JP2023036582A - がんのための治療方法及び診断方法 - Google Patents
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-
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Abstract
Description
本発明は、がん、肺癌(例えば、非小細胞肺癌(NSCLC))のための治療方法及び診断方法ならびに組成物を提供する。本発明は、がんに罹患している患者の治療において、がんに罹患している患者を診断するため、がんを有する患者がPD-L1軸結合アンタゴニスト(例えば、抗PD-L1抗体、例えば、アテゾリズマブ(MPDL3280A))などの免疫チェックポイント阻害剤を含む抗がん療法での治療に応答する可能性があるかを決定するため、PD-L1軸結合アンタゴニスト(例えば、抗PD-L1抗体、例えば、アテゾリズマブ)などの免疫チェックポイント阻害剤を含む抗がん療法の治療有効性を最適化するため、及び/またはPD-L1軸結合アンタゴニスト(例えば、抗PD-L1抗体、例えば、アテゾリズマブ)などの免疫チェックポイント阻害剤を含む抗がん療法のための患者選択のために、患者から得られる腫瘍組織試料中の体細胞変異のレベルの決定及び組織腫瘍変異負荷(tTMB)スコアの導出を、バイオマーカー(例えば、予測バイオマーカー)として使用することができるという発見に少なくとも部分的に基づく。
本明細書に記載の本発明の態様及び実施形態は、態様及び実施形態「を含む」、「からなる」、及び「から本質的になる」を含むことが理解される。本明細書で使用される場合、単数形「a」、「an」、及び「the」は、別途示されない限り、複数の参照対象を含む。
100×分数X/Y
式中、Xは、配列整列プログラムALIGN-2によってそのプログラムのAとBとの整列において完全な一致としてスコア化されたアミノ酸残基の数であり、Yは、Bにおけるアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと等しくない場合、AのBに対するアミノ酸配列同一性%は、BのAに対するアミノ酸配列同一性%とは等しくないことが理解される。別段具体的に示されない限り、本明細書で使用される全てのアミノ酸配列同一性%値は、直前の段落に記載されるようにALIGN-2コンピュータプログラムを使用して得られる。
本明細書で使用される場合、「全生存期間」または「OS」は、特定の期間後に生存する可能性が高い群における個体のパーセンテージを指す。
A.がん関連遺伝子内での体細胞変異のレベルを反映する組織腫瘍変異負荷(tTMB)スコアに基づく診断方法
がん(例えば、肺癌(例えば、NSCLC)、膀胱癌(例えば、UC)、腎臓癌(例えば、RCC)、乳癌(例えば、TNBC)、または黒色腫)に罹患している患者が、PD-L1軸結合アンタゴニストなどの免疫チェックポイント阻害剤を含む治療に応答する可能性があるかを決定するための方法が、本明細書に提供される。がん(例えば、肺癌(例えば、NSCLC)、膀胱癌(例えば、UC)、腎臓癌(例えば、RCC)、乳癌(例えば、TNBC)、または黒色腫)に罹患している患者の、PD-L1軸結合アンタゴニストなどの免疫チェックポイント阻害剤を含む治療に対する応答性を予測するための方法もまた、本明細書に提供される。がん(例えば、肺癌(例えば、NSCLC)、膀胱癌(例えば、UC)、腎臓癌(例えば、RCC)、乳癌(例えば、TNBC)、または黒色腫)に罹患している患者の治療法を選択するための方法が、本明細書に更に提供される。前述の方法のいずれも、患者由来の腫瘍組織試料から決定される、決定または事前決定された組織腫瘍変異負荷(tTMB)スコアに基づき得る。したがって、前述の方法はいずれも、腫瘍試料中の、本明細書(例えば、表1及び/または表2)に記載の遺伝子のいずれかにおける体細胞変異のレベルに基づき得る。前述の方法はいずれも、バイオマーカーの発現レベル、例えば、腫瘍試料中(例えば、腫瘍浸潤性免疫細胞内及び/または腫瘍細胞内)のPD-L1発現にも基づき得る。これらの方法はいずれも、患者にPD-L1軸結合アンタゴニスト(例えば、以下の節Dに記載のもの)などの免疫チェックポイント阻害剤を患者に投与することを更に含み得る。これらの方法はいずれも、有効量の第2の治療剤を患者に投与することを更に含み得る。
個々に、または上記の節Aに提示される前述の方法のいずれかと組み合わせて使用することができる方法であって、表2に列挙される遺伝子のうちのいずれか1つの再配列のレベルに基づいて、がん(例えば、肺癌(例えば、NSCLC)、膀胱癌(例えば、UC)、腎臓癌(例えば、RCC)、乳癌(例えば、TNBC)、または黒色腫)に罹患している患者がPD-L1軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いかを決定するための方法が、本明細書に提供される。例えば、表2に列挙される遺伝子のうちの1つ以上(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、またはそれ以上)の再配列は、がん(例えば、肺癌(例えば、NSCLC)、膀胱癌(例えば、UC)、腎臓癌(例えば、RCC)、乳癌(例えば、TNBC)、または黒色腫)に罹患している患者がPD-L1軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性があるかを決定することができる。他の事例では、例えば、表2に列挙される遺伝子のうちの1つ以上(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、またはそれ以上)の再配列のレベルにおける増加、それと組み合わせた1つ以上(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、またはそれ以上)の表1に列挙される遺伝子内での体細胞変異における増加によって、がん(例えば、肺癌(例えば、NSCLC)、膀胱癌(例えば、UC)、腎臓癌(例えば、RCC)、乳癌(例えば、TNBC)、または黒色腫)に罹患している患者がPD-L1軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性があるかを決定することができる。
本発明は、がん(例えば、肺癌(例えば、NSCLC)、膀胱癌(例えば、UC)、腎臓癌(例えば、RCC)、乳癌(例えば、TNBC)、または黒色腫)に罹患している患者を治療するための方法を提供する。いくつかの事例では、患者は、がん(例えば、肺癌(例えば、NSCLC)、膀胱癌(例えば、UC)、腎臓癌(例えば、RCC)、乳癌(例えば、TNBC)、または黒色腫)の白金含有レジメン(例えば、白金系化学療法剤を含むレジメン、例えば、シスプラチン系化学療法を含むレジメン)での治療後に進行している。他の事例では、患者は、白金含有レジメン(例えば、白金系化学療法剤を含むレジメン、例えば、シスプラチン系化学療法を含むレジメン)での治療に不適格であり得る、及び/またはがん(例えば、肺癌(例えば、NSCLC)、膀胱癌(例えば、UC)、腎臓癌(例えば、RCC)、乳癌(例えば、TNBC)、または黒色腫)の事前治療を受けていない。いくつかの事例では、本発明の方法は、患者にPD-L1軸結合アンタゴニストを含む抗がん療法剤を投与することを含む。本明細書に記載される(例えば、以下の節Dを参照されたい)か、または当該技術分野で既知であるPD-L1軸結合アンタゴニストのいずれも、本方法において使用することができる。いくつかの事例では、本方法は、患者由来の腫瘍試料からtTMBスコアを決定することであって、腫瘍試料からのtTMBスコアが、基準tTMBスコア以上である、決定することと、基準tTMBスコアと比較して上昇したtTMBスコアに基づいて、PD-L1軸結合アンタゴニストを含む抗がん療法を患者に投与することとを伴う。そのような方法は、例えば、本明細書に記載される方法(例えば、節A及び節Bまたは以下の実施例に記載のもの)または当該技術分野で既知の方法のいずれかを使用して、試料中の体細胞変異の存在及び/または発現を調べることを含み得る。
