JP2023044626A - 細胞貪食を増加させる方法 - Google Patents

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テング・クアング イェ，
Teng-Kuang Yeh
チウング・トング チェン，
Chiung-Tong Chen
フウェー・ジウング ワング，
Hwei-Jiung Wang
カイ・ファ フアング，
Kai-Fa Huang
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Abstract

【課題】癌などのＣＤ４７の亢進を伴う状態を処置する効果的な方法を提供する。【解決手段】式（Ｉ）の化合物を使用するＣＤ４７の亢進を伴う状態の処置のための方法が開示される。JPEG2023044626000017.jpg5577そのような化合物並びに各々が化合物及び抗癌剤を含む薬学的組成物を使用して細胞の貪食を増加させる方法も開示される。【選択図】図１Ａ

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年９月１７日に出願された米国仮出願第６３／２４５５４０号に基づく優先権の利益を主張し、その内容及び開示は、その全体において参照によりここに取り込まれる。
ＣＤ４７は、正常細胞上に発現し、その宿主細胞のマクロファージ介在性の破壊を阻害する免疫チェックポイントとして作用するタンパク質である。それは、骨髄性細胞上に発現する膜糖タンパク質であるシグナル調節タンパク質α（ＳＩＲＰα）に結合する。ＣＤ４７－ＳＩＲＰα結合は、宿主細胞を自己としてマーキングするシグナル伝達系を形成して免疫系による貪食（ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ）を回避する。
ＣＤ４７は癌細胞において亢進される（ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｄ）ことが多く、癌細胞が身体による排除から逃れるように豊富なＣＤ４７－ＳＩＲＰα軸を形成する。さらに、ＣＤ４７の亢進は、線維性疾患、アテローム性動脈硬化症又は感染性疾患を有する患者にも見られる。例えば、Ｃｕｉ他、Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．１１、２７９５（２０２０）、Ｋｏｊｉｍａ他、Ｎａｔｕｒｅ ５３６、８６－９０（２０１６）及びＴａｌ他、ｍＢｉｏ １１（２０２０）を参照。ＣＤ４７－ＳＩＲＰαシグナル伝達系のブロッキングは、癌細胞の破壊を促進し、線維性疾患、アテローム性動脈硬化症及び感染性疾患に対する新規の処置を提供する。
それにもかかわらず、ＣＤ４７－ＳＩＲＰαシグナル伝達系を阻害することによる、ＣＤ４７の亢進を伴う状態の効果的な処置を開発することは、この処置に対する化合物をどのように選択するかに関して刊行物によって提供される明確なガイダンスが存在しないため、課題となる。
ＣＤ４７の亢進を伴う状態を処置する効果的な方法を開発するニーズが存在する。
本発明は、所定のベンズイミダゾール化合物がＣＤ４７の亢進を伴う状態（例えば、癌）を処置するのに有用であるという予想外の発見に基づく。
一態様では、この発明は、ＣＤ４７の亢進を伴う状態を処置する方法に関する。方法は、（ｉ）処置を必要とする被検体を同定するステップと、（ｉｉ）式（Ｉ）のベンズイミダゾール化合物の有効量を被検体に（例えば、１日あたり１０ｍｇ／ｋｇ～２００ｍｇ／ｋｇの投与量で）投与するステップと、を備え、
Figure 2023044626000002
 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の各々は独立してＨ、ハロ又はＣ１－６アルキルであり；Ｒ５はＨ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル又はＣ１－８ヘテロシクロアルキルであり；ＨｅｔはＣ５－６ヘテロアリールであり；ＸはＣＨ２又はＣＯである。
式（Ｉ）の化合物は、以下の（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々が独立してＨ又はＦであり、（ｉｉ）Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の各々がＨであり、（ｉｉｉ）Ｒ５がＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、アダマンタニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、４－メトキシベンジル、４－クロロベンジル又は３－メチルイソオキサゾール－５－イルメチル（３－ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ－５－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）であり、（ｉｖ）Ｈｅｔがテトラゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソオキサゾール又はチオフェンの部分であるという特徴のうちの１以上を有し得る。
式（Ｉ）の例示的な化合物は化合物１～３５を含み、その構造を以下に示す。
Figure 2023044626000003
Figure 2023044626000004
Figure 2023044626000005
Figure 2023044626000006
Figure 2023044626000007
好適な化合物は、化合物３０、化合物３２及び化合物３４である。
上記方法は、癌、線維性疾患、アテローム性動脈硬化症又は感染性疾患の処置に適する。
方法によって処置可能な癌は、卵巣、乳房、結腸、膀胱、前立腺、脳、頭頸部、肺、胃、膵臓、非ホジキンリンパ腫、急性転化における慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｉｎ ｂｌａｓｔ ｃｒｉｓｉｓ）、急性リンパ芽球性白血病及び多発性骨髄腫の癌を含む。式（Ｉ）の化合物に加えて、患者は、治療用抗体、分子標的剤、化学療法剤、免疫療法剤及びそれらの組合せからなる群から選択される抗癌剤を投与されることが多い。有用な治療用抗体は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＣＤ４７抗体、抗ＣＤ２０－ＣＤ４７二重特異性抗体、ＣＤ１９－ＣＤ４７二重特異性抗体、ＣＤ４７－ＰＤ－Ｌ１二重特異性抗体、ＣＤ４７－ＰＤ－１二重特異性抗体、抗ＣＤ４７－ＨＥＲ２二重特異性抗体及びそれらの任意の組合せを含む。特異的な抗体は、ＣＤ４７抗体Ｂ６Ｈ１２．２、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４、ＩＴ－０６１、ＣＣ－９０００２、ＳＲＦ２３１、ＳＨＲ－１６０３、ＡＯ－１７６、ＴＪＣ４、ＴＪＣ４－ＣＫ、ＳＹ１０２、ＰＳＴｘ－２３、ＭＢＴ－００１、ＩＭＣ－００２、ＨＭＢＤ－００４Ｂ、ＨＬＸ２４、ＢＡＴ６００４、ＡＵＲ－１０５、ＡＵＲ－１０４及びＬＹＮ００３０１；ＣＤ４７二重特異性抗体ＮＩ－１７０１、ＩＢＩ１８８、ＩＭＭ０３、ＮＩ－１８０１、ＰＤＬ１／ＣＤ４７ＢｓＡｖ、ＩＭＭ２５０２、ＩＢＩ３２２、ＡＢＰ－１６０、ＨＭＢＤ－００４Ａ及びＢＨ－２９ｘｘ、ＳＩＲＰα阻害物質ＡＬＸ１４８、ＫＷＡＲ２３、ＴＴＩ－６２１、ＴＴＩ－６２２、ＯＳＥ－１７２、ＣＣ－９５２５１、ＩＭＭ０１、ＦＳＩ－１８９及びＣＴＸ－５８６１並びにＳＩＲＰα二重特異性阻害物質ＳＬ－１７２１５４、ＩＭＭ０２及びＤＳＰ１０７を含む。
化学療法剤の例は、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、シクロホスファミド及びそれらの組合せからなる群から選択されるものである。分子標的剤は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、オシメルチニブ、ラパチニブ、ツカチニブ、ネラチニブ、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、レンバチニブ、カボザンチニブ、スニチニブ、アキシチニブ及びそれらの組合せを含む。免疫療法剤は、ニボルマブ、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ及びそれらの組合せからなる群から選択され得る。
この方法によって処置可能な他の状態は、線維性疾患、例えば、膀胱線維症、心臓線維症、特発性肺線維症、腎臓線維症、肺線維症、肝線維症、骨髄線維症、膵臓線維症及び強皮症である。
感染性疾患、例えば、ウイルス、細菌又は原生動物によって引き起こされるものもこの方法によって処置され得る。
この方法の他の態様は、細胞を式（Ｉ）の化合物と接触させるステップと、
Figure 2023044626000008
 細胞を貪食細胞に曝露するステップであって、細胞がＣＤ４７を発現する、ステップと、を備える細胞の貪食を増加させる方法に関する。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｈｅｔ及びＸは、上記に定義されている。
