JP2022551530A - 血液悪性腫瘍を処置するためのｂｔｋ阻害薬及び／又はｂｃｌ２阻害薬を用いる組合せ療法における抗ｃｃｒ７抗体の使用 - Google Patents

血液悪性腫瘍を処置するためのｂｔｋ阻害薬及び／又はｂｃｌ２阻害薬を用いる組合せ療法における抗ｃｃｒ７抗体の使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2022551530A
JP2022551530A JP2022521653A JP2022521653A JP2022551530A JP 2022551530 A JP2022551530 A JP 2022551530A JP 2022521653 A JP2022521653 A JP 2022521653A JP 2022521653 A JP2022521653 A JP 2022521653A JP 2022551530 A JP2022551530 A JP 2022551530A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
ccr7
antibody
bcl
inhibitor
btk
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022521653A
Other languages
English (en)
Inventor
マテオス， カルロス クエスタ
アルベロ， タマラ マテウ
カレヤ， セシリア ムニョス
フェルナンデス， フェルナンド テロン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Catapult Therapeutics BV
Immunological And Medicinal Products Sl
Original Assignee
Catapult Therapeutics BV
Immunological And Medicinal Products Sl
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Catapult Therapeutics BV, Immunological And Medicinal Products Sl filed Critical Catapult Therapeutics BV
Publication of JP2022551530A publication Critical patent/JP2022551530A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57426—Specifically defined cancers leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/734—Complement-dependent cytotoxicity [CDC]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/52—Assays involving cytokines
    • G01N2333/521—Chemokines
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
    • G01N2333/70532—B7 molecules, e.g. CD80, CD86
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
    • G01N2333/91—Transferases (2.)
    • G01N2333/912—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
    • G01N2333/91205—Phosphotransferases in general
    • G01N2333/9121—Phosphotransferases in general with an alcohol group as acceptor (2.7.1), e.g. general tyrosine, serine or threonine kinases
    • G01N2333/91215—Phosphotransferases in general with an alcohol group as acceptor (2.7.1), e.g. general tyrosine, serine or threonine kinases with a definite EC number (2.7.1.-)
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

本発明は、過剰増殖性血液悪性腫瘍、好ましくはＣＬＬ等のＢ細胞リンパ腫の処置における、ＢＴＫ阻害薬及び／又はＢｃｌ－２阻害薬を用いる新規な組合せ療法としての使用のためのＣＣＲ７受容体に結合する抗体又はその抗原結合断片を含む新規な使用及び方法を提供する。組合せは、第１選択として、又は以前にＢＴＫ阻害薬及び／若しくはＢｃｌ－２阻害薬を用いて処置されていない未経験患者において、又はＢＴＫ阻害薬及び／若しくはＢｃｌ－２阻害薬抵抗性／再発疾患を有する患者において使用することができる。抗体及び抗原結合断片は、ＣＣＲ７を発現する悪性細胞をｅｘ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて選択的に除去することが可能であり、ＣＣＲ７リガンドへ向かう前記腫瘍細胞の遊走を障害／阻止することが可能である。これらの効果は、ＢＴＫ阻害薬及び／又はＢｃｌ－２阻害薬を用いるこれまでの処置にも現在の処置にも関連しない。同様に、抗体の有効性は、再発／抵抗性疾患を有する患者に影響されない。ＣＣＲ７を発現する腫瘍細胞を除去する、死滅させる、並びに該細胞の遊走及び活性化を障害／阻止するための、単独療法又はＢＴＫ阻害薬及び／若しくはＢｃｌ－２阻害薬との組合せとしての前記抗体の使用が開示され、したがって、過剰増殖性血液癌を処置する代替療法を提供する。【選択図】 なし

