JP2020105204A - Ｐｄ−１／ｐｄ−ｌ１シグナル伝達を破壊することによる癌免疫療法 - Google Patents

Ｐｄ−１／ｐｄ−ｌ１シグナル伝達を破壊することによる癌免疫療法 Download PDF

Info

Publication number
JP2020105204A
JP2020105204A JP2020036907A JP2020036907A JP2020105204A JP 2020105204 A JP2020105204 A JP 2020105204A JP 2020036907 A JP2020036907 A JP 2020036907A JP 2020036907 A JP2020036907 A JP 2020036907A JP 2020105204 A JP2020105204 A JP 2020105204A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
antibody
cancer
ctla
human
antigen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2020036907A
Other languages
English (en)
Inventor
ジョン・ピー・コグスウェル
P Cogswell John
ステイシー・エム・ゴールドバーグ
M Goldberg Stacie
アショク・ケイ・グプタ
K Gupta Ashok
マリア・ジューア−クンケル
Jure-Kunkel Maria
シー・タオ・ワン
Xi Tao Wang
ジョン・エム・ウィギントン
M Wigginton John
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48577861&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2020105204(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of JP2020105204A publication Critical patent/JP2020105204A/ja
Priority to JP2022027917A priority Critical patent/JP2022071038A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
    • G01N33/57492—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving compounds localized on the membrane of tumor or cancer cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70596—Molecules with a "CD"-designation not provided for elsewhere in G01N2333/705
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

【課題】ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１シグナル伝達経路からシグナル伝達を阻害するＡｂ、又はかかるＡｂ及び抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂの組合せを患者に投与することを含む癌患者の免疫療法のための方法の提供。【解決手段】プログラム死−１（ＰＤ−１）およびプログラム死リガンド−１（ＰＤ−Ｌ１）間の相互作用を破壊する治療有効量の抗体またはその抗原結合部分を対象に投与することを含む癌に罹患している対象を処置する方法であって、該抗体またはその抗原結合部分はＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する、方法。【選択図】図７