細胞は、卵巣、乳房、結腸、膀胱、前立腺、脳、頭頸部、肺、胃、膵臓、リンパ系、骨又は血液における癌細胞であり得る。貪食細胞は、通常は、その表面にシグナル調節タンパク質アルファを有する骨髄性細胞（例えば、マクロファージ、単球、好中球、好塩基球、好酸球及び樹状細胞）である。
方法は、細胞を治療用抗体、分子標的剤、化学療法剤、免疫療法剤及びそれらの組合せからなる群から選択される抗癌剤と接触させるステップをさらに含み得る。上記の抗癌剤のいずれも、この方法において使用可能である。加えて、方法は、細胞を上記ＣＤ４７阻害物質、上記ＳＩＲＰα阻害物質又はそれらの任意の組合せと接触させるステップを含み得る。
抗癌剤及び式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物も、この発明の範囲内となる。
Figure 2023044626000009
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｈｅｔ、Ｘ及び抗癌剤は、上記に定義されている。
用語「アルキル」は、ここでは、１～２０個（例えば、１～１０個及び１～６個）の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖炭化水素基をいう。例示的なアルキル基類は、メチル（「Ｍｅ」）、エチル（「Ｅｔ」）、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル及びｔｅｒｔ－ブチルである。アルキルは、そのハロ置換誘導体、すなわち、１以上のハロゲン（クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨード）原子で置換されたアルキルをいうハロアルキルを含む。例えば、トリフルオロメチル、ブロモメチル及び４，４，４－トリフルオロブチルを含む。用語「アルコキシ」は、－Ｏ－アルキル基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプロポキシ）をいう。アルコキシは、ハロアルコキシ、すなわち、１以上のハロゲン原子で置換されたアルコキシ、例えば、－Ｏ－ＣＨ２Ｃｌ及び－Ｏ－ＣＨＣｌＣＨ２Ｃｌを含む。
用語「シクロアルキル」は、３～１２個の炭素（例えば、Ｃ３－１０）を有する飽和及び部分的に不飽和の単環式、二環式、三環式又は四環式炭化水素基をいう。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。用語「シクロアルキルオキシ」は、－Ｏ－シクロアルキル基、例えば、シクロヘキシルオキシをいう。シクロアルキルオキシは、１以上のハロゲン原子で置換されたシクロアルキルオキシをいうハロシクロアルキルオキシを含む。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、１以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ及びＳ）を有する非芳香族３～８員単環式、８～１２員二環式又は１１～１４員三環式の環系をいう。ヘテロシクロアルキル基類の例は、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ジヒドロチアジアゾリル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロプラニル及びテトラヒドロフラニルを含む。用語「ヘテロシクロアルキルオキシ」は、－Ｏ－ヘテロシクロアルキルオキシをいう。ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルオキシの各々は、そのハロゲン化されたもの、すなわち、ハロゲン原子の１以上の置換を有するものを含む。
用語「アルケニル」は、２～２０個の炭素原子（例えば、Ｃ２－４、Ｃ２－６及びＣ２－１０）及び１以上の炭素－炭素二重結合を有する直鎖又は分岐鎖の一価不飽和脂肪族鎖をいう。例えば、（ビニルとしても公知の）エテニル、１－メチルエテニル、１－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、１－ヘキセニル、２－メチル－２－プロペニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－ブテニル及び２－ペンテニルである。
用語「アルキニル」は、２～２０個の炭素原子（例えば、Ｃ２－４、Ｃ２－６及びＣ２－１０）及び１以上の炭素－炭素三重結合を有する直鎖又は分岐鎖の脂肪族鎖をいう。例えば、エチニル、２－プロピニル、２－ブチニル、３－メチルブチニル及び１－ペンチニルである。
用語「アリール」は、一価又は二価の６－炭素単環式、１０－炭素二環式、１４－炭素三環式芳香族の環系をいい、各環は１～５個の置換基を有し得る。例えば、フェニル、ナフチル及びアントラセニルを含む。用語「アラルキル」は、アリール基で置換されたアルキルをいう。用語「アリールオキシ」は、－Ｏ－アリール基、例えば、フェノキシをいう。
用語「ヘテロアリール」は、１以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ及びＳ）を有する一価又は二価の芳香族５～８員単環式、８～１２員二環式又は１１～１４員三環式の環系をいう。例えば、トリアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、カルバゾリル、テトラヒドロピラニル、フリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリミジニル、チエニル、キノリニル、インドリル、チアゾリル及びベンゾチアゾリルを含む。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基をいう。用語「ヘテロアリールオキシ」は、－Ｏ－ヘテロアリール基をいう。
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードラジカルをいう。用語「アミノ」は、非置換又はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールで一置換／二置換されたアミンに由来するラジカルをいう。用語「アルキルアミノ」は、アルキル－ＮＨ－をいう。用語「ジアルキルアミノ」は、アルキル－Ｎ（アルキル）－をいう。
ここで言及されるアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシ及びアリールオキシは、置換部分及び非置換部分の双方を含む。置換基の例は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルコキシカルボニル、アミド、カルボキシ、アルカンスルホニル、アルキルカルボニル、カルバミド、カルバミル、カルボキシル、チオウレイド、チオシアナート、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルを含み、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルがさらに置換され得る。
用語「化合物」は、式（Ｉ）の化合物をいう場合、その塩、溶媒和物及びプロドラッグも含む。塩は、陰イオンと化合物において正に帯電した基（例えば、アミノ）との間に形成され得る。適切な陰イオンの例は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、トシル酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グルクロン酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩及びマレイン酸塩である。塩は、陽イオンと負に帯電した基との間にも形成され得る。適切な陽イオンは、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン及びテトラメチル－アンモニウムイオンなどのアンモニウム陽イオンを含む。さらに、塩は第４級窒素原子を含み得る。溶媒和物は、活性化合物と薬学的に許容可能な溶媒との間に形成される複合体をいう。薬学的に許容可能な溶媒の例は、水、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンを含む。プロドラッグは、投与後に、薬学的に活性な薬剤へと代謝される化合物をいう。プロドラッグの例は、エステル及び他の薬学的に許容可能な誘導体を含む。
化合物は、１以上の非芳香族系二重結合又は不斉中心を含み得る。それらの各々は、ラセミ体若しくはラセミ混合物、シングルＲエナンチオマー、シングルＳエナンチオマー、個々のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、シス異性体又はトランス異性体として生じる。そのような異性体形態の化合物は、この発明の範囲内となる。それらは、混合物として存在してもよいし、キラル合成法又はキラル分離技術を用いて単離されてもよい。
この発明は、ＣＤ４７の亢進を伴う状態を処置及び予防する医薬品の製造に対する上記式（Ｉ）の化合物のうちの１以上の使用も特徴とする。
用語「処置している」又は「処置」は、ＣＤ４７の亢進を伴う状態を有する被検体に、治療効果を与える目的、例えば、状態、その症状又はそれになりやすい傾向を治癒し、緩和し、変更し、影響を与え、改善し又は予防する目的で、式（Ｉ）の化合物のうちの１以上を投与することをいう。「有効量」は、治療効果を与えるのに必要とされる化合物の量をいう。有効用量は、当業者によって認識されるように、処置される症状のタイプ、投与経路、賦形剤の利用及び他の治療的処置との併用の可能性に応じて変化することになる。
