唑基(thiazolyl)和苯並噻
唑基(benzothiazolyl)。術語「雜芳烷基」是指被雜芳基取代的烷基。術語「雜芳氧基」是指-O-雜芳基。
術語「鹵素」是指氟、氯、溴或碘自由基。術語「氨基」是指衍生自胺的基團,其未被取代或被烷基、芳基、環烷基、雜環烷基或雜芳基單-/雙-取代。術語「烷基氨基」是指烷基-NH-。術語「二烷基氨基」是指烷基-N(烷基)-。
本文提及的烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、烷氧基和芳氧基包括取代和未取代的兩部分。取代基的實例包括鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、巰基(mercapto)、烷氧基羰基、醯氨基(amido)、羧基(carboxy)、烷磺醯基(alkanesulfonyl)、烷基羰基(alkylcarbonyl)、脲基(carbamido)、胺甲醯基(carbamyl)、羧基(carboxyl)、硫脲基、硫氰酸根、磺醯胺基(sulfonamido)、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基,其中可以進一步取代烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基。
當提及式(I)化合物時,術語「化合物」還包括其鹽、溶劑合物和前驅藥。化合物上的陰離子與帶正電荷的基團(例如氨基)之間可以形成鹽。合適的陰離子的實例是氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、檸檬酸根、甲磺酸根(methanesulfonate)、三氟乙酸根(trifluoroacetate)、乙酸鹽、蘋果酸根(malate)、甲苯磺酸根(tosylate)、酒石酸根(tartrate)、延胡索酸根(fumurate)、麩胺酸根(glutamate)、葡萄糖醛酸根(glucuronate)、乳酸根(lactate)、戊二酸根(glutarate)和順丁烯二酸根(maleate)。也可以在陽離子與帶負電荷的基團之間形成鹽。合適的陽離子包含鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子和銨陽離子(如四甲
基銨離子)。鹽類進一步包括含有四級氮原子的鹽類。溶劑合物是指在活性化合物和藥學上可接受的溶劑之間形成的複合物,藥學上可接受的溶劑的實例包括水、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺(ethanolamine)。前驅藥是指在給藥後代謝成藥學活性藥物的化合物。前驅藥的實例包括酯和其他藥學上可接受的衍生物。
該化合物可以包含一或多個非芳香族雙鍵或不對稱中心。它們以外消旋物或外消旋混合物、單一R鏡像異構體、單一S鏡像異構體、單一非鏡像異構體、非鏡像異構混合物、順式異構體或反式異構體的形式存在。這種異構形式的化合物在本發明的範圍內。它們可以作為混合物存在或可以使用掌性合成(chiral synthesis)或掌性分離技術分離。
本發明的特徵還在於一或多種上述式(I)化合物在製備用於治療和預防涉及CD47正向調控的病症的藥物中的用途。
術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」是指將一或多種式(I)化合物施用於患有涉及CD47正向調控的病症的主體,以賦予治療效果的目的,例如治癒、緩解、改變、影響、改善或預防病症、其症狀或其傾向。「有效劑量」是指賦予治療效果所需的化合物的量。如本領域技術人員所認識的,有效劑量會依據治療症狀之類型、施用途徑、賦形劑用法、以及與其他治療共同使用的可能性而變化。
為了實現本發明之方法,具有一或多種上述化合物之組合物可以腸胃外(parenterally)、口服、經鼻、直腸、局部、或口頰(buccally)給藥。本文所用術語「腸胃外」是指皮下(subcutaneous)、皮內(intracutaneous)、靜脈內(intravenous)、腹膜內(intraperitoneal)、肌肉內(intramuscular)、關節內
(intraarticular)、動脈內(intraarterial)、滑囊(腔)內(intrasynovial)、胸骨內(intrasternal)、蜘蛛膜下腔(intrathecal)、疾病部位內(intralesional)、或頭顱內(intracranial)注射,以及任何合適的灌注(infusion)技術。
無菌的注射組成物可以是在無毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的溶液或懸浮液,例如在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的載體和溶劑中,可以採用甘露醇(mannitol)、水、林格氏溶液(Ringer’s solution)、和等張氯化鈉溶液(isotonic sodium chloride solution)。此外,通常採用不揮發性油(fixed oil)作為溶劑或懸浮介質(例如合成的甘油單酯或甘油二酯)。酯肪酸,例如油酸及其甘油衍生物可用於製備注射劑,天然藥學上可接受的油,例如橄欖油和菎麻油(castor oil),尤其是其聚氧乙烯化(polyoxyethylated)形式。這些油溶液或懸浮液還可以含有長鏈醇稀釋劑或分散劑,如羧甲基纖維素(carboxymethyl cellulose)或類似的分散劑。其他常用的界面活性劑(surfactants)如吐溫(Tweens)和山梨醇酯(Spans)、或其他類似的乳化劑、或生物可利用強化劑(bioavailability enhancer),其通常用於製備藥學上可接受之固體、液體、或其他劑型也可用於配製的目的。