Description

本願は、２０１２年５月１５日出願の米国仮特許出願第６１／６４７，４４２号および２０１３年３月１５日出願の米国仮特許出願第６１／７９０，７４７号の利益を主張するものであり、それらの内容を出典明示によりそれら全体において本明細書に包含させる。
本願を通じて、種々の他の刊行物は、著者名および日付により、または特許番号または特許公報番号により、丸括弧内に言及されている。これらの刊行物の完全な引用は、明細書の最後において見いだされ得る。これらの刊行物の開示は、本出願で記載され、請求されている本発明の日付で当業者に知られている最先端技術をより完全に記載するために、それらの内容を出典明示により本明細書に包含させる。しかしながら、文献の引用は、かかる文献が本発明に対する先行技術であるという承認として解釈されるべきでない。
技術分野
本発明は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１シグナル伝達経路を破壊する抗体を患者に投与することを含む、癌患者の免疫療法のための方法に関する。バイオマーカーは、免疫療法のための適当な患者を同定するための、および抗−ＰＤ−１処置の有効性を予測するための、処置の一部として使用され得る。
発明の背景
ヒトの癌は、免疫系によって潜在的に認識可能な新抗原を産生する多数の遺伝子およびエピジェネティック変化を有する（Sjoblomら, 2006）。ＴおよびＢリンパ球で構成される適応免疫系は、種々の腫瘍抗原に応答する幅広い能力および優れた特異性を備えた強力な抗癌の可能性を有する。さらに、免疫系は、かなりの可塑性および記憶要素を証明している。適応免疫系の全てのこれらの特性の成功した利用は、全ての癌処置様式で免疫療法をユニーク(unique)にさせる。しかしながら、癌に対する内因性免疫応答が前臨床モデルおよび患者において観察されるが、この応答は効果的でなく、確立された癌は、免疫系によって「自己」と見なし、許容される。この許容の状態によって、腫瘍は、いくつかの異なるメカニズムを利用し、抗腫瘍免疫を積極的に破壊し得る。これらのメカニズムは、機能障害のＴ−細胞シグナル伝達（Mizoguchiら, 1992）、抑制調節細胞（Facciabeneら, 2012）、および免疫破壊を回避するために腫瘍により、適応免疫応答の強度を下方調節し、正常組織を付随的な損傷から保護するために役立つ内因性「免疫チェックポイント」の共選択(co-opting)（Topalianら, 2011; Mellmanら, 2011）を含む。
最近まで、癌免疫療法は、活性化エフェクター細胞の養子免疫伝達、関連抗原に対する免疫化、または非特異的免疫刺激剤、例えば、サイトカインの提供により、抗腫瘍免疫応答を増強するアプローチに相当な努力を集中していた。しかしながら、過去１０年間に、特異的免疫チェックポイント経路インヒビターを開発するための徹底した努力が、進行性黒色腫を有する患者の処置のための細胞毒性Ｔ−リンパ球抗原−４（ＣＴＬＡ−４）に結合し、阻害する抗体（Ａｂ）、イピリムマブ(ipilimumab)（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））の開発（Hodiら, 2010）、および、本明細書に記載されているとおり、阻害性ＰＤ−１経路をブロックするＡｂの開発を含む、癌を処置するための新規の免疫治療アプローチを提供するために開始された。
プログラム死−１（ＰＤ−１）は、活性化ＴおよびＢ細胞により発現される重要な免疫チェックポイント受容体であり、免疫抑制を介在する。ＰＤ−１は、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳ、ＰＤ−１およびＢＴＬＡを含む受容体のＣＤ２８ファミリーのメンバーである。ＰＤ−１に対する２つの細胞表面糖タンパク質リガンドが同定されており、プログラム死リガンド−１（ＰＤ−Ｌ１）およびプログラム死リガンド−２（ＰＤ−Ｌ２）は、抗原提示細胞および多数のヒトの癌において発現され、ＰＤ−１に結合するとＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方調節することが示されている（Freemanら, 2000; Latchmanら, 2001）。ＣＴＬＡ−４とは違って、ＰＤ−１は、活性化Ｔ−細胞が腫瘍および／または間質細胞により発現される免疫抑制性ＰＤ−Ｌ１（Ｂ７−Ｈ１）およびＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ）リガンドに遭遇し得る末梢組織において主に機能する（Fliesら, 2011; Topalianら, 2012a）。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害は、前臨床モデルにおいて強力な抗腫瘍活性を介在し（米国特許第８，００８，４４９および７，９４３，７４３号）、癌を処置するためのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用のＡｂインヒビターの使用が臨床試験に入った（Brahmerら, 2010; Topalianら, 2012b; Brahmerら, 2012; Fliesら, 2011; Pardoll, 2012; Hamid and Carvajal, 2013）。
オーダーメイド医療の新しい分野の有望さは、薬理ゲノム学における進歩が、有効性を増強し、副作用を最小限にするために、定義された亜集団、最終的に個々の患者に治療を調整するために増加的に使用されることである。最近の成功は、例えば、フィラデルフィア染色体ポジティブの慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を処置するためにｂｃｒ−ａｂｌチロシンキナーゼを阻害するタンパク質チロシンキナーゼインヒビターであるメシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））；変異未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）遺伝子を発現する末期の非小細胞性肺癌を有する患者の５％を処置するクリゾチニブ（ＸＡＬＫＯＲＩ（登録商標））；および黒色腫腫瘍の約半分において発現される変異Ｂ−ＲＡＦタンパク質（Ｖ６００Ｅ−ＢＲＡＦ）のインヒビターであるベムラフェニブ（ＺＥＬＢＯＲＡＦ（登録商標））の開発を含む。しかしながら、選択された癌集団において見出される別々の活性化変異を標的とする小分子剤の臨床開発とは違って、癌免疫療法における特定の課題は、患者の選択を可能にし、処置管理を導くために、メカニズムベースの予測バイオマーカーの同定とされている。抗−ＰＤ−１免疫療法のために患者をスクリーニングするためのバイオマーカーとしてのＰＤ−Ｌ１発現を確認することにおける進歩が、本明細書に記載されている。
発明の概要
本願明細書は、癌に罹患している対象の免疫療法のための方法であって、阻害性免疫レギュレーター(immunoregulator)からのシグナル伝達を破壊する、減少させる、または抑制する治療有効量の薬剤を含む組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。好ましい態様において、薬剤はＡｂである。他の好ましい態様において、阻害性免疫レギュレーターはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１シグナル伝達経路の成分である。さらなる好ましい態様において、ＡｂはＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１間の相互作用を破壊する。１つの態様において、Ａｂは本発明の抗−ＰＤ−１ Ａｂまたは本発明の抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂである。好ましい態様において、本発明の抗−ＰＤ−１ Ａｂはニボルマブ(nivolumab)（ＢＭＳ−９３６５５８）であり、本発明の抗−ＰＤ−Ｌ１ ＡｂはＢＭＳ−９３６５５９である。１つの態様において、対象は、癌に対して前処置されている。他の態様において、癌は進行性、転移性および／または難治性癌である。好ましい態様において、Ａｂまたはその抗原結合部分の対象への投与は、対象における持続的な臨床反応を誘導する。
本出願はまた、（ａ）（ｉ）所望により、組織の癌を有する患者から得られる試験組織サンプルを提供すること、ここで、該試験組織サンプルは腫瘍細胞および腫瘍浸潤炎症性細胞を含む、（ｉｉ）試験組織サンプル中の細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合を評価すること、および（ｉｉｉ）試験組織サンプル中の細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合があらかじめ決定された閾値レベルを超えるという評価に基づいて、適当な候補として対象を選択すること、を含む免疫療法のための適当な候補である対象を選択すること；および（ｂ）ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路からのシグナル伝達を破壊する治療有効量の薬剤、例えば、抗−ＰＤ−１または抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂを含む組成物を、選択された対象に投与することを含む、癌に罹患している対象の免疫療法のための方法を提供する。
本出願は、（ａ）（ｉ）所望により、組織の癌を有する患者から得られる試験組織サンプルを提供すること、ここで、該試験組織サンプルは腫瘍細胞および腫瘍浸潤炎症性細胞を含む；（ｉｉ）試験組織サンプル中の細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合を評価すること；および（ｉｉｉ）試験組織サンプル中の細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合があらかじめ決定された閾値レベル未満であるという評価に基づいて、免疫療法に適当でないとして対象を選択すること、を含むＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路からのシグナル伝達を破壊する薬剤、例えば、抗−ＰＤ−１または抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂでの免疫療法に適当でない対象を選択すること；および（ｂ）ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路からのシグナル伝達を破壊する薬剤以外の標準治療用治療薬を選択された対象に投与することを含む、癌に罹患している対象の処置のための方法をさらに提供する。
加えて、本出願は、（ａ）所望により、組織の癌を有する患者から得られる試験組織サンプルを提供すること、ここで、試験組織サンプルは腫瘍細胞および腫瘍浸潤炎症性細胞を含む；（ｂ）細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合を決定するために、試験組織サンプルをアッセイすること；（ｃ）細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合をあらかじめ決定された閾値割合と比較すること；および（ｄ）ＰＤ−Ｌ１が試験組織サンプルの細胞において発現されるという評価に基づいて、免疫療法のための患者を選択することを含む、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路からのシグナル伝達を破壊する薬剤、例えば、抗−ＰＤ−１または抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂでの免疫療法のための癌患者を選択するための方法を提供する。
本出願は、（ａ）所望により、組織の癌を有する患者から得られる試験組織サンプルを提供すること、ここで、試験組織サンプルは腫瘍細胞および腫瘍浸潤炎症性細胞を含む；（ｂ）細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合を決定するために、試験組織サンプルをアッセイすること；（ｃ）細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合をあらかじめ決定された閾値と比較すること；および（ｄ）薬剤の治療効果を予測することを含む、癌患者を処置するための、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路からのシグナル伝達を破壊する薬剤、例えば、抗−ＰＤ−１または抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂの治療効果を予測するための方法であって、細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合が閾値割合を超えるとき、該薬剤が患者を処置することにおいて有効であると予測され、細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合が閾値割合未満であるとき、該薬剤が患者を処置することにおいて有効でないと予測される、方法をさらに提供する。
本願明細書はまた、（ａ）所望により、組織の癌を有する患者から得られる試験組織サンプルを提供すること、ここで、試験組織サンプルは腫瘍細胞および腫瘍浸潤炎症性細胞を含む；（ｂ）細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合を決定するために、試験組織サンプルをアッセイすること；（ｃ）細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合をあらかじめ決定された閾値割合と比較すること；および（ｄ）細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合があらかじめ決定された閾値割合を超えることの決定に基づく、薬剤を含む免疫治療レジメンを決定することを含む、癌患者を処置するための、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路からのシグナル伝達を破壊する薬剤、例えば、抗−ＰＤ−１または抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂを含む免疫治療レジメンを決定するための方法を提供する。
本明細書に記載されている方法の１つの態様において、試験組織サンプルは、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）サンプルである。１つの他の態様において、試験組織サンプル中の細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合を評価することは、ＦＦＰＥサンプルの免疫組織化学的（ＩＨＣ）染色によりなし遂げられる。好ましい態様において、ｍＡｂ２８−８または５Ｈ１は、自動ＩＨＣアッセイにおいて、試験組織サンプルにおいて細胞の表面上のＰＤ−Ｌ１に結合させるために使用される。本明細書に記載されている方法のいずれかの好ましい態様において、癌は、黒色腫（ＭＥＬ）、腎細胞癌腫（ＲＣＣ）、扁平上皮非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、肝細胞癌腫（ＨＣＣ）、頭頸部の扁平上皮癌、食道、卵巣、胃腸管および乳房の癌腫、または血液悪性腫瘍、例えば、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫／原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、および慢性骨髄性白血病である。
本発明は、ＦＦＰＥ組織サンプルにおいて細胞表面に発現されるヒトＰＤ−Ｌ１抗原に特異的に結合するｍＡｂまたはその抗原結合部分をさらに提供する。好ましい態様において、ｍＡｂまたはその抗原結合部分は、ＦＦＰＥ組織サンプルにおいて細胞質ＰＤ−Ｌ１抗原に結合しない。他の好ましい態様において、モノクローナルＡｂ（ｍＡｂ）は、２８−８、２８−１、２８−１２、２９−８または２０−１２と称されるウサギｍＡｂ、または５Ｈ１と称されるマウスｍＡｂである。
本発明の他の特徴および利点は、限定として解釈されるべきではない以下の詳細な説明および実施例から明らかである。本出願を通して引用された科学論文、新聞レポート、ＧｅｎＢａｎｋ登録、特許および特許出願を含む全ての引用文献の内容は、出典明示により本明細書に明確に包含させる。
ＣＨＯ細胞上に発現されるヒトＰＤ−１（ｈＰＤ−１）への結合に対する、５Ｃ４および他のＨｕＭａｂの抗−ＰＤ−１ ｍＡｂ間の交差競合。Ａ、５Ｃ４ Ｆａｂフラグメントは、ｍＡｂ ５Ｃ４それ自体の結合、ならびに２Ｄ３および７Ｄ３の結合を実質的にブロックした；Ｂ、５Ｃ４ Ｆａｂフラグメントは、ｍＡｂ ４Ｈ１の結合を実質的にブロックした；Ｃ、５Ｃ４ ｍＡｂは、ｍＡｂ １７Ｄ８の結合を実質的にブロックした。 ＣＨＯ細胞上に発現されるヒトＰＤ−１（ｈＰＤ−１）への結合に対する、５Ｃ４および他のＨｕＭａｂの抗−ＰＤ−１ ｍＡｂ間の交差競合。Ａ、５Ｃ４ Ｆａｂフラグメントは、ｍＡｂ ５Ｃ４それ自体の結合、ならびに２Ｄ３および７Ｄ３の結合を実質的にブロックした；Ｂ、５Ｃ４ Ｆａｂフラグメントは、ｍＡｂ ４Ｈ１の結合を実質的にブロックした；Ｃ、５Ｃ４ ｍＡｂは、ｍＡｂ １７Ｄ８の結合を実質的にブロックした。 ＣＨＯ細胞上に発現されるヒトＰＤ−１（ｈＰＤ−１）への結合に対する、５Ｃ４および他のＨｕＭａｂの抗−ＰＤ−１ ｍＡｂ間の交差競合。Ａ、５Ｃ４ Ｆａｂフラグメントは、ｍＡｂ ５Ｃ４それ自体の結合、ならびに２Ｄ３および７Ｄ３の結合を実質的にブロックした；Ｂ、５Ｃ４ Ｆａｂフラグメントは、ｍＡｂ ４Ｈ１の結合を実質的にブロックした；Ｃ、５Ｃ４ ｍＡｂは、ｍＡｂ １７Ｄ８の結合を実質的にブロックした。
ＣＨＯ細胞上に発現されるヒトＰＤＦ−Ｌ１（ｈＰＤ−Ｌ１）への結合に対する、ＦＩＴＣにコンジュゲートされたヒト抗−ｈＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂの交差競合。Ａ、標識化１０Ｈ１０の結合は、１０Ａ５、１１Ｅ６および１３Ｇ４により部分的にブロックされ、それ自体により有意にブロックされた；Ｂ、標識化３Ｇ１０の結合は、１０Ｈ１０を除くそれぞれの試験された抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂにより有意にブロックされた；Ｃ、標識化１０Ａ５の結合は、１０Ｈ１０を除くそれぞれの試験された抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂにより有意にブロックされた；Ｄ、標識化１１Ｅ６の結合は、１０Ｈ１０を除くそれぞれの試験された抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂにより有意にブロックされた；およびＥ、標識化１２Ａ４の結合は、１０Ｈ１０を除くそれぞれの試験された抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂにより有意にブロックされた；およびＦ、標識化１３Ｇ４の結合は、１０Ｈ１０を除くそれぞれの試験された抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂにより有意にブロックされた。 ＣＨＯ細胞上に発現されるヒトＰＤＦ−Ｌ１（ｈＰＤ−Ｌ１）への結合に対する、ＦＩＴＣにコンジュゲートされたヒト抗−ｈＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂの交差競合。Ａ、標識化１０Ｈ１０の結合は、１０Ａ５、１１Ｅ６および１３Ｇ４により部分的にブロックされ、それ自体により有意にブロックされた；Ｂ、標識化３Ｇ１０の結合は、１０Ｈ１０を除くそれぞれの試験された抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂにより有意にブロックされた；Ｃ、標識化１０Ａ５の結合は、１０Ｈ１０を除くそれぞれの試験された抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂにより有意にブロックされた；Ｄ、標識化１１Ｅ６の結合は、１０Ｈ１０を除くそれぞれの試験された抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂにより有意にブロックされた；およびＥ、標識化１２Ａ４の結合は、１０Ｈ１０を除くそれぞれの試験された抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂにより有意にブロックされた；およびＦ、標識化１３Ｇ４の結合は、１０Ｈ１０を除くそれぞれの試験された抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂにより有意にブロックされた。 ＣＨＯ細胞上に発現されるヒトＰＤＦ−Ｌ１（ｈＰＤ−Ｌ１）への結合に対する、ＦＩＴＣにコンジュゲートされたヒト抗−ｈＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂの交差競合。Ａ、標識化１０Ｈ１０の結合は、１０Ａ５、１１Ｅ６および１３Ｇ４により部分的にブロックされ、それ自体により有意にブロックされた；Ｂ、標識化３Ｇ１０の結合は、１０Ｈ１０を除くそれぞれの試験された抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂにより有意にブロックされた；Ｃ、標識化１０Ａ５の結合は、１０Ｈ１０を除くそれぞれの試験された抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂにより有意にブロックされた；Ｄ、標識化１１Ｅ６の結合は、１０Ｈ１０を除くそれぞれの試験された抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂにより有意にブロックされた；およびＥ、標識化１２Ａ４の結合は、１０Ｈ１０を除くそれぞれの試験された抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂにより有意にブロックされた；およびＦ、標識化１３Ｇ４の結合は、１０Ｈ１０を除くそれぞれの試験された抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂにより有意にブロックされた。 ＣＨＯ細胞上に発現されるヒトＰＤＦ−Ｌ１（ｈＰＤ−Ｌ１）への結合に対する、ＦＩＴＣにコンジュゲートされたヒト抗−ｈＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂの交差競合。Ａ、標識化１０Ｈ１０の結合は、１０Ａ５、１１Ｅ６および１３Ｇ４により部分的にブロックされ、それ自体により有意にブロックされた；Ｂ、標識化３Ｇ１０の結合は、１０Ｈ１０を除くそれぞれの試験された抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂにより有意にブロックされた；Ｃ、標識化１０Ａ５の結合は、１０Ｈ１０を除くそれぞれの試験された抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂにより有意にブロックされた；Ｄ、標識化１１Ｅ６の結合は、１０Ｈ１０を除くそれぞれの試験された抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂにより有意にブロックされた；およびＥ、標識化１２Ａ４の結合は、１０Ｈ１０を除くそれぞれの試験された抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂにより有意にブロックされた；およびＦ、標識化１３Ｇ４の結合は、１０Ｈ１０を除くそれぞれの試験された抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂにより有意にブロックされた。 ＣＨＯ細胞上に発現されるヒトＰＤＦ−Ｌ１（ｈＰＤ−Ｌ１）への結合に対する、ＦＩＴＣにコンジュゲートされたヒト抗−ｈＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂの交差競合。Ａ、標識化１０Ｈ１０の結合は、１０Ａ５、１１Ｅ６および１３Ｇ４により部分的にブロックされ、それ自体により有意にブロックされた；Ｂ、標識化３Ｇ１０の結合は、１０Ｈ１０を除くそれぞれの試験された抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂにより有意にブロックされた；Ｃ、標識化１０Ａ５の結合は、１０Ｈ１０を除くそれぞれの試験された抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂにより有意にブロックされた；Ｄ、標識化１１Ｅ６の結合は、１０Ｈ１０を除くそれぞれの試験された抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂにより有意にブロックされた；およびＥ、標識化１２Ａ４の結合は、１０Ｈ１０を除くそれぞれの試験された抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂにより有意にブロックされた；およびＦ、標識化１３Ｇ４の結合は、１０Ｈ１０を除くそれぞれの試験された抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂにより有意にブロックされた。 ＣＨＯ細胞上に発現されるヒトＰＤＦ−Ｌ１（ｈＰＤ−Ｌ１）への結合に対する、ＦＩＴＣにコンジュゲートされたヒト抗−ｈＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂの交差競合。Ａ、標識化１０Ｈ１０の結合は、１０Ａ５、１１Ｅ６および１３Ｇ４により部分的にブロックされ、それ自体により有意にブロックされた；Ｂ、標識化３Ｇ１０の結合は、１０Ｈ１０を除くそれぞれの試験された抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂにより有意にブロックされた；Ｃ、標識化１０Ａ５の結合は、１０Ｈ１０を除くそれぞれの試験された抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂにより有意にブロックされた；Ｄ、標識化１１Ｅ６の結合は、１０Ｈ１０を除くそれぞれの試験された抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂにより有意にブロックされた；およびＥ、標識化１２Ａ４の結合は、１０Ｈ１０を除くそれぞれの試験された抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂにより有意にブロックされた；およびＦ、標識化１３Ｇ４の結合は、１０Ｈ１０を除くそれぞれの試験された抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂにより有意にブロックされた。
ヒト抗−ｈＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂによるＥＳ−２細胞へのビオチン化ｍＡｂ １２Ａ４の結合の交差競合阻害。結合したビオチン−１２Ａ４の蛍光は、非標識化ｈＰＤ−Ｌ１ ＨｕＭａｂの濃度に対してプロットされている。
処置難治性黒色腫（ＭＥＬ）を有する患者における抗−ＰＤ−１ ｍＡｂの活性を示すクモ状プロット。時間による腫瘍組織量の変化の典型的なプロットは、１．０ｍｇ／ｋｇの用量での５Ｃ４で処置された２７人のＭＥＬ患者において、ベースラインと比較して、標的病変の最長直径の合計における変化の時間経過を証明する。客観的応答（ＯＲ）をなし遂げた大多数の患者において、応答は処置のサイクル３の終わり（６月）（垂直破線）までに持続的であり、明らかであった。腫瘍退縮、例えば、新規病変の存在下での腫瘍組織量の長期減少が、慣用の、および応答の「免疫関連」パターンに続いた。
転移性ＲＣＣを有する患者における抗−ＰＤ−１ ｍＡｂの活性。１ｍｇ／ｋｇでの５Ｃ４で処置された５７歳の患者における転移性ＲＣＣの部分再生を説明する。該患者は、以前に根治手術を受け、スニチニブ、テムシロリムス、ソラフェニブおよびパゾパニブを受けた後に進行性疾患を発症した。矢印は、術野における再発性腫瘍の退縮を示す。
転移性ＭＥＬを有する患者における抗−ＰＤ−１ ｍＡｂの活性。転移性ＭＥＬの完全応答が、白斑と関連した３ｍｇ／ｋｇでの５Ｃ４で処置された６２歳の患者において説明される。（ｉ）前処置ＣＴスキャン、鼠径リンパ節転移（矢印）；（ｉｉ）処置の１３月後。皮下組織および後腹膜における多数の転移もまた、完全に退縮した（示されていない）。白斑が処置の６月後に発生した；可視光（ｉｉｉ）および紫外線（ｉｖ）下で９月で、写真を撮った。小眼球症関連転写因子（ＭＩＴＦ）に対する免疫組織化学での皮膚生検は、正常な皮膚（ｖ）における表皮真皮境界部でのメラニン細胞（矢印）、および白斑により部分的にまたは完全に影響される皮膚における少ない（ｖｉ）または存在しない（ｖｉｉ）メラニン細胞を示す。
転移性ＮＳＣＬＣを有する患者における抗−ＰＤ−１ ｍＡｂの活性。部分応答が、１０ｍｇ／ｋｇでの５Ｃ４で処置された転移性ＮＳＣＬＣ（非扁平上皮組織）を有する患者において説明される。矢印は、肺病変における初期の進行、次に退縮（応答の「免疫関連」パターン）を示す。
腫瘍ＰＤ−Ｌ１発現および抗−ＰＤ−１臨床反応間の相関関係。ＰＤ−Ｌ１の前処置腫瘍細胞表面発現は、ホルマリン固定パラフィン包埋標本に対するＩＨＣにより決定されるとき、ＰＤ−１遮断に対するＯＲと相関する。黒色腫、非小細胞性肺癌、結腸直腸癌、腎細胞癌および去勢抵抗性前立腺癌（それぞれ、ｎ＝１８、１０、７、５および２）を含む進行性癌を有する４２人の対象を試験した。Ａ、客観的臨床反応と腫瘍細胞表面ＰＤ−Ｌ１発現との有意な相関関係があった。ＰＤ−Ｌ１ネガティブ腫瘍を有する患者は、ＯＲを経験しなかった。Ｂ、抗−ＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂ ５Ｈ１でのＩＨＣ分析の例は、黒色腫のリンパ節転移（上段）、腎細胞癌の腎摘出標本（中段）、および肺腺癌の脳転移（下段）において示される。全て４００Ｘオリジナル倍率。矢印は、ＰＤ−Ｌ１に対する表面膜染色を有するそれぞれの標本における多数の腫瘍細胞の１つを示す。アステリスクは、ＰＤ−Ｌ１染色に対してネガティブである腎摘出標本における正常糸球体を示す。 腫瘍ＰＤ−Ｌ１発現および抗−ＰＤ−１臨床反応間の相関関係。ＰＤ−Ｌ１の前処置腫瘍細胞表面発現は、ホルマリン固定パラフィン包埋標本に対するＩＨＣにより決定されるとき、ＰＤ−１遮断に対するＯＲと相関する。黒色腫、非小細胞性肺癌、結腸直腸癌、腎細胞癌および去勢抵抗性前立腺癌（それぞれ、ｎ＝１８、１０、７、５および２）を含む進行性癌を有する４２人の対象を試験した。Ａ、客観的臨床反応と腫瘍細胞表面ＰＤ−Ｌ１発現との有意な相関関係があった。ＰＤ−Ｌ１ネガティブ腫瘍を有する患者は、ＯＲを経験しなかった。Ｂ、抗−ＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂ ５Ｈ１でのＩＨＣ分析の例は、黒色腫のリンパ節転移（上段）、腎細胞癌の腎摘出標本（中段）、および肺腺癌の脳転移（下段）において示される。全て４００Ｘオリジナル倍率。矢印は、ＰＤ−Ｌ１に対する表面膜染色を有するそれぞれの標本における多数の腫瘍細胞の１つを示す。アステリスクは、ＰＤ−Ｌ１染色に対してネガティブである腎摘出標本における正常糸球体を示す。
ヒストスコア(histoscore)分析による腫瘍組織におけるＰＤ−Ｌ１抗原へのｍＡｂ２８−８および５Ｈ１の結合のグラフ比較。ウサギｍＡｂ２８−８は、試験された１０個のサンプルのうちの７個においてより高いヒストスコアを示した。
処置難治性ＭＥＬおよびＮＳＣＬＣを有する患者における抗−ＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂの活性を示すクモ状プロット。典型的なプロットは、１（Ａ）、３（Ｂ）、１０ｍｇ／ｋｇ（Ｃ）の用量でのＢＭＳ−９３６５５９で処置されたＭＥＬを有する患者、および１０ｍｇ／ｋｇ（Ｄ）で処置されたＮＳＣＬＣを有する患者における標的病変腫瘍組織量の時間経過を証明する。ＯＲをなし遂げた大多数の患者において、応答は、用量または腫瘍型にかかわりなく、処置のサイクル２の終わり（３月）までに持続的であり、明らかであった。腫瘍退縮が、慣用の、および応答の「免疫関連」パターンに続いた。 処置難治性ＭＥＬおよびＮＳＣＬＣを有する患者における抗−ＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂの活性を示すクモ状プロット。典型的なプロットは、１（Ａ）、３（Ｂ）、１０ｍｇ／ｋｇ（Ｃ）の用量でのＢＭＳ−９３６５５９で処置されたＭＥＬを有する患者、および１０ｍｇ／ｋｇ（Ｄ）で処置されたＮＳＣＬＣを有する患者における標的病変腫瘍組織量の時間経過を証明する。ＯＲをなし遂げた大多数の患者において、応答は、用量または腫瘍型にかかわりなく、処置のサイクル２の終わり（３月）までに持続的であり、明らかであった。腫瘍退縮が、慣用の、および応答の「免疫関連」パターンに続いた。 処置難治性ＭＥＬおよびＮＳＣＬＣを有する患者における抗−ＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂの活性を示すクモ状プロット。典型的なプロットは、１（Ａ）、３（Ｂ）、１０ｍｇ／ｋｇ（Ｃ）の用量でのＢＭＳ−９３６５５９で処置されたＭＥＬを有する患者、および１０ｍｇ／ｋｇ（Ｄ）で処置されたＮＳＣＬＣを有する患者における標的病変腫瘍組織量の時間経過を証明する。ＯＲをなし遂げた大多数の患者において、応答は、用量または腫瘍型にかかわりなく、処置のサイクル２の終わり（３月）までに持続的であり、明らかであった。腫瘍退縮が、慣用の、および応答の「免疫関連」パターンに続いた。 処置難治性ＭＥＬおよびＮＳＣＬＣを有する患者における抗−ＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂの活性を示すクモ状プロット。典型的なプロットは、１（Ａ）、３（Ｂ）、１０ｍｇ／ｋｇ（Ｃ）の用量でのＢＭＳ−９３６５５９で処置されたＭＥＬを有する患者、および１０ｍｇ／ｋｇ（Ｄ）で処置されたＮＳＣＬＣを有する患者における標的病変腫瘍組織量の時間経過を証明する。ＯＲをなし遂げた大多数の患者において、応答は、用量または腫瘍型にかかわりなく、処置のサイクル２の終わり（３月）までに持続的であり、明らかであった。腫瘍退縮が、慣用の、および応答の「免疫関連」パターンに続いた。
３ｍｇ／ｋｇでのＢＭＳ−９３６５５９で処置された黒色腫を有する患者における完全応答。円は、６週および３月で肺結節のサイズの初期の増加、次に、１０月で完全退縮（応答の「免疫関連」パターン）を示す。
１ｍｇ／ｋｇでのＢＭＳ−９３６５５９で処置された黒色腫を有する患者における完全応答。該患者は、定位的放射線治療で成功裏に処置された処置の開始３月後に孤立性脳転移を発症した。腹部疾患における部分応答（円で囲まれている）が８月で示され、１５月で疾患の徴候がなかった。
１０ｍｇ／ｋｇでのＢＭＳ−９３６５５９で処置されたＮＳＣＬＣ（非扁平上皮組織）を有する患者における部分応答。右肺胸膜および肝臓における疾患における応答を示す。
ニボルマブおよびイピリムマブの同時レジメンを受けたＭＥＬ患者の臨床活性。Ａ、典型的なクモ状プロットは、ＭＴＤで１ｍｇ／ｋｇ ニボルマブ＋３ｍｇ／ｋｇ イピリムマブの同時レジメンを受けた患者において、全ての標的病変の垂直直径の積の合計として測定される腫瘍組織量におけるベースラインからの変化を示す。三角は、新規病変の最初の発生を示す。Ｂ、典型的な滝型プロットは、同時レジメンを受けた患者におけるベースライン標的病変における最大応答率を示す。 ニボルマブおよびイピリムマブの同時レジメンを受けたＭＥＬ患者の臨床活性。Ａ、典型的なクモ状プロットは、ＭＴＤで１ｍｇ／ｋｇ ニボルマブ＋３ｍｇ／ｋｇ イピリムマブの同時レジメンを受けた患者において、全ての標的病変の垂直直径の積の合計として測定される腫瘍組織量におけるベースラインからの変化を示す。三角は、新規病変の最初の発生を示す。Ｂ、典型的な滝型プロットは、同時レジメンを受けた患者におけるベースライン標的病変における最大応答率を示す。
１ｍｇ／ｋｇ ニボルマブ＋３ｍｇ／ｋｇ イピリムマブの同時レジメンを受けた５２歳のＭＥＬ患者の腫瘍退縮。該患者は、広範囲の首、縦隔、腋窩、腹部および骨盤のリンパ節症、両側肺結節、小腸転移、腹膜インプラントおよび広範性皮下結節を示した。ベースラインの乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）は２．２５ｘ正常の上限であり、ヘモグロビンは９．７ｇ／ｄＬであり、症状は吐き気や嘔吐を含んだ。処置の４週以内に、ＬＤＨは正常化し、症状は改善し（食欲の増加、嘔吐の減少）、皮膚損傷は退行した。１２週スキャンで、疾患の全ての領域において顕著な減少があった。矢印は、転移性疾患の位置を示す。
。ニボルマブおよびイピリムマブの種々の同時レジメンを受けたＭＥＬ患者の臨床活性。典型的なクモ状プロットは、０．３ｍｇ／ｋｇ ニボルマブ＋３ｍｇ／ｋｇ イピリムマブ（Ａ）、３ｍｇ／ｋｇ ニボルマブ＋１ｍｇ／ｋｇ イピリムマブ（Ｂ）、または３ｍｇ／ｋｇ ニボルマブ＋３ｍｇ／ｋｇ イピリムマブ（Ｃ）の同時レジメンを受けた患者において、全ての標的病変の垂直直径の積の合計として測定される腫瘍組織量におけるベースラインからの変化を示す。三角は、新規病変の最初の発生を示す。 。ニボルマブおよびイピリムマブの種々の同時レジメンを受けたＭＥＬ患者の臨床活性。典型的なクモ状プロットは、０．３ｍｇ／ｋｇ ニボルマブ＋３ｍｇ／ｋｇ イピリムマブ（Ａ）、３ｍｇ／ｋｇ ニボルマブ＋１ｍｇ／ｋｇ イピリムマブ（Ｂ）、または３ｍｇ／ｋｇ ニボルマブ＋３ｍｇ／ｋｇ イピリムマブ（Ｃ）の同時レジメンを受けた患者において、全ての標的病変の垂直直径の積の合計として測定される腫瘍組織量におけるベースラインからの変化を示す。三角は、新規病変の最初の発生を示す。 。ニボルマブおよびイピリムマブの種々の同時レジメンを受けたＭＥＬ患者の臨床活性。典型的なクモ状プロットは、０．３ｍｇ／ｋｇ ニボルマブ＋３ｍｇ／ｋｇ イピリムマブ（Ａ）、３ｍｇ／ｋｇ ニボルマブ＋１ｍｇ／ｋｇ イピリムマブ（Ｂ）、または３ｍｇ／ｋｇ ニボルマブ＋３ｍｇ／ｋｇ イピリムマブ（Ｃ）の同時レジメンを受けた患者において、全ての標的病変の垂直直径の積の合計として測定される腫瘍組織量におけるベースラインからの変化を示す。三角は、新規病変の最初の発生を示す。
０．３ｍｇ／ｋｇ ニボルマブ＋３ｍｇ／ｋｇ イピリムマブの同時レジメンを受けた６１歳のＭＥＬ患者の腫瘍退縮。該患者は、未知の原発部位のステージＩＶ（Ｍ１ｃ）ＭＥＬで、胃および腸間膜への転移を示した。最近の輸血後に、乳酸デヒドロゲナーゼは２２５であり、ヘモグロビンは９．６ｇ／ｄＬであった。試験処置の開始１２週間後、ＣＴスキャンは、大きい疾患の負担において８６％の減少を示した。
ニボルマブおよびイピリムマブの連続レジメンを受けたＭＥＬ患者の臨床活性。典型的なクモ状プロットは、イピリムマブ治療の前後に、１ｍｇ／ｋｇ ニボルマブ（Ａ）または３ｍｇ／ｋｇ ニボルマブ（Ｂ）の連続レジメンを受けた患者において、全ての標的病変の垂直直径の積の合計として測定される腫瘍組織量におけるベースラインからの変化を示す。三角は、新規病変の最初の発生を示す。Ｃ、典型的な滝型プロットは、連続レジメンを受けた患者においてベースライン標的病変における最大応答率を示す。「＊」は、以前のイピリムマブ処置で放射線進行を有した患者を示す。 ニボルマブおよびイピリムマブの連続レジメンを受けたＭＥＬ患者の臨床活性。典型的なクモ状プロットは、イピリムマブ治療の前後に、１ｍｇ／ｋｇ ニボルマブ（Ａ）または３ｍｇ／ｋｇ ニボルマブ（Ｂ）の連続レジメンを受けた患者において、全ての標的病変の垂直直径の積の合計として測定される腫瘍組織量におけるベースラインからの変化を示す。三角は、新規病変の最初の発生を示す。Ｃ、典型的な滝型プロットは、連続レジメンを受けた患者においてベースライン標的病変における最大応答率を示す。「＊」は、以前のイピリムマブ処置で放射線進行を有した患者を示す。 ニボルマブおよびイピリムマブの連続レジメンを受けたＭＥＬ患者の臨床活性。典型的なクモ状プロットは、イピリムマブ治療の前後に、１ｍｇ／ｋｇ ニボルマブ（Ａ）または３ｍｇ／ｋｇ ニボルマブ（Ｂ）の連続レジメンを受けた患者において、全ての標的病変の垂直直径の積の合計として測定される腫瘍組織量におけるベースラインからの変化を示す。三角は、新規病変の最初の発生を示す。Ｃ、典型的な滝型プロットは、連続レジメンを受けた患者においてベースライン標的病変における最大応答率を示す。「＊」は、以前のイピリムマブ処置で放射線進行を有した患者を示す。
発明の詳細な説明
本発明は、内因性応答の活性化を刺激するか、または内因性応答の抑制を阻害する、内因性免疫応答を増強する治療有効量の化合物または薬剤を含む組成物を対象に投与することを含む、疾患、例えば、癌または感染病に罹患している対象の免疫療法のための方法に関する。さらに具体的には、本出願は、阻害性免疫レギュレーターからのシグナル伝達を破壊するか、または阻害する治療有効量の薬剤、例えば、Ａｂまたはその抗原結合部分を対象に投与することを含む、癌に罹患している対象における内因性免疫応答を増強し、それにより患者を処置するための方法を提供する。１つの態様において、阻害性免疫レギュレーターはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１シグナル伝達経路の成分である。したがって、本発明の１つの態様は、ＰＤ−１受容体およびそのリガンドであるＰＤ−Ｌ１間の相互作用を破壊する治療有効量のＡｂまたはその抗原結合部分を対象に投与することを含む、癌に罹患している対象の免疫療法のための方法を提供する。１つの好ましい態様において、Ａｂまたはその抗原結合部分はＰＤ−１に特異的に結合する。他の好ましい態様において、Ａｂまたはその抗原結合部分はＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する。１つの態様は、癌を処置するために、別の抗癌剤、好ましくは抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂと組み合わせての抗−ＰＤ−１ Ａｂの使用を含む。１つの他の態様において、対象は、組織の癌を有する患者から得られる試験組織サンプルにおけるＰＤ−Ｌ１の表面発現を測定すること、例えば、試験組織サンプル中の細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合を決定すること、および、ＰＤ−Ｌ１が試験組織サンプルにおける細胞の表面上に発現される評価に基づく免疫療法のための患者を選択することを含む方法において、免疫療法のために適当であるとして選択される。
用語
本願明細書がより容易に理解され得るために、特定の用語を最初に定義する。本願において使用されるとき、本明細書において明示的に別段提供される場合を除き、以下の用語のそれぞれは、以下に説明されている意味を有する。さらなる定義は、本願中に説明されている。
「投与」は、当業者に知られている種々の方法および送達系のいずれかを使用する、治療剤を含む組成物の対象への物理的導入を示す。本発明のＡｂのための好ましい投与経路は、例えば注射または注入による、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄内または他の非経口投与経路を含む。本明細書において使用される「非経口投与」なるフレーズは、通常注射による腸内および局所投与以外の投与様式を意味し、限定はしないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ管内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、硬膜外および胸骨内注射および注入、ならびにインビボエレクトロポレーションを含む。あるいは、本発明のＡｂは、例えば、鼻腔内に、経口に、膣内に、経直腸的に、舌下的に、または局所的に、非経口でない経路、例えば、局所、表皮または粘膜投与経路を介して投与することができる。投与はまた、例えば、１回、複数回および／または長期間にわたって１回以上で行われ得る。
本明細書において使用される「有害事象」（ＡＥ）は、医学的処置の使用と関連する、あらゆる好ましくない、および一般的に意図されない、または望ましくない徴候（検査所見異常を含む）、症状、または疾患である。例えば、有害事象は、処置に対する応答における免疫系の活性化または免疫系細胞（例えば、Ｔ細胞）の拡張と関連し得る。医学的処置は１つ以上の関連したＡＥを有し得、それぞれのＡＥは同じか、または異なっているレベルの重症度を有し得る。「有害事象を変化する」ことができる方法の言及は、異なる処置レジメンの使用と関連する１つ以上のＡＥの発生率および／または重症度を減少させる処置レジメンを意味する。
「抗体」（Ａｂ）は、限定はしないが、抗原に特異的に結合する糖タンパク質免疫グロブリンを含み、ジスルフィド結合により相互連結された少なくとも２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖、またはその抗原結合部分を含む。それぞれのＨ鎖は、重鎖可変領域（本明細書においてＶＨと省略される）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つの定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含む。それぞれの軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書においてＶＬと省略される）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は１つの定常ドメイン、ＣＬを含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称されるより保存されている領域が組み入れられている相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される超可変領域にさらに分類することができる。それぞれのＶＨおよびＶＬは、以下の順番でアミノ末端からカルボキシ末端に配置されている、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲを含む：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。Ａｂの定常領域は、宿主組織または因子、例えば、免疫系の種々の細胞（例えば、エフェクター細胞）および古典的補体系の第１の成分（Ｃ１ｑ）への免疫グロブリンの結合を介在し得る。
抗体は、一般的に、１０−５から１０−１１Ｍ−１以下の解離定数（ＫＤ）により反映される高親和性でその同種抗原に特異的に結合する。約１０−４Ｍ−１以上の任意のＫＤが、一般的に、非特異的結合を示すと考えられる。本明細書において使用されるとき、抗原に「特異的に結合する」Ａｂは、１０−７Ｍ以下、好ましくは１０−８Ｍ以下、よりさらに好ましくは５ｘ１０−９Ｍ以下、およびより好ましくは１０−８Ｍから１０−１０Ｍ以下のＫＤを有することを意味する高親和性で、抗原および実質的に同一の抗原に結合するが、高親和性で関連しない抗原に結合しないＡｂを示す。抗原は、所定の抗原と高度の配列同一性を示すとき、例えば、所定の抗原の配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９７％、またはよりさらに好ましくは少なくとも９９％配列同一性を示すとき、所定の抗原と「実質的に同一」である。一例として、ヒトＰＤ−１に特異的に結合するＡｂはまた、特定の霊長類種由来のＰＤ−１抗原と交差反応性を有し得るが、特定の齧歯動物種由来のＰＤ−１抗原またはＰＤ−１以外の抗原、例えば、ヒトＰＤ−Ｌ１抗原と交差反応し得ない。
免疫グロブリンは、一般的に知られているアイソタイプのいずれか由来であってよく、限定はしないが、ＩｇＡ、分泌型ＩｇＡ、ＩｇＧおよびＩｇＭを含む。ＩｇＧサブクラスはまた、当業者によく知られており、限定はしないが、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４を含む。「アイソタイプ」は、重鎖定常領域遺伝子によってコードされるＡｂクラスまたはサブクラス（例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ１）を示す。「抗体」なる用語は、一例として、天然および非天然Ａｂの両方；モノクローナルおよびポリクローナルＡｂ；キメラおよびヒト化Ａｂ；ヒトまたは非ヒトＡｂ；完全合成Ａｂ；および一本鎖Ａｂを含む。非ヒトＡｂは、ヒトにおけるその免疫原性を減少させるために、組換え方法によりヒト化され得る。明示的に記載されている場合を除き、文脈上他の意味を示す場合を除き、「抗体」なる用語はまた、前記免疫グロブリンのいずれかの抗原結合フラグメントまたは抗原結合部分を含み、一価および二価のフラグメントまたは部分、および一本鎖Ａｂを含む。
「単離された抗体」は、異なる抗原特異性を有する他のＡｂを実質的に含まないＡｂを示す（例えば、ＰＤ−１に特異的に結合する単離されたＡｂは、ＰＤ−１以外の抗原に特異的に結合するＡｂを実質的に含まない）。しかしながら、ＰＤ−１に特異的に結合する単離されたＡｂは、他の抗原、例えば、異なる種由来のＰＤ−１分子に対する交差反応性を有し得る。さらに、単離されたＡｂは、他の細胞物質および／または化学物質を実質的に含まなくてもよい。比較すると、「単離された」核酸は、天然に存在するときの核酸と著しく異なる、すなわち、独特の化学的同一性、性質および有用性を有する物質の核酸組成物を示す。例えば、単離されたＤＮＡは、天然ＤＮＡとは違って、天然ＤＮＡの自立部分であり、自然界に見られるより大きな構造的複合体、染色体の不可欠な部分ではない。さらに、単離されたＤＮＡは、天然ゲノムＤＮＡとは違って、天然ゲノムＤＮＡが不適当である適用または方法において、例えば、とりわけ、疾患を診断するか、または治療の有効性を評価するために、遺伝子発現を測定する、およびバイオマーカー遺伝子または突然変異を検出するための、ＰＣＲプライマーまたはハイブリダイゼーションプローブとして、一般的に使用され得る。単離された核酸は、当分野でよく知られている標準技術を使用して、他の細胞成分または他の汚染物質、例えば、他の細胞核酸またはタンパク質を実質的に含まないように精製され得る。単離された核酸の例は、ゲノムＤＮＡ、ＰＣＲ−増幅されたＤＮＡ、ｃＤＮＡおよびＲＮＡのフラグメントを含む。
「モノクローナル抗体」（「ｍＡｂ」）なる用語は、単一の分子組成のＡｂ分子、すなわち、一次配列が本質的に同一であるＡｂ分子の調製物を示し、特定のエピトープに対する単一の結合特異性および親和性を示す。ｍＡｂは単離されたＡｂの例である。ＭＡｂは、ハイブリドーマ、組換え、トランスジェニックまたは当業者に知られている他の技術により生産され得る。
「ヒト」抗体（ＨｕＭＡｂ）は、フレームワークおよびＣＤＲ領域の両方がヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列由来である可変領域を有するＡｂを示す。さらに、Ａｂが定常領域を含むとき、定常領域もまた、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来する。本発明のヒトＡｂは、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダムまたは部位特異的突然変異誘発またはインビボでの体細胞突然変異により導入される突然変異）を含み得る。しかしながら、本明細書において使用される「ヒト抗体」なる用語は、別の哺乳動物種、例えば、マウスの生殖細胞系列由来のＣＤＲ配列が、ヒトフレームワーク配列上にグラフトされているＡｂを含むことを意図しない。「ヒト」Ａｂおよび「完全ヒト」Ａｂなる用語は同義的に使用される。
「ヒト化」抗体は、非ヒトＡｂのＣＤＲドメイン外のいくつか、ほとんど、または全てのアミノ酸がヒト免疫グロブリン由来の対応するアミノ酸で置換されているＡｂを示す。Ａｂのヒト化形態の１つの態様において、ＣＤＲドメイン外のいくつか、ほとんど、または全てのアミノ酸は、ヒト免疫グロブリン由来のアミノ酸で置換されているが、１つ以上のＣＤＲ領域内のいくつか、ほとんど、または全てのアミノ酸は変化していない。Ａｂが特定の抗原に結合する能力を破棄しない限り、アミノ酸のいくつかの付加、欠失、挿入、置換または修飾は許容される。「ヒト化」Ａｂは、元のＡｂと同様の抗原特異性を保持する。
「キメラ抗体」は、可変領域がある種に由来であり、定常領域が別の種に由来であるＡｂ、例えば、可変領域がマウスＡｂに由来であり、定常領域がヒトＡｂに由来であるＡｂを示す。
Ａｂの「抗原結合部分」（「抗原結合フラグメント」とも称される）は、完全Ａｂにより結合される抗原に特異的に結合する能力を保持するＡｂの１つ以上のフラグメントを示す。
「癌」は、身体における異常細胞のコントロールされない増殖により特徴付けられる種々の疾患の広範なグループを示す。制御されていない細胞分裂および増殖分裂および増殖は、隣接組織に浸潤し、リンパ系または血流を介して身体の遠隔部分に転移さえし得る悪性腫瘍の形成を引き起こす。
「免疫応答」は、侵入性病原体、病原体に感染した細胞または組織、癌性もしくは他の異常細胞、または、自己免疫もしくは病的炎症の場合において、正常ヒト細胞もしくは組織に対する選択的標的化、結合、損傷、破壊および／または脊椎動物の体からの除去を引き起こす、免疫系の細胞（例えば、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、好酸球、肥満細胞、樹状細胞および好中球）および肝臓の任意のこれらの細胞により生産される可溶性高分子（Ａｂ、サイトカイン、および補体を含む）の作用を示す。
「免疫レギュレーター」は、免疫応答を調節する物質、薬剤、シグナル伝達経路またはそれらの成分を示す。免疫応答を「制御」、「修飾」または「調節」は、免疫系の細胞またはかかる細胞の活性におけるあらゆる変化を示す。このような制御は、種々の細胞型の数における増加または減少、これらの細胞の活性における増加または減少、または免疫系内で生じることができるあらゆる他の変化により現れ得る免疫系の促進または抑制を含む。阻害性および促進性免疫レギュレーターの両方が同定されており、そのうちのいくつかは、癌微小環境において増強された機能を有し得る。
「免疫療法」なる用語は、免疫応答を誘導、増強、抑制または修飾することを含む方法による、疾患に罹患している、または疾患に罹患する危険性を有する、または疾患の再発を有する対象の処置を示す。対象の「処置」または「療法」は、疾患と関連する症状、合併症、状態または生化学的徴候の発症、進行、発達、重症度または再発を逆転、緩和、改善、阻害、遅延または予防する目的を有する対象に対して実施されるあらゆる型の介入またはプロセス、または、該対象への活性剤の投与を示す。
「内因性免疫応答を増強」は、対象において存在する免疫応答の有効性または効力を増加させることを意味する。この有効性および効力における増加は、例えば、内因性宿主免疫応答を抑制するメカニズムを克服することにより、または内因性宿主免疫応答を増強するメカニズムを刺激することにより、なし遂げられ得る。
細胞表面ＰＤ−Ｌ１発現に関する「あらかじめ決定された閾値」は、サンプルが細胞表面ＰＤ−Ｌ１発現に対してポジティブであるとスコア化される腫瘍細胞および腫瘍浸潤炎症性細胞を含む試験組織サンプルにおける細胞の割合を示す。ｍＡｂ２８−８でＩＨＣによりアッセイされた細胞表面発現において、細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する細胞に対するあらかじめ決定された閾値は、細胞の総数の少なくとも約０．０１％から少なくとも約２０％の範囲である。好ましい態様において、細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する細胞に対するあらかじめ決定された閾値は、細胞の総数の少なくとも約０．１％から少なくとも約１０％の範囲である。さらに好ましくは、あらかじめ決定された閾値は少なくとも約５％である。よりさらに好ましくは、あらかじめ決定された閾値は少なくとも約１％、または１−５％の範囲である。
「プログラム死−１（ＰＤ−１）」受容体は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫抑制性受容体を示す。ＰＤ−１は、インビボで以前に活性化されたＴ細胞上で主に発現され、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２の２つのリガンドに結合する。本明細書において使用される「ＰＤ−１」なる用語は、ヒトＰＤ−１（ｈＰＤ−１）、変異体、アイソフォームおよびｈＰＤ−１の種ホモログ、およびｈＰＤ−１と少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。完全なｈＰＤ−１配列は、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号Ｕ６４８６３の下に見いだすことができる。
「プログラム死リガンド−１（ＰＤ−Ｌ１）」は、ＰＤ−１に結合したときＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方調節するＰＤ−１に対する２つの細胞表面糖タンパク質リガンドの１つである（他のものはＰＤ−Ｌ２である）。本明細書において使用される「ＰＤ−Ｌ１」なる用語は、ヒトＰＤ−Ｌ１（ｈＰＤ−Ｌ１）、変異体、アイソフォームおよびｈＰＤ−Ｌ１の種ホモログ、およびｈＰＤ−Ｌ１と少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。完全なｈＰＤ−Ｌ１配列は、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号Ｑ９ＮＺＱ７の下に見いだすことができる。
「シグナル変換経路」または「シグナル伝達経路」は、細胞のある部分から細胞の別の部分へのシグナルの伝達における役割を果たす種々のシグナル変換分子間の生化学的関係を示す。「細胞表面受容体」は、例えば、細胞の表面に位置し、シグナルを受け、細胞の細胞膜を通してかかるシグナルを伝達することができる分子および分子の複合体を含む。本発明の細胞表面受容体の例は、活性化Ｔ細胞、活性化Ｂ細胞および骨髄細胞の表面に位置し、腫瘍浸潤リンパ球における減少およびＴ細胞増殖における減少を引き起こすシグナルを伝達するＰＤ−１受容体である。シグナル伝達の「インヒビター」は、シグナル伝達経路の任意の構成要素、例えば、受容体またはそのリガンドによって促進性または阻害性に伝達するシグナルの開始、受入または伝達を拮抗または低下する化合物または薬剤を示す。
「対象」は、あらゆるヒトまたは非ヒト動物を含む。「非ヒト動物」なる用語は、限定はしないが、脊椎動物、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウサギおよびフェレット、齧歯動物、例えば、マウス、ラットおよびモルモット、鳥類、例えば、ニワトリ、両生動物、およびは虫類を含む。好ましい態様において、対象は、哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウサギ、フェレットまたは齧歯動物である。より好ましい態様において、対象はヒトである。「対象」、「患者」および「個体」なる用語は、本明細書において互換的に使用される。
薬物または治療剤、例えば、本発明のＡｂの「治療有効量」または「治療有効用量」は、単独で、または別の治療剤と組み合わせて使用されるとき、疾患症状の重症度における減少、疾患症状のない期間の頻度および期間における増加、または疾患苦痛による損傷または能力障害の予防により証明される、疾患の発症に対して対象を保護するか、または疾患の退縮を促進する、薬物のあらゆる量である。治療剤が疾患の退縮を促進する能力は、例えば、臨床試験中でヒト対象において、ヒトにおける有効性を予測する動物モデルシステムにおいて、当業者に知られた種々の方法を使用して、または、インビトロアッセイにおいて薬剤の活性をアッセイすることにより評価することができる。
一例として、抗癌剤は対象における癌の退縮を促進する。好ましい態様において、治療有効量の薬物は、癌を排除する時点への癌の退縮を促進する。「癌の退縮を促進」は、有効量の薬物の投与が、単独で、または抗腫瘍剤と組み合わせて、腫瘍増殖または腫瘍サイズにおける減少、腫瘍の壊死、少なくとも１つの疾患症状の重症度における減少、疾患症状のない期間の頻度および期間における増加、または疾患苦痛による損傷または能力障害の予防を引き起こすことを意味する。加えて、処置に関して「有効」および「有効性」なる用語は、薬理学的有効性および生理学的安全性の両方を含む。薬理学的有効性は、薬物が患者における癌の退縮を促進する能力を示す。生理学的安全性は、薬物の投与による細胞、臓器および／または生物体レベルでの、毒性または他の有害な生理学的効果（副作用）のレベルを示す。
腫瘍の処置のための一例として、治療有効量の薬物は、好ましくは、未処置対象と比較して、少なくとも約２０％、さらに好ましくは少なくとも約４０％、よりさらに好ましくは少なくとも約６０％、なおさらさらに好ましくは少なくとも約８０％、細胞増殖または腫瘍増殖を阻害する。本発明の他の好ましい態様において、腫瘍退縮は、少なくとも約２０日間、さらに好ましくは少なくとも約４０日間、よりさらに好ましくは少なくとも約６０日間、観察および持続され得る。治療効果のこれらの最終的な測定にもかかわらず、免疫治療薬物の評価はまた、「免疫関連」応答パターンを考慮に入れなければならない。
「免疫関連」応答パターンは、癌特異的免疫応答を誘導すること、または天然の免疫プロセスを修飾することによる抗腫瘍効果を生じる免疫療法剤で処置された癌患者においてしばしば観察される臨床反応パターンを示す。この応答パターンは、従来の化学療法剤の評価において、疾患進行に分類され、薬物障害と同義である、腫瘍組織量における初期増加または新規の病変の出現に続く、有益な治療効果により特徴付けられる。したがって、免疫療法剤の適切な評価は、標的疾患に対するこれらの薬剤の効果の長期モニタリングを必要とし得る。
薬物の治療有効量は、癌を発症する危険性がある対象（例えば、前悪性状態を有する対象）または癌の再発を有する対象に、単独で、または抗腫瘍剤と組み合わせて、投与されたとき、癌の発生または再発を阻害する、薬物のあらゆる量である「予防有効量」を含む。好ましい態様において、予防有効量は、完全に癌の発生または再発を予防する。癌の発生または再発を「阻害」は、癌の発生または再発の可能性を減少させる、または完全に癌の発生または再発を予防するのいずれかを意味する。
「腫瘍浸潤炎症性細胞」は、一般的に対象における炎症応答に参加し、腫瘍組織に浸潤するあらゆる型の細胞である。このような細胞は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、マクロファージ、単球、好酸球、組織球および樹状細胞を含む。
代替（例えば、「または」）の使用は、代替の１つ、両方またはそれらの組合せのいずれかを意味すると理解されるべきである。本明細書において使用されるとき、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」は、「１つ以上の」の任意の記載または列挙された成分を示すと理解されるべきである。
「約」または「本質的に含む」なる用語は、当業者により決定されるとき、特定の値または組成に対して許容される誤差の範囲内であり、値または組成の測定または決定される方法、すなわち、測定システムの限界に部分的に依存する値または組成を示す。例えば、「約」または「本質的に含む」は、当分野での実施を通じて１以内または１以上の標準偏差を意味することができる。あるいは、「約」または「本質的に含む」は、最大２０％の範囲を意味することができる。さらに、特に生物学的システムまたはプロセスに対して、該用語は、値の最大一桁違いまたは最大５倍を意味することができる。特定の値または組成が本出願および特許請求の範囲において提供されるとき、特に明記されていない限り、「約」または「本質的に含む」の意味は、特定の値または組成に対して許容される誤差の範囲内であると考えるべきである。
本明細書に記載されているとき、あらゆる濃度範囲、パーセンテージ範囲、比率範囲または整数範囲は、他に記載のない限り、記載の範囲内のあらゆる整数の値、および、適当なとき、その分数（例えば、整数の十分の一および百分の一）を含むと理解すべきである。
本発明の様々な局面は、以下のサブセクションでさらに記載されている。
本発明の抗体
本発明のＡｂは、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１それぞれへの高アフィニティー結合を含む、本明細書に記載されている構造および機能特性を有する種々のＡｂを含む。これらのＡｂは、例えば、疾患に罹患している対象を処置するための治療用Ａｂとして、またはそれらの同種抗原を検出するための診断アッセイにおける試薬として使用され得る。高親和性でＰＤ−１に特異的に結合する（例えば、ヒトＰＤ−１に結合し、他の種、例えば、カニクイザル由来のＰＤ−１と交差反応し得る）ヒトｍＡｂ（ＨｕＭＡｂ）は、米国特許第８，００８，４４９号に記載されており、高親和性でＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するＨｕＭＡｂは、米国特許第７，９４３，７４３号に記載されている。本発明のＡｂは、限定はしないが、米国特許第８，００８，４４９および７，９４３，７４３号のそれぞれに記載されている抗−ＰＤ−１および抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂの全てを含む。他の抗−ＰＤ−１ ｍＡｂは、例えば、米国特許第６，８０８，７１０、７，４８８，８０２および８，１６８，７５７号、およびＰＣＴ公開第ＷＯ ２０１２／１４５４９３号に記載されており、抗−ＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂは、例えば、米国特許第７，６３５，７５７および８，２１７，１４９号、米国公開第２００９／０３１７３６８号、およびＰＣＴ公開第ＷＯ ２０１１／０６６３８９およびＷＯ ２０１２／１４５４９３号に記載されている。これらの抗−ＰＤ−１および抗−ＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂが本発明の抗体に対して本明細書に記載されている構造および機能特性を示す範囲において、それらもまた本発明の抗体として含まれる。
本発明の抗−ＰＤ−１抗体
米国特許第８，００８，４４９号に記載されているそれぞれの抗−ＰＤ−１ ＨｕＭＡｂは、１つ以上の以下の特性：（ａ）Ｂｉａｃｏｒｅバイオセンサーシステムを使用する表面プラズモン共鳴により決定されるとき、１ｘ１０−７Ｍ以下のＫＤでヒトＰＤ−１に結合する；（ｂ）ヒトＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４またはＩＣＯＳに実質的に結合しない；（ｃ）混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおいてＴ−細胞増殖を増加させる；（ｄ）ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロン−γ生産を増加させる；（ｅ）ＭＬＲアッセイにおいてＩＬ−２分泌を増加させる；（ｆ）ヒトＰＤ−１およびカニクイザルＰＤ−１に結合する；（ｇ）ＰＤ−１へのＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２の結合を阻害する；（ｈ）抗原特異的メモリー応答を刺激する；（ｉ）Ａｂ応答を刺激する；および（ｊ）インビボでの腫瘍細胞増殖を阻害する、を示すことが証明されている。本発明の抗−ＰＤ−１ Ａｂは、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも５つの前記特性を示すｍＡｂを含む。
米国特許第８，００８，４４９号は、７つの抗−ＰＤ−１ ＨｕＭＡｂ：１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４（本明細書においてニボルマブまたはＢＭＳ−９３６５５８とも称される）、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４を例示する。これらのＡｂの重鎖および軽鎖可変領域をコードする単離されたＤＮＡ分子は配列決定されており、可変領域のアミノ酸配列が推定された。１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４のＶＨアミノ酸配列はそれぞれ、本明細書において配列番号１、２、３、４、５、６および７として提供される。１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４のＶＬアミノ酸配列はそれぞれ、本明細書において配列番号８、９、１０、１１、１２、１３および１４として提供される。
本発明の好ましい抗−ＰＤ−１ Ａｂは、抗−ＰＤ−１ ＨｕＭＡｂ １７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４を含む。これらの好ましいＡｂは、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、（ａ）配列番号：１に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：８に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｂ）配列番号：２に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：９に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｃ）配列番号：３に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：１０に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｄ）配列番号：４に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：１１に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｅ）配列番号：５に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：１２に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｆ）配列番号：６に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：１３に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；または（ｇ）配列番号：７に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：１４に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域を含む。
これらのＡｂのそれぞれがＰＤ−１に結合することができるとき、ＶＨおよびＶＬ配列は、本発明の他の抗−ＰＤ−１ Ａｂを調製するように「混合および適合(matched)」され得る。このような「混合および適合」されたＡｂのＰＤ−１結合は、当分野でよく知られている結合アッセイ、例えば、酵素免疫吸着法アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ウェスタンブロット、放射免疫測定法およびＢｉａｃｏｒｅ分析（例えば、米国特許第８，００８，４４９号参照）を使用して試験することができる。好ましくは、ＶＨおよびＶＬ鎖が混合および適合されるとき、特定のＶＨ／ＶＬ対からのＶＨ配列は構造的に類似のＶＨ配列と置き換えられる。同様に、好ましくは、特定のＶＨ／ＶＬ対からのＶＬ配列は構造的に類似のＶＬ配列と置き換えられる。したがって、本発明の抗−ＰＤ−１ Ａｂは、（ａ）配列番号１、２、３、４、５、６および７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および（ｂ）配列番号８、９、１０、１１、１２、１３および１４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む単離されたｍＡｂまたはその抗原結合部分であって、該ＡｂはＰＤ−１、好ましくはヒトＰＤ−１に特異的に結合するｍＡｂまたはその抗原結合部分を含む。
上記ＡｂのＣＤＲドメインは、Ｋａｂａｔシステムを使用して現されており、これらのＡｂはまた、それらの３つの重鎖および３つの軽鎖ＣＤＲの組合せにより定義され得る（米国特許第８，００８，４４９号参照）。これらのＡｂのそれぞれがＰＤ−１に結合することができ、抗原結合特異性がＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３領域により主に提供されるため、ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列およびＶκ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列は、本発明のＡｂもまた構成する他の抗−ＰＤ−１ Ａｂを調製するように、「混合および適合」され得る（すなわち、異なるＡｂからのＣＤＲは混合および適合され得るが、それぞれのＡｂはＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３およびＶκ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含まなければならない）。このような「混合および適合」されたＡｂのＰＤ−１結合は、上記結合アッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ、ウェスタンブロット、放射免疫測定法およびＢｉａｃｏｒｅ分析）を使用して試験され得る。
