KR20210091152A - 암의 치료를 위한 항-ceacam6 및 항-pd-1 또는 항-pd-l1 항체의 제약 조합물 - Google Patents

Abstract

암의 치료를 위한 제약 조합물. 본 발명은 암의 치료에 사용하기 위한 적어도 2종의 성분, 성분 A 및 성분 B: 항-CEACAM6 항체인 성분 A 및 항-PD-1 항체, 바람직하게는 니볼루맙, 또는 펨브롤리주맙, 또는 항-PD-L1 항체, 바람직하게는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 또는 두르발루맙인 성분 B의 조합물에 관한 것이다.

Description

암의 치료를 위한 항-CEACAM6 및 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체의 제약 조합물

본 발명은 적어도 2종의 성분, 성분 A 및 성분 B: 항-CEACAM6 항체 TPP-3310인 성분 A 및 항-PD-1 항체, 바람직하게는 니볼루맙, 또는 펨브롤리주맙, 또는 항-PD-L1 항체, 바람직하게는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 또는 두르발루맙인 성분 B의 조합물에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 측면은 암의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어 본원에 기재된 바와 같은 이러한 조합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 측면은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 암의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.

추가로, 본 발명은 하기의 조합물을 포함하는 키트에 관한 것이다:

- 항-CEACAM6 항체 TPP-3310인 성분 A;

- 항-PD-1 항체, 바람직하게는 니볼루맙, 또는 펨브롤리주맙, 또는 항-PD-L1 항체, 바람직하게는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 또는 두르발루맙인 성분 B, 및, 임의로

- 1종 이상의 제약 작용제 C;

여기서 임의로 상기 성분 A 및 B 중 어느 하나 또는 둘 다는 동시에, 공동으로, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되도록 사용하기 위해 제조된 제약 제제의 형태이다.

성분 A 및 B는 바람직하게는 정맥내 경로에 의해 투여된다.

일부 실시양태에서 암은 폐암, 특히 비소세포 폐암 (NSCLC), 췌장암, 위암, 결장직장암, 두경부암, 방광암, 담관암, 유방암, 자궁경부암, 식도암이다.

암은 미국에서 두 번째로 가장 우세한 사망 원인이며, 매년 450,000건의 사망을 유발한다. 암의 가능한 환경적 및 유전적 원인 중 일부를 확인하는 것이 상당히 진행되어 왔지만, 암 및 관련 질환을 표적으로 하는 추가의 치료 양식에 대한 필요가 있다. 특히, 성장 / 증식 조절이상과 연관된 질환을 치료하기 위한 치료 방법에 대한 필요가 있다.

암은 아폽토시스에 대해 증진된 생존 / 저항성 및 무한 증식 가능성과 같은 후천성 기능적 능력을 갖는 세포에 대한 선택 과정 이후에 발생하는 복합 질환이다. 따라서, 확립된 종양의 구별되는 특징을 다루는 암 요법을 위한 약물을 개발하는 것이 바람직하다.

종양-연관 항원에 대한 T-세포 반응은 많은 종양에서 설명되었고, 림프성 기관에서 또는 혈액에서 종양 특이적 기억 T 세포의 축적을 종종 유발한다. 그러나, T 세포가 자가 종양 세포에 대해 반응하는 능력은 일반적으로 낮다. 많은 종양은 T 세포의 이펙터 기능을 차단하는 능력을 갖고 이는 종양 면역요법의 제한된 활성에 기여한다. 종양 세포에 대한 T-세포 비반응성은 매우 다양한 암에 대해 입증되었다.

면역계는 건강한 세포에 대한 면역계의 과다활성화를 회피하기 위해 다수의 체크포인트 또는 "면역학적 브레이크"에 의존한다. 종양 세포는 면역계에 의한 검출을 회피하기 위해 종종 이들 체크포인트를 활용한다. CTLA-4 및 PD-1은 암 요법에 대한 표적으로서 연구되어 온 체크포인트이다.

체크포인트 단백질은 T-세포 활성화 또는 기능을 조절한다. 수많은 체크포인트 단백질, 예컨대 CTLA-4 및 그의 리간드 CD80 및 CD86; 및 PD-1과 그의 리간드 PD-L1 및 PD-L2가 공지되어 있다. 이들 단백질은 T-세포 반응의 공동-자극 또는 억제 상호작용을 담당한다. 면역 체크포인트 단백질은 자기-관용 및 생리학적 면역 반응의 지속기간 및 크기를 조절하고 유지한다. 면역 체크포인트 억제제는 항체를 포함하거나 또는 항체로부터 유도된다. 현재, 다양한 면역요법 접근이 광범위한 악성 질환을 위한 강력한 치료 전략으로서 자리 매김하고 있다.

두드러진 암 면역요법 성공의 매우 현저한 최근 예는 종양 세포를 포함하여 면역 이펙터 T-세포 또는 항원 제시 세포 상의 억제 분자를 표적화하는 모노클로날 항체 (mAb)에 의한 면역 체크포인트 차단 요법을 포함한다. 공동-억제제로 간섭하는 것이 강력한 항종양 T-세포 반응을 촉발하는 것으로 밝혀졌다 (Pardoll: The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer 12: (2012) 252-264).

CTLA-4는 특정 암에서 비정상적으로 상향조절되고 T 세포의 표면에 존재하여, 종양 세포에 대한 반응에서의 T-세포 활성화를 약화시키는 것으로 밝혀졌다. PD-1은 특정 종양에서 상향조절 되는 것으로 밝혀진 또 다른 면역학적 체크포인트이고; 이는 T-세포 기능을 억제하여 면역계를 회피하는 종양의 능력에 기여한다.

면역 세포 활성화 및 이에 따른 암의 면역요법을 위한 면역 체크포인트 분자의 항체 차단은 임상적으로 검증된 접근법이다. 2011년에 CTLA-4 차단 항체 이필리무맙이 FDA에 의해 전이성 흑색종의 2차 요법에 대해 승인받았다 (예르보이(Yervoy)). 또 다른 예는 여러 약물이 승인되거나 또는 현재 임상 개발 하에 있고 인상적인 임상 반응이 흑색종, 폐암, RCC, 방광암 및 다른 것에서 보고된 PD-1/PD-L1 축의 차단이다 (Shen and Zhao: Efficacy of PD-1 and PD-L1 inhibitors and PD-L1 expression status in cancer: meta-analysis. BMJ2018;362:k3529).

2013년에, 항-CTLA4 및 항-PD-1 mAb 치료의 조합이 진행성 흑색종 환자에서 생존 및 종양 퇴행을 증가시키는 데에 상승작용적으로 작용하는 것으로 보고되었다 (Wolchok et al.: Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 369: (2013) 122- 133).

CEACAM6은 또한 CD8+ T 세포 반응의 조절에 기여한다. 여러 CEACAM 패밀리 구성원을 발현하는 다발성 골수종에서 항-CEACAM6 mAb 또는 CEACAM6을 침묵시키는 siRNA로의 치료가 악성 형질 세포에 대한 T 세포 반응성을 회복시켰고, 이는 CD8+ T 세포 반응 조절에서의 CEACAM6의 역할을 보여준다 (Witzens-Harig et al., Blood 2013 May 30;121(22):4493-503). TPP-3310을 포함한 암 면역요법을 위한 매우 강력한 항-CECAM6 항체는 WO 2016/150899 A2에 개시되었다.

정의

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 그러나, 하기 참고문헌은 본 발명과 관련된 기술분야의 통상의 기술자에게 본 발명에 사용된 많은 용어의 일반적 정의를 제공할 수 있고, 이러한 정의가 관련 기술분야에서 통상적으로 이해되는 의미와 일치하는 한 참조되고 사용될 수 있다. 이러한 참고문헌은 문헌 [Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2nd ed. 1994); The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988); Hale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991); and Lackie et al., The Dictionary of Cell & Molecular Biology (3d ed. 1999); and Cellular and Molecular Immunology, Eds. Abbas, Lichtman and Pober, 2nd Edition, W.B. Saunders Company]을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 관련 기술분야에서 통상적으로 이해되는 의미를 갖는 본원에 사용된 용어의 정의를 제공하는, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 입수가능한 임의의 추가의 기술적 자원이 참고될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 하기 용어가 추가로 정의된다. 추가의 용어는 본 명세서의 다른 곳에 정의되어 있다. 본원 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "유전자"에 대한 언급은 1종 이상의 유전자에 대한 언급이고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 그의 등가물을 포함하는 등이다.

용어 "폴리펩티드" 및 "단백질"은 본원에서 아미노산 잔기의 중합체를 지칭하기 위해 상호교환가능하게 사용된다. 용어는 1개 이상의 아미노산 잔기가 상응하는 자연 발생 아미노산의 인공 화학적 모방체인 아미노산 중합체에, 뿐만 아니라 자연 발생 아미노산 중합체 및 비-자연 발생 아미노산 중합체에 적용된다. 달리 나타내지 않는 한, 특정한 폴리펩티드 서열은 또한 그의 보존적으로 변형된 변이체를 암시적으로 포괄한다.

아미노산은 본원에서 그의 통상적으로 공지되어 있는 3문자 기호에 의해, 또는 IUPAC-IUB 생화학적 명명 위원회에 의해 권고되는 1-문자 기호에 의해 지칭될 수 있다. 마찬가지로, 뉴클레오티드는 그의 통상적으로 허용되는 단일-문자 코드에 의해 지칭될 수 있다.