用於口服給藥的組合物可以是任何口服可接受的劑型,包括膠囊、片劑、乳劑和水性懸浮液、分散液和溶液。對於片劑來說,常用的載體包括乳糖和玉米澱粉。通常也添加諸如硬脂酸鎂(magnesium stearate)的潤滑劑。對於以膠囊形式的口服給藥而言,有用的稀釋劑包括乳糖和乾燥的玉米澱粉。當口服給予水性懸浮液或乳劑時,可以將活性成分懸浮或溶解在與乳化劑或懸浮劑結合的油相中。如果需要,可以添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
可以根據藥物製劑領域中已知的技術來製備鼻用氣霧劑或吸入組合物。例如,可以使用苯甲醇(benzyl alcohol)或其他適合的防腐劑、提升生物
利用度的吸收促進劑、碳氟化合物(fluorocarbons)和/或其他助溶劑或分散劑,將此種組合物製備為在鹽水中的溶液。
含有一或多種上述化合物的組合物也可以以栓劑的形式用於直腸給藥。
醫藥組合物中的載體必須是「可接受的」,在意義上其與組成物的活性成分相容(並較佳為能夠穩定該活性成分),且對受治療主體無害。一或多種助溶劑可用作醫藥賦形劑,用於輸送活性化合物。實例包括膠體氧化矽(colloidal silicon oxide)、硬脂酸鎂(magnesium stearate)、纖維素、月桂基硫酸鈉(sodium lauryl sulfate)及D&C Yellow #10。
於下面的描述和附圖中闡述了本發明的一或多個實施例的細節。本發明的其他特徵、目的及優點將於實施方式、附圖及申請專利範圍中顯而易見。
以下描述參考附圖:
圖1A顯示通過流式細胞術測定的抗人類CD47-CC2C6抗體與對照組(DMSO)處理的、PQ912處理的、化合物30處理的、化合物32處理的或化合物34處理的人類B細胞淋巴瘤Raji細胞的細胞表面結合。
圖1B顯示通過流式細胞術測定的抗人類CD47-CC2C6抗體與對照組(DMSO)處理的、PQ912處理的、化合物30處理的、化合物32處理的或化合物34處理的人類結腸癌DLD-1細胞的細胞表面結合。
圖1C顯示通過流式細胞術測定的抗人類CD47-CC2C6抗體與對照組(DMSO)處理的、PQ912處理的、化合物32處理的或化合物34處理的人類卵巢癌SK-OV-3細胞的表面結合。
圖2A顯示通過流式細胞術測定的抗人類CD47-CC2C6與對照組(DMSO)處理的、PQ912處理的、化合物30處理的、化合物32處理的或化合物34處理的人類B細胞淋巴瘤Raji細胞的細胞表面結合。
圖2B顯示通過流式細胞術測定的抗人類CD47-2D3與對照組(DMSO)處理的、PQ912處理的、化合物30處理的、化合物32處理的或化合物34處理的人類B細胞淋巴瘤Raji細胞的細胞表面結合。
圖3A顯示通過流式細胞術測定的人類SIRPα-Fc與對照組(DMSO)處理的、PQ912處理的、化合物32處理的或化合物34處理的人類B細胞淋巴瘤Raji細胞的細胞表面結合。
圖3B顯示通過流式細胞術測定的人類SIRPα-Fc與對照組(DMSO)處理的、PQ912處理的、化合物32處理的或化合物34處理的人類結腸癌DLD-1細胞的細胞表面結合。
圖3C顯示通過流式細胞術測定的人類SIRPα-Fc與對照組(DMSO)處理的、PQ912處理的、化合物32處理的或化合物34處理的人類卵巢癌SK-OV-3細胞的細胞表面結合。
圖4A顯示在有或沒有利妥昔單抗(即抗人類CD20抗體)的情況下,通過流式細胞術測定的由人類單核細胞衍生的巨噬細胞對對照組(DMSO)處理的、PQ912處理的、化合物34處理的人類B細胞淋巴瘤Raji細胞的吞噬作用。
圖4B顯示通過流式細胞術測定的由人類單核細胞衍生的巨噬細胞對PQ912和利妥昔單抗的組合處理的以及化合物34和利妥昔單抗的組合處理的人類B細胞淋巴瘤Raji細胞的吞噬作用。
圖5A顯示通過腫瘤體積變化測定的對照組處理的、利妥昔單抗處理的、化合物34處理的以及利妥昔單抗和化合物34的組合處理的人類B細胞淋巴瘤Raji異種移植腫瘤的體內抗腫瘤功效。
圖5B顯示通過體重變化測定的對照組處理的、利妥昔單抗處理的、化合物34處理的以及利妥昔單抗和化合物34的組合處理的人類B細胞淋巴瘤Raji異種移植腫瘤的體內抗腫瘤功效。
圖5C顯示通過腫瘤體積變化測定的利妥昔單抗處理的人類B細胞淋巴瘤Raji異種移植腫瘤的體內腫瘤生長。
圖5D顯示通過腫瘤體積變化測定的利妥昔單抗和化合物34的組合處理的人類B細胞淋巴瘤Raji異種移植腫瘤的體內腫瘤生長。
圖5E顯示對照組處理的、化合物34處理的、利妥昔單抗處理的以及利妥昔單抗和化合物34的組合處理的人類B細胞淋巴瘤Raji異種移植腫瘤的中位存活時間。
圖6顯示對照組處理的、利妥昔單抗處理的以及利妥昔單抗和化合物34的組合處理的人類B細胞淋巴瘤Raji異種移植腫瘤的體內抗腫瘤功效和響應率。CR(complete regression):完全消退;PR(partial regression):部分消退;SD(stable disease):疾病穩定;PD(progression disease):進展性疾病;ORR(overall response rate):總體響應率。
圖7顯示在治療第2小時、第4小時、第8小時和第24小時後小鼠中的化合物34的腫瘤和血漿濃度。
圖8A顯示通過流式細胞術分析測定用載體和化合物34處理的人類B細胞淋巴瘤Raji異種移植腫瘤細胞中CC2C6+的表現量。
圖8B顯示通過流式細胞術分析測定用載體和化合物34處理的人類B細胞淋巴瘤Raji異種移植腫瘤細胞中總CD47+的表現量。