患者におけるがん(例えば、肺癌(例えば、NSCLC)、膀胱癌(例えば、UC)、腎臓癌(例えば、RCC)、乳癌(例えば、TNBC)、または黒色腫)を治療するか、またはその進行を遅らせるための方法であって、患者に治療有効量のPD-L1軸結合アンタゴニストを投与することを含む、方法が、本明細書に提供される。がん(例えば、肺癌(例えば、NSCLC)、膀胱癌(例えば、UC)、腎臓癌(例えば、RCC)、乳癌(例えば、TNBC)、または黒色腫)に罹患している患者が、PD-L1軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性があるかを決定するための方法が、本明細書に提供される。がん(例えば、肺癌(例えば、NSCLC)、膀胱癌(例えば、UC)、腎臓癌(例えば、RCC)、乳癌(例えば、TNBC)、または黒色腫)に罹患している患者の、PD-L1軸結合アンタゴニストを含む治療に対する応答性を予測するための方法が、本明細書に提供される。がん(例えば、肺癌(例えば、NSCLC)、膀胱癌(例えば、UC)、腎臓癌(例えば、RCC)、乳癌(例えば、TNBC)、または黒色腫)に罹患している患者の治療法を選択するための方法が、本明細書に提供される。前述の方法のいずれも、本明細書に提供される体細胞変異、例えば、腫瘍試料中の表2の表1に列挙される遺伝子の変異のレベルに基づき得る。前述の方法はいずれも、バイオマーカーの発現レベル、例えば、腫瘍試料中(例えば、腫瘍浸潤性免疫細胞内及び/または腫瘍細胞内)のPD-L1発現にも基づき得る。
(a)重鎖配列は、重鎖配列、QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(配列番号1)と少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有し、
(b)軽鎖配列は、軽鎖配列、EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号2)と少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有する。
(a)重鎖配列は、重鎖配列、
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS(配列番号3)と少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有し、
(b)軽鎖配列は、軽鎖配列、
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(配列番号4)と少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有する。
(a)HVR-H1配列は、GFTFSX1SWIH(配列番号5)であり、
(b)HVR-H2配列は、AWIX2PYGGSX3YYADSVKG(配列番号6)であり、
(c)HVR-H3配列は、RHWPGGFDY(配列番号7)であり、
式中、X1は、DまたはGであり、X2は、SまたはLであり、X3は、TまたはSである。特定の一態様において、X1は、Dであり、X2は、Sであり、X3は、Tである。別の態様において、ポリペプチドは、式、(FR-H1)-(HVR-H1)-(FR-H2)-(HVR-H2)-(FR-H3)-(HVR-H3)-(FR-H4)に従うHVR間に並置された可変領域重鎖フレームワーク配列を更に含む。更に別の態様において、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。更なる一態様において、フレームワーク配列は、VHサブグループIIIコンセンサスフレームワークである。なお更なる一態様において、フレームワーク配列のうちの少なくとも1つは、以下のものである。
FR-H1は、EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(配列番号8)であり、
FR-H2は、WVRQAPGKGLEWV(配列番号9)であり、
FR-H3は、RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(配列番号10)であり、
FR-H4は、WGQGTLVTVSS(配列番号11)である。
(a)HVR-L1配列は、RASQX4X5X6TX7X8A(配列番号12)であり、
(b)HVR-L2配列は、SASX9LX10S(配列番号13)であり、
(c)HVR-L3配列は、QQX11X12X13X14PX15T(配列番号14)であり、
式中、X4は、DまたはVであり、X5は、VまたはIであり、X6は、SまたはNであり、X7は、AまたはFであり、X8は、VまたはLであり、X9は、FまたはTであり、X10は、YまたはAであり、X11は、Y、G、F、またはSであり、X12は、L、Y、F、またはWであり、X13は、Y、N、A、T、G、F、またはIであり、X14は、H、V、P、T、またはIであり、X15は、A、W、R、P、またはTである。なお更なる一態様において、X4は、Dであり、X5は、Vであり、X6は、Sであり、X7は、Aであり、X8は、Vであり、X9は、Fであり、X10は、Yであり、X11は、Yであり、X12は、Lであり、X13は、Yであり、X14は、Hであり、X15は、Aである。
FR-L1は、DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号15)であり、
FR-L2は、WYQQKPGKAPKLLIY(配列番号16)であり、
FR-L3は、GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号17)であり、
FR-L4は、FGQGTKVEIKR(配列番号18)である。
(a)重鎖は、HVR-H1、HVR-H2、及びHVR-H3を含み、更に、
(i)HVR-H1配列は、GFTFSX1SWIH(配列番号5)であり、
(ii)HVR-H2配列は、AWIX2PYGGSX3YYADSVKG(配列番号6)であり、
(iii)HVR-H3配列は、RHWPGGFDY(配列番号7)であり、
(b)軽鎖は、HVR-L1、HVR-L2、及びHVR-L3を含み、更に、
(i)HVR-L1配列は、RASQX4X5X6TX7X8A(配列番号12)であり、
(ii)HVR-L2配列は、SASX9LX10S(配列番号13)であり、
(iii)HVR-L3配列は、QQX11X12X13X14PX15T(配列番号14)であり、