Description

本発明は一般には、医学及び薬学の分野、特に腫瘍学の分野に関する。
過剰増殖性障害の効果的な処置は腫瘍学分野における継続的な目標である。一般に、癌は、細胞分裂、分化、及びアポトーシス細胞死を制御する正常なプロセスの調節解除に起因し、シグナル伝達経路の異常を含み得るそのような調節解除の結果としての、際限のない成長、局所増大、及び全身転移の可能性を有する悪性細胞の増殖を特徴とする。
細胞質チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのメンバーであるブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、Ｂ系統リンパ球様細胞の生存、活性化、増殖、及び分化を制御する複数のシグナル伝達経路に密接に関与する。ＢＴＫは、シグナル伝達兼転写活性化因子５（ＳＴＡＴ５）タンパク質、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）３－キナーゼ／ＡＫＴ／哺乳動物標的のラパマイシン（ｍＴＯＲ）経路、及び核内因子カッパＢ（ＮＦ－κＢ）を含む複数の抗アポトーシスシグナル伝達分子及びネットワークの上流活性化因子である。さらに、ＢＴＫは、そのキナーゼ及びプレクストリン相同（ＰＨ）ドメインを介してデスレセプターであるＦａｓと会合し、アポトーシスシグナル中のＦａｓによるカスパーゼ－８／ＦＬＩＣＥの動員及び活性化に不可欠なＦａｓとＦａｓ結合デスドメインタンパク質（ＦＡＤＤ）との相互作用を妨げる。ＢＴＫによるこの機能障害は、Ｆａｓライゲーション後のアポトーシス促進性細胞死誘導性シグナル伝達複合体（ＤＩＳＣ）の集合を妨げる。
ＢＴＫは、Ｂ細胞前駆体（ＢＣＰ）急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ、小児及び青年における癌の最も一般的な形態）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、並びに非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を有する患者由来の悪性細胞において豊富に発現する。したがって、ＢＴＫは、Ｂ系統白血病及びリンパ腫の処置のための重要な分子標的として現れている。
臨床においていくつかのＢＴＫ阻害薬が存在する。承認された最初の分子はイブルチニブ（国際公開第２００８／０３９２１８号に開示されている１－（３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン）である。イブルチニブは現在、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症等のＢ細胞癌を処置するために使用されている。イブルチニブは、処置を必要とする、及び新たに診断される慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を有する患者において第１選択処置として使用され、再発するＣＬＬにおいても使用されることがある。イブルチニブは、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症を処置するために、並びにマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯リンパ腫、及び慢性移植片対宿主病のための第２選択処置として、さらに使用される。近年、アカラブルチニブがマントル細胞リンパ腫の処置に対してＦＤＡによって承認された（ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｎｅｗｓ－ｅｖｅｎｔｓ／ｐｒｅｓｓ－ａｎｎｏｕｎｃｅｍｅｎｔｓ／ｆｄａ－ａｐｐｒｏｖｅｓ－ｎｅｗ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ａｄｕｌｔｓ－ｍａｎｔｌｅ－ｃｅｌｌ－ｌｙｍｐｈｏｍａ）。
イブルチニブに対する一次（自然）耐性と二次（獲得）耐性の両方が、ＣＬＬ及びＭＣＬを含む様々なリンパ腫において報告されている（Ｋａｕｒ、２０１７、Ａｎｎ Ｈｅｍａｔｏｌ．ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ００２７７－０１７－２９７３－２）。したがって、多様な特許刊行物は、イブルチニブを他の処置モダリティとの組合せ療法の一部として使用することを提唱している（例えば、米国特許出願公開第２０１７２３９３５１号、国際公開第２０１７／０２３８１５（Ａ１）号、米国特許出願公開第２０１８／０１５３８９２（Ａ１）号、米国特許出願公開第２０１７３６０７９６号、米国特許出願公開第２０１５１０５４０９号、米国特許出願公開第２０１７３５４６５５号、米国特許出願公開第２０１７２２４８１９号、及び米国特許出願公開第２０１６／０３０３１３０号を参照のこと）。
Ｂ細胞リンパ腫２（Ｂｃｌ－２）は、ミトコンドリアの外膜に局在化している抗アポトーシスタンパク質であり、外膜において、細胞の生存を促進すること及びアポトーシス促進性タンパク質の作用を阻害することに重要な役割を果たす。Ｂｃｌ－２タンパク質は、２つの群の高度に保存されているタンパク質（抗アポトーシスタンパク質及びアポトーシス促進性タンパク質）によって構成されるファミリーであるＢｃｌ－２ファミリーに属する。これらの２つの群のタンパク質の間のホメオスタシスのバランスは、細胞が細胞死及び細胞生存を制御するために必要である（Ｓｃｈｅｆｆｏｌｄら、Ｒｅｃｅｎｔ Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１８；２１２：２１５～２４２．ｄｏｉ：１０．１００７／９７８－３－３１９－９１４３９－８＿１１；Ｍｏｉａら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｈｅｍａｔｏｌ．２０１８年５月；１１（５）：３９１～４０２．ｄｏｉ：１０．１０８０／１７４７４０８６．２０１８．１４５６３３２）。
複数の血液悪性腫瘍において、Ｂｃｌ－２タンパク質の上方制御は文献で十分に立証されている。例えば、ＣＬＬ患者では、Ｂｃｌ－２タンパク質のレベルの増加は、Ｂｃｌ－２遺伝子プロモーターのエピジェネティックな調節不全の結果、又は（大半の場合）座位１３ｑ１４における欠失の結果であり得る。この欠失した領域には、Ｂｃｌ－２遺伝子のｍＲＮＡに結合してＢｃｌ－２タンパク質の翻訳を阻害する２つのＢｃｌ－２リプレッサー、すなわちマイクロＲＮＡ １５ａ及び１６－１が含まれる（Ｓｃｈｅｆｆｏｌｄら、２０１８、前出；Ｍｏｉａら、２０１８、前出）。
ここ数年で、抗アポトーシスＢｃｌ－２タンパク質を標的とする新たな療法が開発されている。ベネトクラクス（ＡＢＴ－１９９）は、１７ｐ欠失を伴うＣＬＬのための第２選択処置としてＦＤＡによって承認された（Ｄｅｅｋｓ、２０１６、Ｄｒｕｇｓ．ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ４０２６５－０１６－０５９６－ｘ）。ベネトクラクスを用いて処置されたＣＬＬ患者において取得された有望な結果にもかかわらず（Ｍｏｉａら、２０１８、前出）、一部の研究は、ベネトクラクス耐性の最終的な発生を報告している。Ｚｈａｏら（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ．２０１９；３５（５）：７５２～７６６．ｅ９．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｃｅｌｌ．２０１９．０４．００５）は、ベネトクラクス処理中に細胞の一部の集団がＢｃｌ－２遺伝子を含有する第１８染色体の領域を喪失し、このことがこれらの細胞集団の生存に寄与することを発見した。Ｔａｈｉｒら（ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ．２０１７；１７（１）：３９９．ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ１２８８５－０１７－３３８３－５）及びＣｈｉｒｏｎら（Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２０１５；６（１１）：８７５０～９）は、いくつかの細胞株において、抗アポトーシスＭＣＬ－１及びＢＣＬ－ＸＬタンパク質の上方制御、並びに抗アポトーシスＢＡＸ、ＢＩＭ、及びＮＯＸＡタンパク質の下方制御に基づくベネトクラクス耐性の別の機構を独立に同定した。加えて、ＭＣＬの症例では、ベネトクラクス耐性はアポトーシス閾値の増加を介して達成された。最後に、Ｃｈｉｒｏｎら（２０１５；前出）は、病的細胞と間質との間のＣＤ４０－ＣＤ４０Ｌ相互作用もまた、ＢＣＬ－ＸＬ上方制御を媒介する古典的ＮＦ－ｋＢ経路と代替ＮＦ－ｋＢ経路の両方の強力な活性化によってベネトクラクス活性を回避し得ることも報告した。
ヒトＣＣモチーフ受容体７（以下「ＣＣＲ７」と称す）は、ＥＢＶ感染によってリンパ球選択的に発現することが当初見出された７回膜貫通ドメインＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である（Ｂｉｒｋｅｎｂａｃｈら、１９９３、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６７：２２０９～２２２０）。ＣＣＲ７はＣＣＬ１９及びＣＣＬ２１と命名された２種のケモカインと選択的に結合する。ホメオスタシス及び炎症において、ＣＣＲ７はナイーブＴ及びＢリンパ球、セントラルメモリーＴ細胞（ＴＣＭ）、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）の一部のサブセット、半成熟及び成熟ＤＣ、並びに形質細胞様ＤＣに発現する（Ｆｏｒｓｔｅｒ Ｒら、Ｃｅｌｌ １９９９；９９：２３～３３；Ｃｏｍｅｒｆｏｒｄ Ｉら、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ．２０１３年６月；２４（３）：２６９～８３）。これらの白血球サブセットにおいて、ＣＣＲ７は遊走、組織化、及び活性化を制御する。
Ａｌｆｏｎｓｏ－Ｐｅｒｅｚら（Ｊ Ｌｅｕｋｏｃ Ｂｉｏｌ．２００６年６月；７９（６）：１１５７～６５）は、抗ヒトＣＣＲ７抗体が、同じ患者由来の正常なＴリンパ球を残存させる一方でＣＬＬ細胞に対して強力な補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を媒介すること、及び抗ヒトＣＣＲ７抗体が、ＣＣＲ７の生理学的リガンドに応答してＣＬＬ細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏ遊走を阻止したことを開示している。したがって、国際公開第２００７／００３４２６号は、ＣＬＬ及びＭＣＬ等の血液腫瘍を含むＣＣＲ７受容体を発現する腫瘍を処置するための抗ヒトＣＣＲ７抗体の使用を開示している。
Ｐａｔｒｕｓｓｉら（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１５年１０月１日；７５（１９）：４１５３～６３）は、ＣＬＬ細胞のイブルチニブ処理が表面ＣＣＲ７の有意な下方制御をもたらしたことを開示しており、この開示に基づくと、抗ＣＣＲ７抗体をイブルチニブと組み合わせることは抗ＣＣＲ７抗体の治療有効性を改善するとは予期され得ない。
加えて、Ｄｅ Ｒｏｏｉｊら（Ｂｌｏｏｄ、２０１２；１１９（１１）：２５９０～４）は、初代ＣＬＬ細胞のイブルチニブ処理が、ＣＣＲ７活性化によって媒介されるインテグリン媒介接着及び／又は遊走を障害したことを報告した。したがって、イブルチニブは、ＣＬＬ及びＢ細胞リンパ腫細胞の、そのリガンドが産生される二次リンパ器官（ＳＬＯ）へのホーミングを抑制し得ると考えられる。しかしながら、ＣＣＲ７を標的とする抗体をイブルチニブと組み合わせることは、悪性細胞のＳＬＯへの遊走という治療阻害を改善するとは予期され得ない。さらに、標的細胞表面のＣＣＲ７の喪失のために、抗体によって惹起される標的細胞死滅の起こる可能性が低くなる。
Ｂ細胞悪性腫瘍（及び特にＣＬＬ）は、ＢＴＫ阻害薬に加えて、アポトーシスを阻害することが公知の発癌タンパク質であるＢ細胞リンパ腫２（Ｂｃｌ－２）タンパク質の阻害薬を用いて処置することができる（Ｇｅｎｔｉｌｅら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ．２０１７；２６（１１）：１３０７～１３１６）。癌において、ＣＣＲ７はＴ細胞のアポトーシスからの保護における役割を果たすと長い間考えられている（Ｋｉｍら、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００５；１１（２１）：７９０１～１０）。さらに、Ｋｉｍらの研究では、マルチカラーフローサイトメトリーによる評価は、Ｔ細胞においてより高いレベルのＢｃｌ－２とＣＣＲ７のより高い発現との有意な相関性を示し、ＣＣＲ７の活性化はＰ３Ｋ／Ａｋｔのリン酸化とその後のＢｃｌ－２発現の増加とを引き起こした。したがって、Ｂｃｌ－２阻害薬を用いて患者を処置することは、ＣＣＲ７誘導抗アポトーシス効果を減少し、したがってこれらの化合物と抗ＣＣＲ７抗体との組合せを妨げ得ると考えられる。
したがって、本発明の目的は、先行技術による手法の不都合を克服する、血液悪性腫瘍、特にＣＬＬ等のＢ細胞悪性腫瘍を防止及び処置するための医薬及び治療手法を提供することである。特に、本発明の目的はそのようなＢ細胞悪性腫瘍の生存率を改善することである。
第１の態様では、本発明は、過剰増殖性血液障害の処置における使用のための抗ＣＣＲ７抗体であって、障害が、ａ）ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害薬及びＢ細胞リンパ腫２（Ｂｃｌ－２）阻害薬のうちの少なくとも１つを用いて処置される障害、ｂ）ＢＴＫ阻害薬及びＢｃｌ－２阻害薬のうちの少なくとも１つを用いた処置の後に再発した障害、並びにｃ）ＢＴＫ阻害薬及びＢｃｌ－２阻害薬のうちの少なくとも１つを用いる処置に抵抗性である障害のうちの少なくとも１つである、抗ＣＣＲ７抗体に関する。処置において、抗ＣＣＲ７抗体は、ＢＴＫ阻害薬及びＢｃｌ－２阻害薬のうちの少なくとも１つと同時に、別々に、又は逐次に投与することができる。本発明に従って処置される過剰増殖性血液障害は好ましくは、過剰増殖細胞がＢ細胞系統の細胞である障害である、より好ましくは、障害はＢ細胞血液悪性腫瘍、最も好ましくはリンパ腫又は白血病である。好ましくは、本発明に従って処置される血液悪性腫瘍は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、高リスクＣＬＬ、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＳＬＬ、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、リヒター形質転換、及びＴ細胞前リンパ性白血病（Ｔ－ＰＬＬ）からなる群から選択される血液悪性腫瘍である。
本発明に従った処置における使用のための抗ＣＣＲ７抗体は好ましくは、ＣＣＬ１９及びＣＣＬ２１から選択される少なくとも１種のＣＣＲ７リガンドによるＣＣＲ７依存性細胞内シグナル伝達及びＣＣＲ７受容体内部移行のうちの少なくとも１つを阻害することに関して１００ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。抗ＣＣＲ７抗体はさらに好ましくは、実質的なアゴニスト効果を伴わずにＣＣＲ７依存性細胞内シグナル伝達を阻害する。本発明に従った処置における使用のための好ましい抗ＣＣＲ７抗体は、参照抗ＣＣＲ７抗体のＫｄよりも最大で２０倍高い、ヒトＣＣＲ７のＮ末端細胞外ドメインに対するＫｄを有し、参照抗ＣＣＲ７抗体は、重鎖可変ドメインのアミノ酸配列が配列番号１であり、軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列が配列番号２であるマウス抗ＣＣＲ７抗体である。抗ＣＣＲ７抗体は好ましくは、キメラ、ヒト化、又はヒト抗体である。本発明に従った処置における使用のための好ましいキメラ、ヒト化、又はヒト抗ＣＣＲ７抗体は、重鎖可変ドメインのアミノ酸配列が配列番号１であり、軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列が配列番号２である抗ヒトＣＣＲ７抗体のＨＶＲを有する抗体である。
本発明に従った処置における使用のための好ましいＢＴＫ阻害薬はイブルチニブ、ザナブルチニブ、又はアカラブルチニブであり、本発明に従った処置における使用のための好ましいＢｃｌ－２阻害薬はベネトクラクス又はナビトクラクスである。
本発明に従って処置される過剰増殖性血液障害は好ましくは、処置未経験患者における障害であり、より好ましくは、過剰増殖性血液障害は、ＢＴＫ阻害薬、Ｂｃｌ－２阻害薬、及び抗ＣＣＲ７抗体のうちの少なくとも１つを用いる処置が未経験である患者における障害である。
一実施形態では、本発明に従って処置される過剰増殖性血液障害は、ＢＴＫ阻害薬、Ｂｃｌ－２阻害薬、及び抗ＣＣＲ７抗体以外の化学療法剤を用いる処置に抵抗性である、並びに／又は該処置の後に再発した過剰増殖性血液障害であり、化学療法剤は好ましくは、フルダラビン、シクロホスファミド、イデラリシブ、抗ＣＤ２０抗体であって、好ましくはリツキシマブ、オビニツズマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ、若しくはオファツムマブである、抗ＣＤ２０抗体、又は抗ＣＤ５２抗体であって、好ましくはアレムツズマブである、抗ＣＤ５２抗体のうちの１つ又は複数である。
別の実施形態では、本発明に従って処置される過剰増殖性血液障害は、ＢＴＫ阻害薬及びＢｃｌ－２阻害薬のうちの少なくとも１つを用いる処置に抵抗性である、並びに／又は該処置の後に再発した過剰増殖性血液障害である。
定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。当業者は、本発明の実践において使用され得る、本明細書に記載されるものと類似するか又は同等の多くの方法及び材料を認識するだろう。実際、本発明は、記載される方法及び材料に全く限定されない。
本発明の目的のために、以下の用語を以後に定義する。
本明細書で使用する場合、単数形の「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈上別段の指示が明確にない限り、複数の指示対象を含む。例えば、薬物（ａ ｄｒｕｇ）又は薬剤（ａｎ ａｇｅｎｔ）を投与するための方法は、複数の分子（例えば、１０の、１００の、１０００の、１万の、１０万の、又は１００万以上の分子）及び複数の薬物又は薬剤の投与を含む。
本明細書で使用する場合、「及び／又は」という用語は、記述される事例のうちの１つ又は複数が単独で、又は記述される事例のうちの少なくとも１つ、最大で記述される事例の全てとの組合せにおいて生じ得ることを示す。
本明細書で使用する場合、「少なくとも」を伴う特定の値は、その特定の値以上の値を意味する。例えば、「少なくとも２」は、「２以上」、すなわち、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、…等と同じであると理解されるべきである。
本明細書で使用する場合、「癌」及び「癌性」とは、制御されない細胞成長を典型的には特徴とする、哺乳動物における生理的条件を指すか又は説明する。癌は悪性新生物とも称される。
本明細書で使用する場合、「との組合せにおいて」とは、第１の薬物をさらなる（第２、第３の）薬物と一緒に提供する全ての形態の投与を指すと意図される。薬物は、別段の定めのない限り、同時に、別々に、又は逐次に且つ任意の順番で投与することができる。組合せで投与される薬物は、薬物が送達される対象に対して調整された生物活性を有する。
本明細書で使用する場合、「同時」投与とは、必ずしも同じ投与経路を介するわけでも、１つの組み合わされた製剤の形態であるわけでもない、２種以上の薬物の同時の投与を指す。例えば、一方の薬物を経口投与し、他方の薬物を患者の来院中に静脈内投与してもよい。別々とは、別々の形態及び／又は別々の時間における薬物の投与を含むが、この場合もまた、必ずしも同じ投与経路を介するわけではない。逐次とは、第１の薬物の投与の直後、又は第１の薬物の投与から所定の時間を空けて第２の薬物の投与が続くことを示す。
本明細書で使用する場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及びその活用形は、非限定的な意味において使用され、その語に続く項目が含まれるが具体的に言及されていない項目が排除されるものではないことを意味する。この語はまた、より限定的な「からなる」を包含する。
本明細書で使用する場合、本開示の方法に有用な「組成物」、「生成物」、又は「組合せ」には、静脈内、皮下、皮内、真皮下、結節内、腫瘍内、筋肉内、腹腔内、経口、経鼻、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、経膣、エアロゾル、並びに／又は非経口又は粘膜適用を含むがこれらに限定されない様々な投与経路に好適なものが含まれる。本開示又は本発明の組成物、製剤、及び生成物は通常では、薬物（単独又は組合せ）と１種又は複数種の好適な薬学的に許容される賦形剤とを含む。
本明細書で使用する場合、「有効量」とは、疾患の症状を未処置患者と比べて寛解するために必要とされる薬剤の量を意味する。癌の治療処置のための本発明を実践するために使用される活性剤（複数可）の有効量は、投与方法、対象の年齢、体重、及び全身の健康状態に応じて変動する。最終的には、主治医又は獣医師が適切な量及び投与計画を決定するだろう。そのような量は「有効」量と称される。したがって、薬物の投与に関連して、本開示の文脈では、疾患又は状態「に対して効果的」とは、臨床的に適切な方法での投与が、少なくとも統計的に有意な比率の患者に、症状の改善、治癒、少なくとも１つの疾患徴候若しくは症状の軽減、寿命の延長、生活の質の改善、又は特定の種類の疾患若しくは状態を処置することに精通している医師によって良いと一般に認識される他の効果等の有益な効果をもたらすことを示す。
「抗体」という用語は、最も広い意味において使用され、具体的には、所望の生物学的及び／又は免疫学的活性を呈する限り、例えば、アンタゴニスト、中和抗体、全長又は完全モノクローナル抗体を含む単一抗ＣＣＲ７モノクローナル抗体、ポリエピトープ特異性を有する抗ＣＣＲ７抗体組成物、ポリクローナル抗体、多価抗体、一本鎖抗ＣＣＲ７抗体、並びにＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片、ダイアボディ、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）を含む抗ＣＣＲ７抗体の断片（下記を参照のこと）を包含する。「免疫グロブリン」（Ｉｇ）という用語は本明細書において抗体と交換可能に使用される。抗体はヒト抗体及び／又はヒト化抗体であり得る。
「抗ＣＣＲ７抗体」又は「ＣＣＲ７に結合する抗体」という用語は、ＣＣＲ７を標的とすることにおける診断剤及び／又は治療剤として有用となるほど十分な親和性によりＣＣＲ７と結合することが可能な抗体を指す。好ましくは、抗ＣＣＲ７抗体と、関連のない非ＣＣＲ７タンパク質との結合の程度は、例えば放射免疫アッセイ（ＲＩＡ）又はＥＬＩＳＡによって測定した場合、抗体とＣＣＲ７との結合の約１０％未満である。ある特定の実施形態では、ＣＣＲ７に結合する抗体は、１ｍＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、又は０．１ｎＭ以下の解離定数（Ｋｄ）を有する。ある特定の実施形態では、抗ＣＣＲ７抗体は、異なる種由来のＣＣＲ７の間で保存されているＣＣＲ７のエピトープに結合する。「抗ＣＣＲ７抗体」という用語には、本明細書で使用する場合、ＣＣＲ７に結合する抗体の断片が含まれるということは、本明細書においてさらに理解される。
「単離した抗体」とは、天然環境の構成成分から同定され、分離及び／又は回収された抗体である。
基本的な４鎖抗体単位は、２本の同一な軽（Ｌ）鎖と２本の同一な重（Ｈ）鎖とから構成されるヘテロ四量体糖タンパク質である（ＩｇＭ抗体は、５つの基本的なヘテロ四量体単位とＪ鎖と呼ばれる追加のポリペプチドとからなり、したがって１０の抗原結合部位を含有し、分泌型ＩｇＡ抗体は、重合して、２～５つの基本的な４鎖単位とＪ鎖とを含む多価集合体を形成することができる）。ＩｇＧの場合、４鎖単位は一般に約１５０，０００ダルトンである。各Ｌ鎖は１つの共有ジスルフィド結合によってＨ鎖と連結しており、２本のＨ鎖はＨ鎖アイソタイプに応じて１つ又は複数のジスルフィド結合によって互いに連結している。各Ｈ及びＬ鎖はまた、一定間隔の鎖内ジスルフィド架橋を有する。各Ｈ鎖は、Ｎ末端に可変ドメイン（ＶＨ）、それに続いて、α及びγ鎖のそれぞれに関しては３つの定常ドメイン（ＣＨ）、μ及びεアイソタイプに関しては４つのＣＨドメインを有する。各Ｌ鎖は、Ｎ末端に可変ドメイン（ＶＬ）、それに続いて、他方の末端に定常ドメイン（ＣＬ）を有する。ＶＬはＶＨとアラインメントされ、ＣＬは重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）とアラインメントされる。特定のアミノ酸残基は、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとの界面を形成すると考えられている。ＶＨとＶＬとの対合は一緒に単一の抗原結合部位を形成する。異なるクラスの抗体の構造及び特性に関しては、例えば、Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第８版、Ｄａｎｉｅｌ Ｐ．Ｓｔｉｔｅｓ、Ａｂｂａ Ｉ．Ｔｅｒｒ、及びＴｒｉｓｔｒａｍ Ｇ．Ｐａｒｓｌｏｗ（編）、Ａｐｐｌｅｔｏｎ＆Ｌａｎｇｅ、Ｎｏｒｗａｌｋ、ＣＴ、１９９４、第６章７１頁を参照のこと。
いかなる脊椎動物種由来のＬ鎖も、定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ及びラムダと呼ばれる２つの明確に別個の型のうちの１つに割り当てることができる。重鎖の定常ドメイン（ＣＨ）のアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは異なるクラス又はアイソタイプに割り当てることができる。５つのクラスの免疫グロブリン：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭが存在し、それぞれα、δ、ε、γ、及びμと称される重鎖を有する。γ及びαクラスは、ＣＨ配列及び機能の比較的小さな相違に基づいてサブクラスにさらに分けられ、例えば、ヒトは以下のサブクラス：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２を発現する。
抗体の「可変領域」又は「可変ドメイン」とは、抗体の重又は軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖の可変ドメインは「ＶＨ」と称されることがある。軽鎖の可変ドメインは「ＶＬ」と称されることがある。これらのドメインは一般に、抗体の最も可変な部分であり、抗原結合部位を含有する。
「可変」という用語は、可変ドメインのある特定のセグメントが配列の点において抗体間で大きく異なるという事実を指す。Ｖドメインは抗原結合を媒介し、特定の抗体の特定の抗原に対する特異性を定義する。しかしながら、可変性は可変ドメインの１１０アミノ酸の範囲にわたって均等には分布していない。その代わりに、Ｖ領域は、７～２５アミノ酸長の「超可変領域」（ＨＶＲ）と呼ばれる極めて可変性のより短い領域によって分離された、１５～３３アミノ酸のフレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる比較的不変の区間からなる。未変性の重及び軽鎖の可変ドメインはそれぞれ、大部分がβシート配置を取って３つの超可変領域によって接続される４つのＦＲを含み、超可変領域は、βシート構造と接続し、場合によってはβシート構造の部分を形成するループを形成する。各鎖における超可変領域は、ＦＲによって非常に近接して一緒に保持され、他方の鎖からの超可変領域と共に抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ．（１９９１）を参照のこと）。定常ドメインは、抗体を抗原に結合することに直接的には関与しないが、様々なエフェクター機能、例えば、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、及び抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）への抗体の関わりを呈する。
「完全」抗体とは、抗原結合部位と、ＣＬと、少なくとも重鎖定常ドメイン、すなわちＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３とを含む抗体である。定常ドメインは、未変性配列定常ドメイン（例えばヒト未変性配列定常ドメイン）であっても、そのアミノ酸配列バリアントであってもよい。好ましくは、完全抗体は１つ又は複数のエフェクター機能を有する。
本明細書における目的のための「裸の抗体」とは、細胞傷害性部分にも放射性標識にもコンジュゲートしていない抗体である。
「抗体断片」は、完全抗体の一部分、好ましくは完全抗体の抗原結合又は可変領域を含む。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片；ダイアボディ；直鎖状抗体（米国特許第５，６４１，８７０号、実施例２；Ｚａｐａｔａら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．８（１０）：１０５７～１０６２［１９９５］を参照のこと）；一本鎖抗体分子；並びに抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられる。一実施形態では、抗体断片は、完全抗体の抗原結合部位を含み、したがって抗原と結合する能力を保持する。
Ｆｃ断片は、ジスルフィドによって一緒に保持される両方のＨ鎖のカルボキシ末端部を含む。抗体のエフェクター機能は、ある特定の型の細胞に見出されるＦｃ受容体（ＦｃＲ）によって認識される部分でもあるＦｃ領域における配列によって決定される。
「モノクローナル抗体」という用語は、本明細書で使用する場合、実質的に同種の抗体の集団、すなわち、集団を構成する個々の抗体が、少量存在することがある起こり得る天然に存在する変異を除いては同一である集団から取得される抗体を指す。モノクローナル抗体は高度に特異的であり、異なる決定基（エピトープ）に対するものである、異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物と対照的に、単一の抗原部位に対するものである。モノクローナル抗体は、他の抗体を混入させずに合成することができるという点で好都合である。「モノクローナル」という修飾語句は、任意の特定の方法による抗体の作製を必要とすると解釈されるべきではない。例えば、本発明に有用なモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ、２５６：４９５（１９７５）に最初に記載されたハイブリドーマ法によって調製しても、細菌細胞、真核動物細胞、又は植物細胞での組換えＤＮＡ法（例えば米国特許第４，８１６，５６７号を参照のこと）を使用して作出してもよい。「モノクローナル抗体」はまた、例えばＣｌａｃｋｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ、３５２：６２４～６２８（１９９１）及びＭａｒｋｓら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２２２：５８１～５９７（１９９１）に記載されている技法を使用してファージ抗体ライブラリから単離してもよい。
本明細書におけるモノクローナル抗体には、所望の生物学的活性を呈する限り、重及び／又は軽鎖の一部分が、特定の種に由来するか又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一又は相同であり、鎖（複数可）の残りの部分が、別の種に由来するか又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体及びそのような抗体の断片における対応する配列と同一又は相同である「キメラ」抗体が含まれる（米国特許第４，８１６，５６７号；及びＭｏｒｒｉｓｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８１：６８５１～６８５５（１９８４）を参照のこと）。本明細書における目的のキメラ抗体としては、非ヒト霊長類（例えば旧世界ザル、類人猿等）に由来する可変ドメイン抗原結合配列とヒト定常領域配列とを含む「霊長類化」抗体が挙げられる。
非ヒト（例えばげっ歯類）抗体の「ヒト化」形態とは、非ヒト抗体に由来する最小配列を含有するキメラ抗体である。大半の部分に関して、ヒト化抗体はヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）であり、ここで、レシピエントの超可変領域由来の残基は、抗体の所望の特異性、親和性、及び能力を有する、マウス、ラット、ウサギ、又は非ヒト霊長類等の非ヒト種（ドナー抗体）の超可変領域由来の残基と置き換えられている。場合によっては、ヒト免疫グロブリンの数個のフレームワーク領域（ＦＲ）残基は対応する非ヒト残基と置き換えられている。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にもドナー抗体にも見出されない残基を含んでもよい。これらの改変は、抗体性能をさらに向上させるために行われる。一般には、ヒト化抗体は、全て又は実質的に全ての超可変ループが非ヒト免疫グロブリンの超可変ループに対応し、全て又は実質的に全てのＦＲがヒト免疫グロブリン配列のＦＲである、典型的には２つの可変ドメインを含み得る。ヒト化抗体は、任意選択で、典型的にはヒト免疫グロブリンの定常領域である免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部分も含み得る。さらなる詳細に関しては、Ｊｏｎｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２～５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３～３２９（１９８８）；及びＰｒｅｓｔａ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３～５９６（１９９２）を参照のこと。また、それらに引用されている以下の総説論文及び参考文献：Ｖａｓｗａｎｉ及びＨａｍｉｌｔｏｎ、Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ，Ａｓｔｈｍａ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１：１０５～１１５（１９９８）；Ｈａｒｒｉｓ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ、２３：１０３５～１０３８（１９９５）；Ｈｕｒｌｅ及びＧｒｏｓｓ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．、５：４２８～４３３（１９９４）も参照のこと。
「超可変領域」、「ＨＶＲ」という用語は、本明細書で使用される場合、配列が超可変性である、及び／又は抗原結合を担う構造的に定義されたループを形成する抗体可変ドメインの領域を指す。一般に、抗体は６つの超可変領域を含み、ＶＨに３つ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）、ＶＬに３つ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）含む。いくつかの超可変領域描写が使用され、本明細書に包含される。超可変領域は一般に、「相補性決定領域」若しくは「ＣＤＲ」由来のアミノ酸残基（例えば、Ｋａｂａｔ番号付けシステムに従って番号付けした場合の、ＶＬにおける残基約２４～３４（Ｌ１）、５０～５６（Ｌ２）、及び８９～９７（Ｌ３）周辺と、ＶＨにおける約３１～３５（Ｈ１）、５０～６５（Ｈ２）、及び９５～１０２（Ｈ３）周辺；Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．（１９９１））、並びに／又は「超可変ループ」由来のアミノ酸残基（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けシステムに従って番号付けした場合の、ＶＬにおける残基２４～３４（Ｌ１）、５０～５６（Ｌ２）、及び８９～９７（Ｌ３）と、ＶＨにおける２６～３２（Ｈ１）、５２～５６（Ｈ２）、及び９５～１０１（Ｈ３）；Ｃｈｏｔｈｉａ及びＬｅｓｋ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１～９１７（１９８７））、並びに／又は「超可変ループ」／ＣＤＲ由来のアミノ酸残基（例えば、ＩＭＧＴ番号付けシステムに従って番号付けした場合の、ＶＬにおける残基２７～３８（Ｌ１）、５６～６５（Ｌ２）、及び１０５～１２０（Ｌ３）と、ＶＨにおける２７～３８（Ｈ１）、５６～６５（Ｈ２）、及び１０５～１２０（Ｈ３）；Ｌｅｆｒａｎｃ，Ｍ．Ｐ．ら、Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２７：２０９～２１２（１９９９）、Ｒｕｉｚ，Ｍ．ら、Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２８：２１９～２２１（２０００））を含む。任意選択で、抗体は以下の点、すなわちＨｏｎｎｅｇｅｒ，Ａ．及びＰｌｕｎｋｔｈｕｎ，Ａ．Ｊ．（Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３０９：６５７～６７０（２００１））に従って番号付けした場合の、ＶＬにおける２８、３６（Ｌ１）、６３、７４～７５（Ｌ２）、及び１２３（Ｌ３）、並びにＶＨにおける２８、３６（Ｈ１）、６３、７４～７５（Ｈ２）、及び１２３（Ｈ３）のうちの１つ又は複数において、対称的な挿入を有する。本発明の抗体の超可変領域／ＣＤＲは、好ましくはＩＭＧＴ番号付けシステムに従って定義され、番号付けされる。
「フレームワーク」又は「ＦＲ」残基とは、本明細書で定義される超可変領域残基以外の可変ドメイン残基である。
「遮断」抗体又は「アンタゴニスト」抗体とは、結合する抗原の生物学的活性を阻害するか又は低下させる抗体である。好ましい遮断抗体又はアンタゴニスト抗体は、抗原の生物学的活性を実質的に又は完全に阻害する。
「アゴニスト抗体」とは、本明細書で使用する場合、目的のポリペプチドの少なくとも１つの機能活性を模倣する抗体である。
「結合親和性」とは一般に、分子（例えば抗体）の単結合部位とその結合パートナー（例えば抗原）との非共有結合性相互作用の合計の強さを指す。別段の指示がない限り、本明細書で使用する場合、「結合親和性」は、結合対のメンバー（例えば抗体及び抗原）間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。分子ＸとパートナーＹとの親和性は一般に、解離定数（Ｋｄ）によって表すことができる。親和性は、本明細書に記載される方法を含む当技術分野で公知の一般的な方法によって測定することができる。低親和性抗体は一般に、抗原と緩慢に結合し、容易に解離する傾向があるが、高親和性抗体は一般に、抗原とより速く結合し、より長く結合したままである傾向がある。結合親和性を測定する多様な方法が当技術分野で公知であり、そのいずれも本発明の目的に使用することができる。具体的な例証的実施形態は以下に記載されている。
「Ｋｄ」又は「Ｋｄ値」は、ビアコア（ＢＩＡｃｏｒｅ）（商標）－２０００又はビアコア（商標）－３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を２５℃で、約１０～５０応答単位（ＲＵ）の固定化抗原ＣＭ５チップと共に使用する表面プラズモン共鳴アッセイを使用することによって測定することができる。簡潔に述べると、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップ（ＣＭ５、ＢＩＡｃｏｒｅ Ｉｎｃ．）を、Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）及びＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）を供給業者の説明書に従って用いて活性化する。抗原を、１０ｍＭ酢酸ナトリウム、ｐＨ４．８を用いて５μｇ／ｍｌ（約０．２μＭ）に希釈した後、５μｌ／分の流量で注入して、およそ１０応答単位（ＲＵ）の結合タンパク質を達成する。抗原の注入後、１Ｍエタノールアミンを注入して、未反応基をブロックする。動態測定のために、抗体又はＦａｂの２倍段階希釈（０．７８ｎＭ～５００ｎＭ）を２５℃の０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含むＰＢＳ（ＰＢＳＴ）におよそ２５μｌ／分の流量で注入する。会合速度（ｋｏｎ）及び解離速度（ｋｏｆｆ）を、単純な１対１ラングミュア結合モデル（ＢＩＡｃｏｒｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、バージョン３．２）を使用して、会合及び解離センサーグラムを同時フィッティングすることによって算出する。平衡解離定数（Ｋｄ）を、ｋｏｆｆ／ｋｏｎの比として算出する。例えばＣｈｅｎ，Ｙ．ら（１９９９）Ｊ．Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２９３：８６５～８８１を参照のこと。オン速度が上記の表面プラズモン共鳴アッセイによって１０６Ｍ－１Ｓ－１を超える場合、オン速度は、分光計、例えばストップフロー搭載分光光度計（Ａｖｉｖ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）又は撹拌キュベットを備える８０００シリーズＳＬＭ－Ａｍｉｎｃｏ分光光度計（ＴｈｅｒｍｏＳｐｅｃｔｒｏｎｉｃ）において測定される、漸増濃度の抗原の存在下におけるｐＨ７．２のＰＢＳ中２０ｎＭ抗抗原抗体（Ｆａｂ形態）の２５℃での蛍光発光強度（励起＝２９５ｎｍ；発光＝３４０ｎｍ、１６ｎｍバンドパス）の増加又は減少を測定する蛍光消光技法を使用することによって決定することができる。
本発明の「オン速度」又は「会合の速度」又は「会合速度」又は「ｋｏｎ」は、ビアコア（商標）－２０００又はビアコア（商標）－３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を上に記載したように使用する、上に記載したのと同じ表面プラズモン共鳴技法を用いて決定することもできる。
目的の抗原、例えばポリペプチドＣＣＲ７抗原標的「と結合する」抗体とは、抗原を発現する細胞又は組織を標的とすることにおける治療剤として有用となるほど十分な親和性により抗原と結合し、他のタンパク質と有意には交差反応しない抗体である。そのような実施形態では、抗体と「非標的」タンパク質との結合の程度は、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）解析又は放射免疫沈降（ＲＩＡ）によって決定した場合、抗体とその特定の標的タンパク質との結合の約１０％未満であり得る。抗体と標的分子との結合に関して、「特異的結合」、又は特定のポリペプチド若しくは特定のポリペプチド標的のエピトープ「に特異的に結合する」若しくは「に対して特異的」であるという用語は、非特異的相互作用と測定可能なほど異なる結合を意味する。特異的結合は例えば、分子の結合を、一般に結合活性を有しない類似した構造の分子である対照分子の結合と比較して決定することによって測定することができる。例えば、特異的結合は、標的と類似する対照分子、例えば過剰量の非標識標的との競合によって決定することができる。この場合、特異的結合は、標識標的とプローブとの結合が過剰な未標識標的によって競合的に阻害される場合に示される。「特異的結合」、又は特定のポリペプチド若しくは特定のポリペプチド標的のエピトープ「に特異的に結合する」若しくは「に対して特異的」であるという用語は、本明細書で使用する場合、例えば、少なくとも約１０－４Ｍ、或いは少なくとも約１０－５Ｍ、或いは少なくとも約１０－６Ｍ、或いは少なくとも約１０－７Ｍ、或いは少なくとも約１０－８Ｍ、或いは少なくとも約１０－９Ｍ、或いは少なくとも約１０－１０Ｍ、或いは少なくとも約１０－１１Ｍ、或いは少なくとも約１０－１２Ｍ以上の標的に対するＫｄ（上に記載したように決定することができる）を有する分子によって呈することができる。一実施形態では、「特異的結合」という用語は、分子が特定のポリペプチド又は特定のポリペプチドのエピトープに、いかなる他のポリペプチドにもポリペプチドエピトープにも実質的に結合することなく結合する場合の結合を指す。