化療使用的抗癌藥物,例如三氧化二砷(Trisenox®,Teva Pharmaceuticals USA,帕西帕尼,新澤西州)、硼替佐米(Velcade®)、卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、阿糖胞苷(Cytosar-U®和Depocyt®)、艾瑞布林(eribulin)、依托泊苷(etoposide)、埃坡黴素(例如,伊沙貝比隆(ixabepilone)可作為購自Bristol-Myers Squibb的Ixempra®,紐約,紐約)、六甲基三聚氰胺(hexamethylmelamine)、依弗醯胺(Ifex®)、來那度胺(lenalidomide)、甲氨蝶呤(methotrexate)(Trexall®)、奧沙利鉑鉑鹽(oxaliplatin platinum salts)、丙卡巴肼(procarbazine)(Matulane®)、紫杉烷類(taxanes)(多西他賽(docetaxel),紫杉醇(paclitaxel))、沙利度胺(thalidomide)(Thalomid®)、長春鹼(vinblastine)、長春花屬生物鹼(vinca alkaloid)和長春新鹼(vincristine)。
這些抗癌藥物具有嚴重的副作用,例如化療引起的周圍神經病變症狀,因為藥物也會攻擊正常細胞。
癌細胞過度表達CD47,使它們能夠逃避免疫系統的檢測並避免被巨噬細胞吞噬。CD47作為訊號調節蛋白α(SIRPα)的配體,它在諸如巨噬細胞和
樹突狀細胞的吞噬細胞上表達。CD47和SIRPα之間的交互作用介導或傳遞兩個細胞之間的「抗吞噬」訊號以抑制吞噬作用。換句話說,CD47充當「不要吃我」的訊號和自我標記。因此,過度表達的CD47為癌症治療提供了一個可能的目標,同時最大程度地減少了副作用。
事實上,CD47抑制劑廣泛用於癌症治療。實施例包括抗CD47單克隆抗體、雙專一性抗體和重組融合蛋白。CD47抑制劑的一個缺點是所謂的「抗原沉默(antigen sink)」。普遍表達CD47的正常細胞充當「抗原沉默」以吸收CD47抑制劑。因此,需要高劑量來實現對CD47的有效治療抑制。當靜脈給藥時,高劑量的CD47抑制劑會抑制正常紅血球上的「不要吃我」訊號,促使巨噬細胞吞噬它們。
為解決抗CD47抗體治療中的抗原沉默問題,出人意料地發現式(I)化合物可減少CD47-SIRPα訊號軸以活化巨噬細胞介導的吞噬作用,它可以透過抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)被癌症標靶抗體進一步刺激。使用式(I)化合物減少CD47-SIRPα訊號軸而非CD47有幾個優點。首先,式(I)化合物沒有抗CD47療法中所見的抗原沉默問題。其次,這些化合物不會引起溶血作用(hemolysis)(即紅血球溶解)和血小板減少症(thrombocytopenia)(即血小板損失)。最後,與抗CD47抗體相比,這些化合物在生物利用度和遞送方面具有優越的特性。這些優點對於治療實體腫瘤特別有益。
因此,本發明提供了一種透過向有需要的主體施用有效量的式(I)化合物以治療涉及CD47正向調控的病症之方法。同樣在範圍內的是透過使細胞與式(I)化合物接觸然後將細胞暴露於吞噬細胞來增加表達CD47的細胞的吞噬作用之方法。包含抗癌藥物和式(I)化合物的醫藥組合物仍在該範圍內。
上述式(I)化合物可根據已確立的方法製備。用於製備這些化合物的合成轉化和保護基方法(保護和去保護)在本領域是眾所周知的。例如,參見R.Larock,Comprehensive Organic Transformations(第3版,Wiley 2018);P.G.M.Wuts和T.W.Greene,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版,John Wiley和Sons 2007);L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis(John Wiley和Sons 1994);L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(第2版,John Wiley和Sons 2009);和G.J.Yu等人,J.Med.Chem.2008,51,6044-6054。
式(I)化合物可以使用本領域已知的體外測定法進行初步篩選。隨後可以使用體內動物模型(參見例如下實施例3)評估它們在治療涉及CD47正向調控的病症中的功效。可以進一步測試選定的化合物以驗證它們的功效,例如,通過將其施用於動物。根據結果,可以確定合適的劑量範圍和給藥途徑。
式(I)化合物及其醫藥組合物特別適用於治療涉及CD47-SIRPα訊號傳導的血液癌症和實體腫瘤,包括卵巢癌、乳癌、結腸癌、膀胱癌、前列腺癌、腦癌、頭頸癌,以及血液系統惡性腫瘤,如非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)、急變期慢性骨髓性白血病(chronic myeloid leukemia in blast crises)、急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia)、多發性骨髓瘤(multiple myeloma)等。可以將一或多種化合物配製成醫藥組合物以單獨使用或與如上所述一或多種其他抗癌藥物組合使用,包括治療性抗體、標靶藥物、化學治療藥物和免疫治療藥物。本發明的化合物和醫藥組合物可以在患者中作為一線治療或用於先前治療失敗的患者。該化合物和醫藥組合物還適用於治療涉及CD47-SIRPα訊號傳導的其他病症,包括動脈粥樣硬化、纖維化疾病和傳染病。
上文描述了示例性的式(I)化合物,並顯示了其結構。其中,化合物30、32和34對治療癌細胞特別有效,癌症細胞包括Raji人類B細胞淋巴瘤細胞系、DLD-1人類結腸癌細胞系和SK-OV-3人類卵巢癌細胞系。基於流式細胞術的測定法用於測量這些化合物對SIRPα和CD47的結合的影響。這三種化合物抑制了抗人類CD47抗體CC2C6的結合,抗人類CD47抗體CC2C6是一種識別CD47和人類SIRPα結合位點的抗體。參見圖2A。另一方面,這些化合物不抑制抗人類CD47抗體2D3的結合,該抗體不識別CD47和SIRPα結合位點。參見圖2B。CC2C6結合相對於2D3結合的選擇性抑制表明式(I)化合物透過抑制CD47-SIRPα訊號軸來治療癌症。如圖3A和3B所示,式(I)化合物比PQ912抑制CD47-SIRPα-Fc結合的