式中、X1は、DまたはGであり、X2は、SまたはLであり、X3は、TまたはSであり、X4は、DまたはVであり、X5は、VまたはIであり、X6は、SまたはNであり、X7は、AまたはFであり、X8は、VまたはLであり、X9は、FまたはTであり、X10は、YまたはAであり、X11は、Y、G、F、またはSであり、X12は、L、Y、F、またはWであり、X13は、Y、N、A、T、G、F、またはIであり、X14は、H、V、P、T、またはIであり、X15は、A、W、R、P、またはTである。特定の一態様において、X1は、Dであり、X2は、Sであり、X3は、Tである。別の態様において、X4は、Dであり、X5は、Vであり、X6は、Sであり、X7は、Aであり、X8は、Vであり、X9は、Fであり、X10は、Yであり、X11は、Yであり、X12は、Lであり、X13は、Yであり、X14は、Hであり、X15は、Aである。また別の態様において、X1は、Dであり、X2は、Sであり、X3は、Tであり、X4は、Dであり、X5は、Vであり、X6は、Sであり、X7は、Aであり、X8は、Vであり、X9は、Fであり、X10は、Yであり、X11は、Yであり、X12は、Lであり、X13は、Yであり、X14は、Hであり、X15は、Aである。
(a)重鎖はそれぞれ、GFTFSDSWIH(配列番号19)、AWISPYGGSTYYADSVKG(配列番号20)、及びRHWPGGFDY(配列番号21)と少なくとも85%の配列同一性を有する、HVR-H1、HVR-H2、及びHVR-H3配列を更に含むか、または
(b)軽鎖はそれぞれ、RASQDVSTAVA(配列番号22)、SASFLYS(配列番号23)、及びQQYLYHPAT(配列番号24)と少なくとも85%の配列同一性を有する、HVR-L1、HVR-L2、及びHVR-L3配列を更に含む。
FR-H1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS(配列番号27)
FR-H2 WVRQAPGKGLEWVA(配列番号28)
FR-H3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(配列番号10)
FR-H4 WGQGTLVTVSS(配列番号11)。
FR-L1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号15)
FR-L2 WYQQKPGKAPKLLIY(配列番号16)
FR-L3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号17)
FR-L4 FGQGTKVEIK(配列番号26)。
(c)重鎖はそれぞれ、GFTFSDSWIH(配列番号19)、AWISPYGGSTYYADSVKG(配列番号20)、及びRHWPGGFDY(配列番号21)と少なくとも85%の配列同一性を有する、HVR-H1、HVR-H2、及びHVR-H3配列を更に含む、及び/または、
(d)軽鎖はそれぞれ、RASQDVSTAVA(配列番号22)、SASFLYS(配列番号23)、及びQQYLYHPAT(配列番号24)と少なくとも85%の配列同一性を有する、HVR-L1、HVR-L2、及びHVR-L3配列を更に含む。
(a)重鎖配列は、重鎖配列、
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTK(配列番号25)と少なくとも85%の配列同一性を有するか、または
(b)軽鎖配列は、軽鎖配列、
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(配列番号4)と少なくとも85%の配列同一性を有する。
(a)重鎖配列は、重鎖配列、
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号30)と少なくとも85%の配列同一性を有し、及び/または
(b)軽鎖配列は、軽鎖配列、
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号31)と少なくとも85%の配列同一性を有する。
特定の事例では、本明細書に提供される抗体(例えば、抗PD-L1抗体または抗PD-1抗体)は、≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦0.1nM、≦0.01nM、または≦0.001nM(例えば、10-8M以下、例えば、10-8M~10-13M、例えば、10-9M~10-13M)の解離定数(Kd)を有する。
特定の事例では、本明細書に提供される抗体(例えば、抗PD-L1抗体または抗PD-1抗体)は、抗体断片である。抗体断片には、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、Fv、及びscFv断片、ならびに以下に記載の他の断片が含まれるが、これらに限定されない。特定の抗体断片の概説については、Hudson et al.Nat.“Med.”9:129-134(2003)を参照されたい。scFv断片の概説については、例えば、Pluckthun,in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg and Moore eds.,(Springer-Verlag,New York),pp.269-315(1994)を参照されたく、WO93/16185及び米国特許第5,571,894号及び同第5,587,458号も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、増加したインビボ半減期を有するFab及びF(ab’)2断片の考察については、米国特許第5,869,046号を参照されたい。
特定の事例では、本明細書に提供される抗体(例えば、抗PD-L1抗体または抗PD-1抗体)は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号及びMorrison et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855(1984))に記載されている。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、または非ヒト霊長類(サルなど)に由来する可変領域)及びヒト定常領域を含む。更なる一例では、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のクラスまたはサブクラスから変化した「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体には、それらの抗原結合断片が含まれる。
特定の事例では、本明細書に提供される抗体(例えば、抗PD-L1抗体または抗PD-1抗体)は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野で既知の様々な技術を使用して産生することができる。ヒト抗体は一般に、van Dijk and van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.5:368-74(2001)及びLonberg,Curr.Opin.Immunol.20:450-459(2008)に記載されている。