本発明の方法を実践するために、上記化合物のうちの１以上を有する組成物は、非経口的、経口的、経鼻的、直腸的、局所的又は口腔内的に投与され得る。ここで使用される用語「非経口的」は、皮下、皮内、静脈内、腹腔内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内又は頭蓋内注入及び任意の適切な点滴技術をいう。
無菌の注入可能な組成物は、１，３－ブタンジオールにおける溶液などの、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒における溶液又は懸濁液であり得る。許容可能なビヒクル及び溶媒において採用され得るものは、マンニトール、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、固定油（例えば、合成モノグリセリド又はジグリセリド）は、溶媒又は懸濁媒体として従来的に採用される。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油及びヒマシ油などの天然の薬学的に許容可能な油と同様に、特にそれらのポリオキシエチル化されたものにおいて同様に注射剤の調製に有用である。これらの油溶液又は懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤若しくは分散剤、カルボキシメチルセルロース又は同様の拡散剤も含み得る。他の一般的に使用されるＴｗｅｅｎｓ及びＳｐａｎｓなどの界面活性剤若しくは他の同様の乳化剤又は薬学的に許容可能な固体、液体若しくは他の投与形態の製造において一般的に使用されるバイオアベイラビリティ増強物質も、処方の目的で使用可能である。
経口投与のための組成物は、カプセル、錠剤、乳濁物及び水性の懸濁液、分散液並びに溶液を含む任意の経口的に許容可能な投与形態であり得る。錠剤の場合、一般的に使用される担体は、乳糖及びコーンスターチを含む。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、通常、添加される。カプセル形態での経口投与に有用な希釈剤は、乳糖及び乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁液又は乳濁液が経口投与される場合、有効成分は、乳化剤又は懸濁剤と組み合わされて油相に懸濁又は溶解され得る。所望に応じて、所定の甘味料、香料又は着色剤が添加され得る。
経鼻エアロゾル又は吸入組成物は、薬学的処方の分野において周知の技術により調製され得る。例えば、そのような組成物は、ベンジルアルコール若しくは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強する吸収促進剤、フルオロカーボン及び／又は他の可溶化剤若しくは拡散剤を採用して、生理食塩水における溶液として調製され得る。
上記化合物のうちの１以上を有する組成物は、直腸投与のための坐剤の形態でも投与され得る。
薬学的組成物における単体は、それが組成物の有効成分と適合性があり（及び好ましくは、有効成分を安定化可能であり）、処置される被検体に有害ではないという意味において「許容可能」である必要がある。１以上の可溶化剤が、活性化合物の送達のための薬学的賦形剤として利用され得る。例えば、コロイド状酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム及びＤ＆Ｃイエロー＃１０を含む。
本発明の１以上の実施形態の詳細が、以下の説明及び図面において説明される。本発明の他の特徴、目的及び有利な効果は、説明、図面及び特許請求の範囲から明らかとなる。
以下の説明は、添付図面を参照する。
図１Ａは、フローサイトメトリーによって決定された、コントロール（ＤＭＳＯ）処置、ＰＱ９１２処置、化合物３０処置、化合物３２処置又は化合物３４処置されたヒトＢ細胞リンパ腫Ｒａｊｉ細胞への、抗ヒトＣＤ４７－ＣＣ２Ｃ６抗体の細胞表面結合を示す。 図１Ｂは、フローサイトメトリーによって決定された、コントロール（ＤＭＳＯ）処置、ＰＱ９１２処置、化合物３０処置、化合物３２処置又は化合物３４処置されたヒト結腸癌ＤＬＤ－１細胞への、抗ヒトＣＤ４７－ＣＣ２Ｃ６抗体の細胞表面結合を示す。 図１Ｃは、フローサイトメトリーによって決定された、コントロール（ＤＭＳＯ）処置、ＰＱ９１２処置、化合物３２処置又は化合物３４処置されたヒト卵巣癌ＳＫ－ＯＶ－３細胞への、抗ヒトＣＤ４７－ＣＣ２Ｃ６抗体の表面結合を示す。 図２Ａは、フローサイトメトリーによって決定された、コントロール（ＤＭＳＯ）処置、ＰＱ９１２処置、化合物３０処置、化合物３２処置又は化合物３４処置されたヒトＢ細胞リンパ腫Ｒａｊｉ細胞への、抗ヒトＣＤ４７－ＣＣ２Ｃ６の細胞表面結合を示す。 図２Ｂは、フローサイトメトリーによって決定された、コントロール（ＤＭＳＯ）処置、ＰＱ９１２処置、化合物３０処置、化合物３２処置又は化合物３４処置されたヒトＢ細胞リンパ腫Ｒａｊｉ細胞への、抗ヒトＣＤ４７－２Ｄ３の細胞表面結合を示す。 図３Ａは、フローサイトメトリーによって決定された、コントロール（ＤＭＳＯ）処置、ＰＱ９１２処置、化合物３２処置又は化合物３４処置されたヒトＢ細胞リンパ腫Ｒａｊｉ細胞への、ヒトＳＩＲＰα－Ｆｃの細胞表面結合を示す。 図３Ｂは、フローサイトメトリーによって決定された、コントロール（ＤＭＳＯ）処置、ＰＱ９１２処置、化合物３２処置又は化合物３４処置されたヒト結腸癌ＤＬＤ－１細胞への、ヒトＳＩＲＰα－Ｆｃの細胞表面結合を示す。 図３Ｃは、フローサイトメトリーによって決定された、コントロール（ＤＭＳＯ）処置、ＰＱ９１２処置、化合物３２処置又は化合物３４処置されたヒト卵巣癌ＳＫ－ＯＶ－３細胞への、ヒトＳＩＲＰα－Ｆｃの細胞表面結合を示す。 図４Ａは、フローサイトメトリーによって決定された、リツキシマブ（すなわち、抗ヒトＣＤ２０抗体）の有り又は無しで、コントロール（ＤＭＳＯ）処置、ＰＱ９１２処置、化合物３４処置されたヒトＢ細胞リンパ腫Ｒａｊｉ細胞のヒト単球由来マクロファージによる貪食を示す。 図４Ｂは、フローサイトメトリーによって決定された、ＰＱ９１２及びリツキシマブの組合せ処置並びに化合物３４及びリツキシマブの組合せ処置されたヒトＢ細胞リンパ腫Ｒａｊｉ細胞のヒト単球由来マクロファージによる貪食を示す。 図５Ａは、腫瘍体積変化によって決定された、コントロール処置、リツキシマブ処置、化合物３４処置並びにリツキシマブ及び化合物３４の組合せ処置されたヒトＢ細胞リンパ腫Ｒａｊｉ異種移植腫瘍のｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍効果を示す。 図５Ｂは、体重変化によって決定された、コントロール処置、リツキシマブ処置、化合物３４処置並びにリツキシマブ及び化合物３４の組合せ処置されたヒトＢ細胞リンパ腫Ｒａｊｉ異種移植腫瘍のｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍効果を示す。 図５Ｃは、腫瘍体積変化によって決定された、リツキシマブ処置されたヒトＢ細胞リンパ腫Ｒａｊｉ異種移植腫瘍のｉｎ ｖｉｖｏ腫瘍成長を示す。 図５Ｄは、腫瘍体積変化によって決定された、リツキシマブ及び化合物３４の組合せ処置されたヒトＢ細胞リンパ腫Ｒａｊｉ異種移植腫瘍のｉｎ ｖｉｖｏ腫瘍成長を示す。 図５Ｅは、コントロール処置、化合物３４処置、リツキシマブ処置並びにリツキシマブ及び化合物３４の組合せ処置されたヒトＢ細胞リンパ腫Ｒａｊｉ異種移植腫瘍の生存期間中央値を示す。 図６は、コントロール処置、リツキシマブ処置並びにリツキシマブ及び化合物３４の組合せ処置されたヒトＢ細胞リンパ腫Ｒａｊｉ異種移植腫瘍のｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍効果及び奏効率を示す。ＣＲは完全奏効であり、ＰＲは部分奏効であり、ＳＤは安定であり、ＰＤは進行であり、ＯＲＲは全奏効率である。 図７は、処置後２時間、４時間、８時間及び２４時間でのマウスにおける腫瘍及び血漿の化合物３４の濃度を示す。 図８Ａは、フローサイトメトリー分析によって決定された、ビヒクル及び化合物３４で処置されたヒトＢ細胞リンパ腫Ｒａｊｉ異種移植腫瘍細胞におけるＣＣ２Ｃ６＋の発現レベルを示す。 図８Ｂは、フローサイトメトリー分析によって決定された、ビヒクル及び化合物３４で処置されたヒトＢ細胞リンパ腫Ｒａｊｉ異種移植腫瘍細胞における全ＣＤ４７＋の発現レベルを示す。
化学療法は、抗がん剤、例えば、三酸化二ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標）、テバ ファーマシューティカル社、米国ニュージャージー州パーシッパニー）、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、カルボプラチン、シスプラチン、シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ－Ｕ（登録商標）及びＤｅｐｏｃｙｔ（登録商標））、エリブリン、エトポシド、エポチロン（例えば、ブリストルマイヤーズスクイブ社、ニューヨーク州ニューヨークからＩｘｅｍｐｒａ（登録商標）として入手可能なイキサベピロン）、ヘキサメチルメラミン、イフォスファミド（Ｉｆｅｘ（登録商標））、レナリドミド、メトトレキサート（Ｔｒｅｘａｌｌ（登録商標））、オキサリプラチン白金塩、プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））、タキサン系（ドセタキセル、パクリタキセル）、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））、ビンブラスチン、ビンカアルカロイド系及びビンクリスチンを利用する。