程度更大,比較化合物具有以下結構:。
圖1A、1B和1C顯示式(I)的三種化合物,即化合物30、32和34,分別有效抑制CC2C6在人類B細胞淋巴瘤Raji細胞、人類結腸癌、DLD-1細胞、和人類卵巢癌SK-OV-3細胞的細胞表面上的結合,表明它們抑制人體內CD47-SIRPα結合的有效性。此外,50%抑制濃度的IC50較比較化合物PQ912低至少3倍。參見圖1A-1C和表2。如圖4A所示,與單獨的利妥昔單抗相比,化合物34與利妥昔單抗(即抗CD20抗體)的組合增加了15%的抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)。化合物34的ADCP由圖4B所示的結果證實。當應用於人類B細胞淋巴瘤異種移植模型,與利妥昔單抗治療相比,圖5A-5E和6顯示使用化合物34和利妥
昔單抗的治療產生劑量依賴性腫瘤生長抑制、誘導腫瘤體積消退和從28天延長至47天的平均存活時間。在治療後24小時內,圖7顯示化合物34在腫瘤中的濃度不僅穩定,而且遠高於血漿中的濃度,血漿中的濃度從第8小時到第24小時急劇下降。圖8A和8B顯示化合物34在不影響總CD47表現量的情況下減少了約56%的抗CD47 CC2C6抗體與腫瘤細胞表面的結合。此外,式(I)化合物在小鼠中表現出優異的藥物動力學特性和良好的口服吸收(%F>50)。參見下表1。
小鼠pk曲線(CL:ml/min/Kg;AUC:ng/g*hr;Cmax:ng/mL)
無需進一步詳細闡述,相信本領域的技術人員可以基於上文描述最大程度地利用本發明。因此,以下具體實施例應被解釋為僅僅是說明性的,而不以任何方式限制本揭露的其餘部分。
本文引用的所有出版物,包含專利文件均全文引用以作為參考。
實施例
減少CD47-SIRPα結合之方法
通過使用任何合適的方法測量CD47結合量來研究CD47和SIRPα之間的結合。流式細胞術分析可用於量化CD47與抗體CC2C6的結合量,然後使用螢光染料偶聯的二抗對其進行免疫染色程序,然後使用流式細胞術分析免疫染色訊號以獲得CD47-CC2C6結合量。在另一種方法中,使用由SIRPα與人類IgG1融合形成的SIRPα-Fc進行CD47的分析,然後使用針對人類IgG1的螢光染料偶聯的二抗進行免疫染色程序,然後分析免疫染色訊號。
SIRPα在骨髓細胞(如巨噬細胞、單核細胞、嗜中性球或樹突細胞)的表面表達。或者是,SIRPα與人類IgG1融合形成SIRPα-Fc重組蛋白。CD47與SIRPα/SIRPα-Fc之間的結合減少表明式(I)化合物透過吞噬作用(例如抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP))幫助消除癌細胞。抗癌藥物(例如,利妥昔單抗)可以與式(I)化合物一起使用。上文描述了有用的抗癌藥物,包括抗PD-L1抗體、抗CD20抗體、抗HER2抗體、抗EGFR抗體和抗CD47抗體。其他合適的抗癌藥物是化學治療藥物,例如阿黴素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、甲氨蝶呤(methotrexate)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奧沙利鉑(oxaliplatin)及環磷醯胺(cyclophosphamide)。
細胞系和培養條件
下面列出了用於結合實驗的細胞系和培養條件。
人類B細胞淋巴瘤Raji細胞購自台灣BCRC。Raji細胞在5% CO2下保持在37℃,在補充有10%胎牛血清(FBS)(SAFC,Sigma-Aldrich,聖路易斯,密蘇里州)的RPMI-1640培養基(Hyclone,馬爾堡,馬薩諸塞州)中,該培養基含
有2mM L-谷氨醯胺(Hyclone,馬薩諸塞州馬爾堡)、10mM HEPES(Hyclone,馬薩諸塞州馬爾堡)和1mM丙酮酸鈉(Hyclone,馬爾堡,馬薩諸塞州)。
人類結腸癌DLD-1細胞獲自台灣NHRI IBPR HTS實驗室。DLD-1細胞維持在與剛剛上文描述的相同條件下。
SK-OV-3細胞購自ATCC(馬納薩斯,弗吉尼亞州)。SK-OV-3細胞在含10%胎牛血清(FBS)(Sigma-Aldrich,聖路易斯,密蘇里州)和2mM L-谷氨醯胺的McCoy's 5a培養基(Gibco,ThermoFisher,沃爾瑟姆,馬薩諸塞州)中在5% CO2下保持在37℃。
實施例1:流式細胞術分析
用於流式細胞術分析的抗體和試劑包括:
FITC-抗-hCD47 CC2C6(BioLegend,聖地亞哥,加利福尼亞州)、
FITC-抗-hCD47 2D3(eBioscience,聖地亞哥,加利福尼亞州)、
APC-抗人類IgG Fc(HP6017)(BioLegend,聖地亞哥,加利福尼亞州)、
人類TruStain FcX(BioLegend,聖地亞哥,加利福尼亞州)、
BV605抗小鼠/人類CD11b,克隆M1/70(BioLegend,聖地亞哥,加利福尼亞)、
FITC-抗人類CD68,克隆Y1/82A(BioLegend,聖地亞哥,加利福尼亞)、
PE-抗人類CD80,克隆2D10(BioLegend,聖地亞哥,加利福尼亞)、
APC抗人類CD163,克隆GHI/61(BioLegend,聖地亞哥,加利福尼亞)、
重組hSIRPα/CD172 Fc嵌合蛋白(R&D System,明尼阿波利斯,明尼蘇達)、
7-AAD活力染料(BioLegend,聖地亞哥,加利福尼亞)、
pHrodo Red,SE(ThermoFisher,沃爾瑟姆,馬薩諸塞州)和
AttuneTM NxT流式細胞儀(ThermoFisher,沃爾瑟姆,馬薩諸塞州)。