本発明の抗体(例えば、抗PD-L1抗体及び抗PD-1抗体)は、所望の活性(複数可)を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリをスクリーニングすることによって単離され得る。例えば、ファージ提示ライブラリを生成し、所望の結合特徴を所有する抗体についてそのようなライブラリをスクリーニングするための様々な方法が当該技術分野で既知である。そのような方法は、例えば、Hoogenboom et al.in Methods in Molecular Biology178:1-37(O’Brien et al.,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2001)に概説され、例えば、McCafferty et al.,Nature348:552-554、Clackson et al.,Nature352:624-628(1991)、Marks et al.,J.Mol.Biol.222:581-597(1992)、Marks and Bradbury,in Methods in Molecular Biology248:161-175(Lo,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2003)、Sidhu et al.,J.Mol.Biol.338(2):299-310(2004)、Lee et al.,J.Mol.Biol.340(5):1073-1093(2004)、Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA101(34):12467-12472(2004)、及びLee et al.,J.Immunol.Methods284(1-2):119-132(2004)に更に記載されている。
上記の態様のいずれか1つにおいて、本明細書に提供される抗体(例えば、抗PD-L1抗体または抗PD-1抗体)は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体であり得る。多重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる部位に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。特定の事例では、本明細書に提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。特定の事例では、結合特異性の一方は、PD-L1へのものであり、他方は、任意の他の抗原へのものである。特定の事例では、二重特異性抗体は、PD-L1の2つの異なるエピトープに結合し得る。二重特異性抗体を使用して、PD-L1を発現する細胞に細胞毒性剤を局所化することもできる。二重特異性抗体は、完全長抗体または抗体断片として調製され得る。
特定の事例では、本発明の抗体(例えば、抗PD-L1抗体及び抗PD-1抗体)のアミノ酸配列バリアントが企図される。例えば、抗体の結合親和性及び/または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列バリアントは、抗体をコードするヌクレオチド配列内に適切な修飾を導入することによって、またはペプチド合成によって調製することができる。そのような修飾には、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び/またはそれへの挿入、及び/またはその置換が含まれる。最終構築物に到達するように、欠失、挿入、及び置換を任意に組み合わせることができるが、但し、その最終構築物が、所望の特徴、例えば、抗原結合を所有することを条件とする。
特定の事例では、1つ以上のアミノ酸置換を有する抗体バリアントが提供される。置換型変異誘発の対象となる部位は、HVR及びFRを含む。保存的置換は、「好ましい置換」という見出しの下、表3に示される。より実質的な変化は、「例示的な置換」という見出しの下、表3に提供され、アミノ酸側鎖クラスを参照して以下に更に記載される通りである。アミノ酸置換は、対象となる抗体内に導入され得、その産物は、所望の活性、例えば、抗原結合の保持/改善、免疫原性の減少、または抗体依存性細胞媒介細胞毒性(ADCC)もしくは補体依存性細胞毒性(CDC)の改善についてスクリーニングされ得る。
アミノ酸は、一般的な側鎖特性に従って群分けされ得る:
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
特定の事例では、本発明の抗体を改変して、抗体がグリコシル化する程度を増加または減少させることができる。本発明の抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、1つ以上のグリコシル化部位を作成または除去するようにアミノ酸配列を改変することによって、好都合に達成することができる。
特定の事例では、1つ以上のアミノ酸修飾が本発明の抗体のFc領域内に導入され得、それによりFc領域バリアントが生成され得る。Fc領域バリアントは、1つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾(例えば、置換)を含むヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 Fc領域)を含み得る。
特定の事例では、抗体の1つ以上の残基がシステイン残基で置換されているシステイン操作された抗体、例えば、「thioMAb」を作成することが望ましい場合がある。特定の事例では、置換された残基は、抗体のアクセス可能な部位で生じる。それらの残基をシステインで置換することによって、反応性チオール基が抗体のアクセス可能な部位に位置付けられ、それらを使用して、抗体を他の部分(薬物部分またはリンカー-薬物部分など)に複合して、本明細書に更に記載される免疫複合体を作成することができる。特定の事例では、以下の残基のうちのいずれか1つ以上を、システインで置換することができる:軽鎖のV205(Kabat番号付け)、重鎖のA118(EU番号付け)、及び重鎖Fc領域のS400(EU番号付け)。システイン操作された抗体は、例えば、米国特許第7,521,541号に記載されるように生成することができる。
特定の事例では、本明細書に提供される抗体は、当該技術分野で既知であり、かつ容易に入手可能な追加の非タンパク質性部分を含有するように更に修飾され得る。抗体の誘導体化に好適な部分には、水溶性ポリマーが含まれるが、これらに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ-1,3-ジオキソラン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか)、及びデキストランまたはポリ(n-ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコールホモポリマー、プロリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコール、ならびにこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造時に有利であり得る。ポリマーは、いずれの分子量のものであってもよく、分岐状であっても非分岐状であってもよい。抗体に結合するポリマーの数は変動し得、2つ以上のポリマーが結合する場合、それらは同じ分子であっても異なる分子であってもよい。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び/または種類は、改善される抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が定義された条件下にある治療法に使用されるかなどを含むが、これらに限定されない、考慮すべき要因に基づいて決定され得る。
本方法はまた、化学療法剤もしくは化学療法薬、成長阻害剤、毒素(例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物、もしくは動物起源の酵素活性毒素、またはそれらの断片)、あるいは放射性同位体などの1つ以上の細胞毒性剤に複合された、本明細書の抗体(例えば、抗PD-L1抗体または抗PD-1抗体)を含む免疫複合体も提供する。