これらの抗癌剤では、重篤な副作用、例えば、薬剤が正常細胞も攻撃するように化学療法誘発性の末梢神経障害の症状がみられる。
癌細胞は、ＣＤ４７を過剰発現して、自身が免疫系による検出から逃れることを可能とし、マクロファージによる破壊を回避する。ＣＤ４７は、マクロファージ及び樹状細胞などの貪食細胞上に発現されるシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰα）に対するリガンドとして作用する。ＣＤ４７とＳＩＲＰαの間の相互作用は、２つの細胞間の「抗貪食」シグナルを媒介又は伝達して貪食を阻害する。換言すると、ＣＤ４７は「ｄｏ－ｎｏｔ－ｅａｔ－ｍｅ」シグナル及び自己のマーカーとして作用する。したがって、過剰発現されたＣＤ４７は、副作用を最小化しつつ癌処置に対して可能性のある標的を与える。
実際に、ＣＤ４７阻害物質は、癌処置において広く使用される。例えば、抗ＣＤ４７モノクローナル抗体、二重特異性抗体及び組換え融合タンパク質を含む。ＣＤ４７阻害物質の１つの難点は、いわゆる「抗原シンク」である。正常細胞が、ＣＤ４７の遍在的な発現を有し、「抗原シンク」として作用してＣＤ４７阻害物質を吸収する。したがって、ＣＤ４７の効果的な治療的阻害を達成するのに、高用量が必要とされる。静脈内投与される場合、高用量のＣＤ４７阻害物質は、正常な赤血球上の「ｄｏ－ｎｏｔ－ｅａｔ－ｍｅ」シグナルを抑制し、マクロファージにそれらを取り込むように促す。
抗ＣＤ４７抗体治療における抗原シンク問題に対応するために、式（Ｉ）の化合物はＣＤ４７－ＳＩＲＰαシグナル伝達系を低減してマクロファージ介在性の貪食を活性化し、それが抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）を介して癌細胞標的抗体によってさらに刺激され得るということが、予想外にも発見されている。ＣＤ４７の代わりに式（Ｉ）の化合物を用いてＣＤ４７－ＳＩＲＰαシグナル伝達系を攻撃するいくつかの有利な効果が存在する。第１に、式（Ｉ）の化合物は、抗ＣＤ４７治療に見られるような抗原シンクの問題による弊害を受けない。第２に、化合物は、溶血（すなわち、赤血球の溶解）及び血小板減少症（すなわち、血小板の損失）を引き起こさない。最後に、化合物は、バイオアベイラビリティ及び送達に関して、抗ＣＤ４７抗体と比較して優れた特性を有する。これらの有利な効果は、固形腫瘍の処置に対して特に有益である。
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物の有効量を、それを必要とする被検体に投与することによって、ＣＤ４７の亢進を伴う状態を処置する方法を提供する。細胞を式（Ｉ）の化合物と接触させ、そして細胞を貪食細胞に曝露することによってＣＤ４７を発現する細胞の貪食を増加させる方法も、範囲内となる。抗癌剤及び式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物は、さらに範囲内となる。
上記式（Ｉ）の化合物は、確立された方法により調製され得る。これらの化合物を調製するために用いられる合成変換及び保護基の方法論（保護及び脱保護）は、当技術分野において周知である。例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（第３版、Ｗｉｌｅｙ社、２０１８）、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ社、２００７）、Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ及びＭ．Ｆｉｅｓｅｒ、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ社、１９９４）、Ｌ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ社、２００９）並びにＧ．Ｊ．Ｙｕ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ ２００８、５１、６０４４－６０５４を参照。
式（Ｉ）の化合物は、初めに、当技術分野で周知のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを用いてスクリーニング可能である。それらは続いて、ＣＤ４７の亢進を伴う状態の処置におけるそれらの有効性について、ｉｎ ｖｉｖｏ動物モデル（例えば、以下の実施例３を参照）を用いて評価され得る。選択された化合物は、例えば、それを動物に投与することによってそれらの有効性を検証するようにさらに試験され得る。結果に基づいて、適切な投与量範囲及び投与経路が決定され得る。
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的組成物は、卵巣、乳房、結腸、膀胱、前立腺、脳、頭頸部の癌並びに非ホジキンリンパ腫、急性転化における慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、多発性骨髄腫及びその他などの血液悪性疾患を含むＣＤ４７－ＳＩＲＰαシグナル伝達を伴う血液癌及び固形腫瘍の処置に特に有用である。化合物のうちの１以上が、薬学的組成物に処方され、単独又は上記のように治療用抗体、標的薬剤、化学療法剤及び免疫療法剤を含む１以上の他の抗癌剤と組み合わせて使用され得る。本発明の化合物及び薬学的組成物は、第１選択療法としての患者又は以前の処置に失敗した患者において使用され得る。化合物及び薬学的組成物は、アテローム性動脈硬化症、線維性疾患及び感染性疾患を含むＣＤ４７－ＳＩＲＰαシグナル伝達を伴う他の状態を処置するのにも適している。
式（Ｉ）の例示的な化合物は、それらの構造を示して上記に記載される。それらの中で、化合物３０、３２及び３４は、ＲａｊｉヒトＢ細胞リンパ腫細胞株、ＤＬＤ－１ヒト結腸癌細胞株及びＳＫ－ＯＶ－３ヒト卵巣癌細胞株を含む癌細胞の処置に特に効果的であることを示した。フローサイトメトリーによるアッセイを用いて、ＳＩＲＰα及びＣＤ４７の結合に対するこれらの化合物の効果を測定した。３個の化合物が、ＣＤ４７及びヒトＳＩＲＰαの結合部位を認識する抗体である抗ヒトＣＤ４７抗体ＣＣ２Ｃ６の結合を阻害した。図２Ａを参照。一方で、化合物は、ＣＤ４７及びＳＩＲＰαの結合部位を認識しない抗体である抗ヒトＣＤ４７抗体２Ｄ３の結合を阻害しなかった。図２Ｂを参照。２Ｄ３結合よりもＣＣ２Ｃ６結合の選択的な阻害は、式（Ｉ）の化合物がＣＤ４７－ＳＩＲＰαシグナル伝達系の阻害を介して癌細胞を処置することを示す。図３Ａ及び３Ｂに示すように、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造
Figure 2023044626000010
 を有する比較化合物であるＰＱ９１２よりも広い程度までＣＤ４７－ＳＩＲＰα－Ｆｃ結合を阻害する。
図１Ａ、１Ｂ及び１Ｃは、式（Ｉ）の３個の化合物、すなわち、化合物３０、３２及び３４が、それぞれヒトＢ細胞リンパ腫Ｒａｊｉ細胞、ヒト結腸癌ＤＬＤ－１細胞及びヒト卵巣癌ＳＫ－ＯＶ－３細胞の細胞上のＣＣ２Ｃ６の結合を効果的に阻害したことを示し、ヒト体内においてＣＤ４７－ＳＩＲＰα結合を阻害するそれらの有効性を示す。さらに、５０％阻害濃度ＩＣ５０は、比較化合物ＰＱ９１２のものよりも少なくとも３倍低い。図１Ａ～１Ｃ及び表２を参照。図４Ａに示すように、リツキシマブ（すなわち、抗ＣＤ２０抗体）との組合せでの化合物３４は、リツキシマブ単独と比較して、抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）の１５％の増加をもたらした。化合物３４のＡＤＣＰは、図４Ｂに示す結果によって確認された。図５Ａ～５Ｅ及び６は、化合物３４及びリツキシマブを用いた処置が、ヒトＢ細胞リンパ腫異種移植モデルに適用された時に、用量依存的な腫瘍成長阻害をもたらし、腫瘍体積の退縮を誘発し、リツキシマブ処置と比較して平均生存期間を２８日間から４７日間に延長したことを示す。図７は、処置後２４時間以内に、腫瘍における化合物３４の濃度が一定であっただけでなく、８時間から２４時間に劇的に低下した血漿におけるものよりもはるかに高かったことを示す。図８Ａ及び８Ｂは、化合物３４が、全ＣＤ４７発現レベルに影響を及ぼすことなく、腫瘍細胞表面に結合する抗ＣＤ４７ ＣＣ２Ｃ６抗体を約５６％低減したことを示す。さらに、式（Ｉ）の化合物は、マウスにおいて優れた薬物動態特性及び良好な経口吸収を示す（％Ｆ＞５０）。以下の表１を参照。
Figure 2023044626000011
更なる詳述がなくとも、当業者であれば、上記説明に基づいて、本開示をその最大限まで利用し得ると考えられる。したがって、以下の具体例は、単なる例示として解釈されるべきであり、いずれにしても残りの開示を限定するものではない。