본 발명에 따른 용어 "항체"는 그의 가장 넓은 의미로 이해되고 이뮤노글로불린 분자, 예를 들어 무손상 또는 변형된 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체 또는 다중특이적 항체 (예를 들어 이중특이적 항체)를 포함한다. 이뮤노글로불린 분자는 바람직하게는, 전형적으로 디술피드 결합에 의해 상호연결된 4개의 폴리펩티드 쇄, 2개의 중쇄 (H) 및 2개의 경쇄 (L)로 구성된다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에서 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역으로 구성된다. 중쇄 불변 영역은, 예를 들어 3개의 도메인 CH1, CH2 및 CH3을 포함할 수 있다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (본원에서 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인 (CL)으로 구성된다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역 (FR)으로 불리는 보다 보존된 영역 사이에 배치된, 상보성 결정 영역 (CDR)으로 불리는 초가변 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 전형적으로 아미노-말단에서 카르복시-말단으로, 예를 들어 하기 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개 이하의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.

본원에 사용된 용어 "상보성 결정 영역" (CDR; 예를 들어, CDR1, CDR2 및 CDR3)은 그의 존재가 항원 결합에 필요한 항체 가변 도메인의 아미노산 잔기를 지칭한다. 각각의 가변 도메인은 전형적으로 CDR1, CDR2 및 CDR3으로 식별되는 3개의 CDR 영역을 갖는다. 각각의 상보성 결정 영역은 카바트에 의해 정의된 바와 같은 "상보성 결정 영역"으로부터의 아미노산 잔기 (예를 들어, 경쇄 가변 도메인 내의 약 잔기 24-34 (L-CDR1), 50-56 (L-CDR2) 및 89-97 (L-CDR3) 및 중쇄 가변 도메인 내의 31-35 (H-CDR1), 50-65 (H-CDR2) 및 95-102 (H-CDR3); (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immulological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)) 및/또는 "초가변 루프"로부터의 아미노산 잔기 (예를 들어, 경쇄 가변 도메인 내의 약 잔기 26-32 (L-CDR1), 50-52 (L-CDR2) 및 91-96 (L-CDR3) 및 중쇄 가변 도메인 내의 26- 32 (H-CDR1), 53-55 (H-CDR2) 및 96-101 (H-CDR3) (Chothia and Lesk; J Mol Biol 196: 901-917 (1987))를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 상보성 결정 영역은 카바트에 따라 정의된 CDR 영역 및 초가변 루프 둘 다로부터의 아미노산을 포함할 수 있다.

그의 중쇄의 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라, 무손상 항체는 상이한 "부류"로 할당될 수 있다. 무손상 항체의 5가지 주요 부류: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM이 존재하고, 이들 중 일부는 "하위부류" (이소형), 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2로 추가로 나뉘어질 수 있다. 본 발명에서 사용하기 위한 이뮤노글로불린의 바람직한 부류는 IgG이다.

상이한 항체 부류에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 각각 [알파], [델타], [엡실론], [감마] 및 [뮤]라 불린다. 상이한 부류의 이뮤노글로불린의 서브유닛 구조 및 3차원 형상은 널리 공지되어 있다. 본원에 사용된 항체는 통상적으로 공지된 항체 및 그의 기능적 단편이다.

"항-항원" 항체는 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 지칭한다. 예를 들어, 항-PD-1 항체는 PD-1에 특이적으로 결합하고, 항-CECAM6 항체는 CECAM6에 특이적으로 결합한다.

용어 "특이적 결합" 또는 "특이적으로 결합한다"는 미리결정된 항원/표적 분자에 결합하는 항체 또는 결합제를 지칭한다. 항체 또는 결합제의 특이적 결합은 전형적으로 적어도 10^-7 M (Kd 값으로서; 즉 바람직하게는 10^-7 M 미만의 Kd 값을 갖는 것)의 친화도를 갖는 항체 또는 결합제와, 미리 결정된 항원/표적 분자 또는 밀접하게 관련된 항원/표적 분자가 아닌 비-특이적 항원/표적 분자 (예를 들어 소 혈청 알부민, 또는 카세인)에 대해서보다 미리 결정된 항원/표적 분자에 대해 적어도 2배 더 높은 친화도를 갖는 항체 또는 결합제를 기재한다. 항체 또는 결합제의 특이적 결합은 복수의 항원/표적 분자 (예를 들어 상이한 종의 오르토로그)에 대한 항체 또는 결합제 결합을 배제하지 않는다. 항체는 바람직하게는 적어도 10^-7 M (Kd 값으로서; 다시 말해서 바람직하게는 10^-7 M보다 더 작은 Kd 값을 갖는 것), 바람직하게는 적어도 10^-8 M, 보다 바람직하게는 10^-9 M 내지 10^-11 M 범위의 친화도를 갖는다. Kd 값은, 예를 들어, 표면 플라즈몬 공명 분광분석법에 의해 결정할 수 있다.

"기능적 단편", "항원-결합 항체 단편", 또는 "항체 단편"은 전체 항체에 의해 결합된 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 1개 이상의 단편을 지칭한다. 본 발명의 "기능적 단편", "항원-결합 항체 단편", 또는 "항체 단편"은 Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2, 및 Fv 단편; 디아바디; 단일 도메인 항체 (DAb), 선형 항체; 단일-쇄 항체 분자 (scFv); 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적, 예컨대 이중- 및 삼중-특이적 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다 (C. A. K Borrebaeck, editor (1995) Antibody Engineering (Breakthroughs in Molecular Biology), Oxford University Press; R. Kontermann & S. Duebel, editors (2001) Antibody Engineering (Springer Laboratory Manual), Springer Verlag).

용어 "면역요법"은 면역 반응을 유도하거나, 증진시키거나, 억제하거나 또는 달리 변형시키는 것을 포함하는 방법에 의해, 질환을 앓거나, 또는 질환에 걸리거나 또는 질환의 재발을 겪을 위험이 있는 대상체를 치료하는 것을 지칭한다.

대상체의 "치료" 또는 "요법"은 질환과 연관된 증상, 합병증 또는 상태, 또는 생화학적 징후의 발병, 진행, 발달, 중증도 또는 재발을 역전시키거나, 완화시키거나, 호전시키거나, 억제하거나, 늦추거나 또는 방지하는 것을 목적으로 하는 대상체에 대해 수행되는 임의의 유형의 개입 또는 과정, 또는 그에 대한 활성제의 투여를 지칭한다.

본원에 사용된 "CEACAM6"은 "암배아성 항원-관련 세포 부착 분자 6"을 나타내며, 또한 "CD66c" (분화 클러스터 66c) 또는 비-특이적 교차반응 항원, 또는 NCA, 또는 NCA-50/90으로도 공지되어 있다. CEACAM6은 세포-세포 부착에 수반되는 글리코실포스파티딜이노시톨 (GPI)-연결된 세포 표면 단백질이다. 본원에 사용된 용어 "CEACAM6"은 인간 CEACAM6 (hCEACAM6), hCEACAM6의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 hCEACAM6과 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 인간 CEACAM6에 대한 참조 서열은 수탁 번호 P40199.3 하에 유니프롯KB(UniProtKB)/스위스-프롯(Swiss-Prot) 데이터 베이스로부터 입수가능하다.

"프로그램화된 사멸-1 (PD-1)"은 CD28 패밀리에 속하는 면역억제 수용체를 지칭한다. PD-1은 생체내에서 이전에 활성화된 T 세포 상에서 우세하게 발현되고, 2종의 리간드, PD-L1 및 PD-L2에 결합한다. 본원에 사용된 용어 "PD-1"은 인간 PD-1 (hPD-1), hPD-1의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 hPD-1과 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 hPD-1 서열은 진뱅크 수탁 번호 U64863 하에 찾을 수 있다.

"프로그램화된 사멸 리간드-1 (PD-L1)"은 PD-1에 결합시 T 세포 활성화 및 시토카인 분비를 하향조절하는, PD-1에 대한 2종의 세포 표면 당단백질 리간드 중 하나이다 (다른 것은 PD-L2임). 본원에 사용된 용어 "PD-L1"은 인간 PD-L1 (hPD-L1), hPD-L1의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 hPD-L1과 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 hPD-L1 서열은 진뱅크 수탁 번호 Q9NZQ7 하에 찾을 수 있다.

본원에 사용된 용어 "환자" 또는 "대상체"는 상호교환가능하게 사용되고, 인간 또는 비-인간 포유동물, 예컨대 소, 말, 개, 양, 또는 고양이를 포함하나 이에 제한되지는 않는 포유동물을 의미한다. 바람직하게는, 환자는 인간이다.

놀랍게도 종양 퇴행을 위한 약물 조합물의 치료 잠재력을 평가하기 위해 수행된 시험관내 검정에서 PD-1 또는 PD-L1 면역 체크포인트 억제제 및 항-CECAM6 항체 TPP-3310의 조합물이 상가적 초과로 작용한다는 것이 관찰되었다.

따라서 본 발명은 적어도 2종의 성분, 성분 A 및 성분 B: 항-CEACAM6 항체 TPP-3310인 성분 A 및 항-PD-1 항체, 바람직하게는 니볼루맙, 또는 펨브롤리주맙, 또는 항-PD-L1 항체, 바람직하게는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 또는 두르발루맙인 성분 B의 조합물을 제공한다.

본원에 기재되고 정의된 바와 같은 적어도 2종의 성분 A 및 B를 포함하는 조합물은 또한 "본 발명의 조합물"로 지칭된다.

추가로, 본 발명은 하기를 포함하는 키트에 관한 것이다:

- 하기의 조합물:

- 항-CEACAM6 항체 TPP-3310인 성분 A;

- 항-PD-1 항체, 바람직하게는 니볼루맙, 또는 펨브롤리주맙, 또는 항-PD-L1 항체, 바람직하게는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 또는 두르발루맙인 성분 B, 및, 임의로

- 1종 이상의 제약 작용제 C;

여기서 임의로 상기 성분 A 및 B 중 어느 하나 또는 둘 다는 동시에, 공동으로, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되도록 사용하기 위해 제조된 제약 제제의 형태이다.