本発明に従って使用されるPD-L1軸結合アンタゴニストなどの免疫チェックポイント阻害剤の治療製剤(例えば、抗PD-L1抗体(例えば、MPDL3280A))は、所望の程度の純度を有するアンタゴニストを、凍結乾燥された製剤または水溶液の形態にある任意の薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤と混合することによって、保管のために調製される。製剤に関する一般的な情報に関しては、例えば、Gilman et al.(eds.)The Pharmacological Bases of Therapeutics,8th Ed.,Pergamon Press,1990、A.Gennaro(ed.),Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th Edition,Mack Publishing Co.,Pennsylvania,1990、Avis et al.(eds.)Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications Dekker,New York,1993、Lieberman et al.(eds.)Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets Dekker,New York,1990;Lieberman et al.(eds.),Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems Dekker,New York,1990、及びWalters(ed.)Dermatological and Transdermal Formulations(Drugs and the Pharmaceutical Sciences),Vol119,Marcel Dekker,2002を参照されたい。
本明細書に記載されるように、個体由来の試料(例えば、ホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)腫瘍試料、保存記録用腫瘍試料、新鮮な腫瘍試料、または凍結腫瘍試料)から組織腫瘍変異負荷(tTMB)スコアを決定することによって、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、PD-L1軸結合アンタゴニストを含む治療から利益を受け得るがん(例えば、肺癌(例えば、NSCLC)、膀胱癌(例えば、UC)、腎臓癌(例えば、RCC)、乳癌(例えば、TNBC)、または黒色腫)を有する個体を特定するための1つ以上の試薬を含む診断キットが、本明細書に提供される。
腫瘍組織試料中で検出される体細胞変異のレベル(例えば、組織腫瘍変異負荷(tTMB)とも称される、変異荷重)と、非小細胞肺癌(NSCLC)腫瘍におけるPD-L1発現及びPD-L1軸結合アンタゴニストでの治療に対するそれらの独立した寄与との間の相関性を評価した。PD-L1軸結合アンタゴニスト(抗PD-L1抗体)であるアテゾリズマブ(MPDL3280A)での治療に対する応答は、単独療法としてアテゾリズマブを投与する第II相及び第III相臨床試験に登録した患者において観察された。これらの臨床試験を、表4及び表5に要約する。
単独療法としてアテゾリズマブを投与する3つの第II相臨床試験(BIRCH、FIR、及びPOPLAR;表4及び5)のうちの1つに登録した、2L+のNSCLCを有する465人の患者からの事前治療腫瘍検体を、組織腫瘍変異負荷(tTMB)について評価した。1LのNSCLC患者からの腫瘍検体もまた、BIRCH研究及びFIR研究において評価した。
体細胞変異を特定するために、腫瘍試料(例えば、保存記録用腫瘍試料)を、Frampton et al.Nat.Biotechnol.31:1023-31,2013に記載されるように処理した。配列決定ライブラリを構築して、試料を配列決定し、分析した。標準的な変異処理に加えて、それぞれ表1または表2の検出された体細胞変異及び/または再配列の数に基づいて、エクソームまたはゲノム全体に外挿する、変異荷重推定アルゴリズムを適用した。変異荷重推定のため、表1及び表2に列挙される遺伝子内で検出された全てのコーディングショートバリアント改変、塩基置換、及び挿入欠失を計数した。更に、既知の発癌性ドライバー変異を除いて、表1及び表2に列挙される遺伝子内の同義改変を含む全てのコーディング改変(塩基置換及び挿入欠失)を計数した。しかしながら、検出された改変の多数のクラス、つまり非コーディング改変;既知の(COSMICデータベース(Forbes et al.(2014) Nucl.Acids Res.43:D805-11)内の既知の体細胞改変として生じる)及び見込みある(腫瘍抑制遺伝子内の切断)機能状態を有する改変;dbSNPデータベース(Sherry et al.(2001)Nucleic Acids Res.29(1):308-11)内の既知の生殖系列改変;ExACデータベース(Exome Aggregation Consortium(ExAC)、Cambridge,MA)内の2つ以上の計数で生じる生殖系列改変;評価される検体において生殖系列であると予測される改変;ならびに60,000超の臨床検体のコホートにおいて生殖系列であると予測される改変は計数しなかった。最後に、メガベース当たりの変異荷重を計算するために、計数した変異の総数を、現在の試験バージョンについては1.110メガベース(Mb)であった本試験のコード領域標的領域で除した。全ての試料の平均中央値カバレッジ値は、490であった。
PD-L1発現を、VENTANA PD-L1 SP142免疫組織化学(IHC)アッセイを用いてTC及びIC上で評価し、表6にあるようにスコア化した。例えば、IHC分析プロトコルは、抗原を回収し、遮断し、一次抗PD-L1抗体と共にインキュベーションする前に、ホルマリン固定パラフィン包埋組織切片を脱パラフィン化することを必要とした。二次抗体と共にインキュベートし、酵素着色した後、切片を対比染色し、一連のアルコール及びキシレンで脱水した後、カバースリップした。POPLAR集団の長期間の経過観察は、TC及びIC上でのPD-L1発現が低いか、またはそれを有しない患者はまた、アテゾリズマブから臨床的利益を導出することができることを示唆している(図1)。
アテゾリズマブ有効性の分析
BIRCH、FIR、及びPOPLAR臨床試験のOS、PFS、及びORRエンドポイントを、定義されたtTMBカットオフ(例えば、25%、50%、及び75%のtTMB四分位、または9個以上、16個以上、もしくは20個以上の変異/MbなどのtTMBカットオフ)に対して評価した。BIRCH研究及びFIR研究について、各tTMBカットオフ超(TMB高)のサブグループ及び各tTMBカットオフ未満(TMB低)のサブグループの有効性結果を比較した。POPLARについて、TMB高サブグループ及びTMB低サブグループのアテゾリズマブ群及びドセタキセル群での有効性結果を比較した。BEPのtTMB中央値は、9.9個/Mb(範囲、0~444;第25~第75分位、5.41~16.22)であった。tTMB中央値は、NSCLCを有するPD-L1未選択患者(POPLAR)ならびにPD-L1選択患者(BIRCH及びFIR)において同じであった。アテゾリズマブ試験による、かつ分位カットオフにわたるtTMB分布を、表7に提示する。
高tTMBは、一般的及び希少ながん適応症にわたって特定されている(図18)。したがって、高tTMBは、抗PD-L1抗体アテゾリズマブなどのPD-L1軸結合アンタゴニストに応答する可能性がある患者を特定するために使用することができる、がん不可知論バイオマーカーとして機能し得る。