抗体「エフェクター機能」とは、抗体のＦｃ領域（未変性配列Ｆｃ領域又はアミノ酸配列バリアントＦｃ領域）に起因し、抗体アイソタイプにより変動する生物学的活性を指す。抗体エフェクター機能の例としては、Ｃ１ｑ結合及び補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）；抗体依存性細胞媒介性食作用（ＡＤＣＰ）；細胞表面受容体（例えばＢ細胞受容体）の下方制御；並びにＢ細胞活性化が挙げられる。
「Ｆｃ領域」という用語は、本明細書では、未変性配列Ｆｃ領域及びバリアントＦｃ領域を含む免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は変動し得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は通例、Ｃｙｓ２２６位又はＰｒｏ２３０位のアミノ酸残基からそのカルボキシル末端まで及ぶように定義される。Ｆｃ領域のＣ末端リジン（ＥＵ番号付けシステムに従うと残基４４７）は、例えば、抗体の作製若しくは精製の間に、又は抗体の重鎖をコードする核酸を組換え操作することによって取り除かれ得る。したがって、完全抗体の組成は、全てのＫ４４７残基が取り除かれた抗体集団、Ｋ４４７残基が一切取り除かれていない抗体集団、及びＫ４４７残基を有する抗体と有しない抗体との混合物を有する抗体集団を含み得る。
「機能的Ｆｃ領域」は未変性配列Ｆｃ領域の「エフェクター機能」を保有する。例示的な「エフェクター機能」としては、Ｃ１ｑ結合；ＣＤＣ；Ｆｃ受容体結合；ＡＤＣＣ；食作用；細胞表面受容体（例えばＢ細胞受容体、ＢＣＲ）の下方制御等が挙げられる。そのようなエフェクター機能は、Ｆｃ領域が結合ドメイン（例えば抗体可変ドメイン）と結び付くことを一般に必要とし、例えば本明細書の定義に開示される様々なアッセイを使用して評価することができる。
「抗体依存性細胞媒介性細胞傷害」又は「ＡＤＣＣ」とは、ある特定の細胞傷害性細胞（例えば、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、好中球、及びマクロファージ）に存在するＦｃ受容体（ＦｃＲ）に結合した分泌型Ｉｇが、これらの細胞傷害性エフェクター細胞が抗原保有標的細胞に特異的に結合し、その後標的細胞を細胞毒により死滅させることを可能にするという細胞傷害性の一形態を指す。抗体は細胞傷害性細胞を「武装」させ、そのような死滅に絶対的に必要とされる。ＡＤＣＣを媒介することに関する主な細胞であるＮＫ細胞はＦｃγＲＩＩＩのみを発現するが、単球はＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血細胞におけるＦｃＲ発現は、Ｒａｖｅｔｃｈ及びＫｉｎｅｔ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７～９２（１９９１）の４６４頁の表３に要約されている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するために、ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＡＤＣＣアッセイ、例えば米国特許第５，５００，３６２号又は同第５，８２１，３３７号に記載されているｉｎ ｖｉｔｒｏ ＡＤＣＣアッセイが実施されてもよい。そのようなアッセイに有用なエフェクター細胞としては、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が挙げられる。代替的に又は付加的に、目的の分子のＡＤＣＣ活性はｉｎ ｖｉｖｏにおいて、例えば動物モデル、例えばＣｌｙｎｅｓら（ＵＳＡ）９５：６５２～６５６（１９９８）に開示されている動物モデルにおいて評価してもよい。国際公開第２０００／４２０７２号（Ｐｒｅｓｔａ）は、ＦｃＲとの結合が改善又は減弱した抗体バリアントを記載している。例えばＳｈｉｅｌｄｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１～６６０４（２００１）も参照のこと。
「ヒトエフェクター細胞」とは、１つ又は複数のＦｃＲを発現し、エフェクター機能を発揮する白血球である。好ましくは、細胞は少なくともＦｃγＲＩＩＩを発現し、ＡＤＣＣエフェクター機能を発揮する。ＡＤＣＣを媒介するヒト白血球の例としては、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、単球、細胞傷害性Ｔ細胞、及び好中球が挙げられ、ＰＢＭＣ及びＮＫ細胞が好ましい。エフェクター細胞は天然供給源、例えば血液から単離してもよい。
「補体依存性細胞傷害」又は「ＣＤＣ」とは、補体の存在下における標的細胞の溶解を指す。古典的補体経路の活性化は、補体系の第１の構成成分（Ｃ１ｑ）と、同種抗原と結合する（適切なサブクラスの）抗体との結合によって開始される。補体活性化を評価するために、例えばＧａｚｚａｎｏ－Ｓａｎｔｏｒｏら（１９９６、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０２：１６３）に記載されているＣＤＣアッセイが実施されてもよい。変更されたＦｃ領域アミノ酸配列を有する抗体バリアント（バリアントＦｃ領域を有する抗体）、及び向上又は低下したＣ１ｑ結合能力を有する抗体バリアントは、例えば米国特許第６，１９４，５５１（Ｂ１）号及び国際公開第１９９９／５１６４２号に記載されている。例えばＩｄｕｓｏｇｉｅら（２０００、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４１７８～４１８４）も参照のこと。Ｃ１ｑ結合を向上させ、それによりＣＤＣ活性を向上させるような１つの置換は、本発明の抗体に好都合に適用することができるＥ３３３Ａ置換である。
「配列同一性」は、本明細書では、２つ以上のアミノ酸（ポリペプチド若しくはタンパク質）配列又は２つ以上の核酸（ポリヌクレオチド）配列を比較することによって決定される配列間の関係性として定義される。当技術分野では、「同一性」は、場合に応じて、アミノ酸又は核酸配列の文字列間の一致によって決定される、そのような配列間の配列関連性の程度も意味する。２つのアミノ酸配列の間の「類似性」は、あるポリペプチドのアミノ酸配列及びその保存されたアミノ酸置換体を、第２のポリペプチドの配列と比較することによって決定される。「同一性」及び「類似性」は公知の方法によって容易に算出することができる。「配列同一性」又は「配列類似性」という用語は、２つの（ポリ）ペプチド又は２つのヌクレオチド配列が、好ましくは全長（比較における少なくとも最も短い配列の）にわたって最適にアラインメントされ、例えば初期パラメータを使用するＣｌｕｓｔａｌＷ（１．８３）、ＧＡＰ、又はＢＥＳＴＦＩＴプログラムによって一致の数を最大化してギャップの数を最小化する場合、本明細書の他の箇所で定義される少なくともある特定の百分率の配列同一性を共有することを意味する。ＧＡＰは、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ及びＷｕｎｓｃｈグローバルアラインメントアルゴリズムを使用して、２つの配列を全長にわたってアラインメントし、一致の数を最大化してギャップの数を最小化する。一般に、ＧＡＰ初期パラメータは、ギャップ生成ペナルティ＝５０（ヌクレオチド）／８（タンパク質）及びギャップ伸長ペナルティ＝３（ヌクレオチド）／２（タンパク質）が使用される。ヌクレオチドの場合、使用される初期スコア行列はｎｗｓｇａｐｄｎａであり、タンパク質の場合、初期スコア行列はＢｌｏｓｕｍ６２である（Ｈｅｎｉｋｏｆｆ及びＨｅｎｉｋｏｆｆ、１９９２、ＰＮＡＳ ８９、９１５～９１９）。本発明のタンパク質配列をアラインメントするのに好ましい多重アラインメントプログラムは、ｂｌｏｓｕｍ行列及び初期設定（ギャップ開始ペナルティ：１０、ギャップ伸長ペナルティ：０．０５）を使用するＣｌｕｓｔａｌＷ（１．８３）である。配列アラインメント及び配列同一性百分率に関するスコアは、コンピュータプログラム、例えばＡｃｃｅｌｒｙｓ Ｉｎｃ．、９６８５ Ｓｃｒａｎｔｏｎ Ｒｏａｄ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ ９２１２１－３７５２ ＵＳＡから入手可能なＧＣＧ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｐａｃｋａｇｅ、バージョン１０．３を使用するか又はオープンソースソフトウェア、例えばＥｍｂｏｓｓＷＩＮ、バージョン２．１０．０におけるプログラム「ｎｅｅｄｌｅ」（グローバルＮｅｅｄｌｅｍａｎ Ｗｕｎｓｃｈアルゴリズムを使用する）若しくは「ｗａｔｅｒ」（局所Ｓｍｉｔｈ Ｗａｔｅｒｍａｎアルゴリズムを使用する）を使用して、上記のＧＡＰの場合と同じパラメータを使用するか又は初期設定（「ｎｅｅｄｌｅ」と「ｗａｔｅｒ」の両方の場合、タンパク質アラインメントとＤＮＡアラインメントの両方に関して、初期ギャップ開始ペナルティは１０．０であり、初期ギャップ伸長ペナルティは０．５であり；初期スコア行列はタンパク質に関してはＢｌｏｓｓｕｍ６２であり、ＤＮＡに関してはＤＮＡＦｕｌｌである）を使用して決定され得る。配列が実質的に異なる全体の長さを有する場合は、局所アラインメント、例えばＳｍｉｔｈ Ｗａｔｅｒｍａｎアルゴリズムを使用する局所アラインメントが好ましい。或いは、類似性又は同一性百分率は、アルゴリズム、例えば、ＦＡＳＴＡ、ＢＬＡＳＴ等を使用して公開データベースを検索することによって決定してもよい。
［発明の詳細な説明］
本発明は、イブルチニブ等のＢＴＫ阻害薬は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）細胞におけるＣＣＲ７受容体を下方制御するか又はその完全な喪失を誘導することができる（したがって、ＣＬＬ患者における抗ＣＣＲ７抗体の使用を妨げる）という先行報告と異なり、本発明者らが、ＣＬＬ試料の大規模コホートを研究して、イブルチニブを用いて処置されたＣＬＬ患者とイブルチニブを用いて処置されなかったＣＬＬ患者との間でＣＣＲ７発現レベルの差を全く見出さなかった（か又はわずかにのみ見出した）という予期せぬ発見に基づく。さらに、抵抗性／再発患者におけるＣＣＲ７発現レベルは対照未処置患者と比較して同等であったか又はさらに高かった。加えて、本発明者らは、抗ＣＣＲ７抗体がＣＬＬ細胞におけるＣＣＲ７遊走を完全に阻止した一方で、ＢＴＫ阻害薬はこのプロセスの些細な低下のみを示したことを予期せぬことに見出した。最後に、本発明者らは、抗ＣＣＲ７抗体の使用が、ＢＴＫ阻害薬を用いて処置中の患者及びＢＴＫ阻害薬再発／抵抗性疾患を有する患者に由来するＣＬＬ細胞を効果的に死滅させたことを見出した。
同じコホートのＣＬＬ患者において、本発明者らは、ＣＣＲ７発現がベネトクラクス等のＢｃｌ－２阻害薬を用いた処置の後のＣＬＬ患者において保存されていることを観察し、これらの患者において抗ＣＣＲ７ ｉｎ ｖｉｔｒｏ療法がＣＣＲ７機能性の阻害を引き起こし、標的細胞死滅を誘導したことを確認した。
このことは、ＢＴＫ阻害薬及びＢｃｌ－２阻害薬のうちの少なくとも１つとの組合せにおいてＣＬＬ及び他の過剰増殖性血液障害を処置するために、並びにＢＴＫ阻害薬及びＢｃｌ－２阻害薬のうちの少なくとも１つを用いた処置の後に再発したか又はそのような処置に抵抗性となったそのような障害を処置するために、ＣＣＲ７に対するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）、すなわちＣＣＲ７受容体におけるエピトープを認識し、好ましくはＣＣＲ７依存性細胞内シグナル伝達を阻害することが可能であり、且つＣＣＲ７＋腫瘍細胞を死滅させること、並びに／又は該細胞の遊走、活性化、増殖、及び／若しくは播種を阻止することがｉｎ ｖｉｖｏにおいて可能である抗体を使用する可能性を切り開く。
したがって、第１の態様では、本発明は、過剰増殖性血液障害の処置における使用のための抗ＣＣＲ７抗体に関する。過剰増殖性血液障害は好ましくは、ａ）ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害薬を用いて処置される障害、ｂ）Ｂ細胞リンパ腫２（Ｂｃｌ－２）阻害薬を用いて処置される障害、ｃ）ＢＴＫ阻害薬とＢｃｌ－２阻害薬との組合せを用いて処置される障害、ｄ）ＢＴＫ阻害薬を用いた処置の後に再発した障害、ｅ）ＢＴＫ阻害薬を用いた処置の後に再発した障害、ｆ）ＢＴＫ阻害薬とＢｃｌ－２阻害薬との組合せを用いた処置の後に再発した障害、ｇ）ＢＴＫ阻害薬を用いる処置に抵抗性である障害、ｈ）Ｂｃｌ－２阻害薬を用いる処置に抵抗性である障害、及びｉ）ＢＴＫ阻害薬とＢｃｌ－２阻害薬との組合せを用いる処置に抵抗性である障害のうちの少なくとも１つである。
したがって、一実施形態では、過剰増殖性血液障害は、ＢＴＫ阻害薬と抗ＣＣＲ７抗体との組合せを用いて処置される。別の実施形態では、過剰増殖性血液障害は、Ｂｃｌ－２阻害薬と抗ＣＣＲ７抗体との組合せを用いて処置される。別の実施形態では、過剰増殖性血液障害は、ＢＴＫ阻害薬と、Ｂｃｌ－２阻害薬と、抗ＣＣＲ７抗体との組合せを用いて処置される。処置において、抗ＣＣＲ７抗体は、ＢＴＫ阻害薬及び／又はＢｃｌ－２阻害薬と同時に、別々に、又は逐次に投与することができる。
本発明に従って処置される過剰増殖性血液障害は「対象」又は「患者」における障害であり、「対象」又は「患者」という用語は、哺乳動物として分類される全ての動物を指し、これらに制限されないが、霊長類及びヒトを含む。処置される対象は好ましくは、ヒト男性又は女性であり、いかなる年齢又は人種であってもよい。対象又は患者の処置には、第１選択、又は第２選択、又は第３選択の処置が含まれる。
「組合せ」という用語は、本明細書で使用する場合、処置が抗ＣＣＲ７抗体の使用又は投与と、ＢＴＫ阻害薬及びＢｃｌ－２阻害薬のうちの少なくとも１つの使用又は投与とを含む組合せ療法（単独療法と対照的）を指すと理解される。したがって、本発明の組合せ療法では、組合せの構成成分は同時に、別々に、又は逐次に投与することができる。したがって、組合せの構成成分は単一の組成物に製剤化され得るか、又は構成成分は少なくとも２つの別々の製剤に製剤化され得る。組合せは、単一の組成物を含むか又は少なくとも２つの別々の製剤に製剤化された構成成分を含む単一の生成物であり得る。或いは、組合せは、１つ又は２つ以上の供給業者由来であり得る少なくとも２つの異なる生成物であり得る。
一部の実施形態では、好ましくは抗ＣＣＲ７抗体とＢＴＫ阻害薬及びＢｃｌ－２阻害薬のうちの少なくとも１つとの組合せを用いて本発明に従って処置される過剰増殖性血液障害は、処置未経験患者、例えば事前処置又は少なくとも事前化学療法処置を受けたことがない患者における障害であり、化学療法処置は以下に定義される広い意味を有する。より好ましくは、処置未経験患者とは、抗ＣＣＲ７抗体がＢＴＫ阻害薬との組合せにおいて投与される場合にＢｃｌ－２阻害薬を用いた事前処置を受けたことがない患者、又は抗ＣＣＲ７抗体がＢｃｌ－２阻害薬との組合せにおいて投与される場合にＢＴＫ阻害薬を用いた事前処置を受けたことがない患者である。したがって、「事前処置を受けたことがない」は、本明細書において、個体がそれぞれの組合せ療法の開始以前にそれぞれの阻害薬を用いて処置されたことがないこととして理解されるべきである。抗ＣＣＲ７抗体とＢＴＫ阻害薬及びＢｃｌ－２阻害薬のうちの少なくとも１つとを用いる処置未経験患者の組合せ処置は、患者が処置における構成成分のうちの１つに抵抗性になり、再発するリスクを低減する。
一部の実施形態では、好ましくは抗ＣＣＲ７抗体とＢＴＫ阻害薬及びＢｃｌ－２阻害薬のうちの少なくとも１つとの組合せを用いて本発明に従って処置される過剰増殖性血液障害は、ＢＴＫ阻害薬、Ｂｃｌ－２阻害薬、及び抗ＣＣＲ７抗体のうちの少なくとも１つを用いた処置が少なくとも未経験である患者における障害である。しかしながら、ＢＴＫ阻害薬、Ｂｃｌ－２阻害薬、及び抗ＣＣＲ７抗体のうちの少なくとも１つを用いた処置が少なくとも未経験である患者は、ＢＴＫ阻害薬、Ｂｃｌ－２阻害薬、及び抗ＣＣＲ７抗体のうちの少なくとも１つ以外の化学療法剤を用いる処置に抵抗性である、並びに／又は該処置の後に再発した患者であってもよい。
したがって、一部の実施形態では、患者は、ＢＴＫ阻害薬、Ｂｃｌ－２阻害薬、及び抗ＣＣＲ７抗体のうちの少なくとも１つ以外の化学療法剤を用いる処置に抵抗性である、並びに／又は該処置の後に再発している。「他の化学療法剤」という用語は、生物学的治療剤、例えば、抗体及び他のタンパク質、アンチセンス分子、遺伝子療法ベクター、並びに細胞療法を含む広い意味を有することが本明細書において理解される。
一部の実施形態では、「他の化学療法剤」は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、植物アルカロイド、ナイトロジェンマスタード、プロテアソーム阻害薬、挿入抗生物質、成長因子阻害薬、細胞周期阻害剤、生体応答修飾物質、抗ホルモン、血管新生阻害薬、抗アンドロゲン、ＤＮＡ相互作用剤、プリン類似体、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、チューブリン相互作用剤、ホルモン剤、チミジル酸合成酵素阻害剤、非ＢＴＫチロシンキナーゼ阻害薬、Ｐ１３Ｋデルタチロシンキナーゼ阻害薬、ＥＧＦ阻害薬、ＶＥＧＦ阻害薬、ＣＤＫ阻害薬、ＳＲＣ阻害薬、ｃ－Ｋｉｔ阻害薬、Ｈｅｒ１／２阻害薬、ｍｙｃ阻害薬、抗腫瘍抗体、成長因子受容体に対するものであるモノクローナル抗体、プロテインキナーゼ調節物質、放射性同位元素、免疫療法、グルココルチコイド、及びそれらの組合せからなる群から選択される。
一部の実施形態では、「他の化学療法剤」は、シスプラチン又はドキソルビシン等のＤＮＡ相互作用剤；エトポシド等のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；ＣＰＴ－１１又はトポテカン等のトポイソメラーゼＩ阻害剤；パクリタキセル、ドセタキセル、又はエポチロン（例えばイクサベピロン）等の天然に存在するか又は合成のチューブリン相互作用剤；タモキシフェン等のホルモン剤；５－フルオロウラシル等のチミジル酸合成酵素阻害剤；並びにメトトレキセート等の代謝拮抗剤；イレッサ及びＯＳＩ－７７４等の他のチロシンキナーゼ阻害薬；血管新生阻害薬、ＥＧＦ阻害薬；ＶＥＧＦ阻害薬；ＣＤＫ阻害薬；ＳＲＣ阻害薬；ｃ－Ｋｉｔ阻害薬；Ｈｅｒ１／２阻害薬、並びにアービタックス（ＥＧＦ）及びハーセプチン（Ｈｅｒ２）等の成長因子受容体に対するものであるモノクローナル抗体；他のプロテインキナーゼ調節物質、並びにそれらの組合せからなる群から選択される抗癌剤である。本発明の方法において使用され得る他の抗癌剤は腫瘍学の分野の当業者に公知であろう。
一部の実施形態では、「他の複数の化学療法剤」は、プロテアソーム阻害薬、ボルテゾミブ（ベルケイド（Ｖｅｌｃａｄｅ）（登録商標））、カルフィルゾミブ（ＰＲ－１７１）、ＰＲ－０４７、ジスルフィラム、ラクタシスチン、ＰＳ－５１９、エポネマイシン、エポキソマイシン、アクラシノマイシン、ＣＥＰ－１６１２、ＭＧ－１３２、ＣＶＴ－６３４１７、（－）－７－メチルオムラリド、（＋／－）－７－メチルオムラリド、ＰＳ－３４１、ビニルスルホントリペプチド阻害薬、リトナビル、ＰＩ－０８３、レナリドミド、及びそれらの組合せからなる群から選択される。
一部の実施形態では、「他の化学療法剤」は、例えば、「ＣＨＯＰ」（（ｉ）シトキサン等のシクロホスファミド、（ｉｉ）ドキソルビシン、又はアドリアマイシン等の他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、（ｉｉｉ）ビンクリスチン、又はオンコビン等の他のビンカ、及び（ｉｖ）ヒドロコルチゾン又はプレドニゾロン等のステロイドを含む組合せ）、「Ｒ－ＣＨＯＰ」（リツキサン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾンを含む組合せ）、「ＩＣＥ」（イホスファミド、カルボプラチン、及びエトポシドを含む組合せ）、「Ｒ－ＩＣＥ」（リツキサン、イホスファミド、カルボプラチン、及びエトポシドを含む組合せ）、「Ｒ－ＡＣＶＢＰ」（リツキシマブ、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンデシン、ブレオマイシン、及びプレドニゾンの組合せ）、「ＤＡ－ＥＰＯＣＨ－Ｒ」（用量調整されたエトポシド、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン、及びリツキシマブの組合せ）、「Ｒ－ベンダムスチン」（ベンダムスチンとリツキシマブとの組合せ）、「ＧｅｍＯｘ又はＲ－ＧｅｍＯｘ」（リツキシマブを伴うか又は伴わない、ゲムシタビンとオキサリプラチンとの組合せ）、並びに「ＤＨＡＰ」（デキサメタゾン、シタラビン、及びシスプラチンを含む組合せ）等の化学療法の組合せである。
好ましい実施形態では、「他の化学療法剤」は、フルダラビン、シクロホスファミド、イデラリシブ、抗ＣＤ２０抗体であって、好ましくはリツキシマブ、オビニツズマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ、若しくはオファツムマブである、抗ＣＤ２０抗体、又は抗ＣＤ５２抗体であって、好ましくはアレムツズマブである、抗ＣＤ５２抗体、又はそれらの組合せである。
本発明の別の実施形態では、過剰増殖性血液障害は、ＢＴＫ阻害薬を用いる処置に抵抗性である、及び／又は該処置の後に再発しており、好ましくは、ＢＴＫ阻害薬は本明細書において以下に定義される通りである。本明細書で例示されるように、過剰増殖性血液障害は、イブルチニブ、アカラブルチニブ、及びザナブルチニブ等のＢＴＫ阻害薬を用いる処置に抵抗性であり得る、並びに／又は該処置の後に再発し得る。本発明に従って処置される過剰増殖性血液障害は、ＢＴＫ阻害薬が障害の処置における単独の薬剤として使用された（すなわち単独療法として使用された）場合、ＢＴＫ阻害薬を用いる処置に抵抗性である、及び／又は該処置の後に再発した障害であり得る。或いは、本発明に従って処置される過剰増殖性血液障害は、ＢＴＫ阻害薬が別の化学療法剤との組合せにおいて使用された（すなわち組合せ療法として使用された）場合、ＢＴＫ阻害薬を用いる処置に抵抗性である、及び／又は該処置の後に再発した障害であり得る。他の化学療法剤は、本明細書において上で定義された「他の化学療法剤」であり得る。好ましい実施形態では、「他の化学療法剤」は、フルダラビン、シクロホスファミド、イデラリシブ、抗ＣＤ２０抗体であって、好ましくはリツキシマブ、オビニツズマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ、若しくはオファツムマブである、抗ＣＤ２０抗体、又は抗ＣＤ５２抗体であって、好ましくはアレムツズマブである、抗ＣＤ５２抗体のうちの１つ又は複数である。別の実施形態では、本発明に従って処置される過剰増殖性血液障害は、各処置が異なる化学療法剤若しくはその組合せを用いる継続的な処置であって、処置のうちの１つがＢＴＫ阻害薬（単独若しくは組合せ療法における）の使用を含んだ、継続的な処置に抵抗性である、及び／又は該処置の後に再発した障害であり得る。この実施形態では、異なる化学療法剤又はその組合せは、本明細書において上で定義された「他の化学療法剤」であり得る。
本発明のさらに別の実施形態では、過剰増殖性血液障害は、Ｂｃｌ－２阻害薬を用いる処置に抵抗性である、及び／又は該処置の後に再発しており、好ましくは、Ｂｃｌ－２阻害薬は本明細書において以下に定義される通りである。本明細書で例示されるように、過剰増殖性血液障害は、ベネトクラクス等のＢｃｌ－２阻害薬を用いる処置に抵抗性であり得る、及び／又は該処置の後に再発し得る。本発明に従って処置される過剰増殖性血液障害は、Ｂｃｌ－２阻害薬が障害の処置における単独の薬剤として使用された（すなわち単独療法として使用された）場合、Ｂｃｌ－２阻害薬を用いる処置に抵抗性である、及び／又は該処置の後に再発した障害であり得る。或いは、本発明に従って処置される過剰増殖性血液障害は、Ｂｃｌ－２阻害薬が別の化学療法剤との組合せにおいて使用された（すなわち組合せ療法として使用された）場合、Ｂｃｌ－２阻害薬を用いる処置に抵抗性である、及び／又は該処置の後に再発した障害であり得る。他の化学療法剤は、本明細書において上で定義された「他の化学療法剤」であり得る。好ましい実施形態では、「他の化学療法剤」は、フルダラビン、シクロホスファミド、イブルチニブ、イデラリシブ、抗ＣＤ２０抗体であって、好ましくはリツキシマブ、オビニツズマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ、若しくはオファツムマブである、抗ＣＤ２０抗体、又は抗ＣＤ５２抗体であって、好ましくはアレムツズマブである、抗ＣＤ５２抗体のうちの１つ又は複数である。別の実施形態では、本発明に従って処置される過剰増殖性血液障害は、各処置が異なる化学療法剤若しくはその組合せを用いる継続的な処置であって、処置のうちの１つがＢｃｌ－２阻害薬（単独若しくは組合せ療法における）の使用を含んだ、継続的な処置に抵抗性である、及び／又は該処置の後に再発した障害であり得る。この実施形態では、異なる化学療法剤又はその組合せは、本明細書において上で定義された「他の化学療法剤」であり得る。
本発明のさらに別の実施形態では、過剰増殖性血液障害は、ＢＴＫ阻害薬とＢｃｌ－２阻害薬との組合せを用いる処置に抵抗性である、及び／又は該処置の後に再発しており、好ましくは、ＢＴＫ阻害薬及びＢｃｌ－２阻害薬は本明細書において以下に定義される通りである。本明細書で例示されるように、過剰増殖性血液障害は、イブルチニブ、アカラブルチニブ、及びザナブルチニブ等のＢＴＫ阻害薬とベネトクラクス等のＢｃｌ－２阻害薬との組合せを用いる処置に抵抗性であり得る、並びに／又は該処置の後に再発し得る。本発明に従って処置される過剰増殖性血液障害は、ＢＴＫ阻害薬とＢｃｌ－２阻害薬との組合せが障害の処置における単独の組合せとして使用された（すなわち療法においてさらなる薬剤が使用されなかった）場合、ＢＴＫ阻害薬とＢｃｌ－２阻害薬との組合せを用いる処置に抵抗性である、及び／又は該処置の後に再発した障害であり得る。或いは、本発明に従って処置される過剰増殖性血液障害は、ＢＴＫ阻害薬及びＢｃｌ－２阻害薬が別の化学療法剤との組合せにおいて使用された（すなわち組合せ療法として使用された）場合、ＢＴＫ阻害薬とＢｃｌ－２阻害薬との組合せを用いる処置に抵抗性である、及び／又は該処置の後に再発した障害であり得る。他の化学療法剤は、本明細書において上で定義された「他の化学療法剤」であり得る。好ましい実施形態では、「他の化学療法剤」は、フルダラビン、シクロホスファミド、イデラリシブ、抗ＣＤ２０抗体であって、好ましくはリツキシマブ、オビニツズマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ、若しくはオファツムマブである、抗ＣＤ２０抗体、又は抗ＣＤ５２抗体であって、好ましくはアレムツズマブである、抗ＣＤ５２抗体のうちの１つ又は複数である。別の実施形態では、本発明に従って処置される過剰増殖性血液障害は、各処置が異なる化学療法剤若しくはその組合せを用いる継続的な処置であって、処置のうちの１つがＢＴＫ阻害薬とＢｃｌ－２阻害薬との組合せ（そのようなものとして、若しくは別の化学療法剤との組合せにおいて）の使用を含んだ、継続的な処置に抵抗性である、及び／又は該処置の後に再発した障害であり得る。この実施形態では、異なる化学療法剤又はその組合せは、本明細書において上で定義された「他の化学療法剤」であり得る。
本発明に従って処置される過剰増殖性血液障害は、過剰増殖細胞が好ましくはＣＣＲ７受容体を発現する障害である。特に、抗ＣＣＲ７抗体が少なくともＢＴＫ阻害薬と同時に、別々に、又は逐次に投与される場合、過剰増殖細胞は好ましくはブルトン型チロシンキナーゼを発現する。特に、抗ＣＣＲ７抗体が少なくともＢｃｌ－２阻害薬と同時に、別々に、又は逐次に投与される場合、過剰増殖細胞は好ましくはＢ細胞リンパ腫２タンパク質を発現する。一部の実施形態では、過剰増殖細胞は、ＣＤ２０及びＣＤ５２のうちの少なくとも１つを発現又は過剰発現する。別の実施形態では、一部の患者において過剰増殖細胞のＣＤ２０発現がＢＴＫ処置後に下方制御するがＣＣＲ７は依然として発現する場合、過剰増殖細胞は少なくともＣＤ２０の発現を喪失又は低下している。
一実施形態では、本発明に従って処置される過剰増殖性血液障害は、過剰増殖細胞がＢ細胞系統の細胞である障害である。一部の実施形態では、過剰なＢ細胞増殖と関連する障害は癌である。一部の実施形態では、障害は癌である。一部の実施形態では、癌はＢ細胞血液悪性腫瘍である。ある特定の実施形態では、Ｂ細胞血液悪性腫瘍はリンパ腫又は白血病である。
一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、高リスクＣＬＬ、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＳＬＬ、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、リヒター形質転換、及びＴ細胞前リンパ性白血病（Ｔ－ＰＬＬ）からなる群から選択される。
一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）及びＴ細胞前リンパ性白血病（Ｔ－ＰＬＬ）からなる群から選択される。
一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、及びリンパ腫様肉芽腫症からなる群から選択される。
抗ＣＣＲ７抗体
本発明における使用のための抗ＣＣＲ７抗体又はその抗原結合断片は、ＣＣＲ７に特異的に結合するいかなる抗原結合タンパク質であってもよい。ＣＣＲ７に結合する本発明の抗原結合タンパク質は好ましくは、例えば、抗ＣＣＲ７抗体、抗体断片、抗体誘導体、抗体変異タンパク質、及び抗体バリアントを含む本明細書において上で定義された最も広い意味における抗ＣＣＲ７抗体である。本発明の抗ＣＣＲ７抗体は好ましくは、単離した抗体である。好ましくは、本発明の抗ＣＣＲ７抗体は、霊長類ＣＣＲ７、より好ましくはヒトＣＣＲ７に結合する。ヒトＣＣＲ７の参照アミノ酸配列は例えば、ＮＰ＿００１２８８６４３、ＮＰ＿００１２８８６４５、ＮＰ＿００１２８８６４６、ＮＰ＿００１２８８６４７、ＮＰ＿００１８２９、ＮＰ＿００１２８８６４２、及びＮＰ＿０３１７４５である。この配列のアミノ酸１～２４は、発現の間に切断される膜移行シグナルペプチドを含む。ヒトＣＣＲ７のアミノ酸２５～５９は、Ｙ３２及びＹ４１位に硫酸化チロシン残基を含むＮ末端細胞外ドメインを構成する。様々なアレルバリアントが、上述の参照配列と比較して１つ又は複数のアミノ酸置換を有するヒトＣＣＲ７に関して公知である。本発明における「ヒトＣＣＲ７」はこれらのアレルバリアントを、少なくともバリアントが細胞外ドメインとＣＣＲ７の機能とを有する限り、含む。本発明における使用のための抗ＣＣＲ７抗体は好ましくは、ＣＣＲ７、好ましくはヒトＣＣＲ７のＮ末端細胞外ドメインに特異的に結合する。
本発明における使用のための抗ＣＣＲ７抗体は好ましくは、ＣＣＬ１９及びＣＣＬ２１から選択される少なくとも１種のＣＣＲ７リガンドによるＣＣＲ７依存性細胞内シグナル伝達、ＣＣＲ７依存性機能、及び／又はＣＣＲ７受容体内部移行を阻害する中和抗体である。抗ＣＣＲ７抗体は好ましくは、ＣＣＬ１９及びＣＣＬ２１から選択される少なくとも１種のＣＣＲ７リガンドによるＣＣＲ７依存性細胞内シグナル伝達及び／又はＣＣＲ７受容体内部移行を阻害することに関して、例えば本明細書の実施例に記載されているアッセイにおいて決定することができる１５０、１００、８０、５０、３０、２５、２０、１５、１０、５、又は３ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。或いは、抗体の最大のＩＣ５０は、同じアッセイにおいて試験した場合の参照抗ＣＣＲ７抗体のＩＣ５０を参照することによって定義される。したがって、好ましくは、本発明の抗ＣＣＲ７抗体は、参照抗ＣＣＲ７抗体のＩＣ５０よりも最大で１０、５、２、１．５、１．２、１．１、又は１．０５倍高いＩＣ５０を有し、参照抗ＣＣＲ７抗体は、重鎖可変ドメインのアミノ酸配列が配列番号１であり、軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列が配列番号２であるマウス抗ＣＣＲ７抗体である。
本発明の抗ＣＣＲ７抗体は好ましくは、実質的なアゴニスト効果を伴わずに、より好ましくは検出可能なアゴニスト効果を伴わずに、例えば本明細書の実施例に記載されているアッセイにおいて決定することができる、上に記載したＣＣＲ７依存性細胞内シグナル伝達を阻害する。
本発明における使用のための抗ＣＣＲ７抗体は好ましくは、ＣＣＲ７、好ましくはヒトＣＣＲ７のＮ末端細胞外ドメインに対する最小の親和性を有する。抗体の最小の親和性は、本明細書では好ましくは、同じアッセイにおいて試験した場合の参照抗ＣＣＲ７抗体のＫｄを参照することによって定義される。したがって、好ましくは、本発明の抗ＣＣＲ７抗体は、ヒトＣＣＲ７のＮ末端細胞外ドメインに対する参照抗ＣＣＲ７抗体のＫｄよりも最大で１００、５０、２０、１０、５、２、１．５、１．２、１．１、又は１．０５倍高い、ヒトＣＣＲ７のＮ末端細胞外ドメインに対するＫｄを有し、参照抗ＣＣＲ７抗体は、重鎖可変ドメインのアミノ酸配列が配列番号１であり、軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列が配列番号２であるマウス抗ＣＣＲ７抗体である。参照のＫｄよりも最大で１０倍高い数のＫｄを有する抗体は、最小で参照抗体の親和性の１０分の１の親和性を有する抗体であることが本明細書において理解される。したがって、参照抗体が１×１０－９ＭのＫｄを有する場合、当該抗体は１×１０－８Ｍ以下のＫｄを有する。
上で定義された特徴のうちの１つ又は複数を有し、本発明における使用に好適な抗ＣＣＲ７抗体の例としては、例えば、それらの全てが参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第８，８６５，１７０号、国際公開第２００９／１３９８５３号、米国特許第２０１５０３４４５８０号（国際公開第２０１３１８４２００号）、米国特許第２０１６０３１９９７号、米国特許第２０１７３４２１５５号（国際公開第２０１４／１５１８３４号）、及び米国特許第２０１８２３７５２９号（国際公開第２０１７／０２５５６９号）に記載されているモノクローナル抗体が挙げられる。
本発明における使用のための好ましい抗ＣＣＲ７抗体は、アミノ酸配列「ＺｘＬＦＥ」を含むか又はそれからなるエピトープに特異的に結合する抗体であり、ここで、Ｚは硫酸化チロシンであり、ｘはいかなるアミノ酸であってもよく、Ｆは疎水性アミノ酸と置き換えられてもよい。したがって、本発明の抗体は好ましくは、ヒトＣＣＲ７のＮ末端細胞外ドメインの４１～４５位におけるアミノ酸配列「ＺＴＬＦＥ」を含むか又はそれからなるエピトープに特異的に結合する。抗体は好ましくはヒトＣＣＲ７に対して特異的である。そのような好ましい抗ＣＣＲ７抗体は好ましくは、ヒトＣＣＲ７又は「ＺＴＬＦＥ」エピトープを含む合成抗原、好ましくは本明細書の実施例に記載されている合成抗原ＳＹＭ１８９９に対する少なくとも最小の親和性を有する。したがって、好ましくは、抗ＣＣＲ７抗体は、好ましくは合成抗原ＳＹＭ１８９９に対する１×１０－８Ｍ、５×１０－９Ｍ、２×１０－９Ｍ、１．８×１０－９Ｍ、１×１０－９Ｍ、１×１０－１０Ｍ、又は１×１０－１１Ｍ以下のＫｄを有する。或いは、抗体の最小の親和性は、同じアッセイにおいて試験した場合の参照抗ＣＣＲ７抗体のＫｄを参照することによって定義される。したがって、好ましくは、本発明の抗ＣＣＲ７抗体は、ヒトＣＣＲ７又は「ＺＴＬＦＥ」エピトープを含む合成抗原（好ましくは本明細書の実施例に記載されている合成抗原ＳＹＭ１８９９）に対する参照抗ＣＣＲ７抗体のＫｄよりも最大で１０、５、２、１．５、１．２、１．１、又は１．０５倍高い、その抗原に対するＫｄを有し、参照抗ＣＣＲ７抗体は、重鎖可変ドメインのアミノ酸配列が配列番号１であり、軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列が配列番号２であるマウス抗ＣＣＲ７抗体である。参照のＫｄよりも最大で１０倍高い数のＫｄを有する抗体は、最小で参照抗体の親和性の１０分の１の親和性を有する抗体であることが本明細書において理解される。したがって、参照抗体が１×１０－９ＭのＫｄを有する場合、当該抗体は１×１０－８Ｍ以下のＫｄを有する。
本発明における使用のための抗ＣＣＲ７抗体は好ましくは、最大の上限を有するｋｏｆｆ速度定数によりヒトＣＣＲ７又は「ＺＴＬＦＥ」エピトープを含む合成抗原（好ましくは本明細書の実施例に記載されている合成抗原ＳＹＭ１８９９、配列番号３）に結合する。したがって、好ましくは、本発明の抗ＣＣＲ７抗体は、１×１０－３、１×１０－４、又は１×１０－５ｓ－１以下のｋｏｆｆ速度定数を有する。或いは、抗体の最大のｋｏｆｆ速度定数は、同じアッセイにおいて試験した場合の参照抗ＣＣＲ７抗体のｋｏｆｆ速度定数を参照することによって定義される。したがって、好ましくは、本発明の抗ＣＣＲ７抗体は、ヒトＣＣＲ７又は「ＺＴＬＦＥ」エピトープを含む合成抗原（好ましくは本明細書の実施例に記載されている合成抗原ＳＹＭ１８９９）に対する参照抗ＣＣＲ７抗体のｋｏｆｆ速度定数よりも最大で１０、５、２、１．５、１．２、１．１、又は１．０５倍高いその抗原に結合し、参照抗ＣＣＲ７抗体は、重鎖可変ドメインのアミノ酸配列が配列番号１であり、軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列が配列番号２であるマウス抗ＣＣＲ７抗体である。
本発明における使用のための１つのそのような好ましい抗体は、重鎖可変ドメインのアミノ酸配列が配列番号１であり、軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列が配列番号２である参照マウス抗ヒトＣＣＲ７抗体のＨＶＲであって、参照によって本明細書に組み込まれる国際公開第２０１８２３７５２９号に定義されている、ＨＶＲを有する抗体である。
本発明における使用のための抗ＣＣＲ７抗体はキメラ抗体、例えばマウス－ヒト抗体であってもよい。しかしながら、好ましくは、抗体はヒト化又はヒト抗体である。
本発明における使用のためのヒト化抗体は好ましくは、抗体が投与される対象において抗体に対する免疫原性応答をほとんど又は全く誘発しない。例えば、本発明における使用のためのヒト化抗体は、宿主対象において、例えば配列番号１及び２の配列を含む本来のマウス抗体と比較して実質的に低下したレベルのヒト抗マウス抗体応答（ＨＡＭＡ）を誘発する、及び／又は誘発すると予期される。好ましくは、ヒト化抗体は、最小のヒト抗マウス抗体応答（ＨＡＭＡ）を誘発する、及び／若しくは誘発すると予期されるか、又はヒト抗マウス抗体応答（ＨＡＭＡ）を誘発しない、及び／若しくは誘発しないと予期される。最も好ましくは、本発明の抗体は、臨床的に許容されるレベル又はそれ未満の抗マウス抗体応答を誘発する。
ヒト化は、Ｗｉｎｔｅｒ及び共同研究者ら（Ｊｏｎｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ、３２１：５２２～５２５（１９８６）；Ｒｅｉｃｈｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ、３３２：３２３～３２７（１９８８）；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２３９：１５３４～１５３６（１９８８））の方法に従って、超可変領域配列でヒト抗体の対応する配列を置換することによって本質的に実施することができる。実際には、ヒト化抗体は典型的には、一部の超可変領域残基、及び場合により一部のフレームワーク領域（ＦＲ）残基がげっ歯類抗体における類似部位由来の残基によって置換されているヒト抗体である。ヒト化抗体を作出することにおいて使用される軽鎖と重鎖の両方のヒト可変ドメインの選択は、免疫原性を低減し、抗原に対する特異性及び親和性を保持するために非常に重要である。いわゆる「ベストフィット」法に従うと、げっ歯類抗体の可変ドメインの配列は、既知のヒト可変ドメイン配列のライブラリ全体に対してスクリーニングされる。次いで、げっ歯類の配列に最も近いヒト配列がヒト化抗体のためのヒトフレームワーク領域（ＦＲ）として認められる（Ｓｕｎｓら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１５１：２２９６（１９９３）；Ｃｈｏｔｈｉａら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ、１９６：９０１（１９８７））。別の方法は、軽又は重鎖の特定の亜群の全てのヒト抗体のコンセンサス配列に由来する特定のフレームワーク領域を使用する。同じフレームワークがいくつかの異なるヒト化抗体に使用されてもよい（Ｃａｒｔｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８９：４２８５（１９９２）；Ｐｒｅｓｔａら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１５１：２６２３（１９９３））。
抗体が抗原に対する高親和性及び他の有利な生物学的特性を保持したままヒト化されることはさらに重要である。この目標を達成するために、好ましい方法に従うと、ヒト化抗体は、親及びヒト化配列の三次元モデルを使用する親配列及び様々な概念上のヒト化産物の解析の方法によって調製される。本発明の上記の実施形態のいずれかのヒト化抗ＣＣＲ７抗体は好ましくは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４領域である重鎖定常領域を含む。本発明の上記の実施形態のいずれかのヒト化抗ＣＣＲ７抗体は好ましくは、Ｃ１ｑ結合、補体依存性細胞傷害；Ｆｃ領域結合、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害及び食作用からなる群から選択される少なくとも１つのエフェクター機能を保有する機能的Ｆｃ領域を含む。
本発明における使用のための好ましいヒト化抗体は、例えば米国特許出願公開第２０１８２３７５２９号に記載されている、重鎖可変ドメインのアミノ酸配列が配列番号４であり、軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列が配列番号５である抗体である。本発明における使用のためのより好ましいヒト化抗体は、例えば米国特許出願公開第２０１８２３７５２９号に記載されており、本明細書において「ＣＡＰ－１００」と称される、重鎖可変ドメインのアミノ酸配列が配列番号４であり、軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列が配列番号５であり、重鎖定常領域のアミノ酸配列が配列番号１０である抗体である。
ヒト化の代替として、ヒト抗体が生成されてもよい。「ヒト抗体」とは、公知の標準的な方法のいずれかによって作製される、完全ヒト軽及び重鎖並びに定常領域を含有する抗体を意味する。例えば、免疫化すると、内因性免疫グロブリン産生の非存在下においてヒト抗体の全レパートリーを産生することが可能なトランスジェニック動物（例えばマウス）が利用可能である。例えば、キメラ及び生殖細胞系列変異マウスにおける抗体重鎖連結領域ＰＨ遺伝子のホモ接合型欠失が内因性抗体産生の完全な阻害をもたらすことは記載されている。そのような生殖細胞系列変異マウスへのヒト生殖細胞系列免疫グロブリン遺伝子アレイの移入は、免疫化後にヒト抗体の産生をもたらすことができる。例えばＪａｋｏｂｏｖｉｔｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９０：２５５ １（１９９３）；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓら、Ｎａｔｕｒｅ、３６２：２５５～２５８（１９９３）を参照のこと。或いは、ファージディスプレイ技術（ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２～５５３（１９９０））は、ドナー由来の免疫グロブリン可変（Ｖ）ドメイン遺伝子レパートリーからヒト抗体及び抗体断片をｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて作製するために使用することができる。この技法に従うと、抗体Ｖドメイン遺伝子は、Ｍ１３又はｆｄ等の繊維状バクテリオファージのメジャー又はマイナーコートタンパク質遺伝子のいずれかにインフレームでクローニングされ、ファージ粒子の表面に機能的抗体断片として表出される。繊維状粒子はファージゲノムの一本鎖ＤＮＡコピーを含有するため、抗体の機能特性に基づく選択は、結果的にそれらの機能特性を呈する抗体をコードする遺伝子の選択でもある。したがって、ファージはＢ細胞の一部の特性を模倣する。ファージディスプレイは多様な型式において実施することができ、型式の概説に関しては、例えばＪｏｈｎｓｏｎ，Ｋｅｖｉｎ Ｓ．及びＣｈｉｓｗｅｌｌ，Ｄａｖｉｄ Ｊ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ３：５６４～５７ １（１９９３）を参照のこと。ヒト抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて活性化させたＢ細胞によって、又は免疫系がヒト細胞を用いて再構成されたＳＣＩＤマウスによって生成することもできる。ヒト抗体が取得されると、そのコードＤＮＡ配列を単離し、クローニングし、適切な発現系、すなわち好ましくは哺乳動物由来の細胞株に導入することができ、その後、細胞株はヒト抗体を発現して培養培地に放出し、その培養培地から抗体を単離することができる。