用於分析細胞表面CD47結合的SIRPα的抗體偶聯物和胞外結構域包括抗人類CD47 CC2C6、2D3、重組人類SIRPα/CD172a Fc嵌合蛋白和抗人類IgG Fc。為了確定對CD47結合的抑制,用各種濃度的式(I)化合物處理癌細胞4天。此後,用含有0.5%BSA(FACS緩衝液)的PBS洗滌細胞,然後在FACS緩衝液中以1:50的稀釋度與螢光染料標記的人類CD47(即CC2C6和2D3)抗體在4℃下培養30分鐘。結果顯示於圖1A-1C、2A和2B。式(I)化合物產生劑量依賴性抑制抗CD47 CC2C6抗體,該抗體識別腫瘤細胞表面上的CD47和SIRPα結合位點,包括B細胞淋巴瘤Raji細胞、結腸癌細胞DLD-1和卵巢癌SK-OV-3細胞(分別參見圖1A、1B和1C)。化合物34特別影響抗CD47 CC2C6抗體,但不影響Raji細胞中腫瘤細胞表面上的抗CD47對照抗體2D3(圖2A和2B)。令人出乎意料的是,式(I)化合物在治療B細胞淋巴瘤和結腸癌方面的效力至少是比較化合物PQ912的三倍(表2)。
為了確定對SIRPα-CD47結合的抑制作用,三種類型的癌細胞,包括B細胞淋巴瘤Raji細胞、結腸癌DLD-1細胞和卵巢癌SK-OV-3細胞,用式(I)化合物以10μM處理4天,然後在FACS緩衝液中用人類SIRPα/CD172a Fc嵌合蛋白(12μg/mL)在室溫下染色30分鐘。用FACS洗滌細胞兩次,然後在FACS緩衝液中以1:50的稀釋度用螢光染料標記的抗人類IgG Fc抗體在4℃下染色30分鐘。在指定的抗體染色後,用FACS緩衝液洗滌細胞以去除未結合的抗體。添加細胞活性染料7-氨基放線菌素(D7-AAD)以排除死亡細胞。通過流式細胞儀(AttuneTM NxT流式細胞儀,ThermoFisher)分析樣品。結果顯示於圖3A-3C。式(I)化合物干擾B細胞淋巴瘤Raji細胞、結腸癌DLD-1細胞和卵巢癌SK-OV-3中在腫瘤細胞表面的抗CD47 CC2C6抗體和SIRPα-Fc嵌合蛋白的結合。
實施例2:抗體依賴性細胞吞噬作用
根據製造商的方案(Stem Cell Technologies,劍橋,馬薩諸塞州),使用EasySepTM直接人類單核細胞分離試劑盒分離單核細胞。剛分離的單核細胞在補充有25mM HEPES、10% FCS、100U/mL青黴素、100μg/mL鏈黴素、2mM L-谷氨醯胺(HyClone)和40ng/mL人類巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF,PeproTech,東溫莎,新澤西州)的IMDM培養基中在37℃和5% CO2下培養7天,以允許花7天分化為巨噬細胞。此後,將細胞用PBS洗滌兩次,並與20ng/mL重組人類IL10(PeproTech)一起培養24小時。在吞噬作用測定當天,將培養基更換為含有0.5% FBS的新鮮IMDM培養基。在實驗前4天,在載體對照組(DMSO)、
10μM比較化合物PQ912或10μM式(I)化合物存在下培養癌細胞。對於抗體依賴性細胞吞噬作用,癌細胞首先在25℃下用pHrodo Red標記15分鐘,用PBS洗滌,然後在存在或不存在利妥昔單抗和巨噬細胞的情況下培養3小時(效應細胞與標靶細胞的比例為1:2)。此後,用PBS洗滌細胞並使用Accutase(Sigma-Aldrich)分離。巨噬細胞內化的腫瘤細胞被檢測為雙陽性藻紅蛋白(phycoerythrin,PE)/Cy7標記的抗人類CD11b和pHrodo紅細胞,並通過流式細胞儀(AttuneTM NxT流式細胞儀,ThermoFisher)進行分析。結果顯示於圖4A和4B。與單獨的利妥昔單抗以及利妥昔單抗和PQ912的組合相比,化合物34與抗CD20抗體利妥昔單抗組合產生ADCP的劑量依賴性增加。
實施例3:體內實驗
人類B細胞淋巴瘤Raji細胞用於評估化合物34和利妥昔單抗在治療癌細胞中的功效。在注射到動物體內之前,癌細胞被檢測為不含黴漿菌屬(Mycoplasma spp)。由於SIRPα對人類CD47的親和力較高,NOD/SCID小鼠(BioLasco,台灣)被用於體內實驗。這些研究中使用的小鼠按照實驗動物的照護和使用指南飼養在國家衛生研究院的實驗動物照護及使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee)批准的設施中。
將培養基和基質膠(1:1,v/v)中的100萬個Raji細胞皮下注射到小鼠的左側腹區(每組n=7至10隻動物)。在隨機化後開始治療,包括約100mm3的腫瘤。使用10% DMA:40% PEG400:50%(1% CMC)(v/v/v)製備化合物34的給藥載體,並以100mg/kg的劑量每日口服(p.o.)給藥一次,每週5天(Q.D.* 5)。
利妥昔單抗(Roche-Genentech,南舊金山,加利福尼亞州)原液用PBS稀釋並通過腹膜內(i.p.)注射以10mg/kg的劑量每週給藥兩次(2QW)。
為了評估抗腫瘤功效和存活率,用載體對照組、10mg/kg利妥昔單抗(2QW,i.p.)、100mg/kg化合物34(QD * 5)或利妥昔單抗與化合物34的組合治療小鼠。3週結束時停藥。每週監測一次小鼠的癌症生長和體重。使用電子式卡尺通過體積測量癌症的生長。體積以L x W2/2計算,其中L是腫瘤的長度,W是其寬度。在癌細胞接種後,每週測量一次腫瘤大小和動物體重。研究結束時的癌症響應使用(1-T/C)*100計算為腫瘤生長抑制(TGI),其中T是測試組的平均腫瘤體積(mm3),C是載體治療組的平均腫瘤體積(mm3)。結果顯示於圖5A和5B。在人類B細胞淋巴瘤Raji異種移植腫瘤模型中,化合物34與抗CD20抗體利妥昔單抗組合產生的抗腫瘤功效比任何一種單獨的藥劑都大(圖5A)。化合物34、利妥昔單抗和其組合的腫瘤生長抑制(TGI,對比於對照組之百分比)分別為41.4%、78.5%和93.4%。在治療過程中,無論是載體對照組還是治療組,都沒有觀察到體重的顯著變化(圖5B)。對於存活研究,在3週結束後停止治療。此後,每週追蹤一次小鼠的腫瘤生長和體重。當腫瘤體積達到2,000mm3或體重減輕大於10%時犧牲小鼠。Kaplan-Meier圖用作為研究終點,以計算在研究中剩餘的動物百分比。結果顯示於圖5C-5E。載體對照組和化合物34的中位存活天數分別為15.5天和18天(圖5E)。利妥昔單抗在治療停止後將中位存活天數延長至28天(圖5C和5E)。重要的是,利妥昔單抗和化合物34的組合進一步將中位存活天數延長至47天(圖5D和5E)。