ここに引用される特許文書を含むすべての刊行物は、その全体において参照によってここに取り込まれる。
ＣＤ４７－ＳＩＲＰα結合を低減する方法
ＣＤ４７とＳＩＲＰαの間の結合を、任意の適切な方法を用いてＣＤ４７結合のレベルを測定することによって研究した。フローサイトメトリー分析は抗体ＣＣ２Ｃ６へのＣＤ４７の結合のレベルを定量化するのに有用であり、その後抗体ＣＣ２Ｃ６は蛍光色素複合二次抗体を使用する免疫染色手順を受け、続いてフローサイトメトリー装置による免疫染色シグナルを分析してＣＤ４７－ＣＣ２Ｃ６結合のレベルが取得される。他の方法では、ＣＤ４７の分析はヒトＩｇＧ１に融合されたＳＩＲＰαから形成されるＳＩＲＰα－Ｆｃを使用して行われ、その後ヒトＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１に対する蛍光色素複合二次抗体を使用する免疫染色手順を受け、続いて免疫染色シグナルが分析される。
ＳＩＲＰαは、マクロファージ、単球、好中球又は樹状細胞などの骨髄性細胞の表面に発現される。あるいは、ＳＩＲＰαは、ヒトＩｇＧ１と融合されてＳＩＲＰα－Ｆｃ組換えタンパク質を形成する。ＣＤ４７とＳＩＲＰα／ＳＩＲＰα－Ｆｃの間の結合の低減は、式（Ｉ）の化合物が貪食、例えば、抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）により、癌細胞の排除を支援することを示す。抗癌剤（例えば、リツキシマブ）は、式（Ｉ）の化合物と共に使用可能である。抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体及び抗ＣＤ４７抗体を含む有用な抗癌剤を上記に記載する。他の適切な抗癌剤は、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン及びシクロホスファミドなどの化学療法剤である。
細胞株及び培養条件
結合実験に用いた細胞株及び培養条件を以下に列記する。
ヒトＢ細胞リンパ腫Ｒａｊｉ細胞を、台湾のＢＣＲＣから購入した。Ｒａｊｉ細胞を、２ｍＭのＬ－グルタミン（Ｈｙｃｌｏｎｅ社、マサチューセッツ州マールボロ）、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ社、マサチューセッツ州マールボロ）及び１ｍＭのピルビン酸ナトリウム（Ｈｙｃｌｏｎｅ社、マサチューセッツ州マールボロ）を含む１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）（ＳＡＦＣ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社、ミズーリ州セントルイス）が補足添加されたＲＰＭＩ－１６４０培地（Ｈｙｃｌｏｎｅ社、マサチューセッツ州マールボロ）において５％のＣＯ２下で３７℃に維持した。
ヒト結腸癌ＤＬＤ－１細胞を台湾のＮＨＲＩ ＩＢＰＲ ＨＴＳ Ｌａｂから取得した。ＤＬＤ－１細胞を、直前に記載した同じ条件下で維持した。
ＳＫ－ＯＶ－３細胞をＡＴＣＣ（バージニア州マナッサス）から購入した。ＳＫ－ＯＶ－３細胞を１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社、ミズーリ州セントルイス）及び２ｍＭのＬ－グルタミンを有するマッコイ５ａ培地（Ｇｉｂｃｏ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ社、マサチューセッツ州ウォルサム）において５％のＣＯ２下で３７℃に維持した。
実施例１ フローサイトメトリー分析
フローサイトメトリー分析に用いた抗体及び試薬は、
ＦＩＴＣ－抗ｈＣＤ４７ ＣＣ２Ｃ６（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ社、カリフォルニア州サンディエゴ）、
ＦＩＴＣ－抗ｈＣＤ４７ ２Ｄ３（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社、カリフォルニア州サンディエゴ）、
ＡＰＣ－抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ（ＨＰ６０１７）（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ社、カリフォルニア州サンディエゴ）、
ヒトＴｒｕＳｔａｉｎ ＦｃＸ（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ社、カリフォルニア州サンディエゴ）、
ＢＶ６０５抗マウス／ヒトＣＤ１１ｂ、クローンＭ１／７０（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ社、カリフォルニア州サンディエゴ）、
ＦＩＴＣ－抗ヒトＣＤ６８、クローンＹ１／８２Ａ（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ社、カリフォルニア州サンディエゴ）、
ＰＥ－抗ヒトＣＤ８０、クローン２Ｄ１０（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ社、カリフォルニア州サンディエゴ）、
ＡＰＣ抗ヒトＣＤ１６３、クローンＧＨＩ／６１（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ社、カリフォルニア州サンディエゴ）、
組換えｈＳＩＲＰα／ＣＤ１７２α Ｆｃ キメラタンパク質（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍ社、ミネソタ州ミネアポリス）、
７－ＡＡＤ生体色素（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ社、カリフォルニア州サンディエゴ）、
ｐＨｒｏｄｏ Ｒｅｄ、ＳＥ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ社、マサチューセッツ州ウォルサム）、及び
Ａｔｔｕｎｅ（登録商標）ＮｘＴフローサイトメーター（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ社、マサチューセッツ州ウォルサム）を含む。
細胞表面のＣＤ４７結合を分析するのに使用されるＳＩＲＰαの抗体複合体及び細胞外ドメインは、抗ヒトＣＤ４７ ＣＣ２Ｃ６、２Ｄ３、組換えヒトＳＩＲＰα／ＣＤ１７２ａ Ｆｃキメラタンパク質及び抗ヒトＩｇＧ Ｆｃを含む。ＣＤ４７結合の阻害を判定するために、癌細胞を種々の濃度での式（Ｉ）の化合物で４日間処置した。その後、細胞を０．５％のＢＳＡを含むＰＢＳ（ＦＡＣＳ緩衝液）で洗浄し、続いてＦＡＣＳ緩衝液において１：５０希釈のヒトＣＤ４７に対する蛍光色素標識化抗体（すなわち、ＣＣ２Ｃ６及び２Ｄ３）と共に４℃で３０分間インキュベーションした。結果を図１Ａ～１Ｃ、２Ａ及び２Ｂに示す。式（Ｉ）の化合物は、Ｂ細胞リンパ腫Ｒａｊｉ細胞（Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｒａｊｉ ｃｅｌｌｓ）、結腸癌細胞ＤＬＤ－１（ｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ＤＬＤ－１）及び卵巣癌ＳＫ－ＯＶ－３細胞（ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ ＳＫ－ＯＶ－３ ｃｅｌｌｓ）を含む腫瘍細胞表面のＣＤ４７及びＳＩＲＰαの結合部位を認識する抗ＣＤ４７ ＣＣ２Ｃ６抗体の用量依存的阻害をもたらした（それぞれ図１Ａ、１Ｂ及び１Ｃを参照）。化合物３４は、Ｒａｊｉ細胞における腫瘍細胞表面において、抗ＣＤ４７コントロール抗体２Ｄ３の影響は受けないが、抗ＣＤ４７ ＣＣ２Ｃ６抗体に特異的に影響を及ぼした（図２Ａ及び２Ｂ）。予想外にも、式（Ｉ）の化合物は、Ｂ細胞リンパ腫及び結腸癌の処置において、比較化合物ＰＱ９１２よりも少なくとも３倍高い効能があった（表２）。
Figure 2023044626000012
ＳＩＲＰα－ＣＤ４７結合の阻害を判定するために、Ｂ細胞リンパ腫Ｒａｊｉ細胞、結腸癌ＤＬＤ－１細胞及び卵巣癌ＳＫ－ＯＶ－３細胞を含む３種類の癌細胞を１０μＭでの式（Ｉ）の化合物で４日間処置し、続いてＦＡＣＳ緩衝液中でヒトＳＩＲＰα／ＣＤ１７２ａ Ｆｃキメラタンパク質（１２μｇ／ｍＬ）により室温で３０分間染色した。細胞をＦＡＣＳにより２回洗浄し、そしてＦＡＣＳ緩衝液中で１：５０希釈での蛍光色素標識化抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ抗体により４℃で３０分間染色した。示された抗体染色後、細胞をＦＡＣＳ緩衝液で洗浄して非結合の抗体を除去した。細胞生体色素７－アミノ－アクチノマイシン（Ｄ７－ＡＡＤ）を添加して死細胞の排除を可能とした。サンプルを、フローサイトメーター（Ａｔｔｕｎｅ（登録商標）ＮｘＴフローサイトメーター、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ社）によって分析した。結果を図３Ａ～３Ｃに示す。式（Ｉ）の化合物は、Ｂ細胞リンパ腫Ｒａｊｉ細胞、結腸癌ＤＬＤ－１細胞及び卵巣癌ＳＫ－ＯＶ－３細胞において、腫瘍細胞表面の抗ＣＤ４７ ＣＣ２Ｃ６抗体及びＳＩＲＰα－Ｆｃキメラタンパク質の結合を妨害した。