本発明における使用のための好ましいヒト抗体は、例えば米国特許出願公開第２０１６０３１９９７号（国際公開第２０１４／１５１８３４号）に記載されている、重鎖可変ドメインのアミノ酸配列が配列番号６であり、軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列が配列番号７若しくは８である抗体、又は米国特許出願公開第２０１５０３４４５８０号（国際公開第２０１３／１８４２００号）に記載されているヒト抗ＣＣＲ７抗体のいずれか１つ、例えば重鎖のアミノ酸配列が配列番号１１であり、軽鎖のアミノ酸配列が配列番号１２であるＲ７０７抗体である。本発明における使用のための他の好ましいヒト抗体は、米国特許出願公開第２０１３１９５８６９号（国際公開第２０１２０４３５３３号）及び国際公開第２０１８１４２３２２号に記載されている、抗ＣＣＲ７抗体のＶＨ領域の全てを含むヒト抗体である。
本発明の範囲内での使用のために含まれる、ＣＣＲ７受容体に結合する抗体の機能的断片は、断片が由来する全長抗体の少なくとも１つの結合機能及び／又は調節機能を保持する。好ましい機能的断片は、対応する全長抗体の抗原結合機能（例えば哺乳動物ＣＣＲ７受容体と結合する能力）を保持する。特に好ましい機能的断片は、哺乳動物ＣＣＲ７受容体に特徴的な１つ又は複数の機能を阻害する能力、例えば結合活性、並びに／又はシグナル伝達活性及び／若しくは細胞応答の刺激の阻止を保持する。例えば、一実施形態では、機能的断片は、ＣＣＲ７とその１つ若しくは複数のリガンドとの相互作用を阻害することができる、及び／又は１つ若しくは複数の受容体媒介性機能を阻害することができる。
一部の実施形態では、本発明の抗ＣＣＲ７抗体は、軽鎖及び／又は重鎖抗体定常領域を含む。当技術分野で公知のいかなる抗体定常領域も使用することができる。軽鎖定常領域は、例えばカッパ又はラムダ型軽鎖定常領域、例えばヒトカッパ又はラムダ型軽鎖定常領域であり得る。重鎖定常領域は例えば、アルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、又はミュー型重鎖定常領域、例えば、ヒトアルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、又はミュー型重鎖定常領域であり得る。したがって、本発明の抗ＣＣＲ７抗体は、いかなるアイソタイプの定常領域、すなわち、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、及びＩｇＥ定常領域、並びにＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４定常領域を含む定常領域を有してもよい。一実施形態では、軽又は重鎖定常領域は、天然に存在する定常領域の断片、誘導体、バリアント、又は変異タンパク質である。異なるサブクラス又はアイソタイプの抗体を目的の抗体から誘導するための技法、すなわちサブクラススイッチングは公知である。したがって、ＩｇＧ抗体は例えばＩｇＭ抗体から誘導してもよく、逆もまた同様である。そのような技法は、所与の抗体（親抗体）の抗原結合特性を保有するが、親抗体のアイソタイプ又はサブクラスと異なる抗体アイソタイプ又はサブクラスと関連する生物学的特性も呈する新たな抗体の調製を可能にする。組換えＤＮＡ技法が用いられてもよい。特定の抗体ポリペプチドをコードするクローニングしたＤＮＡ、例えば所望のアイソタイプの抗体の定常ドメインをコードするＤＮＡがそのような手順に用いられ得る。Ｌａｎｔｔｏら（２００２、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏ１．１７８：３０３～１６）も参照のこと。したがって、本発明の抗ＣＣＲ７抗体には、例えば本明細書に開示される１つ又は複数の可変ドメイン配列を含み、所望のアイソタイプ（例えば、ＩｇＡ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＥ、及びＩｇＤ）を有する抗体、並びにそのＦａｂ又はＦ（ａｂ’）２断片が含まれる。さらに、ＩｇＧ４が所望される場合、Ｂｌｏｏｍら（１９９７、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６：４０７）に記載されているように、ヒンジ領域に点変異（ＣＰＳＣＰ→ＣＰＰＣＰ）を導入して、ＩｇＧ４抗体に異種性をもたらすおそれがあるＨ鎖内ジスルフィド結合を形成する傾向を緩和することもまた所望され得る。
本発明の抗ＣＣＲ７抗体は好ましくは、Ｃ１ｑ結合、補体依存性細胞傷害；Ｆｃ受容体結合、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害及び食作用からなる群から選択される少なくとも１つのエフェクター機能を保有する機能的Ｆｃ領域を含む。
本発明の抗ＣＣＲ７抗体は、エフェクター機能を改善するように、例えば抗体のＡＤＣＣ及び／又はＣＤＣを増強するように改変することができる。これは、抗体のＦｃ領域に１つ又は複数のアミノ酸置換を導入することによって達成することができる。本発明の抗体のＦｃ領域における好ましい置換は、例えばＩｄｕｓｏｇｉｅら（２０００、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４１７８～４１８４）に記載されているような、Ｃ１ｑ結合を向上させ、それによりＣＤＣ活性を向上させる置換である。Ｃ１ｑ結合を向上させる、Ｆｃ領域における好ましい置換はＥ３３３Ａ置換である。
糖タンパク質、例えば抗体のアミノ酸骨格に付加されるグリコシル基は、いくつかの単糖又は単糖誘導体によって形成され、異なる哺乳動物又は組織由来の細胞において産生される同じ抗体において異なり得る組成をもたらす。加えて、グリコシル基の異なる組成は、抗体の抗原依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）及び／又は補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を媒介することにおける効力に影響を及ぼし得ることが示されている。したがって、これらの特性を、異なる供給源由来の抗体のグリコシル化のパターンを研究することによって改善することが可能である。そのような手法の一例はＮｉｗａら（２００４、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、６４（６）：２１２７～３３）である。
代替的に又は付加的に、システイン残基（複数可）がＦｃ領域に導入され、それによりＦｃ領域における鎖間ジスルフィド結合形成を可能にしてもよい。そのように生成されるホモ二量体抗体は、改善した内部移行能力、並びに／又は向上した補体媒介性細胞死滅及び抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を有し得る。Ｃａｒｏｎら（１９９２、Ｊ．Ｅｘｐ Ｍｅｄ．１７６：１１９１～１１９５）及びＳｈｏｐｅｓ（１９９２、Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８：２９１８～２９２２）を参照のこと。増強した抗腫瘍活性を有するホモ二量体抗体は、Ｗｏｌｆｆら（１９９３、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５３：２５６０～２５６５）に記載されているヘテロ二機能性架橋剤を使用して調製することもできる。或いは、二重Ｆｃ領域を有する抗体は、操作することができ、それにより増強した補体溶解及びＡＤＣＣ能力を有し得る。Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎら（１９８９、Ａｎｔｉ－Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ３：２１９～２３０）を参照のこと。抗体の血清半減期を増加させるために、例えば米国特許第５，７３９，２７７号に記載されているように、サルベージ受容体結合エピトープを抗体（とりわけ抗体断片）に組み込んでもよい。本明細書で使用する場合、「サルベージ受容体結合エピトープ」という用語は、ＩｇＧ分子のｉｎ ｖｉｖｏでの血清半減期を増加させることを担うＩｇＧ分子（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４）のＦｃ領域のエピトープを指す。
本発明の好ましい抗ＣＣＲ７抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む、ヒトアロタイプＧ１ｍ１７，１の重鎖定常領域（Ｊｅｆｆｅｒｉｓ及びＬｅｆｒａｎｃ（２００９）ＭＡｂｓ第１巻第４号、１～７頁を参照のこと）を含む。より好ましくは、本発明の抗体におけるヒトアロタイプＧ１ｍ１７，１の重鎖定常領域は、Ｅ３３３Ａ置換を含み、配列番号１０のアミノ酸配列を含む。
本発明における使用のための抗ＣＣＲ７抗体は、いくつかの従来の技法のいずれによって調製することもできる。抗ＣＣＲ７抗体は通例、当技術分野で公知の任意の技法を使用して、組換え発現系において作製される。例えば、Ｓｈｕｋｌａ及びＴｈｏｅｍｍｅｓ（２０１０、「Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｌａｒｇｅ－ｓｃａｌｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎｓ」、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２８（５）：２５３～２６１）、Ｈａｒｌｏｗ及びＬａｎｅ（１９８８）「Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ」、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ、並びにＳａｍｂｒｏｏｋ及びＲｕｓｓｅｌｌ（２００１）「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（第３版）、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、ＮＹを参照のこと。当技術分野で公知のいかなる発現系も、本発明の組換えポリペプチドを作出するために使用することができる。一般には、宿主細胞は、所望のポリペプチドをコードするＤＮＡを含む組換え発現ベクターを用いて形質転換される。
ＢＴＫ阻害薬
本発明は、ＢＴＫ阻害薬と称されるブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の阻害薬を伴う新たな組合せに関する。そのような阻害薬は、当技術分野で広く知られており、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症等のＢ細胞癌の処置のために市販されている。市販のＢＴＫ阻害薬の一例は、１－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オンである、イムブルビカ（商品名）としても公知のイブルチニブである。
ＢＴＫ阻害薬の活性は、リン系化学物質用固定化金属アッセイ（ＩＭＡＰ）を使用して測定することができる。ＩＭＡＰは、リン酸化ペプチド基質の親和性捕捉に基づく均一系蛍光偏光（ＦＰ）アッセイである。ＩＭＡＰはフルオレセイン標識ペプチド基質を使用し、この基質は、プロテインキナーゼによってリン酸化されると、三価金属錯体により誘導体化されるいわゆるＩＭＡＰナノ粒子に結合する。結合は、ペプチドの分子運動の速度の変化を引き起こし、基質ペプチドに結合したフルオレセイン標識のために観察されるＦＰ値の増加をもたらす。
ＢＴＫ阻害はまた、Ｒａｍｏｓ細胞等のＢ細胞株において、或いは初代細胞アッセイ、例えば、ヒト、サル、ラット、若しくはマウス等の哺乳動物由来のＰＢＭＣ若しくは全血、又はサル、ラット、若しくはマウス由来の単離された脾臓細胞において決定することができる。ＢＴＫ活性の阻害は、抗ＩｇＭ誘導ＭΙΡ１β産生（Ｒａｍｏｓ、ＰＢＭＣ、脾臓細胞）、Ｈ２Ｏ２誘導ＢＴＫ及びＰＬＣｖ２リン酸化（Ｒａｍｏｓ細胞）、又は抗ＩｇＭ誘導Ｂ細胞増殖若しくは初代Ｂ細胞におけるＣＤ８６発現（ＰＢＭＣ及び脾臓細胞）を測定して検討することができる。ＢＴＫ活性の制御はまた、ヒト、サル、ラット、又はマウス肥満細胞において、活性化ＦＣＥＲ誘導脱顆粒、サイトカイン産生、及びＣＤ６３誘導細胞表面発現後に決定することができる。さらに、ＢＴＫ活性の制御は、Ｍ－ＣＳＦを用いた処理後に破骨細胞に分化し、ＲＡＮＫＬにより活性化するＣＤ１４＋単球において決定することができる。ＢＴＫ阻害薬の活性は、投与後のマウス脾臓細胞においてｉｎ ｖｉｖｏで検討することができる。典型的な実験では、マウスを化合物投与の３時間後に屠殺し得る。脾臓を脾臓細胞単離のために処置されたマウスから抽出し得る。脾臓細胞を、９６ウェル培養プレートにプレーティングし、抗ＩｇＭを化合物のさらなる添加を伴わずに用いて刺激し得る。抗ＩｇＭ誘導Ｂ細胞刺激及びＢＴＫ阻害薬によるその阻害を、Ｂ細胞増殖、ＭΙΡ１β産生、又はＣＤ１９＋脾臓細胞Ｂ細胞におけるＣＤ８６発現によって測定し得る。さらなるアッセイ、例えば、国際公開第２０１３０１０８６９号に記載されているマウスコラーゲン誘導関節炎モデルの使用、又は国際公開第２０１３０１０８６９号に記載されているラットＯＶＸモデルの使用は当業者に公知である。
好ましいＢＴＫ阻害薬は、ＢＴＫに選択的であるか又はＢＴＫに実質的に選択的である。より好ましくは、ＢＴＫ阻害薬は、Ｓｒｃファミリーキナーゼに対して選択的であるか、又はＢＴＫ、及びＢＴＫのシステイン４８１のアミノ酸配列位置と相同であるチロシンキナーゼのアミノ酸配列位置にシステイン残基を有するキナーゼに選択的である。ＢＴＫ阻害薬は、このシステインと共有結合を形成することができるか、又はその他の場合ではこのシステインと相互作用することができる。
ＢＴＫ阻害薬は一般に、さらなる親和性元素に加えて２個以上の窒素原子を特色とする環系を含む。好ましい実施形態では、ＢＴＫ阻害薬は、一般式（１）
Figure 2022551530000001
（式中、
Ｑ１及びＱ２はそれぞれ独立的にＮ又はＣ－Ｒ４であり、好ましくは、Ｑ１及びＱ２のうちの一方はＮ又はＣＨであり、他方はＣ－Ｒ４であり、
Ｒ１は、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換複素環式環、置換若しくは非置換複素環式縮合環、又は置換若しくは非置換アルキニル基を表し、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、置換若しくは非置換低級アルキル基、又は置換若しくは非置換アルコキシ基を表し、
Ｒ３は、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換複素環式環、又は置換若しくは非置換複素環式縮合環を表し、
Ｒ４は、水素原子、置換若しくは非置換低級アルキル基、置換若しくは非置換アルコキシ基、置換若しくは非置換アミノ基、又はハロゲン原子を表し、
Ｒ５は、水素原子、置換若しくは非置換低級アルキル基を表すか、又はＲ１及びＲ５は、結合して飽和若しくは不飽和５～６員環を形成し、それによって多縮合環を形成していてもよい）
のものであるか、
若しくはＢＴＫ阻害薬は、一般式（２）
Figure 2022551530000002
（式中、
Ｑ３はアミノ基又は低級アルキル基、好ましくはアミノ基又はメチルであり、
ＸはＣＨ、Ｎ、Ｏ、又はＳであり、
ＹはＣ（Ｒ１１）、Ｎ、Ｏ、又はＳであり、
ＺはＣＨ、Ｎ、又は結合であり、
ＡはＣＨ又はＮであり、
Ｂ１はＮ又はＣ（Ｒ１２）であり、
Ｂ２はＮ又はＣ（Ｒ１３）であり、
Ｂ３はＮ又はＣ（Ｒ１４）であり、
Ｂ４はＮ又はＣ（Ｒ１５）であり、
Ｒ６は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１７、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１８、又はＲ１９により任意選択で置換されている（Ｃ１～６）アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１～３）アルキル、又は（Ｃ３～７）シクロアルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１～６）アルキル、若しくは（Ｃ３～７）シクロアルキル）であるか、又はＲ７及びＲ８は、それらが結合するＮ及びＣ原子と一緒になって、１つ若しくは複数のフッ素、ヒドロキシル、（Ｃ１～３）アルキル、（Ｃ１～３）アルコキシ、若しくはオキソにより任意選択で置換されている（Ｃ３～７）ヘテロシクロアルキルを形成しており、
Ｒ９はＨ又は（Ｃ１～３）アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１～４）アルキル、（Ｃ１～３）アルコキシ、任意のアルキル基が１つ若しくは複数のハロゲンにより任意選択で置換されている（Ｃ３～６）シクロアルキルであるか、又はＲ１０は、（Ｃ６～１０）アリール若しくは（Ｃ２～６）ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１１はＨ又は（Ｃ１～３）アルキルであるか、或いはＲ１０及びＲ１１は、一緒になって、それぞれ（Ｃ１～３）アルキル又は１つ若しくは複数のハロゲンにより任意選択で置換されている（Ｃ３～７）シクロアルケニル又は（Ｃ２～６）ヘテロシクロアルケニルを形成していてもよく、
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１～３）アルキル、又は（Ｃ１～３）アルコキシであり、
Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１～３）アルキル、若しくは（Ｃ１～３）アルコキシであるか、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ６～１０）アリール若しくは（Ｃ１～９）ヘテロアリールを形成しており、
Ｒ１４は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１～３）アルキル、又は（Ｃ１～３）アルコキシであり、
Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１～３）アルキル、又は（Ｃ１～３）アルコキシであり、
Ｒ１６は、（Ｃ１～６）アルキル、（Ｃ２～６）アルケニル、及び（Ｃ２～６）アルキニルからなる群から独立的に選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルは、ヒドロキシル、（Ｃ１～４）アルキル、（Ｃ３～７）シクロアルキル、［（Ｃ１～４）アルキル］アミノ、ジ［（Ｃ１～４）アルキル］アミノ、（Ｃ１～３）アルコキシ、（Ｃ３～７）シクロアルコキシ、（Ｃ６～１０）アリール、及び（Ｃ３～７）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ若しくは複数の置換基により任意選択で置換されているか、又はＲ１６は（Ｃ１～３）アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－（Ｃ１～３）アルキルであるか、又はＲ１６は、ハロゲン及びシアノからなる群から選択される１つ若しくは複数の置換基により任意選択で置換されている（Ｃ１～５）ヘテロアリールであり、
Ｒ１７及びＲ１８は、（Ｃ２～６）アルケニル及び（Ｃ２～６）アルキニルであって、どちらも、ヒドロキシル、（Ｃ１～４）アルキル、（Ｃ３～７）シクロアルキル、［（Ｃ１～４）アルキル］アミノ、ジ［（Ｃ１～４）アルキル］アミノ、（Ｃ１～３）アルコキシ、（Ｃ３～７）シクロアルコキシ、（Ｃ６～１０）アリール、及び（Ｃ３～７）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ若しくは複数の置換基により任意選択で置換されている、（Ｃ２～６）アルケニル及び（Ｃ２～６）アルキニル；又はハロゲン及びシアノからなる群から選択される１つ若しくは複数の置換基により任意選択で置換されている（Ｃ１～５）ヘテロアリールからなる群から独立的に選択され、
Ｒ１９は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ２～６）アルケニル、及び（Ｃ２～６）アルキニルからなる群から独立的に選択され、（Ｃ２～６）アルケニル及び（Ｃ２～６）アルキニルはどちらも、ヒドロキシル、（Ｃ１～４）アルキル、（Ｃ３～７）シクロアルキル、（Ｃ１～４）アルキルアミノ、ジ［（Ｃ１～４）アルキル］アミノ、（Ｃ１～３）アルコキシ、（Ｃ３～７）シクロアルコキシ、（Ｃ６～１０）アリール、（Ｃ１～５）ヘテロアリール、及び（Ｃ３～７）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基により任意選択で置換されており、但し
Ｘ、Ｙ、Ｚのうちの０～２つの原子は同時にヘテロ原子であり得；Ｘ、Ｙから選択される一方の原子がＯ又はＳである場合、Ｚは結合であり、Ｘ、Ｙから選択される他方の原子はＯでもＳでもあり得ず；ＺがＣ又はＮである場合、ＹはＣ（Ｒ１１）又はＮであり、ＸはＣ又はＮであり；Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４のうちの０～２つの原子はＮである）
のものであるか、
若しくはＢＴＫ阻害薬は、一般式（３）
Figure 2022551530000003
（式中、
実／破線は単又は二重結合を示し、
Ｘ１はＣＲ２０又はＮであり、
Ｘ２はＣＲ２１又はＮであり、
Ｘ３はＣＲ２２又はＮであり、ここで、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうちの０、１、又は２つはＮであり、
Ｙ１及びＹ２はＣＨ及びＮから独立的に選択され、
Ｙ３はＣ又はＮであり、
Ｙ４はＣＲ２５、Ｎ、又はＮＨであり、ここで、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４のうちの１又は２つはＮであり、
Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、並びにＦ、Ｃｌ、ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、及び－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨにより任意選択で置換されているＣ１～３アルキルから独立的に選択され、
Ｒ２３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、１－ヒドロキシシクロプロピル、イミダゾリル、ピラゾリル、３－ヒドロキシ－オキセタン－３－イル、オキセタン－３－イル、及びアゼチジン－ｌ－イルから選択され、
Ｒ２４は、Ｃ１～２アルキル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＮ、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択されるか、又は２つのＲ２４基は、３、４、５、若しくは６員炭素環式若しくは複素環式環を形成しているか、
又はＲ２４基及びＲ２７基は、３、４、５、若しくは６員炭素環式若しくは複素環式環を形成しており、
ｎは０、１、２、３、又は４であり、
Ｒ２５は、Ｈ、Ｃｌ、Ｃ１～２アルキル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、Ｃ１～２アルコキシ、及び－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択され、
Ｒ２６は、一般式（３２６）
Figure 2022551530000004
（式中、
実／破線は単又は二重結合を示し、
Ｑ４は、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝Ｎ－、又は－ＮＨ－であり、
Ｑ５、Ｑ６、及びＱ７はそれぞれ独立的にＣ又はＮであり、
Ｑ８は、Ｃ、Ｓ、Ｎ、又はＣ（ハロゲン）であり、
Ｑ９は、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｃ（ハロゲン）２ＣＨ２－、又は２つの非隣接炭素原子、好ましくは１位及び３位の炭素原子において結合しているシクロペンチル等のＣ４～６シクロアルキルである）
の部分であり、
Ｒ２７は、Ｈ、－ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、シクロプロピル、アゼチジン－３－イル、オキセタン－３－イル、及びモルホリン－４－イルから選択され、
ＺはＣＲ２８又はＮであり、
Ｒ２８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１～２アルキル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、Ｃ１～２アルコキシ、及び－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される）
のものであるか、
若しくはＢＴＫ阻害薬は、一般式（４）
Figure 2022551530000005
（式中、
実／破線は単又は二重結合を示し、
Ｑ１０、Ｑ１１、Ｑ１２、及びＱ１３は、それぞれ独立的に、原子価に応じてＮ若しくはＮＨ、又は原子価に応じてＣ若しくはＣＨであり、ここで、Ｑ１０、Ｑ１１、Ｑ１２、及びＱ１３のうちの少なくとも１つはＮ又はＮＨであり、少なくとも１つはＣ又はＣＨであり、
Ｑ１４はＮＨ２又はＣＨ３であり、
ＬａはＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、又はＳであり、
Ａｒは、置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される任意選択で置換されている基であり、
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）ｘ、ＯＳ（＝Ｏ）ｘ、又はＮＲ２９Ｓ（＝Ｏ）ｘであり、ここでｘは１又は２であり、
Ｒ２９はＨ又は（Ｃ１～６）アルキルであり、
Ｒ３０及びＲ３１はそれぞれ独立的にＨであるか、又はＲ３０及びＲ３１は一緒になって結合を形成している）
のものであるか、
若しくはＢＴＫ阻害薬は、一般式（５）
Figure 2022551530000006
（式中、
Ｑ１５はＮＨ２又はＣＨ３であり、
Ｌｂは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＣＨ２、又はＣＨ（ＯＨ）を表し、
Ｒ３２は、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル、又はＣ１～４ハロアルコキシを表し、
環１は、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ニトリル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＣ１～４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立的に選択される１～５つの置換基によって置換されていてもよい４～７員環基を表し、ここで、２つ以上の置換基が環１に存在する場合、これらの置換基は、これらの置換基が結合する環１の原子と一緒に４～７員環基を形成していてもよく、
環２は、１～３つのＫＲ３３によって置換されていてもよい４～７員飽和複素環を表し、
Ｋは、結合、Ｃ１～４アルキレン、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、又はＳＯ２を表し、
Ｒ３３は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、又はＣ２～４アルキニルを表し、これらのそれぞれは、ＮＲ３４Ｒ３５、ハロゲン、ＣＯＮＲ３６Ｒ３７、ＣＯ２Ｒ３８、及びＯＲ３９からなる群からそれぞれ独立的に選択される１～５つの置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ３４及びＲ３５は、それぞれ独立的に、Ｈ、又はＯＲ４０若しくはＣＯＮＲ４１Ｒ４２によって置換されていてもよいＣ１～４アルキル基を表すか；Ｒ３４及び３５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、オキソ基又はＯＨによって置換されていてもよい４～７員窒素飽和複素環を形成していてもよく、
Ｒ３６及びＲ３７は、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、又はフェニルを表し、
Ｒ３８、Ｒ４０、Ｒ４１、及びＲ４２は、それぞれ独立的に、Ｈ又はＣ１～４アルキルを表し、
Ｒ３９は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、フェニル、又はベンゾトリアゾリル基を表し、
ｎｎは０～４の整数を表し、
ｍは０～２の整数を表し、
ｎが２以上である場合、任意のＲ３２は互いに同じであっても互いに異なっていてもよい）
のものであるか、
若しくはＢＴＫ阻害薬は、一般式（６）
Figure 2022551530000007
（式中、
実／破線は単結合又は二重結合のいずれかであり、
環Ａは５員ヘテロアリール又は５，６員二環式ヘテロアリールであり、ここで、ＣＯＮＨ２は５員ヘテロアリールに結合しており、それぞれは１つ又は複数のＡ’により任意選択で置換されており、
Ａ’は－ＮＨＲ４０又はＲ４４であり、
Ｒ４０は、Ｈ、－Ｒ４１、－Ｒ４１－Ｒ４２－Ｒ４３、－Ｒ４１－Ｒ４３、又は－Ｒ４２－Ｒ４３であり、
Ｒ４１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルと縮合したヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１つ又は複数のＲ１’又はＲ１”により任意選択で置換されており、
各Ｒ１’は、独立的に、ハロ、ニトロ、シアノ、低級アルキルスルホンアミド、Ｓ（Ｏ）２、又はオキソであり、
各Ｒ１”は、独立的に、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、又はアミドであり、それぞれは１つ又は複数のＲ１’’’により任意選択で置換されており、
各Ｒ１’’’は、独立的に、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ４２は、－Ｃ（＝Ｏ）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２’、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ、－Ｃ（Ｒ２’）２、Ｏ、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ２＞、又は－Ｓ（＝Ｏ）２であり、
各Ｒ２’は独立的にＨ又は低級アルキルであり、
Ｒ４３はＨ又はＲ４４であり、
Ｒ４４は、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、二環式シクロアルキル、二環式ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、又はスピロヘテロシクロアルキルであり、これらのそれぞれは、１つ又は複数の低級アルキル、ハロ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、アシル、シアノ、オキソ、グアニジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバメート、ハロ低級アルコキシ、又はハロ低級アルキルにより任意選択で置換されており、ここで、２つの低級アルキル基は一緒に環を形成していてもよく、
Ｑ’はＣＨ又はＮであり、
Ｘ２はＣＨ、Ｎ、又はＮ（Ｘ３）であり、
Ｘ３は低級アルキルであり、
Ｙ５はＨ、ハロゲン、又は低級アルキルであり、
Ｙ６はＹ６ａ、Ｙ６ｂ、Ｙ６ｃ、又はＹ６ｄであり、
Ｙ６ａはＨ又はハロゲンであり、
Ｙ６ｂは、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基により任意選択で置換されている低級アルキルであり、
Ｙ６ｃは、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基により任意選択で置換されている低級シクロアルキルであり、
Ｙ６ｄは、１つ又は複数の低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、又はヒドロキシ低級アルキルにより任意選択で置換されているアミノであり、
Ｙ７は、Ｈ、ハロゲン、又は低級アルキルであり、
Ｙ８は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、又は低級ヒドロキシアルキルであり、
Ｙ９は、Ｈ、低級アルキル、又は低級ヒドロキシアルキルである）
のものであるか、
若しくはＢＴＫ阻害薬は、一般式（７）
Figure 2022551530000008
（式中、
Ａ２はＮ又はＣＲ４９から独立的に選択され、
Ｒ４５は、Ｈ、Ｌ２ａ－（置換若しくは非置換アルキル）、Ｌ２ａ－（置換若しくは非置換シクロアルキル）、Ｌ２ａ－（置換若しくは非置換アルケニル）、Ｌ２ａ－（置換若しくは非置換シクロアルケニル）、Ｌ２ａ－（置換若しくは非置換複素環）、Ｌ２ａ－（置換若しくは非置換ヘテロアリール）、又はＬ２ａ－（置換若しくは非置換アリール）であり、ここで、Ｌ２ａは、結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、置換若しくは非置換Ｃ１～６アルキレン、又は置換若しくは非置換Ｃ２～６アルケニレン）であり、
Ｒ４６及びＲ４７は、Ｈ、低級アルキル、及び置換低級アルキルから独立的に選択され、
Ｒ４８はＬ３ａ－Ｘａ－Ｌ４ａ－Ｇであり、ここで、
Ｌ３ａは任意選択であり、存在する場合は、結合、又はアルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルキルアリーレン、アルキルヘテロアリーレン、若しくはアルキルヘテロシクロアルキレンから選択される任意選択で置換されている基であり、
Ｘａは任意選択であり、存在する場合は、結合、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ、ＮＲ５３、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＲ５３Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ、ＮＨＳ（＝Ｏ）２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３、ＮＲ５３Ｓ（＝Ｏ）２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３、ＮＲ５３Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｈ）＝ＮＯ、ＯＮ＝ＣＨ、ＮＲ５４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５４、ヘテロアリーレン、アリーレン、ＮＲ５４Ｃ（＝ＮＲ５５）ＮＲ５４、ＮＲ５４Ｃ（＝ＮＲ５５）、Ｃ（＝ＮＲ５５）ＮＲ５４、ＯＣ（＝ＮＲ５５）、又はＣ（＝ＮＲ５５）Ｏであり、
Ｌ４ａは任意選択であり、存在する場合は、結合、置換又は非置換アルキレン、置換又は非置換シクロアルキレン、置換又は非置換アルケニレン、置換又は非置換アルキニレン、置換又は非置換アリーレン、置換又は非置換ヘテロアリーレン、置換又は非置換ヘテロシクレンであるか、
或いはＬ３ａ、Ｘａ、及びＬ４ａは、一緒になって、窒素含有複素環式環、又はアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、若しくはアルキルヘテロシクロアルキルから選択される任意選択で置換されている基を形成しており、
Ｇは、
Figure 2022551530000009
（式中、Ｒｂは、Ｈ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキルであり、Ｒ５１及びＲ５２のいずれかはＨであり、
Ｒ５０は、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１～４アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～４ヘテロアルキル、Ｃ１～８アルキルアミノアルキル、Ｃ１～８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１～８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換Ｃ３～６シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～８アルキルＣ３～６シクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１～４アルキル（アリール）、Ｃ１～４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１～８アルキルエーテル、Ｃ１～８アルキルアミド、又はＣ１～４アルキル（Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル）であるか、
或いはＲ５０及びＲ５２はＨであり、
Ｒ５１は、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１～４アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～４ヘテロアルキル、Ｃ１～８アルキルアミノアルキル、Ｃ１～８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１～８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換Ｃ３～６シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～８アルキルＣ３～６シクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１～４アルキル（アリール）、Ｃ１～４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１～８アルキルエーテル、Ｃ１～８アルキルアミド、又はＣ１～４アルキル（Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル）であるか、
或いはＲ５１及びＲ５２は一緒になって結合を形成している）
からなる群から選択され、
Ｒ４９は、Ｈ、ハロゲン、－Ｌ６ａ－（置換若しくは非置換Ｃ１～３アルキル）、－Ｌ６ａ－（置換若しくは非置換Ｃ２～４アルケニル）、－Ｌ６ａ－（置換若しくは非置換ヘテロアリール）、又は－Ｌ６ａ－（置換若しくは非置換アリール）であり、ここで、Ｌ６ａは、結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、又はＣ（Ｏ）ＮＨであり、
Ｒ５３は、Ｈ、置換又は非置換低級アルキル、及び置換又は非置換低級シクロアルキルの中から選択され、
各Ｒ５４は、独立的に、Ｈ、置換若しくは非置換低級アルキル、又は置換若しくは非置換低級シクロアルキルであるか、或いは２つのＲ５４基は一緒に５、６、７、又は８員複素環式環を形成することができるか、或いは
Ｒ５４及びＲ５５は一緒に５、６、７、又は８員複素環式環を形成することができるか、或いは
Ｒ５５は、Ｈ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５６、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５６、ＣＮ、ＮＯ２、ヘテロアリール、又はヘテロアルキルから選択される）
のものであるか、
若しくはＢＴＫ阻害薬は、一般式（８）
Figure 2022551530000010
（式中、
Ｘ４はＣＨ又はＮを表し、
Ｒ５６はＮＨ２、ＣＯＮＨ２、又はＨを表し、
Ｒ５７はＨａｌ、Ａｒ１ｂ、又はＨｅｔ１ｂを表し、
Ｒ５８は、ＮＲ６０［Ｃ（Ｒ６０）２］ｎＨｅｔ２ｂ、ＮＲ６０［Ｃ（Ｒ６０）２］ｎｎｎＣｙｃ、Ｈｅｔ２ｂ、Ｏ［Ｃ（Ｒ６０）２］ｎｎｎＡｒ２ｂ、ＮＲ６０［Ｃ（Ｒ６０）２］ｎｎｎＡｒ２ｂ、Ｏ［Ｃ（Ｒ６０）２］ｎｎｎＨｅｔ２ｂ、ＮＲ６０（ＣＨ２）ｐＮＲ６０Ｒ６１、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ６０Ｒ６１、又はＮＲ６０（ＣＨ２）ｐＣＲ６２Ｒ６３ＮＲ６０Ｒ６１を表し、
Ｒ５９は、Ｈ、ＣＨ３、又はＮＨ２を表し、
Ｒ６０は、Ｈ、又は１、２、３、若しくは４個のＣ原子を有するアルキルを表し、
Ｒ６１は、Ｎ（Ｒ６０）２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ、Ｈｅｔ３ｂＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ、ＣＨ２＝ＣＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎｎｎ、Ｈｅｔ４ｂ（ＣＨ２）ｎｎｎＣＯＨｅｔ３ｂ－ジイル－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ、ＨＣ≡ＣＣＯ、ＣＨ３Ｃ≡ＣＣＯ、ＣＨ２＝ＣＨ－ＣＯ、ＣＨ２＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎｎｎ、Ｎ≡ＣＣＲ５２Ｒ５３ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎｎｎ、Ｈｅｔ４ｂＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＯＨｅｔ３ｂ－ジイル－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ、Ｈｅｔ４ｂ（ＣＨ２）ｐＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ（ＣＨ２）ｐＣＯＨｅｔ３ｂ－ジイル－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ、ＣＨ２＝ＣＨＳＯ２、ＡｂＣＨ＝ＣＨＣＯ、ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨＣＯ、Ｈｅｔ４ｂ（ＣＨ２）ｐＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＨｅｔ３ｂ－ジイル－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ、Ａｒ３ｂＣＨ＝ＣＨＳＯ２、ＣＨ２＝ＣＨＳＯ２ＮＨ、又はＮ（Ｒ６０）ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯを表し、
Ｒ６２、Ｒ６３は、一緒に、２、３、４、又は５個のＣ原子を有するアルキレンを表し、
Ａｒ１ｂはフェニル又はナフチルを表し、これらのそれぞれは、非置換であるか、又はＲ６１、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎｎｎＮＨ２、ＣＯＮＨＡｒ３ｂ、（ＣＨ２）ｎｎｎＮＨＣＯＡｂ、Ｏ（ＣＨ２）ｎｎｎＡｒ３ｂ、ＯＣｙｃｂ、Ａｂ、ＣＯＨｅｔ３ｂ、ＯＡｂ、及び／若しくはＯＨｅｔ３ｂ（ＣＨ２）によって一、二、若しくは三置換されており、
Ａｒ２ｂはフェニル、ナフチル、又はピリジルを表し、これらのそれぞれは、非置換であるか、又はＲ６１、Ｈａｌ、ＯＡｒ３ｂ、（ＣＨ２）ｎｎｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎｎｎＮＨＣＯＡｂ、及び／若しくはＨｅｔ３ｂによって一、二、若しくは三置換されており、
Ａｒ３ｂは、非置換であるか、又はＯＨ、ＯＡｂ、Ｈａｌ、ＣＮ、及び／若しくはＡｂによって一、二、若しくは三置換されているフェニルを表し、
Ｈｅｔ１ｂは、非置換であっても、Ｒ６１、Ｏ（ＣＨ２）ｎｎｎＡｒ３ｂ、及び／又は（ＣＨ２）ｎｎｎＡｒ３ｂによって一、二、又は三置換されていてもよい、１～４個のＮ、Ｏ、及び／又はＳ原子を有する単又は二環式飽和、不飽和、又は芳香族複素環を表し、
Ｈｅｔ２ｂは、非置換であっても、Ｒ６１、Ｈｅｔ３ｂ、ＣｙｃｂＳＯ２、ＯＨ、Ｈａｌ、ＣＯＯＨ、ＯＡｂ、ＣＯＡｂ、ＣＯＨｅｔ３ｂ、ＣｙｃｂＣＯ、ＳＯ２、及び／又は＝Ｏによって一、二、又は三置換されていてもよい、１～４個のＮ、Ｏ、及び／又はＳ原子を有する単又は二環式飽和複素環を表し、
Ｈｅｔ３ｂは、非置換であっても、Ｈａｌ、Ａ、及び／又は＝Ｏによって一、二、又は三置換されていてもよい、１～４個のＮ、Ｏ、及び／又はＳ原子を有する単環式不飽和、飽和、又は芳香族複素環を表し、
Ｈｅｔ４ｂは、非置換であっても、Ａｂ、ＮＯ２、Ｈａｌ、及び／又は＝Ｏによって一、二、三、又は四置換されていてもよい、１～４個のＮ、Ｏ、及び／又はＳ原子を有する二又は三環式不飽和、飽和、又は芳香族複素環を表し、