前述の発明は、明確な理解のために例証及び実施例によって幾分詳細に記載されているが、説明及び実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本明細書に引用される全ての特許及び科学文献の開示の全体が、参照により明白に組み込まれる。
Claims (100)
- PD-L1軸結合アンタゴニストを含む治療から利益を受け得るがんを有する個体を特定する方法であって、前記個体由来の腫瘍試料から組織腫瘍変異負荷(tTMB)スコアを決定することを含み、基準tTMBスコア以上である前記腫瘍試料からのtTMBスコアが、前記個体を、PD-L1軸結合アンタゴニストを含む治療から利益を受け得る個体として特定する、前記方法。
- がんを有する個体のための治療法を選択するための方法であって、前記個体由来の腫瘍試料からtTMBスコアを決定することを含み、基準tTMBスコア以上である前記腫瘍試料からのtTMBスコアが、前記個体を、PD-L1軸結合アンタゴニストを含む治療から利益を受け得る個体として特定する、前記方法。
- 前記腫瘍試料から決定される前記tTMBスコアが、前記基準tTMBスコア以上であり、前記方法が、前記個体に有効量のPD-L1軸結合アンタゴニストを投与することを更に含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記腫瘍試料から決定される前記tTMBスコアが、前記基準tTMBスコア未満である、請求項1または2に記載の方法。
- がんを有する個体を治療する方法であって、
(a)前記個体由来の腫瘍試料からtTMBスコアを決定することであって、前記腫瘍試料からのtTMBスコアが、基準tTMBスコア以上である、前記決定することと、
(b)有効量のPD-L1軸結合アンタゴニストを前記個体に投与することと、を含む、前記方法。 - がんを有する個体を治療する方法であって、前記個体に有効量のPD-L1軸結合アンタゴニストを投与することを含み、前記投与前に、基準tTMBスコア以上であるtTMBスコアが、前記個体由来の腫瘍試料から決定されている、前記方法。
- 前記基準tTMBスコアが、前記がんを有する基準個体集団内のtTMBスコアであり、前記個体集団が、PD-L1軸結合アンタゴニスト療法で治療されている第1の個体サブセット及び非PD-L1軸結合アンタゴニスト療法で治療されている第2の個体サブセットからなり、前記非PD-L1軸結合アンタゴニスト療法が、PD-L1軸結合アンタゴニストを含まない、請求項1~6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記基準tTMBスコアが、前記非PD-L1軸結合アンタゴニスト療法での治療に対する応答性と比較した、前記PD-L1軸結合アンタゴニスト療法での治療に対する応答性の有意差に基づいて、前記第1及び第2の個体サブセットの各々を有意に分離する、請求項7に記載の方法。
- 治療に対する応答性が、無増悪生存期間(PFS)の増加である、請求項8に記載の方法。
- 治療に対する応答性が、全生存期間(OS)の増加である、請求項8に記載の方法。
- 治療に対する応答性が、全奏効率(ORR)の増加である、請求項8に記載の方法。
- 前記腫瘍試料が、表1に明記される少なくとも1つの遺伝子内での体細胞変異の基準レベルと比較して、表1に明記される前記少なくとも1つの遺伝子内で体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている、請求項1~3及び5~11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記腫瘍試料が、表1に明記される遺伝子のうちの少なくとも3分の1での体細胞変異の基準レベルと比較して、表1に明記される前記遺伝子のうちの前記少なくとも3分の1で体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている、請求項12に記載の方法。
- 前記腫瘍試料が、表1に明記される遺伝子のうちの少なくとも2分の1での体細胞変異の基準レベルと比較して、表1に明記される前記遺伝子のうちの前記少なくとも2分の1で体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている、請求項13に記載の方法。
- 前記腫瘍試料が、表1に明記される遺伝子のうちの少なくとも3分の2での体細胞変異の基準レベルと比較して、表1に明記される前記遺伝子のうちの前記少なくとも3分の2で体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている、請求項14に記載の方法。
- 前記腫瘍試料が、表1に明記される遺伝子のうちの少なくとも4分の3での体細胞変異の基準レベルと比較して、表1に明記される前記遺伝子のうちの前記少なくとも4分の3で体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている、請求項15に記載の方法。
- 前記腫瘍試料が、表1に明記される遺伝子内での体細胞変異の基準レベルと比較して、表1に明記される前記遺伝子内で体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている、請求項16に記載の方法。
- 前記体細胞変異が、置換、欠失、及び/または挿入である、請求項12~17のいずれか1項に記載の方法。
- 表1に明記される前記少なくとも1つの遺伝子の前記体細胞変異が、タンパク質改変体細胞変異である、請求項12~17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記置換、欠失、及び/または挿入が、コード領域内にある、請求項18または19に記載の方法。
- 前記欠失及び/または挿入が、挿入欠失である、請求項18~20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記基準tTMBスコアが、事前に割り当てられたtTMBスコアである、請求項1~21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記基準tTMBスコアが、1メガベース当たり約5~約50個の変異(変異/Mb)である、請求項1~22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記基準tTMBスコアが、約8~約30個の変異/Mbである、請求項23に記載の方法。
- 前記基準tTMBスコアが、約10~約20個の変異/Mbである、請求項24に記載の方法。
- 前記基準tTMBスコアが、約10個の変異/Mbである、請求項25に記載の方法。
- 前記基準tTMBスコアが、約16個の変異/Mbである、請求項25に記載の方法。
- 前記基準tTMBスコアが、約20個の変異/Mbである、請求項25に記載の方法。
- 前記腫瘍試料からの前記tTMBスコアが、約5個以上の変異/Mbである、請求項1~28のいずれか1項に記載の方法。
- 前記腫瘍試料からの前記tTMBスコアが、約5~約100個の変異/Mbである、請求項29に記載の方法。
- 前記腫瘍試料からの前記tTMBスコアが、約10個以上の変異/Mbである、請求項29に記載の方法。
- 前記腫瘍試料からの前記tTMBスコアが、約10~約100個の変異/Mbである、請求項31に記載の方法。