本発明のＡｂはまた、ＰＤ−１に特異的に結合し、特定の生殖細胞系列重鎖免疫グロブリン由来の重鎖可変領域および／または特定の生殖細胞系列軽鎖免疫グロブリン由来の軽鎖可変領域を含む単離されたＡｂを含む。具体的には、１つの態様において、本発明のＡｂは、（ａ）ヒトＶＨ３−３３または４−３９生殖細胞系列配列由来の配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含む重鎖可変領域、および／またはヒトＶκＬ６またはＬ１５生殖細胞系列配列由来の配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む単離されたＡｂを含む。ＶＨ３−３３、ＶＨ４−３９、ＶκＬ６およびＶκＬ１５生殖細胞系列遺伝子によってコードされるＶＨおよびＶκ領域のアミノ酸配列は、米国特許第８，００８，４４９号に提供される。
本明細書において使用されるとき、Ａｂは、ヒトＡｂのアミノ酸配列とヒト生殖細胞系列免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列を比較すること、およびヒトＡｂの配列と配列において最も近い（すなわち、配列同一性の最も良いパーセント）ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列を選択することにより、特定のヒト生殖細胞系列免疫グロブリン「由来の」重または軽鎖可変領域を含むとして同定することができる。特定のヒト生殖細胞系列免疫グロブリン「由来の」ヒトＡｂは、例えば、天然に起こる体細胞突然変異または部位特異的突然変異の意図的導入によって、生殖細胞系列配列と比較して、アミノ酸の違いを含み得る。しかしながら、選択されたヒトＡｂは、一般的に、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列とアミノ酸配列において少なくとも９０％同一であり、他の種の生殖細胞系列免疫グロブリンアミノ酸配列（例えば、マウス生殖細胞系列配列）と比較したとき、ヒトであるとヒトＡｂを同定するアミノ酸残基を含む。ある場合において、ヒトＡｂは、生殖細胞系列免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列と、アミノ酸配列において少なくとも９５％、またはさらに少なくとも９６％、９７％、９８％または９９％同一であり得る。
１つの態様において、特定のヒト生殖細胞系列配列由来のヒトＡｂの配列は、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列と最大１０個のアミノ酸の違いを示す。他の態様において、ヒトＡｂは、生殖細胞系列免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列と最大５、またはさらに最大４、３、２または１個のアミノ酸の違いを示し得る。
本発明の好ましいＡｂはまた、（ａ）ヒトＶＨ３−３３生殖細胞系列配列由来の配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含む重鎖可変領域、およびヒトＶκＬ６生殖細胞系列配列由来の配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含む軽鎖可変領域；または（ｂ）ヒトＶＨ４−３９生殖細胞系列配列由来の配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含む重鎖可変領域、およびヒトＶκＬ１５生殖細胞系列配列由来の配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、単離されたＡｂまたはその抗原結合部分を含む。ＶＨ３−３３およびＶκＬ６生殖細胞系列配列それぞれ由来のＶＨおよびＶκを有するＡｂの例は、１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４および７Ｄ３を含む。ＶＨ４−３９およびＶκＬ１５生殖細胞系列配列それぞれ由来のＶＨおよびＶκ領域を有するＡｂの例は、４Ａ１１および５Ｆ４を含む。
さらに他の態様において、本発明の抗−ＰＤ−１ Ａｂは、本明細書に記載されている好ましい抗−ＰＤ−１Ａｂのアミノ酸配列と高度に類似または相同であるアミノ酸配列を有する重鎖および軽鎖可変領域を含み、ここで、該Ａｂは本発明の好ましい抗−ＰＤ−１ Ａｂの機能特性を保持する。例えば、本発明のＡｂは、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含むｍＡｂであって、該重鎖可変領域が配列番号１、２、３、４、５、６および７からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一である配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含み、該軽鎖可変領域が配列番号８、９、１０、１１、１２、１３および１４からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一である配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むｍＡｂを含む。他の態様において、ＶＨおよび／またはＶＬアミノ酸配列は、上記の配列と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一性を示し得る。
本明細書において使用されるとき、２つの配列（アミノ酸またはヌクレオチド配列）間のパーセント配列同一性（パーセント配列相同性としても称される）は、ギャップの数および各ギャップの長さを考慮して、２つの配列間の配列同一性の程度を最大化するように導入される、比較される配列の長さに対する配列で共有される同一位置の数の関数（すなわち、％同一性＝同一位置の数／比較される位置の総数ｘ１００）である。配列の比較および２つの配列間の同一性パーセントの決定は、当業者によく知られている数学アルゴリズムを使用して成し遂げることができる（例えば、米国特許第８，００８，４４９号参照）。
非常に類似のアミノ酸配列を有する抗体は、配列の違いが保存的修飾である場合、本質的に同じ機能特性を有する可能性がある。本明細書において使用されるとき、「保存的配列修飾」は、アミノ酸配列を含む抗体の結合特性に有意に影響しないアミノ酸修飾を示す。このような保存的修飾は、アミノ酸置換、付加および欠失を含む。保存的アミノ酸置換は、アミノ酸残基が類似の側鎖を有するアミノ酸残基で置き換えられる置換である。したがって、例えば、本発明のＡｂのＣＤＲ領域内の１つ以上のアミノ酸残基は、同じ側鎖ファミリーからの他のアミノ酸残基で置き換えることができ、改変されたＡｂは、当分野でよく知られている機能アッセイを使用して保持された機能について試験することができる。したがって、本発明の抗−ＰＤ−１ Ａｂの１つの態様は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインをそれぞれ含む重鎖および軽鎖可変領域を含み、１つ以上のこれらのＣＤＲドメインは、本明細書に記載されている好ましい抗−ＰＤ−１ Ａｂ（例えば、１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３または５Ｆ４）のＣＤＲ配列と同じ配列またはその保存的修飾を有する連続的に連結されたアミノ酸を含み、該Ａｂは本発明の好ましい抗−ＰＤ−１ Ａｂの所望の機能特性を保持する。
さらに、重鎖ＣＤＲ３がＡｂの結合特異性およびアフィニティーの主な決定因子であること、および共通のＣＤＲ３配列に基づく同じ結合特性を有する複数のＡｂが予想通りに作製され得ることが当分野でよく知られている（例えば、Klimkaら, 2000; Beiboerら, 2000; Raderら, 1998; Barbasら, 1994; Barbasら, 1995; Ditzelら, 1996; Berezovら, 2001; Igarashiら, 1995; Bourgeoisら, 1998; Leviら, 1993; Polymenis and Stoller, 1994;およびXu and Davis, 2000参照）。前記文献は、一般的に、所定のＡｂの重鎖ＣＤＲ３配列が定義されるとき、他の５つのＣＤＲ配列における可変がＡｂの結合特異性に大きく影響しないことを証明している。したがって、６つのＣＤＲを含む本発明のＡｂは、重鎖ＣＤＲ３ドメインの配列を特定することにより定義することができる。
本発明の抗−ＰＤ−１ Ａｂはまた、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、ヒトＰＤ−１への結合に対して、ＨｕＭＡｂ １７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４のいずれかと交差競合する単離されたＡｂを含む。したがって、本発明の抗−ＰＤ−１ Ａｂは、ＰＤ−１への結合に対して、（ａ）配列番号：１に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：８に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｂ）配列番号：２に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：９に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｃ）配列番号：３に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：１０に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｄ）配列番号：４に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：１１に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｅ）配列番号：５に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：１２に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｆ）配列番号：６に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：１３に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；または（ｇ）配列番号：７に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：１４に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域を含む、参照Ａｂまたはその参照抗原結合部分と交差競合する単離されたＡｂまたはその抗原結合部分を含む。
Ａｂが抗原への結合に対して交差競合する能力は、これらのＡｂが抗原の同じエピトープ領域（すなわち、同じまたは重複または隣接エピトープ）に結合し、特定のエピトープ領域への他の交差競合するＡｂの結合を立体的に妨害することを示す。したがって、試験ＡｂがヒトＰＤ−１への、例えば、１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３または５Ｆ４の結合を競合的に阻害する能力は、試験Ａｂが１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３または５Ｆ４のそれぞれとヒトＰＤ−１の同じエピトープ領域に結合することを証明する。ＨｕＭＡｂ １７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３または５Ｆ４とヒトＰＤ−１の同じエピトープ領域に結合する全ての単離されたＡｂは、本発明のＡｂに含まれる。これらの交差競合するＡｂは、同じエピトープ領域へのＰＤ−１の結合の理由によって、非常に類似の機能特性を有すると予期される。例えば、交差競合する抗−ＰＤ−１ ｍＡｂ ５Ｃ４、２Ｄ３、７Ｄ３、４Ｈ１および１７Ｄ８は、類似の機能特性を有することが示されている（米国特許第８，００８，４４９号、実施例３−７参照）。交差競合の程度が高いほど、より類似の機能特性である。さらに、交差競合するＡｂは、標準ＰＤ−１結合アッセイにおいて１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３または５Ｆ４と交差競合するそれらの能力に基づいて、容易に同定することができる。例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ分析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーは、本発明のＡｂとの交差競合を証明するために使用され得る（例えば、実施例１および２参照）。
１つの態様において、ヒトＰＤ−１への結合に対して１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３または５Ｆ４と交差競合するか、または１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３または５Ｆ４とヒトＰＤ−１の同じエピトープ領域に結合するＡｂは、ｍＡｂである。ヒト患者への投与において、これらの交差競合するＡｂは、好ましくはキメラＡｂ、またはさらに好ましくはヒト化またはヒトＡｂである。このようなヒトｍＡｂは、米国特許第８，００８，４４９号に記載されているとおりに、調製および単離することができる。実施例１において提供されたデータは、５Ｃ４またはそのＦａｂフラグメントが、細胞の表面上に発現されるｈＰＤ−１への結合に対して、２Ｄ３、７Ｄ３、４Ｈ１または１７Ｄ８のそれぞれと交差競合することを示し、全ての５つの抗−ＰＤ−１ ｍＡｂがｈＰＤ−１の同じエピトープ領域に結合することを示す（図１Ａ−１Ｃ）。
本発明の抗−ＰＤ−１ Ａｂは、さらに、出発Ａｂから改変された特性を有し得る修飾されたＡｂを操作するように、出発物質として本明細書に記載されている１つ以上のＶＨおよび／またはＶＬ配列を有するＡｂを使用して、調製することができる。Ａｂは、１つまたは両方の可変領域（すなわち、ＶＨおよび／またはＶＬ）内の、例えば、１つ以上のＣＤＲ領域内のおよび／または１つ以上のフレームワーク領域内の１つ以上の残基を修飾することにより、操作することができる。さらに、あるいは、Ａｂは、例えば、Ａｂのエフェクター機能を改変するように、定常領域内の残基を修飾することにより、操作することができる。Ａｂに対する特定の修飾は、ＣＤＲグラフティング、Ａｂの１つ以上の結合特性（例えば、アフィニティー）を改善するようにＶＨおよび／またはＶκ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３領域内のアミノ酸残基の部位特異的突然変異、Ａｂの免疫原性を減少させるようにＶＨおよび／またはＶκフレームワーク領域内のアミノ酸残基の部位特異的突然変異、一般的にＡｂの１つ以上の機能特性、例えば、血清半減期、補体結合、Ｆｃ受容体結合、および／または抗原依存性細胞毒性を改変するようにＦｃ領域内の修飾、および、Ａｂの生物学的（例えば、血清）半減期を増加または減少させるように化学修飾、例えば、ペグ化またはグリコシル化パターンにおける改変を含む。Ａｂを操作するこのような修飾および方法の特定の例は、米国特許第８，００８，４４９号の詳細に記載されている。本発明の抗−ＰＤ−１ Ａｂは、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、上記抗−ＰＤ−１ Ａｂのいずれかの修飾により得られる全てのこのような操作されたＡｂを含む。
本発明の抗−ＰＤ−１ Ａｂはまた、上記Ａｂの抗原結合部分を含む。Ａｂの抗原結合機能が全長Ａｂのフラグメントにより実行され得ることが詳細に証明されている。Ａｂの「抗原結合部分」なる用語内に含まれる結合フラグメントの例は、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる一価のフラグメントであるＦａｂフラグメント；（ｉｉ）ヒンジ領域でのジスルフィド架橋により連結された２つのＦａｂフラグメントを含む二価フラグメントであるＦ（ａｂ’）２フラグメント；（ｉｉｉ）ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント；および（ｉｖ）Ａｂの単一のアームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖフラグメントを含む。
酵素、例えば、パパインおよびペプシンでのタンパク質分解を介して最初に得られるこれらのフラグメントは、次に、一価および多価の抗原結合フラグメントに操作されている。例えば、Ｆｖフラグメントの２つのドメインのＶＬおよびＶＨが別々の遺伝子でコードされるが、それらは、ＶＬおよびＶＨ領域が対となり、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）として知られる一価の分子を形成する単一のタンパク質鎖として作製することを可能にする合成リンカーペプチドにより、組換え方法を使用して連結され得る。二価(divalent)または二価(bivalent)ｓｃＦｖｓ（ｄｉ−ｓｃＦｖまたはｂｉ−ｓｃＦｖ）は、２つのＶＨおよび２つのＶＬ領域を含むタンデムｓｃＦｖとして知られる単一のペプチド鎖内で２つのｓｃＦｖを連結することにより、操作することができる。ｓｃＦｖをダイマー化し、ダイアボディを生産するか、または他の多量体を形成するようにさせるように、２つの可変領域に関して一緒に折り畳むためには短すぎる１０個未満のアミノ酸のリンカーペプチドを使用して、ＳｃＦｖダイマーおよびそれ以上の多量体も作製することができる。ダイアボディは、ｓｃＦｖに対するＫＤ値よりも最大４０倍低い解離定数を有する、対応するｓｃＦｖよりもはるかに高いアフィニティーで同種抗原に結合することが示されている。非常に短いリンカー（≦３つのアミノ酸）は、ダイアボディよりも抗原に対してさらに高いアフィニティーを示す三価のトリアボディまたは四価のテトラボディの形成を生じた。他の変異体は、ｓｃＦｖ−ＣＨ３ダイマーであるミニボディ、およびより大きなｓｃＦｖ−Ｆｃフラグメント（ｓｃＦｖ−ＣＨ２−ＣＨ３ダイマー）を含み、さらに、単離されたＣＤＲは抗原結合機能を示し得る。これらのＡｂフラグメントは、当業者に知られている慣用の組換え技術を使用して操作され、該フラグメントは、無傷なＡｂと同じ方法において有用性についてスクリーニングされる。Ａｂおよび関連変異体の上記タンパク質分解フラグメントおよび操作されたフラグメントの全て（さらなる詳細のために、Hollinger and Hudson, 2005; Olafsen and Wu, 2010参照）は、Ａｂの「抗原結合部分」なる用語内に包含されることを意図する。
本発明の抗−ＰＤ−Ｌ１抗体
米国特許第７，９４３，７４３号に記載されている抗−ＰＤ−Ｌ１ ＨｕＭＡｂのそれぞれは、１つ以上の以下の特性（ａ）１ｘ１０−７Ｍ以下のＫＤでヒトＰＤ−Ｌ１に結合する；（ｂ）混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおいてＴ−細胞増殖を増加させる；（ｃ）ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロン−γ生産を増加させる；（ｄ）ＭＬＲアッセイにおいてＩＬ−２分泌を増加させる；（ｅ）Ａｂ応答を刺激する；（ｆ）ＰＤ−１へのＰＤ−Ｌ１の結合を阻害する；および（ｇ）Ｔ細胞エフェクター細胞および／または樹状細胞に対するＴ調節性細胞の抑制効果を逆転する、を示すことが証明されている。本発明の抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂは、ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも４つの前記特性を示すｍＡｂを含む。
米国特許第７，９４３，７４３号は、１０個の抗−ＰＤ−１ ＨｕＭＡｂ：３Ｇ１０、１２Ａ４（本明細書においてＢＭＳ−９３６５５９とも称される）、１０Ａ５、５Ｆ８、１０Ｈ１０、１Ｂ１２、７Ｈ１、１１Ｅ６、１２Ｂ７および１３Ｇ４を例示している。これらのＡｂの重鎖および軽鎖可変領域をコードする単離されたＤＮＡ分子は配列決定されており、可変領域のアミノ酸配列が推定された。３Ｇ１０、１２Ａ４、１０Ａ５、５Ｆ８、１０Ｈ１０、１Ｂ１２、７Ｈ１、１１Ｅ６、１２Ｂ７および１３Ｇ４のＶＨアミノ酸配列はそれぞれ、配列番号１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３および２４において示され、それらのＶＬアミノ酸配列はそれぞれ、配列番号２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３および３４において示される。
本発明の好ましい抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂは、抗−ＰＤ−Ｌ１ ＨｕＭＡｂ ３Ｇ１０、１２Ａ４、１０Ａ５、５Ｆ８、１０Ｈ１０、１Ｂ１２、７Ｈ１、１１Ｅ６、１２Ｂ７および１３Ｇ４を含む。これらの好ましいＡｂは、ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、（ａ）配列番号：１５に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：２５に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｂ）配列番号：１６に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：２６に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｃ）配列番号：１７に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：２７に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｄ）配列番号：１８に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：２８に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｅ）配列番号：１９に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：２９に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｆ）配列番号：２０に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：３０に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｇ）配列番号：２１に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：３１に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｈ）配列番号：２２に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：３２に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｉ）配列番号：２３に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：３３に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；または（ｊ）配列番号：２４に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：３４に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域を含む。
これらのＡｂのそれぞれがＰＤ−Ｌ１に結合することができるとき、ＶＨおよびＶＬ配列は、本発明の他の抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂを調製するように「混合および適合」され得る。このような「混合および適合」されたＡｂのＰＤ−Ｌ１結合は、当分野でよく知られている結合アッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡ、ウェスタンブロット、放射免疫測定法およびＢｉａｃｏｒｅ分析（参照、例えば、米国特許第７，９４３，７４３号）を使用して試験することができる。好ましくは、ＶＨおよびＶＬ鎖が混合および適合されるとき、特定のＶＨ／ＶＬ対からのＶＨ配列は構造的に類似のＶＨ配列と置き換えられる。同様に、好ましくは、特定のＶＨ／ＶＬ対からのＶＬ配列は構造的に類似のＶＬ配列と置き換えられる。したがって、本発明のＡｂはまた、配列番号１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４のいずれかに記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３または３４のいずれかに記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含むｍＡｂまたはその抗原結合部分であって、該ＡｂはＰＤ−Ｌ１、好ましくはヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するｍＡｂまたはその抗原結合部分を含む。
上記抗−ＰＤ−Ｌ１ ＨｕＭＡｂのＣＤＲドメインは、Ｋａｂａｔシステムを使用して現されており、これらのＡｂはまた、それらの３つの重鎖および３つの軽鎖ＣＤＲの組合せにより定義され得る（米国特許第７，９４３，７４３号参照）。Ｓｉｎｃｅ これらのＡｂのそれぞれがＰＤ−Ｌ１に結合することができ、抗原結合特異性がＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３領域により主に提供されるため、ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列およびＶκ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列は、本発明のＡｂもまた構成する他の抗−ＰＤ−１ Ａｂを調製するように、「混合および適合」され得る（すなわち、異なるＡｂからのＣＤＲは混合および適合され得るが、それぞれのＡｂはＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３およびＶκ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含まなければならない）。このような「混合および適合」されたＡｂのＰＤ−Ｌ１結合は、例えば、ＥＬＩＳＡ、ウェスタンブロット、放射免疫測定法およびＢｉａｃｏｒｅ分析を使用して試験され得る。
本発明の抗体はまた、ＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、特定の生殖細胞系列重鎖免疫グロブリン由来の重鎖可変領域および／または特定の生殖細胞系列軽鎖免疫グロブリン由来の軽鎖可変領域を含む単離されたＡｂを含む。具体的には、１つの態様において、本発明のＡｂは、（ａ）ヒトＶＨ１−１８、１−６９、１−３または３−９生殖細胞系列配列由来の配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含む重鎖可変領域、および／またはヒトＶκＬ６、Ｌ１５、Ａ２７またはＬ１８生殖細胞系列配列由来の配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含むＡｂを含む。ＶＨ１−１８、ＶＨ１−３、ＶＨ１−６９、ＶＨ３−９、ＶκＬ６、ＶκＬ１５およびＶκＡ２７生殖細胞系列遺伝子によってコードされるＶＨおよびＶκ領域のアミノ酸配列は、米国特許第７，９４３，７４３号に提供される。
本発明の好ましいＡｂは、（ａ）ヒトＶＨ１−１８生殖細胞系列配列由来の配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含む重鎖可変領域、およびヒトＶκＬ６生殖細胞系列配列由来の配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｂ）ヒトＶＨ１−６９生殖細胞系列配列由来の配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含む重鎖可変領域、およびヒトＶκＬ６生殖細胞系列配列由来の配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｃ）ヒトＶＨ１−３生殖細胞系列配列由来の配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含む重鎖可変領域、およびヒトＶκＬ１５生殖細胞系列配列由来の配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｄ）ヒトＶＨ１−６９生殖細胞系列配列由来の配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含む重鎖可変領域、およびヒトＶκＡ２７生殖細胞系列配列由来の配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｅ）ヒトＶＨ３−９生殖細胞系列配列由来の配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含む重鎖可変領域、およびヒトＶκＬ１５生殖細胞系列配列由来の配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含む軽鎖可変領域；または（ｆ）ヒトＶＨ３−９生殖細胞系列配列由来の配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含む重鎖可変領域、およびヒトＶκＬ１８生殖細胞系列配列由来の配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、単離されたＡｂまたはその抗原結合部分を含む。
ＶＨ１−１８およびＶκＬ６生殖細胞系列配列それぞれ由来のＶＨおよびＶκを有するＡｂの例は、３Ｇ１０である。ＶＨ１−６９およびＶκＬ６生殖細胞系列配列それぞれ由来のＶＨおよびＶκ領域を有するＡｂの例は、１２Ａ４、１Ｂ１２、７Ｈ１および１２Ｂ７を含む。ＶＨ１−３およびＶκＬ１５生殖細胞系列配列それぞれ由来のＶＨおよびＶκを有するＡｂの例は、１０Ａ５である。ＶＨ１−６９およびＶκＡ２７生殖細胞系列配列それぞれ由来のＶＨおよびＶκ領域を有するＡｂの例は、５Ｆ８、１１Ｅ６および１１Ｅ６ａを含む。ＶＨ３−９およびＶκＬ１５生殖細胞系列配列それぞれ由来のＶＨおよびＶκを有するＡｂの例は、１０Ｈ１０である。ＶＨ１−３およびＶκＬ１５生殖細胞系列配列それぞれ由来のＶＨおよびＶκを有するＡｂの例は、１０Ａ５である。ＶＨ３−９およびＶκＬ１８生殖細胞系列配列それぞれ由来のＶＨおよびＶκを有するＡｂの例は、１３Ｇ４である。
１つの態様において、本発明の抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂは、本明細書に記載されている好ましい抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂのアミノ酸配列と高度に類似または相同であるアミノ酸配列を有する重鎖および軽鎖可変領域を含み、ここで、該Ａｂは本発明の前記抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂの機能特性を保持する。例えば、本発明のＡｂは、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含むｍＡｂであって、該重鎖可変領域が配列番号１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３および２４からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一である配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含み、該軽鎖可変領域が配列番号２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３および３４からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一である配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むｍＡｂを含む。他の態様において、ＶＨおよび／またはＶＬアミノ酸配列は、上記の配列と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一性を示し得る。
本発明の抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂの１つの態様は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインをそれぞれ含む重鎖および軽鎖可変領域を含み、１つ以上のこれらのＣＤＲドメインは、本明細書に記載されている好ましい抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂ（例えば、３Ｇ１０、１２Ａ４、１０Ａ５、５Ｆ８、１０Ｈ１０、１Ｂ１２、７Ｈ１、１１Ｅ６、１２Ｂ７および１３Ｇ４）のＣＤＲ配列と同じ配列またはその保存的修飾を有する連続的に連結されたアミノ酸を含み、該Ａｂは本発明の好ましい抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂの所望の機能特性を保持する。
重鎖ＣＤＲ３がＡｂの結合特異性およびアフィニティーの主な決定因子であるという証拠に基づいて、一般的に、所定のＡｂの重鎖ＣＤＲ３配列が定義されるとき、他の５つのＣＤＲ配列における可変がＡｂの結合特異性に大きく影響しないことを証明している。したがって、本発明の抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂは、６つのＣＤＲを含み、重鎖ＣＤＲ３ドメインの配列を特定することにより定義される単離されたＡｂを含む。
本発明の抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂはまた、ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、ヒトＰＤ−Ｌ１への結合に対して、ＨｕＭＡｂ ３Ｇ１０、１２Ａ４、１０Ａ５、５Ｆ８、１０Ｈ１０、１Ｂ１２、７Ｈ１、１１Ｅ６、１２Ｂ７および１３Ｇ４のいずれかと交差競合する単離されたＡｂを含む。したがって、本発明の抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂは、ＰＤ−Ｌ１への結合に対して、（ａ）配列番号：１５に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：２５に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｂ）配列番号：１６に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：２６に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｃ）配列番号：１７に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：２７に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｄ）配列番号：１８に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：２８に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｅ）配列番号：１９に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：２９に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｆ）配列番号：２０に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：３０に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｇ）配列番号：２１に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：３１に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｈ）配列番号：２２に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：３２に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｉ）配列番号：２３に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：３３に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；または（ｊ）配列番号：２４に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：３４に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域を含む、参照Ａｂまたはその参照抗原結合部分と交差競合する単離されたＡｂまたはその抗原結合部分を含む。
ＡｂがヒトＰＤ−Ｌ１への結合に対して３Ｇ１０、１２Ａ４、１０Ａ５、５Ｆ８、１０Ｈ１０、１Ｂ１２、７Ｈ１、１１Ｅ６、１２Ｂ７および１３Ｇ４のいずれかと交差競合する能力は、かかるＡｂが３Ｇ１０、１２Ａ４、１０Ａ５、５Ｆ８、１０Ｈ１０、１Ｂ１２、７Ｈ１、１１Ｅ６、１２Ｂ７および１３Ｇ４のそれぞれの同じエピトープ領域に結合することを証明する。ＨｕＭＡｂ ３Ｇ１０、１２Ａ４、１０Ａ５、５Ｆ８、１０Ｈ１０、１Ｂ１２、７Ｈ１、１１Ｅ６、１２Ｂ７または１３Ｇ４とヒトＰＤ−Ｌ１の同じエピトープ領域に結合する全ての単離されたＡｂは、本発明のＡｂに含まれる。これらの交差競合するＡｂは、同じエピトープ領域へのＰＤ−Ｌ１の結合の理由によって、非常に類似の機能特性を有すると予期される。例えば、交差競合する抗−ＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂ ３Ｇ１０、１Ｂ１２、１３Ｇ４、１２Ａ４（ＢＭＳ−９３６５５９）、１０Ａ５、１２Ｂ７、１１Ｅ６および５Ｆ８は、類似の機能特性を有することが示されているが（米国特許第７，９４３，７４３号、実施例３−１１参照）、異なるエピトープ領域に結合するｍＡｂ １０Ｈ１０は、異なって機能する（米国特許第７，９４３，７４３号、実施例１１）。交差競合の程度が高いほど、より類似の機能特性である。さらに、交差競合するＡｂは、当業者によく知られている標準ＰＤ−Ｌ１結合アッセイ、例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ分析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーにおいて同定することができる。好ましい態様において、ヒトＰＤ−１への結合に対して３Ｇ１０、１２Ａ４、１０Ａ５、５Ｆ８、１０Ｈ１０、１Ｂ１２、７Ｈ１、１１Ｅ６、１２Ｂ７または１３Ｇ４と交差競合するか、または３Ｇ１０、１２Ａ４、１０Ａ５、５Ｆ８、１０Ｈ１０、１Ｂ１２、７Ｈ１、１１Ｅ６、１２Ｂ７または１３Ｇ４とヒトＰＤ−Ｌ１の同じエピトープ領域に結合するＡｂは、ｍＡｂ、好ましくはキメラＡｂ、またはさらに好ましくはヒト化またはヒトＡｂである。このようなヒトｍＡｂは、米国特許第７，９４３，７４３号に記載されているとおりに、調製および単離することができる。
実施例２において提供されたデータは、抗−ＰＤ−Ｌ１ ＨｕＭＡｂ ５Ｆ８、７Ｈ１、１Ｂ１２、３Ｇ１０、１０Ａ５、１１Ｅ６、１２Ａ４、１２Ｂ７および１３Ｇ４のそれぞれ、すなわち、１０Ｈ１０を除く試験されたＨｕＭＡｂの全てが、ＰＤ−Ｌ１細胞を発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞へのｍＡｂ ３Ｇ１０、１０Ａ５、１１Ｅ６、１２Ａ４および１３Ｇ４の結合を実質的にブロックしたことを示す。ＨｕＭＡｂ １０Ｈ１０は、ＣＨＯ／ＰＤ−Ｌ１細胞へのそれ自体の結合のみを実質的にブロックした。これらのデータは、３Ｇ１０、１０Ａ５、１１Ｅ６、１２Ａ４および１３Ｇ４が、ヒトＰＤ−Ｌ１の同じエピトープ領域への結合に対して、１０Ｈ１０を除く試験されたＨｕＭＡｂの全てと交差競合することを示す（図２Ａ−Ｆ）。
実施例３において提供されたデータは、ＰＤ−Ｌ１細胞を発現するＥＳ−２卵巣癌腫細胞へのＨｕＭＡｂ １２Ａ４の結合が、１２Ａ４それ自体により、または１Ｂ１２および１２Ｂ７により実質的にブロックされ、ｍＡｂ ５Ｆ８、１０Ａ５、１３Ｇ４および３Ｇ１０により穏やかから有意にブロックされたが、ｍＡｂ １０Ｈ１０によりブロックされなかったことを示す。実施例２におけるデータと大きく一致するこれらのデータは、１２Ａ４それ自体、ならびに２つの他のＨｕＭａｂ、１２Ｂ７および１Ｂ１２が、ヒトＰＤ−Ｌ１の同じエピトープ領域、恐らく同じエピトープへの結合に対して、１２Ａ４と実質的に交差競合する；５Ｆ８、１０Ａ５、１３Ｇ４および３Ｇ１０が、より低いレベルであるが有意なレベルで１２Ａ４との交差競合を示し、これらのｍＡｂが１２Ａ４エピトープと重複するエピトープに結合し得ることを示唆する；ところが、１０Ｈ１０が１２Ａ４と全く交差競合せず（図３）、このｍＡｂが１２Ａ４と異なるエピトープ領域に結合することを示唆することを示す。
本発明の抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂはまた、本明細書に記載されている１つ以上のＶＨおよび／またはＶＬ配列を有するＡｂから出発して操作されたＡｂであって、出発Ａｂから改変された特性を有し得る操作されたＡｂを含む。抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂは、本発明の修飾された抗−ＰＤ−１ Ａｂの操作のために、上記の種々の修飾により操作することができる。
本発明の抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂはまた、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織標本におけるＰＤ−Ｌ１に結合する能力に対して選択された単離されたＡｂを含む。ＦＦＰＥサンプルの使用は、腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１発現および疾患の予後または進行間の相関関係の長期間追跡調査分析のために重要である。さらに、ＰＤ−Ｌ１発現を測定することにおける試験は、一般的にＩＨＣによりＦＦＰＥ標本におけるＰＤ−Ｌ１を染色するために使用することができる抗−ヒトＰＤ−Ｌ１ Ａｂ（Hamanishiら, 2007）および、特に、これらの組織における膜のＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するＡｂを単離することにおける困難性のために、凍結標本においてしばしば行われている。凍結 対 ＦＦＰＥ組織におけるＰＤ−Ｌ１を染色するための異なるＡｂの使用、および特定のＡｂがＰＤ−Ｌ１の膜形態および／または細胞質形態を区別する能力は、ＰＤ−Ｌ１発現が疾患の予後と関連している文献において報告されているいくつかの異なるデータを説明し得る（Hamanishiら, 2007; Gadiot et al., 2011）。本出願は、腫瘍細胞および腫瘍浸潤炎症性細胞を含むＦＦＰＥ組織サンプルにおける膜のヒトＰＤ−Ｌ１に高親和性で特異的に結合するいくつかのウサギｍＡｂを提供する。
ウサギおよびマウス抗−ｈＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂは、実施例９に記載されているとおりに生産された。スクリーニングされた約２００個のＡｂマルチクローンのうち、１０個のみのウサギマルチクローンＡｂがＰＤ−Ｌ１の膜形態を特異的に検出することが見出され、上位５つのマルチクローン（指定された番号１３、２０、２８、２９および４９）を次にサブクローニングした。膜のＰＤ−Ｌ１の特異的に最も強力な検出を生じたクローン、ウサギクローン２８−８は、ＩＨＣアッセイに関して選択された。ｍＡｂ２８−８の可変領域の配列はそれぞれ、配列番号３５および３６に記載されている。Ｋａｂａｔシステムを使用して現されているとき、ｍＡｂ２８−８の重鎖および軽鎖ＣＤＲドメインの配列は、配列番号３７−４２に記載されている。ウサギクローン２８−１、２８−１２、２９−８および２０−１２は、ＦＦＰＥ組織における膜のＰＤ−Ｌ１の強力な検出に関して次に良いｍＡｂであった。
本発明の抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂはまた、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、およびｓｃＦｖ、ｄｉ−ｓｃＦｖまたはｂｉ−ｓｃＦｖ、およびｓｃＦｖ−Ｆｃフラグメント、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、および単離されたＣＤＲを含む上記Ａｂの抗原結合部分を含む（さらなる詳細のためにHollinger and Hudson, 2005; Olafsen and Wu, 2010参照）。
本発明の抗体をコードする核酸分子
本願明細書の別の局面は、本発明のＡｂのいずれかをコードする単離された核酸分子に関する。これらの核酸は、全細胞において、細胞溶解物において、または部分的に精製された形態もしくは実質的に純粋な形態において存在し得る。本発明の核酸は、例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡであり得、イントロン配列を含んでいても、含んでいなくてもよい。好ましい態様において、核酸はｃＤＮＡである。
本発明の核酸は、標準分子生物学技術を使用して得ることができる。ハイブリドーマ（例えば、さらに以下に記載されているヒト免疫グロブリン遺伝子を有するトランスジェニックマウスから調製されるハイブリドーマ）により発現されるＡｂにおいて、ハイブリドーマにより作製されるＡｂの軽鎖および重鎖をコードするｃＤＮＡは、標準ＰＣＲ増幅またはｃＤＮＡクローニング技術により得ることができる。免疫グロブリン遺伝子ライブラリー（例えば、ファージディスプレイ技術を使用する）から得られるＡｂをコードする核酸は、ライブラリーから回収することができる。
本発明の好ましい核酸分子は、抗−ＰＤ−１ ＨｕＭＡｂ、１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４のＶＨおよびＶκ配列をコードするもの（米国特許第８，００８，４４９号に記載されている）、および抗−ＰＤ−Ｌ１ ＨｕＭＡｂ、３Ｇ１０、１２Ａ４、１０Ａ５、５Ｆ８、１０Ｈ１０、１Ｂ１２、７Ｈ１、１１Ｅ６、１２Ｂ７および１３Ｇ４のＶＨおよびＶκ配列をコードするもの（米国特許第７，９４３，７４３号に記載されている）である。ＶＨ領域をコードする単離されたＤＮＡは、ＶＨをコードするＤＮＡを、当分野で知られており、標準ＰＣＲ増幅により得ることができる配列である重鎖定常領域（ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３）をコードする別のＤＮＡ分子に、作動可能に連結することにより、全長重鎖遺伝子に変換することができる。重鎖定常領域はＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＭまたはＩｇＤ定常領域であり得るが、好ましくはＩｇＧ１またはＩｇＧ４定常領域である。同様に、ＶＬ領域をコードする単離されたＤＮＡは、ＶＬをコードするＤＮＡを、当分野で知られており、標準ＰＣＲ増幅により得ることができる配列である軽鎖定常領域（ＣＬ）をコードする別のＤＮＡ分子に、作動可能に連結することにより、全長軽鎖遺伝子に変換することができる。軽鎖定常領域はカッパまたはラムダ定常領域であり得るが、より好ましくはカッパ定常領域である。
医薬組成物
本発明の抗体は、１つのＡｂまたはＡｂの組合せ、またはそれらの抗原結合部分、および薬学的に許容される担体を含む組成物、例えば、医薬組成物を構成し得る。本明細書において使用されるとき、「薬学的に許容される担体」は、生理学的に適合性である、あらゆるおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。好ましくは、該担体は、（例えば、注射または注入による）静脈内、筋肉内、皮下、非経口、脊髄または表皮投与のために適当である。本発明の医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される塩、酸化防止剤、水性および非水性担体、および／またはアジュバント、例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含み得る。
投与レジメンは、最適な所望の応答、例えば、治療応答または最小の副作用を提供するように調整される。抗−ＰＤ−１または抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂの投与において、用量は、約０．０００１から約１００ｍｇ／ｋｇ対象の体重、通常約０．００１から約２０ｍｇ／ｋｇ対象の体重、さらに通常約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇ対象の体重の範囲である。好ましくは、用量は、０．１−１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内である。例えば、用量は、０．１、０．３、１、３、５または１０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは、０．３、１、３または１０ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。投与スケジュールは、一般的に、Ａｂの典型的な薬物動態学的特性に基づく持続的受容体占有（ＲＯ）を引き起こす暴露をなし遂げるように設計される。典型的な処置レジメンは、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、１月に１回、３月に１回または３月から６月に１回の投与を必要とする。用量およびスケジューリングは、処置の経過中に変化され得る。例えば、投与スケジュールは、（ｉ）６週サイクルにおいて２週毎；（ｉｉ）６回投与を４週毎、次に、３月毎；（ｉｉｉ）３週毎；（ｉｖ）１回の３−１０ｍｇ／ｋｇ体重、次に、２−３週毎に１ｍｇ／ｋｇ体重で、Ａｂを投与することを含み得る。ＩｇＧ４ Ａｂが、一般的に、２−３週の半減期を有することを考慮すると、本発明の抗−ＰＤ−１または抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂに対する好ましい投与レジメンは、完全応答または確立した進行性疾患まで、最大６週または１２週サイクルにおいて１４日毎で与えられるＡｂにおいて、静脈内投与を介する０．３−１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは３−１０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは３ｍｇ／ｋｇ体重を含む。
いくつかの方法において、異なる結合特異性を有する２つ以上のｍＡｂは、投与されるそれぞれのＡｂの用量が指定された範囲内である場合において、同時に投与される。抗体は、通常、複数回投与される。単回投与間の間隔は、例えば、１週毎、２週毎、３週毎、１月毎、３月毎または１年毎であり得る。間隔はまた、患者における標的抗原に対するＡｂの血液レベルを測定することにより必要を示すとき、不規則であり得る。いくつかの方法において、用量は、約１−１０００μｇ／ｍｌ、およびいくつかの方法において、約２５−３００μｇ／ｍｌの血漿Ａｂ濃度をなし遂げるように調整される。
あるいは、Ａｂは、低頻度の投与が必要とされる場合において、持続放出製剤として投与することができる。用量および頻度は、患者におけるＡｂの半減期に依存して変化する。一般的に、ヒトＡｂは、最も長い半減期を示し、ヒト化Ａｂ、キメラＡｂ、および非ヒトＡｂが続く。投与の用量および頻度は、処置が予防的または治療的であるかに依存して変化され得る。予防的適用において、一般的に、比較的低用量が、長期間にわたって比較的低頻度の間隔で投与される。一部の患者は、余生にわたって処置を受け続ける。治療的適用において、疾患の進行が低下または終結されるまで、好ましくは患者が疾患の症状の部分的または完全な改善を示すまで、比較的短い間隔で比較的高用量が、ときどき必要とされる。その後、患者は予防レジメン投与され得る。
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の用量レベルは、患者に過度の毒性を与えることなく、特定の患者、組成物および投与様式に対して所望の治療応答をなし遂げるために有効である活性成分の量を得るように変化され得る。選択される用量レベルは、種々の薬物動態学因子、例えば、使用される本発明の特定の組成物の活性、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の排出速度、処置期間、使用される特定の組成物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または物質、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、一般健康および過去の病歴、および医薬分野においてよく知られた因子などに依存する。本発明の組成物は、１つ以上の種々の当分野でよく知られている方法を使用して、１つ以上の投与経路を介して投与することができる。当業者により理解されるとおり、投与の経路および／または様式は、所望の結果に依存して変化する。
本発明の使用および方法
本発明のＡｂ、Ａｂ組成物、核酸および方法は、多数のインビトロおよびインビボでの有用性、例えば、標的ポリペプチドへＡｂを結合させること、またはこれらのポリペプチドをコードする核酸の量を測定することを含む、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１の発現を決定および定量する方法、および、阻害性免疫レギュレーターからシグナル伝達を阻害する治療有効量の治療剤を含む組成物を対象に投与することを含む、疾患に罹患している対象の免疫療法のための方法を有する。後者の方法の好ましい態様において、阻害性免疫レギュレーターはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１シグナル伝達経路の成分であり、治療剤はこの経路のシグナル伝達を破壊する。さらに好ましくは、治療剤はＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１間の相互作用を妨げるＡｂである。この方法の１つの好ましい態様において、Ａｂは、ＰＤ−１に特異的に結合し、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２との相互作用をブロックする。他の好ましい態様において、治療剤は、ＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１および／またはＢ７−１（ＣＤ８０）との相互作用をブロックするＡｂである。したがって、本出願は、ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１間の相互作用を破壊するために抗−ＰＤ−１および／または抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂを投与することを含む、対象における免疫応答を増強するための方法、および免疫応答のかかる増強によって介在される疾患を処置する方法を提供する。ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１に対するＡｂが共に投与されるとき、該２つは、任意の順序において連続して、または同時に投与することができる。１つの局面において、本出願は、対象における免疫応答が修飾されるように、本発明の抗−ＰＤ−１および／または抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂ、またはそれらの抗原結合部分を対象に投与することを含む、対象における免疫応答を修飾する方法を提供する。好ましくは、免疫応答は、増強されるか、増大されるか、刺激されるか、または上方調節される。好ましい態様において、本発明のＡｂはヒトＡｂである。
好ましい対象は、免疫応答の増大を必要とするヒト患者を含む。本明細書に記載されている免疫治療方法は、Ｔ細胞介在免疫応答を増強することにより処置することができる障害を有するヒト患者を処置するために特に適当である。１つの態様において、該方法は、感染因子により引き起こされる疾患に罹患している対象の処置のために使用される。好ましい態様において、該方法は、癌に罹患している、または癌に罹患する危険性を有する対象の処置のために使用される。
癌免疫療法
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の遮断は、インビトロで免疫応答を増強する（米国特許第８，００８，４４９および７，９４３，７４３号；Fifeら, 2009）および前臨床抗腫瘍活性を介在する（Dongら, 2002; Iwaiら, 2002）ことが示されている。しかしながら、これらの２つのＡｂによりブロックされる可能性がある分子間相互作用は同一ではない：本発明の抗−ＰＤ−１ ＡｂはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１を破壊し、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ２相互作用を破壊する可能性がある；対照的に、本発明の抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂはまた、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用を破壊するのに対して、それらはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ２相互作用をブロックしないが、代わりにＰＤ−１−独立性ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８０相互作用を破壊し得、また、インビトロおよびインビボでＴ−細胞応答を下方調節することが示されている（Parkら, 2010; Patersonら, 2011; Yangら, 2011; Butteら, 2007; Butteら, 2008）。したがって、これらの様々なリガンド−受容体対合の中で、異なる相互作用が異なる癌型で優位を占め、２つのＡｂに対して異なる活性プロフィールに寄与することもある。
アンタゴニスト性ＡｂによるＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の破壊は、患者における癌性細胞に対する免疫応答を増大することができる。ＰＤ−Ｌ１は、正常ヒト細胞において発現されないが、種々のヒトの癌において豊富である（Dongら, 2002）。ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１間の相互作用は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）における減少およびＴ細胞受容体介在増殖における増加に現れるようにＴ細胞応答を弱め、Ｔ細胞アネルギー、枯渇またはアポトーシス、および癌性細胞による免疫回避を引き起こす（Zou and Chen, 2008; Blankら, 2005; Konishiら, 2004; Dongら, 2003; Iwaiら, 2002）。免疫抑制は、抗−ＰＤ−１および／または抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂを使用して、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−１間の局所的相互作用を阻害することにより逆転することができる。これらのＡｂは、癌性腫瘍の増殖を阻害するために、単独でまたは組合せにおいて使用され得る。加えて、これらのＡｂのいずれか、または両方は、他の免疫原性剤および／または抗癌剤、例えば、サイトカイン、標準癌化学療法、ワクチン、放射線療法、外科処置または他のＡｂと共に使用され得る。
抗−ＰＤ−１抗体を使用する癌患者の免疫療法
本出願は、癌に罹患している対象の免疫療法のための方法であって、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２との相互作用を破壊する治療有効量のＡｂまたはその抗原結合部分を含む組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。本出願はまた、腫瘍細胞の増殖を阻害するために有効な量においてＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２との相互作用を破壊するＡｂまたはその抗原結合部分を対象に投与することを含む、対象における腫瘍細胞の増殖を阻害する方法を提供する。好ましい態様において、対象はヒトである。他の好ましい態様において、Ａｂまたはその抗原結合部分は、本発明の抗−ＰＤ−１ Ａｂまたはその抗原結合部分である。１つの態様において、Ａｂまたはその抗原結合部分は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプである。他の態様において、Ａｂまたはその抗原結合部分は、ｍＡｂまたはその抗原結合部分である。さらなる態様において、Ａｂまたはその抗原結合部分は、キメラ、ヒト化またはヒトＡｂまたはその抗原結合部分である。ヒト患者を処置するための好ましい態様において、Ａｂまたはその抗原結合部分は、ヒトＡｂまたはその抗原結合部分である。
実施例に記載されている臨床試験は、癌を処置するために、抗−ＰＤ−１ ＨｕＭＡ、ニボルマブ（米国特許第８，００８，４４９号において５Ｃ４と称される）を使用した。５Ｃ４が臨床試験に参加するためのリードＡｂとして選択されたが、特筆すべきは、いくつかの本発明の抗−ＰＤ−１ Ａｂが、５Ｃ４の治療活性に重要である５Ｃ４機能特性、例えば、ヒトＰＤ−１に高親和性で特異的に結合すること、ＭＬＲアッセイにおいてＴ−細胞増殖、ＩＬ−２分泌およびインターフェロン−γ生産を増加させること、ＰＤ−１へのＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２の結合を阻害すること、およびインビボで腫瘍細胞増殖を阻害することを共有することである。さらに、本発明の特定の抗−ＰＤ−１ Ａｂ、１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１および７Ｄ３は、それぞれＶＨ３−３３およびＶκＬ６生殖細胞系列配列に由来の配列を有するＶＨおよびＶκ領域を含む５Ｃ４と構造的に関連する。加えて、５Ｃ４、２Ｄ３、７Ｄ３、４Ｈ１および１７Ｄ８は全て、ｈＰＤ−１の同じエピトープ領域への結合に対して交差競合する（実施例１）。したがって、ニボルマブおよび他の抗−ＰＤ−１ ＨｕＭａｂの前臨床特性化は、本明細書において提供される癌を処置する方法が本発明の広範な属の抗−ＰＤ−１ Ａｂから選択される種々のＡｂを使用して実施され得ることを示す。
したがって、本明細書に記載されている免疫療法方法の１つの態様は、（ａ）ヒトＶＨ３−３３生殖細胞系列配列由来の配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含む重鎖可変領域、およびヒトＶκＬ６生殖細胞系列配列由来の配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含む軽鎖可変領域、または（ｂ）ヒトＶＨ ４−３９生殖細胞系列配列由来の配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含む重鎖可変領域、およびヒトＶκＬ１５生殖細胞系列配列由来の配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む抗−ＰＤ−１ Ａｂまたはその抗原結合部分を患者に投与することを含む。
１つの他の態様において、患者に投与されるＡｂまたはその抗原結合部分は、ＰＤ−１への結合に対して、（ａ）配列番号：１に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：８に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｂ）配列番号：２に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：９に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｃ）配列番号：３に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：１０に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｄ）配列番号：４に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：１１に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｅ）配列番号：５に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：１２に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｆ）配列番号：６に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：１３に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；または（ｇ）配列番号：７に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：１４に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域を含む、参照Ａｂまたはその参照抗原結合部分と交差競合する。好ましい態様において、Ａｂまたはその抗原結合部分は、ＰＤ−１への結合に対して、ニボルマブと交差競合する。
本明細書に記載されている免疫療法方法の１つの態様において、患者に投与される抗−ＰＤ−１ Ａｂまたはその抗原結合部分は、（ａ）配列番号：１に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：８に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｂ）配列番号：２に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：９に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｃ）配列番号：３に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：１０に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｄ）配列番号：４に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：１１に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｅ）配列番号：５に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：１２に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｆ）配列番号：６に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：１３に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；または（ｇ）配列番号：７に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：１４に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域を含む。好ましい態様において、抗−ＰＤ−１ Ａｂまたは抗原結合部分は、配列番号：４に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：１１に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域を含む。他の好ましい態様において、抗−ＰＤ−１ Ａｂはニボルマブである。
本願の方法の１つの態様において、抗−ＰＤ−１ Ａｂは、静脈内投与のために製剤化される。好ましい態様において、該Ａｂは、２週間毎に６０分にわたって、３ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に投与される。一般的に、処置は、臨床的利益が観察される限り、または管理し難い毒性または疾患進行が発生するまで続けられる。
以下の実施例に記載されている抗−ＰＤ−１免疫療法の臨床試験において、しっかり前処置された患者においてでさえ、持続的な臨床反応での興味深いＯＲが、ＮＳＣＬＣ、ＭＥＬおよびＲＣＣ患者のかなり大きな割合を含む多発性腫瘍型にわたって、肝臓、肺、リンパ節および骨を含む転移の種々の部位において観察された。ＭＥＬおよびＲＣＣは、癌免疫療法、例えば、ＭＥＬおよびＲＣＣの両方においてインターフェロン−アルファおよびインターロイキン−２（Etonら, 2002; Coppinら, 2005; McDermott and Atkins, 2006）およびＭＥＬにおいて抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂ（Hodiら, 2010）に対して応答することが以前に証明されている免疫原性新生物であると考えられる。ＭＥＬ患者において、有意なＯＲＲが、０．１、０．３、１、３または１０ｍｇ／ｋｇの異なる用量にわたってニボルマブで約３１％の全反応率で観察され、同様に、約３０％の同等のＯＲＲが、１または１０ｍｇ／ｋｇのニボルマブ用量で処置されたＲＣＣ患者において観察された（実施例７参照）。対照的に、免疫療法は、歴史的に、肺癌において非常に低い成功率であった。この失敗は、「非免疫原性」であるＮＳＣＬＣに起因している（例えば、Holt and Disis, 2008; Holtら, 2011参照）。肺癌が免疫系を阻止する能力は、免疫抑制性サイトカインの分泌、主要組織適合遺伝子複合体抗原発現の喪失、およびＴ細胞阻害経路の共選択(co-opting)を含む複数の因子に起因する（Dasanuら, 2012; Marincolaら, 2000; Brahmerら, 2012）。
肺癌において歴史的に見られる免疫療法の限られた有効性および免疫系攻撃を回避するために肺癌細胞により使用される種々のメカニズムにもかかわらず、種々の腫瘍細胞ワクチン（例えば、ベラゲンプマツセル(belagenpumatucel)−Ｌ、ＴＧＦ−β２の作用をブロックする全細胞ベースのワクチン）および抗原特異的抗腫瘍免疫を増強させる抗原ベースのワクチン（例えば、体液性ＥＧＦワクチンおよびＭＡＧＥ−Ａ３融合タンパク質または腫瘍関連ＭＵＣ１抗原の一部を包含するワクチン）は、臨床試験において評価されている（Holtら, 2011; Shepherdら, 2011; Dasanuら, 2012; Brahmerら, 2012）。しかしながら、かかる抗原特異的ワクチンはＮＳＣＬＣの処置のためにいくつか有望であることが示されているが、Ｈｏｌｔら（２０１１）は、非特異的免疫治療介入に関する試験がＮＳＣＬＣにおける結果を改善することに失敗したことを記載しており、それらを抗原特異的ワクチンと組み合わせる必要性を示唆した。これらの著者は、ＮＳＣＬＣの真に有効な免疫療法が抗腫瘍免疫を増強させる、および腫瘍介在免疫抑制を中和する両方の戦略の実施に起因するのみであるという見解を述べ、ＮＳＣＬＣ患者における存在しない、または弱い初期の免疫応答が免疫系の非特異的刺激または免疫抑制の除去が臨床転帰における変化を生じさせることは起こりそうもないと結論付けた。
したがって、ＮＳＣＬＣで本明細書において報告された結果は、特に顕著であり、予期し得ないものであり、驚くべきものである。ＮＳＣＬＣ患者において、ＯＲが、１、３または１０ｍｇ／ｋｇのニボルマブ用量でそれぞれ３％、２４％および２０％の反応率で観察された（実施例７参照）。ＯＲは、ＮＳＣＬＣ組織を介して観察された：５４人の扁平上皮のうち９人の応答者（１７％）、および７４人の非扁平上皮のうち１３人（１８％）。有意な以前の治療で（以前の治療の３ラインで５４％）および組織を介してＮＳＣＬＣ患者においてニボルマブで見られる活性のこのレベルは、とりわけ扁平上皮組織患者において前例がなく（Gridelliら, 2008; Miller, 2006参照）、存在する標準治療と比較して、有効性および安全性に関して、非常に好ましい利益／動態的リスク(risk dynamic)を提供する。