Ｃｙｃｂは、非置換であるか、又はＲ６１及び／若しくはＯＨによって一置換若しくは二置換されており、二重結合を含み得る、３、４、５、又は６個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
Ａｂは、１～７個のＨ原子がＦ及び／若しくはＣｌと置き換えられていてもよい、並びに／又は１つ若しくは２つの非隣接ＣＨ２及び／若しくはＣＨ基がＯ、ＮＨ、及び／若しくはＮと置き換えられていてもよいＣ１～１０アルキルを表し、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを表し、
ｎｎｎは０、１、２、３、又は４を表し、
ｐは１、２、３、４、５、又は６を表す）
のものであるか、
若しくはＢＴＫ阻害薬は、一般式（９）
Figure 2022551530000011
（式中、
実／破線は単結合又は二重結合のいずれかであり、
Ｘｃ－Ｙｃ－ＺｃはＮ－Ｃ－Ｃであり且つＲ６５は存在するか、又はＣ－Ｎ－Ｎであり且つＲ６５は存在せず、
Ｒ６４は３～８員Ｎ含有環であり、ここで、Ｎは非置換であるか若しくはＲ６７により置換されており、
Ｒ６５は、Ｈ若しくは低級アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、若しくはブチルであるか、又は
Ｒ６４及びＲ６５は、それらが結合する原子と一緒になって、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和複素環、アリール、及び非置換であるか若しくは少なくとも１つの置換基Ｌｃ－Ｒ６７により置換されているヘテロアリール環から選択される４～８員環、好ましくは５～６員環を形成しており、
Ｒ６６は、各場合において、独立的にハロゲン、アルキル、Ｓ－アルキル、ＣＮ、又はＯＲ６８であり、
ｖは１、２、３、又は４、好ましくは１又は２であり、
Ｌｃは、結合、ＮＨ、ヘテロアルキル、又はヘテロシクリルであり、
Ｒ６７は、ＣＯＲ６９、ＣＯ２Ｒ６９、又はＳＯ２Ｒ６９であり、ここで、Ｒ６９は、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニルであり、
Ｒ６８は、Ｈ、又は非置換若しくは置換ヘテロアルキル、アルキル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールである）
のものであるか、
若しくはＢＴＫ阻害薬は、一般式（１０）
Figure 2022551530000012
（式中、
環Ｇは、０～３個のＮ、Ｓ、又はＯのヘテロ原子を含む５又は６員芳香族環であり、
各Ｗは独立的に－（ＣＨ２）－又は－Ｃ（Ｏ）－であり、
Ｌｄは、結合、ＣＨ２、ＮＲ８１、Ｏ、又はＳであり、
実／破線は単結合又は二重結合のいずれかであり、二重結合である場合、Ｒ７４及びＲ７６は存在せず、
ｍｄは０、又は１～４の整数であり、
ｍｍは０、又は１～４の整数であり、ここで、ｍｍが２以上である場合、各Ｒ７１は異なっていてもよく、
ｐｄは０、又は１～２の整数であり、ここで、ｐｄが０である場合、ｍｄは０ではなく、ｐｄが２以上である場合、各Ｒ７５及び各Ｒ７６は異なっていてもよく、
Ｒ７０、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、及びＲ７６は、それぞれ独立的に、Ｈ、ハロゲン、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、飽和若しくは不飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキニル、－ＣＮ、－ＮＲ８２Ｒ８３、ＯＲ８２、－ＣＯＲ８２、－ＣＯ２Ｒ８２、－ＣＯＮＲ８２Ｒ８３、－Ｃ（＝ＮＲ８２）ＮＲ８３Ｒ８４、－ＮＲ８２ＣＯＲ８３、－ＮＲ８２ＣＯＮＲ８３Ｒ８４、－ＮＲ８２ＣＯ２Ｒ８３、－ＳＯ２Ｒ８２、－ＮＲ８２ＳＯ２ＮＲ８３Ｒ８４、又は－ＮＲ８２ＳＯ２Ｒ８３であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、及び飽和又は不飽和ヘテロシクリルは、少なくとも１つの置換基Ｒ８５により任意選択で置換されており、（Ｒ８３及びＲ８４）、又は（Ｒ８３及びＲ８５）、又は（Ｒ８５及びＲ８６）、又は（ｐｄが２である場合のＲ８５及びＲ８５）は、それらが結合する原子と一緒になって、少なくとも１つの置換基Ｒ８５により任意選択で置換されているシクロアルキル、飽和又は不飽和複素環、アリール、及びヘテロアリール環から選択される環を形成することができ、
Ｒ７１は、ハロゲン、アルキル、－Ｓ－アルキル、－ＣＮ、－ＮＲ８２Ｒ８３、－ＯＲ８２、－ＣＯＲ８２、－ＣＯ２Ｒ８２、－ＣＯＮＲ８２Ｒ８３、－Ｃ（＝ＮＲ８２）ＮＲ８３Ｒ８４、－ＮＲ８２ＣＯＲ８３、－ＮＲ８２ＣＯＮＲ８３Ｒ８４、－ＮＲ８２ＣＯ２Ｒ８３、－ＳＯ２Ｒ８２、－ＮＲ８２ＳＯ２ＮＲ８３Ｒ８４、又は－ＮＲ８２ＳＯ２Ｒ８３であり、
Ｒ８１はＨ又は低級アルキルであり、
Ｒ８２、Ｒ８３、及びＲ８４は、それぞれ独立的に、Ｈ、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、（Ｒ８２及びＲ８３）並びに／又は（Ｒ８３及びＲ８４）はそれぞれ、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、少なくとも１つの置換基Ｒ８５により任意選択で置換されているシクロアルキル、飽和又は不飽和複素環、アリール、及びヘテロアリール環から選択される環を形成することができ、
Ｒ８５は、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８６、－ＮＲ８６Ｒ８７、－ＣＯＲ８６、－ＣＯ２Ｒ８６、－ＣＯＮＲ８６Ｒ８７、－Ｃ（＝ＮＲ８６）ＮＲ８７Ｒ８８、－ＮＲ８６ＣＯＲ８７、－ＮＲ８６ＣＯＮＲ８６Ｒ８７、－ＮＲ８６ＣＯ２Ｒ８７、－ＳＯ２Ｒ８６、－ＳＯ２アリール、－ＮＲ８６ＳＯ２ＮＲ８７Ｒ８８、又は－ＮＲ８６ＳＯ２Ｒ８７であり、ここで、Ｒ８６、Ｒ８７、及びＲ８８は、独立的に、水素、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクリルであり、（Ｒ８６及びＲ８７）並びに／又は（Ｒ８７及びＲ８８）は、それらが結合する原子と一緒になって、シクロアルキル、飽和又は不飽和複素環、アリール、及びヘテロアリール環から選択される環を形成することができる）
のものであるか、
又はそれらの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。
好ましい実施形態では、ＢＴＫ阻害薬は、上で定義された可変部分を有する一般式（１）のものであるか、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。
好ましい実施形態では、ＢＴＫ阻害薬は、上で定義された可変部分を有する一般式（２）のものであるか、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。
好ましい実施形態では、ＢＴＫ阻害薬は、上で定義された可変部分を有する一般式（３）のものであるか、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。
好ましい実施形態では、ＢＴＫ阻害薬は、上で定義された可変部分を有する一般式（４）のものであるか、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩、より好ましくはイブルチニブである。
好ましい実施形態では、ＢＴＫ阻害薬は、上で定義された可変部分を有する一般式（５）のものであるか、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。
好ましい実施形態では、ＢＴＫ阻害薬は、上で定義された可変部分を有する一般式（６）のものであるか、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。
好ましい実施形態では、ＢＴＫ阻害薬は、上で定義された可変部分を有する一般式（７）のものであるか、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。
好ましい実施形態では、ＢＴＫ阻害薬は、上で定義された可変部分を有する一般式（８）のものであるか、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。
好ましい実施形態では、ＢＴＫ阻害薬は、上で定義された可変部分を有する一般式（９）のものであるか、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。
好ましい実施形態では、ＢＴＫ阻害薬は、上で定義された可変部分を有する一般式（１０）のものであるか、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。
多種多様な薬学的に許容される塩は、ＢＴＫ阻害薬から形成することができ、例えばイブルチニブを、脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシルアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸、アミノ酸等を含み、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸等を含む有機酸と反応させることによって形成される酸付加塩；例えばイブルチニブを、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸等を含む無機酸と反応させることによって形成される酸付加塩が挙げられる。ＢＴＫ阻害薬のＨＣｌ付加塩は好ましい。
好ましいハロゲンは、フッ素、塩素、及び臭素、より好ましくはフッ素及び臭素、最も好ましくはフッ素である。置換又は非置換アリール基のアリール基部分は好ましくは、６～１４個の炭素原子を有するアリール基であり、その具体例としては、フェニル、ナフチル、及びインデニルが挙げられる。置換又は非置換複素環式環の複素環式環部分は好ましくは、脂環式複素環基又は芳香族複素環基である。脂環式複素環基としては、例えば、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する３～８員複素環基が挙げられる。その具体例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、及びチオモルホリニルが挙げられる。芳香族複素環基としては、例えば、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する５又は６員単環式芳香族複素環基が挙げられる。その具体例としては、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、及びピリジルが挙げられる。置換又は非置換複素環式縮合環の複素環式縮合環部分としては、例えば、３～８員環縮合二環基であり、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する縮合複素環基が挙げられる。その具体例としては、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、イソキノリル、及びフタルイミドが挙げられる。置換又は非置換低級アルキル基の低級アルキル基部分は、１～３個の炭素原子を有する直鎖状、分岐鎖状、及び環状アルキル基のいずれであってもよく、その具体例としては、メチル基、イソプロピル基、及びシクロプロピル基が挙げられる。置換又は非置換アルコキシ基のアルコキシ基部分は、１～３個の炭素原子を有する直鎖状、分岐鎖状、又は環状アルキル基のいずれであってもよく、その具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、及びシクロプロピルオキシ基が挙げられる。置換又は非置換アミノ基は、より具体的には、１～３個の炭素原子を有する直鎖状、分岐鎖状、又は環状アルキル基を有するアミノ基のいずれであってもよく、その具体例としては、アミノ基、メチルアミノ基、及びジメチルアミノ基が挙げられる。置換又は非置換アミノ基は好ましくはアミノ基である。置換又は非置換アルキニル基のアルキニル基部分は、２～６個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状の基のいずれであってもよく、その具体例としては、エチニル基、プロパルギル基、２－ブチニル基が挙げられる。置換又は非置換アルキニル基の置換部分は、置換若しくは非置換アリール環、置換若しくは非置換複素環式環、又は置換若しくは非置換複素環式縮合環のいずれであってもよく、その具体例としてはアリール基が挙げられる。
好ましい実施形態では、ＢＴＫ阻害薬は、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換複素環式環、置換若しくは非置換複素環式縮合環、置換若しくは非置換低級アルキル基、置換若しくは非置換アルコキシ基、又は置換若しくは非置換アミノ基の置換基として、１つ又は２つ以上の任意の種類の置換基を任意の化学的に可能な位置に有する。上記の基が２つ以上の置換基を有する場合、それぞれの置換基は同じであっても異なっていてもよく、置換基の例としては、ハロゲン原子、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換アルコキシ基、置換又は非置換アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、置換又は非置換アルキルアミノ基、置換又は非置換カルバモイル基、カルボキシル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、及び置換又は非置換アシルアミノ基が挙げられる。Ｒ５とＲ１とを組み合わせて飽和又は不飽和５～６員環を形成することによって形成することができる多縮合環としては、例えば、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子等のヘテロ原子を有する３～８員環縮合複素環基が挙げられる。その具体例としては、オキソイソキノリル、オキソジヒドロイソキノリル、オキソフタラジニル、及びオキソチエノピロリルが挙げられる。
（Ｃ１～２）アルキルとは、１～２個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、メチル又はエチルであり、（Ｃ１～３）アルキルとは、１～３個の炭素原子を有する分岐鎖状又は非分岐鎖状アルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルであり；（Ｃ１～４）アルキルとは、１～４個の炭素原子を有する分岐鎖状又は非分岐鎖状アルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルであり、（Ｃ１～３）アルキル基は好ましく；（Ｃ１～５）アルキルとは、１～５個の炭素原子を有する分岐鎖状又は非分岐鎖状アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、及びイソペンチルを意味し、（Ｃ１～４）アルキル基は好ましい。（Ｃ１～６）アルキルとは、１～６個の炭素原子を有する分岐鎖状又は非分岐鎖状アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、及びｎ－ヘキシルを意味する。（Ｃ１～５）アルキル基は好ましく、（Ｃ１～４）アルキルは最も好ましい。
（Ｃ１～２）アルコキシとは、１～２個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、そのアルキル部分は先に定義されたものと同じ意味を有し；（Ｃ１～３）アルコキシとは、１～３個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、そのアルキル部分は先に定義されたものと同じ意味を有し；（Ｃ１～２）アルコキシ基は好ましい。（Ｃ１～４）アルコキシとは、１～４個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、そのアルキル部分は先に定義されたものと同じ意味を有する。（Ｃ１～３）アルコキシ基は好ましく、（Ｃ１～２）アルコキシ基は最も好ましい。
（Ｃ２～４）アルケニルとは、２～４個の炭素原子を有する分岐鎖状又は非分岐鎖状アルケニル基、例えば、エテニル、２－プロペニル、イソブテニル、又は２－ブテニルを意味する。（Ｃ２～６）アルケニルとは、２～６個の炭素原子を有する分岐鎖状又は非分岐鎖状アルケニル基、例えば、エテニル、２－ブテニル、及びｎ－ペンテニルを意味し、（Ｃ２～４）アルケニル基は最も好ましい。
（Ｃ２～４）アルキニルとは、２～４個の炭素原子を有する分岐鎖状又は非分岐鎖状アルキニル基、例えば、エチニル、２－プロピニル、又は２－ブチニルを意味し；（Ｃ２～６）アルキニルとは、２～６個の炭素原子を有する分岐鎖状又は非分岐鎖状アルキニル基、例えば、エチニル、プロピニル、ｎ－ブチニル、ｎ－ペンチニル、イソペンチニル、イソヘキシニル、又はｎ－ヘキシニルを意味する。（Ｃ２～４）アルキニル基は好ましい。
（Ｃ３～６）シクロアルキルとは、３～６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり；（Ｃ３～７）シクロアルキルとは、３～７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルであり；（Ｃ２～６）ヘテロシクロアルキルとは、可能な場合はヘテロ原子、又は炭素原子を介して結合していてもよい、２～６個の炭素原子、好ましくは３～５個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、及び／又はＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子とを有するヘテロシクロアルキル基を意味し；好ましいヘテロ原子はＮ又はＯであり；ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、及びピペラジンもまた好ましく；最も好ましい（Ｃ２～６）ヘテロシクロアルキルはピロリジンであり；ヘテロシクロアルキル基は、可能な場合はヘテロ原子を介して結合していてもよく；（Ｃ３～７）ヘテロシクロアルキルとは、３～７個の炭素原子、好ましくは３～５個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、及び／又はＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子とを有するヘテロシクロアルキル基を意味する。好ましいヘテロ原子はＮ又はＯであり；好ましい（Ｃ３～７）ヘテロシクロアルキル基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、又はモルホリニルであり；より好ましい（Ｃ３～７）ヘテロシクロアルキル基は、ピペリジン、モルホリン、及びピロリジンであり；ヘテロシクロアルキル基は、可能な場合はヘテロ原子を介して結合していてもよく；
（Ｃ３～７）シクロアルコキシとは、環炭素原子を介して環外酸素原子と結合している、先に定義されたものと同じ意味を有する３～７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し；
（Ｃ６～１０）アリールとは、６～１０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、又はインデニルを意味し；好ましい（Ｃ６～１０）アリール基はフェニルであり；
（Ｃ１～５）ヘテロアリールとは、１～５個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、及び／又はＳから選択される１～４個のヘテロ原子とを有する置換又は非置換芳香族基を意味し；（Ｃ１～５）ヘテロアリールは任意選択で置換されていてもよく；好ましい（Ｃ１～５）ヘテロアリール基は、テトラゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、チエニル、又はフリルであり、より好ましい（Ｃ１～５）ヘテロアリールはピリミジルであり；（Ｃ１～９）ヘテロアリールとは、１～９個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、及び／又はＳから選択される１～４個のヘテロ原子とを有する置換又は非置換芳香族基を意味し；（Ｃ１～９）ヘテロアリールは任意選択で置換されていてもよく；好ましい（Ｃ１～９）ヘテロアリール基は、キノリン、イソキノリン、及びインドールであり；
［（Ｃ１～４）アルキル］アミノとは、先に定義されたものと同じ意味を有する１～４個の炭素原子を含有するアルキル基により一置換されているアミノ基を意味し；好ましい［（Ｃ１～４）アルキル］アミノ基はメチルアミノであり；ジ［（Ｃ１～４）アルキル］アミノとは、それぞれが１～４個の炭素原子を含有し、先に定義されたものと同じ意味を有するアルキル基（複数可）により二置換されているアミノ基を意味し；好ましいジ［（Ｃ１～４）アルキル］アミノ基はジメチルアミノであり；（Ｃ１～３）アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－（Ｃ１～３）アルキルとは、アルキル－カルボニル－チオ－アルキル基を意味し、それぞれのアルキル基は１～３個の炭素原子を有し、先に定義されたものと同じ意味であり；（Ｃ３～７）シクロアルケニルとは、３～７個の炭素原子、好ましくは５～７個の炭素原子を有するシクロアルケニル基を意味し；好ましい（Ｃ３～７）シクロアルケニル基はシクロペンテニル又はシクロヘキセニルであり；シクロヘキセニル基は最も好ましく；（Ｃ２～６）ヘテロシクロアルケニルとは、２～６個の炭素原子、好ましくは３～５個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、及び／又はＳから選択される１個のヘテロ原子とを有するヘテロシクロアルケニル基を意味し；好ましい（Ｃ２～６）ヘテロシクロアルケニル基はオキシシクロヘキセニル及びアザシクロヘキセニル基である。置換基の定義において、前記置換基の「全てのアルキル基」が任意選択で置換されていると示されている場合、全てのアルキル基には、アルコキシ基のアルキル部分も含まれる。
形成される環又は部分に応じて、原子価は示される原子に対して保存されており、例えば、窒素は、Ｘ又はＹに存在する場合、水素を保有し得る。「置換されている」という用語は、指定された単数又は複数の原子に結合している１つ又は複数の水素が示される基から選択されるもので置き換えられていることを意味するが、但し、既存の状況下における指定された原子の通常の原子価を超えず、置換は安定な化合物をもたらすものとする。置換基及び／又は可変部分の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。「安定な化合物」又は「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度での単離、及び効能のある医薬品有効成分を含有する薬物生成物への製剤化に耐えられるほど十分に堅牢である化合物又は構造として定義される。「任意選択で置換されている」という用語は、明記された基、ラジカル、又は部分による任意選択の置換を意味する。
一般式（１）のＢＴＫ阻害薬及びその合成は、欧州特許出願公開第２８２４０９９号、国際公開第２０１３１６１８４８号、米国特許第８４５０３３５号、米国特許第８６０９６７９号、及び国際公開第２０１３０６３４０１号に記載されている。一般式（１）の好ましいＢＴＫ阻害薬は、以下に示す表１の化合物１、以下に示す表１の化合物２、及び欧州特許出願公開第２８２４０９９号の表１－１～１－２７に開示されている化合物、より好ましくは以下に示す表１における化合物１又は２からなる群から選択される。
一般式（２）のＢＴＫ阻害薬及びその合成は、国際公開第２０１３０１０８６９号、米国特許出願公開第２０１７１３６０１４号、及び米国特許出願公開第２０１７０９５４７１号に記載されている。一般式（２）の好ましいＢＴＫ阻害薬は、以下に示す表１の化合物３、４、５、又は６、及び国際公開第２０１３０１０８６９号の９頁９行目～１１頁１０行目に開示されている化合物、好ましくは表１の化合物３、４（アカラブルチニブ）、５、又は６である。
一般式（３）のＢＴＫ阻害薬及びその合成は、国際公開第２０１３０６７２６０号に記載されている。一般式（３）の好ましいＢＴＫ阻害薬は、国際公開第２０１３０６７２６０号の２４頁にＲ７として示されているＲ２６を有する。一般式（３）の好ましいＢＴＫ阻害薬は、以下に示す表１の化合物７、並びに国際公開第２０１３０６７２６０号の表１及び２に開示されている化合物、好ましくは以下に示す表１の化合物４である。
一般式（４）のＢＴＫ阻害薬及びその合成は、米国特許出願公開第２０１５３５２１１６号に記載されている。一般式（４）の好ましいＢＴＫ阻害薬は、以下に示す表１の化合物８、（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン、１－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン、（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン、好ましくは以下に示す表１の化合物８である。化合物８はイブルチニブである。
一般式（５）のＢＴＫ阻害薬及びその合成は、米国特許出願公開第２０１５１２５４４６号、国際公開第２０１３／０８１０１６号、国際公開第２０１１／１５２３５１号、及び米国特許出願公開第２０１７１３６０１４号に記載されている。一般式（５）の好ましいＢＴＫ阻害薬は、以下に示す表１の化合物９、及び国際公開第２０１３／０８１０１６号、国際公開第２０１１／１５２３５１号に開示されている化合物、好ましくは表１の化合物９である。
一般式（６）のＢＴＫ阻害薬及びその合成は、国際公開第２０１２１５６３３４号に記載されている。一般式（６）の好ましいＢＴＫ阻害薬は、以下に示す表１の化合物１０、及び国際公開第２０１２１５６３３４号の請求項８に開示されている化合物、好ましくは表１の化合物１０である。
一般式（７）のＢＴＫ阻害薬及びその合成は、米国特許出願公開第２０１６３０３１３０号、米国特許出願公開第２０１７２０９４６２号、米国特許出願公開第２０１６０２２６８４号、国際公開第２０１３１９１９６５号、及び国際公開第２０１７０２３８１５号に記載されている。一般式（７）の好ましいＢＴＫ阻害薬は、以下に示す表１の化合物８又は１１、（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン、１－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン、（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン、及び国際公開第２０１３１９１９６５号の４３頁から始まる実施形態Ｌに開示されている化合物、好ましくは表１の化合物８又は１１である。
一般式（８）のＢＴＫ阻害薬及びその合成は、国際公開第２０１２１７０９７６号に記載されている。一般式（８）の好ましいＢＴＫ阻害薬は、以下に示す表１の化合物１２、及び国際公開第２０１２１７０９７６号の請求項９に開示されている化合物、好ましくは以下に示す表１の化合物１２である。
一般式（９）のＢＴＫ阻害薬及びその合成は、米国特許出願公開第２０１７／０１３６０１４号に記載されている。一般式（９）の好ましいＢＴＫ阻害薬は、以下に示す表１の化合物１３である。
一般式（１０）のＢＴＫ阻害薬及びその合成は、国際公開第２０１４１７３２８９号に記載されている。一般式（１０）の好ましいＢＴＫ阻害薬は、以下に示す表１の化合物１４及び１５、並びに国際公開第２０１４１７３２８９号の段落［０６４３］の表３に開示されている化合物、好ましくは以下に示す表１の化合物１４及び１５である。
好ましい実施形態では、ＢＴＫ阻害薬は表１から選択される。
Figure 2022551530000013
Figure 2022551530000014
一部の実施形態では、ＢＴＫ阻害薬は、イブルチニブ、ザナブルチニブ（ＢＧＢ－３１１１）、ＰＣＩ－４５２９２、ＰＣＩ－４５４６６、ＡＶＬ－１０１／ＣＣ－１０１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ－２６３／ＣＣ－２６３（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ－２９２／ＣＣ－２９２（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ－２９１／ＣＣ－２９１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ７７４（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ－４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ－５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ－１７４６（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ－５６０（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ－０５６、ＧＤＣ－０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ－１１０６６（さらに、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４－６１－５、ＡＧ－Ｆ－５４９３０）、ＯＮＯ－４０５９（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ－ＷＧ３７（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ－１２３（Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ－Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ）、又はＬＦＭ－Ａ１３から選択される。好ましい実施形態では、ＢＴＫ阻害薬は、イブルチニブ、ザナブルチニブ（ＢＧＢ－３１１１）、又はアカラブルチニブ（表１の化合物４）であり、これらのうち、イブルチニブは最も好ましい。
Ｂｃｌ－２阻害薬
「Ｂｃｌ－２阻害薬」という用語は、本明細書で使用する場合、Ｂｃｌ－２の少なくとも１つの活性を選択的に標的とするか、減少させるか、又は阻害する化合物を指す。Ｂ細胞リンパ腫２（Ｂｃｌ－２）ファミリーのタンパク質は、アポトーシスのミトコンドリア（「内因性」とも呼ばれる）経路の重要な制御因子である。Ｄｅｎｉａｌ，Ｎ．Ｎ．及びＫｏｒｓｍｅｙｅｒ，Ｓ．Ｊ． Ｃｅｌｌ（２００４）１１６、２０５～２１９を参照のこと。Ｂｃｌ－２の誤制御は、多種多様な癌、特に血液の癌、例えば、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、及び慢性リンパ性白血病等に関係する。Ａｄａｍｓ，Ｊ．Ｍ．及びＣｏｒｙ，Ｓ． Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９８）２８１、１３２２～１３２６。本明細書で使用する場合、「Ｂｃｌ－２」とは、慢性リンパ性白血病、黒色腫、乳癌腫、前立腺癌腫、及び肺癌腫を含む多数の種類の癌に関係している抗アポトーシスタンパク質であるＢ細胞リンパ腫２を指す。複数の標的化及び選択的Ｂｃｌ－２阻害薬が存在し、オブリメルセン、ナビトクラクス、及びベネトクラクスが挙げられる。好ましい実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害薬は、Ｂｃｌ－２を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、又は低分子である。より好ましい実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害薬は低分子である。他のより好ましい実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害薬はＢｃｌ－２を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドである。好ましい実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害薬は抗体ではない。
アンチセンスオリゴヌクレオチドＢｃｌ－２阻害薬
Ｂｃｌ－２を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、Ｂｃｌ－２活性を低下させ、したがってＢｃｌ－２阻害薬として作用することができる。好ましい例は、オブリメルセン及びＰＮＴ２２５８である。より好ましい実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドＢｃｌ－２阻害薬はオブリメルセンである。他のより好ましい実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドＢｃｌ－２阻害薬はＰＮＴ２２５８である。好ましい実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドＢｃｌ－２阻害薬は、リポソーム製剤、より好ましくはＴｏｌｃｈｅｒら、２０１３、ＤＯＩ：１０．１００７／ｓ００２８０－０１３－２３６１－０に記載されているスマーティクル（ｓｍａｒｔｉｃｌｅ）に封入される。
アンチセンスＤＮＡ又はＲＮＡ鎖は非コードであり、コード鎖（これはそれぞれ、ＲＮＡ又はタンパク質を産生するための鋳型である）に相補的である。アンチセンス薬は、ｍＲＮＡとハイブリダイズしてこれを不活性化するＲＮＡの短い配列であり、タンパク質が形成されるのを防止する。ヒトリンパ腫細胞増殖（ｔ（１４；１８）転座を伴う）は、Ｂｃｌ－２ ｍＲＮＡの出発コドン領域を標的とするオブリメルセン等のアンチセンスＲＮＡによって阻害される。複数のｉｎ ｖｉｔｒｏ研究は、Ｂｃｌ－２ ｍＲＮＡの最初の６個のコドンに相補的であるオブリメルセン（ゲナセンスとしても公知）の同定に至った。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、リンパ腫のための第Ｉ／ＩＩ相試験において首尾よい結果を示した。好ましいアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害薬は、Ｄｉａｓ及びＳｔｅｉｎ（２００２、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．）ＤＯＩ：１０．１０１６／Ｓ０９３９－６４１１（０２）０００６０－７に論じられている。ＰＮＴ２２５８は、ＰｒｏＮＡｉ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．によって開発された、アンチセンスオリゴヌクレオチドＢｃｌ－２阻害薬のリポソーム製剤である（例えば、Ｅｂｒａｈｉｍら、２０１６、ＤＯＩ：１０．１８６３２／ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．９８７２、又は上に引用したＴｏｌｃｈｅｒらを参照のこと）。
低分子Ｂｃｌ－２阻害薬
Ｂｃｌ－２を阻害する低分子の例は、ＡＢＴ－７３７、及びナビトクラクス（ＡＢＴ－２６３）、及びベネトクラクス（ＡＢＴ－１９９）である。Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓは、Ｂｃｌ－２ファミリータンパク質を標的とするがＡ１もＭｃｌ－１も標的としない一群のＢＨ３模倣低分子阻害薬（ＳＭＩ）の一部であるＡＢＴ－７３７及びナビトクラクスを開発した。ＡＢＴ－７３７及びナビトクラクスは、これまでのＢｃｌ－２阻害薬よりも優れており、Ｂｃｌ－２、Ｂｃｌ－ｘＬ、及びＢｃｌ－ｗに対するより高い親和性が付与されている。複数のｉｎ ｖｉｔｒｏ研究は、Ｂ細胞悪性腫瘍を有する患者由来の初代細胞がＡＢＴ－７３７に感受性であり、ＡＢＴ－７３７が好ましいＢｃｌ－２阻害薬であることを示した。ＡＢＴ－７３７は、アポトーシスを直接的には誘導せず、アポトーシスシグナルの効果を増強し、小細胞肺癌腫及びリンパ腫株における細胞の単剤機構に基づく死滅を引き起こす。動物モデルでは、ＡＢＴ－７３７は、生存期間を改善し、腫瘍縮小を引き起こし、高い百分率のマウスを治癒する。患者異種移植片を利用する前臨床研究では、ＡＢＴ－７３７はリンパ腫及び他の血液癌を処置することに対する有効性を示す。
Ａｂｂｖｉｅは、Ｂｃｌ－２を阻害するがＢｃｌ－ｘＬもＢｃｌ－ｗも阻害しない高度に選択的な阻害薬であるベネトクラクス（ＡＢＴ－１９９）を開発した。臨床試験は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を有する患者に対する、Ｂｃｌ－２タンパク質の機能を阻止するように設計されたＢＨ３模倣薬であるベネトクラクスの効果を研究した（Ｒｏｂｅｒｔｓら、２０１６、ｄｏｉ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａ１５１３２５７）。良好な応答が報告され、血小板減少症は観察されず、このことはベネトクラクスを高度に好ましいＢｃｌ－２阻害薬にした。ベネトクラクスは、１７－ｐ欠失と関連するＣＬＬのための第２選択処置として２０１６年４月に米国ＦＤＡによって承認された。２０１８年６月にＦＤＡは、依然として第２選択処置としてではあるが、１７ｐ欠失の有無にかかわらず、ＣＬＬ又は小リンパ球性リンパ腫を有する全ての患者に承認を拡大した。
好ましい実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害薬は、一般式Ｂ１
Figure 2022551530000015
（式中、可変部分（数字及び／又はアルファベットの上付き文字を伴う文字によって表される）の定義は、国際公開第２０１１１４９４９２号の請求項１に提供されている通りである）のものである。これらの化合物及びその合成は、国際公開第２０１１１４９４９２号から公知である。一般式Ｂ１の好ましい化合物は、国際公開第２０１１１４９４９２号の７６頁１９行目～８５頁２６行目に定義されている、より好ましくは８４頁２８行目～９３頁２行目に定義されている可変部分を有する。
好ましい実施形態では、一般式Ｂ１のＢｃｌ－２阻害薬は、一般式Ｂ２
Figure 2022551530000016
（式中、可変部分（数字及び／又はアルファベットの上付き文字を伴う文字によって表される）の定義は、欧州特許第２４３５４３２（Ｂ１）号の［０００７］に提供されている通りであり、より好ましくは、欧州特許第２４３５４３２（Ｂ１）号の請求項２に提供されている通りである）のものである。そのようなＢｃｌ－２阻害薬及びその調製は、欧州特許第２４３５４３２（Ｂ１）号から公知である。一般式Ｂ２の好ましい化合物は、欧州特許第２４３５４３２（Ｂ１）号の［０００８］に命名されている化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、一般式Ｂ２のより好ましい化合物は、欧州特許第２４３５４３２（Ｂ１）号の［０００９］～［００２８］に命名されている化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、一般式Ｂ２の最も好ましい化合物は、４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）ベンズアミド又はその治療上許容される塩、及び４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（４－｛［（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル］アミノ｝－３－ニトロフェニル）スルホニル］－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）ベンズアミド又はその治療上許容される塩である。好ましい実施形態では、一般式Ｂ２の化合物は、４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）ベンズアミド又はその治療上許容される塩である。好ましい実施形態では、一般式Ｂ２の化合物は、４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（４－｛［（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル］アミノ｝－３－ニトロフェニル）スルホニル］－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）ベンズアミド又はその治療上許容される塩である。
好ましい実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害薬は、ＡＢＴ－１９９（ベネトクラクス）、ＡＢＴ－７３７、ＡＢＴ－２６３（ナビトクラクス）、又はＰＮＴ２２５８である。より好ましい実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害薬はベネトクラクス又はＰＮＴ２２５８である。他の好ましい実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害薬は、４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－５，５－ジメチル－１－シクロヘキセン－１－イル］メチル｝－１－ピペラジニル）－Ｎ－［（４－｛［（２Ｒ）－４－（４－モルホリニル）－１－（フェニルスルファニル）－２－ブタニル］アミノ｝－３－［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル）スルホニル］－ベンズアミド（ナビトクラクス若しくはＡＢＴ－２６３）；テトロカルシンＡ；アンチマイシン；ゴシポール（好ましくはＡＴ１０１として公知の（－）－ゴシポール酢酸）；オバトクラクス（好ましくは、オバトクラクスはそのメシル酸塩である）；エチル２－アミノ－６－ブロモ－４－（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチル）－４Ｈ－クロメン－３－カルボキシレート（ＨＡ１４－１）；オブリメルセン；Ｂａｋ ＢＨ３ペプチド；４－［４－［（４’－クロロ［１，Ｔ－ビフェニル］－２－イル）メチル］－１－ピペラジニル］－Ａ／－［［４－［［（１Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）－１－［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］－３－ニトロフェニル］スルホニル］－ベンズアミド（ＡＢＴ－７３７）；２－（（１Ｈピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４’－クロロ－５，５－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－［１，Ｔ－ビフェニル］－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド（ベネトクラクス）；及びＳ５５７４６（ＢＣＬ２０１）、又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。Ｓ５５７４６は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、又は多発性骨髄腫を有する患者に対する臨床試験から公知である（例えば、ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０２９２０６９７を参照のこと）。
ベネトクラクスの構造式は、Ｃ４５Ｈ５０ＣｌＮ７Ｏ７Ｓ（４－（４－｛［２－（２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）ベンズアミド））である。ベネトクラクスは、Ｂｃｌ－２の２つの疎水性ポケットに結合し、ベネトクラクスのアザインドール窒素とＢＬＣ－２のＡｓｐ１０３及びＡｒｇ１０７との間で水素結合を生成する。この静電相互作用がＢｃｌ－２のＢＡＫ及びＢＡＸに対する阻害作用を妨げるため、ＢＡＫ及びＢＡＸタンパク質はアポトーシスの内因性経路を開始することができる（Ｓｃｈｅｆｆｏｌｄら、２０１８、前出；Ｍｏｉａら、２０１８、前出）。この薬物は、高親和性でＢｃｌ－２に選択的に結合するにもかかわらず、それよりも有意に低い親和性でアポトーシス促進性のＢＣＬ－ＸＬ及びＢＣＬ－Ｗにも結合するが、アポトーシス促進性タンパク質であるＭＣＬ－１に対する活性は報告されていない（Ｓｃｈｅｆｆｏｌｄら、２０１８、前出；Ｍｏｉａら、２０１８、前出）。
好ましいＢｃｌ－２の構造を以下に示す。これらの化合物は当技術分野で公知である。
Figure 2022551530000017
Figure 2022551530000018