본 발명은 추가로 암의 치료에서 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 (성분 B)와 동시에, 개별적으로, 또는 순차적인 조합으로 사용하기 위한 항-CEACAM6 항체 (성분 A)를 제공하며, 여기서 항-CEACAM6 항체는 항체 TPP-3310의 H-CDR1, H-CDR2, H-CDR3, L-CDR1, L-CDR2, 및 L-CDR3를 포함한다.

본 발명은 추가로 암의 치료에서 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 (성분 B)와 동시에, 개별적으로, 또는 순차적인 조합으로 사용하기 위한 항-CEACAM6 항체 (성분 A)를 제공하며, 여기서 항-CEACAM6 항체는 항체 TPP-3310의 가변 중쇄 서열 및 가변 경쇄 서열을 포함한다.

본 발명은 추가로 암의 치료에서 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 (성분 B)와 동시에, 개별적으로, 또는 순차적인 조합으로 사용하기 위한 항-CEACAM6 항체 (성분 A)를 제공하며, 여기서 항-CEACAM6 항체는 항체 TPP-3310의 중쇄 영역 및 경쇄 영역을 포함한다.

본 발명은 추가로 암의 치료에서 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 (성분 B)와 동시에, 개별적으로, 또는 순차적인 조합으로 사용하기 위한 항-CEACAM6 항체 TPP-3310 (성분 A)을 제공하며, 여기서 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 또는 펨브롤리주맙이고, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 또는 두르발루맙이다.

본 발명은 추가로 암의 치료에서 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 (성분 B)와 동시에, 개별적으로, 또는 순차적인 조합으로 사용하기 위한 항-CEACAM6 항체 TPP-3310 (성분 A)을 제공하며, 여기서 암은 폐암, 특히 비소세포 폐암, 난소암, 중피종, 췌장암, 위암, 결장직장암, 두경부암, 방광암, 담관암, 유방암, 자궁경부암, 또는 식도암이다.

본 발명은 추가로 암의 치료에서 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 (성분 B)와 동시에, 개별적으로, 또는 순차적인 조합으로 사용하기 위한 항-CEACAM6 항체 TPP-3310 (성분 A)을 제공하며, 여기서 항-CEACAM6 항체, 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체 중 적어도 1종이 1종 이상의 제약 작용제 (작용제 C)와 동시에, 개별적으로, 또는 순차적인 조합으로 투여된다.

본 발명은 추가로 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 항-CEACAM6 항체 TPP-3310 (성분 A)을 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 (성분 B)와 동시에, 개별적으로, 또는 순차적인 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명은 추가로 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 항-CEACAM6 항체 TPP-3310 (성분 A)을 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 (성분 B)와 동시에, 개별적으로, 또는 순차적인 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 또는 펨브롤리주맙이고, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 또는 두르발루맙이다.

본 발명은 추가로 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 (성분 B)와 동시에, 개별적으로, 또는 순차적인 조합으로의 암의 치료를 위한 의약의 제조에 있어 항-CEACAM6 항체 TPP-3310 (성분 A)의 용도를 제공한다.

본 발명은 추가로 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 (성분 B)와 동시에, 개별적으로, 또는 순차적인 조합으로의 암의 치료를 위한 의약의 제조에 있어 항-CEACAM6 항체 TPP-3310 (성분 A)의 용도를 제공하며, 여기서 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 또는 펨브롤리주맙이고, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 또는 두르발루맙이다. 성분은 서로 독립적으로 경구, 정맥내, 국소, 국부 설치, 복강내 또는 비강 경로에 의해 투여될 수 있다.

또 다른 측면에 따라, 본 발명은 암의 치료 또는 예방을 위한 상기에 기재된 바와 같은 조합물을 포괄한다.

또 다른 측면에 따라, 본 발명은 암의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어 상기에 기재된 바와 같은 상기 조합물의 용도를 포괄한다.

조합물의 성분 A

성분 A는 WO 2016/150899 A2에 개시된 항-CEACAM6 항체 TPP-3310이다. WO 2016150899 A2에 개시된 추가의 항-CECAM6 항체는 예를 들어 TPP-3714, TPP-3820, TPP-3821, TPP-3707, 및 TPP-3705이다. 이들 항체는 고친화도로 인간 CEACAM6에 결합하는 인간 또는 인간화 항체이고, 원숭이 CEACAM6과 교차-반응성이고, 임의의 파라로그, 특히 CEACAM1, CEACAM3, 및 CEACAM5에 결합하지 않으며, CEACAM6-매개 면역억제를 완화시킬 수 있다.

용어 "항-CEACAM6 항체"는, 바람직하게는 진단 및/또는 치료 용도를 위해 충분한 친화도로, 암 표적 분자 CEACAM6에 특이적으로 결합하는 항체에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 항-CEACAM6 항체는 상이한 종 사이에 보존된 에피토프에 결합한다.

TPP-3310은 서열식별번호(SEQ ID NO): 12의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR1, 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열식별번호: 16의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR1, 서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2, 및 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3을 포함하는 항체이다.

바람직하게는 TPP-3310은 서열식별번호: 11의 가변 중쇄 서열 (VH) 및 서열식별번호: 15의 가변 경쇄 서열 (VL)을 포함하는 항체이다.

매우 바람직하게는, TPP-3310은 서열식별번호: 19의 중쇄 영역 (HC) 및 서열식별번호: 20의 경쇄 영역 (LC)을 포함하는 항체이다.

조합물의 성분 B

성분 B는 프로그램화된 사멸-1 (PD-1) 수용체에 특이적으로 결합하고 PD-1 활성을 억제하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분 ("항-PD-1 항체"), 또는 프로그램화된 사멸-리간드 1 (PD-L1)에 특이적으로 결합하고 PD-L1 활성을 억제하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분 ("항-PD-L1 항체")이다.

항-PD-1 항체

특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 니볼루맙이거나 또는 니볼루맙과 동일한 CDR 영역을 갖는다. 니볼루맙 (상표명 "옵디보(OPDIVO)"; 이전에 5C4, BMS-936558, MDX-1106, 또는 ONO-4538로 명칭됨)은 PD-1 리간드 (PD-L1 및 PD-L2)와의 상호작용을 선택적으로 방지함으로써, 항종양 T-세포 기능의 하향-조절을 차단하는 완전 인간 IgG4 (S228P) PD-1 면역 체크포인트 억제제 항체이다 (미국 특허 번호 8,008,449). 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 단편은 니볼루맙과 교차 경쟁한다.

TPP-2596은 니볼루맙의 가변 도메인을 사용하여 클로닝된 항-PD-1 인간 IgG4 (S228P) 항체이다.

다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 펨브롤리주맙이거나 또는 펨브롤리주맙과 동일한 CDR 영역을 갖는다. 펨브롤리주맙 (상표명 "키트루다(KEYTRUDA)", 또한 람브롤리주맙, 및 MK-3475로 공지되어 있음)은 인간 세포 표면 수용체 PD-1에 대해 지시된 인간화 모노클로날 IgG4 항체이다. 펨브롤리주맙은 예를 들어 미국 특허 번호 8,900,587에 기재되어 있다.

다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 MEDI0608 (이전에 AMP-514)이거나 또는 MEDI0608과 동일한 CDR 영역을 갖는다. MEDI0608은 PD-1 수용체에 대한 모노클로날 항체이다. MEDI0608은 예를 들어 미국 특허 번호 8,609,089,B2에 기재되어 있다.

다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 BGB-A317이거나 또는 BGB-A317과 동일한 CDR 영역을 갖는다. BGB-A317은 미국 공개 번호 2015/0079109에 기재된 인간화 모노클로날 항체이다.

특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 하기를 포함한다:

(i) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR1, 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR1, 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2, 및 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3, 또는

(ii) 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR1, 서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR1, 서열식별번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2, 및 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3.

특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 하기를 포함한다:

(i) 서열식별번호: 1의 가변 중쇄 서열 (VH) 및 서열식별번호: 5의 가변 경쇄 서열 (VL), 또는

(ii) 서열식별번호: 31의 가변 중쇄 서열 (VH) 및 서열식별번호: 35의 가변 경쇄 서열 (VL).

특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 하기를 포함한다:

(i) 서열식별번호: 9의 중쇄 영역 (HC) 및 서열식별번호: 10의 경쇄 영역 (LC), 또는

(ii) 서열식별번호: 39의 중쇄 영역 (HC) 및 서열식별번호: 40의 경쇄 영역 (LC).

항-PD-L1 항체

특정 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 아테졸리주맙이거나 또는 아테졸리주맙과 동일한 CDR 영역을 갖는다. 아테졸리주맙 (상표명 "테센트릭(TECENTRIQ)", 또한 MPDL3280A, RG7446으로 공지되어 있음)은 미국 특허 번호 8,217,149에 기재되어 있다

TPP-3615는 아테졸리주맙의 가변 도메인을 사용하여 클로닝된 항-PD-L1 huIgG2 항체이다.

다른 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 아벨루맙이거나 또는 아벨루맙과 동일한 CDR 영역을 갖는다. 아벨루맙 (상표명 "바벤시오(BAVENCIO)", 또한 MSB0010718C로 공지되어 있음)은 US 2014/0341917에 기재되어 있다.

다른 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 두르발루맙이거나 또는 두르발루맙과 동일한 CDR 영역을 갖는다. 두르발루맙 (상표명 " 임핀지(IMFINZI)", 또한 MEDI4736로 공지되어 있음)은 미국 특허 번호 8,779,108 또는 US 2014/0356353에 기재되어 있다.