本願の免疫療法の１つの態様において、抗−ＰＤ−１ Ａｂは、白金ベースの治療（維持にかかわらず）および１つの他の処置の後に、進行性または転移性扁平上皮または非扁平上皮ＮＳＣＬＣに局所的に単剤療法として示される。他の態様において、抗−ＰＤ−１ Ａｂは、白金を用いた治療および１つの他の以前の化学療法レジメンの失敗後に、進行性または転移性扁平上皮または非扁平上皮ＮＳＣＬＣに局所的に単剤療法として示される。さらなる態様において、抗−ＰＤ−１ Ａｂは、白金ベースのレジメンを含まなければならない１つの治療の２つのラインの失敗後に、進行性または転移性扁平上皮または非扁平上皮ＮＳＣＬＣに局所的に単剤療法として示される。さらにさらなる態様において、抗−ＰＤ−１ Ａｂは、少なくとも１つの以前の化学療法後に、少なくとも１つの以前の白金ベースの治療の失敗後に、または、少なくとも１つの白金二重(doublet)治療に対する進行後に、進行性または転移性扁平上皮または非扁平上皮ＮＳＣＬＣに局所的に単剤療法として示される。本明細書に記載されている免疫療法方法の全てにおいて、処置は、臨床的利益が観察される限り、または管理し難い毒性または疾患進行が発生するまで続けられ得る。
しっかり前処置された癌患者における抗−ＰＤ−１に対する臨床反応の持続性
最初に実験モデルにおいて示された抗腫瘍免疫を抑制することにおけるＰＤ−１経路の重要な役割は、現在、臨床試験において確認されている。本明細書に記載されているとおり、ＰＤ−１をブロックする薬物（ニボルマブ）またはその主なリガンドであるＰＤ−Ｌ１をブロックする薬物（ＢＭＳ−９３６５５９）での単剤療法は、処置難治性進行性癌を有する患者において退縮を媒介することができる。標準サルベージ療法が、歴史的に、これらの患者においてわずかな利益を示すため（Scagliottiら, 2011）、扁平上皮組織を有する患者を含む、抗−ＰＤ−１ Ａｂを受けるしっかり前処置されたＮＳＣＬＣ患者における客観的応答率（ＯＲＲ）は、驚くべきものであり、予期し得ないものである。この試験において標準ＲＥＣＩＳＴにより測定されるとき、ＯＲは、１２９人の応答者のうち２２人において約１８月の中央応答期間で、長期であった（実施例７参照）。加えて、応答の免疫関連パターンと一致する腫瘍退縮のパターンが観察された。
これらの見出したことは、腫瘍学における新規治療的焦点として、ＰＤ−１経路を確立している（Pardoll, 2012; Topalianら, 2012c; Hamid and Carvajal, 2013）。患者の５４％が３つ以上の以前の全身性レジメン後に進行性疾患を有した現在の試験において、予備的な分析が２０１３年３月までで行われた。この最新の分析は、以前の２０１２年２月の分析から得られたデータおよび到達された結論をサポートし、強化している。したがって、慣用のＯＲまたは長期疾患の安定化が、試験された全ての用量にわたって、ＮＳＣＬＣ（１７％および１０％、各々）、ＭＥＬ（３１％、７％）およびＲＣＣ（２９％、２７％）で患者において立証された（実施例７参照）。さらに、１３人の患者（４％）は、抗−ＣＴＬＡ−４治療で以前に記載されているとおり、通常とは異なる「免疫関連」応答パターンを示し、このうちの一部の人は持続された（Sharmaら, 2011）。
抗−ＰＤ−１ Ａｂで処置された患者における多発性癌型にわたるＯＲの持続性は、特に顕著である。最新の分析は再び、一般的に、今まで、化学療法または小分子インヒビターで観察されていないが、イピリムマブおよび高用量のインターロイキン−２を含む免疫療法を受ける進行性黒色腫を有するいくつかの患者において観察されている、ニボルマブ処置患者における臨床活性の持続性を強調した（Topalianら, 2011; Hodiら, 2010）。薬物中止後の部分的な腫瘍退縮の持続は、ＰＤ−１遮断が腫瘍および宿主間の免疫平衡をリセットし、ＯＳ利益が今まで測定されているものよりも有意に長いことを最終的に証明し得ることを示唆する。さらなる追跡は、これらの臨床試験に対する患者における腫瘍退縮および疾患の安定化の最終的な持続性を決定するために必要とされる。
著しく、進行性ＮＳＣＬＣ、ＭＥＬおよびＲＣＣを有するしっかり前処置された患者においてニボルマブにより誘導された持続的な客観的な腫瘍退縮および疾患の安定化は、慣用の化学療法および／またはチロシン−キナーゼインヒビター（ＴＫＩ）処置で処置されたこれらの患者集団に対する歴史的(historical)データに勝る生存転帰に変わる。ＮＳＣＬＣにおいて、１および２年生存率は、それぞれ、４２％および１４％であり、扁平上皮および非扁平上皮癌を有する患者それぞれにおいて９．２および１０．１月の中央ＯＳであった（実施例７参照）。これらの患者の５４％が３つ以上の以前の治療を受けたため、この高レベルの有効性はとりわけ優れている。さらに、多数の肺癌患者の追跡は比較的限定されていたため、これらの数字は、データ成熟に応じて変化し得る。歴史的に、肺癌に対する２Ｌ化学療法（すなわち、ドセタキセルおよびペメトレキセド）は、７．５−８．３月の中央ＯＳ、および約３０％の１年生存率をなし遂げている（Shepherdら, 2000; Hannaら, 2004）。２Ｌ／３Ｌ集団において、エルロチニブ処置患者は、プラセボ処置患者における４．７月に対して、６．７月の中央生存を有した（Shepherdら, 2005）。治療は、現在、３Ｌを超える設定で肺癌における使用が承認されておらず、５．８−６．５月の中央生存および２５％の１年生存が報告された回顧的(retrospective)レビューを除いて、最小のデータがこの患者集団において生存を評価するために存在する（Girardら, 2009; Scartoziら, 2010）。
ニボルマブ処置ＭＥＬ患者において、１６．８月の中央ＯＳは、６２％（１年）および４３％（２年）の画期的な生存率でなし遂げられた（実施例７参照）。前処置された黒色腫患者における生存転帰は、イピリムマブおよびベムラフェニブの最近のＦＤＡ承認をサポートした。転移性疾患に対する少なくとも１つの以前の処置での黒色腫患者が参加する最近のフェーズ３試験において、イピリムマブは、ｇｐ１００ ペプチドワクチンと比較して、６．４から１０．１月の中央ＯＳを増加させた（Hodiら, 2010）。以前に処置された患者におけるイピリムマブのフェーズ２試験において、２年生存率は、２４．２−３２．８％の範囲であった（Lebbeら, 2012）。ベムラフェニブの大型フェーズ２に参加したＢＲＡＦ突然変異体黒色腫を有する以前に処置された患者における中央ＯＳは１５．９月であり、１年生存は５８％であった（Sosmanら, 2012）。
したがって、１つの態様において、抗−ＰＤ−１ Ａｂでの免疫療法は、ダカルバジンでの治療（維持にかかわらず）および１つの他の処置の後に、進行性または転移性ＭＥＬに局所的に単剤療法として示される。他の態様において、抗−ＰＤ−１ Ａｂは、ダカルバジンベースの治療の失敗後に、進行性または転移性ＭＥＬに局所的に単剤療法として示される。さらなる態様において、抗−ＰＤ−１ Ａｂは、ダカルバジンベースのレジメンを含まなければならない１つの治療の２つのラインの失敗後に、進行性または転移性ＭＥＬに局所的に単剤療法として示される。さらにさらなる態様において、抗−ＰＤ−１ Ａｂは、少なくとも１つの以前の化学療法後に、少なくとも１つの以前のダカルバジンベースの治療の失敗後に、または、少なくともダカルバジン治療に対する進行後に、進行性または転移性ＭＥＬに局所的に単剤療法として示される。本明細書に記載されている免疫療法方法の全てにおいて、処置は、臨床的利益が観察される限り、または管理し難い毒性または疾患進行が発生するまで続けられ得る。
ＲＣＣを有するニボルマブ処置患者において、３つ以上の以前の治療を受けた４５％および以前の抗血管形成治療を受けた７１％中において、中央ＯＳは２２月で到達された（２０１３年３月 分析の日）。７０％（１年）および５０％（２年）の画期的な生存率が観察された（実施例７参照）。抗血管形成治療の後に疾患が進行した腎臓癌患者が参加する最近のフェーズ３試験において、エバロリムスをプラセボと比較した：中央ＯＳはそれぞれ、１４．８ 対 １４．４月であった（Motzerら, 2008; Motzerら, 2010）。スニチニブ難治性腎臓癌集団においてソラフェニブとテムシロリムスを比較する最近のフェーズ３試験は、それぞれ、１６．６および１２．３月の中央ＯＳを生じた（Hutsonら, 2012）。したがって、ＮＳＣＬＣおよびＭＥＬに対して、ニボルマブでのしっかり前処置されたＲＣＣ患者集団の処置は、標準治療での乏しい難治性集団の処置よりもかなり長い中央ＯＳ（＞２２月）を生じた。有望な生存評価項目(endpoint)でのコントロールされたフェーズ３試験は、ＮＳＣＬＣ、ＭＥＬおよびＲＣＣ（ＮＣＴ０１６７３８６７、ＮＣＴ０１７２１７７２、ＮＣＴ０１６４２００４、ＮＣＴ０１６６８７８４およびＮＣＴ０１７２１７４６において進行中である（Clinical Trials Website、http://www.clinicaltrials.gov参照）。これらの試験からの結果は、標準治療と比較してこれらの癌におけるニボルマブに対する応答の高い有効性および持続性をさらに証明することが期待される。
１つの態様において、抗−ＰＤ−１ Ａｂでの免疫療法は、抗血管形成ＴＫＩまたはｍＴＯＲインヒビターでの治療（維持にかかわらず）および１つの他の処置の後に、進行性または転移性ＲＣＣに局所的に単剤療法として示される。他の態様において、抗−ＰＤ−１ Ａｂは、抗血管形成ＴＫＩまたはｍＴＯＲインヒビターでの治療の失敗後に、進行性または転移性ＲＣＣに局所的に単剤療法として示される。さらなる態様において、抗−ＰＤ−１ Ａｂは、抗血管形成ＴＫＩまたはｍＴＯＲインヒビターを含まなければならない１つの治療の２つのラインの失敗後に、進行性または転移性ＲＣＣに局所的に単剤療法として示される。さらにさらなる態様において、抗−ＰＤ−１ Ａｂは、少なくとも１つの以前の化学療法後に、少なくとも１つの以前の抗血管形成ＴＫＩまたはｍＴＯＲインヒビターベースの治療の失敗後に、または、少なくとも抗血管形成ＴＫＩまたはｍＴＯＲインヒビター治療に対する進行後に、進行性または転移性ＲＣＣに局所的に単剤療法として示される。抗−ＰＤ−１免疫療法は、臨床的利益が観察される限り、または管理し難い毒性または疾患進行が発生するまで続けられ得る。
著しく、ニボルマブを受ける肺癌、黒色腫および腎臓癌患者におけるＯＳは、ＰＦＳよりもかなり長かった。これらの結果は、イピリムマブに対して報告されているものを映し（Hodiら, 2010）、免疫チェックポイント遮断を受ける一部の患者における早期腫瘍増大または新規病変の発生が疾患の安定化または退縮に進展することができるという観察を反映する。これらの見出したことは、無進行生存がニボルマブおよびこのクラスにおける他の薬剤の有効性を決定するために最適な評価項目でないかもしれないことを示唆する。
癌を処置するための抗−ＰＤ−１免疫療法の高い有効性、持続性および広範な適用性を証明する本明細書に記載されているデータは、癌のさらなる型に対して試験されるニボルマブに至っている。例えば、増加したＰＤ−Ｌ１発現が種々の血液悪性腫瘍で報告されており、悪性細胞に対する有益な影響を及ぼすことから宿主免疫応答を防止し得ることに基づいて、血液悪性腫瘍（多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫／原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、および慢性骨髄性白血病）を有する患者における抗腫瘍活性を介在するニボルマブの能力を確認する試験が開始されている（ＮＣＴ０１５９２３７０）。ニボルマブもまた、進行性肝細胞癌腫において単剤療法として試験される（ＮＣＴ０１６５８８７８）。
要約すれば、本明細書に記載されている抗−ＰＤ−１免疫療法の結果は、少なくとも以下の３つの点において顕著である。第１に、抗−ＰＤ−１の有効性は、癌に対する標準治療処置における患者に対する歴史的有効性データに勝ることが示されている。著しく、この有効性は、患者の約半分が３つ以上の以前の全身性レジメン後に進行性疾患を有したしっかり前処置された集団における患者において証明されている。進行性、転移性および／または難治性癌に罹患しているこのような患者は、処置することが難しいことで有名である。したがって、本出願は、進行性、転移性および／または難治性癌に罹患している患者の免疫療法のための方法であって、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２との相互作用を破壊する治療有効量のＡｂまたはその抗原結合部分を患者に投与することを含む方法を提供する。本明細書に記載されている治療方法のいずれか１つの態様において、対象は、癌に対して前処置されている；例えば、対象は、癌に対する治療の少なくとも１つ、２つ、または３つ以前のラインを受けた。
第２に、本願の治療方法は、広範な属の種々の癌に適用することができることが示されている。「非免疫原性」癌、例えば、ＮＳＣＬＣ（Holtら, 2011）および治療が難しい癌、例えば、卵巣および胃癌（ならびに、ＭＥＬ、ＲＣＣ、およびＣＲＣを含む処置された他の癌）でさえ、抗−ＰＤ−１および／または抗−ＰＤ−Ｌ１での処置に適用することができるという驚くべきことに見出したことに基づいて（実施例７および１４参照）、本出願は、一般的に、非常に広範な範囲の癌のいずれかに実質的に罹患している患者の免疫療法のための方法を提供する。
第３に、抗−ＰＤ−１または抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂでの処置は、癌患者において著しく持続的な臨床活性を生じることが示されている。したがって、本出願は、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２との相互作用を破壊する治療有効量のＡｂまたはその抗原結合部分を患者に投与することを含む、癌患者において持続的な臨床反応を誘導する免疫治療方法を提供する。本明細書に記載されている治療方法のいずれかの好ましい態様において、臨床反応は持続的な応答である。
本明細書において使用されるとき、「持続的な」応答は、患者集団における予想される中央ＯＳ率を超える治療または臨床反応である。予想される中央ＯＳ率は、異なる癌および異なる患者集団で変化する。１つの態様において、持続的な応答は、関連患者集団における予想される中央ＯＳ率を、少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％、さらに好ましくは少なくとも３０％、およびよりさらに好ましくは少なくとも５０％超える。ＰＤ−１経路遮断に基づく免疫治療アプローチの主な利益は、持続的治療の非存在下でさえ、長年に伸長する長期間、抗腫瘍免疫監視を維持し、腫瘍増殖を阻害し得る記憶Ｔ細胞の長期産生での疲弊したＴ細胞の機能回復であり得る（Kim and Ahmed, 2010）。確かに、ニボルマブ治療の中止後の患者に対する長期追跡試験は、ＣＲＣを有する患者が３年後に継続していた完全応答を経験しており；ＲＣＣを有する患者が治療を受けていない３年持続している部分応答を経験しており、これは１２月で継続していた完全応答に変換され；および、黒色腫を有する患者は治療を受けていない１６月間安定であった部分応答をなし遂げ、および再発疾患は再誘導抗−ＰＤ−１治療で成功裏に処置されたことを確認している（Lipsonら, 2013）。
免疫関連臨床反応
進行性疾患（最初の放射線評価による）が必ずしも治療不全を反映しないため、慣用の応答基準は、免疫療法剤の活性を十分に評価し得ないことが明らかとなっている。例えば、抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂであるイピリムマブでの処置は、４つの別個の応答パターンを生じることが示されており、これらの全ては、良好な生存と関連した：（ａ）新規病変なしで、ベースライン病変における縮小；（ｂ）持続的な安定な疾患（いくつかの患者において、次にゆっくりと着実な総腫瘍組織量の減少）；（ｃ）総腫瘍組織量における増加後の応答；および（ｄ）新規病変の存在下における応答。したがって、免疫療法剤を適切に評価するために、標的疾患に対する長期効果もまた、捕獲しなければならない。この点において、腫瘍組織量および／または新規病変の発生における初期の増加を考慮に入れ、免疫関連応答パターンの特性化を増強しようとする組織的免疫関連応答基準（ｉｒＲＣ）が、提案されている（Wolchokら, 2009）。これらの慣用にとらわれない応答パターンの完全な影響が生存評価項目でニボルマブのランダム化試験において依然として明らかにされていないが、本観察はＯＳの有意な延長が処置患者において観察されたイピリムマブで見出したことを連想させる（Hodiら, 2010; Robertら, 2011）。
抗−ＰＤ−１免疫療法の全危険性／利益プロフィールはまた、今まで他の免疫療法剤で一致して観察される特定の事象である、より重度の薬物関連有害事象（ＡＥ；＞グレード３）の低い発生率で、好ましい。これは、抗−ＰＤ−１免疫療法が最小の対症療法での外来患者の場において届けることができることを示唆する。
抗−ＰＤ−１免疫療法により治療可能な広範囲の癌
本明細書において示されている臨床データは、ＰＤ−１遮断に基づく免疫療法が「免疫原性」腫瘍型、例えば、ＭＥＬおよびＲＣＣのみに限定されず、ＮＳＣＬＣを含む免疫応答されると一般的に考慮されない腫瘍型にまで及ぶということを証明する。処置難治性転移性ＮＳＣＬＣでの予期されない成功は、あらゆる新生物が適当な免疫調節の文脈において「免疫原性」であり得る可能性を強調し、免疫治療アプローチとしてＰＤ−１遮断が非常に種々の範囲の腫瘍型にわたって広範に適用できることを示唆する。したがって、本発明の抗−ＰＤ−１ Ａｂを使用して処置され得る癌はまた、免疫療法に対して一般的に応答する癌ならびに従来、非免疫原性と見なされている癌も含む。処置のために好ましい癌の非限定的な例は、ＮＳＣＬＣ、ＭＥＬ、ＲＣＣ、ＣＲＣ、ＣＲＰＣ、ＨＣＣ、頭頸部の扁平上皮癌、食道、卵巣、胃腸管および乳房の癌腫、および血液悪性腫瘍を含む。ＮＳＣＬＣが免疫療法に対して一般的に応答すると考慮されないが、本明細書に記載されているデータは、予想外に、扁平上皮および非扁平上皮ＮＳＣＬＣの両方が抗−ＰＤ−１ Ａｂでの処置に対して応答することを証明する。さらに、本出願は、増殖が本発明の抗−ＰＤ−１ Ａｂを使用して阻害され得る難治性または再発性悪性腫瘍の処置を提供する。
本明細書において提供される抗−ＰＤ−１免疫療法の非常に広範な適用性による適応に基づいて、本発明の方法において抗−ＰＤ−１ Ａｂを使用して処置され得る癌の例は、肝臓癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部の癌、乳癌、肺癌、皮膚または眼内悪性黒色腫、腎臓癌、子宮癌、卵巣癌、結腸直腸癌、大腸癌、経直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰の癌腫、非ホジキンリンパ腫、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、小児固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍の血管形成、脊髄の軸の腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、アスベストにより誘発される癌を含む環境誘発の癌、血液悪性腫瘍、例えば、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫／原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性リンパ腫、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂ−リンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、菌状息肉腫、未分化大細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、および前駆Ｔ−リンパ芽球性リンパ腫、および上記癌の任意の組合せを含む。本発明はまた、転移性癌の処置に適用できる。
抗−ＰＤ−１ Ａｂの医学的使用
本発明の１つの局面は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路からのシグナル伝達を阻害し、それにより癌に罹患している対象における内因性免疫応答を増強するための医薬の製造のための本発明の任意の抗−ＰＤ−１ Ａｂまたはその抗原結合部分の使用である。別の局面は、ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１間の相互作用を破壊することを含む、癌に罹患している対象の免疫療法のための医薬の製造のための、本発明の任意の抗−ＰＤ−１ Ａｂまたはその抗原結合部分の使用である。医薬の製造のためのこれらの使用は、本明細書に記載されている癌のすべての範囲に広範に適用できる。これらの使用の好ましい態様において、癌は、扁平上皮ＮＳＣＬＣ、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、ＭＥＬ、ＲＣＣ、ＣＲＣ、ＣＲＰＣ、ＨＣＣ、頭頸部の扁平上皮癌、および、食道、卵巣、胃腸管および乳房の癌腫、および血液悪性腫瘍を含む。本出願はまた、本明細書に記載されている抗−ＰＤ−１ Ａｂを使用する処置の方法の全ての態様に対応する本発明の任意の抗−ＰＤ−１ Ａｂまたはその抗原結合部分の医学的使用を提供する。
本出願はまた、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路からシグナル伝達を阻害することにより対象における内因性免疫応答を増強することを含む、癌に罹患している対象を処置することにおける使用のための、本発明の抗−ＰＤ−１ Ａｂまたはその抗原結合部分を提供する。本出願は、ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１間の相互作用を破壊することを含む、癌に罹患している対象の免疫療法における使用のための、本発明の抗−ＰＤ−１ Ａｂまたはその抗原結合部分をさらに提供する。これらのＡｂは、本明細書に記載されている癌のすべての範囲に対する内因性免疫応答を増強することにおいて、または本明細書に記載されている癌のすべての範囲の免疫療法において使用され得る。好ましい態様において、癌は、扁平上皮ＮＳＣＬＣ、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、ＭＥＬ（例えば、転移性悪性ＭＥＬ）、ＲＣＣ、ＣＲＣ、ＣＲＰＣ、ＨＣＣ、頭頸部の扁平上皮癌、および、食道、卵巣、胃腸管および乳房の癌腫、および血液悪性腫瘍を含む。
抗−ＰＤ−１抗体を含む併用療法
抗−ＰＤ−１および抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂでの単剤療法は、肺癌、黒色腫、腎臓癌、および起こり得る他の悪性腫瘍を有する患者の生存を有意に増加させることが本明細書において示されているが、前臨床データは、ＰＤ−１経路遮断に基づく相乗的処置組合せがさらにより強力な効果を有することができることを示す。作用機序が今のところニボルマブと異って似ている（Parryら, 2005; Mellmanら, 2011; Topalianら, 2012c）イピリムマブ（抗−ＣＴＬＡ−４）と組み合わせられたニボルマブの臨床評価は、継続しており、フェーズ１試験からの結果は本明細書において提供される（ＮＣＴ０１０２４２３１；ＮＣＴ０１８４４５０５；ＮＣＴ０１７８３９３８；Wolchokら, 2013a; Wolchokら, 2013b; Hodiら, 2013も参照）。臨床試験はまた、ニボルマブの投与を、黒色腫ワクチン（ＮＣＴ０１１７６４６１、ＮＣＴ０１１７６４７４；Weberら, 2013）、イピリムマブ（ＢＭＳ−９８６０１５）、ヒトＩｇＧ４抗−ＫＩＲ Ａｂと進行性固形腫瘍を有する患者において（ＮＣＴ０１７１４７３９；Sanbornら, 2013）、サイトカイン、例えば、ＩＬ−２１と進行性または転移性固形腫瘍を有する患者において（ＮＣＴ０１６２９７５８；Chowら, 2013）、化学療法薬、例えば、白金を用いた二重化学療法とナイーブな化学療法ＮＳＣＬＣ患者において（ＮＣＴ０１４５４１０２；Rizviら, 2013）、および、小分子標的療法と転移性ＲＣＣを有する患者において（ＮＣＴ０１４７２０８１；Aminら, 2013）組み合わせて開始されている。
１つの局面において、本出願は、抗−ＰＤ−１ Ａｂと、種々の癌の処置のための、化学療法レジメン、放射線療法、外科処置、ホルモン喪失および血管形成インヒビターを含む異なる癌処置との組合せに関する。ＰＤ−１遮断はまた、免疫原、例えば、癌性細胞の調製物、精製された腫瘍抗原（組換えタンパク質、ペプチド、および炭水化物分子を含む）、抗原提示細胞、例えば、腫瘍関連抗原を有する樹状細胞、免疫刺激サイトカインをコードする遺伝子でトランスフェクトされた細胞（Heら, 2004）、および／または別の免疫治療Ａｂ（例えば、抗−ＣＴＬＡ−４、抗−ＰＤ−Ｌ１および／または抗−ＬＡＧ−３ Ａｂ）と有効に組み合わせられ得る。使用することができる腫瘍ワクチンの非限定的な例は、黒色腫抗原のペプチド、例えば、ｇｐ１００のペプチド、ＭＡＧＥ抗原、Ｔｒｐ−２、ＭＡＲＴ１および／またはチロシナーゼ、またはサイトカインＧＭ−ＣＳＦを発現するようにトランスフェクトされた腫瘍細胞を含む。
進行性黒色腫を処置するための抗−ＰＤ−１および抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂの組合せ
免疫学的チェックポイントが非冗長であり、リンパ節内のＴ細胞活性化、増殖およびエフェクター機能および／または腫瘍内微小環境を阻害することができることを考慮して、抗−ＣＴＬＡ−４および抗−ＰＤ−１の組合せがＡｂのいずれか単独よりもマウス腫瘍モデルにおいてより強い抗腫瘍効果を有したという前臨床データ（米国特許第８，００８，４４９号参照）に基づいて、ＣＴＬＡ−４およびＰＤ−１の組合せ遮断が単剤よりもより良い抗腫瘍活性を生じることができるという仮説が、ＭＥＬ患者において臨床試験において試験された（実施例１５）。
この試験において正式に比較されていないが、ニボルマブ／イピリムマブの同時レジメンは、ニボルマブ（実施例７）またはイピリムマブのいずれか単独でし遂げられた割合を超えるＯＲＲなし遂げた（Hodiら, 2010）。非常に重要なことには、迅速な、および深い応答が処置患者の相当な割合においてなし遂げられ、「深い」腫瘍応答は、放射線評価によりベースライン基準から８０％以上の減少により特徴付けられる標的病変における応答を示す。本試験において、広範な、および巨大な腫瘍組織量を有する患者を含む大多数の応答患者は、最初の腫瘍評価時に、＞８０％腫瘍退縮をなし遂げた。特に印象を与えることは、同時レジメン（（ｉ）抗−ＰＤ−１および抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂの組合せ投与、次に、抗−ＰＤ−１ Ａｂ単独の投与での誘導投与スケジュール、および（ｉｉ）抗−ＰＤ−１および抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂの低頻度の組合せ投与を含む維持投与スケジュールを含む）で処置された３１％の応答を評価可能な患者が、１２週までに＞８０％腫瘍退縮を証明したという観察であった。同時レジメンに対するＭＴＤで、全９人の応答患者は、３人のＣＲで、＞８０％腫瘍退縮を証明した。対照的に、今まで臨床経験において、３ｍｇ／ｋｇでニボルマブまたはイピリムマブを受けた＜３％のＭＥＬ患者はＣＲをなし遂げた（実施例７；Hodiら, 2010）。したがって、この予備フェーズ１試験におけるこの免疫療法組合せの総活性は、活性化キナーゼの標的化インヒビターを含む、進行性黒色腫に対して承認されたか、または開発されている他の薬剤と比べてほぼ遜色がない（Chapmanら, 2011）。この組合せのさらなる利点は、ニボルマブ（本明細書に記載されているとおり）およびイピリムマブでの本試験ならびに長期免疫療法試験において証明されるとき、応答の持続性である（Wolchokら, 2013d）。
これらの最初のデータは、より良い大きさの迅速な応答が、いずれかの薬剤単独の歴史的経験と比較して、ニボルマブ／イピリムマブ組合せで処置された患者においてなし遂げられ得ることを示唆する。応答は、一般的に持続的であり、毒性のため、処置が初期に終結された患者においてさえ観察された。応答患者は、上昇したＬＤＨ、Ｍ１ｃ疾患および巨大な多発性腫瘍組織量を有する患者を含んだ。イピリムマブまたはニボルマブ単剤療法に関する以前のレポートと同様に、慣用のＯＲＲは、多くの患者が長期ＳＤまたは応答の慣用にとらわれない免疫関連パターンのいずれかを経験したという点において、ニボルマブ／イピリムマブレジメン同時で処置された患者における臨床活性および起こり得る利益の範囲を完全にとらえることができない。実際に、最も良いＯＲとしてＳＤ≧２４週またはｉｒＳＤ≧２４週で同時レジメンにおける７人の患者中、６人は少なくとも１９％の意味のある腫瘍退縮を証明し、７番目の患者は長期ＳＤ後に腫瘍組織量の低下を有する。チェックポイント遮断単剤療法での以前の経験は、一部の患者が最も良いＯＲとしてＳＤで長期間生存し得るという観察を支持し、免疫監視の平衡相の回復が望ましい転帰であるという仮説に対する証拠をもたらす（Screiberら, 2011）。
患者が、以前のイピリムマブ後にニボルマブで連続して処置されるとき、ＯＲをなし遂げることができる観察は、ＣＴＬＡ−４遮断に対する無反応がＰＤ−１遮断からの臨床的利益を妨げることなく、これらの共阻害経路の非冗長性質をさらに支持することを示す。著しく、本明細書に記載されているデータ（実施例８）は、ニボルマブを受ける患者における応答の発生および腫瘍ＰＤ−Ｌ１発現間の関連性を示唆し、以前のデータは、イピリムマブで処置された患者におけるＯＳおよび末梢ＡＬＣの増加間の相関関係を示す（Bermanら, 2009; Kuら, 2010; Postowら, 2012; Delyonら, 2013）。ニボルマブ／イピリムマブ組合せの本試験において、臨床反応は、リンパ球数またはベースライン腫瘍ＰＤ−Ｌ１発現にかかわりなく患者において観察され（実施例１７）、併用療法により産生された免疫応答がいずれかの単剤療法と比較してユニークな特性を有することを示唆した。該データは、ベースライン腫瘍ＰＤ−Ｌ１発現およびリンパ球数が、迅速な、および顕著な腫瘍退縮を誘導することができる活性な組合せレジメンの設定と関連性が低い可能性があることを示唆するが、また特筆すべきは、異なる抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂ（ウサギｍＡｂ２８−８ 対 マウス５Ｈ１ｍＡｂ）が、ニボルマブ単剤療法試験と比較して、併用療法試験においてＰＤ−Ｌ１発現を測定するために、異なるＩＨＣアッセイにおいて使用されたことである。ＩＨＣアッセイおよびＡｂにおける変化に加えて、異なる結果はまた、生検サンプルおよび腫瘍不均一性における差異を反映し得る。抗−ＰＤ−１有効性に対するバイオマーカーとしてのＰＤ−Ｌ１発現の有用性は、ランダム化フェーズ３試験においてさらにあらかじめ評価される（例えば、ＮＣＴ０１７２１７７２、ＮＣＴ０１６６８７８４、およびＮＣＴ０１７２１７４６参照）。
同時レジメンで処置された患者中で観察される有害事象の範囲は、ニボルマブまたはイピリムマブ単剤療法での経験と定性的に同様であり、ＡＥの割合は、組合せで処置された患者において増加された。グレード３−４の処置関連ＡＥは、３ｍｇ／ｋｇの用量での、イピリムマブ単剤療法で処置された患者において２０％（Hodiら, 2010）およびニボルマブ単独で処置された患者において１７％（実施例５）の歴史的割合と比較して、ニボルマブ／イピリムマブの同時レジメンで処置された患者の５３％において観察された。連続レジメンコホートにおいて、１８％の患者がグレード３−４の処置関連ＡＥを経験した。同時および連続レジメンで処置された患者により経験されるＡＥは、存在する処置アルゴリズムを使用して、管理できる、および／または一般的に可逆的であった。
集合的に、これらの結果は、ニボルマブおよびイピリムマブが、管理できる安全性プロフィールで同時に投与することができ、持続的な臨床反応を引き起こすことを示唆する。より迅速な、およびより深い臨床腫瘍応答は、いずれかの単一の薬剤で得られる応答と比較して、組合せで処置された患者において観察された。
実施例１５に記載されている試験に関する２０１３年２月の臨床打切日にて、応答に対して評価できる同時レジメンの５２人の対象のうち、２１人（４０％）は、修飾された世界保健機関（ｍＷＨＯ）基準によるＯＲを有した（Wolchokら, 2009）。さらなる２人の対象（４％）において、未確認のＯＲがあった。コホート１（０．３ｍｇ／ｋｇのニボルマブおよび３ｍｇ／ｋｇのイピリムマブ）において、１４人の評価できる対象のうち３人は、ｍＷＨＯによるＯＲを有した（ＯＲＲ：２１％、１人のＣＲおよび２人のＰＲを含む）。コホート２（１ｍｇ／ｋｇのニボルマブおよび３ｍｇ／ｋｇのイピリムマブ）において、１７人の評価できる対象のうち９人は、ｍＷＨＯによるＯＲを有した（ＯＲＲ：５３％；３人のＣＲおよび６人のＰＲを含む）。コホート２ａ（３ｍｇ／ｋｇのニボルマブおよび１ｍｇ／ｋｇのイピリムマブ）において、１５人の評価できる対象のうち６人は、ｍＷＨＯによるＯＲを有した（ＯＲＲ：４０％；１人のＣＲおよび５人のＰＲを含む）。コホート３（３ｍｇ／ｋｇのニボルマブおよび３ｍｇ／ｋｇのイピリムマブ）において、６人の評価できる対象のうち３人は、ｍＷＨＯによる客観的応答を有した（ＯＲＲ：５０％、３人のＰＲを含む）。これらのデータに基づいて、本明細書に記載されている本発明は、（ａ）ＰＤ−１に特異的に結合し、阻害するＡｂまたはその抗原結合部分；および（ｂ）ＣＴＬＡ−４に特異的に結合し、阻害するＡｂまたはその抗原結合部分を対象に投与することを含む癌に罹患している対象を処置する方法であって、それぞれのＡｂは、同時レジメンにおいて０．１から２０．０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で投与され、該同時レジメンは、（ｉ）少なくとも２、３または４週間に１回、または少なくとも１月に１回の投与頻度で、抗−ＰＤ−１および抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂの組合せを少なくとも２、４、６、８または１０回投与し、次に、少なくとも２、３または４週間に１回、または少なくとも１月に１回の投与頻度で、抗−ＰＤ−１ Ａｂを単独で少なくとも２、４、６、８または１２回投与することを含む誘導投与スケジュール；次に（ｉｉ）少なくとも８、１２または１６週間に１回、または少なくとも四半期に１回の投与頻度で、または臨床的利益が観察される限り、または管理し難い毒性または疾患進行が発生するまで、抗−ＰＤ−１および抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂの組合せを少なくとも４、６、８、１０、１２または１６回投与することを含む維持投与スケジュールを含む、方法を含む。
この方法の１つの態様において、維持投与スケジュールは、抗−ＰＤ−１および抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂの組合せを最大４、６、８、１０、１２または１６回投与することを含む。他の態様において、同時レジメンは、（ｉ）２、３または４週間に１回、または１月に１回の投与頻度で、抗−ＰＤ−１および抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂの組合せを２、４、６または８回投与し、次に、２、３または４週間に１回、または１月に１回の投与頻度で、抗−ＰＤ−１ Ａｂを単独で２、４、６、８または１２回投与を含む誘導投与スケジュール；次に（ｉｉ）８、１２または１６週間に１回、または四半期に１回の投与頻度で、または臨床的利益が観察される限り、または管理し難い毒性または疾患進行が発生するまで、抗−ＰＤ−１および抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂの組合せを４、６、８、１０、１２または１６回投与することを含む維持投与スケジュールを含む。１つの他の態様において、それぞれの抗−ＰＤ−１および抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂは、個々に、０．１、０．３、０．５、１、３、５、１０または２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様において、それぞれの抗−ＰＤ−１および抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂの用量は、誘導投与スケジュールおよび維持投与スケジュール中、一定に保たれる。さらに他の態様において、抗−ＰＤ−１および抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂは、以下の用量：（ａ）０．１ｍｇ／ｋｇの抗−ＰＤ−１ Ａｂおよび３ｍｇ／ｋｇの抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂ；（ｂ）０．３ｍｇ／ｋｇの抗−ＰＤ−１ Ａｂおよび３ｍｇ／ｋｇの抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂ；（ｃ）１ｍｇ／ｋｇの抗−ＰＤ−１ Ａｂおよび３ｍｇ／ｋｇの抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂ；（ｄ）３ｍｇ／ｋｇの抗−ＰＤ−１ Ａｂおよび３ｍｇ／ｋｇの抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂ；（ｅ）５ｍｇ／ｋｇの抗−ＰＤ−１ Ａｂおよび３ｍｇ／ｋｇの抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂ；（ｆ）１０ｍｇ／ｋｇの抗−ＰＤ−１ Ａｂおよび３ｍｇ／ｋｇの抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂ；（ｇ）０．１ｍｇ／ｋｇの抗−ＰＤ−１ Ａｂおよび１ｍｇ／ｋｇの抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂ；（ｈ）０．３ｍｇ／ｋｇの抗−ＰＤ−１ Ａｂおよび１ｍｇ／ｋｇの抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂ；（ｉ）１ｍｇ／ｋｇの抗−ＰＤ−１ Ａｂおよび１ｍｇ／ｋｇの抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂ；（ｊ）３ｍｇ／ｋｇの抗−ＰＤ−１ Ａｂおよび１ｍｇ／ｋｇの抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂ；（ｋ）５ｍｇ／ｋｇの抗−ＰＤ−１ Ａｂおよび１ｍｇ／ｋｇの抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂ；または（ｌ）１０ｍｇ／ｋｇの抗−ＰＤ−１ Ａｂおよび１ｍｇ／ｋｇの抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂで投与される。
実施例１５に記載されているプロトコールにおいて、３ｍｇ／ｋｇのニボルマブおよび３ｍｇ／ｋｇのイピリムマブの投与レジメンは、ＭＴＤを超え（イピリムマブおよび他の抗−ＰＤ−１ Ａｂの組合せは、より高いまたはより低いＭＴＤを有し得るが）、コホート２（１ｍｇ／ｋｇのニボルマブおよび３ｍｇ／ｋｇのイピリムマブ）およびコホート２ａ（３ｍｇ／ｋｇのニボルマブおよび１ｍｇ／ｋｇのイピリムマブ）の両方は、同様の臨床活性を有した。加えて、ニボルマブおよびイピリムマブの組合せに対する大多数の応答は、最初の１２週に起こった。１２週間投与されたイピリムマブが臨床的利益に寄与しているか否かの不確実性、およびイピリムマブに対して米国食品医薬品局（ＦＤＡ）および欧州医薬品庁（ＥＭＡ）で承認されたスケジュールが、３週間に１回で合計４回であるという事実を考慮すると、好ましい態様において、抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂは、３週間に１回、合計４回で誘導投与スケジュール中に投与される。進行まで２週毎に３ｍｇ／ｋｇでニボルマブでの単剤療法処置は、持続的な応答と関連することが示されており（実施例４−７）、１２週毎のニボルマブの投与を含む維持投与スケジュールは、有効であることが示されている（実施例１５）。したがって、４回の組み合わせられたニボルマブおよびイピリムマブの完了後である１２週目に開始して、３ｍｇ／ｋｇでのニボルマブが、進行まで２から少なくとも１２週毎に投与され得る。したがって、同時レジメン方法の好ましい態様において、抗−ＰＤ−１および抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂは、（ａ）１ｍｇ／ｋｇの抗−ＰＤ−１ Ａｂおよび３ｍｇ／ｋｇの抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂ；または（ｂ）３ｍｇ／ｋｇの抗−ＰＤ−１ Ａｂおよび１ｍｇ／ｋｇの抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂの用量で投与され、同時レジメンは、（ｉ）３週間に１回の投与頻度で、抗−ＰＤ−１および抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂの組合せを４回投与し、次に３週間に１回の投与頻度で、抗−ＰＤ−１を単独で４回投与することを含む誘導投与スケジュール；次に（ｉｉ）２から１２またはそれ以上の週に１回の投与頻度で、または臨床的利益が観察される限り、または管理し難い毒性または疾患進行が発生するまで、抗−ＰＤ−１および抗−ＣＴＬＡ−４抗体の組合せを最大８回投与することを含む維持投与スケジュールをさらに含む。
１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの用量範囲にわたるニボルマブ単剤療法の暴露応答分析は、同様の臨床活性を示すが（実施例７）、０．３ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇのイピリムマブ単剤療法の暴露応答分析は、フェーズ２試験において用量の増加に伴って活性が増加することを証明している（Wolchokら, 2010）。したがって、３ｍｇ／ｋｇのイピリムマブの用量（コホート２）は、３ｍｇ／ｋｇのニボルマブの選択（コホート２ａ）よりも、より臨床的に影響力が強い可能性がある。したがって、同時レジメン方法のより好ましい態様において、抗−ＰＤ−１および抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂは、１ｍｇ／ｋｇの抗−ＰＤ−１ Ａｂおよび３ｍｇ／ｋｇの抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂの用量で投与される。
本願の方法の１つの態様において、抗−ＰＤ−１および抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂは、静脈内投与のために製剤化される。１つの他の態様において、抗−ＰＤ−１および抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂが組合せにおいて投与されるとき、それらは、互いに３０分以内に投与される。Ａｂのいずれかが最初に投与され得る、すなわち、１つの態様において、抗−ＰＤ−１ Ａｂが抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂの前に投与されるが、他の態様において、抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂが抗−ＰＤ−１ Ａｂの前に投与される。一般的に、Ａｂのいずれかが、６０分の期間を超えて静脈内に投与される。さらなる態様において、抗−ＰＤ−１および抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂは、同時投与のために薬学的に許容される製剤において単一の組成物として混合され同時に、または、薬学的に許容される製剤においてＡｂのいずれかと別個の組成物として同時に、のいずれかで投与される。
実施例７に記載されているデータは、ニボルマブでの免疫療法が、以前のイピリムマブ治療に対して応答しなかったＭＥＬ患者において有意な臨床活性を生じたことを証明する。したがって、本出願は、抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂで以前に処置されている、癌に罹患している対象を処置するための連続レジメン方法であって、０．１から２０．０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で、および少なくとも１週間に１回、少なくとも２、３または４週間に１回、または少なくとも１月に１回の投与頻度で、または臨床的利益が観察される限り、または管理し難い毒性または疾患進行が発生するまで、ＰＤ−１に特異的に結合し、阻害するＡｂまたはその抗原結合部分を対象に最大６から最大７２回投与することを含む方法を提供する。この方法の１つの態様において、抗−ＰＤ−１ Ａｂの対象への投与は、抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂでの最後の処置後１−２４週以内に開始される。他の態様において、抗−ＰＤ−１ Ａｂの対象への投与は、抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂでの最後の処置後１、２、４、８、１２、１６、２０または２４週以内に開始される。好ましい態様において、抗−ＰＤ−１ Ａｂの投与は、抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂでの対象の最後の処置後４、８または１２週以内に開始される。方法の１つの態様は、０．１−２０ｍｇ／ｋｇ、例えば、０．１、０．３、０．５、１、３、５、１０または２０ｍｇ／ｋｇの用量で、抗−ＰＤ−１ Ａｂを投与することを含む。好ましい態様において、抗−ＰＤ−１ Ａｂは、１または３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。１つの態様において、連続レジメンは、１週間に１回、２、３または４週間に１回、または１月に１回の投与頻度で、または臨床的利益が観察される限り、または管理し難い毒性または疾患進行が発生するまで、抗−ＰＤ−１ Ａｂを対象に６から７２回投与することを含む。好ましい態様において、抗−ＰＤ−１は、２週間に１回の投与頻度で、１または３ｍｇ／ｋｇの用量で最大４８回投与される。他の好ましい態様において、抗−ＰＤ−１ Ａｂは静脈内投与のために製剤化される。
本願の同時または連続レジメン方法のいずれかの１つの局面において、処置は、腫瘍のサイズおよび／または増殖の減少、腫瘍の除去、時間とともに転移性病変の数の減少、完全応答、部分応答、および安定な疾患から選択される少なくとも１つの治療効果を生じる。ニボルマブが臨床反応を示している広範囲の癌に基づいて、本願の併用療法方法はまた種々の癌に適用できる。これらの方法により処置され得る癌の例は、肝臓癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部の癌、乳癌、肺癌、皮膚または眼内悪性黒色腫、腎臓癌、子宮癌、卵巣癌、結腸直腸癌、大腸癌、経直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰の癌腫、非ホジキンリンパ腫、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、小児固形腫瘍、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎盂の癌腫、ＣＮＳの新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍の血管形成、脊髄の軸の腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、アスベストにより誘発される癌を含む環境誘発の癌、血液悪性腫瘍、例えば、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫／原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性リンパ腫、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂ−リンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、菌状息肉腫、未分化大細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、および前駆Ｔ−リンパ芽球性リンパ腫、および上記癌の任意の組合せを含む。本発明はまた、転移性、難治性または再発性癌の処置に適用できる。好ましい態様において、処置される癌は、ＭＥＬ、ＲＣＣ、扁平上皮ＮＳＣＬＣ、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、ＣＲＣ、ＣＲＰＣ、ＯＶ、ＧＣ、ＨＣＣ、ＰＣ、頭頸部の扁平上皮癌、食道、胃腸管および乳房の癌腫、および血液悪性腫瘍から選択される。より好ましい態様において、癌はＭＥＬである。
１つの態様において、対象は、癌に対して前処置されている。例えば、患者は、標準治療として本明細書に記載されている型の１または２またはそれ以上の以前の全身性レジメンで処置されていてもよい。１つの他の態様において、癌は、進行性、再発性、転移性および／または難治性癌である。好ましい態様において、同時または連続レジメン処置は、対象における持続的な臨床反応を誘導する。好ましい態様において、対象はヒトであり、抗−ＰＤ−１ ＡｂはヒトＰＤ−１を阻害し、抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂはヒト ＣＴＬＡ−４を阻害する。
本願方法において使用される抗−ＰＤ−１ Ａｂは、本発明の治療用抗−ＰＤ−１ Ａｂのいずれかであり得る。好ましい態様において、抗−ＰＤ−１ Ａｂは、ｍＡｂであり、これは、キメラ、ヒト化またはヒトＡｂであり得る。１つの態様において、抗−ＰＤ−１ Ａｂは、米国特許第８，００８，４４９号において記載および特徴付けされている１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈｌ、５Ｃ４（ニボルマブ）、４Ａ１１、７Ｄ３または５Ｆ４のそれぞれの、重鎖可変領域におけるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインおよび軽鎖可変領域におけるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。さらなる態様において、抗−ＰＤ−１ Ａｂは、１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４（ニボルマブ）、４Ａ１１、７Ｄ３または５Ｆ４のそれぞれの重鎖および軽鎖可変領域を含む。さらなる態様において、抗−ＰＤ−１ Ａｂは、１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４（ニボルマブ）、４Ａ１１、７Ｄ３または５Ｆ４である。好ましい態様において、抗−ＰＤ−１ Ａｂはニボルマブである。
本発明の抗−ＣＴＬＡ−４抗体は、ＣＴＬＡ−４とヒトＢ７受容体との相互作用を破壊するように、ヒトＣＴＬＡ−４に結合する。ＣＴＬＡ−４とＢ７との相互作用がＣＴＬＡ−４受容体を有するＴ細胞の不活性化を引き起こすシグナルを形質導入するため、該相互作用の破壊は、効果的に、かかるＴ細胞の活性化を誘導、増大または延長し、それにより、免疫応答を誘導、増大または延長する。抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂは、例えば、ＰＣＴ出願公開ＷＯ００／３７５０４およびＷＯ０１／１４４２４における米国特許第６，０５１，２２７、７，０３４，１２１号において記載されている。典型的な臨床的抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂは、米国特許第６，９８４，７２０号に記載されているとおり、ヒトｍＡｂ １０Ｄ１（現在、イピリムマブとして知られ、ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）として市販されている）である。本願の方法のいずれかの１つの局面において、抗−ＣＴＬＡ−４ ＡｂはｍＡｂである。１つの他の態様において、抗−ＣＴＬＡ−４抗体はキメラ、ヒト化またはヒト抗体である。好ましい態様において、抗−ＣＴＬＡ−４抗体はイピリムマブである。
本出願はまた、同時レジメンにおける癌に罹患している対象を処置するための共投与される医薬の製造のための、抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂまたはその抗原結合部分と組み合わせての抗−ＰＤ−１ Ａｂまたはその抗原結合部分の使用であって、抗−ＰＤ−１および抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂはそれぞれ、０．１から２０．０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で投与され、さらに、同時レジメンは、（ｉ）少なくとも２、３または４週間に１回、または少なくとも１月に１回の投与頻度で、抗−ＰＤ−１および抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂの組合せを少なくとも２、４、６、８または１２回投与し、次に、少なくとも２、３または４週間に１回、または少なくとも１月に１回の投与頻度で、抗−ＰＤ−１ Ａｂを単独で少なくとも２、４、６、８または１０回投与することを含む誘導投与スケジュール；次に（ｉｉ）少なくとも８、１２または１６週間に１回、または少なくとも四半期に１回の投与頻度で、または臨床的利益が観察される限り、または管理し難い毒性または疾患進行が発生するまで、抗−ＰＤ−１および抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂの組合せを最大４、６、８、１０、１２または１６回投与することを含む維持投与スケジュールを含む、使用を提供する。本出願は、本明細書に記載されているこれらのＡｂを使用する処置の方法の全ての態様に対応する共投与される医薬の製造のための抗−ＰＤ−１および抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂの組合せの使用を提供し、本明細書に記載されている癌のすべての範囲に広範に適用できる。
本出願はまた、同時レジメンにおける癌に罹患している対象を処置するための抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂまたはその抗原結合部分と組み合わせての使用のための抗−ＰＤ−１ Ａｂまたはその抗原結合部分であって、抗−ＰＤ−１および抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂはそれぞれ、０．１から２０．０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で投与され、さらに、同時レジメンは、（ｉ）少なくとも２、３または４週間に１回、または少なくとも１月に１回の投与頻度で、抗−ＰＤ−１および抗−ＣＴＬＡ−４抗体の組合せを少なくとも２、４、６、８または１２回投与し、次に、少なくとも２、３または４週間に１回、または少なくとも１月に１回の投与頻度で、抗−ＰＤ−１を単独で少なくとも２、４、６、８または１０回投与することを含む誘導投与スケジュール；次に（ｉｉ）少なくとも８、１２または１６週間に１回、または少なくとも四半期に１回の投与頻度で、または臨床的利益が観察される限り、または管理し難い毒性または疾患進行が発生するまで、抗−ＰＤ−１および抗−ＣＴＬＡ−４抗体の組合せを最大４、６、８、１０、１２または１６回投与を含む維持投与スケジュールを含む、抗−ＰＤ−１ Ａｂまたはその抗原結合部分を提供する。
ＰＤ−Ｌ１バイオマーカーアッセイに基づいて、同時または連続レジメンを使用する抗−ＰＤ−１および抗−ＣＴＬＡ−４の組合せでの免疫療法のために適当として、患者集団をスクリーニングする、および患者を選択するための方法、およびＡｂ組合せの有効性を予測する方法は、このバイオマーカーが抗−ＰＤ−１および抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂでの併用療法に適用できる程度で、抗−ＰＤ−１単剤療法に対して記載されているとおりに実施される。
本出願は、（ａ）０．１から２０．０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量の、ＰＤ−１に特異的に結合し、阻害するＡｂまたはその抗原結合部分；（ｂ）０．１から２０．０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量の、ＣＴＬＡ−４に特異的に結合し、阻害するＡｂまたはその抗原結合部分；および（ｃ）同時レジメン方法のいずれかにおいて抗−ＰＤ−１および抗−ＣＴＬＡ−４抗体の組合せを使用するための指示書を含む、癌に罹患している対象を処置するためのキットをさらに提供する。１つの態様において、抗−ＰＤ−１および抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂのいくつかの用量は、同時投与のための単一の医薬製剤以内で混合される。他の態様において、抗−ＰＤ−１および抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂの用量は、薬学的に許容される製剤においてＡｂのいずれかを有する別個の組成物として製剤化される。
本出願は、（ａ）０．１から２０．０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量の、ＰＤ−１に特異的に結合し、阻害するＡｂまたはその抗原結合部分；および（ｂ）連続レジメン方法のいずれかにおいて抗−ＰＤ−１ Ａｂを使用するための指示書を含む、癌に罹患している対象を処置するためのキットをさらに提供する。
組合せＰＤ−１およびＣＴＬＡ−４遮断はまた、さらに、標準癌処置と組み合わせられ得る。例えば、組合せＰＤ−１およびＣＴＬＡ−４遮断は、ＭＥＬの処置のために、化学療法レジメンと有効に組み合わせられ得、例えば、ダカルバジンまたはＩＬ−２とのさらなる組合せであり得る。これらの例において、化学療法薬の用量を減少させることを可能にし得る。科学的論拠は、ＰＤ−１およびＣＴＬＡ−４遮断と化学療法との組合せ使用の後に、多数の化学療法化合物の細胞毒性作用の結果である細胞死が、抗原提示経路において腫瘍抗原の増加したレベルをもたらすはずであるということである。細胞死を介する組合せＰＤ−１およびＣＴＬＡ−４遮断との相乗効果をもたらし得る他の組合せ治療は、放射線療法、外科処置、またはホルモン喪失を含む。これらのプロトコールのそれぞれは、宿主において腫瘍抗原の源を作製する。血管形成インヒビターはまた、組合せＰＤ−１およびＣＴＬＡ−４遮断と組み合わせられ得る。血管形成の阻害は腫瘍細胞死を引き起こし、これは、宿主抗原提示経路に送り込まれる腫瘍抗原の源でもあり得る。
抗−ＰＤ−Ｌ１抗体を使用する癌患者の免疫療法
ＰＤ−Ｌ１は、ＰＤ−１−ポジティブ、腫瘍浸潤ＣＤ４＋およびＣＤ８＋ Ｔ細胞のそれぞれのサイトカイン生産および細胞溶解活性を阻害することができる固形腫瘍内で上方調節される主なＰＤ−１リガンドである（Dongら, 2002; Hinoら, 2010; Taubeら, 2012）。これらの特性は、ＰＤ−Ｌ１を癌免疫療法のための有望な標的とさせる。実施例に記載されている抗−ＰＤ−Ｌ１免疫療法の臨床試験は、免疫阻害性リガンドであるＰＤ−Ｌ１のｍＡｂ遮断が、広範な以前の治療を有する患者を含む、転移性ＮＳＣＬＣ、ＭＥＬ、ＲＣＣおよびＯＶを有する患者において、持続的な腫瘍退縮および長期（≧２４週）の疾患の安定化の両方を生じることを初めて証明する。ヒト抗−ＰＤ−Ｌ１ ＨｕＭＡｂであるＢＭＳ−９３６５５９は、グレード３−４の薬物関連ＡＥの低い（９％）発生率から明らかであるとおり、１０ｍｇ／ｋｇ以下の用量全体で好ましい安全性プロフィールを有した。これらの見出したことは、ＰＤ−Ｌ１−／−マウスにおいて見られる軽度の自己免疫性表現型（Dongら, 2004）およびＰＤ−１−／−マウスと比較して、ＣＴＬＡ−４−／−マウスにおいて見られるより重度の過剰増殖（Phanら, 2003; Tivolら, 1995; Nishimuraら, 1999）と一致する。患者における抗−ＰＤ−Ｌ１投与と関連する毒性の多くは免疫関連であり、適格な効果を示唆した。特に興味ある有害事象（ＡＥＯＳＩ）の範囲および頻度は、抗−ＰＤ−Ｌ１および抗−ＣＴＬＡ−４間で若干の差異があり、これらの経路の違った生物学を強調する（Ribasら, 2005）。注入反応がＢＭＳ−９３６５５９で観察されたが、それらはほとんどの患者において軽度であった。イピリムマブ処置患者において観察される薬物関連ＡＥである重度の大腸炎は（Beckら, 2006）、抗−ＰＤ−Ｌ１でほとんど示されなかった。
抗−ＰＤ−１免疫療法に対して上記のとおり、抗−ＰＤ−Ｌ１治療の別の重要な特性は、多発性腫瘍型にわたる応答の持続性である。これは、現在の試験において患者の進行した疾患および以前の処置を考慮して、特に顕著である。直接比較しないが、この持続性は、これらの癌を処置するために使用されるほとんどの化学療法およびキナーゼインヒビターで観察されるものよりも、より良いようである。
末梢血Ｔ−細胞がＰＤ−Ｌ１を発現するため、薬物動力学基準としてＢＭＳ−９６３５５９によるインビボＲＯを評価することができる。中央ＲＯは、試験された用量に対して６５．８％、６６．２％、および７２．４％であった。これらの試験は、ＢＭＳ−９３６５５９で処置された患者における標的関与の直接的評価および証拠を提供するが、末梢血におけるＲＯおよび腫瘍内微小環境間の関係は、ほとんど理解されていないままである。
本明細書に記載されている臨床データに基づいて、本出願は、癌に罹患している対象の免疫療法のための方法であって、治療有効量の本発明の抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂまたはその抗原結合部分を含む組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。本出願はまた、本発明の抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂまたはその抗原結合部分を対象に投与することを含む、対象における腫瘍細胞の増殖を阻害する方法を提供する。好ましい態様において、対象はヒトである。１つの態様において、Ａｂまたはその抗原結合部分は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプである。他の態様において、Ａｂまたはその抗原結合部分は、ｍＡｂまたはその抗原結合部分である。さらなる態様において、Ａｂまたはその抗原結合部分は、キメラ、ヒト化またはヒトＡｂまたはその抗原結合部分である。ヒト患者を処置するための好ましい態様において、Ａｂまたはその抗原結合部分は、ヒトＡｂまたはその抗原結合部分である。
実施例に記載されている臨床試験は、癌を処置するために、抗−ＰＤ−Ｌ１ ＨｕＭＡｂ ＢＭＳ−９３６５５９を使用した。Ｗｈｉｌｅ ＢＭＳ−９３６５５９（米国特許第７，９４３，７４３号においてＨｕＭＡｂ １２Ａ４と称される）が臨床試験に参加するためのリード抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂとして選択されたが、特筆すべきは、いくつかの本発明の抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂが、１２Ａ４の治療活性に重要である１２Ａ４機能特性、例えば、ヒトＰＤ−Ｌ１に高親和性で特異的に結合すること、ＭＬＲアッセイにおいてＴ−細胞増殖、ＩＬ−２分泌およびインターフェロン−γ生産を増加させること、ＰＤ−１へのＰＤ−Ｌ１の結合を阻害すること、およびＴ細胞エフェクター細胞および／または樹状細胞に対するＴ調節性細胞の抑制効果を逆転することを共有することである。さらに、本発明の特定の抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂ、すなわち１Ｂ１２、７Ｈ１および１２Ｂ７は、それぞれＶＨ１−６９およびＶκＬ６生殖細胞系列配列に由来の配列を有するＶＨおよびＶκ領域を含む１２Ａ４と構造的に関連する。加えて、少なくとも１２Ｂ７、３Ｇ１０、１Ｂ１２および１３Ｇ４は、ｈＰＤ−Ｌ１の同じエピトープ領域への結合に対して１２Ａ４と交差競合するが、５Ｆ８および１０Ａ５は、１２Ａ４と同じまたは１２Ａ４と重複するエピトープ領域に結合し得る（実施例２および３）。したがって、１２Ａ４および他の抗−ＰＤ−Ｌ１ ＨｕＭａｂの前臨床特性化は、本明細書において提供される癌を処置する方法が本発明の広範な属の抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂのいずれかを使用して実施され得ることを示す。
したがって、本出願は、（ａ）ヒトＶＨ１−１８生殖細胞系列配列由来の配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含む重鎖可変領域、およびヒトＶκＬ６生殖細胞系列配列由来の配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｂ）ヒトＶＨ１−６９生殖細胞系列配列由来の配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含む重鎖可変領域、およびヒトＶκＬ６生殖細胞系列配列由来の配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｃ）ヒトＶＨ１−３生殖細胞系列配列由来の配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含む重鎖可変領域、およびヒトＶκＬ１５生殖細胞系列配列由来の配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｄ）ヒトＶＨ１−６９生殖細胞系列配列由来の配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含む重鎖可変領域、およびヒトＶκＡ２７生殖細胞系列配列由来の配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｅ）ヒトＶＨ３−９生殖細胞系列配列由来の配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含む重鎖可変領域、およびヒトＶκＬ１５生殖細胞系列配列由来の配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含む軽鎖可変領域；または（ｆ）ヒトＶＨ３−９生殖細胞系列配列由来の配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含む重鎖可変領域、およびヒトＶκＬ１８生殖細胞系列配列由来の配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂまたはその抗原結合部分を患者に投与することを含む免疫療法方法を提供する。
１つの態様において、患者に投与される抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂまたはその抗原結合部分は、ＰＤ−Ｌ１への結合に対して、（ａ）配列番号：１５に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：２５に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｂ）配列番号：１６に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：２６に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｃ）配列番号：１７に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：２７に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｄ）配列番号：１８に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：２８に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｅ）配列番号：１９に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：２９に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｆ）配列番号：２０に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：３０に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｇ）配列番号：２１に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：３１に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｈ）配列番号：２２に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：３２に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｉ）配列番号：２３に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：３３に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；または（ｊ）配列番号：２４に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：３４に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域を含む参照Ａｂまたはその参照抗原結合部分と交差競合する。好ましい態様において、Ａｂまたはその抗原結合部分は、ＰＤ−１への結合に対して、配列番号：１６に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：２６に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域を含む参照Ａｂまたはその参照抗原結合部分と交差競合する。
本明細書に記載されている免疫療法方法の１つの好ましい態様において、対象に投与される抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂまたはその抗原結合部分は、（ａ）配列番号：１５に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：２５に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｂ）配列番号：１６に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：２６に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｃ）配列番号：１７に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：２７に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｄ）配列番号：１８に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：２８に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｅ）配列番号：１９に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：２９に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｆ）配列番号：２０に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：３０に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｇ）配列番号：２１に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：３１に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｈ）配列番号：２２に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：３２に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；（ｉ）配列番号：２３に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：３３に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域；または（ｊ）配列番号：２４に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：３４に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域を含む。より好ましい態様において、抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂまたは抗原結合部分は、配列番号：１６に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト重鎖可変領域および配列番号：２６に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含むヒト軽鎖可変領域を含む。