実施例２ 抗体依存性細胞貪食
単球は、製造者の指示に従ってＥａｓｙＳｅｐ（登録商標）ｄｉｒｅｃｔ ｈｕｍａｎ ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｋｉｔ（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、マサチューセッツ州ケンブリッジ）を用いて単離した。新たに単離した単球を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０％のＦＣＳ、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、２ｍＭのＬ－グルタミン（ＨｙＣｌｏｎｅ社）及び４０ｎｇ／ｍＬのヒトマクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ、ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ社、ニュージャージー州イーストウィンザー）が補足添加されたＩＭＤＭ培地（ＨｙＣｌｏｎｅ社）において３７℃及び５％のＣＯ２で７日間培養して、マクロファージへの分化を７日間可能とした。その後、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、２０ｎｇ／ｍＬの組換えヒトＩＬ１０（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ社）と共に２４時間培養した。貪食アッセイの日に、培養培地を０．５％のＦＢＳを含む新たなＩＭＤＭ培地と交換した。癌細胞を、ビヒクルコントロール（ＤＭＳＯ）、１０μＭの比較化合物ＰＱ９１２又は１０μＭの式（Ｉ）の化合物のいずれかの存在下で、実験前に４日間培養した。抗体依存性細胞貪食について、最初に癌細胞を２５℃で１５分間ｐＨｒｏｄｏ Ｒｅｄにより標識化し、ＰＢＳで洗浄し、そしてリツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）及びマクロファージの有り又は無しで３時間インキュベーションした（作動因子対標的細胞の比率は１：２）。その後、細胞をＰＢＳで洗浄し、Ａｃｃｕｔａｓｅ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社）を用いて剥離した。マクロファージによって内在化された腫瘍細胞を、フィコエリスリン（ＰＥ）／Ｃｙ７標識化抗ヒトＣＤ１１ｂ及びｐＨｒｏｄｏ Ｒｅｄの二重陽性細胞として検出し、フローサイトメーター（Ａｔｔｕｎｅ（登録商標）ＮｘＴフローサイトメーター、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ社）によって分析した。結果を図４Ａ及び４Ｂに示す。抗ＣＤ２０抗体リツキシマブとの組合せでの化合物３４は、リツキシマブ単独並びにリツキシマブ及びＰＱ９１２の組合せと比較して、用量依存的なＡＤＣＰの増加をもたらした。
実施例３ ｉｎ ｖｉｖｏ実験
ヒトＢ細胞リンパ腫Ｒａｊｉ細胞を使用して、癌細胞の処置における化合物３４及びリツキシマブの有効性を評価した。動物への注入の前に、癌細胞を、マイコプラズマ属を含まないとして検出した。ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウス（ＢｉｏＬａｓｃｏ社、台湾）を、それらのヒトＣＤ４７に対するＳＩＲＰαのより高い親和性に起因してｉｎ ｖｉｖｏ実験に使用した。これらの研究で用いたマウスを、実験動物の飼養及び使用についてのガイドラインにより、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓのＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅｓが承認した施設内に収容した。
培養培地及びマトリゲル（１：１、ｖ／ｖ）における１００万個のＲａｊｉ細胞を、マウスの左側腹部に皮下注入した（１群あたりｎ＝７～１０匹）。処置を、約１００ｍｍ３の腫瘍を含めたランダム化後に開始した。化合物３４のための投薬ビヒクルを、１０％のＤＭＡ：４０％のＰＥＧ４００：５０％の（１％のＣＭＣ）（ｖ／ｖ／ｖ）を用いて調製し、１００ｍｇ／ｋｇで１日に１回、１週間に５日（Ｑ．Ｄ．＊５）で経口的に（ｐ．ｏ．）投薬した。リツキシマブ（Ｒｏｃｈｅ－Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社、カリフォルニア州サウスサンフランシスコ）のストック溶液をＰＢＳで希釈し、１０ｍｇ／ｋｇで１週間に２回（２ＱＷ）腹腔内（ｉ．ｐ．）注入によって投薬した。
抗腫瘍効果及び生存率を評価するために、マウスをビヒクルコントロール、１０ｍｇ／ｋｇのリツキシマブ（２ＱＷ、ｉ．ｐ．）、１００ｍｇ／ｋｇの化合物３４（ＱＤ＊５）又は化合物３４との組合せによるリツキシマブによって処置した。処置を、３週目の最後に中止した。マウスを、１週間に１回、癌の成長及び体重についてモニタリングした。癌の成長を電子ノギスによって体積で測定した。Ｌを腫瘍の長さ、Ｗをその幅として、体積をＬ×Ｗ２／２として計算した。腫瘍サイズ及び動物の体重を、癌細胞接種後、１週間に１回測定した。研究の最後での癌の奏効を（１－Ｔ／Ｃ）＊１００を用いて腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）として計算し、Ｔは試験群の平均腫瘍体積（ｍｍ３）であり、Ｃはビヒクル処置群の平均腫瘍体積（ｍｍ３）とした。結果を図５Ａ及び５Ｂに示す。抗ＣＤ２０抗体リツキシマブとの組合せによる化合物３４は、ヒトＢ細胞リンパ腫Ｒａｊｉ異種移植腫瘍モデルにおいて、いずれの薬剤単独よりも強い抗腫瘍効果をもたらした（図５Ａ）。化合物３４、リツキシマブ及び組合せによる腫瘍成長阻害（ＴＧＩ、コントロールの％）は、それぞれ４１．４％、７８．５％及び９３．４％であった。処置経過の間、ビヒクルコントロール又は処置群のいずれにおいても、体重における有意な変化は観察されなかった（図５Ｂ）。生存研究のために、３週目の最後で処置を中止した。その後、腫瘍成長及び体重について、マウスを１週間に１回追跡観察した。そして、腫瘍体積が２０００ｍｍ３に達し、又は体重減少が１０％より高くなると、マウスを屠殺した。カプランマイヤープロットを研究の終了点として用いて、時間の観点で研究中に残存している動物の割合を計算した。結果を図５Ｃ～５Ｅに示す。ビヒクルコントロール及び化合物３４に対する生存日数中央値は、それぞれ１５．５日及び１８日であった（図５Ｅ）。リツキシマブは、処置の中止後に生存日数中央値を２８日まで延長した（図５Ｃ及び５Ｅ）。重要なこととして、リツキシマブ及び化合物３４の組合せは、生存日数中央値を４７日までさらに延長した（図５Ｄ及び５Ｅ）。
リツキシマブとの組合せによる化合物３４の用量依存的な抗腫瘍効果を評価するために、マウスを、ビヒクルコントロール、リツキシマブ又は化合物３４との組合せによるリツキシマブで６週間処置した。化合物３４のための投薬ビヒクルを、１０％のＤＭＡ：４０％のＰＥＧ４００：５０％の（１％ＣＭＣ）（ｖ／ｖ／ｖ）を用いて調製し、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇで１日１回、１週間に５日（Ｑ．Ｄ．＊５）で経口的に（ｐ．ｏ．）投薬した。リツキシマブ（Ｒｏｃｈｅ－Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社、カリフォルニア州サウスサンフランシスコ）のストック溶液をＰＢＳで希釈し、１０ｍｇ／ｋｇで１週間に２回（２ＱＷ）腹腔内（ｉ．ｐ．）注入によって投薬した。癌の成長を、電子ノギスにより体積で測定した。Ｌを腫瘍の長さ、Ｗをその幅として、体積をＬ×Ｗ２／２として計算した。腫瘍サイズ及び動物の体重を、癌細胞接種後、１週間に１回測定した。研究終了時の癌の奏効を（１－Ｔ／Ｃ）＊１００を用いて腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）として計算し、Ｔは試験群の平均腫瘍体積（ｍｍ３）であり、Ｃはビヒクル処置群の平均腫瘍体積（ｍｍ３）とした。処置の奏効率を、研究終了時の腫瘍が検出不可能であった完全奏効（ＣＲ）、研究終了時の腫瘍体積が初期腫瘍体積の３０％以下であった部分奏効（ＰＲ）、研究終了時の腫瘍体積が初期腫瘍体積の１０％～２０％であった安定（ＳＤ）、研究終了時の腫瘍体積が初期腫瘍体積の５０％より大きかった進行（ＰＤ）の４つのカテゴリーに分類した。全奏効率（ＯＲＲ）を、ＣＲ及びＰＲ群に基づいて計算する。結果を以下の図６及び表３に示す。抗ＣＤ２０抗体リツキシマブとの組合せによる化合物３４は、用量依存的な成長阻害（図６）及び奏効率（表３）をもたらした。１０ｍｇ／ｋｇの化合物３４及びリツキシマブ、３０ｍｇ／ｋｇの化合物３４及びリツキシマブ又は１００ｍｇ／ｋｇの化合物３４及びリツキシマブの組合せによって処置されたマウスにおける腫瘍成長阻害（ＴＧＩ、リツキシマブの％）は、それぞれ６．３％、２８．６％及び８０．５％である。リツキシマブとの組合せによる（１００ｍｇ／ｋｇの）化合物３４で処置された場合、１０匹のマウス中６匹（６０％）がＣＲ群に該当し、１０匹のマウス中１匹（１０％）がＰＲ群に該当した。一方で、（１０ｍｇ／ｋｇの）リツキシマブによって、ＣＲの動物はなく（０％）、１０匹のマウス中２匹（２０％）のみがＰＲであり、組合せ処置による７０％のＯＲＲ及び抗体のみによる２０％のＯＲＲという結果となった。