다른 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 BMS-936559이거나 또는 BMS-936559과 동일한 CDR 영역을 갖는다. BMS-936559 (이전에 12A4 또는 MDX-1105)는 PD-1 리간드 PD-L1을 표적화하는 완전 인간 IgG4 모노클로날 항체이고 미국 특허 번호 7,943,743 또는 WO 2013/173223에 기재되어 있다

특정 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 하기를 포함한다:

(iii) 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR1, 서열식별번호: 43의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열식별번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR1, 서열식별번호: 47의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2, 및 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3, 또는

(iv) 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR1, 서열식별번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR1, 서열식별번호: 57의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2, 및 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3, 또는

(v) 서열식별번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR1, 서열식별번호: 63의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열식별번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR1, 서열식별번호: 67의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2, 및 서열식별번호: 68의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3, 또는

(vi) 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR1, 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열식별번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR1, 서열식별번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2, 및 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3.

특정 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 하기를 포함한다:

(iii) 서열식별번호: 41의 가변 중쇄 서열 (VH) 및 서열식별번호: 45의 가변 경쇄 서열 (VL), 또는

(iv) 서열식별번호: 51의 가변 중쇄 서열 (VH) 및 서열식별번호: 55의 가변 경쇄 서열 (VL), 또는

(v) 서열식별번호: 61의 가변 중쇄 서열 (VH) 및 서열식별번호: 65의 가변 경쇄 서열 (VL), 또는

(vi) 서열식별번호: 21의 가변 중쇄 서열 (VH) 및 서열식별번호: 25의 가변 경쇄 서열 (VL).

특정 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 하기를 포함한다:

(iii) 서열식별번호: 49의 중쇄 영역 (HC) 및 서열식별번호: 50의 경쇄 영역 (LC), 또는

(iv) 서열식별번호: 59의 중쇄 영역 (HC) 및 서열식별번호: 60의 경쇄 영역 (LC), 또는

(v) 서열식별번호: 69의 중쇄 영역 (HC) 및 서열식별번호: 70의 경쇄 영역 (LC), 또는

(vi) 서열식별번호: 29의 중쇄 영역 (HC) 및 서열식별번호: 30의 경쇄 영역 (LC).

항체의 생산

표적 분자에 결합하는 항체 또는 항원-결합 항체 단편은 공지된 방법, 예컨대, 예를 들어, 화학적 합성 또는 재조합 발현을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 제조될 수 있다. 암 표적 분자에 대한 결합제는 상업적으로 획득할 수 있거나 또는 공지된 방법, 예컨대, 예를 들어, 화학적 합성 또는 재조합 발현을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 제조될 수 있다. 항체 또는 항원-결합 항체 단편을 제조하는 추가의 방법은 WO 2007/070538 (페이지 22 "항체" 참조)에 기재되어 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 어떻게 파지 디스플레이 라이브러리 (예를 들어 모르포시스 HuCAL 골드(Morphosys HuCAL Gold))와 같은 방법이 컴파일링되고 항체 또는 항원-결합 항체 단편을 발견하는 데에 사용될 수 있는지를 알고 있다 (WO 2007/070538, 페이지 24 ff 및 페이지 70의 AK 실시예 1, 페이지 72의 AK 실시예 2 참조). B 세포로부터의 DNA 라이브러리를 사용하는, 항체를 제조하는 추가의 방법은 예를 들어 페이지 26 (WO 2007/070538)에 기재되어 있다. 항체를 인간화하는 방법은 WO2007070538의 페이지 30-32 및 문헌 [Queen, et al., Pros. Natl. Acad. Sci. USA 8610029-10033,1989] 또는 WO 90/0786에 상세하게 기재되어 있다. 추가로, 일반적 단백질 및 특히 항체의 재조합 발현을 위한 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Berger and Kimmel (Guide to Molecular Cloning Techniques, Methods in Enzymology, Vol. 152, Academic Press, Inc.); Sambrook, et al., (Molecular Cloning A Laboratory Manual, (Second Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Cold Spring Harbor, N.Y.; 1989) Vol. 1-3; Current Protocols in Molecular Biology, (F. M. Ausabel et al. [Eds.], Current Protocols, Green Publishing Associates, Inc. / John Wiley & Sons, Inc.); Harlow et al., (Monoclonal Antibodies A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press (19881, Paul [Ed.])); Fundamental Immunology, (Lippincott Williams & Wilkins (1998)); and Harlow, et al., (Using Antibodies A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1998))] 참조). 관련 기술분야의 통상의 기술자는 단백질/항체의 발현에 필요한 상응하는 벡터, 프로모터 및 신호 펩티드를 알고 있다. 통상적인 방법이 또한 WO 2007/070538 페이지 41-45에 기재되어 있다. IgG1 항체를 제조하는 방법은 예를 들어 WO 2007/070538 페이지 74 ff의 실시예 6에 기재되어 있다. 항체의 그의 항원에의 결합 후의 내재화의 결정을 가능하게 하는 방법은 통상의 기술자에게 공지되어 있고 예를 들어 WO 2007/070538 페이지 80에 기재되어 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 상이한 표적 분자 특이성을 갖는 항체의 제조와 유사하게 카르보안히드라제 IX (Mn) 항체를 제조하는 데에 사용된 WO 2007/070538에 기재된 방법을 사용할 수 있다.

박테리아 발현

관련 기술분야의 통상의 기술자는 항체, 그의 항원-결합 단편 또는 그의 변이체를 박테리아 발현의 도움으로 생산할 수 있는 방식을 인식한다.

목적하는 단백질의 박테리아 발현에 적합한 발현 벡터는 기능적 리딩 프레임 내에서 적합한 번역 개시 및 번역 종결 신호 및 기능적 프로모터와 함께 목적하는 단백질을 코딩하는 DNA 서열의 삽입에 의해 구축된다. 벡터는 숙주 내에서의 벡터의 보유 및, 원하는 경우에, 그의 증폭을 가능하게 하기 위해 1종 이상의 표현형 선택 마커 및 복제 기점을 포함한다. 형질전환에 적합한 원핵 숙주는 이. 콜라이(E. coli), 바실루스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium) 및 슈도모나스(Pseudomonas), 스트렙토미세스(Streptomyces), 및 스타필로코쿠스(Staphylococcus) 속으로부터의 다양한 종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 박테리아 벡터는, 예를 들어, 박테리오파지, 플라스미드, 또는 파지미드에 기초할 수 있다. 이들 벡터는 상업적으로 입수가능한 플라스미드로부터 유래된 선택 마커 및 박테리아 복제 기점을 함유할 수 있다. 많은 상업적으로 입수가능한 플라스미드는 전형적으로 널리 공지된 클로닝 벡터 pBR322 (ATCC 37017)의 요소를 함유한다. 박테리아 시스템에서, 다수의 유리한 발현 벡터가 발현될 단백질의 의도된 용도에 기초하여 선택될 수 있다.

적합한 숙주 균주의 형질전환 및 적절한 세포 밀도로의 숙주 균주의 성장 후, 선택되는 프로모터는 적합한 수단 (예를 들어 온도의 변화 또는 화학적 유도)에 의해 탈-재프라이밍/유도되고, 세포는 추가의 기간 동안 배양된다. 세포는 전형적으로 원심분리에 의해 수거되고 필요한 경우에 물리적 방식으로 또는 화학적 수단에 의해 소화되고, 생성된 미가공 추출물은 추가 정제를 위해 유지된다.

포유동물 세포 발현

관련 기술분야의 통상의 기술자는 항체, 그의 항원-결합 단편 또는 그의 변이체가 포유동물 세포 발현의 도움으로 생산될 수 있는 방식을 인식한다.

포유동물 세포 숙주에서의 발현을 위한 바람직한 조절 서열은 포유동물 세포에서 높은 발현으로 이어지는 바이러스 요소, 예컨대 시토메갈로바이러스 (CMV) (예컨대 CMV 프로모터/인핸서), 원숭이 바이러스 40 (SV40) (예컨대 SV40 프로모터/인핸서), 아데노바이러스, (예를 들어 아데노바이러스 주요 후기 프로모터 (AdMLP)) 및 폴리오마로부터 유래된 프로모터 및/또는 발현 증폭인자를 포함한다. 항체의 발현은 구성적이거나 또는 조절될 수 있다 (예를 들어 Tet 시스템과의 조합으로 소분자 유도제, 예컨대 테트라시클린의 첨가 또는 제거에 의해 유도될 수 있음).

바이러스 조절 요소 및 그의 서열의 추가 설명에 대해서는, 예를 들어 U.S. 5,168,062 (Stinski), U.S. 4,510,245 (Bell et al.) 및 U.S. 4,968,615 (Schaffner et al.)를 참조한다. 재조합 발현 벡터는 마찬가지로 복제 기점 및 선택 마커를 포함할 수 있다 (예를 들어, U.S. 4,399,216, 4,634,665 및 U.S. 5,179,017 참조). 적합한 선택 마커는 벡터가 세포 내로 도입된 경우에 G418, 퓨로마이신, 히그로마이신, 블라스티시딘, 제오신/블레오마이신 또는 메토트렉세이트와 같은 물질에 대한 저항성을 부여하는 유전자, 또는 숙주 세포의 영양요구성을 유도하는 선택 마커, 예컨대 글루타민 신테타제 (Bebbington et al., Biotechnology (N Y). 1992 Feb;10(2):169-75)를 포함한다.

예를 들어, 디히드로폴레이트 리덕타제 (DHFR) 유전자는 메토트렉세이트에 대한 저항성을 부여하고, neo 유전자는 G418에 대한 저항성을 부여하고, 아스페르길루스 테레우스(Aspergillus terreus)로부터의 bsd 유전자는 블라스티시딘에 대한 저항성을 부여하고, 퓨로마이신 N-아세틸트랜스퍼라제는 퓨로마이신에 대한 저항성을 부여하고, Sh ble 유전자 산물은 제오신에 대한 저항성을 부여하고, 히그로마이신에 대한 저항성은 이. 콜라이 히그로마이신 저항성 유전자 (hyg 또는 hph)에 의해 부여된다. 선택 마커, 예컨대 DHFR 또는 글루타민 신테타제는 또한 MTX 및 MSX와 함께 증폭 기술에 도움이 된다.