Figure 2022551530000019
好ましい実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害薬は、上記の表の化合物１～１１から選択され、より好ましくは化合物１、２、３、４、５、６、７、９、及び１０から選択され、より一層好ましくは化合物１、２、３、４、５、６、７、及び１０から選択され、さらにより好ましくは化合物１、２、３、４、及び５から選択され、最も好ましくは化合物１、２、及び５から選択される。
好ましい実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害薬又はそのようなＢｃｌ－２阻害薬を含む組成物は、５日からなる少なくとも１サイクルの間投与され、より一層好ましくは、そのようなＢｃｌ－２阻害薬は低分子、最も好ましくはベネトクラクスである。
医薬組成物
別の態様では、本発明は、本発明の使用のための、本明細書で定義される抗ＣＣＲ７抗体（又はその抗原結合断片）、本明細書で定義されるＢＴＫ阻害薬、及び本明細書で定義されるＢｃｌ－２阻害薬のうちの少なくとも１つを含む医薬組成物に関する。医薬組成物は好ましくは、ＢＴＫ阻害薬、Ｂｃｌ－２阻害薬、及び抗ＣＣＲ７抗体のうちの少なくとも１つ、又はこれらの有効成分の医薬誘導体若しくはプロドラッグを、対象への投与に関して薬学的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルと一緒に少なくとも含む。前記医薬組成物は、本明細書において以下に記載される、有効量の組成物のそれを必要とする対象への投与による処置の方法において使用することができる。「対象」という用語は、本明細書において「レシピエント」という用語と交換可能に使用され、本明細書で使用する場合、哺乳動物として分類される全ての動物を指し、これらに制限されないが、霊長類及びヒトを含む。対象は好ましくは、任意の年齢又は人種のヒト男性又は女性である。患者の処置には、第１選択、又は第２選択、又は第３選択の処置が含まれる。
「薬学的に許容される担体」という用語には、本明細書で使用する場合、薬学的投与と適合性の、任意及び全ての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌及び抗真菌剤、等張及び吸収遅延剤等が含まれることが意図される（例えば「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」、Ｒｏｗｅら編、第７版、２０１２、ｗｗｗ．ｐｈａｒｍｐｒｅｓｓ．ｃｏｍを参照のこと）。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体及び薬剤の使用は当技術分野で周知である。いかなる従来の媒体又は薬剤も活性化合物と非適合性である場合を除いて、組成物における媒体又は薬剤の使用は企図される。許容される担体、賦形剤、又は安定剤は、用いられる投薬量及び濃度ではレシピエントに対して非毒性であり、緩衝剤、例えば、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；保存剤（例えばオクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル若しくはベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えばメチル若しくはプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；及びｍ－クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチン、若しくは免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、若しくはリジン；グルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む単糖、二糖、及び他の炭水化物；キレート剤、例えばＥＤＴＡ；糖、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロース、若しくはソルビトール；塩形成対イオン、例えばナトリウム；金属錯体（例えばＺｎ－タンパク質錯体）；並びに／又は非イオン性界面活性剤、例えば、ツイーン（ＴＷＥＥＮ）（商標）、プルロニクス（ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ）（商標）、若しくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。
本発明の抗体は、ＢＴＫ阻害薬及びＢｃｌ－２阻害薬と同じ医薬組成物に製剤化されても、それぞれの活性物質がそれぞれの医薬組成物に製剤化されてもよい。好ましい投与経路は、それぞれの活性物質に好ましい製剤形態を決定するだろう。非経口が抗体に好ましい投与経路である一方で、ＢＴＫ阻害薬及びＢｃｌ－２阻害薬の少なくとも一部に好ましい投与経路が経口である場合、抗体は好ましくは、阻害薬と異なる医薬組成物に製剤化される。抗体とＢＴＫ阻害薬及びＢｃｌ－２阻害薬のうちの少なくとも１つとの投与は同時であっても逐次であってもよく、いずれの順番においても効果的であり得る。
追加の活性化合物も本発明の医薬組成物に組み込むことができる。したがって、特定の実施形態では、本発明の医薬組成物はまた、処置される特定の適応症に必要な２種以上の活性化合物、好ましくは互いに有害な影響を及ぼさない相補活性を有する２種以上の活性化合物を含有してもよい。例えば、化学療法剤、サイトカイン、鎮痛剤、又は免疫調節剤、例えば免疫抑制剤若しくは免疫賦活剤をさらに提供することが望ましいことがある。そのような他の活性剤の有効量は、とりわけ、医薬組成物に存在する本発明の抗体の量、疾患若しくは障害又は処置の種類等に依存する。
ある実施形態では、本発明の抗体は、前記化合物を身体からの急速な消失から保護することができる担体、例えば埋込剤及びマイクロカプセル化送達系、例えばリポソームを含む放出制御型製剤と共に調製される。生分解性、生体適合性ポリマー、例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸が使用され得る。そのような製剤の調製のための方法は、当業者には明らかだろう。標的化リポソームを含むリポソーム懸濁液もまた薬学的に許容される担体として使用することができる。これらは、例えば、参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第４，５２２，８１１号又は米国特許出願公開第２０１１３０５７５１号に記載されている当業者に公知の方法に従って調製することができる。
本発明の抗体（又はその断片）の投与経路は、経口、非経口、吸入、又は局所であり得る。「非経口」という用語には、本明細書で使用する場合、静脈内、動脈内、リンパ内、腹腔内、筋肉内、皮下、直腸、又は経膣投与が含まれる。非経口投与の静脈内形態が好ましい。「全身投与」とは、経口、静脈内、腹腔内、及び筋肉内投与を意味する。当然、治療又は予防効果のために必要とされる抗体の量は、選択される抗体、処置される状態の性質及び重症度、並びに患者により変動し得る。加えて、抗体は、例えば漸減用量の抗体を用いるパルス注入によって好適に投与され得る。好ましくは、投薬は注射、最も好ましくは、部分的には投与が短期であるか慢性であるかに応じて静脈内又は皮下注射によって与えられる。
したがって、特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は非経口投与に好適な形態、例えば、滅菌液剤、懸濁剤、又は適切な単位剤形の凍結乾燥製剤であり得る。注射使用に好適な医薬組成物には、滅菌注射液剤又は分散体の即時調製のための滅菌水溶液（ここでは水溶性）又は分散体、及び滅菌粉末が含まれる。静脈内投与の場合、好適な担体としては、生理食塩水、静菌水、クレモホールＥＭ（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．）、又はリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。全ての場合において、組成物は、滅菌状態でなければならず、容易な通針性が存在する程度まで流動性であるべきである。組成物は、製造及び保管の条件下で安定でなければならず、微生物、例えば細菌及び真菌の汚染作用から守られなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、薬学的に許容されるポリオール、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール、及びそれらの好適な混合物を含有する溶媒又は分散媒であり得る。適した流動性は、例えば、レシチン等のコーティング剤の使用、分散体の場合に必要とされる粒径の維持、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等によって達成することができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、多価アルコール、例えば、マンニトール、ソルビトール、又は塩化ナトリウムを組成物に含めることが好ましい。
注射組成物の長期にわたる吸収は、組成物に吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを含めることによってもたらすことができる。
滅菌注射液剤は、必要とされる量の活性化合物（例えば、ＢＴＫ阻害薬及び／又はＢｃｌ－２阻害薬又は抗ＣＣＲ７抗体）を、必要に応じて上に列挙した成分のうちの１つ又はそれらの組合せと共に適切な溶媒に組み込み、続いて濾過滅菌を行うことによって調製することができる。一般に、分散体は活性化合物を、基本的な分散媒と上に列挙した成分からの必要とされる他の成分とを含有する滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。滅菌注射液剤の調製のための滅菌粉末の場合、調製の好ましい方法は、有効成分と、以前に滅菌濾過したその溶液からの任意の追加の所望の成分との粉末を得る真空乾燥及びフリーズドライである。
特定の実施形態では、前記医薬組成物は静脈内（ＩＶ）又は皮下（ＳＣ）を介して投与される。適当な賦形剤、例えば充填剤、緩衝剤、又は界面活性剤が使用され得る。言及した製剤は、当技術分野で周知であり、例えば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」（Ａｌｌｅｎ，Ｌ．Ｖ．編、第２２版、２０１２、ｗｗｗ．ｐｈａｒｍｐｒｅｓｓ．ｃｏｍ）を含む様々な情報源により詳細に記載されている、非経口投与組成物を調製するための標準的な方法を使用して調製することができる。
医薬組成物、すなわち非経口組成物を容易な投与及び投薬量の均一性のために投薬単位形態に製剤化することはとりわけ好都合である。投薬単位形態とは、本明細書で使用する場合、処置される対象のための単位投薬量として適している物理的に別々の単位を指し、各単位は、必要とされる薬学的担体との関連において所望の治療効果を生み出すように算出された所定の分量の活性化合物（本発明の抗体）を含有する。本発明の投薬単位形態に関する仕様は、活性化合物の特有の特徴及び達成される特定の治療効果、並びに個体の処置のためのそのような活性化合物を配合する技術分野に内在する限定に左右され、且つそれらに直接依存する。
一般に、本発明の抗体の有効投与量は、選択される化合物の相対的な有効性、処置される障害の重症度、及び罹患している個体の体重に依存し得る。しかしながら、活性化合物は、０．００１～１，０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．０１～約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、最も好ましくは約０．０５～１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲の典型的な１日総用量において、典型的には１日に１回又は２回以上、例えば１日１、２、３、又は４回投与することができる。より詳細には、本発明の使用に関して、抗ＣＣＲ７抗体は、好ましくは１～１０００、２～５００、５～２００、１０～１００、２０～５０、又は２５～３５ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量で投与され、好ましくは１、２、４、７、１４、又は２８日ごとに複数の用量で投与される。
患者への抗体の投与に加えて、本出願は、遺伝子療法による抗体の投与を企図する。国際公開第９６／０７３２１号は、細胞内抗体を生成するための遺伝子療法の使用に関する。
医薬組成物は、容器、包装容器、又は分注装置に投与の説明書と一緒に含まれ得る。
本発明の抗体及び医薬組成物は、組合せ療法を提供するために他の薬物と共に使用してもよい。他の薬物は、同じ組成物の部分を形成しても、同じ時点又は異なる時点での投与のための別々の組成物として提供されてもよい。
本文書及びその特許請求の範囲において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という動詞及びその活用形は、非限定的な意味において使用され、その語に続く項目が含まれるが具体的に言及されていない項目が排除されるものではないことを意味する。加えて、不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」による要素への言及は、ただ１つの要素のみが存在するということを文脈が明確に要求していない限り、２つ以上の要素が存在する可能性を排除しない。したがって、不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は通例「少なくとも１つ」を意味する。
「約」又は「およそ」という語は、数値との関連において使用される場合（例えば、約１０）、好ましくはその値が示された値（１０）の５又は１０％多いか又は少ない値であってもよいことを意味する。
本明細書に引用される全ての特許及び参考文献は、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
本発明は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない以下の実施例によってさらに記載される。
ＣＣＲ７発現がＢＴＫ阻害薬を用いて処置された患者において維持されることを示すグラフである。ＣＣＲ７発現は、ＢＴＫ阻害薬を用いて処置されたＣＬＬ患者においてわずかに減少する（イブルチニブ）か又は変化しない（アカラブルチニブ若しくはザナブルチニブ）。ＣＣＲ７及びＣＤ２０の発現を、未経験患者（ｎ＝１２５）、イブルチニブ処置を受けている患者（ＯＴ、ｎ＝４４）、イブルチニブ再発／抵抗性疾患を有する患者（ＲＲ、ｎ＝１６）、アカラブルチニブ処置を受けている患者（ＡＣＡＬＡ、ｎ＝５）、又はザナブルチニブ処置を受けている患者（ＺＡＮＡ、ｎ＝４）から取得した末梢血試料由来の初代ＣＬＬ細胞において決定した。Ａ）表面ＣＣＲ７（又はＣＤ２０）の発現を蛍光の相対強度中央値（ＲＭＩＦ、非関連アイソタイプ対照に対する）の点から解析した。 Ｂ）表面ＣＣＲ７（又はＣＤ２０）の発現を、ＣＣＲ７（又はＣＤ２０）受容体を発現する悪性細胞の割合の点から解析した。 悪性細胞におけるＣＣＲ７の発現が、現行の処置であるかこれまでの処置であるかにかかわらず高いことを示すグラフである。Ａ）グラフは、１名の代表的な未経験（未処置）ＣＬＬ患者、イブルチニブを受けている１名の代表的なＣＬＬ患者（ＯＴ）、イブルチニブが不成功であった１名の代表的なＣＬＬ患者（ＲＲ）、及びベネトクラクスを受けている１名の代表的なＣＬＬ患者からのＣＣＲ７発現を示す。各患者において、ＣＣＲ７発現は適合非関連対照と比較した度数ヒストグラムとして開示される。マーカー領域はこれらの非関連対照に対する塩基に位置した。各ヒストグラムは、抗ＣＣＲ７－ＰＥを用いて標識した細胞の蛍光の強度を示す。ＣＣＲ７陽性細胞（マーカー内）の割合も示す。 Ｂ）ＢＴＫ阻害薬であるイブルチニブを用いる処置を開始した４名のＣＬＬ患者におけるＣＣＲ７及びＣＤ２０の発現の変化。患者ごとに、イブルチニブの投与前（Ｎ）及び投与後（Ｙ）のＣＣＲ７の発現（ＲＭＩＦとして決定される）を示す。 ＣＣＲ７発現がＢｃｌ－２阻害薬を用いて処置された患者において維持されることを示すグラフである。ＣＣＲ７発現は、ベネトクラクスを用いて処置された患者由来の本質的に全てのＣＬＬ細胞において維持される。ＣＣＲ７及びＣＤ２０の発現を、未経験患者（ｎ＝１２５）又はベネトクラクス処置を受けている患者（ＯＴ、ｎ＝１１）から取得した末梢血試料由来のＣＬＬ細胞において決定した。Ａ）表面ＣＣＲ７（又はＣＤ２０）の発現を蛍光の相対強度中央値（ＲＭＩＦ、非関連アイソタイプ対照に対する）の点から解析した。 Ｂ）表面ＣＣＲ７及びＣＤ２０の発現を、ＣＣＲ７及びＣＤ２０受容体を発現する悪性細胞の割合の点から解析した。 イブルチニブを用いる処置（ｉｎ ｖｉｖｏ）がＣＬＬ細胞におけるＣＣＲ７によって媒介される遊走を中和しないことを示すグラフである。Ａ）未経験未処置患者（Ｎ、ｎ＝７、黒色棒）から取得したＣＬＬ細胞とイブルチニブを受けているＣＬＬ患者（ＯＴ、ｎ＝１０、灰色棒）から取得した細胞とにおける遊走指数（投入の％）の比較解析。遊走は、ＣＬＬ細胞のＣＣＲ７リガンドであるＣＣＬ１９（１μｇ／ｍｌ）又はＣＣＬ２１（１μｇ／ｍｌ）への曝露により達成した。遊走を、細胞をヌードトランスウェルチャンバに入れた走化性アッセイにおいて試験した。アッセイを３７℃で４時間行った。走化性刺激によって媒介されない自然遊走を基底遊走とした（この点において、ケモカインは添加しなかった）。 Ｂ）異なる濃度の最終濃度（０、すなわちビヒクル／ＤＭＳＯ；０．０１、０．１、１、１０μＭ）のイブルチニブに１時間曝露した後、ＣＣＲ７リガンドであるＣＣＬ１９（１μｇ／ｍｌ）又はＣＣＬ２１（１μｇ／ｍｌ）に曝露した、未経験未処置患者（ｎ＝７）由来のＣＬＬ細胞における遊走指数（投入の％）の比較解析。遊走を、細胞をヌードトランスウェルチャンバに入れた走化性アッセイにおいて試験した。アッセイを３７℃で４時間行った（イブルチニブは全ての遊走時間にわたり存在した）。走化性刺激によって媒介されない自然遊走を基底遊走とした（この点において、ケモカインは添加しなかった）。陽性対照として、イブルチニブ曝露を行わない細胞を使用した（黒色棒）。Ａ及びＢにおいて、棒は平均±平均の標準誤差（ＳＥＭ）を表す。ｎｓ、有意ではない；＊、ｐ＜０．０５、＊＊、ｐ＜０．０１。 ０．１μＭのイブルチニブを２４時間用いる処理（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）がＣＬＬ細胞におけるＣＣＲ７によって媒介される遊走を中和しないことを示すグラフである。０（ビヒクル／ＤＭＳＯ）又は０．１μＭの最終濃度のイブルチニブと２４時間インキュベートした後、ＣＣＲ７リガンドであるＣＣＬ１９（１μｇ／ｍｌ）又はＣＣＬ２１（１μｇ／ｍｌ）に曝露した、未経験未処置患者（ｎ＝６）から取得したＣＬＬ細胞における遊走指数（投入の％）の比較解析。遊走を、細胞をヌードトランスウェルチャンバに入れた走化性アッセイにおいて試験した。遊走アッセイを３７℃で４時間行った。走化性刺激によって媒介されない自然遊走を基底遊走とした（この点において、ケモカインは添加しなかった）。陽性対照として、イブルチニブ曝露を行わない細胞を使用した（黒色棒）。棒は平均±平均の標準誤差（ＳＥＭ）を表す。ｎｓ、有意ではない；＊、ｐ＜０．０５。 抗ＣＣＲ７抗体であるＣＡＰ－１００を用いた処理がＢＴＫ阻害薬又はＢｃｌ－２阻害薬を用いて処置された患者由来のＣＬＬ細胞のＣＣＲ７媒介性遊走を中和することを示すグラフである。遊走する投入細胞の％の減少として表されるＣＣＲ７リガンド相互作用の特異的遮断を、ベネトクラクスを受けている患者から取得したＣＬＬ細胞（Ａ）又はイブルチニブを受けている患者から取得したＣＬＬ細胞（Ｂ）に関して示す。ＣＬＬ細胞を異なる最終濃度（１００、１０、１、０．１、０．０１、０μｇ／ｍｌ）の抗ＣＣＲ７抗体（ＣＡＰ－１００）とインキュベートした。その後、細胞をトランスウェルチャンバに入れ、ケモカインである１μｇ／ｍｌのＣＣＬ１９（白色棒）及びＣＣＬ２１（灰色棒）に曝露した。ネイキッドトランスウェルチャンバにおける遊走アッセイを３７℃で４時間行った。基底遊走は走化性刺激によって媒介されない自然遊走であり、この点において、ケモカインもｍＡｂも添加しない。最大の遊走は、ケモカインを添加するがＣＡＰ－１００は存在しない場合（０の点）に観察される。 ＣＣＲ７リガンドによって誘導される遊走に対するイブルチニブと抗ＣＣＲ７抗体ＣＡＰ－１００との組合せの効果を示すグラフである。抗ＣＣＲ７抗体（ＣＡＰ－１００、１０μｇ／ｍｌ）、イブルチニブ（０．１μＭ）、又はその両方の化合物の組合せ（１０μｇ／ｍｌのＣＡＰ－１００、０．１μＭのイブルチニブ）とインキュベートした後に、ＣＣＲ７リガンド［ＣＣＬ１９（１μｇ／ｍｌ）又はＣＣＬ２１（１μｇ／ｍｌ）、ヌードトランスウェルチャンバ中］へ向かう走化性アッセイを実施した、未経験未処置患者（ｎ＝５）から取得したＣＬＬ細胞における遊走指数（投入の％）の比較解析。走化性刺激によって媒介されない自然遊走を基底遊走とした（この点において、ケモカインは添加しなかった；白色棒）。陽性対照として、抗ＣＣＲ７抗体ともイブルチニブともプレインキュベーションを行わない細胞を使用した（黒色棒）。棒は平均±平均の標準誤差（ＳＥＭ）を表す。ｎｓ、有意ではない；＊、ｐ＜０．０５。 ＢＴＫ又はＢｃｌ－２阻害薬を用いる処置下の患者由来のＣＬＬ細胞におけるＣＣＲ７発現が抗ＣＣＲ７抗体の結合時に細胞死を効果的に誘導できることを示すグラフである。ＡＤＣＣ活性を、イブルチニブを用いる処置を受けている１名の患者（Ａ）、ザナブルチニブを用いる処置を受けている１名の患者（Ｂ）、ベネトクラクスを受けている１名の患者（Ｃ）、及びイブルチニブ再発／抵抗性疾患を有する１名の患者（Ｄ）においてアッセイした。全ての場合において、ＣＬＬ細胞を、非関連適合アイソタイプ対照の存在下でインキュベートしたか、又は抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ、ＲＴＸ）若しくは抗ＣＣＲ７抗体（ＣＡＰ－１００）とインキュベートした。抗体を異なる最終濃度（０、０．０１、０．１、１、１０、１００μｇ／ｍｌ）において試験した。ＡＤＣＣを実施するために、単離したＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）をエフェクター細胞として１０：１の固定Ｅ：Ｔ比で使用した。ＡＤＣＣによって死滅したＣＬＬ細胞の百分率を、フローサイトメトリーによって、７－アミノアクチノマイシンＤ（７－ＡＡＤ）の取込みに基づいて決定した。抗体によって誘導される特異的溶解の割合を示す。 ＢＴＫ又はＢｃｌ－２阻害薬を用いる処置下の患者由来のＣＬＬ細胞におけるＣＣＲ７発現が抗ＣＣＲ７抗体の結合時に細胞死を効果的に誘導できることを示すグラフである。ＡＤＣＣ活性を、イブルチニブを用いる処置を受けている１名の患者（Ａ）、ザナブルチニブを用いる処置を受けている１名の患者（Ｂ）、ベネトクラクスを受けている１名の患者（Ｃ）、及びイブルチニブ再発／抵抗性疾患を有する１名の患者（Ｄ）においてアッセイした。全ての場合において、ＣＬＬ細胞を、非関連適合アイソタイプ対照の存在下でインキュベートしたか、又は抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ、ＲＴＸ）若しくは抗ＣＣＲ７抗体（ＣＡＰ－１００）とインキュベートした。抗体を異なる最終濃度（０、０．０１、０．１、１、１０、１００μｇ／ｍｌ）において試験した。ＡＤＣＣを実施するために、単離したＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）をエフェクター細胞として１０：１の固定Ｅ：Ｔ比で使用した。ＡＤＣＣによって死滅したＣＬＬ細胞の百分率を、フローサイトメトリーによって、７－アミノアクチノマイシンＤ（７－ＡＡＤ）の取込みに基づいて決定した。抗体によって誘導される特異的溶解の割合を示す。
導入
ケモカイン受容体であるＣＣＲ７は、ある特定の免疫細胞サブセットのリンパ節への遊走を制御し、ＣＣＲ７はさらにリンパ節における免疫細胞の組織化及び活性化に寄与する（Ｌｅｇｌｅｒら、Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２０１４；５４：７８～８２）。リンパ球起源と同様に、リンパ節転移を伴ういくつかの血液癌はＣＣＲ７を発現する（Ｌｏｐｅｚ－Ｇｉｒａｌら、Ｊ Ｌｅｕｋｏｃ Ｂｉｏｌ．２００４；７６（２）：４６２～７１）。この疾患において、ＣＣＲ７発現は、巨大なリンパ節腫脹、侵襲性疾患、及び短い生存期間と相関する（Ｌｅｇｌｅｒら、２０１４；前出）。具体的には、Ｂ細胞悪性腫瘍において、ＣＣＲ７発現は、ＬＮにおける腫瘍細胞滞留を延長すること、及び腫瘍細胞を、腫瘍促進性刺激をもたらすことができるニッチへ導くことに寄与する（Ｒｅｈｍら、Ｂｌｏｏｄ、２０１１；１１８（４）：１０２０～３３）。
近年、一部の報告は、ＣＬＬ細胞のイブルチニブ処理が表面ＣＣＲ７における下方制御をもたらし、このことがさらに、ＣＣＲ７媒介性遊走及びＣＣＲ７媒介性接着におけるその後の機能障害を引き起こしたことを開示した（Ｐａｔｒｕｓｓｉら、２０１５；前出、７５（１９）：４１５３～６３；ｄｅ Ｒｏｏｉｊら、２０１２；前出）。これらの論文の結果として、イブルチニブによって媒介されるオフターゲット効果の１つは、ＣＬＬ細胞における増加した表面ＣＣＲ７のＢ細胞において通常発現するレベルまでの回復によって部分的には引き起こされるリンパ節遊走を減少させることであったということが提唱された。同様に、発現プロファイルの正のフィードバックがＣＣＲ７及びＢｃｌ－２に関して報告されている（Ｋｉｍら、２００５；前出）。
記載した知見に基づくと、ＢＴＫ阻害薬及び／又はＢｃｌ－２阻害薬と抗ＣＣＲ７抗体との組合せは、悪性細胞のリンパ節（又は他のＳＬＯ）への遊走という治療阻害を改善するとは予期され得ない。さらに、これまでに報告されたＣＣＲ７発現の喪失に基づくと、腫瘍細胞を死滅させるためにＣＣＲ７を標的とすることを目的とした治療手法は妨げられ、ＢＴＫ又はＢｃｌ－２阻害薬の個々の治療有効性を改善するとは予期され得ない。
本明細書において、本発明者らは、ＣＬＬ患者におけるＣＣＲ７発現に対するＢＴＫ又はＢｃｌ－２阻害薬の影響を立証し、いくつかの手法を実施して、これらの化合物がＣＣＲ７により惹起される機能（例えば遊走）に悪影響を及ぼし得るか否か、及びこれらの化合物が、標的細胞表面におけるＣＣＲ７発現の欠如の結果として、抗ＣＣＲ７抗体によって媒介される効果的な標的細胞死滅を妨げ得るか否かを検討する。
材料及び方法
試料
患者由来の白血病細胞を、フィコールパックプラス密度勾配遠心分離（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して新鮮採取末梢血から単離した。単離した細胞を、１０％熱不活性化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、及び１００Ｕ／ｍＬペニシリン／１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ１６４０培地での３７℃、５％ＣＯ２における短期培養の間維持した。正常末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、フィコール勾配後の成人血液バフィーコートから取得し、上に記載した完全培地に維持した。全ての症例において、患者及び健康なドナーは、ヘルシンキ宣言に従ってインフォームドコンセントに署名した。実験の手順は、Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｄｅ ｌａ Ｐｒｉｎｃｅｓａの治験審査委員会によって承認された。
３種類の患者試料（ｎ＝１９６）をこの研究に含めた：
１）未経験患者（すなわち、以前にＢＴＫ阻害薬を用いてもＢｃｌ－２阻害薬を用いても処置されていない患者）。
２）イブルチニブ（又は他のＢＴＫ阻害薬）処置中患者。
３）イブルチニブＲ／Ｒ患者。
ＣＣＲ７発現
ＣＬＬ細胞におけるＣＣＲ７及びＣＤ２０発現のフローサイトメトリー解析を、４色モノクローナル抗体パネル：ＣＤ１９－ＡＰＣ－Ｈ７（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＤ３－ＦＩＴＣ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＤ５－ＡＰＣ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、及びＣＣＲ７－ＰＥ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）又はＣＤ２０－ＰＥ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）のいずれかを用いて実施した。研究をＣＤ１９＋ＣＤ３－ＣＤ５＋ＣＬＬ集団に対して行った。ＰＥとコンジュゲートした適切な適合アイソタイプ対照（ＩＣ）を含めた（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）。受容体発現を決定するために、１０６個の細胞（約５０μｌのＰＢ中）を抗体と室温（ＲＴ）で１５～２０分間インキュベートした。細胞を、ＢＤ ＦＡＣＳ（商標）溶解液（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）をＲＴで１０分間用いて溶解し、１，８００ｒｐｍで２分間遠心分離した。次いで、細胞を、２ｍｌのダルベッコリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）（Ｌｏｎｚａ）を用いて洗浄し、最後に１，８００ｒｐｍで２分間遠心分離した。データ獲得を、ＢＤ ＦＡＣＳＣａｎｔｏ（商標）ＩＩフローサイトメーター（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）上で実施した。最低１０，０００個のＣＬＬ細胞を、ＢＤ ＦＡＣＳＤＩＶＡ（商標）ソフトウェアを使用して解析した。結果は、ＣＣＲ７及びＣＤ２０陽性細胞の百分率［受容体％－対照％］と、ＩＣと比較したＣＣＲ７及びＣＤ２０発現の相対蛍光強度中央値（ＲＭＦＩ）［ＭＩＦ（受容体）／ＭＩＦ（対照）］の両方により表す。
走化性アッセイ（遊走）
ＰＢＭＣをバイオコール分離溶液密度勾配遠心分離（Ｍｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）における遠心分離によって単離した。ＰＢＭＣを、食塩水溶液（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ）を用いて２回洗浄し、１２００で１０分間遠心分離した。細胞を、０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を補充したＲＰＭＩ１６４０培地（ＧＩＢＣＯ）に５×１０６個／ｍｌの濃度で懸濁した。必要とされる場合、走化性アッセイ前に細胞を以下の試薬とプレインキュベートした：ａ）イブルチニブとＲＴで１時間；異なる最終濃度、ｂ）イブルチニブと３７℃で２４時間；異なる最終濃度、ｂ）抗ＣＣＲ７ ｍＡｂとＲＴで０．５時間。走化性をトランスウェルチャンバ（６．５ｍｍ径、１０μｍ厚、５μｍ孔径、Ｃｏｓｔａｒ）において実施した。９０％超の腫瘍細胞を有する患者由来の試料のみを含めた。合計５×１０５個の細胞をＲＰＭＩ－１６４０に懸濁し、０．１％ＢＳＡを上部チャンバに加え、ケモカインであるＣＣＬ１９又はＣＣＬ２１（１μｇ／ｍｌ、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）を下部ウェルに添加した。３７℃、５％ＣＯにおいて４時間後、下部チャンバにおける細胞を採取し、抗ＣＤ３－ＰＥ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）及び抗ＣＤ５－ＡＰＣ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｉｅｓ）を用いて染色した。遊走細胞をＢＤ ＦＡＣＳＣａｎｔｏ（商標）ＩＩフローサイトメーターにおいて６０秒間計数した。遊走細胞の百分率（投入の％）を以下の式：１００×（下部チャンバにおける細胞数／上部チャンバに加えた細胞数）に従って算出した。投入の％を算出した後で、阻害の％を以下の式：阻害の％＝［（ｍＡｂ未使用時投入％－ｍＡｂ使用時投入％）×１００］／［ｍＡｂ未使用時投入％］によって推定した。加えて、結果を、ＣＫに対する投入％＝１００×（投入％／ＣＫ使用時投入％）に従って算出した、各ケモカイン（ＣＫ）によって媒介される最大効果に対する投入の％として示す。
抗体依存性細胞媒介性傷害（ＡＤＣＣ）
ＡＤＣＣアッセイをＳＲ－ＨＰＭ－１０２６に記載されているように実施した。簡潔に述べると、標的腫瘍細胞を培地単独（ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ）と、又は異なる最終濃度のＩＣ、リツキシマブ、アレムツズマブ、若しくはＣＡＰ－１００抗体の存在下において、３７℃で３０分間インキュベートした。未結合抗体を洗浄除去し（１８００ｒｐｍ、２分／２回）、細胞を１０５個／ウェルでｐ９６ Ｕ底プレートにプレーティングした。健康なドナー由来のヒトＰＢＭＣをフィコール密度勾配遠心分離によって取得した。エフェクター細胞を、カルセイン－ＵＶ細胞トラッカー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を製造業者のプロトコルに従って用いて標識し、組換えヒトＩＬ－２（５００ＵＩ／ｍｌ、ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて刺激した。異なるエフェクター：標的（Ｅ：Ｔ）比を使用した［用量応答アッセイの場合は１０：１、Ｅ：Ｔアッセイの場合は（５：１、２５：１、５０：１）］。６時間後、細胞を、７ＡＡＤ、ＣＤ３－ＰＥ、及びＣＤ５－ＡＰＣを用いて染色し、フローサイトメトリーによって解析した。細胞トラッカー－ＣＤ５＋ＣＤ３－ＣＬＬ細胞における特異的溶解の百分率を７－ＡＡＤ（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）の取込みによって決定し、以下の式：特異的溶解％＝１００×（ＥＲ－ＳＲ）／（ＭＲ－ＳＲ）に従って算出した。ＥＲ、ＳＲ、及びＭＲは、実験による細胞死、自然細胞死、及び最大の細胞死を表す。
統計分析
統計量は、以下のステップに従った：
１）均一性を、ＫＳ及び／又はシャピロ・ウィルク及び／又はダゴスティーノ・ピアソン正規性検定を用いて検定した。
２）バートレット検定を使用して等分散性を確かめた。
３）パラメトリック変数に関しては、ＡＮＯＶＡ（一元配置分散分析とそれに続くダネットの多重比較検定）又は２標本ｔ検定を使用して群平均を比較した。
４）ノンパラメトリック変数に関しては、クラスカル・ウォリス（とそれに続くダンの多重比較検定）及び２標本マン・ホイットニーＵ検定を使用して群中央値を比較した。対応のある標本を分析した場合は、ウィルコクソン又はフリードマン検定を使用した。
５）全てのデータを、Ｇｒａｐｈ－Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ５（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて分析した。全ての検定は両側であった。Ｐ＜０．０５を統計的に有意とした。別段の記述がある場合を除き、平均及び平均の標準誤差（ＳＥＭ）は群ごとに示す。
ＥＣ５０値の算出に関しては、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５．０（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）を使用した。この目的のために、グローバル非線形回帰、すなわちロバストフィットモード（標準勾配）の用量応答刺激式を選択した。
結果
ＣＣＲ７の表面発現はＢＴＫ又はＢｃｌ－２阻害薬を用いて処置されたＣＬＬ患者において維持される。
先行論文がイブルチニブを用いて処理されたＣＬＬ細胞における表面ＣＣＲ７の実質的な喪失を報告していたため、本研究の第１の目的は、ＣＬＬ患者のより大規模なコホートにおいてこれらの結果を検証することであった。そのため、未経験患者（以前にＢＴＫ阻害薬を用いてもＢｃｌ－２阻害薬を用いても処置されたことがない患者）から取得した１２５の試料、決定の時点でイブルチニブ処置中であった患者から取得した４４の試料、及び再発／抵抗性疾患を発症したためにイブルチニブ処置を離脱した患者から取得した１６の試料において表面ＣＣＲ７を測定した。際だったことに、本発明者らは、ＣＣＲ７発現がＢＴＫ阻害薬を用いた処置の間維持されたことを観察した。図１Ａ～Ｂ及び図２Ａに見られるように、本発明者らは、現行の処置としてイブルチニブを受けている患者が著しい表面ＣＣＲ７発現を示し続けたことを観察した。全般に、わずかだが有意な下方調節がイブルチニブを用いて処置された患者において観察されたが、それにもかかわらず、およそ１００％のＣＬＬ細胞が表面発現（ＣＣＲ７発現細胞の百分率として決定される）を維持し、高い表面レベル（ＲＭＩＦとして決定される）も保つ。実際、処置された患者における表面レベルは依然として２００任意単位超であった。換言すれば、発現は陰性非関連アイソタイプ対照よりも依然として２００倍高かった。アカラブルチニブ又はザナブルチニブ等の他のＢＴＫ阻害薬を用いて処置中であった患者では、ＣＣＲ７細胞表面発現の変化は観察されなかった。最後に、イブルチニブＲ／Ｒ ＣＬＬ細胞の場合、ＣＣＲ７表面レベルは未経験患者のＣＣＲ７表面レベルと同等であった（か又はそれよりもさらに高かった）（図１Ａ～Ｂ及び図２Ａ）。
興味深いことに、イブルチニブ処置によって下方調節されるか又は喪失することが公知の受容体であるＣＤ２０の場合において、本発明者らは、ＢＴＫ阻害薬がＣＤ２０表面レベルの実質的な下方制御を引き起こしたことを確認した。例えば、処置は一部の患者において、未経験患者と比較したＣＤ２０陽性細胞の割合の減少によって決定されるＣＤ２０の完全な喪失を引き起こした（図１Ａ～Ｂ）。したがって、図２Ｂにおいて、イブルチニブ処置が４名（４／４）の患者においてイブルチニブ処置を開始した時点（Ｙ）と比較してＣＤ２０表面レベルの一貫した下方制御をどのように引き起こしたかを示す一方で、ＣＣＲ７の場合は、全体像は本質的に一定のままであり、１名の患者（１／４）において大きな減少、別の患者（１／４）において軽度な減少を示したが、他の２名の患者（２／４）において増加することを示す。最後に、ＣＣＲ７と著しく異なり、イブルチニブＲ／Ｒ ＣＬＬ細胞におけるＣＤ２０発現はイブルチニブを受けている患者におけるよりもさらに低かった（図１Ａ及び２Ｂ）。
ＣＣＲ７の表面発現はＢｃｌ－２阻害薬を用いて処置されたＣＬＬ患者において維持される。
ベネトクラクスを用いる処置下の患者から取得したＣＬＬ細胞において、本発明者らは、およそ１００％のＣＬＬ細胞が表面発現（ＣＣＲ７発現細胞の百分率として決定される）を維持し、高い表面レベル（ＲＭＩＦとして決定される）も保つことを観察した。イブルチニブを用いた場合と同様に、ベネトクラクス処置患者における表面レベルは陰性非関連アイソタイプ対照よりも依然として約１５０～２５０倍高かった（図２Ａ及び図３Ａ～Ｂ。
ＢＴＫ阻害薬を用いる処置はＣＣＲ７によって媒介される遊走を中和しない
ＢＴＫ阻害薬がＣＬＬ細胞表面のＣＣＲ７の重大な喪失を誘導しなかったことが決定された後、本発明者らは、これらの化合物がＣＣＲ７リガンドによって誘導される遊走を障害し得る追加の機構のためにＣＣＲ７によって媒介される機能に悪影響を与え得ることを確認することを目的とした。この目的のために、未経験患者（Ｎ）とイブルチニブを用いて処置された患者（ＯＴ）とから取得したＣＬＬ細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏ走化性応答の比較解析を実施した（図４Ａ）。両方の群の患者において、基底遊走指数は同等であり、両方の群において、ＣＬＬ細胞はＣＣＲ７リガンドへ有意に遊走した。わずかな減少がＯＴ群の遊走指数に観察されたが、これらの値はＮ群と有意には異ならず、ＢＴＫ阻害薬がＣＣＲ７誘導遊走に対して限界効果のみを有したことを示した。さらに、ＯＴ群における遊走指数は基底レベルに達せず、ＢＴＫ阻害薬処置がＣＣＲ７によって誘導される遊走を完全には中和しないことを示した。
このことをさらに確認するため、ｉｎ ｖｉｔｒｏ走化性アッセイをトランスウェルチャンバにおいて実施した。これらのアッセイの設定において、未経験患者由来のＣＬＬ細胞を漸増濃度のイブルチニブ（０、０．０１、０．１、１、１０μＭ）と１時間インキュベートした後に、ＣＣＲ７リガンドに曝露した（黒色棒）。図４Ｂに見られるように、イブルチニブ前処理を行った場合の遊走指数はＣＣＲ７リガンドによって誘導された対照遊走に匹敵した。０．１μＭで投与した場合のみ、イブルチニブはＣＣＬ２１へ向かう遊走に対して中等度（だが有意ではない）の効果を示した。
イブルチニブ阻害の欠如が使用した短いインキュベーション時間（走化性前の１時間＋走化性アッセイ中の追加の４時間）に関連する可能性があったため、ナイーブＣＬＬ細胞を０．１μＭのイブルチニブと２４時間インキュベートした後に走化性を試験する新たな実験を行うことを決定した。この場合もまた、図５に示すように、イブルチニブの効果はＣＣＬ１９へ向かうＣＬＬ細胞のＣＣＲ７媒介性遊走において見られず、有意ではないわずかな効果がＣＣＬ２１への遊走指数において観察された。
まとめると、これらの結果は、ＣＣＲ７によって誘導されるＣＬＬ細胞遊走がイブルチニブを用いた事前のｉｎ ｖｉｖｏ処置によってもｉｎ ｖｉｔｒｏ処理によっても有意には影響を受けなかったことを示した。換言すれば、ＢＴＫ阻害薬によって媒介される効果は、ＣＣＲ７媒介性遊走を抑制するには不十分であることが判明し、ＬＮへのＣＣＲ７媒介性遊走の完全な中和を達成するためにはＣＣＲ７を遮断する薬剤が必要である。にもかかわらず、イブルチニブを受けている患者における遮断剤としての抗ＣＣＲ７の有用性は扱っていなかった。さらに、図１Ａに見られるように、ＣＣＲ７表面レベルのわずかな下方調節は、このイブルチニブ処置中の患者の群におけるＣＡＰ－１００の活性に悪影響を与える可能性が高かった。これらの理由により、本発明者らは、イブルチニブを用いて処置された１０名のＣＬＬ患者から取得したＣＬＬ細胞におけるＣＡＰ－１００の中和活性を試験した。図６に見られるように、ＣＡＰ－１００は、ベネトクラクス処置を受けている１名の患者（図６Ａ）又はイブルチニブ処置が不成功であった１名の患者（図６Ｂ）から取得したＣＬＬ細胞に対する明確な用量応答阻害活性を示した。両方の場合において、ＣＣＬ１９又はＣＣＬ２１への遊走指数は１０又は１００μｇ／ｍｌの抗体を用いた処理後に基底レベルに達した。これらの結果は、これらの群の患者由来のＣＬＬ細胞がＣＣＲ７リガンドに依然として応答すること、及び抗ＣＣＲ７療法がおそらくはＣＣＲ７によって誘導される遊走を障害する最良の手段であることを確認した。
イブルチニブとＣＡＰ－１００等の抗ＣＣＲ７抗体との組合せがＣＣＲ７リガンドによって誘導されるＣＬＬ細胞の遊走に対して相加的又は相乗的な中和効果を有し得るか否かをさらに試験した。この目的のために、未経験患者由来のＣＬＬ細胞を、単剤としてのイブルチニブ（０．１μＭ）、単剤としてのＣＡＰ－１００（１０μｇ／ｍｌ）、及びその両方の化合物の組合せとインキュベートした後に、ＣＣＬ１９又はＣＣＬ２１に曝露した。化合物濃度の選択は、イブルチニブ（図４Ｂ）及びＣＡＰ－１００（図６）に関するＣＣＲ７媒介性遊走の阻害薬としてのこれまでの知見に基づいた。図７に見られるように、単独療法としてのイブルチニブはＣＣＲ７によって誘導される遊走に対する効果を有せず、したがって図４Ｂ及び図５に示された結果を確認した。予期されたように、遊走の基底レベルまでの低下はＣＡＰ－１００を用いた処理において達成され、したがってＣＡＰ－１００がＣＣＲ７リガンドによって惹起される遊走の阻害のための強力な薬剤であることを確認した。ＣＣＬ２１をリガンドとして使用した場合、イブルチニブとＣＡＰ－１００との組合せは、単剤としての抗ＣＣＲ７抗体によって取得される中和活性の、有意ではないが中等度の増加を示し、したがって、潜在的な相乗効果が両方の化合物を組み合わせることによって達成され得ることを示唆した（図７）。さらなる検証が必要であるが、同様の転帰はそのような組合せを用いて処理したＣＬＬ細胞をＣＣＬ１９に曝露した場合には観察されなかったため、この効果はＣＣＬ２１に対して特異的であるようであった。
ＢＴＫ又はＢｃｌ－２阻害薬を用いる処置下の患者由来のＣＬＬ細胞におけるＣＣＲ７発現は抗ＣＣＲ７抗体の結合時に細胞死を効果的に誘導することができる。
抗体に基づく療法において、高い標的表面レベルは、ＡＤＣＣ、ＡＤＣＰ、又はＣＤＣ等のエフェクター免疫機構によって媒介される効果的な死滅活性を達成するために不可欠である。実際、標的と結合する２つの抗体の近接は、列挙した機構のいずれかを首尾よく完了するために必要である［１２］。発現に関する本発明者らの結果は、受容体を発現する腫瘍細胞の割合に関する減少は観察されなかったが、表面ＣＣＲ７レベルはＢＴＫ阻害薬を用いた処置の後にわずかに低下したことを実証した。そのため、ＢＴＫ阻害薬を用いて処置された患者において観察されたＲＭＩＦの低下が抗ＣＣＲ７抗体によって媒介される死滅活性に悪影響を与え得るか否かを決定した。この目的のために、イブルチニブ処置中の患者（図８Ａ）、ザナブルチニブ処置中の患者（図８Ｂ）、ベネトクラクス処置中の患者（図８Ｃ）、又はイブルチニブＲ／Ｒ患者（図８Ｄ）由来の標的ＣＬＬ細胞を漸増濃度のＣＡＰ－１００、リツキシマブ（参照治療抗体として使用）、又はＩＣとインキュベートし、次いで、細胞を、健康なドナーから取得したエフェクター免疫細胞と共に１０：１の固定エフェクター：標的比でインキュベートした一連のＡＤＣＣアッセイを実施した。
図８に見られるように、ＣＡＰ－１００は４つ全ての群の患者において強力なＡＤＣＣ活性を実証した。注目すべきことに、ＣＡＰ－１００はリツキシマブよりも優れていた。これらの結果は、現行の設定において、ＢＴＫ又はＢｃｌ－２阻害薬を用いて処置された患者において観察された表面ＣＣＲ７レベルに関するわずかな低下が、ＡＤＣＣ等の抗体によって媒介される免疫エフェクター機構に悪影響を与えなかったことを確認する。これらの結果は、ＢＴＫ阻害薬又はＢｃｌ－２阻害薬に基づくＣＡＰ－１００等の抗ＣＣＲ７抗体との組合せの有用性をさらに確認する。