Figure 2023044626000013
実施例４ 薬物動態的及び薬力学的評価
薬物動態研究を実施して、ヒトＢ細胞リンパ腫Ｒａｊｉ異種移植腫瘍を使用した血漿及び腫瘍の化合物３４の濃度を評価した。培養培地及びマトリゲル（１：１、ｖ／ｖ）における１００万個のＲａｊｉ細胞を、各マウスの左側腹部に皮下注入した。処置を、約９０ｍｍ３の腫瘍を含めたランダム化後に開始した。化合物３４のための投薬ビヒクルを、１０％のＤＭＡ：４０％のＰＥＧ４００：５０％の（１％のＣＭＣ）（ｖ／ｖ／ｖ）を用いて調製し、１００ｍｇ／ｋｇで１日に１回、１週間に５日（Ｑ．Ｄ．＊５）で経口的に（ｐ．ｏ．）投薬した。マウスを、ビヒクルコントロール又は化合物３４のいずれかで３週間処置した。それらを、最終投薬後２、４、８又は２４時間で屠殺した（時点あたりｎ＝４）。腫瘍（Ｔｕｍｏｒ）及び血漿（ｐｌａｓｍａ）を収集して化合物３４の濃度を特定した。結果を図７に示す。化合物３４は、最終投薬後２時間で１８６００ｎｇ／ｍＬの血漿濃度であった。その濃度は、最終投薬後２４時間で５３５７ｎｇ／ｍＬに低下した。対照的に、化合物３４は、最終投薬後２時間で組織重量１ｇあたり２９７３０ｎｇの腫瘍濃度であった。次の２２時間では、その腫瘍濃度は、組織重量１ｇあたり２７５０５ｎｇ以上で一定に保たれた。
薬力学研究も実施して、化合物３４の標的関与を評価した。この研究では、培養培地及びマトリゲル（１：１、ｖ／ｖ）における１００万個のＲａｊｉ細胞を、各マウスの左側腹部に皮下注入した。処置を、約１５０ｍｍ３の腫瘍を含めたランダム化後に開始した。化合物３４のための投薬ビヒクルを、１０％のＤＭＡ：４０％のＰＥＧ４００：５０％の（１％のＣＭＣ）（ｖ／ｖ／ｖ）を用いて調製し、１００ｍｇ／ｋｇで１日に１回、１週間に５日（Ｑ．Ｄ．＊５）で経口的に（ｐ．ｏ．）投薬した。マウスを、ビヒクルコントロール又は化合物３４のいずれかで１０日間処置した。そしてそれらを、最終投与後２４時間で屠殺した（１群あたりｎ＝４）。腫瘍を採取し、フローサイトメトリー分析のために単一細胞懸濁液に単離した。結果を図８Ａに示す。予想外にも、ビヒクル処置マウスと比較して化合物３４処置マウスにおける抗ＣＣ２Ｃ６＋腫瘍細胞のレベルの低下によって示されるように、化合物３４は、腫瘍細胞表面に結合する抗ＣＤ４７ ＣＣ２Ｃ６抗体の５６％を低減した。図８Ｂは、化合物３４が腫瘍細胞表面における全ＣＤ４７発現レベルに影響を及ぼさなかったことを示す。
＜他の実施形態＞
この明細書において開示される構成の全ては、任意の組合せで組み合わせられ得る。この明細書に開示される各構成は、同一、均等又は類似の目的を提供する代替的な構成によって交換され得る。したがって、特に明示の断りがない限り、開示される各構成は、均等又は類似の構成の一般的な一連の例にすぎない。
上記の説明により、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、その主旨及び範囲から逸脱することなく、本発明の種々の変更及び変形を行い、それを種々の利用法及び条件に適合させることができる。したがって、他の実施形態も、以下の特許請求の範囲内にある。

Claims (25)

  1. ＣＤ４７の亢進を伴う状態を処置する方法であって、処置を必要とする被検体を同定するステップと、式（Ｉ）の化合物の有効量を前記被検体に投与するステップと、を備え、
    Figure 2023044626000014
     Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の各々は独立してＨ、ハロ又はＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ５はＨ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル又はＣ１－８ヘテロシクロアルキルであり、
    ＨｅｔはＣ５－６ヘテロアリールであり、
    ＸはＣＨ２又はＣＯである、方法。
  2. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は独立してＨ又はＦであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の各々はＨである、請求項１に記載の方法。
  3. Ｒ５は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、アダマンタニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、４－メトキシベンジル、４－クロロベンジル又は３－メチルイソオキサゾール－５－イルメチルである、請求項１に記載の方法。
  4. Ｈｅｔは、テトラゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソオキサゾール又はチオフェンの部分である、請求項１に記載の方法。
  5. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は独立してＨ又はＦであり、Ｒ５はＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、アダマンタニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、４－メトキシベンジル、４－クロロベンジル又は３－メチルイソオキサゾール－５－イルメチルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の各々はＨであり、Ｈｅｔはテトラゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソオキサゾール又はチオフェンの部分である、請求項１に記載の方法。
  6. 前記化合物は、化合物１～３５からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  7. 前記状態は癌、線維性疾患、アテローム性動脈硬化症又は感染性疾患であり、前記癌は卵巣、乳房、結腸、膀胱、前立腺、脳、頭頸部、肺、胃、膵臓、非ホジキンリンパ腫、急性転化における慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病及び多発性骨髄腫の癌から選択され、前記線維性疾患が膀胱線維症、心臓線維症、特発性肺線維症、腎臓線維症、肺線維症、肝線維症、骨髄線維症、膵臓線維症及び強皮症からなる群から選択され、前記感染性疾患はウイルス、細菌又は原生動物によって引き起こされる、請求項１に記載の方法。
  8. 前記被検体に治療用抗体、分子標的剤、化学療法剤、免疫療法剤及びそれらの組合せからなる群から選択される抗癌剤を投与するステップをさらに備え、
    前記状態は癌であり、
    前記治療用抗体は抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＣＤ４７抗体、抗ＣＤ２０－ＣＤ４７二重特異性抗体、ＣＤ１９－ＣＤ４７二重特異性抗体、ＣＤ４７－ＰＤ－Ｌ１二重特異性抗体、ＣＤ４７－ＰＤ－１二重特異性抗体、抗ＣＤ４７－ＨＥＲ２二重特異性抗体及びそれらの組合せからなる群から選択され、
    前記化学療法剤はドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、シクロホスファミド及びそれらの組合せからなる群から選択され、
    前記分子標的剤はゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、オシメルチニブ、ラパチニブ、ツカチニブ、ネラチニブ、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、レンバチニブ、カボザンチニブ、スニチニブ、アキシチニブ及びそれらの組合せからなる群から選択され、
    前記免疫療法剤はニボルマブ、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
  9. 前記式（Ｉ）の化合物は、１日あたり１０ｍｇ／ｋｇ～２００ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、請求項１に記載の方法。
  10. 細胞の貪食を増加させる方法であって、前記細胞を式（Ｉ）の化合物と接触させるステップと、
    Figure 2023044626000015
     前記細胞を貪食細胞に曝露するステップと、を備え、
    前記細胞はＣＤ４７を発現し、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の各々は独立してＨ、ハロ又はＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ５はＨ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル又はＣ１－８ヘテロシクロアルキルであり、
    ＨｅｔはＣ５－６ヘテロアリールであり、
    ＸはＣＨ２又はＣＯである、方法。