숙주 세포 내로의 발현 벡터의 형질감염은 전기천공, 뉴클레오펙션, 인산칼슘 침전, 리포펙션, 다가양이온-기반 형질감염, 예컨대 폴리에틸렌이민 (PEI)-기반 형질감염 및 DEAE-덱스트란 형질감염에 의한 것을 포함한 표준 기술의 도움으로 실행할 수 있다.

항체, 그의 항원-결합 단편, 또는 그의 변이체의 발현을 위한 적합한 포유동물 숙주 세포는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포, 예컨대 CHO-K1, CHO-S, CHO-K1SV - 문헌 [R. J. Kaufman and P. A. Sharp (1982) Mol. Biol. 159:601-621]에 기재된 바와 같이 DHFR-선택 마커와 사용되는, 문헌 [Urlaub and Chasin, (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216-4220 및 Urlaub et al., Cell. 1983 Jun;33(2):405-12]에 기재된 DHFR-CHO 세포 포함, 및 문헌 [Fan et al., Biotechnol Bioeng. 2012 Apr;109(4):1007-15]에 상술된 바와 같은 다른 녹아웃 세포, NS0 골수종 세포, COS 세포, HEK293 세포, HKB11 세포, BHK21 세포, CAP 세포, EB66 세포, 및 SP2 세포를 포함한다.

항체, 그의 항원-결합 단편, 또는 그의 변이체의 발현은 또한 일시적 또는 반-안정한 방식으로 발현 시스템, 예컨대 HEK293, HEK293T, HEK293-EBNA, HEK293E, HEK293-6E, HEK293 프리스타일(Freestyle), HKB11, Expi293F, 293EBNALT75, CHO 프리스타일, CHO-S, CHO-K1, CHO-K1SV, CHOEBNALT85, CHOS-XE, CHO-3E7 또는 CAP-T 세포 (예를 들어 문헌 [Durocher et al., Nucleic Acids Res. 2002 Jan 15;30(2):E9]과 같음)에서 실시될 수 있다.

일부 실시양태에서, 발현 벡터는 발현될 단백질이 숙주 세포가 성장 중인 세포 배양 배지로 분비되는 이러한 방식으로 구축된다. 항체, 그의 항원-결합 단편, 또는 그의 변이체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 단백질 정제 방법의 도움으로 세포 배양 배지로부터 수득될 수 있다.

정제

항체, 그의 항원-결합 단편 또는 그의 변이체는 널리 공지된 방법의 도움으로 재조합 세포 배양물로부터 수득 및 정제될 수 있고, 이의 예는 황산암모늄 또는 에탄올 침전, 산 추출, 단백질 A 크로마토그래피, 단백질 G 크로마토그래피, 음이온 또는 양이온 교환 크로마토그래피, 포스포셀룰로스 크로마토그래피, 소수성 상호작용 크로마토그래피 (HIC), 친화성 크로마토그래피, 히드록시아파타이트 크로마토그래피 및 렉틴 크로마토그래피를 포함한다. 고성능 액체 크로마토그래피 ("HPLC")가 마찬가지로 정제에 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Colligan, Current Protocols in Immunology, 또는 Current Protocols in Protein Science, John Wiley & Sons, NY, N.Y., (1997-2001), 예를 들어, 챕터 1, 4, 6, 8, 9, 10]을 참조한다.

본 발명의 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 그의 변이체는 자연적으로 정제된 생성물, 화학적 합성 방법으로부터의 생성물 및 원핵 또는 진핵 숙주 세포에서 재조합 기술의 도움으로 생산된 생성물을 포함한다. 진핵 숙주는, 예를 들어, 효모 세포, 고등 식물 세포, 곤충 세포 및 포유동물 세포를 포함한다. 재조합 발현을 위해 선택되는 숙주 세포에 따라, 발현된 단백질은 글리코실화 또는 비-글리코실화 형태일 수 있다.

바람직한 실시양태에서, 항체는 (1) 예를 들어, 로우리(Lowry) 방법, UV-vis 분광분석법 또는 SDS 모세관 겔 전기영동 (예를 들어 캘리퍼 랩칩(Caliper LabChip) GXII, GX 90 또는 바이오라드 바이오애널라이저 (Biorad Bioanalyzer) 기기 사용)에 의해 측정 시 95 중량% 초과, 및 보다 바람직한 실시양태에서 99 중량% 초과의 정도로, (2) N-말단 또는 내부 아미노산 서열의 적어도 15개의 잔기의 결정에 적합한 정도로, 또는 (3) 쿠마시 블루(Coomassie blue) 또는 바람직하게는 은 염색의 도움으로 환원 또는 비-환원 조건 하에 SDS-페이지에 의해 결정된 동질성의 정도로 정제된다.

통상적으로, 단리된 항체는 적어도 1개의 단백질 정제 단계의 도움으로 수득된다.

표 1: 바람직한 항체의 단백질 서열

표 2: 바람직한 항체의 서열

암을 치료하는 방법

본 발명의 문맥에서, 용어 "암"은 유방암, 폐암, 뇌암, 생식 기관암, 소화관암, 요로암, 간암, 안암, 피부암, 두경부암, 갑상선암, 부갑상선암, 및 그의 원격 전이를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 이들 장애는 또한 다발성 골수종, 림프종, 육종, 및 백혈병을 포함한다.

유방암의 예는 침습성 관 암종, 침습성 소엽성 암종, 관 상피내 암종 및 소엽성 상피내 암종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

기도암의 예는 폐암, 특히 소세포 및 비소세포 폐 암종, 뿐만 아니라 기관지 선종 및 흉막폐 모세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

뇌암의 예는 뇌간 및 시상하부 신경교종, 소뇌 및 대뇌 성상세포종, 수모세포종, 상의세포종, 뿐만 아니라 신경외배엽 및 송과체 종양을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

남성 생식 기관의 종양은 전립선암 및 고환암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 여성 생식 기관의 종양은 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암, 질암, 및 외음부암, 뿐만 아니라 자궁의 육종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

소화관의 종양은 항문암, 결장암, 결장직장암, 식도암, 담낭암, 위암, 췌장암, 직장암, 소장암, 및 타액선암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

요로의 종양은 방광암, 음경암, 신장암, 신우암, 요관암, 요도암 및 인간 유두상 신암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

안암은 안내 흑색종 및 망막모세포종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

간암의 예는 간세포성 암종 (섬유층판성 변이체를 갖거나 또는 갖지 않는 간 세포 암종), 담관암종 (간내 담관 암종) 및 혼합 간세포성 담관암종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

피부암은 편평 세포 암종, 카포시 육종, 흑색종, 특히 악성 흑색종, 메르켈 세포 피부암, 및 비-흑색종 피부암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

두경부암은 후두암, 하인두암, 비인두암, 구인두암, 구순암 및 구강암, 및 편평 세포암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

림프종은 AIDS-관련 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 버킷 림프종, 호지킨병 및 중추 신경계의 림프종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

육종은 연부 조직의 육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 림프육종 및 횡문근육종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

백혈병은 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수 백혈병 및 모발상 세포 백혈병을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본 발명은 암, 특히 (그러나 이에 제한되지는 않음) 결장직장암, 폐암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 방광암, 위암, 두경부암, 간암, 뇌암, 흑색종, 자궁내막암, 림프종, 백혈병 등의 치료 또는 예방에서, 본 발명의 조합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 조합물은 암, 특히 (그러나 이에 제한되지는 않음) 결장직장암, 폐암, 유방암, 전립선암, 방광암, 위암, 두경부암, 간암, 뇌암, 흑색종, 자궁내막암, 림프종, 백혈병 등의 치료 또는 예방에서, 세포 증식 및/또는 세포 분열의 억제, 차단, 축소, 감소 등 및/또는 아폽토시스의 유도에 사용될 수 있다. 이 방법은 그를 필요로 하는, 인간을 포함한, 포유동물에게 암, 특히 (그러나 이에 제한되지는 않음) 결장직장암, 폐암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 방광암, 위암, 두경부암, 간암, 뇌암, 흑색종, 자궁내막암, 림프종, 백혈병 등의 치료 또는 예방에 효과적인 양의 본 발명의 조합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 다형체, 대사물, 수화물, 용매화물 또는 에스테르 등을 투여하는 것을 포함한다.

본 문서 전반에 걸쳐 언급된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 통상적으로, 예를 들어 질환 또는 장애, 예컨대 암종의 퇴치, 완화, 감소, 경감, 상태 개선 등을 목적으로 하는 대상체의 관리 또는 치유에 사용된다.

바람직한 실시양태에서, 암은 폐암, 특히 비소세포 폐암 (NSCLC), 난소암, 중피종, 췌장암, 또는 위암, 결장직장암, 두경부암, 방광암, 담관암, 유방암, 자궁경부암, 식도암이다.

용량 및 투여

암, 특히 (그러나 이에 제한되지는 않음) 결장직장암, 폐암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 방광암, 위암, 두경부암, 간암, 뇌암, 흑색종, 자궁내막암, 림프종, 백혈병 등의 치료 또는 예방에 유용한 화합물을 포유동물에서의 상기 확인된 상태의 치료 결정을 위한 표준 독성 시험 및 표준 약리학적 검정에 의해, 및 이들 상태를 치료하는 데에 사용되는 공지된 의약의 결과와 이들 결과의 비교에 의해 평가하는 것으로 공지된 표준 실험실 기술에 기초하여, 적응증의 치료를 위한 본 발명의 조합물의 유효 투여량이 용이하게 결정될 수 있다. 상태의 치료에서 투여되는 활성 성분의 양은 사용되는 특정 조합물 및 투여량 단위, 투여 방식, 치료 기간, 치료되는 환자의 연령, 체중 및 성별, 및 치료되는 상태의 성질 및 정도와 같은 고려사항에 따라 매우 다양할 수 있다.