Claims (15)

  1. 過剰増殖性血液障害の処置における使用のための抗ＣＣＲ７抗体であって、前記障害が、
    ａ）ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害薬及びＢ細胞リンパ腫２（Ｂｃｌ－２）阻害薬のうちの少なくとも１つを用いて処置される障害、
    ｂ）ＢＴＫ阻害薬及びＢｃｌ－２阻害薬のうちの少なくとも１つを用いた処置の後に再発した障害、並びに
    ｃ）ＢＴＫ阻害薬及びＢｃｌ－２阻害薬のうちの少なくとも１つを用いる処置に抵抗性である障害
    のうちの少なくとも１つである、抗ＣＣＲ７抗体。
  2. ＢＴＫ阻害薬及びＢｃｌ－２阻害薬のうちの少なくとも１つと同時に、別々に、又は逐次に投与される、請求項１に記載の抗ＣＣＲ７抗体。
  3. 過剰増殖性血液障害が、過剰増殖細胞がＢ細胞系統の細胞である障害である、好ましくは、過剰増殖性血液障害がＢ細胞血液悪性腫瘍、より好ましくはリンパ腫又は白血病である、請求項１又は２に記載の抗ＣＣＲ７抗体。
  4. 前記血液悪性腫瘍が、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、高リスクＣＬＬ、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＳＬＬ、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、リヒター形質転換、及びＴ細胞前リンパ性白血病（Ｔ－ＰＬＬ）からなる群から選択される、請求項４に記載の抗ＣＣＲ７抗体。
  5. ＣＣＬ１９及びＣＣＬ２１から選択される少なくとも１種のＣＣＲ７リガンドによるＣＣＲ７依存性細胞内シグナル伝達及びＣＣＲ７受容体内部移行のうちの少なくとも１つを阻害することに関して１００ｎＭ以下のＩＣ５０を有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の抗ＣＣＲ７抗体。
  6. 実質的なアゴニスト効果を伴わずにＣＣＲ７依存性細胞内シグナル伝達を阻害する、請求項５に記載の抗ＣＣＲ７抗体。
  7. 抗ＣＣＲ７抗体が、参照抗ＣＣＲ７抗体のＫｄよりも最大で２０倍高い、ヒトＣＣＲ７のＮ末端細胞外ドメインに対するＫｄを有し、参照抗ＣＣＲ７抗体が、重鎖可変ドメインのアミノ酸配列が配列番号１であり、軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列が配列番号２であるマウス抗ＣＣＲ７抗体である、請求項１～６のいずれか一項に記載の抗ＣＣＲ７抗体。
  8. キメラ、ヒト化、又はヒト抗体である、請求項１～７のいずれか一項に記載の抗ＣＣＲ７抗体。
  9. 重鎖可変ドメインのアミノ酸配列が配列番号１であり、軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列が配列番号２である抗ヒトＣＣＲ７抗体のＨＶＲを有する抗体である、請求項８に記載の抗ＣＣＲ７抗体。
  10. ＢＴＫ阻害薬がイブルチニブ、ザナブルチニブ、又はアカラブルチニブであり、Ｂｃｌ－２阻害薬がベネトクラクス又はナビトクラクスである、請求項１～９のいずれか一項に記載の抗ＣＣＲ７抗体。
  11. 過剰増殖性血液障害が処置未経験患者における障害である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の抗ＣＣＲ７抗体。
  12. 過剰増殖性血液障害が、ＢＴＫ阻害薬、Ｂｃｌ－２阻害薬、及び抗ＣＣＲ７抗体のうちの少なくとも１つを用いる処置が未経験である患者における障害である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の抗ＣＣＲ７抗体。
  13. 過剰増殖性血液障害が、ＢＴＫ阻害薬、Ｂｃｌ－２阻害薬、及び抗ＣＣＲ７抗体以外の化学療法剤を用いる処置に抵抗性である、並びに／又は該処置の後に再発している、請求項１２に記載の抗ＣＣＲ７抗体。
  14. 過剰増殖性血液障害が、ＢＴＫ阻害薬及びＢｃｌ－２阻害薬のうちの少なくとも１つ、並びにＢＴＫ阻害薬、Ｂｃｌ－２阻害薬、及び抗ＣＣＲ７抗体以外の化学療法剤を用いる処置に抵抗性である、並びに／又は該処置の後に再発している、請求項１～１０のいずれか一項に記載の抗ＣＣＲ７抗体。
  15. 化学療法剤が、フルダラビン、シクロホスファミド、イデラリシブ、抗ＣＤ２０抗体であって、好ましくはリツキシマブ、オビニツズマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ、若しくはオファツムマブである、抗ＣＤ２０抗体、又は抗ＣＤ５２抗体であって、好ましくはアレムツズマブである、抗ＣＤ５２抗体のうちの１つ又は複数である、請求項１３又は１４に記載の抗ＣＣＲ７抗体。
JP2022521653A 2019-10-09 2020-10-09 血液悪性腫瘍を処置するためのｂｔｋ阻害薬及び／又はｂｃｌ２阻害薬を用いる組合せ療法における抗ｃｃｒ７抗体の使用 Pending JP2022551530A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP19382883.7 2019-10-09
EP19382883 2019-10-09
PCT/EP2020/078359 WO2021069632A1 (en) 2019-10-09 2020-10-09 Use of an anti-ccr7 antibody in combination therapies with a btk inhibitor and/or bcl2- inhibitor for treating hematological malignancies