為了評估化合物34與利妥昔單抗組合的劑量依賴性抗腫瘤功效,用載體對照組、利妥昔單抗或利妥昔單抗與化合物34的組合治療小鼠6週。
使用10% DMA:40% PEG400:50%(1% CMC)(v/v/v)製備化合物34的給藥載體,並以10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg的劑量每日口服給藥(p.o.)一次,每週5天(Q.D.* 5)。利妥昔單抗(Roche-Genentech,南舊金山,加利福尼亞州)原液用PBS稀釋並通過腹膜內(i.p.)注射以10mg/kg的劑量每週給藥兩次(2QW)。使用電子式卡尺通過體積測量癌症的生長。體積以L x W2/2計算,其中L是腫瘤的長度,W是其寬度。在癌細胞接種後,每週測量一次腫瘤大小和動物體重。研究結束時的癌症響應使用(1-T/C)*100計算為腫瘤生長抑制(TGI),其中T是測試組的平均腫瘤體積(mm3),C是載體治療組的平均腫瘤體積(mm3)。治療響應率分為4類:完全消退(CR),在研究結束時無法檢測到腫瘤;部分消退(PR),在研究結束時腫瘤體積小於或等於初始腫瘤體積的30%;疾病穩定(SD),在研究結束時腫瘤體積在初始腫瘤體積的10%至20%之間;進展性疾病(PD),在研究結束時腫瘤體積大於初始腫瘤體積的50%。根據CR和PR組計算總體響應率(ORR)。結果顯示於下圖6和表3。化合物34與抗CD20抗體利妥昔單抗組合產生的劑量依賴性生長抑制(圖6)和響應率(表3)。用10mg/kg化合物34和利妥昔單抗、30mg/kg化合物34和利妥昔單抗、或100mg/kg化合物34和利妥昔單抗的組合治療的小鼠的腫瘤生長抑制(TGI,對比於利妥昔單抗之百分比)分別為6.3%、28.6%和80.5%。當用化合物34(100mg/kg)與利妥昔單抗的組合治療時,10隻小鼠中有6隻(60%)屬於CR組,10隻小鼠中有1隻(10%)屬於PR組。另一方面,通過利妥昔單抗(10mg/kg)治療時,沒有動物出現CR(0%),10隻小鼠中只有2隻(20%)屬於PR,組合治療的ORR為70%,只有抗體治療的ORR為20%。
實施例4:藥物動力學和藥效學評估
使用人類B細胞淋巴瘤Raji異種移植腫瘤進行藥物動力學研究以評估化合物34的血漿和腫瘤濃度。將培養基和基質膠(1:1,v/v)中的一百萬個Raji細胞皮下注射到每隻小鼠的左側腹區。在隨機分組後開始治療,包括約90mm3的腫瘤。使用10% DMA:40% PEG400:50%(1% CMC)(v/v/v)製備化合物34的給藥載體,並以100mg/kg的劑量每日口服(p.o.)給藥一次且每週5天(Q.D.* 5)。用載體對照組或化合物34治療小鼠3週。在最後一次給藥後2、4、8或24小時犧牲它們(每個時間點的n=4)。收集腫瘤和血漿以確定化合物34的濃度。結果顯示於圖7。最後一次給藥後2小時,化合物34的血漿濃度為18,600ng/mL。在最後一次給藥後24小時,其濃度降至5,357ng/mL。相比之下,在最後一次給藥後2小時,化合物34的腫瘤濃度為29,730ng/g組織重量。在接下來的22小時內,其腫瘤濃度保持穩定在或高於27,507ng/g組織重量。
還進行了一項藥效學研究以評估化合物34的標靶作用。在該研究中,將培養基和基質膠(1:1,v/v)中的一百萬個Raji細胞皮下注射到每隻小鼠的左側腹區。在隨機分組後開始治療,包括約150mm3的腫瘤。使用10% DMA:40% PEG400:50%(1% CMC)(v/v/v)製備化合物34的給藥載體,並以100mg/kg的劑量每日口服(p.o.)給藥一次且每週5天(Q.D.* 5)。用載體對照組或化合物34治療小鼠10天。然後在最後一次給藥後24小時犧牲它們(每組n=4)。割取腫瘤並分離成單細胞懸液用於流式細胞術分析。結果顯示於圖8A。令人出乎意料的是,
化合物34降低了56%的抗CD47 CC2C6抗體與腫瘤細胞表面的結合,與載體治療的小鼠相比,化合物34治療的小鼠中抗CC2C6+腫瘤細胞的降低量所示。圖8B顯示化合物34不影響腫瘤細胞表面的總CD47表現量。
其他實施例
在本說明書揭露之所有特徵可以以任何組合進行結合。本說明書揭露之每一特徵可以由具有相同、等同或相似目的之替代特徵來替換。因此,除非另有明確說明,本揭露之每一特徵僅為等同或相似特徵的一般系列之例子。
從以上描述中,本領域之技術人員可以容易的確定本發明之基本特徵,且在不背離本發明之精神及範圍下,可以對本發明進行各種改變和修飾以適應各種用途和條件。因此,其他實施例也在以下所附權利要求的範圍內。
Claims (37)
- 一種製備用於治療涉及CD47正向調控(upregulation)的病症之藥物之用途,該藥物包括:一有效量的一式(I)化合物:
- 如請求項1所述之用途,其中每一R1、R2、R3及R4各自獨立為H或F,且每一R6、R7、R8及R9為H。
- 如請求項1所述之用途,其中R5為H、CF3、CH2CF3、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、金剛烷基(adamantanyl)、丙炔基、丁炔基、戊炔 基、環丙基、環丙基甲基、4-甲氧基苄基(4-methoxybenzyl)、4-氯苄基或3-甲基異噁唑-5-基甲基。
- 如請求項1所述之用途,其中Het為四唑、噁二唑、噻唑、異噁唑或噻吩之基團。