투여되는 활성 성분의 총량은 일반적으로 1일에 약 0.001 mg/kg 체중 내지 약 200 mg/kg 체중, 바람직하게는 1일에 약 0.01 mg/kg 체중 내지 약 30 mg/kg 체중의 범위일 것이다. 임상적으로 유용한 투여 스케줄은 1일 1 내지 3회 투여 내지 4주마다 1회 투여의 범위일 것이다. 추가로, 환자에게 특정 기간 동안 약물을 투여하지 않는 "휴약기"는 약리학적 효과와 내약성 사이의 전체적인 균형에 유익할 수 있다. 단위 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 2,500 mg의 활성 성분을 함유할 수 있고, 1일 1회 이상 또는 1일 1회 미만으로 투여될 수 있다. 정맥내, 근육내, 피하 및 비경구 주사를 포함한 주사, 및 주입 기술의 사용에 의한 투여를 위한 평균 투여량은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg 총 체중일 것이다.

물론 각각의 환자에 대한 구체적인 초기 및 연속 투여 요법은 담당 진단자에 의해 결정된 바와 같은 상태의 성질 및 중증도, 사용되는 특정 조합물의 활성, 환자의 연령, 체중 및 일반적 상태, 투여 시간, 투여 경로, 약물 배출 속도, 약물 조합물 등에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 조합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 조성물의 목적하는 치료 방식 및 투여 횟수는 통상적인 치료 시험을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 확인될 수 있다.

상기에 기재된 바와 같은 성분 A, 상기에 기재된 바와 같은 성분 B, 및 성분 C: 1종 이상의 추가의 제약 작용제의 조합물을 사용하는 요법.

본 발명의 성분 A 및 성분 B의 조합물은 단일 제약 작용제로서 또는 1종 이상의 추가의 제약 작용제와 조합하여 투여될 수 있고, 여기서 생성된 성분 A, B, 및 C의 조합물은 허용되지 않는 부작용을 유발하지 않는다. 예를 들어, 본 발명의 성분 A 및 B의 조합물은 성분 C, 즉 1종 이상의 추가의 제약 작용제, 예컨대 공지된 항혈관신생제, 항-과다증식제, 항염증제, 진통제, 면역조절제, 이뇨제, 항부정맥제, 항-고콜레스테롤혈증제, 항-이상지질혈증제, 항-당뇨병제 또는 항바이러스제 등, 뿐만 아니라 그의 혼합물 및 조합물과 조합될 수 있다.

성분 C는 1종 이상의 제약 작용제, 예컨대 131I-chTNT, 아바렐릭스, 아비라테론, 아클라루비신, 아달리무맙, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 아파티닙, 아플리베르셉트, 알데스류킨, 알렉티닙, 알렘투주맙, 알렌드론산, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미포스틴, 아미노글루테티미드, 헥실 아미노레불리네이트, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 안세스팀, 아네톨 디티올에티온, 아네투맙 라브탄신, 안지오텐신 II, 항트롬빈 III, 아프레피탄트, 아르시투모맙, 아르글라빈, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아테졸리주맙, 악시티닙, 아자시티딘, 바실릭시맙, 벨로테칸, 벤다무스틴, 베실레소맙, 벨리노스타트, 베바시주맙, 벡사로텐, 비칼루타미드, 비산트렌, 블레오마이신, 블리나투모맙, 보르테조밉, 부세렐린, 보수티닙, 브렌툭시맙 베도틴, 부술판, 카바지탁셀, 카보잔티닙, 칼시토닌, 폴린산칼슘, 레보폴린산칼슘, 카페시타빈, 카프로맙, 카르바마제핀, 카르보플라틴, 카르보쿠온, 카르필조밉, 카르모푸르, 카르무스틴, 카투막소맙, 셀레콕시브, 셀모류킨, 세리티닙, 세툭시맙, 클로람부실, 클로르마디논, 클로르메틴, 시도포비르, 시나칼세트, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드론산, 클로파라빈, 코비메티닙, 코판리십 , 크리산타스파제, 크리조티닙, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다라투무맙, 다르베포에틴 알파, 다브라페닙, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데가렐릭스, 데니류킨 디프티톡스, 데노수맙, 데프레오티드, 데슬로렐린, 디안히드로갈락티톨, 덱스라족산, 디브로스피듐 클로라이드, 디안히드로갈락티톨, 디클로페낙, 디누툭시맙, 도세탁셀, 돌라세트론, 독시플루리딘, 독소루비신, 독소루비신 + 에스트론, 드로나비놀, 에쿨리주맙, 에드레콜로맙, 엘립티늄 아세테이트, 엘로투주맙, 엘트롬보팍, 엔도스타틴, 에노시타빈, 엔잘루타미드, 에피루비신, 에피티오스타놀, 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 에포에틴 제타, 엡타플라틴, 에리불린, 에를로티닙, 에소메프라졸, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에티닐에스트라디올, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 파드로졸, 펜타닐, 필그라스팀, 플루옥시메스테론, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타미드, 폴린산, 포르메스탄, 포사프레피탄트, 포테무스틴, 풀베스트란트, 가도부트롤, 가도테리돌, 가도테르산 메글루민, 가도베르세타미드, 가독세트산, 질산갈륨, 가니렐릭스, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙, 글루카르피다제, 글루톡심, GM-CSF, 고세렐린, 그라니세트론, 과립구 콜로니 자극 인자, 히스타민 디히드로클로라이드, 히스트렐린, 히드록시카르바미드, I-125 시드, 란소프라졸, 이반드론산, 이브리투모맙 티욱세탄, 이브루티닙, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 이미퀴모드, 임프로술판, 인디세트론, 인카드론산, 인게놀 메부테이트, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 이오비트리돌, 이오벤구안 (123I), 아이오메프롤, 이필리무맙, 이리노테칸, 이트라코나졸, 익사베필론, 익사조밉, 란레오티드, 란소프라졸, 라파티닙, 이아소콜린, 레날리도미드, 렌바티닙, 레노그라스팀, 렌티난, 레트로졸, 류프로렐린, 레바미솔, 레보노르게스트렐, 레보티록신 소듐, 리수리드, 로바플라틴, 로무스틴, 로니다민, 마소프로콜, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜라르소프롤, 멜팔란, 메피티오스탄, 메르캅토퓨린, 메스나, 메타돈, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 메틸아미노레불리네이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 메티로신, 미파무르티드, 밀테포신, 미리플라틴, 미토브로니톨, 미토구아존, 미토락톨, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 모가물리주맙, 몰그라모스팀, 모피다몰, 모르핀 히드로클로라이드, 모르핀 술페이트, 나빌론, 나빅시몰스, 나파렐린, 날록손 + 펜타조신, 날트렉손, 나르토그라스팀, 네시투무맙, 네다플라틴, 넬라라빈, 네리드론산, 네투피탄트/팔로노세트론, 니볼루맙, 펜테트레오티드, 닐로티닙, 닐루타미드, 니모라졸, 니모투주맙, 니무스틴, 닌테다닙, 니트라크린, 니볼루맙, 오비누투주맙, 옥트레오티드, 오파투무맙, 올라파립, 올라라투맙, 오마세탁신 메페숙시네이트, 오메프라졸, 온단세트론, 오프렐베킨, 오르고테인, 오릴로티모드, 오시메르티닙, 옥살리플라틴, 옥시코돈, 옥시메톨론, 오조가미신, p53 유전자 요법, 파클리탁셀, 팔보시클립, 팔리페르민, 팔라듐-103 시드, 팔로노세트론, 파미드론산, 파니투무맙, 파노비노스타트, 판토프라졸, 파조파닙, 페가스파르가제, PEG-에포에틴 베타 (메톡시 PEG-에포에틴 베타), 펨브롤리주맙, 페그필그라스팀, 페그인터페론 알파-2b, 펨브롤리주맙, 페메트렉세드, 펜타조신, 펜토스타틴, 페플로마이신, 퍼플루부탄, 퍼포스파미드, 페르투주맙, 피시바닐, 필로카르핀, 피라루비신, 픽산트론, 플레릭사포르, 플리카마이신, 폴리글루삼, 폴리에스트라디올 포스페이트, 폴리비닐피롤리돈 + 히알루론산나트륨, 폴리사카라이드-K, 포말리도미드, 포나티닙, 포르피머 소듐, 프랄라트렉세이트, 프레드니무스틴, 프레드니손, 프로카르바진, 프로코다졸, 프로프라놀롤, 퀴나골리드, 라베프라졸, 라코투모맙, 라듐-223 클로라이드, 라도티닙, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라모세트론, 라무시루맙, 라니무스틴, 라스부리카제, 라족산, 레파메티닙, 레고라페닙, 리세드론산, 레늄-186 에티드로네이트, 리툭시맙, 롤라피탄트, 로미뎁신, 로미프롤스팀, 로무르티드, 로니시클립, 루카파립, 사마륨 (153Sm) 렉시드로남, 사르그라모스팀, 사투모맙, 세크레틴, 실툭시맙, 시푸류셀-T, 시조피란, 소부족산, 소듐 글리시디다졸, 소니데깁, 소라페닙, 스타노졸롤, 스트렙토조신, 수니티닙, 탈라포르핀, 탈리모겐 라허파렙벡, 타미바로텐, 타목시펜, 타펜타돌, 타소네르민, 테세류킨, 테크네튬 (99mTc) 노페투모맙 메르펜탄, 99mTc-HYNIC-[Tyr3]-옥트레오티드, 테가푸르, 테가푸르 + 기메라실 + 오테라실, 테모포르핀, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 테트로포스민, 탈리도미드, 티오테파, 티말파신, 티로트로핀 알파, 티오구아닌, 토실리주맙, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라벡테딘, 트라메티닙, 트라마돌, 트라스투주맙, 트라스투주맙 엠탄신, 트레오술판, 트레티노인, 트리플루리딘 + 티피라실, 트릴로스탄, 트립토렐린, 트라메티닙, 트로포스파미드, 트롬보포이에틴, 트립토판, 우베니멕스, 발라티닙, 발루비신, 반데타닙, 바프레오티드, 베무라페닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈, 비스모데깁, 보리노스타트, 보로졸, 이트륨-90 유리 마이크로구체, 지노스타틴, 지노스타틴 스티말라머, 졸레드론산, 조루비신일 수 있다.