抗−ＰＤ−Ｌ１免疫療法により治療可能な広範囲の癌
ＮＳＣＬＣが免疫ベースの治療に対して乏しい応答すると考えられているため、進行性ＮＳＣＬＣを有する患者における抗−ＰＤ−Ｌ１の臨床活性は、これらの患者における抗−ＰＤ−１の活性と同様に、驚くべきものであり、予期し得ないものであった（Holt and Disis, 2008; Holtら, 2011）。本発明の抗−ＰＤ−Ｌ１ ＡｂであるＢＭＳ−９３６５５９で得られる本臨床データは、ＰＤ−１遮断に基づく免疫療法が、「免疫原性」腫瘍型、例えば、ＭＥＬおよびＲＣＣに適用できるだけでなく、一般的に応答すると考慮されない処置難治性転移性ＮＳＣＬＣを含む広範囲の癌で有効でもあるという、抗−ＰＤ−１ Ａｂを使用して得られる証拠を立証および拡張する。本発明の抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂを使用して処置され得る好ましい癌は、ＭＥＬ（例えば、転移性悪性黒色腫）、ＲＣＣ、扁平上皮ＮＳＣＬＣ、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、ＣＲＣ、卵巣癌（ＯＶ）、胃癌（ＧＣ）、乳癌（ＢＣ）、膵臓癌腫（ＰＣ）および食道の癌腫を含む。さらに、本発明は、増殖が本発明の抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂを使用して阻害され得る難治性または再発性悪性腫瘍を含む。
したがって、本明細書において提供される抗−ＰＤ−Ｌ１免疫療法の非常に広範な適用性による適応に基づいて、本発明の方法において抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂを使用して処置され得る癌の例は、骨癌、皮膚癌、頭頸部の癌、乳癌、肺癌、皮膚または眼内悪性黒色腫、腎臓癌、子宮癌、去勢抵抗性前立腺癌、大腸癌、経直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰の癌腫、卵巣の癌腫、胃腸管および乳房、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、急性骨髄性白血病を含む慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、小児固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍の血管形成、脊髄の軸の腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、アスベストにより誘発される癌を含む環境誘発の癌、転移性癌、および上記癌の任意の組合せを含む。本発明はまた、転移性癌の処置に適用できる。
抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂとの併用療法
所望により、ＰＤ−Ｌ１に対するＡｂは、免疫原、例えば、癌性細胞の調製物、精製された腫瘍抗原（組換えタンパク質、ペプチド、および炭水化物分子を含む）、抗原提示細胞、例えば、腫瘍関連抗原を有する樹状細胞、および免疫刺激サイトカインをコードする遺伝子でトランスフェクトされた細胞（Heら, 2004）と組み合わせられ得る。使用することができる腫瘍ワクチンの非限定的な例は、黒色腫抗原のペプチド、例えば、ｇｐ１００のペプチド、ＭＡＧＥ抗原、Ｔｒｐ−２、ＭＡＲＴ１および／またはチロシナーゼ、またはサイトカインＧＭ−ＣＳＦを発現するようにトランスフェクトされた腫瘍細胞を含む。ＰＤ−Ｌ１遮断はまた、化学療法レジメン、放射線療法、外科処置、ホルモン喪失および血管形成インヒビターを含む標準癌処置、ならびに別の免疫治療Ａｂ（例えば、抗−ＰＤ−１、抗−ＣＴＬＡ−４または抗−ＬＡＧ−３ Ａｂ）と有効に組み合わせられ得る。
抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂの使用
本出願は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路からのシグナル伝達を阻害し、それにより癌に罹患している対象における内因性免疫応答を増強するための医薬の製造のための本発明の任意の抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂまたはその抗原結合部分の使用を提供する。本出願はまた、ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１間の相互作用を破壊することを含む、癌に罹患している対象の免疫療法のための医薬の製造のための、本発明の任意の抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂまたはその抗原結合部分の使用を提供する。本出願は、本明細書に記載されている抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂを使用する処置の方法の全ての態様に対応する本発明の任意の抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂまたはその抗原結合部分の医学的使用を提供する。
本出願はまた、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路からのシグナル伝達を阻害することにより、癌に罹患している対象における内因性免疫応答を増強することを含む、癌に罹患している対象を処置することにおける使用のための、本発明の抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂまたはその抗原結合部分を提供する。本出願は、ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１間の相互作用を破壊することを含む、癌に罹患している対象の免疫療法における使用のための、本発明の抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂまたはその抗原結合部分をさらに提供する。これらのＡｂは、本明細書に記載されている癌のすべての範囲に対する内因性免疫応答を増強することにおいて、または本明細書に記載されている癌のすべての範囲の免疫療法において使用され得る。好ましい態様において、癌は、ＭＥＬ（例えば、転移性悪性ＭＥＬ）、ＲＣＣ、扁平上皮ＮＳＣＬＣ、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、ＣＲＣ、卵巣癌（ＯＶ）、胃癌（ＧＣ）、乳癌（ＢＣ）、膵臓癌腫（ＰＣ）および食道の癌腫を含む。
免疫チェックポイント遮断による癌免疫療法の検証
免疫チェックポイント遮断の臨床活性の重大な影響は、腫瘍抗原に対する有意な内因性免疫応答が生じ、これらの応答がチェックポイント阻害時に臨床的腫瘍退縮を介在するように治療的に利用され得ることである。実際に、阻害性リガンド、例えば、ＰＤ−Ｌ１が、免疫攻撃に応答して誘導される、適応耐性と称されるメカニズムの証拠が存在する（Gajewskiら, 2010; Taubeら, 2012）。腫瘍による免疫耐性のこの起こり得るメカニズムは、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１−指向治療が、内因性抗腫瘍免疫を増大する他の処置と相乗効果を与え得ることを示唆する。追跡試験は、患者がＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路遮断の中止後に腫瘍コントロールを示し続けるということが立証されている（Lipsonら, 2013）。このような腫瘍コントロールは、持続的抗腫瘍免疫応答および腫瘍増殖の持続的コントロールを可能にする有効な免疫記憶の産生に反映され得る。
免疫調節受容体であるＰＤ−１をブロックするＡｂ、およびその同族リガンドの１つであるＰＤ−Ｌ１をブロックするＡｂの臨床試験における本明細書に記載されているデータは、前例がない。これらのデータは、ＰＤ−１経路−指向癌免疫療法での今までの最大の臨床経験、および抗−ＰＤ−Ｌ１−指向剤の安全性、耐容性、および最初の臨床活性を具体的に記載する最初の報告を構成する。これらの見出したことは、抗−ＰＤ−１および抗−ＰＤ−Ｌ１の両方が、好ましい全体的安全性プロフィールを有し、ＮＳＣＬＣ、免疫療法に対して応答すると歴史的に考えられていない腫瘍、ならびに、ＭＥＬ、ＲＣＣおよびＯＶを含む免疫療法に応答することが知られている腫瘍を含む種々の癌にわたって、臨床活性の明確な証拠を提供することを示す。したがって、これらのデータは、癌における治療的介入のための重要な標的として、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路を強く立証する。
今までに分析された腫瘍型中で抗−ＰＤ−１および抗−ＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂで観察された臨床活性のパターン間で観察された顕著な類似性は、腫瘍免疫耐性における、および治療的介入のための標的としての、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１シグナル伝達経路の一般的な重要性を立証する。これらの２つのＡｂによりブロックされる分子間相互作用は同一ではないが、メカニズムの詳細にかかわりなく、抗−ＰＤ−１および本発明の抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂの両方が、多種多様の癌に罹患している患者を処置することにおいて有用であることが本明細書において明確に証明されている。
感染症
本発明の他の方法は、特定の毒素または病原体に暴露されている患者を処置するために使用される。例えば、本出願の別の局面は、対象が感染病に対して処置されるように、本発明の抗−ＰＤ１または抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂ、またはその抗原結合部分を対象に投与することを含む、対象における感染病を処置する方法を提供する。好ましくは、Ａｂは、ヒト抗−ヒトＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１ Ａｂ（例えば、本明細書に記載されている任意のヒトＡｂ）である。あるいは、Ａｂは、キメラまたはヒト化Ａｂである。
上記のとおり腫瘍への適用と同様に、Ａｂ介在ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１遮断は、病原体、毒素、および／または自己抗原に対する免疫応答を増強するために、単独、またはアジュバントとしてワクチンと組み合わせて、使用することができる。この治療アプローチが特に有用であり得る病原体の例は、現在、有効なワクチンが存在しない病原体、または慣用のワクチンが完全には有効でない病原体を含む。これらは、ＨＩＶ、肝炎（Ａ、Ｂ、およびＣ）、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア、マラリア、リーシュマニア、黄色ブドウ球菌、緑膿菌を含むが、これらに限定されない。ＰＤ−１および／またはＰＤ−Ｌ１遮断は、感染の間に変化した抗原を示す薬剤により確立された感染、例えばＨＩＶに対して特に有用である。これらの抗原上の新規エピトープは、抗−ヒトＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１投与時に外来物として認識され、したがって、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路を介するネガティブシグナルにより抑えられない強いＴ細胞応答を誘導する。
上記方法において、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１遮断は、免疫療法の他の形態、例えば、サイトカイン処置（例えば、インターフェロン、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦまたはＩＬ−２の投与）と組み合わせることができる。
キット
治療的使用のための、本発明の抗−ＰＤ−１および／または抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂ、ｏｒ 抗−ＰＤ−１および抗−ＣＴＬＡ−４ Ａｂの組合せを含む医薬キット、および免疫療法のために、または免疫療法剤の有効性を予測するために患者をスクリーニングするためのバイオマーカーとして、膜のＰＤ−Ｌ１発現をアッセイするための本発明の抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂを含む診断キットを含むキットもまた、本発明の範囲内である。キットは、一般的に、キットの内容物の意図される使用を支持するラベルおよび使用のための指示書を含む。ラベルなる用語は、あらゆる文書、またはキット上またはキットと共に提供される記載物質、またはキットに付されている他のものを含む。医薬キットの１つの態様において、抗ＰＤ１および／または抗ＰＤ−Ｌ１ Ａｂは、単位投与形態において他の治療剤と共にパッケージされ得る。診断キットの１つの態様において、抗ＰＤ−Ｌ１ Ａｂは、ＰＤ−Ｌ１発現を検出および／または定量するためのアッセイを行うための他の試薬と共にパッケージされ得る。
１つの好ましい態様において、医薬キットは、抗−ヒトＰＤ−１ ＨｕＭＡｂであるニボルマブを含む。他の好ましい態様において、医薬キットは、抗−ヒトＰＤ−Ｌ１ ＨｕＭＡｂであるＢＭＳ−９３６５５９を含む。さらに他の好ましい態様において、医薬キットは、抗−ヒトＣＴＬＡ−４ ＨｕＭＡｂであるイピリムマブを含む。１つの好ましい態様において、診断キットは、アミノ酸配列が配列番号３５および３６にそれぞれ記載されているＶＨおよびＶκ領域を含むウサギ抗−ヒトＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂ、２８−８を含む。他の好ましい態様において、診断キットは、マウス抗−ヒトＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂである５Ｈ１を含む（Dongら, 2002）。
抗−ＰＤ−１有効性を予測するためのＰＤ−Ｌ１バイオマーカー
癌免疫療法における特定の挑戦は、患者選択および処置管理上の指針を可能にするメカニズムに基づく予測バイオマーカーの同定である。以下の実施例に記載されているデータは、腫瘍における細胞表面ＰＤ−Ｌ１発現が、抗−ＰＤ−１および可能性のある他の免疫チェックポイントインヒビターでの免疫療法の有効性を予測するための、または該免疫療法に対して患者を選択するための有用な分子マーカーであることを示す。
腫瘍において発現されるＰＤ−Ｌ１の臨床的意義についての文献において矛盾した報告がある。いくつかの試験は、腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１発現が患者に対する予後不良と相関することを結論づけている。例えば、Hinoら (2010)（ＭＥＬ）；Hamanishiら (2007)（ＯＶ）；Thompsonら (2006)（ＲＣＣ）参照。これらの見出したことは、腫瘍細胞上のＰＤ−Ｌ１およびＴ細胞上のＰＤ−１の相互作用が腫瘍に対する免疫応答を破棄する手助けをし、腫瘍特異的Ｔ細胞からの免疫回避を引き起こすことに基づいて、合理的に説明され得る（Blankら, 2005）。しかしながら、前記試験と対照的に、Gadiotら. (2011)およびTaubeら (2012)は、最近、黒色腫腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１発現がより良い生存の傾向と相関することを報告している。これらの表面的には矛盾するデータは、比較的少ない分析された患者、異なる試験された組織学的サブタイプ、または異なる使用された方法論、例えば、ＰＤ−Ｌ１を染色するための異なるＡｂの使用、ＩＨＣに対する凍結 対 パラフィン包埋物質の使用、およびＰＤ−Ｌ１の膜および／または細胞質の染色の検出を反映し得る。Taubeら (2012)は、ＰＤ−Ｌ１がＩ型膜貫通分子であることを記載しており、ＰＤ−Ｌ１の細胞質存在が、適当な刺激時に細胞表面に配置され得るこのポリペプチドの細胞内貯蔵を示し得るが、それがＰＤ−１遮断に対する臨床反応を予測するための可能性のあるバイオマーカーとして生物学的に関連する細胞表面ＰＤ−Ｌ１発現であると仮説を立てている。わずか９人の患者の小さいサンプルサイズにおいて得られた、膜のＰＤ−Ｌ１発現および抗−ＰＤ−１有効性間の相関関係の予備的証拠を記載している、Brahmerら (2010)も参照。大規模のサンプルの分析から得られた、抗−ＰＤ−１有効性のためのバイオマーカーとしての膜のＰＤ−Ｌ１発現の使用における以下の実施例に記載されているデータは、ＰＤ−Ｌ１発現が、抗−ＰＤ−１臨床反応を予測するための、および抗−ＰＤ−１ Ａｂでの免疫療法に対して適当な候補を同定するために患者をスクリーニングするためのバイオマーカーとして使用され得る仮説を立証する。抗−ＰＤ−１免疫療法のために患者をスクリーニングするための、または抗−ＰＤ−１免疫療法に対する臨床反応を予測するためのこのバイオマーカーの有用性が証明されたが、ＰＤ−Ｌ１発現はまた、阻害性免疫レギュレーターのインヒビターの他の型のための併用バイオマーカーとして、より広範に潜在的に適用され得る。
具体的には、膜のＰＤ−Ｌ１発現は、自動ＩＨＣプロトコールおよびウサギ抗−ｈＰＤ−Ｌ１ Ａｂを使用してアッセイされた。著しく、分析されたデータの最初のセットにおいて（実施例８参照）、細胞表面ＰＤ−Ｌ１−ネガティブ腫瘍（ＭＥＬ、ＮＳＣＬＣ、ＣＲＣ、ＲＣＣおよびＣＲＰＣ）を有する患者は、抗−ＰＤ−１ Ａｂであるニボルマブでの処置後にＯＲを経験しなかった。対照的に、前処置生検における腫瘍細胞上のＰＤ−Ｌ１の細胞表面発現は、ニボルマブで処置された患者中でＯＲの増加した比率と関連し得る。ＰＤ−Ｌ１の腫瘍細胞発現が構成的発癌経路により駆動され得るが、それは、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路の遮断により解放されない限り維持され得る、宿主炎症応答の一部である内因性抗腫瘍免疫応答に応答して「適応免疫耐性」に反映され得る（Taubeら, 2012）。癌免疫学における適応免疫耐性のこの新しい概念は、阻害性リガンド、例えば、ＰＤ−Ｌ１が、免疫攻撃に応答して誘導されることを示唆する（Gajewskiら, 2010; Taubeら, 2012）。本明細書に記載されている免疫チェックポイント遮断の臨床活性の重大な影響は、腫瘍抗原に対する有意な内因性免疫応答が生じ、これらの応答がチェックポイント阻害時に臨床的腫瘍退縮を介在するように治療的に利用され得ることである。腫瘍による免疫耐性のこの起こり得るメカニズムは、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１−指向治療が、内因性抗腫瘍免疫を増大する他の処置と相乗効果を与え得ることを示唆する。
自動ＩＨＣによる細胞表面ＰＤ−Ｌ１発現のアッセイ
実施例に記載されているとおり、自動ＩＨＣ方法は、ＦＦＰＥ組織標本において細胞の表面上のＰＤ−Ｌ１の発現をアッセイするために開発された。本出願は、試験組織サンプルにおいてヒトＰＤ−Ｌ１抗原の存在を検出する、またはヒトＰＤ−Ｌ１抗原のレベルまたは抗原を発現するサンプルにおける細胞の割合を定量するための方法であって、Ａｂまたはその部分およびヒトＰＤ−Ｌ１間の複合体の形成を可能にする条件下で、試験サンプルおよびネガティブコントロールサンプルを、ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するｍＡｂと接触させることを含む、方法を提供する。好ましくは、試験およびコントロール組織サンプルはＦＦＰＥサンプルである。次に、複合体の形成が検出され、試験サンプルおよびネガティブコントロールサンプル間の複合体形成における差異は、サンプルにおけるヒトＰＤ−Ｌ１抗原の存在を示す。種々の方法が、ＰＤ−Ｌ１発現を定量するために使用される。
特定の態様において、自動ＩＨＣ方法は、（ａ）自動染色器においてマウントされた組織切片を脱パラフィン化すること、および再水和すること；（ｂ）１０分間１１０℃に加熱される抗原賦活化装置(decloaking chamber)およびｐＨ６バッファーを使用して抗原を賦活化すること(retrieving)；（ｃ）自動染色器上に試薬をセットすること；および（ｄ）組織標本において内因性ペルオキシダーゼを中和する工程を含むように、自動染色器を動かすこと；スライド上の非特異的タンパク質結合部位をブロックすること；一次Ａｂとスライドをインキュベートすること；二次(post-primary)遮断薬とインキュベートすること；ＮｏｖｏＬｉｎｋ Ｐｏｌｙｍｅｒとインキュベートすること；クロモゲン基質を加え、発色させること；およびヘマトキシリンで対比染色することを含む。
腫瘍組織サンプルにおけるＰＤ−Ｌ１発現を評価するために、病理学者は、顕微鏡下でそれぞれの地域において膜ＰＤ−Ｌ１＋腫瘍細胞の数を観察し、ポジティブである細胞のパーセントを心の中で(mentally)概算し、次に、それらを平均し、最終パーセンテージとなる。様々な染色強度は、０／ネガティブ、１＋／弱い、２＋／中程度、および３＋／強いとして定義される。一般的に、パーセンテージ値は、最初に、０および３＋バケット(bucket)に割り当てられ、次に、中間の１＋および２＋強度が考慮される。非常に異種の組織において、標本はゾーンに分類され、それぞれのゾーンは別々にスコア化され、次に、パーセンテージ値の単一セットに組み合わせられる。種々の染色強度に対するネガティブおよびポジティブ細胞のパーセンテージを、それぞれのエリアから決定し、中央値をそれぞれのゾーンに与える。最終パーセンテージ値が、それぞれの染色強度カテゴリー：ネガティブ、１＋、２＋、および３＋に対して組織に与えられる。全ての染色強度の合計は１００％である必要がある。
染色はまた、腫瘍浸潤炎症性細胞、例えば、マクロファージおよびリンパ球において評価される。ほとんどの場合、染色が大部分のマクロファージにおいて観察されるため、マクロファージは、内部ポジティブコントロールとして役割を果たす。３＋強度で染色する必要はないが、マクロファージの染色の非存在は、何らかの技術な失敗を排除することを考慮すべきである。マクロファージおよびリンパ球は、細胞膜染色を評価し、それぞれの細胞カテゴリーに対してポジティブまたはネガティブとして全てのサンプルについて記録されるのみである。染色はまた、外部／内部腫瘍免疫細胞指定にしたがって特徴付けられる。「内部」は、腫瘍細胞中に物理的に挿入されることなく、免疫細胞が腫瘍組織内で、および／または腫瘍領域の境界上であることを意味する。「外部」は、腫瘍と物理的関連なしであることを意味し、免疫細胞は結合または何らかの関連隣接組織と関連する周辺において見られる。
これらのスコア化方法の１つの態様において、サンプルは、独立して操作する２人の病理学者によりスコア化され、次にスコアは統合される。１つの他の態様において、ポジティブおよびネガティブ細胞の同定は、適当なソフトウェアを使用してスコア化される。
ヒストスコアは、ＩＨＣデータのさらなる定量的尺度として使用される。ヒストスコアは以下のとおりに計算される：
ヒストスコア＝［（％腫瘍ｘ１（低い強度））＋（％腫瘍ｘ２（中程度の強度））＋（％腫瘍ｘ３（高い強度）］
ヒストスコアを決定するために、病理学者は、標本内のそれぞれの強度カテゴリーにおける染色細胞のパーセントを概算する。多数のバイオマーカーの発現が異種であるため、ヒストスコアは、全発現のより正確な表示である。最終ヒストスコア範囲は、０（発現なし）から３００（最大発現）である。
試験組織サンプルＩＨＣにおいてＰＤ−Ｌ１発現を定量する代替手段は、炎症の密度を腫瘍浸潤炎症性細胞によるＰＤ−Ｌ１発現パーセントと乗じることとして定義される調整された炎症スコア（ＡＩＳ）を決定することである（Taubeら, 2012）。
患者選択工程を含む抗−ＰＤ−１での癌免疫療法
本出願はまた、（ａ）（ｉ）所望により、組織の癌を有する患者から得られる試験組織サンプルを提供すること、ここで、該試験組織サンプルは腫瘍細胞および腫瘍浸潤炎症性細胞を含む、（ｉｉ）試験組織サンプル中の細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合を評価すること、および（ｉｉｉ）試験組織サンプル中の細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合があらかじめ決定された閾値レベルを超えるという評価に基づいて、適当な候補として対象を選択することを含む免疫療法、例えば、抗−ＰＤ−１ Ａｂの投与のための適当な候補である対象を選択すること；および（ｂ）阻害性免疫レギュレーターからのシグナル伝達を阻害する治療有効量の薬剤、例えば、抗−ＰＤ−１ Ａｂを含む組成物を、選択された対象に投与することを含む、癌に罹患している対象の免疫療法のための方法を提供する。
膜のＰＤ−Ｌ１発現が宿主炎症応答の一部である内因性抗腫瘍免疫応答に対する代替である証拠がある（Gajewskiら, 2010; Taubeら, 2012）。したがって、腫瘍内微小環境において腫瘍および／または炎症性細胞におけるＰＤ−Ｌ１の細胞表面発現は、抗−ＰＤ−１ Ａｂでの処置のみならず、また、抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂでの処置ならびにＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路以外の阻害性免疫調節経路を標的とする処置に対しても利益を得るであろう癌患者を選択するためのマーカーであり得る。例えば、腫瘍および／または腫瘍浸潤炎症性細胞におけるＰＤ−Ｌ１の細胞表面発現は、免疫チェックポイント、例えば、ＰＤ−Ｌ１、細胞毒性Ｔ−リンパ球抗原−４（ＣＴＬＡ−４）、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン−３（ＴＩＭ−３）、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）、キラー免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）、キラー細胞レクチン様受容体Ｇ１（ＫＬＲＧ−１）、ナチュラルキラー細胞受容体２Ｂ４（ＣＤ２４４）、およびＣＤ１６０からのシグナル伝達を標的とし、破壊または阻害する薬剤、例えばＡｂでの免疫療法から利益を得るであろう適当な癌患者を同定または選択するためのマーカーとして使用され得る（Pardoll, 2012; Baitschら, 2012）。１つの好ましい態様において、阻害性免疫レギュレーターは、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１シグナル伝達経路の構成要素である。他の好ましい態様において、阻害性免疫レギュレーターは、本発明の抗−ＰＤ−１ Ａｂである。さらに他の好ましい態様において、阻害性免疫レギュレーターは、本発明の抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂである。
ＰＤ−Ｌ１発現をアッセイする、すなわち、ＰＤ−Ｌ１発現バイオマーカーを使用することを含む任意の免疫療法方法が、抗−ＰＤ−１免疫療法に適当であるか、または適当でない患者の選択を含むときの、または免疫治療目的のために抗−ＰＤ−１ Ａｂの投与を含むときの以下に記載される場合、これらの方法が、阻害性免疫レギュレーター（例えば、ＣＴＬＡ−４、ＢＴＬＡ、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３またはＫＩＲ）またはその構成要素またはリガンドのインヒビターの投与での免疫療法または該投与に適当であるか、または適当でない患者の選択にさらに広範に使用すると理解されるべきである。さらに、試験組織サンプルにおけるＰＤ−Ｌ１発現の測定を含む任意の方法において、患者から得られる試験組織サンプルの提供を含む工程が任意の工程であると理解されるべきである。すなわち、１つの態様において、方法はこの工程を含み、他の態様において、この工程は方法に含まれない。１つの好ましい態様において、試験組織サンプル中の細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の数または割合を同定または決定するための「評価する」工程は、ＰＤ−Ｌ１発現に対してアッセイする変革(transformative)方法により、例えば、逆転写酵素−ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）アッセイまたはＩＨＣアッセイを実施することにより行われることを理解されるべきである。１つの他の態様において、変革工程を含まず、ＰＤ−Ｌ１発現は、例えば、研究室からの試験結果のレポートを確認することにより評価される。１つの態様において、ＰＤ−Ｌ１発現を評価する方法またはＰＤ−Ｌ１発現を評価することを含む方法の工程は、免疫療法のための適当な候補を選択すること、および／または免疫療法剤を患者に投与することにおける使用のための医師または他の医者に提供され得る中間結果を提供する。１つの態様において、中間結果を提供する工程は、医師または医師の指導の下に行動する人により行われ得る。他の態様において、これらの工程は、独立した研究室により、または、独立した人、例えば、実験助手により行われる。
本出願はまた、（ａ）（ｉ）所望により、組織の癌を有する患者から得られる試験組織サンプルを提供すること、ここで、該試験組織サンプルは腫瘍細胞および腫瘍浸潤炎症性細胞を含む；（ｉｉ）試験組織サンプル中の細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合を評価すること；および（ｉｉｉ）試験組織サンプル中の細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合があらかじめ決定された閾値レベル未満であるという評価に基づいて、阻害性免疫レギュレーターのインヒビター、例えば、抗−ＰＤ−１ Ａｂでの免疫療法に適当でないとして対象を選択すること、を含む阻害性免疫レギュレーターを阻害する薬剤、例えば、抗−ＰＤ−１ Ａｂ免疫療法での処置に適当でない対象を選択すること；および（ｂ）阻害性免疫レギュレーターのインヒビター、例えば、抗−ＰＤ−１ Ａｂ以外の標準治療用治療薬を選択された対象に投与することを含む、癌に罹患している対象の処置のための方法を提供する。
ＰＤ−Ｌ１発現の測定
本願の方法のいずれかの１つの態様において、ＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合は、ＰＤ−Ｌ１ ＲＮＡの存在を決定するためのアッセイを実施することによって評価される。さらなる態様において、ＰＤ−Ｌ１ ＲＮＡの存在は、ＲＴ−ＰＣＲ、インサイチュハイブリダイゼーションまたはＲＮａｓｅ保護により決定される。他の態様において、ＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合は、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドの存在を決定するためのアッセイを実施することによって評価される。さらなる態様において、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドの存在は、免疫組織化学（ＩＨＣ）、酵素免疫吸着法アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、インビボイメージング、またはフローサイトメトリーにより決定される。好ましい態様において、ＰＤ−Ｌ１発現は、ＩＨＣによりアッセイされる。フローサイトメトリーは、血液学腫瘍の細胞におけるＰＤ−Ｌ１発現をアッセイするために特に適当であり得る。全てのこれらの方法の好ましい態様において、ＰＤ−Ｌ１の細胞表面発現は、例えば、ＩＨＣまたはインビボイメージングを使用してアッセイされる。
イメージング技術は、癌研究および処置における重要なツールを提供している。分子イメージングシステム、例えば、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）、単光子放射コンピュータートモグラフィー（ＳＰＥＣＴ）、蛍光反射イメージング(fluorescence reflectance imaging)（ＦＲＩ）、蛍光介在トモグラフィー(fluorescence-mediated tomography)（ＦＭＴ）、生物発光イメージング（ＢＬＩ）、レーザー走査共焦点顕微鏡（ＬＳＣＭ）および多光子顕微鏡（ＭＰＭ）における最近の開発は、癌研究におけるこれらの技術のさらにより良い使用の先駆けとなるであろう。いくつかのこれらの分子イメージングシステムは、臨床医が、腫瘍が体内にある場合に見ることだけでなく、治療薬に対する腫瘍動態および／または応答性に影響する特定の分子、細胞、および生物学的プロセスの発現および活性を視覚化することもまた可能にする（Condeelis and Weissleder, 2010）。ＰＥＴの感度および解像度に加えて、Ａｂ特異性は、組織サンプルにおける抗原の発現をモニタリングおよびアッセイするために、免疫ＰＥＴイメージングを特に魅力的にさせる（McCabe and Wu, 2010; Olafsenら, 2010）。本願の方法のいずれかの１つの態様において、ＰＤ−Ｌ１発現は免疫ＰＥＴイメージングによりアッセイされる。
本願の方法のいずれかの１つの態様において、ＰＤ−Ｌ１を発現する試験組織サンプルにおける細胞の割合は、試験組織サンプルにおける細胞の表面上のＰＤ−Ｌ１ポリペプチドの存在を決定するためのアッセイを実施することによって評価される。１つの態様において、試験組織サンプルは、ＦＦＰＥ組織サンプルである。１つの好ましい態様において、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドの存在は、ＩＨＣアッセイにより決定される。さらなる態様において、ＩＨＣアッセイは、自動プロセスを使用して実施される。さらなる態様において、ＩＨＣアッセイは、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドに結合する抗−ＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂを使用して実施される。
ＦＦＰＥ組織において細胞表面に発現されるＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するＡｂ
Ａｂは、新鮮な組織において抗原に結合し得るが、ＦＦＰＥ組織サンプルにおいて抗原を完全に認識できない。当分野でよく知られているこの現象は、主に、Ａｂにより認識されるエピトープを変化するホルマリン固定により誘導されるポリペプチドの分子内および分子間架橋によると考えられている（Sompuramら, 2006）。加えて、ＦＦＰＥ組織における染色に影響することが知られているいくつかの因子、例えば、固定に対する可変時間、不十分な固定期間、使用される固定剤の差異、組織処理、Ａｂクローンおよび希釈、抗原回復、検出システム、および異なる閾値点を使用する結果の解釈は、組織抗原性およびＩＨＣ測定に作用し得る重要な変数である（Bordeauxら, 2010）。特に、ＦＦＰＥ標本においてＰＤ−Ｌ１を染色する抗−ヒト ＰＤ−Ｌ１ Ａｂの欠如が、当分野において気付かれている（Hamanishiら, 2007）。Taubeら (2012)およびGadiotら (2011)はまた、ＦＦＰＥ組織においてＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂを同定することにおける困難性、および同じＡｂに対する矛盾した試験結果を報告している。５つの市販されている抗−ｈＰＤ−Ｌ１ Ａｂの我々自身の分析は、これらのＡｂがＰＤ−Ｌ１を発現するＦＦＰＥ細胞とＰＤ−Ｌ１を発現しなかった細胞とを区別することができなかったことを示す（実施例９、表７参照）。したがって、腫瘍の予後に対するＰＤ−Ｌ１発現の関連における異なるグループにより報告される矛盾する結果は、部分的に、ＦＦＰＥ組織サンプルにおいてＰＤ−Ｌ１ポリペプチドを検出するために使用される抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂの特異な能力を反映し得る。したがって、ＦＦＰＥ組織においてＩＨＣアッセイを使用して細胞の表面上にｈＰＤ−Ｌ１を検出するために、ＦＦＰＥ組織サンプルにおいて細胞表面に発現されるＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する抗−ｈＰＤ−Ｌ１ Ａｂに対する必要性が存在する。
本出願は、ＦＦＰＥ組織サンプルにおける細胞表面に発現されるＰＤ−Ｌ１抗原に特異的に結合するｍＡｂまたはその抗原結合部分を提供する。好ましい態様において、ｍＡｂまたはその抗原結合部分は、ＦＦＰＥ組織サンプルにおいて細胞質ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドに結合しないか、または非常に低いレベルのバックグラウンド結合を示す。１つの他の態様において、細胞表面に発現される、または細胞質のＰＤ−Ｌ１ポリペプチドへの特異的結合の存在または非存在は、免疫組織化学的染色により検出される。本発明の１つの好ましい局面において、ｍＡｂまたは抗原結合部分は、ウサギＡｂまたはその部分である。他の好ましい態様において、ｍＡｂは、２８−８、２８−１、２８−１２、２９−８または２０−１２と称されるウサギｍＡｂである。より好ましい態様において、ｍＡｂは、２８−８と称されるウサギｍＡｂまたはその抗原結合部分である。さらなる態様において、ｍＡｂは、配列番号：３５に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号：３６に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含む軽鎖可変領域（Ｖκ）を含むＡｂである。他の態様において、ｍＡｂは、配列番号：３５に記載されている配列を有するＶＨにおけるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、および配列番号：３６に記載されている配列を有するＶκにおけるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。
ウサギＡｂがマウスＡｂを超える特定の利点を有することが当分野で知られている。例えば、ウサギＡｂは、一般的に、マウスＡｂと比較して、さらに種々のエピトープ認識、小サイズのエピトープに対する改善された免疫応答、およびより高い特異性およびアフィニティーを示す（参照、例えば、Fischerら, 2008; Cheangら, 2006; Rossiら, 2005）。例えば、ウサギのより低い免疫優性およびより大きいＢ細胞レパートリーは、マウスＡｂと比較して、より良いエピトープ認識を引き起こす。さらに、ウサギ抗体の高い特異性および新規エピトープ認識は、翻訳後修飾の認識の成功につながる（Epitomics, 2013）。加えて、シグナル変換および疾患に関連する多数のタンパク質標的は、マウス、ラットおよびヒト間で高度に保存されており、したがって、マウスまたはラット宿主による自己抗原として認識され得、それらをより低い免疫原性にさせる。この問題は、ウサギにおいてＡｂを産生することにより回避される。さらに、２つの抗原特異的Ａｂが必要とされる場合における適用において、Ａｂを２つの異なる種に由来させることがより便利である。したがって、例えば、ウサギＡｂ、例えば、２８−８をＰＤ−Ｌ１も発現する免疫細胞（例えば、マクロファージおよびリンパ球）をマークすることができる他のＡｂ（最も良い免疫マーキングＡｂがマウスＡｂであるため、マウスＡｂである可能性がある）と多重化することが容易である。したがって、ウサギ抗−ｈＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂ、例えば、２８−８は、ＦＦＰＥ組織サンプルにおいて表面に発現されるＰＤ−Ｌ１を検出するためのＩＨＣアッセイに特に適しており、マウスＡｂ、例えば、５Ｈ１を超える明白な利点を潜在的に有する。
実施例９に記載されているとおり、ウサギおよびマウス免疫化の両方からの多数（１８５）のＡｂマルチクローンをスクリーニングし、マウスＡｂはなかったが、わずか１０個のウサギＡｂマルチクローンは、ｈＰＤ−Ｌ１の膜形態を特異的に検出した。ＩＨＣの複数のラウンドによるさらに広範なスクリーニング後、１５個の精製されたウサギサブクローンは、それらの染色の特異性および強度に基づいて選択された（表５参照）。ＦＦＰＥ組織におけるＩＨＣによるスクリーニングならびに表面プラズモン共鳴による結合親和性および交差競合を決定するように抗体のさらなる特性化後、ｍＡｂ２８−８は、高い親和性および特異性で膜のＰＤＦ−Ｌ１への結合および低いバックグラウンド染色の最も良い組合せを有するＡｂとして選択された。
本発明の１つの局面において、ｍＡｂまたは抗原結合部分は、ＰＤ−Ｌ１への結合に対して、マウスｍＡｂ ５Ｈ１と交差競合し、これは、これらの抗体がＰＤ−Ｌ１の同じエピトープ領域に結合することを示す。１つの他の局面において、ｍＡｂまたはその抗原結合部分は、ＰＤ−Ｌ１への結合に対して、マウスｍＡｂ ５Ｈ１と交差競合せず、それらは、ＰＤ−Ｌ１の同じエピトープ領域に結合しないことを示す。
本出願はまた、本明細書に記載されている全てのウサギ抗−ｈＰＤ−Ｌ１ Ａｂまたはその部分をコードする核酸を提供する。
細胞表面ＰＤ−Ｌ１発現の測定を含む免疫治療方法
ＦＦＰＥ組織標本において膜のＰＤ−Ｌ１に特異的に高親和性で結合するウサギＡｂの利用可能性は、ＦＦＰＥ組織サンプルにおいて細胞の表面上のＰＤ−Ｌ１ポリペプチドを検出する工程を含む方法を容易にする。したがって、本出願はまた、（ａ）（ｉ）所望により、ＦＦＰＥ組織の癌を有する患者から得られる試験組織サンプルを提供すること、ここで、該試験組織サンプルは腫瘍細胞および腫瘍浸潤炎症性細胞を含む；（ｉｉ）ＰＤ−Ｌ１に結合するウサギ抗−ヒトＰＤ−Ｌ１ Ａｂ、例えば、ｍＡｂ ２８−８を使用するＩＨＣにより、試験組織サンプル中の細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合を評価すること；および（ｉｉｉ）試験組織サンプル中の細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合があらかじめ決定された閾値レベルを超えるという評価に基づいて、適当な候補として対象を選択すること、を含む免疫療法のための適当な候補である対象を選択すること；および（ｂ）治療有効量の阻害性免疫レギュレーターを阻害する薬剤、例えば、抗−ＰＤ−１ Ａｂを含む組成物を選択された対象に投与することを含む、癌に罹患している対象の免疫療法のための方法を提供する。
ＦＦＰＥ組織におけるＰＤ−Ｌ１発現をアッセイするためにＩＨＣを使用する方法の１つの態様において、自動ＩＨＣアッセイが使用される。自動ＩＨＣプロセスは、自動染色器において行われ、（ａ）ＦＦＰＥサンプルをキシレンで脱パラフィン化すること、およびサンプルを再水和すること；（ｂ）抗原賦活化装置を使用して抗原を賦活化すること；（ｃ）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｂｌｏｃｋとのインキュベーションにより非特異的タンパク質結合部位をブロックすること；（ｄ）サンプルを一次抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂとインキュベートすること；（ｅ）ポリマー性セイヨウワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）とコンジュゲートされた二次Ａｂを加えること；（ｆ）３，３’−ジアミノベンジジン（ＤＡＢ）クロモゲンで染色することを含む結合した二次Ａｂを検出すること；および／または（ｇ）ヘマトキシリンで対比染色することを含む。この自動ＩＨＣプロセスは、工程数の最小化、インキュベーション時間の最適化、および低いレベルのバックグラウンド染色で強い特異的染色を生じる一次Ａｂ、遮断および検出試薬の選択により最適化されている。この自動ＩＨＣアッセイの好ましい態様において、一次抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂは、ウサギｍＡｂ２８−８またはマウスｍＡｂ５Ｈ１である。本発明の１つの態様において、このＩＨＣアッセイ、およびＰＤ−Ｌ１発現を測定するために本明細書に記載されている任意の他のＩＨＣアッセイは、免疫療法の方法の一部として使用され得る。他の態様において、本明細書に記載されている任意のＩＨＣ方法は、治療薬の投与を必要とする任意の治療プロセスとは独立に、すなわち、ＰＤ−Ｌ１発現をアッセイするための診断方法として単独で使用される。
本明細書に記載されている任意の免疫療法方法の１つの態様において、選択された対象に投与されるＡｂは、本発明の任意の抗−ＰＤ−１または抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂまたはその抗原結合部分である。１つの好ましい態様において、対象はヒトである。他の好ましい態様において、ＡｂはヒトＡｂまたはその抗原結合部分である。より好ましい態様において、抗−ＰＤ−１ Ａｂはニボルマブであり、抗−ＰＤ−Ｌ１ ＡｂはＢＭＳ−９３６５５９でる。１つの他の態様において、抗−ＰＤ−１ ＡｂはＰＤ−１への結合に対して、ニボルマブと交差競合するＡｂまたはその抗原結合部分であり、抗−ＰＤ−Ｌ１ ＡｂはＰＤ−Ｌ１への結合に対して、ＢＭＳ−９３６５５９と交差競合するＡｂまたはその抗原結合部分である。１つの好ましい態様において、処置される癌は、ＭＥＬ、ＲＣＣ、扁平上皮ＮＳＣＬＣ、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、ＣＲＣ、去勢抵抗性前立腺癌、ＣＲＰＣ、ＨＣＣ、頭頸部の扁平上皮癌、食道、卵巣、胃腸管および乳房の癌腫、および血液悪性腫瘍からなる群から選択される。
記載されている方法の１つの態様において、あらかじめ決定された閾値は、細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する試験組織サンプルにおける、（ａ）腫瘍細胞、（ｂ）腫瘍浸潤炎症性細胞、（ｃ）特定の腫瘍浸潤炎症性細胞、例えば、ＴＩＬまたはマクロファージ、または（ｄ）腫瘍細胞および腫瘍浸潤炎症性細胞の組合せの割合に基づく。１つの態様において、あらかじめ決定された閾値は、ＩＨＣにより決定されるとき、少なくとも０．００１％の膜のＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍細胞である。他の態様において、あらかじめ決定された閾値は、ＩＨＣにより決定されるとき、少なくとも０．０１％、好ましくは少なくとも０．１％、さらに好ましくは少なくとも１％の膜のＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍細胞である。１つの態様において、あらかじめ決定された閾値は、ＩＨＣにより決定されるとき、少なくとも５％の膜のＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍細胞である。１つの態様において、あらかじめ決定された閾値は、少なくとも０．０１％、少なくとも０．１％、少なくとも１％、または少なくとも５％の、ＩＨＣにより決定されるとき膜のＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍細胞、および／またはＩＨＣにより決定されるとき膜のＰＤ−Ｌ１を発現する単一の腫瘍浸潤炎症性細胞である。１つの他の態様において、あらかじめ決定された閾値は、ＩＨＣにより決定されるとき、少なくとも０．０１％、少なくとも０．１％、少なくとも１％、または少なくとも５％の膜のＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍浸潤炎症性細胞である。１つの他の態様において、あらかじめ決定された閾値は、ＩＨＣにより決定されるとき、少なくとも０．０１％、少なくとも０．１％、少なくとも１％、または少なくとも５％の膜のＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍浸潤リンパ球である。１つの他の態様において、あらかじめ決定された閾値は、ＩＨＣにより決定されるとき、少なくとも０．０１％、少なくとも０．１％、少なくとも１％、または少なくとも５％の膜のＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍浸潤マクロファージである。さらに他の態様において、あらかじめ決定された閾値は、ＩＨＣにより決定されるとき、少なくとも膜のＰＤ−Ｌ１を発現する単一の腫瘍細胞または単一の腫瘍浸潤炎症性細胞である。好ましくは、ＰＤ−Ｌ１発現は、一次ＡｂとしてｍＡｂ２８−８または５Ｈ１を使用する自動ＩＨＣによりアッセイされる。
本出願はまた、（ａ）（ｉ）所望により、複数の対象からの試験組織サンプルを提供すること、ここで、試験組織サンプルは腫瘍細胞および腫瘍浸潤炎症性細胞を含む；（ｉｉ）試験組織サンプル中の細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合を評価すること；および（ｉｉｉ）細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する対象の試験組織サンプルにおける細胞の割合があらかじめ決定された閾値レベル未満であるという評価に基づいて、免疫療法に適当でない候補として対象を選択すること、を含む阻害性免疫レギュレーターを阻害する薬剤、例えば、抗−ＰＤ−１ Ａｂの対象への投与を含む免疫療法のための適当な候補ではない対象を同定するために複数の対象をスクリーニングすること；および（ｂ）阻害性免疫レギュレーターを阻害する薬剤、例えば、抗−ＰＤ−１ Ａｂ以外の標準治療用治療薬を選択された対象に投与することを含む、癌に罹患している対象の処置のための方法を提供する。
本出願は、（ａ）（ｉ）所望により、複数の対象からの試験組織サンプルを提供すること、ここで、試験組織サンプルは腫瘍細胞および腫瘍浸潤炎症性細胞を含む；（ｉｉ）試験組織サンプル中の細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合を評価すること；および（ｉｉｉ）試験組織サンプル中の細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合があらかじめ決定された閾値レベルを超えるという評価に基づいて、阻害性免疫レギュレーターを阻害する薬剤、例えば、抗−ＰＤ−１ Ａｂでの免疫療法のために適当である候補として対象を選択すること、を含む免疫療法のための適当な候補である対象を同定するために複数の対象をスクリーニングすること；および（ｂ）治療有効量の該薬剤を含む組成物を選択された対象に投与することを含む、癌に罹患している対象の免疫療法のための方法をさらに提供する。
本出願は、（ａ）（ｉ）所望により、複数の対象からの試験組織サンプルを提供すること、ここで、試験組織サンプルは腫瘍細胞および腫瘍浸潤炎症性細胞を含む；（ｉｉ）試験組織サンプル中の細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合を評価すること、ここで、細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する組織サンプルにおける細胞の割合があらかじめ決定された閾値レベルを超えるとき、対象が抗−ＰＤ−１ Ａｂ免疫療法のための適当な候補として同定され、試験組織サンプル中の細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合があらかじめ決定された閾値レベル未満であるとき、対象が抗−ＰＤ−１ Ａｂ免疫療法のための適当な候補ではない候補として同定される、を含む処置のための適当な候補である対象を同定するために複数の対象をスクリーニングすること；および（ｂ）治療有効量の阻害性免疫レギュレーターを阻害する薬剤、例えば、抗−ＰＤ−１ Ａｂを含む組成物を、抗−ＰＤ−１ Ａｂ免疫療法のための適当な候補として同定された対象に投与すること、または（ｃ）該薬剤以外の標準治療用治療薬を抗−ＰＤ−１ Ａｂ免疫療法のための適当な候補ではないとして同定された対象に投与することを含む、癌に罹患している対象の処置のための方法をさらに提供する。
本発明の１つの局面は、（ａ）所望により、組織の癌を有する患者から得られる試験組織サンプルを提供すること、ここで、試験組織サンプルは腫瘍細胞および腫瘍浸潤炎症性細胞を含む；（ｂ）試験組織サンプル中の細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合があらかじめ決定された閾値レベルを超えることを決定すること；および（ｃ）決定に基づく、治療有効量の阻害性免疫レギュレーターを阻害する薬剤、例えば、抗−ＰＤ−１ Ａｂを含む組成物を対象に投与することを含む、癌に罹患している対象の免疫療法のための方法である。本発明の別の局面は、（ａ）所望により、組織の癌を有する患者から得られる試験組織サンプルを提供すること、ここで、試験組織サンプルは腫瘍細胞および腫瘍浸潤炎症性細胞を含む；（ｂ）試験組織サンプル中の細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合があらかじめ決定された閾値レベル未満であることを決定すること；および（ｃ）決定に基づく、阻害性免疫レギュレーターを阻害する薬剤、例えば、抗−ＰＤ−１ Ａｂ以外の標準治療用治療薬を対象に投与することを含む、癌に罹患している対象の処置のための方法である。
本発明のさらに別の局面は、（ａ）所望により、組織の癌を有する患者から得られる試験組織サンプルを提供すること、ここで、試験組織サンプルは腫瘍細胞および腫瘍浸潤炎症性細胞を含む；（ｂ）試験組織サンプル中の細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合を決定すること；（ｃ）抗−ＰＤ−１ Ａｂが、試験組織サンプルが細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現するあらかじめ決定された閾値レベルを超える細胞の割合を含む患者において有効であることの認識に基づく、対象のための処置として阻害性免疫レギュレーターを阻害する薬剤、例えば、抗−ＰＤ−１ Ａｂを選択すること；および（ｄ）治療有効量の該薬剤を含む組成物を対象に投与することを含む、癌に罹患している対象の免疫療法のための方法である。他の態様において、本出願は、（ａ）所望により、組織の癌を有する患者から得られる試験組織サンプルを提供すること、ここで、試験組織サンプルは腫瘍細胞および腫瘍浸潤炎症性細胞を含む；（ｂ）試験組織サンプル中の細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合を決定すること；（ｃ）該薬剤が、試験組織サンプル中の細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合があらかじめ決定された閾値レベル未満である患者において有効でないことの認識に基づく、対象のための処置として阻害性免疫レギュレーターを阻害する薬剤、例えば、抗−ＰＤ−１ Ａｂ以外の標準治療用治療薬を選択すること；および（ｄ）標準治療用治療薬を対象に投与することを含む、癌に罹患している対象の免疫療法のための方法を提供する。
本出願はまた、（ａ）ＰＤ−Ｌ１を発現する試験組織サンプルにおける細胞の割合を評価するために、腫瘍細胞および腫瘍浸潤炎症性細胞を含む試験組織サンプルの細胞をアッセイすること；および（ｂ）膜のＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合があらかじめ決定された閾値レベルを超えるという評価に基づいて、対象に対して、治療有効量の阻害性免疫レギュレーターを阻害する薬剤、例えば、抗−ＰＤ−１ Ａｂを含む免疫療法を選択することを含む、癌に罹患している対象に対する免疫療法を選択する方法を提供する。本出願は、（ａ）ＰＤ−Ｌ１を発現する試験組織サンプルにおける細胞の割合を評価するために、腫瘍細胞および腫瘍浸潤炎症性細胞を含む試験組織サンプルの細胞をアッセイすること；および（ｂ）膜のＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合があらかじめ決定された閾値レベル未満であるという評価に基づいて、対象に対して、阻害性免疫レギュレーターを阻害する薬剤、例えば、抗−ＰＤ−１ Ａｂ以外の標準治療処置を選択することを含む、癌に罹患している対象に対する処置を選択する方法をさらに提供する。
加えて、本出願は、治療有効量の阻害性免疫レギュレーターを阻害する薬剤、例えば、抗−ＰＤ−１ Ａｂを含む組成物を対象に投与することを含む、癌に罹患している対象の処置のための方法であって、該対象は、ＰＤ−Ｌ１を発現する対象由来の試験組織サンプルにおける細胞の割合があらかじめ決定された閾値レベルを超えるように決定されることに基づいて選択されており、該試験組織サンプルは腫瘍細胞および腫瘍浸潤炎症性細胞を含む、方法を提供する。本出願はまた、阻害性免疫レギュレーターを阻害する薬剤、例えば、抗−ＰＤ−１ Ａｂ以外の標準治療処置を対象に投与することを含む、癌に罹患している対象の処置のための方法であって、該対象は、ＰＤ−Ｌ１を発現する対象由来の試験組織サンプルにおける細胞の割合があらかじめ決定された閾値レベル未満であるように決定されることに基づいて選択されており、該試験組織サンプルは腫瘍細胞および腫瘍浸潤炎症性細胞を含む、方法を提供する。
本出願は、（ａ）所望により、組織の癌を有する患者から得られる試験組織サンプルを提供すること、ここで、試験組織サンプルは腫瘍細胞および腫瘍浸潤炎症性細胞を含む；（ｂ）細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合を決定するために、試験組織サンプルをアッセイすること；（ｃ）細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合をあらかじめ決定された閾値割合と比較すること；および（ｄ）表面ＰＤ−Ｌ１を発現する試験組織サンプルにおける細胞の割合があらかじめ決定された閾値レベルを超えるという評価に基づいて、免疫療法のための患者を選択することを含む、阻害性免疫レギュレーターを阻害する薬剤、例えば、抗−ＰＤ−１ Ａｂでの免疫療法のための癌患者を選択するための方法をさらに提供する。
ＰＤ−Ｌ１発現を評価するための工程を含む本明細書に記載されている任意の方法において、試験組織サンプルはＦＦＰＥ組織サンプルであり得、細胞表面上でのＰＤ−Ｌ１ポリペプチドは、抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂ、例えば、ｍＡｂ２８−８または５Ｈ１を使用するＩＨＣにより検出される。
加えて、対象由来の試験組織サンプルにおける細胞の割合が、あらかじめ決定された閾値レベルを超えるレベルでＰＤ−Ｌ１を発現することの評価に基づいて、免疫療法が選択または投与される場合の任意の方法において、対象由来の試験組織サンプルにおける細胞の割合が、あらかじめ決定された閾値レベル未満のレベルでＰＤ−Ｌ１を発現することの評価に基づいて、免疫療法以外の標準治療処置が選択または投与される場合、処置の相補的方法が行われ得ることになる。
本出願は、（ａ）所望により、組織の癌を有する患者から得られる試験組織サンプルを提供すること、ここで、試験組織サンプルは腫瘍細胞および腫瘍浸潤炎症性細胞を含む；（ｂ）細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合を決定するために、試験組織サンプルをアッセイすること；（ｃ）細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合をあらかじめ決定された閾値と比較すること；および（ｄ）該薬剤の治療効果を予測すること、ここで、細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合が閾値割合を超えるとき、薬剤は患者を処置することにおいて有効であると予測され、細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合が閾値割合未満であるとき、薬剤は患者を処置することにおいて有効でないと予測される、ことを含む癌患者を処置するための、阻害性免疫レギュレーターを阻害する薬剤、例えば、抗−ＰＤ−１ Ａｂの治療効果を予測するための方法をさらに提供する。
本出願はまた、（ａ）所望により、組織の癌を有する患者から得られる試験組織サンプルを提供すること、ここで、試験組織サンプルは腫瘍細胞および腫瘍浸潤炎症性細胞を含む；（ｂ）細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合を決定するために、試験組織サンプルをアッセイすること；（ｃ）細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合をあらかじめ決定された閾値割合と比較すること；および（ｄ）細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合があらかじめ決定された閾値割合を超えることの決定に基づく、該薬剤を含む免疫治療レジメンを決定することを含む、癌患者を処置するための、阻害性免疫レギュレーターを阻害する薬剤、例えば、抗−ＰＤ−１ Ａｂを含む免疫治療レジメンを決定するための方法を提供する。
標準治療用治療薬
本明細書に記載されている処置のいくつかの方法は、患者への標準治療用治療薬の投与を含む。本明細書において使用されるとき、「標準治療用治療薬」は、薬物または薬物の組合せ、放射線療法（ＲＴ）、外科処置、または、適当なとき医師により認識される、受け入れられる、および／または患者、疾患または臨床状況の１つの型に対して広範に使用される他の医学的介入を含む処置プロセスである。種々の型の癌に対する標準治療は、当業者によく知られている。例えば、ＵＳＡにおける２１の主な癌センターの提携である全米総合癌情報ネットワーク（ＮＣＣＮ）は、多種多様の癌に対する標準治療処置における詳細な最新の情報（ＮＣＣＮ ＧＵＩＤＥＬＩＮＥＳ（登録商標）、２０１３参照）を提供する腫瘍学におけるＮＣＣＮ標準的治療法ガイドライン（ＮＣＣＮ ＧＵＩＤＥＬＩＮＥＳ（登録商標））を公開している。一例として、ＭＥＬ、ＲＣＣおよびＮＳＣＬＣに対する標準治療処置は、以下に要約されている。
黒色腫
ＭＥＬは、皮膚において主に見られるメラニン生産細胞であるメラニン細胞の悪性腫瘍である。他の皮膚癌よりもあまり一般的ではないが、それは、早期に診断されないと皮膚癌の大多数（７５％）を死に至らすという最も危険な皮膚癌である。ＭＥＬの発生率は、世界中で、白人集団において、とりわけ少量の皮膚色素沈着を有する人々が太陽からの過剰な紫外線暴露を受ける場合において、増加している。発生率は、ヨーロッパにおいて１００，０００人集団あたり＜１０−２０人；ＵＳＡにおいて１００，０００人あたり２０−３０人；およびオーストラリアにおいて、最も高い発生率が観察される場合で、１００，０００人あたり５０−６０人である（Garbeら, 2012）。ＭＥＬは米国（Ｕ．Ｓ．）において癌の全ての新たな症例の約５％を占め、発生率は、１年あたり約３％増加し続けている。これは、死と関連した９，４８０人を有する、２０１３年のＵ．Ｓ．において推計７６，６９０人の新規症例となる（Siegelら (2013)）。
インサイチュ（ステージ０）または早期ＭＥＬ（ステージＩ−ＩＩ）において、外科的切除が主な処置である。一般的に、予後は、限局性疾患および腫瘍１．０ｍｍ以下の厚さを有する患者に対して、９０％以上の５年生存率で良好である（ＮＣＣＮ ＧＵＩＤＥＬＩＮＥＳ（登録商標）、２０１３−黒色腫）。外科的切除が、併存疾患的または美容的に敏感な腫瘍部位によってインサイチュ黒色腫に対して適していない場合、局所イミキモドおよび放射線治療が、とりわけ悪性黒子に対する処置として新たに出現している。ＭＥＬを処置するための化学療法剤は、ｃ−ＫＩＴ突然変異を有する黒色腫のためのダカルバジン、テモゾロマイドおよびイマチニブ、高用量インターロイキン−２、ならびにカルボプラチン有りでの、もしくはカルボプラチン無しでのパクリタキセルを含む。しかしながら、これらの処置は、第１(first-line)（１Ｌ）および第２(second-line)（２Ｌ）セッティング(setting)において２０％未満の反応率と、わずかな成功率である。
厚さ１．０ｍｍ以上の限局性黒色腫を有する患者において、生存率は５０−９０％の範囲である。局所リンパ節の病変の可能性は、腫瘍の厚さの増加と共に増加する。ステージＩＩＩのＭＥＬで（臨床的にポジティブな結節および／またはイントランジット(in-transit)疾患）、５年生存率は２０−７０％の範囲である。飛び抜けて最も致死的であるものは、遠隔転移性黒色腫を有する患者における長期生存が１０％未満であるステージＩＶのＭＥＬである（ＮＣＣＮ ＧＵＩＤＥＬＩＮＥＳ（登録商標）、２０１３−黒色腫）。
がんから離れた部位に対する切除、病巣内注射、レーザーアブレーション、放射線療法および生化学療法（化学療法および生物学的薬剤、例えば、インターフェロン−アルファおよびＩＬ−２の組合せ）を含む種々の処置が研究されているが、転移性ＭＥＬに対する最も良い処置について具体的になっていない。転移性ＭＥＬに対する治療的展望は、最近、新規薬物、例えば、ベムラフェニブおよびイピリムマブの開発にて劇的な改善が見られる。ベムラフェニブは、転移性ＭＥＬを有する患者の約５０％において存在する突然変異した細胞内キナーゼであるＢＲＡＦによるシグナル伝達を特異的に阻害する。臨床試験において、ベムラフェニブは、ＢＲＡＦ突然変異−ポジティブ患者においてダカルバジンにて単に１．６月の推定無進行生存（ＰＦＳ）に対して５．３月の推定無進行生存（ＰＦＳ）、およびダカルバジンにて５．６−７．８月の中央ＯＳに対してベムラフェニブにて１５．９月の中央ＯＳを与える（Chapmanら, 2011; Sosmanら, 2012）。イピリムマブは、免疫チェックポイント受容体であるＣＴＬＡ−４を阻害し、それによりＴ細胞免疫応答を刺激するＨｕＭＡｂである。糖タンパク質１００（ｇｐ１００）ペプチドワクチン有りでの、もしくは糖タンパク質１００（ｇｐ１００）ペプチドワクチン無しでのイピリムマブは、以前に処置された転移性ＭＥＬを有する患者において、ｇｐ１００単独を受ける患者において６．４月の中央ＯＳと比較して、１０．０−１０．１月に中央ＯＳに改善した（Hodiら, 2010）。これらの２つ薬剤の他に、他の薬剤は、フェーズ３ランダム化試験においてＯＳ利益を証明していない。ダカルバジンは、５−２０％の報告された客観的応答率および約６．４月の中央ＯＳで転移性ＭＥＬの処置のためにＦＤＡおよびＥＭＡにより承認されているが、これらの応答は短期間である。他の薬物、例えば、テモゾロマイドおよびフォテムスチンは、ダカルバジンと比較して、生存において有意な改善を引き起こさなかった。ＩＬ−２もまた、持続的であり得る４−６％完全応答を含む１５−２０％反応率と関連しているが、低血圧、心不整脈および肺水腫を含む有意な毒性と関連しているとして、転移性ＭＥＬの処置のためにＦＤＡにより承認されている。黒色腫に対する標準治療処置のさらなる詳細は、Ｇａｒｂｅら（２０１２）およびＮＣＣＮ ＧＵＩＤＥＬＩＮＥＳ（登録商標）、２０１３−黒色腫により提供される。進行性ＭＥＬに対するイピリムマブおよびベムラフェニブの最近の承認にもかかわらず、抗−ＣＴＬＡ−４治療およびＢＲＡＦインヒビターにおいて（ＢＲＡＦ状態に依存して）前進している患者または、以前に未処置の、切除不能な、または転移性のＢＲＡＦ野生型ＭＥＬを有する患者に対して大きな満たされていない要求が未だに存在する。後期ＭＥＬに対する５年生存率は、現在わずか１５％である。
腎細胞癌腫
ＲＣＣは、８０−９０％が明細胞腫瘍である腎臓腫瘍の約９０％に関与する、成人における最も一般的な型の腎臓癌である（ＮＣＣＮ ＧＵＩＤＥＬＩＮＥＳ（登録商標）、２０１３−腎臓癌）。それは、全ての尿生殖器腫瘍の最も致死的なものでもある。推定６５，１５０人の患者が腎臓癌を有すると診断され、１３，６８０人が２０１３の米国において該疾患で死んでいる（Siegelら (2013)。
臨床的に限局されたＲＣＣ（ステージＩＡおよびＩＢ）において、根治的腎摘出および腎保存手術を含む外科的切除が有効な治療である。腎部分切除術は、一般的に、局所進行性腫瘍（ステージＩＩおよびＩＩＩ）を有する患者に対して適当でなく、この場合、根治的腎摘出が好ましい。腫瘍が腎実質に限定される場合、５年生存率は６０−７０％であるが、これは、転移が広がっている場合のステージＩＶ疾患においてかなり低い。ステージＩＶのＲＣＣはＲＴおよび化学療法に対して比較的に耐性であり、患者は外科処置から利益を得ることができるが、全身療法の前に腫瘍縮小の腎摘出が可能性のある外科的に切除可能な原発性および多発性切除可能な転移を有する患者に対して推奨される。
最近までに、サイトカインＩＬ−２およびＩＦＮαは、両方とも５−２７％の報告されたＯＲＲを提供する、進行性または転移性ＲＣＣに対する唯一の活性な全身的処置であった。しかしながら、これらの薬剤のそれぞれの限られた臨床的利益および相当な毒性プロフィールによって、最近の標的薬剤は、広く、進行性または転移性腎細胞癌腫の処置においてサイトカインに置き換えられている。明細胞ＲＣＣの病因における低酸素誘導因子アルファ（ＨＩＦα）シグナル伝達の重要性の認識は、１Ｌおよび２Ｌ処置において、標的療法の２つのクラスである抗血管形成チロシンキナーゼインヒビター（ＴＫＩ）および哺乳動物標的のラパマイシン（ｍＴＯＲ）インヒビターの広範囲の試験を引き起こしている（Mulders, 2009）。構成的ＨＩＦα活性化が、後に腫瘍増殖および新生血管形成を引き起こし得る血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）を含むいくつかのタンパク質の上方調節または活性化を引き起こすため、血管形成の標的化は合理的である。上流ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲシグナル伝達経路の活性化が、構成的ＨＩＦα活性化または上方調節が起こる１つの方法であるため、ｍＴＯＲ経路の標的化は重要である（Mulders, 2009）。血管形成を標的とする薬剤は、ＶＥＧＦ−受容体（ＶＥＧＦｒ）ＴＫＩ（例えば、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ、アキシチニブおよびチボザニブ）およびＶＥＧＦ結合ｍＡｂ（例えば、ベバシズマブ）を含むが、ｍＴＯＲ経路を標的とする薬剤はｍＴＯＲインヒビター（例えば、エバロリムスおよびテムシロリムス）（Mulders, 2009；ＮＣＣＮ ＧＵＩＤＥＬＩＮＥＳ（登録商標）、２０１３−腎臓癌）を含む。しかしながら、多数の患者は耐性を生じ、ＯＳ改善は、危険性の高い患者において１つのフェーズ３試験においてのみ示されている：テムシロリムスは、ＩＦＮαと比較して、進行性ＲＣＣを有する患者において、ＯＳに対して統計的に有意な利益を示した（１０．９月 対 ７．３月）（Hudesら, 2007）。エバロリムスは、また、プラセボに対して、ＯＳ改善はないが、中央ＰＦＳにおいて２．１月の改善が証明されている（Motzerら, 2008）。５つの承認された抗血管形成剤（ソラフェニブ、スニチニブ、ベバシズマブ、パゾパニブおよびアキシチニブ）および２つの承認されたｍＴＯＲインヒビター（テムシロリムス、エバロリムス）のうち、エバロリムスのみが、抗血管形成治療での処置の失敗後の使用のために具体的に承認されている。米国において、エバロリムスは、スニチニブまたはソラフェニブでの処置の失敗後の進行性ＲＣＣの処置のために示され、欧州において、エバロリムスは、進行性ＲＣＣを有する患者に対してさらに広範に示されるが、この疾患はＶＥＧＦ−標的療法での処置時または処置後に進行する。
非小細胞性肺癌
ＮＳＣＬＣは、米国および世界中で、乳房、大腸および前立腺癌の組合せを超えて、癌の死の主な原因である。米国において、肺および気管支の推定２２８，１９０人の新たな症例が米国において診断され、該疾患によって約１５９，４８０人の死が起こる（Siegelら, 2013）。大多数の患者（約７８％）は、進行性／再発性または転移性疾患と診断される。肺癌から副腎への転移は一般的に起こり、約３３％の患者がかかる転移を有する。ＮＳＣＬＣ治療はＯＳを徐々に改善しているが、利益は停滞期に達している（末期患者に対する中央ＯＳはちょうど１年である）。１Ｌ治療後の進行はこれらの対象のほぼ全てにおいて起こり、５年生存率は難治性設定においてほんの３．６％である。２００５年から２００９年に、米国において肺癌に対する全５年相対生存率は１５．９％であった（ＮＣＣＮ ＧＵＩＤＥＬＩＮＥＳ（登録商標）、２０１３−非小細胞性肺癌）。