- 前記腫瘍試料からの前記tTMBスコアが、約16個以上の変異/Mbである、請求項29~32のいずれか1項に記載の方法。
- 前記基準tTMBスコアが、約16個の変異/Mbである、請求項33に記載の方法。
- 前記腫瘍試料からの前記tTMBスコアが、約20個以上の変異/Mbである、請求項29~32のいずれか1項に記載の方法。
- 前記基準tTMBスコアが、約20個の変異/Mbである、請求項35に記載の方法。
- 前記tTMBスコアまたは前記基準tTMBスコアが、配列決定された塩基の定義された数当たりで計数される体細胞変異の数として表される、請求項1~36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記配列決定された塩基の定義された数が、約100kb~約10Mbである、請求項37に記載の方法。
- 前記配列決定された塩基の定義された数が、約1.1Mbである、請求項38に記載の方法。
- 前記tTMBスコアまたは前記基準tTMBスコアが、等価TMB値である、請求項1~39のいずれか1項に記載の方法。
- 前記等価TMB値が、全エクソーム配列決定(WES)によって決定される、請求項40に記載の方法。
- 前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の前記腫瘍細胞のうちの1%以上で、PD-L1の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、請求項1~41のいずれか1項に記載の方法。
- 前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の前記腫瘍細胞のうちの5%以上で、PD-L1の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、請求項42に記載の方法。
- 前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の前記腫瘍細胞のうちの10%以上で、PD-L1の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、請求項43に記載の方法。
- 前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の前記腫瘍細胞のうちの20%以上で、PD-L1の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、請求項44に記載の方法。
- 前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の前記腫瘍細胞のうちの50%以上で、PD-L1の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、請求項45に記載の方法。
- 前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の前記腫瘍細胞内で、PD-L1の検出不能な発現レベルを有することが決定されている、請求項1~41のいずれか1項に記載の方法。
- 前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の腫瘍浸潤性免疫細胞内で、PD-L1の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、請求項1~47のいずれか1項に記載の方法。
- 前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料の1%以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞内で、PD-L1の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、請求項48に記載の方法。
- 前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料の5%以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞内で、PD-L1の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、請求項49に記載の方法。
- 前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料の10%以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞内で、PD-L1の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、請求項50に記載の方法。
- 前記腫瘍試料が、前記腫瘍浸潤性免疫細胞内で、PD-L1の検出不能な発現レベルを有することが決定されている、請求項1~47のいずれか1項に記載の方法。
- 前記PD-L1軸結合アンタゴニストが、PD-L1結合アンタゴニスト、PD-1結合アンタゴニスト、またはPD-L2結合アンタゴニストである、請求項1~52のいずれか1項に記載の方法。
- 前記PD-L1軸結合アンタゴニストが、PD-L1結合アンタゴニストである、請求項53に記載の方法。
- 前記PD-L1結合アンタゴニストが、PD-L1のそのリガンド結合パートナーのうちの1つ以上への結合を阻害する、請求項54に記載の方法。
- 前記PD-L1結合アンタゴニストが、PD-L1のPD-1への結合を阻害する、請求項55に記載の方法。
- 前記PD-L1結合アンタゴニストが、PD-L1のB7-1への結合を阻害する、請求項55に記載の方法。
- 前記PD-L1結合アンタゴニストが、PD-L1のPD-1及びB7-1の両方への結合を阻害する、請求項55~57のいずれか1項に記載の方法。
- 前記PD-L1結合アンタゴニストが、抗体である、請求項54~58のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体が、アテゾリズマブ(MPDL3280A)、YW243.55S70、MDX-1105、MEDI4736(デュルバルマブ)、またはMSB0010718C(アベルマブ)である、請求項59に記載の方法。
- 前記抗体が、配列番号19のHVR-H1配列、配列番号20のHVR-H2配列、及び配列番号21のHVR-H3配列を含む重鎖と、配列番号22のHVR-L1配列、配列番号23のHVR-L2配列、及び配列番号24のHVR-L3配列を含む軽鎖と、を含む、請求項59に記載の方法。
- 前記抗体が、配列番号25のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号4のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、を含む、請求項59に記載の方法。
- 前記PD-L1軸結合アンタゴニストが、PD-1結合アンタゴニストである、請求項53に記載の方法。
- 前記PD-1結合アンタゴニストが、PD-1のそのリガンド結合パートナーのうちの1つ以上への結合を阻害する、請求項63に記載の方法。
- 前記PD-1結合アンタゴニストが、PD-1のPD-L1への結合を阻害する、請求項63に記載の方法。
- 前記PD-1結合アンタゴニストが、PD-1のPD-L2への結合を阻害する、請求項63に記載の方法。
- 前記PD-1結合アンタゴニストが、PD-1のPD-L1及びPD-L2の両方への結合を阻害する、請求項64~66のいずれか1項に記載の方法。