일반적으로, 본 발명의 성분 A 및 B의 조합물과 조합하여 성분 C를 사용하는 것은 하기의 역할을 할 것이다:

(1) 어느 하나의 작용제를 단독으로 투여하는 것과 비교하여 종양의 성장을 감소시키거나 또는 심지어 종양을 제거하는 데에 있어서 보다 우수한 효능을 제공함,

(2) 투여된 화학요법제의 보다 적은 양의 투여를 제공함,

(3) 단일 작용제 화학요법 및 특정의 다른 조합 요법으로 관찰되는 것보다 더 적은 유해한 약리학적 합병증을 갖는, 환자에서 우수한 내약성이 있는 화학요법 치료를 제공함,

(4) 포유동물, 특히 인간에서 보다 광범위한 스펙트럼의 상이한 암 유형의 치료를 제공함,

(5) 치료된 환자 중에서 보다 높은 반응률을 제공함,

(6) 표준 화학요법 치료와 비교하여 치료된 환자 중에서 보다 긴 생존 시간을 제공함,

(7) 종양 진행을 위한 보다 긴 시간을 제공함; 및/또는

(8) 다른 암 작용제 조합물이 길항 효과를 생성하는 공지된 경우와 비교하여 적어도, 단독으로 사용된 작용제만큼 우수한 효능 및 내약성 결과를 제공함.

하기 실시예는 본 발명의 실행가능성을 기재하지만, 본 발명을 단지 이들 실시예로 제한하는 것은 아니다.

실시예

PD-1 양성 바이러스-펩티드 특이적 T 세포의 활성화에 대한 PD-L1 또는 PD-1에 대해 지시된 항체와 인간 CEACAM6에 대한 TPP-3310 항체의 조합 치료의 효과

설치류에서 CEACAM6이 발현되지 않기 때문에 (설치류 오르토로그 없음) 생체내 효능 연구가 가능하지 않고 약물 조합물의 치료 잠재력을 평가하기 위해 전임상 생체내 조합물 연구를 수행할 수 없다.

대안적으로 CEACAM6 및 PD-1 또는 PD-L1에 대한 항체의 조합물을 그의 시험관내 효능 및 치료 잠재력에 대해 시험하기 위해 시험관내 세포 검정 시스템을 확립하였다.

이 세포 검정 시스템에서 PD-1 양성 FluM1 바이러스-펩티드 특이적 T 세포를 이펙터 T 세포로서 사용하였다. 이들을 CEACAM6, PD-1 또는 PD-L1에 대한 체크포인트 억제 항체의 존재 하에 단일 작용제 또는 그의 조합물로서 24-48시간 동안 PD-L1 및 CEACAM6 양성 및 FLuM1 펩티드 로딩된 암 세포 HCC2935와 공동 배양하였다. 염증유발성 시토카인 (IFNg)의 유도를 효능의 판독으로서 측정한다.

항체

사용된 항체는 암 세포 및 골수 세포 상에서 과다발현되는 면역 체크포인트 분자 CEACAM6에 대한 huIgG2 항체인 TPP-3310 (항-CEACAM6), 항-PD-L1 huIgG2 항체이며 아테졸리주맙의 가변 도메인을 사용하여 클로닝된 TPP-3615, 및 니볼루맙의 가변 도메인을 사용하여 클로닝된 항-PD-1 인간 IgG4 (S228P) 항체인 TPP-2596이었다. TPP-1238 (huIgG2) 및 TPP1240 (huIgG4)을 이소형 대조군 항체로서 사용하였다.

세포주 및 배양

HCC2935 암 세포 (ATCC-CRL-2869, 폐 선암종)를 RPMI-1640, 10% FCS, 5% CO₂에서 배양하였다. CEACAM6 및 PD-L1 발현을 FACS 분석에 의해 확인하였다. 바이러스-펩티드 특이적 T 세포와의 공동-배양 검정을 위해, 암 세포를 바이러스 FluM1 펩티드 0.2 μg/ml로 또는 지시된 바와 같이 펄싱하였다.

FluM1 바이러스-펩티드 특이적 T 세포의 생성 및 세포 배양

PD-1 발현 바이러스 (인플루엔자)-펩티드 특이적 T 세포를 백혈구 연층 (도이체 로테스 크로이츠(Deutsches Rotes Kreuz), 독일 만하임)의 피콜(Ficoll) 밀도 원심분리에 의해 수득된 HLA-A*0201⁺ 건강한 공여자로부터의 나이브 PBMC로부터 생성하였다. CD8⁺ T 세포를 제조업체의 프로토콜에 따라 MACS 음성 선택 키트 (밀테니(Miltenyi), 130-096-495)를 이용하여 풍부하게 하였다. CD8 음성 세포를 조사하고 (35 Gy), 인플루엔자 HLA-A*0201 에피토프 GILGFVFTL (프로이뮨(ProImmune)) 1 μg/ml로 엑스-비보-20(X-Vivo-20) 배지 (화학적으로 규정된, 혈청-무함유 조혈 세포 배지, 론자(Lonza), #BE04-448Q) 중에서 37℃에서 1.5시간 동안 펄싱하고, 그 후에 세척하였다. 세포를 조사된 T2 세포로 재자극시키고, 그의 연관된 GILGFVFTL 펩티드 1 μg/ml로 제7일에 펄싱하였다. 제14일에, 분취물을 동결시켰다. 샘플을 해동시키고, 그들을 기능적 검정에 사용하기 직전에 세척하였다. 바이러스-펩티드 특이적 T 세포의 적합성을 제14일에 공동-배양 실험 전에 사량체 (F391-4A-E, 프로이뮨) 염색 및 FACS 분석으로 확인하였다.

시험관내 검정: T 세포 및 암 세포의 공동-배양에서 조합된 항체 효능의 분석

공동-배양을 위해, 암 세포를 PBS-EDTA로 5-15분 동안 비-효소적으로 탈착시키고, 1,400 rpm에서 5분 동안 원심분리하고, 세척하고, 계수하였다. 암 세포를 엑스-비보-20 (론자, #BE04-448Q) 중에 1 x 10⁵ 세포/ml로 희석시키고, TPP-3310, aPD-L1 및/또는 이소형 대조군 항체로 얼음 상에서 10분 동안 사전처리하였다. 인큐베이션 후에, 10,000개의 표적 암 세포를 96-웰 ELISA U-플레이트에 삼중으로 시딩하였다.

바이러스-펩티드 특이적 T 세포를 수확하고, 엑스-비보-20으로 세척하고, 엑스-비보-20 중에 2 x 10⁵ 세포/ml로 희석시키고, 항-PD-1 또는 이소형 대조군 항체로 얼음 상에서 10분 동안 사전처리하였다. 모든 항체를 최종 농도 30 μg/ml로 적용하였다. 조합 치료를 위해, TPP-3310을 대략 1 μg/ml의 그의 반수-최대 유효 농도 (EC50)로 적용하여 T 세포의 활성화에 대한 다른 항체의 효과를 보장하였다. 사전처리된 T 세포를 20,000개 세포/웰로 표적 암 세포 상에 시딩하였다.

항체와 암 세포 및 이펙터 T 세포의 공동-배양물을 37℃, 5% CO₂에서 대략 20시간 동안 인큐베이션하였다.

이어서 공동-배양 플레이트를 1,400 rpm에서 3분 동안 원심분리함으로써 상청액을 수집하였다. 상청액에서의 IFN-γ 수준을 제조업체의 지침서에 따라 ELISA (인간 IFN-γ-ELISA 세트, BD, #555142)에 의해 측정하였다. ELISA 플레이트의 광학 밀도를 테칸 인피니트(Tecan Infinite) M200 플레이트 판독기로 측정하였다.

데이터를 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel) 2010 및 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 6을 사용하여 대응표본 또는 독립표본 양측 스튜던트 t-검정(two-tailed Student's t-test)으로 통계적으로 분석하였다. p<0.05를 갖는 결과를 유의한 것으로 간주하였다. 시토카인 농도를 표준 곡선에 의해 계산하였다. TPP-3310 또는 주어진 조합물의 값을 각각의 이소형 대조군의 값으로 나눔으로써 배수 또는 비를 계산하였다.

결과

사전-실험에서 FLuM1 펩티드 로딩된 HCC2935 암 세포를 FluM1 바이러스-펩티드 특이적 T 세포와 공동-인큐베이션하였다. 동족 바이러스 펩티드의 존재 하에서만 T 세포의 IFN-γ 분비가 증가하였다. 이 증가는 용량 의존성이었다. 공동-배양으로부터의 IFN-γ 분비 (p<0.05 내지 0.0001)는 항-CEACAM6 항체 TPP-3310, 항-PD-L1 항체 TPP-3615의 존재 하에 또는 항-PD-1 항체 TPP-2596의 존재 하에 추가로 증강되었다. 모두 단일 작용제로서 주어졌다. 이들 데이터는 PD-1 양성 FluM1 바이러스-펩티드 특이적 T 세포 및 펩티드 로딩된 HCC2935 암 세포로 이루어진 새로 확립된 세포 검정 시스템이 벤치마킹 및 조합물 실험에서 항-CEACAM6, 항-PD-1 및 항-PD-L1 항체의 효능을 시험하는 데에 적합하다는 것을 확인시켜 주었다.