外科処置、ＲＴおよび化学療法は、ＮＳＣＬＣ患者を処置するために一般的に使用される３つのモダリティである。クラスとして、ＮＳＣＬＣは、小細胞癌腫と比較して、化学療法およびＲＴに比較的反応しにくい。一般的に、ステージＩまたはＩＩ疾患を有する患者において、外科的切除は、手術前および手術後にますます使用される化学療法と一緒に、ケアのための最善の機会を提供する。ＲＴはまた、切除可能なＮＳＣＬＣを有する患者のためのアジュバント療法、最初の局所処置、または治癒不可能なＮＳＣＬＣを有する患者のための緩和療法として使用され得る。
良い一般状態（ＰＳ）を有するステージＩＶ疾患を有する患者は、化学療法から利益を受ける。白金薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）、タキサン類薬剤（例えば、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル）、ビノレルビン、ビンブラスチン、エトポシド、ペメトレキセドおよびゲムシタビン）を含む多数の薬剤は、ステージＩＶ ＮＳＣＬＣのために有用である。これらの薬物中の多くを使用する組合せは、３０％から４０％の１年生存率を生じ、単一の薬剤よりも優れている。特定の標的療法もまた、進行性肺癌の処置のために開発されている。例えば、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））は、血管内皮細胞増殖因子Ａ（ＶＥＧＦ−Ａ）をブロックするｍＡｂである。エルロチニブ（タルセバ（登録商標））は、上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）の小分子ＴＫＩである。クリゾチニブ（ＸＡＬＫＯＲＩ（登録商標））は、ＡＬＫおよびＭＥＴを標的とする小分子ＴＫＩであり、突然変異したＡＬＫ融合遺伝子を有する患者におけるＮＳＣＬＣを処置するために使用される。セツキシマブ（アービタックス（登録商標））は、ＥＧＦＲを標的とするｍＡｂである。
１Ｌ治療後の少ない処置選択肢のため、（全てのＮＳＣＬＣの最大２５％を示す）扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する患者に対して特定の満たされていない要求が存在する。単剤化学療法は、白金を用いた二重化学療法（Ｐｔ二重）での進行後の標準治療であり、約７月の中央ＯＳを引き起こす。エルロチニブもまた低い頻度で使用され得るが、ドセタキセルは、このラインの治療においてベンチマーク処置を維持している。ペメトレキセドもまた、進行性ＮＳＣＬＣを有する患者の２Ｌ処置におけるドセタキセルと比較して有意に少ない副作用で、臨床的に同等の有効性転帰を生じることが示されている（Hannaら, 2004)。３Ｌ設定を超える肺癌における使用のために承認されている治療は現在存在しない。ペメトレキセドおよびベバシズマブは扁平上皮ＮＳＣＬＣにおいて承認されておらず、分子標的療法は適用が限定されている。進行性肺癌において満たされていない要求は、フェーズ３試験においてＯＳを改善するためのＯｎｃｏｔｈｙｒｅｏｎおよびＭｅｒｃｋ ＫｇａＡのＳＴＩＭＵＶＡＸ（登録商標）の最近の失敗、生存評価項目を満たすためのＡｒＱｕｌｅおよび第一三共のｃ−Ｍｅｔ キナーゼインヒビターであるチバンチニブの不能、後期試験においてＯＳを改善するためのＲｏｃｈｅのＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）と組み合わせてのＥｌｉ ＬｉｌｌｙのＡＬＩＭＴＡ（登録商標）の失敗、ならびに、後期試験において小分子ＶＥＧＦ−Ｒアンタゴニストであるモテサニブで臨床的評価項目を満たすためのＡｍｇｅｎおよび武田薬品の失敗により悪化している。
本開示は以下の実施例によりさらに例示され、実施例はさらに限定するものとして解釈されるべきでない。本願を通して言及される全ての文献の内容は、出典明示により本明細書に包含させる。
実施例１
ヒトＰＤ−１を発現するＣＨＯ細胞への結合に対する抗−ＰＤ−１ ＨｕＭＡｂ間の交差競合
ヒトＰＤ−１（ＣＨＯ／ＰＤ−１細胞）を発現するようにトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、４℃で３０分間で、１０μｇ／ｍｌの抗−ＰＤ−１ ＨｕＭＡｂ ５Ｃ４またはヒトＩｇＧ１（ｈＩｇＧ１）アイソタイプ コントロールＡｂのＦａｂフラグメントとインキュベートし、０．２μｇ／ｍｌの濃度で抗−ＰＤ−１ ＨｕＭＡｂｓ ２Ｄ３、７Ｄ３または４Ｈ１を加えた。ＣＨＯ／ＰＤ−１細胞への４Ｈ１、２Ｄ３または７Ｄ３の結合を、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）コンジュゲート ヤギ抗−ｈＩｇＧ、Ｆｃ−ガンマ特異的Ａｂにより検出した。５Ｃ４および１７Ｄ８での交差競合アッセイの場合において、ＣＨＯ／ＰＤ−１細胞を５Ｃ４の全分子とインキュベートし、ＦＩＴＣ標識化１７Ｄ８を加えた。ＣＨＯ／ＰＤ−１細胞への２Ｄ３、７Ｄ３、４Ｈ１または１７Ｄ８の結合は、ＦＡＣＳｃａｌｉｂｕｒフローサイトメーター（Becton Dickinson, San Jose, CA）を使用するフローサイトメトリー分析により測定された。
結果は図１に記載されている。染色の平均蛍光強度（ＭＦＩ）により測定されるとき、データは、５Ｃ４ Ｆａｂフラグメントが、ｍＡｂ ５Ｃ４それ自体の結合、ならびに２Ｄ３、７Ｄ３（図１Ａ）および４Ｈ１（図１Ｂ）の結合を実質的にブロックし、５Ｃ４ 全ｍＡｂが、ＣＨＯ／ＰＤ−１細胞への１７Ｄ８（図１Ｃ）の結合を実質的にブロックしたことを示す。
実施例２
ヒトＰＤ−Ｌ１を発現するＣＨＯ細胞への結合に対する抗−ＰＤ−Ｌ１ ＨｕＭＡｂ間の交差競合
ｈＰＤ−Ｌ１（ＣＨＯ／ＰＤ−Ｌ１細胞）を発現するようにトランスフェクトされたＣＨＯ細胞を、４℃で２０分間で、１０μｇ／ｍｌのそれぞれ１０個のコンジュゲートされていないヒト抗−ＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂ（５Ｆ８、７Ｈ１、１０Ｈ１０、１Ｂ１２、３Ｇ１０、１０Ａ５、１１Ｅ６、１２Ａ４、１２Ｂ７および１３Ｇ４）またはヒトＩｇＧ１（ｈＩｇＧ１）アイソタイプ コントロールＡｂとインキュベートした。ＦＩＴＣ−コンジュゲート １０Ｈ１０（Ａ）、３Ｇ１０（Ｂ）、１０Ａ５（Ｃ）、１１Ｅ６（Ｄ）、１２Ａ４（Ｅ）または１３Ｇ４（Ｆ）を、非結合、コンジュゲートされていないＡｂのウォッシュアウト(washout)なしに、４℃でさらに２０分間、０．０９μｇ／ｍｌ（Ｂ、Ｄ）、０．２７μｇ／ｍｌ（Ａ、Ｃ）、０．９１μｇ／ｍｌ（Ｆ）、または２．７３μｇ／ｍｌ（Ｅ）の最終濃度に細胞に加えた。種々の量の種々のＦＩＴＣ−コンジュゲート ＨｕＭＡｂを、標識化後の結合効率における差異のために使用し、これらのＦＩＴＣ−コンジュゲート ＨｕＭＡｂの最適な量は、ＣＨＯ／ＰＤ−Ｌ１細胞への結合の用量滴定分析により以前に決定された。ＣＨＯ／ＰＤ−Ｌ１細胞へのＦＩＴＣ−コンジュゲート １０Ｈ１０、３Ｇ１０、１０Ａ５、１１Ｅ６、１２Ａ４または１３Ｇ４の結合は、フローサイトメトリーにより測定した。
結果は図２に記載されている。標識化１０Ｈ１０の結合は、１０Ａ５、１１Ｅ６および１３Ｇ４により部分的にブロックされたが、それ自体のみにより実質的にブロックされた（図２Ａ）。逆に、１０Ｈ１０は、ＣＨＯ／ＰＤ−Ｌ１細胞へのそれ自体のみの結合を実質的にブロックした。抗−ＰＤ−Ｌ１ ＨｕＭＡｂ ５Ｆ８、７Ｈ１、１Ｂ１２、３Ｇ１０、１０Ａ５、１１Ｅ６、１２Ａ４、１２Ｂ７および１３Ｇ４のそれぞれは、ＭＦＩにより測定されるとき、ＣＨＯ／ＰＤ−Ｌ１細胞への標識化ｍＡｂ ３Ｇ１０（図２Ｂ）、１０Ａ５（図２Ｃ）、１１Ｅ６（図２Ｄ）、１２Ａ４（図２Ｅ）および１３Ｇ４（図２Ｆ）の結合を実質的にブロックし、ｍＡｂ ５Ｆ８および１３Ｇ４は、度合いが少し減って標識化ｍＡｂの結合を一般的にブロックした。
実施例３
ヒトＰＤ−Ｌ１を発現する卵巣癌腫細胞への結合に対する抗−ＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂ間の交差競合
抗−ＰＤ−Ｌ１ ＨｕＭＡｂ ５Ｆ８、１２Ｂ７、３Ｇ１０、１Ｂ１２、１３Ｇ４、１０Ｈ１０、１０Ａ５および１２Ａ４、およびヒトＩｇＧ１（ｈｕＩｇＧ１）アイソタイプ コントロールＡｂを、１０μｇ／ｍｌから連続希釈し、４℃で２０分間、ｈＰＤ−Ｌ１を発現するＥＳ−２卵巣癌腫細胞とインキュベートした。洗浄なしに、ビオチン化−１２Ａ４ Ａｂを、４℃でさらに２０分間、０．４μｇ／ｍｌの最終濃度に加えた。洗浄後、結合ビオチン−１２Ａ４を、蛍光ストレプトアビジン−ＰＥ二次試薬を使用して検出し、フローサイトメトリーにより測定した。図３は、非標識化ｈＰＤ−Ｌ１ ＨｕＭＡｂの濃度に対してプロットされた結合ビオチン−１２Ａ４の蛍光を示す。ＥＳ−２細胞へのビオチン−１２Ａ４の結合は、１２Ａ４それ自体ならびに１Ｂ１２および１２Ｂ７により実質的にブロックされ、ｍＡｂ ５Ｆ８、１０Ａ５、１３Ｇ４および３Ｇ１０により中程度に有意にブロックされたが、ｍＡｂ １０Ｈ１０によりブロックされなかった。
実施例４
抗−ＰＤ−１ Ａｂのフェーズ１臨床試験の設計
フェーズ１試験を、選択された進行性固形腫瘍を有する患者において抗−ＰＤ−１の安全性、抗腫瘍活性および薬物動態学を評価するために行った。ヒト抗−ＰＤ−１ ｍＡｂであるＢＭＳ−９３６５５８（本明細書においてニボルマブとも、米国特許第８，００８，４４９号において５Ｃ４とも称される）を、それぞれ８週処置サイクルの２週毎に静脈内注入として投与した。腫瘍状態を、それぞれのサイクル後に再評価した。患者が完全寛解、許容されない毒性、疾患進行を経験するか、または同意を引っ込めるまで、患者に最大２年（１２サイクル）間の処置を続けた。他の臨床的に安定であった患者において、提案される免疫応答基準（Wolchokら, 2009）により推奨されるとおり、さらなる進行が現れるまで、試験処置を見かけの最初の疾患進行を超えて続けられた。処置の最後に安定な疾患（ＳＤ）または継続客観的応答（ＯＲ：完全応答［ＣＲ］または部分応答［ＰＲ］）を有する患者を１年間追跡し、進行の場合においてさらに１年間、再処置を提供した。
用量漸増
進行性黒色腫（ＭＥＬ）、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、腎細胞癌腫（ＲＣＣ）、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）および結腸直腸癌（ＣＲＣ）を有する患者は、登録する(enroll)ために適格であった。用量レベルあたり３−６人の患者のコホートが、１．０、３．０および１０．０ｍｇ／ｋｇで連続して登録された。用量漸増は、最低３人の患者が与えられた用量レベルで安全性評価期間（５６日間）を完了したとき、１／３未満の患者において用量制限毒性で行った。患者内の用量漸増は許されなかった。
コホート拡張
最大耐量（ＭＴＤ）を達しなかった。最初に、約１６人の患者の５つの拡張コホートのそれぞれを、ＭＥＬ、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、ＣＲＰＣおよびＣＲＣに対して１０ｍｇ／ｋｇで登録した。活性の最初のシグナルおよび次のプロトコールの修正のための６．５月中断に基づいて、約１６人の患者のさらなる拡張コホートのそれぞれを、ＭＥＬ（１．０および３．０ｍｇ／ｋｇで、次に、０．１、０．３または１．０ｍｇ／ｋｇにランダム化さらたコホート）、ＮＳＣＬＣ（１、３または１０ｍｇ／ｋｇにランダム化された扁平上皮または非扁平上皮組織コホート）、およびＲＣＣ（１．０ｍｇ／ｋｇで）に対して登録した。１ｍｇ／ｋｇへの患者内の用量漸増を、０．１または０．３ｍｇ／ｋｇを受けた後に、進行性疾患を有するＭＥＬ患者に対して許した。
患者
適格な患者は、進行性固形腫瘍；年齢＞１８歳；平均余命＞１２週；≦２の米国東海岸(Eastern)共同腫瘍学グループの一般状態；固形腫瘍の応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）、修正を加えたｖ１．０による測定可能な疾患（Topalianら, 2012b参照）；十分な血液学、肝臓および腎臓機能を証明し；全身的処置レジメン前に１−５を受けた。安定な処置された脳転移を有する患者を登録した。除外基準は、慢性自己免疫疾患の病歴、Ｔ細胞を調節するＡｂ（例えば、抗−ＣＴＬＡ−４、抗−ＰＤ−１、抗−ＰＤ−Ｌ１）での以前の治療、免疫抑制薬治療を必要とする状態、および慢性感染症（例えば、ＨＩＶ、ＢまたはＣ型肝炎）を含んだ。
ＭＥＬ（ｎ＝１０４）、ＮＳＣＬＣ（ｎ＝１２２）、ＲＣＣ（ｎ＝３４）、ＣＲＰＣ（ｎ＝１７）、およびＣＲＣ（ｎ＝１９）を含む進行性固形腫瘍を有する全２９６人の患者を、最大２０１２年２月まで４０月間ＢＭＳ−９３６５５８で処置した。２０１３年３月までに、非小細胞性肺癌（ｎ＝１２９）、黒色腫（ｎ＝１０７）、ＲＣＣ（ｎ＝３４）、ＣＲＰＣ（ｎ＝１７）、およびＣＲＣ（ｎ＝１９）を有する患者を含む３０６人の患者を、２００８年１０月から２０１２年１月までＢＭＳ−９３６５５８で処置し、全員最低１年観察した。２人の患者は、処置の完全なサイクルを受けず、応答を評価できると考えられなかった。中央年齢は６３歳（範囲２９−８５歳）であった。ＥＣＯＧ行動スコアは、９８％の患者において０または１であった。大多数の患者はしっかり前処置され、４７％がレジメン前に少なくとも３を受けた。注目すべき以前の治療は、ＭＥＬ患者において免疫療法（６４％）およびＢ−ＲＡＦインヒビター（８％）；ＮＳＣＬＣ患者において白金を用いた化学療法（９４％）およびチロシンキナーゼインヒビター（ＴＫＩ、３４％）；およびＲＣＣ患者において腎摘出（９４％）、免疫療法（５９％）および抗血管形成治療（７４％）を含んだ。全ての処置された集団（Ｎ＝３０６）のベースライン特性は、有効性集団（応答の評価可能な患者、Ｎ＝２７０）のものと同様であった。患者の前処置の詳細は、Ｔｏｐａｌｉａｎら（２０１２ｂ）において提供される。
統計分析
全ての処置された患者（Ｎ＝３０６）に対するベースライン特性および有害事象、および２０１３年３月の肺癌、黒色腫および腎臓癌を有する２７０人の患者に対する有効性結果を、報告する。薬物動態学および分子マーカー集団は、２０１２年２月の予備的分析の利用できるデータを有する処置された患者からなった。有効性集団は、分析日の少なくとも８月前に処置を開始する応答を評価可能な患者からなった。腫瘍測定を、治験担当医によるそれぞれの処置サイクル（４回）後に回収した。腫瘍測定に基づく個々の最も良い客観的応答は、修正されたＲＥＣＩＳＴ ｖ１．０によってスポンサー(sponsor)により評価された。客観的応答は、少なくとも１つの連続腫瘍評価により確認した。客観的応答および安定な疾患率を、Ｃｌｏｐｐｅｒ−Ｐｅａｒｓｏｎ方法を使用して信頼区間で概算した。ＰＦＳ、ＯＳ、生存率、および応答期間を含む時間事象(Time-to-event)評価項目を、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ方法を使用して概算した。ＡＥは、国際医薬用語集（ＭｅｄＤＲＡ）、ｖｅｒｓｉｏｎ １５．１を使用してコード化された。頻度が高いモニタリングおよび／またはユニークな介入を必要とする有害事象として定義される、「特に興味あるＡＥ」（ＡＥＯＳＩ）の「免疫関連有害事象」としても称される、起こり得る免疫学的病因での選択有害事象(Select adverse event)を、ＭｅＤＲＡの用語の予め定義された一覧を使用して同定した。個々の最も良いＯＲは、修正されたＲＥＣＩＳＴ ｖ１．０によって治験担当医報告データ由来であった。ＯＲを少なくとも１つの連続腫瘍評価により確認し、ＯＲ率（ＯＲＲ＝｛［ＣＲ＋ＰＲ］÷ｎ｝×１００）を計算した。
実施例５
抗−ＰＤ−１抗体で処置された患者に対する安全性評価
臨床検査および研究室評価を含む安全性評価を、ベースラインおよび薬物の最後の投与後最大１００日間一定間隔で全ての処置された患者において行った。ＡＥの重症度は、ＮＣＩ有害事象共通用語基準（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）、ｖ３．０に基づいてグレード化した。コンピュータートモグラフィー（ＣＴ）または磁気共鳴イメージングを、ベースラインで、およびそれぞれの処置サイクル後に腫瘍評価のために行った。
ＭＴＤは、この試験に対して試験されたＢＭＳ−９３６５５８の用量を超えて定義されず、１０ｍｇ／ｋｇの最も高い計画された用量までであった。９０％以上の相対的ＢＭＳ−９３６５５８用量強度が、８７％の患者においてなし遂げられた（詳細のためにTopalianら, 2012b;Topalianら, 2013参照）。ＡＥは、国際医薬用語集（ＭｅｄＤＲＡ）、ｖｅｒｓｉｏｎ １４．１を使用してコード化された。ＡＥＯＳＩを、ＭｅＤＲＡの用語の予め定義された一覧を使用して同定した。２９６人のうち１５人（５％）の患者は、ＢＭＳ−９３６５５８−関連ＡＥによって処置を中断した。２０１２年２月の予備的分析において、６２人（２１％）の患者は死に、２０１３年３月までに、１９５人の患者（６４％）が最も一般的な死因である疾患進行で死んだ（Topalianら, 2012b；Topalianら, 2013）。
最も一般的な有害事象は、因果関係にかかわらず、疲労、食欲の低下、下痢、嘔吐、咳、呼吸困難、便秘、嘔吐、発疹、発熱および掻痒を含んだ（Topalianら, 2012b; Topalianら, 2013）。一般的なＢＭＳ−９３６５５８−関連ＡＥは、疲労、発疹、下痢、食欲の低下および嘔吐を含んだ。大多数の事象は低いグレードであり、グレード３−４薬物関連ＡＥが２９６人のうち４１人（１４％）の患者において観察された。処置関連ＡＥ（あらゆるグレード）が３０６人のうち２３０人の患者（７５％）において観察され、最も一般的なものは疲労、発疹、下痢および掻痒であった（Topalianら, 2013）。ＢＭＳ−９３６５５８−関連ＡＥの範囲、頻度および重症度は、処置期間に明白な関連なく、処置された用量レベルにわたって一般的に類似であった。３０６人のうち５２人の患者（１７％）がグレード３−４の処置関連有害事象を経験し、疲労（２％）、肺炎、リンパ球減少、下痢、腹痛および低リン酸血症（それぞれ１％）が最も一般的であった。処置関連の重篤な有害事象が、３０６人のうち４２人の患者（１４％）において起こった（Topalianら, 2013）。
可能性のある免疫関連病因を有する薬物関連ＡＥＯＳＩを、頻度のより正確な概算を提供するために臓器障害により分類した。特に肺炎、白斑、大腸炎、肝炎、下垂体炎および甲状腺炎を含んだ。いずれかのグレードの処置関連選択有害事象が３０６人のうち１４０人の患者（４６％）において観察され、最も一般的なものは発疹（１５％）、下痢（１３％）および掻痒（１１％）（表２）であった。グレード３−４の処置関連選択事象が、１９人の患者（６％）において見られた。
薬物関連有害事象を有する２３０人のうち５２人の患者（２３％）は、全身グルココルチコイドおよび／または他の免疫抑制剤での管理を必要とした。肝臓または消化器ＡＥＯＳＩを、必要なとき、コルチコステロイドの投与と共に、処置妨害で管理した。今まで処置された患者のうち、これらのＡＥは、全ての場合において可逆性であった。内分泌ＡＥＯＳＩは、補充療法で管理した。３０６人のうち３２人の患者（１１％）は、処置関連有害事象によって治療を中断した。処置する医師の裁量で、患者にＢＭＳ−９３６５５８での処置を成功裏に再開した。２１人（４０％）が、毒性が解決された後に、再開することができた。
薬物関連肺炎（いずれかのグレード）は、３０６人のうち１２人（４％）の患者において起こった（Topalianら, 2013）。臨床提示は、無症候性患者において放射線学的異常から、進行性の、びまん性肺浸潤と関連する症状（咳、発熱、呼吸困難）の範囲であった。グレード３−４の肺炎が４人の患者（１％）において発症し、このうち３人の場合は致死的（２人のＮＳＣＬＣ患者、１人のＣＲＣ）であった。肺炎の発生と腫瘍型、用量レベル、または与えられた投与の数間の明確な関連は気付かなかった。１２人のうち９人の患者において、肺炎は、処置中止および／または免疫抑制（グルココルチコイド、インフリキシマブ、ミコフェノール酸）で可逆性であった。２０１１年１１月における最新の肺炎関連死の後に、７９人の患者は、これの、または他の処置関連原因からさらなる死亡なしで、ニボルマブ（中央２９週、範囲２−６９週）を受け続けた。
実施例６
抗−ＰＤ−１抗体に対する薬物動態学／薬物動力学分析
薬物動態学（ＰＫ）分析のために、連続血液サンプルを回収し、ＢＭＳ−９３６５５８の血清濃度をＥＬＩＳＡを使用して定量した。薬物動力学（ＰＤ）分析のために、末梢血単核細胞をベースラインおよびサイクル１後に患者から単離し、フローサイトメトリーによって循環ＣＤ３＋ Ｔ−細胞において、ＢＭＳ−９３６５５８によるＰＤ−１受容体占有（ＲＯ）を概算した（Brahmerら, 2010）。
ＢＭＳ−９３６５５８の最大濃度を、注入の開始１−４時間後の中央Ｔｍａｘで観察した。ＢＭＳ−９３６５５８のＰＫは、０．１−１０ｍｇ／ｋｇの用量範囲において（ｎ＝３５）、ＣｍａｘおよびＡＵＣ（０−１４ｄ）にて用量比例増加で直線であった。ＢＭＳ−９３６５５８ ＰＤは、循環Ｔ−細胞上のＰＤ−１ ＲＯにより評価した。ＢＭＳ−９３６５５８の１サイクルで処置された６５人のＭＥＬ患者からのＰＢＭＣは、隔週(biweekly)で０．１−１０ｍｇ／ｋｇで、６４％−７０％の範囲であるＢＭＳ−９３６５５８による循環ＣＤ３＋ Ｔ−細胞上のＰＤ−１分子の中央占有を証明した（詳細のためにTopalianら, 2012b参照）。
実施例７
抗−ＰＤ−１抗体により示される抗腫瘍有効性
２０１２年２月に分析されたデータ
臨床的抗腫瘍活性が、試験された全てのＢＭＳ−９３６５５８用量で観察された。ＯＲ（確認されたＣＲまたはＰＲ）は、ＮＳＣＬＣ、ＭＥＬおよびＲＣＣを有する患者の相当な割合において（表１および２；図４）、および、肝臓、肺、リンパ節および骨を含む転移性疾患の種々の部位において（図５−７および示されていない）観察された。腫瘍退縮が、慣用ならびに応答の「免疫関連」パターン、例えば、新規病変の存在における腫瘍組織量における長期減少に続いた。個々の最も良い全体応答は、修正されたＲＥＣＩＳＴ ｖ１．０によって、治験担当医報告データから得た。ＯＲは、少なくとも１つの連続腫瘍評価により確認した。データ分析時に、１０ｍｇ／ｋｇで処置されたＮＳＣＬＣを有する２人の患者は、未確認の応答を有し、８人のさらなる患者（ＭＥＬ、ＮＳＣＬＣまたはＲＣＣを有する）は、新規病変の存在においてベースライン標的病変において持続的低下を有した（すなわち、「免疫関連」応答パターン）。これらの患者は、ＯＲ率を計算する目的のために応答者として分類しなかった。抗腫瘍応答および／または長期疾患の安定化は、受けた以前の治療にかかわりなく、患者において観察された（Topalianら, 2012bの補足添付物４におけるＯＲおよびＳＤを有する患者に対する無進行期間の要約、参照）。
ＮＳＣＬＣ患者において、１４人のＯＲが、６％、３２％および１８％の反応率で、それぞれ１、３または１０ｍｇ／ｋｇのＢＭＳ−９３６５５８用量で観察された。ＯＲは、ＮＳＣＬＣ組織にわたって観察された：１８人の扁平上皮の６人の応答者（３３％）、５６人の非扁平上皮の７人の応答者（１３％）、および２人のうち１人不明。ＯＲを有する全１４人の患者にデータ分析前に、処置≧２４週を開始し、これらのうち８人は応答期間≧２４週を有した（表１）。≧２４週持続する安定な疾患（ＳＤ）が、非扁平上皮組織を有する全てのうち５人（７％）のＮＳＣＬＣ患者において観察された。ＭＥＬ患者中、２６人のＯＲは、０．１−１０ｍｇ／ｋｇの範囲である用量で、用量レベルによって１９％−４１％の範囲である反応率で観察された。３ｍｇ／ｋｇの用量レベルで、ＯＲは、１７人のうち７人（４１％）の患者において気付いた。ＯＲをなし遂げた２６人のＭＥＬ患者のうち１７人にデータ分析の前に処置≧１年を開始し、これらのうち１３人の患者はＯＲ期間≧１年(yr)を有した。ＯＲを有する残りの８人の患者は試験＜１年であり、６人は１．９−５．６月の範囲である応答を有した。≧２４週持続するＳＤは、６人（６％）の患者において観察された。ＲＣＣ患者において、ＯＲは、１ｍｇ／ｋｇのＢＭＳ−９３６５５８用量で処置された患者の１７人のうち４人（２４％）および１０ｍｇ／ｋｇで処置された患者の１６人のうち５人（３１％）において起こった。データ分析の前に処置≧１年を開始したＯＲを有する８人のＲＣＣ患者中、５人（６３％）はＯＲ期間≧１ｙｒを有した。≧２４週持続するＳＤは、さらなる９人（２７％）の患者において観察された。
表１．２０１２年２月までに評価されたデータの有効性集団＊（Ｎ＝２３６）†におけるＢＭＳ−９３６５５８の臨床活性
＊有効性集団は、処置が２０１２年２月におけるデータ分析の少なくとも８月前に開始された応答を評価可能な患者からなり、ベースラインおよび以下の１つで測定可能な疾患を有した：疾患進行または死の少なくとも１つの処置スキャンまたは臨床的証拠。
†ＣＲは完全応答、ＭＥＬは黒色腫、ＮＳＣＬＣは非小細胞性肺癌、ＯＲＲは客観的応答率、ＰＦＳＲは無進行生存率、ＰＲは部分応答、ＲＣＣは腎細胞癌、ＳＤは安定な疾患、ｎは患者数を示す。
‡客観的応答率（｛［ＣＲ＋ＰＲ］÷ｎ｝×１００）は、Ｃｌｏｐｐｅｒ−Ｐｅａｒｓｏｎ方法を使用して計算される信頼区間で確認された応答に基づいて計算されている。個々の患者応答は、修飾を備えたＲＥＣＩＳＴ ｖ１．０によって判定された（Topalianら, 2012b参照）。
§無進行生存率は、Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ方法を使用する信頼区間でＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ方法論により計算される２４週生存した、患者の割合であった。
１つのＣＲ。
＊＊３ｍｇ／ｋｇ用量レベルで処置された１人のＮＳＣＬＣ患者は、進行性疾患の最初の評価を有し、次にＰＲを有し、応答者に分類された。
表２．２０１２年２月までに評価されたＢＭＳ−９３６５５８＊に対する客観的応答の期間
＊ＭＥＬは黒色腫、ＮＡは適用できない(not applicable)、ＮＳＣＬＣは非小細胞性肺癌、ＲＣＣは腎細胞癌を示す。
†第１の応答から、確認された進行、死までの時間、または打ち切りデータについて、最後の腫瘍評価までの時間。
‡１人の患者は、進行性疾患の最初の評価を超えて処置され、次にＰＲを有し；該患者は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．０による反応率を計算する目的のために応答者に分類されたが、応答の期間の計算に適していなかった。
２０１３年３月の分析されたデータ
客観的応答は、ＮＳＣＬＣ（１７％）、ＭＥＬ（３１％）およびＲＣＣ（２９％）を有する患者において観察されたが、ＣＲＣまたはＣＲＰＣを有する患者において観察されなかった。応答は、試験された全てのニボルマブ用量にわたって観察された；１ｍｇ／ｋｇ、対３または１０ｍｇ／ｋｇを受けるＮＳＣＬＣ患者における反応率は、減少しているようであった（それぞれ３％、対２４％および２０％）（表３および４）。応答する組織を有する２７０人のうち１３人の患者（４．８％）は、ＲＥＣＩＳＴ基準を満たさなかった慣用にとらわれない応答パターンを有した（例えば、最初の進行後の新規病変または退縮の存在における標的病変における持続的低下）（Wolchokら, 2009）。さらなる患者は、２４週間またはそれ以上ＳＤを示した（１０％ ＮＳＣＬＣ、７％ ＭＥＬ、２７％ ＲＣＣ）。１および２年の画期的なＯＳ率により反映される持続的生存は、以下のとおり、応答する集団のそれぞれにおいて気付いた：ＮＳＣＬＣ、４２％および１４％；ＭＥＬ、６２％および４３％；およびＲＣＣ、７０％および５０％（表３）。肺癌に対して９．６月（扁平上皮および非扁平上皮ＮＳＣＬＣ組織に対してそれぞれ９．２および１０．１月）、ＭＥＬに対して１６．８月、およびＲＣＣに対して２２月以上の中央ＯＳが、観察された；中央ＰＦＳは、ＮＳＣＬＣにおいて２．３月、ＭＥＬにおいて３．７月、およびＲＣＣにおいて７．３月であった；および中央応答期間は、それぞれ７４、１０４および５６週であった（表４）。疾患進行以外の理由のために治療を中断し、少なくとも２４週間追跡された１６人の応答者のうち、１３人（８１％）は、分析時に応答であった（図８）。
表３．２０１３年３月に評価された有効性集団（Ｎ＝３０６）＊におけるニボルマブの臨床活性
＊客観的応答は、結腸直腸癌を有する１９人の患者または去勢抵抗性前立腺癌を有する１７人の患者において見られなかった。
†客観的応答率（｛［ＣＲ＋ＰＲ］÷ｎ｝×１００）は、Ｃｌｏｐｐｅｒ−Ｐｅａｒｓｏｎ方法を使用して計算される信頼区間で確認された応答に基づいて計算されている。個々の患者応答は、修飾を備えたＲＥＣＩＳＴ ｖ１．０によって判定された（方法Ｓ１および試験プロトコール、ＮＥＪＭ．ｏｒｇ、参照）。
‡第１の応答から、確認された進行、死までの時間、または打ち切りデータについて（「＋」により示される）、最後の腫瘍評価までの時間。
＊＊非小細胞肺癌を有する１２９人の患者のうち、１人は未知の組織を有し、客観的応答を示さなかった。他の患者は、示されているとおり、扁平上皮または非扁平上皮組織を有した。
§ＮＲ、到達しなかった；応答者が進行する可能性が５０％以下に下がる時点は、不十分な数の事象および／または追跡によって、到達されていなかった。
追跡の不十分な期間。
１人のＣＲは黒色腫と示され、１人のＣＲは腎臓癌と示された。
＃中央全生存は、この試験において腎臓癌を有する患者の範囲で死までの最も長い時間である、２２月で到達しなかった。
＾ＮＥ、評価できない。
表４．２０１３年３月に評価された用量レベルによるニボルマブの臨床活性
＊客観的応答率（｛［ＣＲ＋ＰＲ］÷ｎ｝×１００）は、Ｃｌｏｐｐｅｒ−Ｐｅａｒｓｏｎ方法を使用して計算される信頼区間で確認された応答に基づいて計算されている。個々の患者応答は、修飾を備えたＲＥＣＩＳＴ ｖ１．０によって判定された（方法Ｓ１および試験プロトコール、ＮＥＪＭ．ｏｒｇ、参照）。
†第１の応答から、確認された進行、死までの時間、または打ち切りデータについて（「＋」により示される）、最後の腫瘍評価までの時間。
‡ＮＲ、到達しなかった；応答者が進行する可能性が５０％以下に下がる時点は、不十分な数の事象および／または追跡によって、到達されていなかった。
§１人のＣＲは黒色腫と示され、１人のＣＲは腎臓癌と示された。
腫瘍進行を有する５人の患者は、０．１から１．０ｍｇ／ｋｇに用量増大させ、６人は０．３から１．０ｍｇ／ｋｇに用量増大させた。これらの患者は治療に応答しなかった。
＃中央全生存は、この試験において腎臓癌を有する患者の範囲で死までの最も長い時間である、２２月で到達しなかった。
＾ＮＥ、評価できない。
実施例８
膜のＰＤ−Ｌ１発現および抗−ＰＤ−１応答間の相関関係
ＰＤ−Ｌ１のＩＨＣ染色は、標準ＩＨＣプロトコール（Taubeら, 2012; Supp. Materials）において、マウス抗−ヒトＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂ ５Ｈ１（Dongら, 2002）を使用して前処置ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍標本において行った。簡潔には、スライドガラス上にマウントした５μｍ−ＦＦＰＥ切片をキシレンにおいて脱パラフィン化し、抗原賦活化装置（Biocare Medical）において１２０℃で１０分間ｐＨ９．０で、Ｔｒｉｓ−ＥＤＴＡバッファーを使用して抗原回復を行った。内因性ペルオキシダーゼ、ビオチンおよびタンパク質をブロックし（CAS system K1500, Dako; Avidin/biotin Blocking Kit, SP-2001, Vector Laboratories; Serotec Block ACE）、一次５Ｈ１ Ａｂを２μｇ／ｍｌの濃度で加え、４℃で２０時間インキュベートした。二次Ａｂ（ビオチン化抗−マウスＩｇＧ１、５５３４４１ ＢＤ）を、室温（ＲＴ）で３０分間１μｇ／ｍｌの濃度で適用した。次に、シグナルを、製造業者のプロトコール（CAS system K1500, Dako）にしたがって増幅で発生させた。切片をヘマトキシリンで対比染色し、エタノールにおいて脱水し、キシレンにおいてクリアにし、カバースリップを適用した。
ＰＤ−Ｌ１に対して細胞表面染色を示す腫瘍細胞のパーセントを、処置結果が見えなくされた２人の独立した病理学者によりスコア化された。ＰＤ−Ｌ１陽性を、５％発現閾値（Taubeら, 2012; Thompsonら, 2006）により標本毎に、多数の標本の場合において、標本がこの基準を満たすとき、定義した。Ｆｉｓｈｅｒの直接確率検定を、ＰＤ−Ｌ１発現およびＯＲ間の関連性を評価するために適用した。しかしながら、この分析は、部分的に、集団の非ランダムなサブセットからの任意の生検に基づき、統計的仮説の試験は事前に指定されていなかったことに注意すること。
４２人の患者（１８人ＭＥＬ、１０人ＮＳＣＬＣ、７人ＣＲＣ、５人ＲＣＣ、および２人ＣＲＰＣ）からの６１個の前処置腫瘍標本を、腫瘍細胞表面ＰＤ−Ｌ１発現について分析した（図８）。２５から４２人の患者からの生検標本は、ＩＨＣによりＰＤ−Ｌ１発現に対してポジティブであった。Ｆｉｓｈｅｒの直接確率検定を、ｐｏｓｔ−ｈｏｃ分析においてＰＤ−Ｌ１発現およびＯＲ間の関連性を評価するために適用した。４２人の表面−ＰＤ−Ｌ１＋患者のうち、９人（３６％）はＯＲをなし遂げたが、ＰＤ−Ｌ１−腫瘍を有する１７人の患者は、ＯＲをなし遂げなかった（図８Ａ）。したがって、患者のサブセットにおいて、前処置生検における腫瘍細胞上のＰＤ−Ｌ１の細胞表面発現は、ＢＭＳ−９３６５５８で処置された患者において、ＯＲ率の増加と関連するが、立証されたＰＤ−Ｌ１−ネガティブ腫瘍を有する患者はＯＲを経験しなかった。これらのデータは、腫瘍ＰＤ−Ｌ１発現が、抗−ＰＤ−１免疫療法に対する患者選択を可能にすることができる分子マーカーであることを示す。
実施例９
ＦＦＰＥ組織において膜のｈＰＤ−Ｌ１抗原を指向するウサギｍＡｂの単離
ヒトＰＤ−Ｌ１ポリペプチドに対するウサギＡｂは、Epitomics, Inc. (Burlingame, CA)によって、組換えヒトＰＤ−Ｌ１融合タンパク質を使用するウサギの免疫化により調製した。抗血清力価を、ｈＰＤ−Ｌ１抗原での標準直接ＥＬＩＳＡを使用して、およびｈＰＤ−Ｌ１を過剰発現するトランスフェクト細胞を使用する細胞ＥＬＩＳＡを使用して評価した。これらのＡｂは、ＦＦＰＥ組織切片のＩＨＣアッセイにより、ＰＤ−Ｌ１に結合する能力についてスクリーニングもした。最も高いＡｂ力価を有するウサギを脾臓摘出術のために選択した。脾臓から単離されたリンパ球を、４０ｘ９６−ウェルプレートにおいて骨髄腫細胞に融合し、免疫ＰＤ−Ｌ１抗原に対するＥＬＩＳＡにより、およびｈＰＤ−Ｌ１を過剰発現する細胞に対する細胞ＥＬＩＳＡによりスクリーニングした。ポジティブなクローンを２４−ウェルプレートに拡張し、確認スクリーニングを直接ＥＬＩＳＡおよび細胞ＥＬＩＳＡにより行った。スクリーニング抗原に特異的であったクローンの上清（ｓｕｐｓ）を、ＩＨＣにより再スクリーニングした。
マウス抗−ｈＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂのセットもまた、ウサギｍＡｂに対して上記されているのと同様のプロトコールを使用して、マウスの免疫化により生産した。
スクリーニングされたウサギおよびマウス免疫化の両方からの合計１８５マルチクローンのうち、１０個のみのウサギマルチクローンＡｂが、ｈＰＤ−Ｌ１の膜形態を特異的に検出した。精製されたマウスサブクローンは、細胞表面ｈＰＤ−Ｌ１を特異的に検出することが見られなかった。トップ５のウサギマルチクローンからの６０サブクローン（それぞれ１２サブクローンを含む、指定された番号１３、２０、２８、２９および４９）を、ＦＦＰＥ低密度組織マイクロアレイ（ＴＭＡ）におけるＩＨＣにより最初にスクリーニングし、次に限られた２５サブクローンにおいて確認および特異性検証をした。ウサギＩｇＧをネガティブアイソタイプコントロールとして使用し、ｍＡｂ ５Ｈ１（Dongら, 2002）をポジティブコントロールとして使用した。特異性を、抗原前吸収アッセイにより、さらに検証した。ＩＨＣの２ラウンドによって、以下の１５個の精製されたサブクローンを、染色の特異性および強度に関して非常に有望なＡｂとして選択した：１３−１、１３−３、１３−７、１３−８；２０−５、２０−７、２０−１２、２０−６；２８−１、２８−８、２８−１２；２９−８；４９−５、４９−７および４９−９。これらの選択されたＡｂに対する免疫反応データは、表５において要約されている。
表５．ウサギ抗−ｈＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂの免疫反応
＊ＰＤ−Ｌ１を安定にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞 対 ＣＨＯ−Ｓコントロール；
†ＰＤ−Ｌ１ポジティブ組織は、胎盤および１つの非小細胞性肺癌を含んだ；「非常に高い」発現までの検出は、膜のＰＤ−Ｌ１の検出でのより良い感受性を示唆する。
さらなるアッセイを、表面プラズモン共鳴により、Ａｂ中の結合親和性および交差競合を決定する（重複 対 異なるエピトープ領域を同定するために）ことを含む、精製されたＡｂクローンをさらに特徴付けするために行った。全てのＡｂは、高い結合親和性（ＫＤ＜１０−９Ｍ）を示した。これらの１５の精製されたクローンをまた、ＰＤ−Ｌ１の細胞表面発現に対してポジティブまたはネガティブであることが知られている種々の細胞および組織型に対する標準切片またはＦＦＰＥ低密度ＴＭＡにおけるＩＨＣにより、再スクリーニングした。ウサギＩｇＧをアイソタイプコントロールとして使用し、ｍＡｂ ５Ｈ１をポジティブコントロールとして使用した。高い濃度（１０μｇ／ｍｌ）で、クローン２８−ｘおよび４９−ｘは組織において低いから中程度のレベルのバックグラウンド染色を示したが、クローン１３−ｘはバックグラウンド染色を示さず、１３−ｘクローンは広ダイナミックレンジを有するということを示唆した。２０−ｘクローンは、主に細胞質および拡散であった種々の程度のバックグラウンド染色を示した。膜のＰＤ−Ｌ１の非常に強力な特異的な検出を有するクローンである、ウサギクローン２８−８（ＳＰＲにより決定されるとき、ＫＤ＝１００ｐＭ）、後のＩＨＣアッセイのための主なＡｂとして選択された。ＭＡｂ ２８−１、２８−１２、２０−１２および２９−８は、それぞれ、１３０ｐＭ、９４ｐＭ、１６０ｐＭおよび１２００ｐＭのＫＤ値を有した。ｍＡｂ２８−８の重鎖可変（ＶＨ）および軽（カッパ）鎖可変（Ｖκ）領域の配列は、それぞれ、配列番号３５および３６に記載されている。２８−８ Ａｂは、ＳＰＲ分析に基づいて、マウスｍＡｂ ５Ｈ１と異なるエピトープを認識することが示された。クローン２８−１、２８−１２、２９−８および２０−１２は、ＦＦＰＥ組織において膜のＰＤ−Ｌ１の強力な検出に関して次に良いＡｂであった。ｍＡｂ１３−１は膜のＰＤ−Ｌ１の検出に関して最も良い特異性を有したが、最大検出レベルは、他の主なＡｂのものよりも低かった。ウェスタンブロッティングもまた、ＰＤ−Ｌ１に対する上位の選択されたＡｂの特異性を立証するために、プラス／マイナス抗原競合で行った。
異なる腫瘍型からの腫瘍細胞および腫瘍浸潤炎症性細胞を含むＦＦＰＥ試験組織サンプルにおいて、膜のＰＤ−Ｌ１へのｍＡｂ ５Ｈ１および２８−８の結合を比較した。膜のＰＤ−Ｌ１発現を、２人の独立した病理学者により行われるヒストスコア方法を使用して評価した。４つのＮＳＣＬＣ、２つのＭＥＬ、および２つのＲＣＣ腫瘍が、２ｍｇ／ｍｌで２８−８および５ｍｇ／ｍｌで５Ｈ１で染色された。データは表６に一覧とされており、図９にグラフで示されている。ウサギｍＡｂ２８−８は、２．５倍少ないＡｂを使用して、１０個のうち７個のサンプルに対してより良い検出（より高いヒストスコア）を示し、１つのサンプルのみにおいて、ｍＡｂ２８−８よりもわずかに高い５Ｈ１に対するヒストスコアであった。
表６．ヒストスコア分析によるｍＡｂ ２８−８および５Ｈ１の比較
Taubeら (2012)は、ｍＡｂ ５Ｈ１が細胞表面に結合したことを培養細胞におけるフローサイトメトリーにより証明し、ＰＤ−Ｌ１への結合の特異性を、組織切片への５Ｈ１ ｍＡｂの結合を競合的にブロックするＰＤ−Ｌ１融合タンパク質を使用して確認した。これらの著者らはまた、Gadiotら (2011)により以前に記載されている５Ｈ１をウサギポリクローナル抗−ｈＰＤ−Ｌ１ Ａｂである４０５９と比較し、５Ｈ１がＦＦＰＥサンプルにおける細胞表面染色パターンを示し、ｐＡｂ ４０５９が広範な細胞質染色を証明したことを見出した。さらに、５Ｈ１をウェスタンブロット分析によりｐＡｂ ４０５９と比較したとき、グリコシル化ＰＤ−Ｌ１の５０ｋＤａバンドを特異的に検出した５Ｈ１と対照的に、Ａｂ ４０５９は、グリコシル化ＰＤ−Ｌ１の予期される質量に対応する５０ｋＤａタンパク質に加えて、黒色腫細胞の溶解物において複数のタンパク質に結合した（Taubeら, 2012）。Taubeら (2012)の結果および本明細書に記載されている（表７に要約されている）結果に反して、Gadiotら (2011)は、ｍＡｂ ５Ｈ１がＦＦＰＥ組織サンプルにおいて高レベルのバックグラウンド染色を生じたことを報告し、ｐＡｂ ４０５９がＦＦＰＥサンプルにおいてＰＤ−Ｌ１の十分な特異的染色を生じたことを見出した。Gadiotら (2011)により試験された１３個の他のＡｂはいずれも、高いバックグラウンド染色を与えるＦＦＰＥ組織を染色しなかったか、またはＰＤ−Ｌ１融合タンパク質競合によりブロックされず、ＦＦＰＥ組織においてＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂを得る困難性を強調した。
本試験において、自動ＩＨＣアッセイ（実施例１０参照）を、ＰＤ−Ｌ１を発現する種々の細胞を含むＦＦＰＥ組織サンプルへのいくつかの市販されている抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂおよび５Ｈ１（Dongら, 2002）の結合を評価するために使用した。表７に要約されている結果は、試験された市販されているＡｂは、ＰＤ−Ｌ１を発現するか、またはＰＤ−Ｌ１を発現するＣＨＯ細胞 対 ＰＤ−Ｌ１を発現しないトランスフェクトされていない親ＣＨＯ細胞を明確に区別することが知られているヒト組織において、膜のＰＤ−Ｌ１発現を特異的に認識しなかったことを示す。特異的に認識された膜のＰＤ−Ｌ１に結合するポリクローナル Ａｂ（ｐＡｂ）４０５９の無能力は、Taubeら (2012)の発見と一致する。２８−８の結合は、このアッセイにおいて５Ｈ１のものと同様であるが、ヒストスコア分析は、２８−８が５Ｈ１よりもより良く働くことを示唆する。
表７．ＰＤ−Ｌ１発現細胞を含むＦＦＰＥサンプルへのｍＡｂの結合
＊ＰＤ−Ｌ１を安定にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞 対 親ＣＨＯ−Ｓネガティブコントロール；
†ＰＤ−Ｌ１ポジティブ組織は、扁桃腺および／または胸腺を含んだ；
ｍＡｂ、マウスモノクローナルＡｂ；ｐＡｂ、ウサギポリクローナルＡｂ。
実施例１０
ＰＤ−Ｌ１発現を評価するための自動ＩＨＣプロトコールの開発
自動ＩＨＣプロトコールを、ＦＦＰＥ標本におけるＰＤ−Ｌ１発現をアッセイするために開発した。組織切片（４μｍ）をスライドにマウントし、キシレンに５分間２回浸すことにより自動染色器（Ｌｅｉｃａ）で脱パラフィン化し、それぞれ２分間で１００％ＥｔＯＨに２回、９５％（ｖ／ｖ）ＥｔＯＨに２回、７０％（ｖ／ｖ）ＥｔＯＨに１回、および脱イオン水（ｄＨ２Ｏ）に１回浸すことにより再水和した。抗原回復を抗原賦活化装置（Biocare Medical Decloaking Chamber Plus）およびＤａｋｏ ｐＨ６ バッファーを使用して行い、１１０℃（Ｐ１）に１０分間加熱し、次に、次の工程（９８℃でＰ２ ＦＡＮ ＯＮ；９０℃でＦＡＮ ＯＦＦ）に移した。スライドを室温（ＲＴ）で１５分間冷却し、約１分間、水で濯いだ。
試薬を自動染色器（BioGenex i6000）に設置し、組織領域を、ｐａｐ ｐｅｎを使用して定義した。自動染色器をリサーチモードにおいて使用して働くＩＨＣアッセイは、以下の工程を含んだ：１０分間Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ Ｂｌｏｃｋ（Leica）を使用して内因性ペルオキシダーゼを中和し、次にＩＨＣ洗浄バッファー（Dako）で３回濯ぐ；スライドにＰｒｏｔｅｉｎ Ｂｌｏｃｋ（Leica）を適用し、ＲＴで１０分間インキュベートし、次に洗浄バッファーで３回洗浄する；スライドに一次Ａｂ（２μｇ／ｍｌ）を適用し、ＲＴで１時間インキュベートし、次に洗浄バッファーで６回洗浄する；スライドにＰｏｓｔ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｂｌｏｃｋ（NovoLink Kit）を加え、３０分間インキュベートし、次に洗浄バッファーで６回洗浄する；スライドにＮｏｖｏＬｉｎｋ Ｐｏｌｙｍｅｒ（NovoLink Kit）を加え、３０分間インキュベートし、次に洗浄バッファーで６回洗浄する；ＤＡＢクロモゲン基質（NovoLink Kit）を加え、３分間展開し、次にＲＴでｄＨ２Ｏで５回濯ぎ；ＲＴで１分間ヘマトキシリン（NovoLink Kit）で対比染色し、次に、ＲＴで５ｔｉｍｅ間ｄＨ２Ｏで３回洗浄する。一次Ａｂは、表４に示されているウサギ抗−ＰＤ−Ｌ１ Ａｂから選択された；ｍＡｂ２８−８が好ましいＡｂであった。ネガティブコントロールとして、ウサギＩｇＧ（Dako）を使用した。組織切片を、７０％ ＥｔＯＨに２分間１回、９５％ ＥｔＯＨに２分間２回、および７０％ ＥｔＯＨに２分間３回洗浄することによりＬｅｉｃａ自動染色器を使用して脱水し、キシレンに５分間３回洗浄することによりクリアにした。切片を、スライドにｐｅｒｍｏｕｎｔで永久的にマウントし、カバースリップでカバーし、乾燥させるために化学フード（ｈｏｏｄ）に移した。
実施例１１
抗−ＰＤ−Ｌ１抗体のフェーズ１臨床試験の設計
試験設計
フェーズ１試験を、選択された進行性固形腫瘍を有する患者においてＢＭＳ−９３６５５９（本明細書および米国特許第７，９４３，７４３号において１２Ａ４とも称される）の安全性および耐容性を評価するために行った。副次的目的は、ＢＭＳ−９３６５５９の抗腫瘍活性の最初の評価および薬物動態学評価を含んだ。薬物動力学測定は予備的目的を含んだ。患者を、それぞれのサイクルの１、１５および２９日目の２週毎に、６０分静脈内注入として投与されるＢＭＳ−９３６５５９の６週サイクルにおいて処置した。患者が許容されない毒性、疾患進行を経験するか、または同意を引っ込めるまで、最大１６サイクルの処置を続けた。臨床的に安定であった数人の患者において、さらなる進行が確認されるまで、最初の疾患進行を超える処置が許された。
用量漸増
進行性ＮＳＣＬＣ、ＭＥＬ、ＣＲＣ、ＲＣＣ、卵巣（ＯＶ）、胃（ＧＣ）、乳房（ＢＣ）および膵臓（ＰＣ）癌腫を有する患者は、登録するために適格であった。速められた滴定設計を使用して、安全性を０．３、１、３および１０ｍｇ／ｋｇの用量で評価した。サイクル１中≧グレード２薬物関連ＡＥであった、１人の患者をそれぞれの連続コホートに登録した。次に、２人のさらなる患者をその用量レベルで登録し、試験を標準３＋３設計に移行した。患者内の用量漸増または段階的縮小は許されなかった。１／３未満の患者が用量制限毒性を有した場合、最大耐量（ＭＴＤ）を最も高い用量として定義した。
コホート拡張
最初に、５つの拡張コホート（ｎ＝１６／コホート）を、ＮＳＣＬＣ、ＭＥＬ、ＲＣＣ、ＯＶおよびＣＲＣを有する患者に対して１０ｍｇ／ｋｇで登録した。活性の最初のシグナルに基づいて、さらなる拡張コホート（最大ｎ＝１６／コホート）を、ＭＥＬ（１．０および３．０ｍｇ／ｋｇで）、ＮＳＣＬＣ（１、３または１０ｍｇ／ｋｇランダム化された扁平上皮または非扁平上皮組織コホート）、およびＰＣ、ＢＣおよびＧＣに対して１０ｍｇ／ｋｇで登録した。
患者
患者は、進行性ＮＳＣＬＣ、ＭＥＬ、ＲＣＣ、ＯＶ、ＣＲＣ、ＰＣ、ＧＣまたはＢＣを立証することが必要であり、進行性／転移性疾患に対する少なくとも１つの以前の腫瘍に適当な治療に失敗した（処置ナイーブであり得るＰＣまたはＧＣ患者を除いて）。他の試験対象患者基準は、年齢≧１８年、平均余命≧１２週、≦２の米国東海岸共同腫瘍学グループの一般状態、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．０により定義される測定可能な疾患、および十分な血液学、肝臓および腎臓機能を含んだ。処置された脳転移を有する患者は、少なくとも８週間安定であるとき、許容された。主な除外基準は、自己免疫疾患またはステロイドまたは免疫抑制薬治療を必要とする他の疾患の病歴、Ｔ細胞を調節するＡｂでの以前の治療（抗−ＰＤ−１、抗−ＰＤ−Ｌ１および抗−ＣＴＬＡ−４を含む）、ＨＩＶ、または活動性ＢまたはＣ型肝炎の病歴を含んだ。
この継続試験において、ＮＳＣＬＣ（ｎ＝７５）、ＭＥＬ（ｎ＝５５）、ＣＲＣ（ｎ＝１８）、ＲＣＣ（ｎ＝１７）、ＯＶ（ｎ＝１７）、ＰＣ（ｎ＝１４）、ＧＣ（ｎ＝７）またはＢＣ（ｎ＝４）を有する２０７人の患者を、３４か月間ＢＭＳ−９３６５５９で処置した。これは安全性データを含む。有効性を、１６０人の応答を評価可能な患者において特徴付けた。全患者集団および応答を評価可能な患者集団のベースライン人口学的特性は、非常に類似であった（Brahmerら, 2012）。処置された患者中、８６％は以前の化学療法を受けており、２８％は免疫学または生物学治療を受けている。腫瘍型による以前の治療は、ＭＥＬを有する患者において免疫療法（５６％）およびＢ−ＲＡＦインヒビター（９％）；ＮＳＣＬＣを有する患者において白金を用いた化学療法（９５％）およびチロシンキナーゼインヒビター（ＴＫＩ；４１％）；および、ＲＣＣを有する患者において腎摘出（９４％）、抗血管形成治療（８２％）および免疫療法（４１％）を含んだ（患者の前処置の詳細について、Brahmerら, 2012参照）。
統計分析
分析日の処置を開始する全２０７人の患者を、ベースライン特性およびＡＥの要約のために使用した。有効性集団は、分析日の少なくとも７月前に処置を開始した１６０人の応答を評価可能な患者からなった。ＡＥは、ＭｅｄＤＲＡ ｖ１４．１を使用してコード化された。個々の最も良い全体応答は、修正されたＲＥＣＩＳＴ ｖ１．０による放射線スキャン測定由来であった。ＯＲを少なくとも１つの連続腫瘍評価により確認した。統計方法に関するさらなる詳細は、Brahmerら (2012)において提供される。
実施例１２
抗−ＰＤ−Ｌ１抗体で処置された患者に対する安全性評価
安全性評価（臨床検査および研究室評価）を、ベースラインおよび一定間隔（サイクル１の期間、週に１回、およびその後、隔週）で全ての処置された患者において行った。ＡＥの重症度は、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ、ｖ３．０に基づいてグレード化した。コンピュータートモグラフィー（ＣＴ）スキャンまたは磁気共鳴イメージングを介する疾患評価を、ベースラインで、およびそれぞれの処置サイクル前に行った。
ＭＴＤは、ＢＭＳ−９３６５５９の１０ｍｇ／ｋｇの最も高い試験される用量まで到達しなかった。治療の中央期間は１２週（範囲２．０−１１１．１週）であった。９０％≧の相対的用量強度が、８６％の患者においてなし遂げられた。２０７人の患者のうち１２人（６％）を、ＢＭＳ−９３６５５９関連ＡＥのための処置を中止した（詳細のために、Brahmerら, 2012参照）。
因果関係（あらゆるグレード）にかかわらず、ＡＥが２０７人の患者の１８８人において報告された。治験担当医が評価したＢＭＳ−９３６５５９−関連ＡＥは、２０７人のうち１２６人（６１％）の患者において観察された。最も一般的な薬物関連ＡＥは、疲労、注入反応、下痢、関節痛、発疹、嘔吐、掻痒および頭痛であった。大多数の事象は低いグレードであり、ＢＭＳ−９３６５５９−関連グレード３−４の事象が２０７人のうち１９人（９％）の患者において観察された（Brahmerら, 2012）。ＢＭＳ−９３６５５９−関連ＡＥの範囲、頻度および重症度は、注入反応を除いて、用量レベルにわたって類似であった。起こり得る免疫関連病因を有する薬物関連ＡＥＯＳＩは、２０７人のうち８１人（３９％）の患者において観察され、発疹、甲状腺機能低下、肝炎を含み、サルコイドーシス、眼内炎、糖尿病および重症筋無力症をそれぞれ単独の場合にて含んだ（Brahmerら, 2012）。これらのＡＥは、主にグレード１−２であり、処置妨害または中止で一般的に可逆性であった。著しく、９人の患者を、ＡＥの管理のためにコルチコステロイドで処置した。ＡＥは、全患者において改善または解決された。さらに、これらの９人のうち４人の患者は、コルチコステロイドでの処置にもかかわらず、疾患コントロールを維持した。内分泌腺ＡＥは、補充療法で管理し、処置する医師の裁量で、患者にＢＭＳ−９３６５５９での処置を再開した。注入反応が、２０７人のうち２１人（１０％）の患者において、主に１０ｍｇ／ｋｇで観察された。該患者らは、１０ｍｇ／ｋｇでの１人のグレード３事象を除いて、グレード１−２であった。注入反応は、抗ヒスタミン剤および解熱で、いくつかの場合においてコルチコステロイドで、一般的に迅速に可逆性であった。抗ヒスタミン剤および解熱での予防レジメンを、試験中、実施した。グレード１−２注入反応を有する患者は、予防的抗ヒスタミン剤および解熱と共に、低下させた注入速度で、ＢＭＳ−９３６５５９での処置を続けることができた。ＢＭＳ−９３６５５９−関連の重度のＡＥが２０７人のうち１１人（５％）の患者において起こった。データ分析日に、４５人の患者（２２％）は死んでいた（Brahmerら, 2012）；薬物関連死は観察されなかった。
実施例１３
抗−ＰＤ−Ｌ１抗体に対する薬物動態学／薬物動力学分析
ＰＫ分析のために、連続血液サンプルを回収し、ＢＭＳ−９３６５５９の血清濃度をＥＬＩＳＡにより定量した。末梢血単核細胞をベースラインおよび１つの処置サイクル後に患者から単離し、フローサイトメトリーによって循環ＣＤ３−ポジティブＴ−細胞において、ＢＭＳ−９３６５５９によるＰＤ−Ｌ１ ＲＯをアッセイした（Brahmerら, 2010）。
ＢＭＳ−９３６５５９の血清濃度を、１−１０ｍｇ／ｋｇから用量依存的に増加させた（ｎ＝１３１）。１、３および１０ｍｇ／ｋｇ用量レベルに対する幾何学的平均曲線下面積（０−１４日間）はそれぞれ、２２１０、７７５０および３６６２０μｇ／ｍＬ・ｈｒであった（変数係数［ＣＶ］３４−５９％）；これらの用量レベルでの幾何学的平均ピーク濃度はそれぞれ、２７、８３および２７２μｇ／ｍＬであった（ＣＶ ３０−３４％）（最初の投与後）。ＢＭＳ−９３６５５９の半減期を、集団薬物動態学データから約１５日と概算した。ＣＤ３−ポジティブ末梢血リンパ球におけるＰＤ−Ｌ１ ＲＯを、１−１０ｍｇ／ｋｇのＢＭＳ−９３６５５９用量で、処置の１サイクルの最後に、２９人のＭＥＬ患者において評価した。中央ＲＯは、全グループに対して６５％を超えた（Brahmerら, 2012）。
実施例１４
抗−ＰＤ−Ｌ１抗体により示される抗腫瘍有効性
処置された２０７人のうち１６０人の患者を、２０１２年２月によって応答について評価でき、ＮＳＣＬＣ、ＭＥＬ、ＣＲＣ、ＲＣＣ、ＯＶおよびＰＣを有する患者を含んだが、ＧＣまたはＢＣを有する患者を含まなかった。臨床活性は、≧１ｍｇ／ｋｇの全ての用量で観察された（Brahmerら, 2012）。ＯＲ（確認された完全［ＣＲ］または部分［ＰＲ］応答）は、典型的なクモ状プロットおよびＣＴスキャンにより説明されるとおり（図１０−１３）、ＭＥＬ、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣおよびＯＶを有する患者（表８）において観察され、多数のＯＲおまた持続的であった（表９）。４人のさらなる患者は、応答の「免疫関連」パターンと一致する、新規病変の存在において標的病変において持続的低下を有した。しかしながら、これらの患者は、反応率を計算する目的のために、応答者として分類しなかった。抗腫瘍応答および／または長期安定な疾患（ＳＤ）は、種々の以前の受けた治療を有する患者において観察された。ＯＲは、転移性疾患の広範な負担を有する患者においてさえ観察された。
ＭＥＬを有する患者において、１、３および１０ｍｇ／ｋｇ用量レベルでそれぞれ６％、２９％および１９％の反応率で９人のＯＲがあった。３人のＭＥＬ患者はＣＲをなし遂げた。ＯＲを経験した全９人のＭＥＬ患者は、データ分析の前に処置≧１年を開始した；これらの５人は、応答期間≧１年を有した。さらに、１４人のＭＥＬ患者（２７％）は、≧２４週持続するＳＤを有した。ＮＳＣＬＣを有する患者において、３および１０ｍｇ／ｋｇ用量レベルでそれぞれ、８％および１６％の反応率で５人のＯＲがあった。非扁平上皮（ｎ＝４）または扁平上皮組織（ｎ＝１）を有する患者においてＯＲがあった。全５人のＮＳＣＬＣ応答者は、データ分析の前に処置≧２４週を開始した；これらのうち３人は≧２４週持続する応答を有した。６人のさらなるＮＳＣＬＣ患者は、≧２４週持続するＳＤを有した。全て１０ｍｇ／ｋｇ用量で、ＯＶを有する１７人の患者のうち１人のＰＲ（６％反応率）および≧２４週持続するＳＤを有する３人の患者（１８％）であった。ＲＣＣを有する患者において、１０ｍｇ／ｋｇで処置された１７人のうち２人（１２％）患者において、それぞれ４および１８月持続する応答で、ＯＲがあった。７人のさらなるＲＣＣ患者は≧２４週持続するＳＤを有した。
表８．１６０人の患者におけるＢＭＳ−９３６５５９の臨床活性、評価できる応答＊
ＣＩは信頼区間を、ＭＥＬは黒色腫を、ＲＣＣは腎細胞癌腫を、ＮＳＣＬＣは非小細胞性肺癌を、ＯＶは卵巣癌を、ＲＣＣは腎細胞癌腫を、Ｎ／Ａは適用できないを、ＯＲＲは客観的応答率（完全応答＋部分応答）を、ＳＤは安定な疾患を、ＰＦＳＲは無進行生存率を示す。
＊有効性集団は、分析日の少なくとも７月前に処置を開始し、ベースライン腫瘍評価および少なくとも以下の１つ：試験時の腫瘍評価、臨床的進行または死で、測定可能な疾患を有した応答を評価可能な患者からなる。
†２人のＣＲを含む
††１人のＣＲを含む
§客観的応答率（｛［ＣＲ＋ＰＲ］÷ｎ｝×１００）は、Ｃｌｏｐｐｅｒ−Ｐｅａｒｓｏｎ方法を使用して計算される信頼区間のみで確認された応答に基づく。
＊＊無進行生存率は、Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ方法を使用する信頼区間でＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ方法論により計算され、進行せず、２４週で生存であった患者の割合であった。
個々の患者応答は、修飾を備えたＲＥＣＩＳＴ ｖ１．０によって判定された（さらなる情報のために、Brahmerら (2012) N Engl J Med（提出された）における試験プロトコール、参照）。
表９．ＢＭＳ−９３６５５９＊に対する客観的応答の期間
＊ＭＥＬは黒色腫、ＮＳＣＬＣは非小細胞性肺癌、ＲＣＣは腎細胞癌、ＯＶは卵巣癌を示す。
†第１の応答から、確認された進行、死までの時間、または打ち切りデータについて（「＋」により示される）、最後の腫瘍評価までの時間。
実施例１５
進行性ＭＥＬにおける抗−ＰＤ−１および抗−ＣＴＬＡ−４のフェーズ１臨床試験の設計
試験設計
フェーズ１試験において、患者の連続コホートは、静脈内に同時に投与される上昇する用量のニボルマブおよびイピリムマブで処置され（同時レジメン）、および別に、患者の２つのコホートは、イピリムマブで以前に処置され、ニボルマブ単独を受けた（連続レジメン）。
同時レジメンにおいて、患者は、誘導期間中、３週毎にニボルマブおよびイピリムマブを４回、次に３週毎にニボルマブ単独を４回受けた。次に、併用処置は、維持期間中、１２週毎に最大８回続けた。両方の薬物が共に投与されたとき、ニボルマブを先に投与した。コホート内で、ニボルマブおよびイピリムマブ用量は、誘導および維持期間中、一定に保った。用量制限毒性評価期間は９週にわたった。腫瘍評価は１２、１８、２４および３６週で、その後１２週毎であった。
連続レジメンにおいて、試験登録の前にイピリムマブで以前に処置された患者は、２週毎にニボルマブを最大４８回受けた。ニボルマブ治療は、イピリムマブ単剤療法後に４−１２週以内に開始した。腫瘍評価は、８週で、その後８週毎であった。腫瘍応答は、両方のレジメンにおいて、ｍＷＨＯおよび免疫関連ｍＷＨＯ基準を使用して判定された。
治療完了後、確認される疾患進行なしの患者は、最大２．５年追跡された。ＣＲ、ＰＲまたはＳＤ≧２４週および後の疾患進行を有する患者は、元のレジメンで再処置され得る。安全性評価を、プロトコールごとに行った。ＡＥの重症度を、国立癌研究所有害事象共通用語基準、ｖｅｒｓｉｏｎ ３．０にしたがってグレード化した。適当なときＣＴおよび／またはＭＲＩを使用して、疾患評価を、プロトコールごとに行った。
用量漸増およびコホート拡張
用量漸増フェーズのために標準３＋３設計を使用する同時レジメン、次に最大耐量または最大投与用量での合計最大１６人の患者に対するコホート拡張を評価するために、試験を最初に計画した。用量漸増のための用量制限毒性（ＤＬＴ）評価期間は９週であった。患者内用量漸増が認められず、ＤＬＴを経験した患者は治療から中断した。薬物関連毒性以外の理由のためにＤＬＴ評価期間中に試験から離脱した患者は置き換えることができた。プロトコールは、用量漸増中の任意の同時レジメンコホートの拡張をＮ＝最大１２人の患者に可能となるように修正された。２つの連続レジメンコホート（それぞれ６から１６人の患者）を後で加えた；患者は、前のイピリムマブを受けた後に、ニボルマブ（１ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇ）で処置された。
患者
適格な患者は、年齢１８歳であり、測定可能な切除不能なステージＩＩＩまたはＩＶ黒色腫の診断；０−１の米国東海岸共同腫瘍学グループの一般状態、ここで０が無症候性であり、１が軽度の対症的である；十分な臓器機能；および平均余命≧４月を有した。活性な未処置の中枢神経系転移；自己免疫疾患の病歴；Ｔ細胞を調節する抗体（連続レジメンコホートのためのイピリムマブを除く）での以前の治療；ＨＩＶ；またはＢまたはＣ型肝炎を有する患者を除いた。
連続レジメンコホートにおいて、患者は、ニボルマブの開始の４−１２週以内に投与される最後の用量で、３つの事前の用量のイピリムマブを受けることが必要であった。ＣＲ、臨床的悪化の証拠での進行、またはイピリムマブと関連する高いグレードＡＥの病歴を有する患者を除いた（プロトコールの詳細のために、Wolchokら 2013a、参照）。
８６人の患者を２００９年１２月から２０１３年２月で処置し、５３人が同時レジメンであり、３３人が連続レジメンであった。ベースライン患者特性は、Wolchokら (2013a)に詳細に述べられている。同時および連続レジメンにおいて、それぞれ３８％および１００％の患者が全身療法の前に受けた。大多数の患者はＭ１ｃ疾患を有し、＞３０％が血清乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の上昇を有した。連続レジメンコホートに登録された多数の患者は、前のイピリムマブ処置で放射線進行（７３％）を証明した。
ＰＤ−Ｌ１免疫組織化学
前処置ＰＤ−Ｌ１発現を、ウサギ抗−ＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂ、２８−８を使用するＦＦＰＥ腫瘍標本におけるＩＨＣ、およびＤａｋｏ（Carpinteria, CA）により開発された自動アッセイにより測定した。Ａｂ特異性は、ＰＤ−Ｌ１を発現する細胞系および発現しない細胞系からの組換えＰＤ−Ｌ１タンパク質および溶解物に対するウェスタンブロッティングにより評価した。正常ヒト組織における染色パターンの評価および抗原競合有りおよび無しでのＩＨＣアッセイを行った。免疫組織化学アッセイの分析感度、特異性、再現性、再現性およびロバスト性を試験し、全ての予め指定された受け入れ基準にあった。処置結果が見えなくされた２人の病理学者が、独立して、全ての臨床的標本を読み、スコアを判定した。腫瘍細胞の５％が、１００個の評価できる細胞を有する切片において任意の強度の膜ＰＤ−Ｌ１染色を示したとき、サンプルをＰＤ−Ｌ１−ポジティブとして定義した。
統計分析
２０１３年２月の全ての処置された患者（Ｎ＝８６）を、ベースライン特性、安全性、および絶対的リンパ球数（ＡＬＣ）、およびＰＤ−Ｌ１染色の分析を示すために使用した。有効性集団は、少なくとも１つの用量の試験治療を受け、ベースラインで測定可能な疾患を有し、少なくとも以下の１つ：処置時の＞１の腫瘍評価、臨床的進行または最初の処置時の腫瘍評価の前の死を有した８２人の応答を評価可能な患者からなった。ＡＥは、ＭｅｄＤＲＡ、ｖｅｒｓｉｏｎ １５．１を使用してコード化された。起こり得る免疫学的病因で厳選したＡＥを、ＭｅｄＤＲＡ用語の以前に定義されたリストを使用して同定した。最も良い全体応答は、修飾されたＷＨＯ（ｍＷＨＯ）または免疫関連応答基準（Wolchokら 2009）による試験現場の放射線技師および治験担当医により提供される腫瘍測定からプログラム的に得た。全体応答および部分応答を、少なくとも１つの後の腫瘍評価により確認した。放射線評価によって標的病変の減少の大きさを評価するために、分析も行った。応答は、ベースライン基準から８０％の減少を示したとき、強度として特徴付けられた。この分析日の未確認の応答もまた、総臨床活性の概算に含んだ。
実施例１６
抗−ＰＤ−１および抗−ＣＴＬＡ−４で処置されたＭＥＬ患者に対する安全性評価
同時レジメン（ｎ＝５３）において、あらゆるグレードのＡＥは、属性にかかわりなく、９８％の患者において観察された。処置関連ＡＥは、９３％の患者において観察され、最も一般的なものは発疹（５５％）、掻痒（４７％）、疲労（３８％）および下痢（３４％）であった。グレード３−４のＡＥは、属性にかかわりなく、７２％の患者において観察されたが、グレード３−４の処置関連事象は５３％において見られ、最も一般的なものはリパーゼ（１３％）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（１３％）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（１１％）の上昇であった。２８人のうち６人（２１％）の患者は、グレード３−４の用量制限処置関連事象を有した。処置関連の重度のＡＥは、４９％の患者において報告された。一般的なグレード３−４の処置関連厳選ＡＥは、肝臓（１５％）、消化器（９％）および腎臓（６％）事象を含んだ。肺炎およびブドウ膜炎の極端な事例が見られ、歴史的単剤療法経験と一致した。１１人（２１％）の患者は、処置関連ＡＥによって中断した。
コホート３（３ｍｇ／ｋｇ ニボルマブ＋３ｍｇ／ｋｇ イピリムマブ）は、ＭＴＤを超えた（６人のうち３人の患者は、３週間持続した、無症候性グレード３−４の上昇したリパーゼを経験した）。コホート２（１ｍｇ／ｋｇ ニボルマブ＋３ｍｇ／ｋｇ イピリムマブ）は、ＭＴＤとして同定された（それぞれ１人の患者において、グレード３のブドウ膜炎、グレード３の上昇したＡＳＴ／ＡＬＴ）。
連続レジメン（ｎ＝３３）において、あらゆるグレードのＡＥが、属性にかかわりなく、２９人（８８％）の患者において観察された。処置関連ＡＥは、２４（７３％）人の患者において観察され、最も一般的なものは、掻痒（１８％）およびリパーゼ上昇（１２％）を含んだ。グレード３−４のＡＥは、属性にかかわりなく、１１人（３３％）の患者において観察されたが、グレード３−４の処置関連ＡＥは６人（１８％）の患者において観察され、最も一般的な事象としてリパーゼ上昇（６％）であった。処置関連の重度のＡＥは、７人（２１％）の患者において報告された。グレード３−４の内分泌腺事象は、２人の患者において処置関連厳選ＡＥと示された。１人の患者は、グレード２の肺炎を有した。３人（９％）の患者は、処置関連ＡＥによって中断した。
同時および連続レジメンの両方において、処置関連ＡＥは、イピリムマブに対して以前に確立されたアルゴリズムによって、免疫抑制剤および／または補充療法（内分泌障害のための）で管理でき、一般的に可逆性であった（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）パッケージの広告(insert)参照）。試験において処置された８６人の患者中、薬物関連有害事象を有する７３人のうち２８人の患者（３８％）は、全身性グルココルチコイドでの管理を必要とした。３人の患者は、インフリキシマブ（２人の患者）またはミコフェノール酸モフェチル（１人の患者）でのさらなる免疫抑制療法を必要とした。処置関連死は報告されなかった。ＡＥおよびそれらの管理のさらなる詳細は、（Wolchokら 2013a）において提供される。
実施例１７
ＭＥＬ患者において抗−ＰＤ−１および抗−ＣＴＬＡ−４の組合せにより示される有効性
臨床活性が、同時および連続レジメンの両方で観察された（表１０および１１）。同時レジメンコホートにおいて、ｍＷＨＯ基準による確認された客観的応答（ＯＲ）は、全ての用量にわたって、応答を評価可能な患者の５２人の２１人（４０％；９５％ ＣＩ：２７−５５）において観察された。（ＣＲをアプローチする）主な応答を証明したいくつかの患者に気付いた後、完全応答をアプローチする腫瘍退縮のレベルを示すため、選択された経験的閾値である少なくとも８０％の腫瘍減少を有する患者数を、評価した。応答のこの深さは、チェックポイント遮断の公開された試験において一般的ではなかった（Hodiら, 2010; Topalianら, 2012b）。１６人の患者は１２週で≧８０％腫瘍減少を有し、５人のＣＲを含んだ（表１０、図１４Ａおよび１５−１７）。ｍＷＨＯ基準によるＯＲを有する２１人の患者に加えて、４人の患者は免疫関連応答基準による客観的応答を経験し、２人の患者は未確認の応答を有した。これらの患者は、ＯＲＲの計算に含まなかった。同時レジメンにおいて、臨床的活性の総合的な証拠（慣用の、未確認の、または免疫関連の応答またはＳＤ≧２４週）が、患者の６５％（９５％ ＣＩ：５１−７８；表１０）において観察された。同時組合せの大きな影響は、滝型プロットにおいて最も理解しやすい（図１４Ｂ）。応答は、データ分析時に６．１＋から７２．１＋の範囲の週の期間で、２１人のうち１９人の応答者で継続した（表１２）。ＭＴＤ（コホート２、１ｍｇ／ｋｇ ニボルマブ＋３ｍｇ／ｋｇ イピリムマブ）で処置された患者において、ＯＲが１７人のうち９人（５３％；９５％ ＣＩ：２８−７７）の患者に起こり、３人のＣＲを含んだ。全９人の応答者は、最初に予定された処置評価で≧８０％腫瘍減少をなし遂げた（表１０および図１４Ａ）。
連続レジメンコホートにおける患者において、３０人のうち６人の患者は、１人のＣＲを含むＯＲ（２０％；９５％ ＣＩ：８−３９）をなし遂げた。４人（１３％）の患者は、８週で８０％腫瘍減少をなし遂げた（表１１および図１８）。さらなる患者は、免疫関連の応答（ｎ＝３）または未確認の応答（ｎ＝３）を有した。客観的な、免疫関連の、または未確認の応答またはＳＤ≧２４週が考慮されるとき、連続レジメンにおいて臨床活性の証拠が４３％（９５％ ＣＩ：２６−６３）において観察された。滝型プロットは、イピリムマブの前に応答しなかった患者が後のニボルマブに応答することができることを示す（図１８Ｃ）。
表１０．ニボルマブおよびイピリムマブの同時レジメンを受けた患者の臨床活性＊
＊ＣＲは完全応答、ＰＲは部分応答、ｕＰＲは未確認の部分応答、ｉｒＰＲは免疫関連部分応答、ＳＤは安定な疾患、ｉｒＳＤは免疫関連の安定な疾患を示す。
†応答を評価可能な患者は、試験治療の少なくとも１つの用量を受け、ベースラインで測定可能な疾患を有し、以下の１つ：１）少なくとも１つの処置時の腫瘍評価、２）臨床的進行、または３）最初の処置時の腫瘍評価前の死を有した患者であった。
‡１つの腫瘍評価後にＰＲを有したが、最初のＰＲの確認のための十分な追跡時間を有さなかった患者。
§免疫関連ＰＲまたはＳＤと一致する、新規病変の存在における標的腫瘍病巣減少を有した患者。
［（ＣＲ＋ＰＲ）／応答を評価可能な患者数］×１００。信頼区間は、Ｃｌｏｐｐｅｒ−Ｐｅａｒｓｏｎ方法により概算された。
［（ＣＲ＋ＰＲ＋ｕＣＲ＋ｕＰＲ＋ｉｒＰＲ＋ＳＤ≧２４週＋ｉｒＳＤ≧２４週／応答を評価可能な患者数］×１００。
＊＊コホート２において２人のさらなる患者が、１２週後に行われた最初に予定された評価で≧８０％腫瘍減少をなし遂げた。
表１１．ニボルマブおよびイピリムマブの連続レジメンを受けた患者の臨床活性＊
＊ＣＲは完全応答、ＰＲは部分応答、ｕＰＲは未確認の部分応答、ｉｒＰＲは免疫関連部分応答、ＳＤは安定な疾患、ｉｒＳＤは免疫関連の安定な疾患を示す。
†応答を評価可能な患者は、試験治療の少なくとも１つの用量を受け、ベースラインで測定可能な疾患を有し、以下の１つ：１）少なくとも１つの処置時の腫瘍評価、２）臨床的進行、または３）最初の処置時の腫瘍評価前の死を有した患者であった。
‡１つの腫瘍評価後にＰＲを有したが、最初のＰＲの確認のための十分な追跡時間を有さなかった患者。
表１２．個々の患者の確認された客観的応答の期間
＊利用できない；この分析時、確認される客観的応答は報告されていない。
腫瘍ＰＤ−Ｌ１発現および絶対的リンパ球数の評価
腫瘍ＰＤ−Ｌ１発現および末梢血ＡＬＣにおける変化は、それぞれ、ニボルマブおよびイピリムマブ単剤療法に対するバイオマーカーにて研究された（Topalianら, 2012b; Bermanら, 2009; Kuら, 2010; Postowら, 2012; Delyonら, 2013）。腫瘍ＰＤ−Ｌ１発現はＩＨＣ染色を介して特徴付けられ、末梢血ＡＬＣにおける薬物動力学変化を分析した。ＰＤ−Ｌ１陽性を定義するために≧５％カットオフを使用して、５６人のうち２１人（３８％）の患者からの腫瘍標本はＰＤ−Ｌ１−ポジティブであった。ＯＲは、同時レジメンで処置された患者中、ＰＤ−Ｌ１−ポジティブ（６／１３）またはＰＤ−Ｌ１−ネガティブ（９／２２）腫瘍のいずれかを有する患者において見られた（ｐｏｓｔ−ｈｏｃＰ値＞０．９９；Ｆｉｓｈｅｒの直接確率検定）。連続レジメンコホートにおいて、全体応答の数値的により高い数が、ＰＤ−Ｌ１−ネガティブ腫瘍を有する患者（１／１３）と比較して、ＰＤ−Ｌ１−ポジティブ腫瘍サンプルを有する患者（４／８）において見られたが、数は少ない。
イピリムマブ単剤療法での観察と対照的に、ベースラインからのＡＬＣにおける一貫性のある上昇は、同時組合せで処置された患者またはイピリムマブ治療後にニボルマブで処置された患者において検出されなかった。同時レジメンコホートにおいて、５から７週で低いＡＬＣを有する患者（＜１０００細胞／μＬ）（Kuら, 2010）は、５から７週で正常ＡＬＣを有する患者（４０％）と比較して、同様のＯＲ（４３％）を有した。同様に、連続レジメンコホートにおいて、低いＡＬＣを有する患者の１７％はＯＲを有し、正常または高いＡＬＣを有する患者の２３％はＯＲを有した。
配列表要約
参考文献