- 前記PD-1結合アンタゴニストが、抗体である、請求項63~67のいずれか1項に記載の前記方法。
- 前記抗体が、MDX-1106(ニボルマブ)、MK-3475(ペンブロリズマブ)、CT-011(ピディリズマブ)、MEDI-0680(AMP-514)、PDR001、REGN2810、及びBGB-108である、請求項68に記載の方法。
- 前記PD-1結合アンタゴニストが、Fc融合タンパク質である、請求項63~67のいずれか1項に記載の方法。
- 前記Fc融合タンパク質が、AMP-224である、請求項70に記載の方法。
- 前記個体に有効量の第2の治療剤を投与することを更に含む、請求項3及び5~71のいずれか1項に記載の前記方法。
- 前記第2の治療剤が、細胞毒性剤、成長阻害剤、放射線療法剤、血管新生阻害剤、またはそれらの組み合わせである、請求項72に記載の方法。
- 前記個体に、PD-L1軸結合アンタゴニスト以外の治療剤またはそれに加えた治療剤を投与することを更に含む、請求項4に記載の方法。
- 前記非PD-L1軸結合アンタゴニスト療法が、細胞毒性剤、成長阻害剤、放射線療法剤、血管新生阻害剤、またはそれらの組み合わせを含む、請求項7~74のいずれか1項に記載の方法。
- 前記がんが、肺癌、腎臓癌、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、食道癌、中皮腫、黒色腫、頭頸部癌、甲状腺癌、肉腫、前立腺癌、膠芽腫、子宮頸癌、胸腺癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、菌状息肉腫、メルケル細胞癌、子宮内膜癌、皮膚癌、または血液学的悪性腫瘍である、請求項1~75のいずれか1項に記載の方法。
- 前記がんが、肺癌、膀胱癌、黒色腫、腎臓癌、結腸直腸癌、または頭頸部癌である、請求項76に記載の方法。
- 前記がんが、肺癌である、請求項77に記載の方法。
- 前記肺癌が、非小細胞肺癌(NSCLC)である、請求項76~78のいずれか1項に記載の方法。
- 前記NSCLCが、転移性NSCLCである、請求項79に記載の方法。
- 前記NSCLCが、局所進行性NSCLCである、請求項79または80に記載の方法。
- 前記NSCLCが、IIIB期NSCLCである、請求項79~81のいずれか1項に記載の方法。
- 前記NSCLCが、IV期NSCLCである、請求項79~81のいずれか1項に記載の方法。
- 前記NSCLCが、再発性NSCLCである、請求項79~81のいずれか1項に記載の方法。
- 前記個体が、前記NSCLCについて白金含有レジメンで少なくとも1つの事前治療を受けている、請求項79~84のいずれか1項に記載の方法。
- 前記個体が、前記NSCLCについて白金含有レジメンで少なくとも2つの事前治療を受けている、請求項85に記載の方法。
- 前記個体が、前記NSCLCについて白金含有レジメンでの事前治療を受けていない、請求項1~84のいずれか1項に記載の方法。
- 前記膀胱癌が、局所進行性または転移性尿路上皮癌である、請求項77に記載の方法。
- 前記膀胱癌が、転移性尿路上皮癌である、請求項88に記載の方法。
- 前記個体が、(i)前記膀胱癌について事前治療を受けていないか、または(ii)前記個体が、前記膀胱癌について少なくとも1つの事前治療を受けている、請求項88または89に記載の方法。
- 前記腫瘍試料が、ホルマリン固定及びパラフィン包埋(FFPE)腫瘍試料、保存記録用腫瘍試料、新鮮な腫瘍試料、または凍結腫瘍試料である、請求項1~90のいずれか1項に記載の方法。
- 前記PD-L1の発現レベルが、タンパク質発現レベルである、請求項42~91のいずれか1項に記載の方法。
- 前記PD-L1のタンパク質発現レベルが、免疫組織化学(IHC)、免疫蛍光法、フローサイトメトリー、及びウェスタンブロットからなる群から選択される方法を使用して決定される、請求項92に記載の方法。
- 前記PD-L1のタンパク質発現レベルが、IHCを使用して決定される、請求項93に記載の方法。
- 前記PD-L1のタンパク質発現レベルが、抗PD-L1抗体を使用して検出される、請求項92~94のいずれか1項に記載の方法。
- 前記PD-L1の発現レベルが、mRNA発現レベルである、請求項42~91のいずれか1項に記載の方法。
- 前記PD-L1のmRNA発現レベルが、定量的ポリメラーゼ連鎖反応(qPCR)、逆転写qPCR(RT-qPCR)、RNA配列決定、マイクロアレイ分析、in situハイブリダイゼーション、及び遺伝子発現の逐次分析法(SAGE)からなる群から選択される方法を使用して決定される、請求項96に記載の方法。
- がんに罹患している個体を治療する上で使用するためのPD-L1軸結合アンタゴニストであって、前記個体由来の腫瘍試料が、基準tTMBスコア以上であるtTMBスコアを有することが決定されており、任意で、前記腫瘍試料が、表1に明記される少なくとも1つの遺伝子内での体細胞変異の基準レベルと比較した、表1に明記される前記少なくとも1つの遺伝子内での体細胞変異の増加したレベル、前記腫瘍試料の約1%以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞内でのPD-L1の検出可能な発現レベル、及び/または前記腫瘍試料の1%以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞内でのPD-L1の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、前記PD-L1軸結合アンタゴニスト。
- がんに罹患している個体を治療する上で使用するための医薬品の製造における有効量のPD-L1軸結合アンタゴニストの使用であって、前記個体由来の腫瘍試料が、基準tTMBスコア以上であるtTMBスコアを有することが決定されており、任意で、前記腫瘍試料が、表1に明記される少なくとも1つの遺伝子内での体細胞変異の基準レベルと比較した、表1に明記される前記少なくとも1つの遺伝子内での体細胞変異の増加したレベル、前記腫瘍試料の約1%以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞内でのPD-L1の検出可能な発現レベル、及び/または前記腫瘍試料の1%以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞内でのPD-L1の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、前記使用。
- がんに罹患している個体を治療する方法において使用するための有効量のPD-L1軸結合アンタゴニストを含む組成物であって、前記個体由来の腫瘍試料が、基準tTMBスコア以上であるtTMBスコアを有することが決定されており、任意で、前記腫瘍試料が、表1に明記される少なくとも1つの遺伝子内での体細胞変異の基準レベルと比較した、表1に明記される前記少なくとも1つの遺伝子内での体細胞変異の増加したレベル、前記腫瘍試料の約1%以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞内でのPD-L1の検出可能な発現レベル、及び/または前記腫瘍試料の1%以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞内でのPD-L1の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、前記組成物。
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