표 3: CEACAM6, PD-1 또는 PD-L1에 대한 항체를 차단하는 면역 체크포인트를 갖거나 또는 갖지 않는 바이러스-펩티드 로딩된 HCC2935 암 세포와의 공동-배양 실험에서 IFNg 분비에 의해 측정한 바이러스-펩티드 특이적 T 세포 활성화의 펩티드-특이성.

표 설명: 바이러스-펩티드 특이적 T 세포 (TC)를 바이러스 펩티드의 연속 희석물로 펄싱한 HCC2935 폐암 세포 (HCC)로 자극시켰다. 항체를 30 μg/ml로 첨가하였다. 분비된 IFN-γ의 농도를 ELISA에 의해 결정하였다. 데이터는 pg/ml로 IFN-γ의 절대량이다. TPP-3310, aCEACAM6; TPP-3615, aPD-L1; TPP-2596, aPD-1; TPP-1238, TPP-3310 및 TPP3615에 대한 이소형 대조군, aPD-1; TPP-1240, TPP-2596에 대한 이소형 대조군.

PD-L1에 대한 항체와 항-CEACAM6 항체 TPP-3310의 조합물의 효과를 7개의 독립적인 공동-배양 실험 (n=7)에서 전체적으로 결정하였다. 항체의 존재 하에 본 발명자들은 단일 작용제로서 또는 조합물로 주어진 경우의 IFNg 분비의 증가 (절대 평균값)를 지속적으로 보았다. 총 IFNg는 PD-L1 항체의 존재 하에 39.6 pg/ml만큼, 항-CEACAM6 항체 TPP-3310의 존재 하에 196.6 pg/ml만큼 및 조합물로 주어진 경우에 279.9 pg/ml만큼 증가하였다. 이 결과는 IFNg 분비가 CEACAM6 항체와 PD-L1 항체의 조합시 추가로 증강되고, IFNg 분비에 대한 효과가 상가적 초과라는 것을 보여준다.

표 4: 단일 작용제로서 또는 조합물로 항-CEACAM6 및 항-PD-L1 항체의 존재 하에 FluM1 바이러스-펩티드 특이적 T 세포 및 FluM1 펩티드 로딩된 HCC2935 세포의 공동-배양 실험 (n=7)에서 총 IFNg 분비

표 설명: 공동-배양에서 바이러스-펩티드 특이적 T 세포 (TC)를 자극시키기 위해 HCC2935 폐암 세포 (HCC)를 FluM1 펩티드 0.2 μg/ml로 펄싱하였다. 항체를 30 μg/ml로 적용하였다. 조합 치료 (n=7)를 위해, TPP-3310을 1 μg/ml로 첨가하였다. 분비된 IFN-γ의 농도를 ELISA에 의해 결정하였고, 데이터는 이소형 보정된 값이며 pg/ml로 주어진다. TPP-3310, aCEACAM6; TPP-3615, aPD-L1; 평균 값의 T-검정, p-값 (<0.05): aPD-L1 vs CEACAM6, p=0.0439; aPD-L1 vs 조합물, p=0.001; aCEACAM6 vs 조합물, p=0.16

또 다른 연구에서 본 발명자들은 PD-1에 대해 지시된 항체와 항-CEACAM6 항체 TPP-3310의 조합물의 효과를 7개의 독립적인 공동-배양 실험 (n=7)에서 전체적으로 결정하였다. 항체의 존재 하에 본 발명자들은 단일 작용제로서 또는 조합물로 주어진 경우의 IFNg 분비의 증가 (절대 평균값)를 지속적으로 보았다.

평균 총 IFNg는 PD-1 항체의 존재 하에 76.1 pg/ml만큼, 항-CEACAM6 항체 TPP-3310의 존재 하에 166.8 pg/ml만큼 및 조합물로 주어진 경우에 317.9 pg/ml만큼 증가하였다. 이 결과는 IFNg 분비가 CEACAM6 항체와 PD-1 항체의 조합시 추가로 증강되고, IFNg 분비에 대한 효과가 상가적 초과라는 것을 보여준다.

표 5: 단일 작용제로서 또는 조합물로 항-CEACAM6 및 항-PD-1 항체의 존재 하에 FluM1 바이러스-펩티드 특이적 T 세포 및 FluM1 펩티드 로딩된 HCC2935 세포의 공동-배양 실험 (n=7)에서 총 IFNg 분비

표 설명: 공동-배양에서 바이러스-펩티드 특이적 T 세포 (TC)를 자극시키기 위해 HCC2935 폐암 세포 (HCC)를 FluM1 펩티드 0.2 μg/ml로 펄싱하였다. 항체를 30 μg/ml로 적용하였다. 조합 치료 (n=7)를 위해, TPP-3310을 1 μg/ml로 첨가하였다. 분비된 IFN-γ의 농도를 ELISA에 의해 결정하였고, 데이터는 이소형 보정된 값이며 pg/ml로 주어진다. TPP-3310, aCEACAM6; TPP-2596, aPD-1.

평균 값의 T-검정, p-값 (<0.05): aPD-1 vs CEACAM6, p=0.13; aPD-L1 vs 조합물, p=0.0034; aCEACAM6 vs 조합물, p=0.0011.

SEQUENCE LISTING <110> Bayer AG <120> PHARMACEUTICAL COMBINATION FOR THE TREATMENT OF CANCER <130> BHC181044 <160> 70 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Antibody sequence <400> 1 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 100 105 110 Ser <210> 2 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Antibody sequence <400> 2 Asn Ser Gly Met His 1 5 <210> 3 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Antibody sequence <400> 3 Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg 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Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile 325 330 335 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 340 345 350 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 355 360 365 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 370 375 380 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445 Pro Gly Lys 450 <210> 70 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Antibody sequence <400> 70 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Arg Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Leu Pro 85 90 95 Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215

Claims (11)

1. 암의 치료에서 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체와 동시에, 개별적으로, 또는 순차적인 조합으로 사용하기 위한 항-CEACAM6 항체이며, 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR1, 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열식별번호: 16의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR1, 서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2, 및 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3을 포함하는 항-CEACAM6 항체.
2. 제1항에 있어서, 서열식별번호: 11의 가변 중쇄 서열 및 서열식별번호: 15의 가변 경쇄 서열을 포함하는 항-CEACAM6 항체.
3. 제1항에 있어서, 서열식별번호: 19의 중쇄 영역 및 서열식별번호: 20의 경쇄 영역을 포함하는 항-CEACAM6 항체.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙, 또는 펨브롤리주맙이고, 항-PD-L1 항체가 아테졸리주맙, 아벨루맙, 또는 두르발루맙인 항-CEACAM6 항체.
5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
   항-PD-1 항체가
   (i) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR1, 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR1, 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2, 및 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3, 또는
   (ii) 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR1, 서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR1, 서열식별번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2, 및 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3
   을 포함하고, 항-PD-L1 항체가
   (iii) 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR1, 서열식별번호: 43의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열식별번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR1, 서열식별번호: 47의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2, 및 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3, 또는
   (iv) 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR1, 서열식별번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR1, 서열식별번호: 57의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2, 및 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3, 또는
   (v) 서열식별번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR1, 서열식별번호: 63의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열식별번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR1, 서열식별번호: 67의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2, 및 서열식별번호: 68의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3
   을 포함하는 것인 항-CEACAM6 항체.
6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
   항-PD-1 항체가
   (i) 서열식별번호: 1의 가변 중쇄 서열 (VH) 및 서열식별번호: 5의 가변 경쇄 서열 (VL), 또는
   (ii) 서열식별번호: 31의 가변 중쇄 서열 (VH) 및 서열식별번호: 35의 가변 경쇄 서열 (VL)
   을 포함하고, 항-PD-L1 항체가
   (iii) 서열식별번호: 41의 가변 중쇄 서열 (VH) 및 서열식별번호: 45의 가변 경쇄 서열 (VL), 또는
   (iv) 서열식별번호: 51의 가변 중쇄 서열 (VH) 및 서열식별번호: 55의 가변 경쇄 서열 (VL), 또는
   (v) 서열식별번호: 61의 가변 중쇄 서열 (VH) 및 서열식별번호: 65의 가변 경쇄 서열 (VL)
   을 포함하는 것인 항-CEACAM6 항체.
7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
   항-PD-1 항체가
   (i) 서열식별번호: 9의 중쇄 영역 (HC) 및 서열식별번호: 10의 경쇄 영역 (LC), 또는
   (ii) 서열식별번호: 39의 중쇄 영역 (HC) 및 서열식별번호: 40의 경쇄 영역 (LC)
   을 포함하고, 항-PD-L1 항체가
   (iii) 서열식별번호: 49의 중쇄 영역 (HC) 및 서열식별번호: 50의 경쇄 영역 (LC), 또는
   (iv) 서열식별번호: 59의 중쇄 영역 (HC) 및 서열식별번호: 60의 경쇄 영역 (LC), 또는
   (v) 서열식별번호: 69의 중쇄 영역 (HC) 및 서열식별번호: 70의 경쇄 영역 (LC)
   을 포함하는 것인 항-CEACAM6 항체.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 폐암, 특히 비소세포 폐암, 난소암, 중피종, 췌장암, 위암, 결장직장암, 두경부암, 방광암, 담관암, 유방암, 자궁경부암, 또는 식도암인 항-CEACAM6 항체.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CEACAM6 항체, 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체 중 적어도 1종이 1종 이상의 제약 작용제와 동시에, 개별적으로, 또는 순차적인 조합으로 투여되는 것인 항-CEACAM6 항체.
10. 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 항-CEACAM6 항체를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
11. 암의 치료를 위한 의약의 제조에 있어 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 항-CEACAM6 항체의 용도.