Claims (21)

  1. プログラム死−１（ＰＤ−１）およびプログラム死リガンド−１（ＰＤ−Ｌ１）間の相互作用を破壊する治療有効量の抗体またはその抗原結合部分を対象に投与することを含む癌に罹患している対象を処置する方法であって、該抗体またはその抗原結合部分はＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する、方法。
  2. 癌が、黒色腫、腎細胞癌腫、扁平上皮非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、結腸直腸癌、去勢抵抗性前立腺癌、卵巣癌、胃癌、肝細胞癌腫、膵臓癌腫、頭頸部の扁平上皮癌、食道、胃腸管および乳房の癌腫、および血液悪性腫瘍からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 治療有効量の抗体またはその抗原結合部分が、１週間に１回、２週間に１回または１月に１回の投与スケジュールで投与される０．１から１０．０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である用量を含む、請求項１に記載の方法。
  4. （ａ）（ｉ）組織の癌を有する患者から得られる試験組織サンプルを提供すること、ここで、該試験組織サンプルは腫瘍細胞および腫瘍浸潤炎症性細胞を含む；
    （ｉｉ）試験組織サンプル中の細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合を評価すること；および
    （ｉｉｉ）試験組織サンプル中の細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合があらかじめ決定された閾値レベルを超えるという評価に基づいて、適当な候補として対象を選択すること
    を含む免疫療法のための適当な候補である対象を選択すること；および
    （ｂ）治療有効量の抗−ＰＤ−１抗体を含む組成物を選択された対象に投与すること
    を含む、癌に罹患している対象の免疫療法のための方法。
  5. ＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合が、試験組織サンプルにおける細胞の表面上のＰＤ−Ｌ１ポリペプチドの存在を決定するためのアッセイを実施することによって評価される、請求項４に記載の方法。
  6. 試験組織サンプルがホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織サンプルである、請求項５に記載の方法。
  7. ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドの存在が自動ＩＨＣアッセイを使用して決定される、請求項６に記載の方法。
  8. ＩＨＣアッセイがＰＤ−Ｌ１ポリペプチドに結合する抗−ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体を使用して実施され、該抗−ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は２８−８、２８−１、２８−１２、２９−８および５Ｈ１から選択される、請求項１２に記載の方法。
  9. あらかじめ決定された閾値レベルが、ｍＡｂ２８−８を使用する自動ＩＨＣにより決定されるとき、細胞表面ＰＤ−Ｌ１を発現する１％の腫瘍細胞または単一の腫瘍浸潤炎症性細胞である、請求項４に記載の方法。
  10. （ａ）（ｉ）組織の癌を有する患者から得られる試験組織サンプルを提供すること、ここで、該試験組織サンプルは腫瘍細胞および腫瘍浸潤炎症性細胞を含む；
    （ｉｉ）試験組織サンプル中の細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合を評価すること；および
    （ｉｉｉ）試験組織サンプル中の細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合があらかじめ決定された閾値レベル未満であるという評価に基づいて、抗−ＰＤ−１抗体免疫療法に適当でないとして対象を選択すること
    を含む抗−ＰＤ−１抗体免疫療法に適当でない対象を選択すること；および
    （ｂ）抗−ＰＤ−１抗体以外の標準治療用(standard-of-care)治療薬を選択された対象に投与すること
    を含む、癌に罹患している対象の処置のための方法。
  11. ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織サンプルにおいて細胞表面に発現されるＰＤ−Ｌ１ポリペプチドに特異的に結合する、モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
  12. 抗体またはその部分が、配列番号：３５に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含む重鎖可変領域におけるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３領域、ならびに配列番号：３６に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含む軽鎖可変領域におけるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３領域を含む、請求項１６に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
  13. 抗体またはその部分が、配列番号：３５に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号：３６に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１６に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
  14. （ａ）プログラム死−１（ＰＤ−１）に特異的に結合し、阻害する抗体またはその抗原結合部分；および
    （ｂ）細胞毒性Ｔ−リンパ球抗原−４（ＣＴＬＡ−４）に特異的に結合し、阻害する抗体またはその抗原結合部分；
    を対象に投与することを含む癌に罹患している対象を処置する方法であって、
    それぞれの抗体は、同時レジメンにおいて０．１から２０．０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で投与され、該同時レジメンは：
    （ｉ）少なくとも２、３または４週間に１回、または少なくとも１月に１回の投与頻度で、抗−ＰＤ−１および抗−ＣＴＬＡ−４抗体の組合せを少なくとも２、４、６、８または１０回投与し、次に、少なくとも２、３または４週間に１回、または少なくとも１月に１回の投与頻度で、抗−ＰＤ−１を単独で少なくとも２、４、６、８または１２回投与することを含む誘導投与スケジュール；次に
    （ｉｉ）少なくとも８、１２または１６週間に１回、または少なくとも四半期に１回の投与頻度で、抗−ＰＤ−１および抗−ＣＴＬＡ−４抗体の組合せを少なくとも４、６、８、１０、１２または１６回投与することを含む維持投与スケジュール
    を含む、方法。
  15. 抗−ＰＤ−１および抗−ＣＴＬＡ−４抗体が以下の用量：
    （ａ）０．１ｍｇ／ｋｇの抗−ＰＤ−１抗体および３ｍｇ／ｋｇの抗−ＣＴＬＡ−４抗体；
    （ｂ）０．３ｍｇ／ｋｇの抗−ＰＤ−１抗体および３ｍｇ／ｋｇの抗−ＣＴＬＡ−４抗体；
    （ｃ）１ｍｇ／ｋｇの抗−ＰＤ−１抗体および３ｍｇ／ｋｇの抗−ＣＴＬＡ−４抗体；
    （ｄ）３ｍｇ／ｋｇの抗−ＰＤ−１抗体および３ｍｇ／ｋｇの抗−ＣＴＬＡ−４抗体；
    （ｅ）５ｍｇ／ｋｇの抗−ＰＤ−１抗体および３ｍｇ／ｋｇの抗−ＣＴＬＡ−４抗体；
    （ｆ）１０ｍｇ／ｋｇの抗−ＰＤ−１抗体および３ｍｇ／ｋｇの抗−ＣＴＬＡ−４抗体；
    （ｇ）０．１ｍｇ／ｋｇの抗−ＰＤ−１抗体および１ｍｇ／ｋｇの抗−ＣＴＬＡ−４抗体；
    （ｈ）０．３ｍｇ／ｋｇの抗−ＰＤ−１抗体および１ｍｇ／ｋｇの抗−ＣＴＬＡ−４抗体；
    （ｉ）１ｍｇ／ｋｇの抗−ＰＤ−１抗体および１ｍｇ／ｋｇの抗−ＣＴＬＡ−４抗体；
    （ｊ）３ｍｇ／ｋｇの抗−ＰＤ−１抗体および１ｍｇ／ｋｇの抗−ＣＴＬＡ−４抗体；
    （ｋ）５ｍｇ／ｋｇの抗−ＰＤ−１抗体および１ｍｇ／ｋｇの抗−ＣＴＬＡ−４抗体；または
    （ｌ）１０ｍｇ／ｋｇの抗−ＰＤ−１抗体および１ｍｇ／ｋｇの抗−ＣＴＬＡ−４抗体
    で投与される、請求項１４に記載の方法。
  16. 抗−ＣＴＬＡ−４抗体で以前に処置された、癌に罹患している対象を処置する方法であって、少なくとも１週間に１回、少なくとも２、３または４週間に１回、または少なくとも１月に１回の投与頻度で、０．１から２０．０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で、ＰＤ−１に特異的に結合し、阻害する抗体またはその抗原結合部分を最大６から最大７２回連続レジメンにおいて該対象に投与することを含む、方法。
  17. 抗−ＰＤ−１抗体がニボルマブ(nivolumab)である、請求項１５または１６に記載の方法。
  18. 抗−ＣＴＬＡ−４抗体がイピリムマブ(ipilimumab)である、請求項１５または１６に記載の方法。
  19. 抗−ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分との組合せ投与を含む同時レジメンにおいて癌に罹患している対象を処置することにおける使用のための抗−ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分であって、該抗−ＰＤ−１および抗−ＣＴＬＡ−４抗体はそれぞれ、０．１から２０．０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で投与され、該同時レジメンは：
    （ｉ）少なくとも２、３または４週間に１回、または少なくとも１月に１回の投与頻度で、抗−ＰＤ−１および抗−ＣＴＬＡ−４抗体の組合せを少なくとも２、４、６、８または１２回投与し、次に、少なくとも２、３または４週間に１回、または少なくとも１月に１回の投与頻度で、抗−ＰＤ−１を単独で少なくとも２、４、６、８または１０回投与することを含む誘導投与スケジュール；次に
    （ｉｉ）少なくとも８、１２または１６週間に１回、または少なくとも四半期に１回の投与頻度で、抗−ＰＤ−１および抗−ＣＴＬＡ−４抗体の組合せを最大４、６、８、１０、１２または１６回投与することを含む維持投与スケジュール
    を含む、抗−ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分。
  20. （ａ）０．１から２０．０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量の、ＰＤ−１に特異的に結合し、阻害する抗体またはその抗原結合部分；
    （ｂ）０．１から２０．０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量の、ＣＴＬＡ−４に特異的に結合し、阻害する抗体またはその抗原結合部分；および
    （ｃ）請求項１４に記載の同時レジメン方法において抗−ＰＤ−１および抗−ＣＴＬＡ−４抗体を使用するための指示書
    を含む、癌に罹患している対象を処置するためのキット。
  21. （ａ）０．１から２０．０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量の、ＰＤ−１に特異的に結合し、阻害する抗体またはその抗原結合部分；および
    （ｂ）請求項１６に記載の連続レジメン方法において抗−ＰＤ−１抗体を使用するための指示書
    を含む、癌に罹患している対象を処置するためのキット。
JP2020036907A 2012-05-15 2020-03-04 Ｐｄ−１／ｐｄ−ｌ１シグナル伝達を破壊することによる癌免疫療法 Withdrawn JP2020105204A (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2022027917A JP2022071038A (ja) 2012-05-15 2022-02-25 Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１シグナル伝達を破壊することによる癌免疫療法