- 如請求項1所述之用途,其中每一R1、R2、R3及R4各自獨立為H或F;R5為H、CF3、CH2CF3、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、金剛烷基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、環丙基、環丙基甲基、4-甲氧基苄基、4-氯苄基或3-甲基異噁唑-5-基甲基;每一R6、R7、R8及R9為H;且Het為四唑、噁二唑、噻唑、異噁唑或噻吩之基團。
- 如請求項1所述之用途,其中該病症為一癌症、一纖維化疾病、動脈粥樣硬化(atherosclerosis)或一傳染病,其中該癌症是選自卵巢癌、乳房 癌、結腸癌、膀胱癌、前列腺癌、腦癌、頭頸癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、非霍奇金氏症淋巴瘤、急變期(blast crisis)慢性骨髓性白血病(chronic myeloid leukemia)、急性淋巴細胞白血病和多發性骨髓瘤的癌症;該纖維化疾病是選自由膀胱纖維化、心臟纖維化、特發性肺纖維化、腎纖維化、肺纖維化、肝纖維化、骨髓纖維化、胰腺纖維化和硬皮病(scleroderma)所組成之群組;以及該傳染病是由一病毒、一細菌或一原生動物(protozoan)所引起。
- 如請求項7所述之用途,其中,該藥物更包括一抗癌藥物,該抗癌藥物是選自由治療性抗體、分子標靶藥物(molecular targeting agent)、化學治療藥物、免疫治療藥物及其組合所組成之群組,其中,該病症為一癌症。
- 如請求項8所述之用途,其中,該治療性抗體是選自由抗PD-L1抗體、抗CD20抗體、抗HER2抗體、抗EGFR抗體、抗CD47抗體、抗CD20-CD47雙專一性抗體(bispecific antibody)、CD19-CD47雙專一性抗體、CD47-PD-L1雙專一性抗體、CD47-PD-1雙專一性抗體、抗CD47-HER2雙專一性抗體及其組合所組成之群組。
- 如請求項8所述之用途,其中,該化學治療藥物是選自由阿黴素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、甲氨蝶呤(methotrexate)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)及其組合所組成之群組。
- 如請求項8所述之用途,其中,該分子標靶藥物是選自由吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、阿法替尼(afatinib)、達克替尼(dacomitinib)、奧希替尼(osimertinib)、拉帕替尼(lapatinib)、圖卡替尼(tucatinib)、 來那替尼(neratinib)、索拉非尼(sorafenib)、瑞格非尼(regorafenib)、樂伐替尼(lenvatinib)、卡博替尼(cabozentinib)、舒尼替尼(sunitinib)、阿西替尼(axitinib)及其組合所組成之群組。
- 如請求項8所述之用途,其中,該免疫治療藥物是選自由尼沃單抗(nivolumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、派立珠單抗(pembrolizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、艾維路單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)及其組合所組成之群組。
- 如請求項1所述之用途,其中該式(I)化合物以一日10mg/kg至200mg/kg之劑量施用。
- 如請求項14所述之用途,其中每一R1、R2、R3及R4各自獨立為H或F,且每一R6、R7、R8及R9為H。
- 如請求項14所述之用途,其中R5為H、CF3、CH2CF3、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、金剛烷基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、環丙基、環丙基甲基、4-甲氧基苄基、4-氯苄基或3-甲基異噁唑-5-基甲基。
- 如請求項14所述之用途,其中Het為四唑、噁二唑、噻唑、異噁唑或噻吩之基團。
- 如請求項14所述之用途,其中每一R1、R2、R3及R4各自獨立為H或F;R5為H、CF3、CH2CF3、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、金剛烷基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、環丙基、環丙基甲基、4-甲氧基苄基、4-氯苄基或3-甲基異噁唑-5-基甲基;每一R6、R7、R8及R9為H;且Het為四唑、噁二唑、噻唑、異噁唑或噻吩之基團。
- 如請求項14所述之用途,其中該細胞為一癌細胞或一骨髓細胞,其中該癌細胞在卵巢、乳房、結腸、膀胱、前列腺、腦、頭頸、肺、胃、胰臟、淋巴系統、骨骼或血液中;以及該骨髓細胞在其表面上具有訊號調節蛋白α(SIRPα),該骨髓細胞為一巨噬細胞、一單核細胞、一嗜中性球(neutrophil)、一嗜鹼性球(basophil)、一嗜酸性球(eosinophil)或一樹突細胞(dendritic cell)。
- 如請求項14所述之用途,其中,該藥物更包括一抗癌藥物,該抗癌藥物是選自由一治療性抗體、一分子標靶藥物(molecular targeting agent)、一化學治療藥物、一免疫治療藥物及其組合所組成之群組,其中,該細胞為一癌細胞。