  11. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は独立してＨ又はＦであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の各々はＨである、請求項１０に記載の方法。
  12. Ｒ５は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、アダマンタニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、４－メトキシベンジル、４－クロロベンジル又は３－メチルイソオキサゾール－５－イルメチルである、請求項１０に記載の方法。
  13. Ｈｅｔはテトラゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソオキサゾール又はチオフェンの部分である、請求項１０に記載の方法。
  14. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は独立してＨ又はＦであり、Ｒ５はＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、アダマンタニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、４－メトキシベンジル、４－クロロベンジル又は３－メチルイソオキサゾール－５－イルメチルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の各々はＨであり、Ｈｅｔはテトラゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソオキサゾール又はチオフェンの部分である、請求項１０に記載の方法。
  15. 前記化合物は、化合物１～３５からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
  16. 前記細胞は癌細胞又は骨髄性細胞であり、前記癌細胞は卵巣、乳房、結腸、膀胱、前立腺、脳、頭頸部、肺、胃、膵臓、リンパ系、骨又は血液において存在し、自身の表面にシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰα）を有する前記骨髄性細胞はマクロファージ、単球、好中球、好塩基球、好酸球又は樹状細胞である、請求項１０に記載の方法。
  17. 前記細胞を治療用抗体、分子標的剤、化学療法剤、免疫療法剤及びそれらの組合せからなる群から選択される抗癌剤と接触させるステップをさらに備え、
    前記細胞は癌細胞であり、
    前記治療用抗体は抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＣＤ４７抗体、抗ＣＤ２０－ＣＤ４７二重特異性抗体、ＣＤ１９－ＣＤ４７二重特異性抗体、ＣＤ４７－ＰＤ－Ｌ１二重特異性抗体、ＣＤ４７－ＰＤ－１二重特異性抗体、抗ＣＤ４７－ＨＥＲ２二重特異性抗体及びそれらの組合せから選択され、
    前記化学療法剤はドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、シクロホスファミド及びそれらの組合せからなる群から選択され、
    前記分子標的剤はゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、オシメルチニブ、ラパチニブ、ツカチニブ、ネラチニブ、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、レンバチニブ、カボザンチニブ、スニチニブ及びそれらの組合せからなる群から選択され、
    前記免疫療法剤はニボルマブ、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
  18. 前記細胞をＣＤ４７阻害物質、ＳＩＲＰα阻害物質又はそれらの組合せと接触させるステップをさらに備え、
    前記ＣＤ４７阻害物質はＣＤ４７抗体Ｂ６Ｈ１２．２、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４、ＩＴ－０６１、ＣＣ－９０００２、ＳＲＦ２３１、ＳＨＲ－１６０３、ＡＯ－１７６、ＴＪＣ４、ＴＪＣ４－ＣＫ、ＳＹ１０２、ＰＳＴｘ－２３、ＭＢＴ－００１、ＩＭＣ－００２、ＨＭＢＤ－００４Ｂ、ＨＬＸ２４、ＢＡＴ６００４、ＡＵＲ－１０５、ＡＵＲ－１０４及びＬＹＮ００３０１、ＣＤ４７二重特異性抗体ＮＩ－１７０１、ＩＢＩ１８８、ＩＭＭ０３、ＮＩ－１８０１、ＰＤＬ１／ＣＤ４７ＢｓＡｖ、ＩＭＭ２５０２、ＩＢＩ３２２、ＡＢＰ－１６０、ＨＭＢＤ－００４Ａ及びＢＨ－２９ｘｘ並びにそれらの組合せからなる群から選択され、
    前記ＳＩＲＰα阻害物質はＳＩＲＰα阻害物質ＡＬＸ１４８、ＫＷＡＲ２３、ＴＴＩ－６２１、ＴＴＩ－６２２、ＯＳＥ－１７２、ＣＣ－９５２５１、ＩＭＭ０１、ＦＳＩ－１８９及びＣＴＸ－５８６１、ＳＩＲＰα二重特異性阻害物質ＳＬ－１７２１５４、ＩＭＭ０２及びＤＳＰ１０７並びにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
  19. 抗癌剤及び式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物であって、
    Figure 2023044626000016
     Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の各々は独立してＨ、ハロ又はＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ５はＨ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル又はＣ１－８ヘテロシクロアルキルであり、
    ＨｅｔはＣ５－６ヘテロアリールであり、
    ＸはＣＨ２又はＣＯである、薬学的組成物。
  20. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は独立してＨ又はＦであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の各々はＨである、請求項１９に記載の薬学的組成物。
  21. Ｒ５は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、アダマンタニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、４－メトキシベンジル、４－クロロベンジル又は３－メチルイソオキサゾール－５－イルメチルである、請求項１９に記載の薬学的組成物。
  22. Ｈｅｔは、テトラゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソオキサゾール又はチオフェンの部分である、請求項１９に記載の薬学的組成物。
  23. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は独立してＨ又はＦであり、Ｒ５はＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、アダマンタニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、４－メトキシベンジル、４－クロロベンジル又は３－メチルイソオキサゾール－５－イルメチルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の各々はＨであり、Ｈｅｔはテトラゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソオキサゾール又はチオフェンの部分である、請求項１９に記載の薬学的組成物。
  24. 前記化合物は、化合物１～３５からなる群から選択される、請求項１９に記載の薬学的組成物。
  25. 前記抗癌剤は治療用抗体、分子標的剤、化学療法剤、免疫療法剤及びそれらの組合せからなる群から選択され、
    前記治療用抗体は抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＣＤ４７抗体、抗ＣＤ２０－ＣＤ４７二重特異性抗体、ＣＤ１９－ＣＤ４７二重特異性抗体、ＣＤ４７－ＰＤ－Ｌ１二重特異性抗体、ＣＤ４７－ＰＤ－１二重特異性抗体、抗ＣＤ４７－ＨＥＲ２二重特異性抗体及びそれらの組合せからなる群から選択され、
    前記化学療法剤はドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、シクロホスファミド及びそれらの組合せからなる群から選択され、
    前記分子標的剤はゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、オシメルチニブ、ラパチニブ、ツカチニブ、ネラチニブ、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、レンバチニブ、カボザンチニブ、スニチニブ、アキシチニブ及びそれらの組合せからなる群から選択され、
    前記免疫療法剤はニボルマブ、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１９に記載の薬学的組成物。

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