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2022551530A true JP2022551530A (ja) 2022-12-09

Family

ID=68344766

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022521653A Pending JP2022551530A (ja) 2019-10-09 2020-10-09 血液悪性腫瘍を処置するためのｂｔｋ阻害薬及び／又はｂｃｌ２阻害薬を用いる組合せ療法における抗ｃｃｒ７抗体の使用

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20220380476A1 (ja)
EP (1) EP4041764A1 (ja)
JP (1) JP2022551530A (ja)
KR (1) KR20220092500A (ja)
CN (1) CN115210259A (ja)
AU (1) AU2020361461A1 (ja)
BR (1) BR112022006632A2 (ja)
CA (1) CA3152173A1 (ja)
IL (1) IL291761A (ja)
MX (1) MX2022004379A (ja)
WO (1) WO2021069632A1 (ja)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2018001596A (es) * 2015-08-10 2018-05-02 Pepmab B V Anticuerpos anti-receptor ccr7 humanizados.
JOP20190187A1 (ar) * 2017-02-03 2019-08-01 Novartis Ag مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7

Also Published As

Publication number Publication date
EP4041764A1 (en) 2022-08-17
US20220380476A1 (en) 2022-12-01
WO2021069632A1 (en) 2021-04-15
KR20220092500A (ko) 2022-07-01
IL291761A (en) 2022-06-01
CN115210259A (zh) 2022-10-18
CA3152173A1 (en) 2021-04-15
AU2020361461A1 (en) 2022-04-21
AU2020361461A9 (en) 2022-05-19
BR112022006632A2 (pt) 2022-06-28
MX2022004379A (es) 2022-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20200069796A1 (en) Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor, a PI3K Inhibitor, a JAK-2 Inhibitor, a PD-1 Inhibitor, and/or a PD-L1 Inhibitor
JP2023036582A (ja) がんのための治療方法及び診断方法
CN108348521A (zh) 用于治疗癌症的5-溴-2,6-二-(1h-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
KR20170122809A (ko) 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
JP6916741B2 (ja) 抗ｃｄ１９抗体およびブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤の組み合わせ、およびその使用
WO2016022971A1 (en) Sirp alpha-antibody fusion proteins
KR20170004006A (ko) 암을 치료하기 위한 항-ｃｃｒ4 항체 및 4-1ｂｂ 효능제의 조합
CN112566661B (zh) 喹啉衍生物与抗体的药物组合
JP2022515077A (ja) 急性骨髄性白血病の治療のための、ｃｄ７０及びベネトクラクス、ｂｃｌ－２阻害剤、組合せ療法
CA2909625A1 (en) Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and a 5-substituted quinazolinone compound for treating cancer
CN113196061A (zh) 肉瘤样肾癌的诊断和治疗方法
CN114786679A (zh) 具有维奈托克和tim-3抑制剂的组合疗法
BR112013033919B1 (pt) Uso de um anticorpo específico para cd19
KR102500868B1 (ko) 항-cd19 항체 및 bcl-2 억제제의 조합 및 이의 용도
JP2022534889A (ja) Ｃｄｋ阻害剤を使用した組合せ療法
KR20180042335A (ko) 조합 및 이의 용도
US20220380476A1 (en) Use of an anti-CCR7 antibody in combination therapies with a BTK inhibitor and/or BCL2- inhibitor for treating hematological malignancies
AU2021205143A1 (en) Anti-Galectin-9 antibody and uses thereof
TWI804339B (zh) 增加細胞吞噬作用之方法
US20230014026A1 (en) Anti-Tumor Combination Therapy comprising Anti-CD19 Antibody and Polypeptides Blocking the SIRPalpha-CD47 Innate Immune Checkpoint
JP7503887B2 (ja) がんを監視及び治療するための方法
JP2022533833A (ja) Ｃｄｋ阻害剤を使用した組合せ療法

Legal Events

Date Code Title Description
RD01 Notification of change of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7426

Effective date: 20221031

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20231003