- 如請求項21所述之用途,其中,該治療性抗體是選自由抗PD-L1抗體、抗CD20抗體、抗HER2抗體、抗EGFR抗體、抗CD47抗體、抗CD20-CD47雙專一性抗體、CD19-CD47雙專一性抗體、CD47-PD-L1雙專一性抗體、CD47-PD-1雙專一性抗體、抗CD47-HER2雙專一性抗體及其組合。
- 如請求項21所述之用途,其中,該化學治療藥物是選自由阿黴素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、甲氨蝶呤 (methotrexate)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)及其組合所組成之群組。
- 如請求項21所述之用途,其中,該分子標靶藥物是選自由吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、阿法替尼(afatinib)、達克替尼(dacomitinib)、奧希替尼(osimertinib)、拉帕替尼(lapatinib)、圖卡替尼(tucatinib)、來那替尼(neratinib)、索拉非尼(sorafenib)、瑞格非尼(regorafenib)、樂伐替尼(lenvatinib)、卡博替尼(cabozentinib)、舒尼替尼(sunitinib)及其組合所組成之群組。
- 如請求項21所述之用途,其中,該免疫治療藥物是選自由尼沃單抗(nivolumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、派立珠單抗(pembrolizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、艾維路單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)及其組合所組成之群組。
- 如請求項14所述之用途,其中,該藥物更包括一CD47抑制劑、一SIRPα抑制劑或其組合,其中,該CD47抑制劑是選自由CD47抗體B6H12.2、Hu5F9-G4、TI-061、IBI188、CC-90002、SRF231、SHR-1603、AO-176、TJC4、TJC4-CK、SY102、PSTx-23、MBT-001、IMC-002、HMBD-004B、HLX24、BAT6004、AUR-105、AUR-104及LYN00301、CD47雙專一性抗體NI-1701、IMM03、NI-1801、PDL1/CD47 BsAv、IMM2502、IBI322、ABP-160、HMBD-004A和BH-29xx及其組合所組成之群組;以及 該SIRPα抑制劑是選自由SIRPα抑制劑ALX148、KWAR23、TTI-621、TTI-622、OSE-172、CC-95251、IMM01、FSI-189及CTX-5861、SIRPα雙專一性抑制劑SL-172154、IMM02和DSP107及其組合所組成之群組。
- 如請求項27所述之醫藥組合物,其中每一R1、R2、R3及R4各自獨立為H或F,且每一R6、R7、R8及R9為H。
- 如請求項27所述之醫藥組合物,其中R5為H、CF3、CH2CF3、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、金剛烷基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、環丙基、環丙基甲基、4-甲氧基苄基、4-氯苄基或3-甲基異噁唑-5-基甲基。
- 如請求項27所述之醫藥組合物,其中Het為四唑、噁二唑、噻唑、異噁唑或噻吩之基團。
- 如請求項27所述之醫藥組合物,其中每一R1、R2、R3及R4各自獨立為H或F;R5為H、CF3、CH2CF3、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、金剛烷基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、環丙基、環丙基甲基、4-甲氧基苄基、4-氯苄基或3-甲基異噁唑-5-基甲基;每一R6、R7、R8及R9為H;且Het為四唑、噁二唑、噻唑、異噁唑或噻吩之基團。
- 如請求項27所述之醫藥組合物,其中該抗癌藥物是選自由一治療性抗體、一分子標靶藥物(molecular targeting agent)、一化學治療藥物、一免疫治療藥物及其組合所組成之群組。
- 如請求項33所述之醫藥組合物,其中,該治療性抗體是選自由抗PD-L1抗體、抗CD20抗體、抗HER2抗體、抗EGFR抗體、抗CD47抗體、抗CD20-CD47雙專一性抗體、CD19-CD47雙專一性抗體、CD47-PD-L1雙專一性抗體、CD47-PD-1雙專一性抗體、抗CD47-HER2雙專一性抗體及其組合所組成之群組。
- 如請求項33所述之醫藥組合物,其中,該化學治療藥物是選自由阿黴素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、甲氨蝶呤(methotrexate)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)及其組合所組成之群組。
- 如請求項33所述之醫藥組合物,其中,該分子標靶藥物是選自由吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、阿法替尼(afatinib)、達克替尼(dacomitinib)、奧希替尼(osimertinib)、拉帕替尼(lapatinib)、圖卡替尼(tucatinib)、來那替尼(neratinib)、索拉非尼(sorafenib)、瑞格非尼(regorafenib)、樂伐替尼(lenvatinib)、卡博替尼(cabozentinib)、舒尼替尼(sunitinib)、阿西替尼(axitinib)及其組合所組成之群組。
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