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261647442P 2012-05-15 2012-05-15
US61/647,442 2012-05-15
US201361790747P 2013-03-15 2013-03-15
US61/790,747 2013-03-15

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018001844A Division JP6672343B2 (ja) 2012-05-15 2018-01-10 Ｐｄ−１／ｐｄ−ｌ１シグナル伝達を破壊することによる癌免疫療法

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022027917A Division JP2022071038A (ja) 2012-05-15 2022-02-25 Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１シグナル伝達を破壊することによる癌免疫療法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2020105204A true JP2020105204A (ja) 2020-07-09

Family

ID=48577861

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015512717A Active JP6448533B2 (ja) 2012-05-15 2013-05-13 Ｐｄ−１／ｐｄ−ｌ１シグナル伝達を破壊することによる癌免疫療法
JP2018001844A Active JP6672343B2 (ja) 2012-05-15 2018-01-10 Ｐｄ−１／ｐｄ−ｌ１シグナル伝達を破壊することによる癌免疫療法
JP2020036907A Withdrawn JP2020105204A (ja) 2012-05-15 2020-03-04 Ｐｄ−１／ｐｄ−ｌ１シグナル伝達を破壊することによる癌免疫療法
JP2022027917A Pending JP2022071038A (ja) 2012-05-15 2022-02-25 Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１シグナル伝達を破壊することによる癌免疫療法

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015512717A Active JP6448533B2 (ja) 2012-05-15 2013-05-13 Ｐｄ−１／ｐｄ−ｌ１シグナル伝達を破壊することによる癌免疫療法
JP2018001844A Active JP6672343B2 (ja) 2012-05-15 2018-01-10 Ｐｄ−１／ｐｄ−ｌ１シグナル伝達を破壊することによる癌免疫療法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022027917A Pending JP2022071038A (ja) 2012-05-15 2022-02-25 Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１シグナル伝達を破壊することによる癌免疫療法

Country Status (14)

Country Link
US (18) US9212224B2 (ja)
EP (3) EP2850102A1 (ja)
JP (4) JP6448533B2 (ja)
KR (3) KR102418979B1 (ja)
CN (3) CN104470949A (ja)
AU (4) AU2013263076B2 (ja)
BR (2) BR112014028826B1 (ja)
CA (2) CA2873402C (ja)
EA (1) EA037351B8 (ja)
HK (1) HK1203971A1 (ja)
IL (3) IL235591A0 (ja)
MX (1) MX368507B (ja)
SG (2) SG11201407190TA (ja)
WO (1) WO2013173223A1 (ja)

Families Citing this family (587)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2206517T (pt) 2002-07-03 2023-11-07 Tasuku Honjo Composições de imunopotenciação contendo anticorpos anti-pd-l1
ES2427646T5 (es) 2005-05-09 2017-08-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Anticuerpos monoclonales humanos contra muerte programada 1 (PD1) y métodos para el tratamiento del cáncer mediante el uso de anticuerpos anti-PD-1 solos o combinados con otros agentes inmunoterapéuticos
CA2630157C (en) * 2005-12-07 2018-01-09 Medarex, Inc. Ctla-4 antibody dosage escalation regimens
EP2044949A1 (en) 2007-10-05 2009-04-08 Immutep Use of recombinant lag-3 or the derivatives thereof for eliciting monocyte immune response
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
HUE034832T2 (hu) 2008-12-09 2021-12-28 Hoffmann La Roche Anti-PD-L1 antitestek és alkalmazásuk T-sejt-funkció fokozására
DK2488204T3 (en) 2009-10-16 2016-06-06 Oncomed Pharm Inc Therapeutic combination and use of DLL4 antagonist antibodies and blood pressure lowering agents
EP2533806B1 (en) 2010-02-10 2019-09-04 Mayo Foundation for Medical Education and Research Methods and materials for treating cancer
ES2788863T3 (es) 2010-05-14 2020-10-23 Massachusetts Gen Hospital Composiciones de neoantígenos específicos de un tumor para uso en el tratamiento de tumores
CN103517990A (zh) 2010-10-07 2014-01-15 通用医疗公司 癌症生物标志物
JP6240063B2 (ja) 2011-04-28 2017-11-29 ザ ブロード インスティテュート， インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
EP2714937B1 (en) 2011-06-03 2018-11-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
EP3485903B1 (en) 2011-09-23 2022-11-16 Mereo BioPharma 5, Inc. Vegf/dll4 binding agents and uses thereof
US9550830B2 (en) 2012-02-15 2017-01-24 Novo Nordisk A/S Antibodies that bind and block triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (TREM-1)
US9517258B2 (en) 2012-03-15 2016-12-13 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for treating cancer
EP2850102A1 (en) 2012-05-15 2015-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Cancer immunotherapy by disrupting pd-1/pd-l1 signaling
UY34887A (es) 2012-07-02 2013-12-31 Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware Optimización de anticuerpos que se fijan al gen de activación de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
WO2014018979A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 The Broad Institute, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
DK2904111T3 (en) 2012-10-01 2018-03-12 Adaptive Biotechnologies Corp Immune competence evaluation of adaptive immune receptor diversity and clonality characterization
JP6371294B2 (ja) 2012-10-31 2018-08-08 オンコメッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｄｌｌ４アンタゴニストによる処置の方法およびモニタリング
JP6329170B2 (ja) 2012-12-07 2018-05-23 ケモセントリックス，インコーポレイティド ジアゾールラクタム
AR093984A1 (es) 2012-12-21 2015-07-01 Merck Sharp & Dohme Anticuerpos que se unen a ligando 1 de muerte programada (pd-l1) humano
MY176706A (en) * 2013-03-15 2020-08-19 Genentech Inc Biomarkers and methods of treating pd-1 and pd-l1 related conditions
AR095363A1 (es) * 2013-03-15 2015-10-14 Genentech Inc Biomarcadores y métodos para el tratamiento de condiciones relacionadas con pd-1 y pd-l1
US20160084839A1 (en) 2013-04-02 2016-03-24 Marisa Dolled-Filhart Immunohistochemical assay for detecting expression of programmed death ligand 1 (pd-l1) in tumor tissue
JP6433085B2 (ja) 2013-04-09 2018-12-05 ボストン バイオメディカル， インコーポレイテッド がんの処置に使用するための２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン
CN105339389B (zh) 2013-05-02 2021-04-27 安奈普泰斯生物有限公司 针对程序性死亡-1(pd-1)的抗体
KR20160013049A (ko) 2013-06-03 2016-02-03 노파르티스 아게 항-pd-l1 항체 및 mek 억제제 및/또는 braf 억제제의 조합물
GB2515032A (en) 2013-06-11 2014-12-17 Cilag Gmbh Int Guide for an injection device
GB2515038A (en) 2013-06-11 2014-12-17 Cilag Gmbh Int Injection device
GB2515039B (en) 2013-06-11 2015-05-27 Cilag Gmbh Int Injection Device
GB2517896B (en) 2013-06-11 2015-07-08 Cilag Gmbh Int Injection device
NZ715201A (en) 2013-08-01 2021-12-24 Five Prime Therapeutics Inc Afucosylated anti-fgfr2iiib antibodies
ES2749744T3 (es) * 2013-09-11 2020-03-23 Medimmune Ltd Anticuerpos anti-B7-H1 para tratar tumores
JP6623353B2 (ja) * 2013-09-13 2019-12-25 ベイジーン スウィッツァーランド ゲーエムベーハー 抗ｐｄ−１抗体並びにその治療及び診断のための使用
RS64268B1 (sr) 2013-09-20 2023-07-31 Bristol Myers Squibb Co Kombinacija anti-lag-3 antitela i anti-pd-1 antitela za lečenje tumora
EP3049442A4 (en) 2013-09-26 2017-06-28 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
AU2014329393B2 (en) * 2013-10-04 2020-04-30 Pin Pharma, Inc. Immunostimulatory HIV Tat derivative polypeptides for use in cancer treatment
EP3060581A4 (en) * 2013-10-25 2017-06-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Anti-pd-l1 monoclonal antibodies and fragments thereof
IL292510A (en) * 2013-11-05 2022-06-01 Cognate Bioservices Inc Combinations of checkpoint inhibitors and cancer drugs
DK3065770T3 (da) * 2013-11-05 2021-01-11 Bavarian Nordic As Kombinationsterapi til behandling af cancer med et poxvirus, der udtrykker et tumorantigen og en antagonist af en immuncheckpoint-inhibitor
US20150164047A1 (en) * 2013-11-07 2015-06-18 Urban Pet Haus, LLC Edible cat toy
US10801070B2 (en) 2013-11-25 2020-10-13 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods for diagnosing, evaluating and treating cancer
US11725237B2 (en) 2013-12-05 2023-08-15 The Broad Institute Inc. Polymorphic gene typing and somatic change detection using sequencing data
WO2015088930A1 (en) * 2013-12-10 2015-06-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Immunohistochemical proximity assay for pd-1 positive cells and pd-ligand positive cells in tumor tissue
WO2015088847A1 (en) * 2013-12-11 2015-06-18 Glaxosmithkline Llc Treating cancer with a combination of a pd-1 antagonist and a vegfr inhibitor
CN105026428B (zh) 2013-12-12 2018-01-16 上海恒瑞医药有限公司 PD‑l抗体、其抗原结合片段及其医药用途
KR20240017102A (ko) * 2013-12-17 2024-02-06 제넨테크, 인크. Pd-1 축 결합 길항제 및 탁산을 이용한 암 치료 방법
WO2015094996A2 (en) * 2013-12-17 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Pd-l1 gene signature biomarkers of tumor response to pd-1 antagonists
EP3084001A4 (en) * 2013-12-17 2017-07-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Gene signature biomarkers of tumor response to pd-1 antagonists
GB201322626D0 (en) 2013-12-19 2014-02-05 Immutep S A Combined preparations for the treatment of cancer
GB201322725D0 (en) * 2013-12-20 2014-02-05 Immodulon Therapeutics Ltd Cancer therapy
CN106456724A (zh) 2013-12-20 2017-02-22 博德研究所 使用新抗原疫苗的联合疗法
WO2015103602A1 (en) * 2014-01-06 2015-07-09 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Pd1 and pdl1 antibodies and vaccine combinations and use of same for immunotherapy
JP2017503803A (ja) 2014-01-10 2017-02-02 シャンハイ バーディー バイオテック インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発現腫瘍を処置するための化合物及び組成物
TWI681969B (zh) 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
TWI680138B (zh) 2014-01-23 2019-12-21 美商再生元醫藥公司 抗ｐｄ-ｌ１之人類抗體
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
CA2937655C (en) 2014-01-24 2022-06-28 Lam Therapeutics, Inc. Apilimod compositions for cancer treatment
US20170175197A1 (en) * 2014-01-29 2017-06-22 Caris Mpi, Inc. Molecular profiling of immune modulators
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
CA2942039A1 (en) 2014-02-18 2015-08-27 Health Research, Inc. Combination therapy for hepatocellular carcinoma
US10308721B2 (en) * 2014-02-21 2019-06-04 Abbvie Stemcentrx Llc Anti-DLL3 antibodies and drug conjugates for use in melanoma
US9732154B2 (en) 2014-02-28 2017-08-15 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
US9603927B2 (en) 2014-02-28 2017-03-28 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-CD38 antibodies
GB201403775D0 (en) 2014-03-04 2014-04-16 Kymab Ltd Antibodies, uses & methods
CN106255510A (zh) 2014-03-05 2016-12-21 百时美施贵宝公司 使用抗pd‑1抗体与另一抗癌剂的组合治疗肾癌
WO2015143221A1 (en) * 2014-03-19 2015-09-24 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for treating cancer
WO2015143223A1 (en) * 2014-03-19 2015-09-24 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for treating cancer
CN103897036B (zh) * 2014-03-24 2016-02-24 郑州大学 一种pd-1蛋白胞外段亲和肽l8及其应用
WO2015157623A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Immune gene signatures in urothelial carcinoma (uc)
CA2947471A1 (en) 2014-05-13 2015-11-19 Medimmune Limited Anti-b7-h1 and anti-ctla-4 antibodies for treating non-small cell lung cancer
KR20170003692A (ko) 2014-05-15 2017-01-09 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-pd-1 항체 및 또 다른 항암제의 조합물을 사용한 폐암의 치료
DK3149042T3 (da) 2014-05-29 2019-11-04 Spring Bioscience Corp PD-L1-antistoffer og anvendelser deraf
EP3149481B1 (en) 2014-05-30 2019-01-09 Ventana Medical Systems, Inc. Multiplex assay for improved scoring of tumor tissues stained for pd-l1
DK3151921T3 (da) 2014-06-06 2019-12-02 Bristol Myers Squibb Co Antistoffer mod glucocorticoid-induceret tumornekrosefaktor- receptorer (gitr) og anvendelser deraf
US20170106067A1 (en) * 2014-06-12 2017-04-20 The Johns Hopkins University Combinatorial immunotherapy for pancreatic cancer treatment
TWI693232B (zh) 2014-06-26 2020-05-11 美商宏觀基因股份有限公司 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法
EP3164194B1 (en) * 2014-07-03 2021-11-24 Yale University Dickkopf2 (dkk2) inhibition suppresses tumor formation
TWI687438B (zh) * 2014-07-03 2020-03-11 英屬開曼群島商百濟神州生物科技有限公司 抗ｐｄ-ｌ１抗體及其作為治療及診斷之用途
ES2910446T3 (es) 2014-07-09 2022-05-12 Birdie Biopharmaceuticals Inc Combinaciones anti-PD-L1 para tratar tumores
EP3168236B1 (en) * 2014-07-09 2019-09-04 Nippon Zenyaku Kogyo Co., Ltd. Anti-canine pd-1 antibody or anti-canine pd-l1 antibody
SG11201700207WA (en) * 2014-07-11 2017-02-27 Genentech Inc Anti-pd-l1 antibodies and diagnostic uses thereof
MY178347A (en) 2014-07-17 2020-10-08 Novo Nordisk As Site directed mutagenesis of trem-1 antibodies for decreasing viscosity
US10428146B2 (en) 2014-07-22 2019-10-01 Cb Therapeutics, Inc. Anti PD-1 antibodies
KR102540008B1 (ko) 2014-08-01 2023-06-02 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 캄파니 종양을 치료하기 위한 방법 및 치료적 조합
CN105296433B (zh) 2014-08-01 2018-02-09 中山康方生物医药有限公司 一种ctla4抗体、其药物组合物及其用途
CN110964108B (zh) 2014-08-05 2023-07-07 中美冠科生物技术（太仓）有限公司 抗pd-l1抗体
CN106687124B (zh) * 2014-08-07 2022-03-15 冈村春树 并用il-18与分子靶向抗体的癌治疗药
KR102329681B1 (ko) 2014-08-28 2021-11-23 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 고순도의 퀴놀린 유도체 및 이를 제조하는 방법
JP6707531B2 (ja) 2014-09-09 2020-06-10 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 抗ｃｄ３８抗体による併用療法
CN107206071A (zh) 2014-09-13 2017-09-26 诺华股份有限公司 Alk抑制剂的联合疗法
EP3197918A1 (en) 2014-09-25 2017-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of lung cancer using an anti-fucosyl-gm1 antibody
UY36351A (es) 2014-10-14 2016-06-01 Novartis Ag Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas
BR112017008914A2 (pt) 2014-10-29 2018-01-16 Five Prime Therapeutics, Inc. método para tratar câncer, composição e uso da composição
AU2015338974B2 (en) 2014-10-31 2021-08-26 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treatment of disease
ES2741399T3 (es) 2014-11-07 2020-02-10 Ai Therapeutics Inc Apilimod para el uso en el tratamiento de cáncer renal
CN113694193A (zh) 2014-11-13 2021-11-26 约翰·霍普金斯大学 检查点阻断和微卫星不稳定性
PT3221346T (pt) 2014-11-21 2020-10-23 Bristol Myers Squibb Co Anticorpos compreendendo regiões constantes de cadeia pesada modificadas
MX2017006624A (es) 2014-11-21 2017-08-21 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos contra cd73 y sus usos.
AU2015353573B2 (en) * 2014-11-25 2020-09-03 Bristol-Myers Squibb Company Novel PD-L1 binding polypeptides for imaging
CN107207379B (zh) 2014-11-25 2021-08-10 百时美施贵宝公司 用于生物制品的18f-放射性标记的方法和组合物
JP6802791B2 (ja) 2014-12-04 2020-12-23 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 急性骨髄性白血病の治療のための抗ｃｄ３８抗体
EP3227335A1 (en) 2014-12-04 2017-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-cs1 and anti-pd1 antibodies to treat cancer (myeloma)
JP2018500332A (ja) * 2014-12-16 2018-01-11 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 中枢神経系新生物における免疫チェックポイント阻害剤の使用
WO2016100975A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Massachsetts Institute Ot Technology Molecular biomarkers for cancer immunotherapy
JP6649953B2 (ja) * 2014-12-19 2020-02-19 スサヴィオン バイオサイエンシーズ インコーポレイテッド 免疫療法による治療および組成物
US10993997B2 (en) 2014-12-19 2021-05-04 The Broad Institute, Inc. Methods for profiling the t cell repertoire
US20170363614A1 (en) * 2014-12-22 2017-12-21 Enumeral Biomedical Holdings, Inc. Methods For Screening Therapeutic Compounds
MA40662B1 (fr) 2014-12-23 2020-12-31 Bristol Myers Squibb Co Anticorps contre tigit
EP3237003B1 (en) * 2014-12-24 2021-08-11 NexImmune, Inc Nanoparticle compositions and methods for immunotherapy
EP3240908A2 (en) * 2014-12-30 2017-11-08 F. Hoffmann-La Roche AG Methods and compositions for prognosis and treatment of cancers
GB201500374D0 (en) * 2015-01-09 2015-02-25 Immutep S A Combined preparations for the treatment of cancer
GB201500319D0 (en) 2015-01-09 2015-02-25 Agency Science Tech & Res Anti-PD-L1 antibodies
US10632151B2 (en) 2015-01-22 2020-04-28 University Of Massachusetts Cancer immunotherapy
MA41460A (fr) 2015-02-03 2017-12-12 Oncomed Pharm Inc Agents de liaison à la tnfrsf et leurs utilisations
DK3254110T3 (da) * 2015-02-03 2020-05-18 Ventana Med Syst Inc Histokemisk test til vurdering af ekspression af programmeret død-ligand 1 (pd-l1)
US10983128B2 (en) 2015-02-05 2021-04-20 Bristol-Myers Squibb Company CXCL11 and SMICA as predictive biomarkers for efficacy of anti-CTLA4 immunotherapy
EP3256161A1 (en) * 2015-02-09 2017-12-20 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors and pd-1 inhibitors for treating cancer
WO2016138182A1 (en) * 2015-02-24 2016-09-01 Nodality, Inc. Methods and compositions for immunomodulation
CA2976325C (en) 2015-02-25 2023-07-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for suppressing bitterness of quinoline derivative
NZ733854A (en) * 2015-02-26 2022-07-01 Merck Patent Gmbh Pd-1 / pd-l1 inhibitors for the treatment of cancer
KR20240064733A (ko) * 2015-03-04 2024-05-13 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
AU2016231061B2 (en) 2015-03-11 2020-11-26 Cellectis Methods for engineering allogeneic T cell to increase their persistence and/or engraftment into patients
CA2979404A1 (en) * 2015-03-12 2016-09-15 Health Research, Inc. Combination of .beta.-adrenergic receptor antagonists and check point inhibitors for improved efficacy against cancer
AU2016233495B2 (en) 2015-03-13 2022-02-24 Cytomx Therapeutics, Inc Anti-PDL1 antibodies, activatable anti-PDL1 antibodies, and methods of use thereof
WO2016149387A1 (en) * 2015-03-18 2016-09-22 The Johns Hopkins University Androgen deprivation with immune checkpoint blockade delays the development of castration resistant prostate cancer
PE20171790A1 (es) 2015-03-23 2017-12-28 Bayer Pharma AG Anticuerpos anti-ceacam6 y sus usos
US20180071413A1 (en) * 2015-04-07 2018-03-15 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Non-invasive imaging of tumor pd-l1 expression
US20180064825A1 (en) * 2015-04-07 2018-03-08 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Anti-pd-l1 immunotoxin for use in therapy
CA2987730C (en) 2015-04-08 2020-02-18 Nantomics, Llc Cancer neoepitopes
MX2017013178A (es) 2015-04-13 2018-03-01 Five Prime Therapeutics Inc Terapia de combinacion para cancer.
WO2016168150A2 (en) * 2015-04-13 2016-10-20 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Treatment for cancer metastasis
SG11201708223QA (en) 2015-04-17 2017-11-29 Bristol Myers Squibb Co Compositions comprising a combination of an anti-pd-1 antibody and another antibody
JP7236216B2 (ja) 2015-04-23 2023-03-09 ナントミクス，エルエルシー がんのネオエピトープ
KR20170140316A (ko) * 2015-04-28 2017-12-20 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-pd-1 항체를 사용한 pd-l1-양성 흑색종의 치료
JP2018514550A (ja) * 2015-04-28 2018-06-07 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 抗ｐｄ−１抗体および抗ｃｔｌａ−４抗体を使用するｐｄ−ｌ１陰性黒色腫の処置
IL283877B (en) 2015-05-06 2022-07-01 Snipr Tech Ltd Changing bacterial populations and microbiota adaptation
TWI806815B (zh) 2015-05-20 2023-07-01 美商博德研究所有限公司 共有之ｇａｔａ３相關之腫瘤特異性新抗原
CR20170526A (es) 2015-05-20 2018-04-03 Janssen Biotech Inc ANTICUERPOS ANTI-CD38 PARA EL TRATAMIENTO DE AMILOIDOSIS DE CADENA LIGERA y OTRAS ENFERMEDADES MALIGNAS HEMATOLÓGICAS POSITIVAS PARA CD38
CN104931690A (zh) * 2015-05-22 2015-09-23 华中科技大学同济医学院附属协和医院 一种pd-1抗体检测试剂盒及其应用
US20180155429A1 (en) * 2015-05-28 2018-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of pd-l1 positive lung cancer using an anti-pd-1 antibody
CA2987410A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against ox40 and uses thereof
EP3303394B1 (en) 2015-05-29 2020-04-08 Agenus Inc. Anti-ctla-4 antibodies and methods of use thereof
EP3708681A1 (en) 2015-05-29 2020-09-16 F. Hoffmann-La Roche AG Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2016196389A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of renal cell carcinoma
CA2987115C (en) 2015-06-01 2024-02-20 Peter C. Brooks Enhancing the therapeutic activity of an immune checkpoint inhibitor
TW201717935A (zh) * 2015-06-03 2017-06-01 波士頓生醫公司 用於治療癌症的組成物和方法
WO2016197067A1 (en) * 2015-06-05 2016-12-08 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Gm-csf/cd40l vaccine and checkpoint inhibitor combination therapy
TWI773646B (zh) 2015-06-08 2022-08-11 美商宏觀基因股份有限公司 結合lag-3的分子和其使用方法
CN106243225B (zh) * 2015-06-11 2021-01-19 智翔（上海）医药科技有限公司 新型抗-pd-l1抗体
US20180179282A1 (en) 2015-06-12 2018-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of cancer by combined blockade of the pd-1 and cxcr4 signaling pathways
RU2729936C2 (ru) 2015-06-16 2020-08-13 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противораковое средство
WO2016205277A1 (en) 2015-06-16 2016-12-22 Merck Patent Gmbh Pd-l1 antagonist combination treatments
CA2986263A1 (en) 2015-06-17 2016-12-22 Genentech, Inc. Methods of treating locally advanced or metastatic breast cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
CA2990406A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies for heme malignancies with anti-cd38 antibodies and survivin inhibitors
DK3313441T3 (da) * 2015-06-24 2024-04-15 Janssen Biotech Inc Immunmodulering og behandling af faste tumorer med antistoffer, der specifikt binder cd38
US20170044265A1 (en) * 2015-06-24 2017-02-16 Janssen Biotech, Inc. Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38
WO2016207646A1 (en) * 2015-06-24 2016-12-29 Immodulon Therapeutics Limited A checkpoint inhibitor and a whole cell mycobacterium for use in cancer therapy
AU2016282986A1 (en) 2015-06-26 2018-02-01 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Cancer therapy targeting tetraspanin 33 (tspan33) in myeloid derived suppressor cells
KR20180021833A (ko) 2015-06-29 2018-03-05 더 락커펠러 유니버시티 증진된 효능제 활성을 갖는 cd40에 대한 항체
US9861621B2 (en) 2015-06-29 2018-01-09 Biomed Valley Discoveries, Inc. LPT-723 and immune checkpoint inhibitor combinations and methods of treatment
US20180153863A1 (en) * 2015-06-29 2018-06-07 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating solid tumors using nanoparticle mtor inhibitor combination therapy
KR102606071B1 (ko) 2015-06-29 2023-11-27 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 상피양 세포 종양을 치료하는 방법
WO2017004421A1 (en) * 2015-06-30 2017-01-05 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Resiquimod topical and injectable compositions for the treatment of neoplastic skin conditions
CN112710723A (zh) 2015-07-13 2021-04-27 佰欧迪塞克斯公司 受益于pd-1抗体药物的肺癌患者的预测性测试和分类器开发方法
KR20180040138A (ko) * 2015-07-13 2018-04-19 싸이톰스 테라퓨틱스, 인크. 항pd-1 항체, 활성화 가능한 항pd-1 항체, 및 이들의 사용 방법
RS61532B1 (sr) 2015-07-14 2021-04-29 Bristol Myers Squibb Co Postupak lečenja kancera primenom inhibitora imunološke kontrolne tačke; antitelo koje se vezuje za receptor programirane smrti-1 (pd-1) ili ligand programirane smrti-1 (pd-l1)
MX2018000619A (es) 2015-07-16 2019-03-06 Bioxcel Therapeutics Inc Nuevo enfoque para tratar el cancer mediante el uso de la inmunomodulacion.
DK3328419T3 (da) 2015-07-30 2021-10-11 Macrogenics Inc Pd-1-bindingsmolekyler og fremgangsmåder til anvendelse deraf
CN106397592A (zh) * 2015-07-31 2017-02-15 苏州康宁杰瑞生物科技有限公司 针对程序性死亡配体(pd-l1)的单域抗体及其衍生蛋白
WO2017023753A1 (en) 2015-07-31 2017-02-09 University Of Florida Research Foundation, Inc. Hematopoietic stem cells in combinatorial therapy with immune checkpoint inhibitors against cancer
JP6883579B2 (ja) 2015-08-11 2021-06-09 ウーシー バイオロジクス（ケイマン）インコーポレイテッド 新規抗ｐｄ−１抗体
EA201890630A1 (ru) 2015-09-01 2018-10-31 Эйдженус Инк. Антитела против pd-1 и способы их применения
US20180231554A1 (en) * 2015-09-04 2018-08-16 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Programmed cell death (pd-1) inhibitor therapy for patients with pd-1-expressing cancers
JP2018527377A (ja) 2015-09-16 2018-09-20 ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム 癌の処置におけるトポイソメラーゼ−ｉ阻害剤と免疫療法との組み合わせ
CN109071644B (zh) 2015-09-23 2023-09-19 昂考梅德药品有限公司 治疗癌症的方法和组合物
US20210284734A1 (en) * 2015-10-02 2021-09-16 Symphogen A/S Anti-pd-1 antibodies and compositions
JP2018532736A (ja) * 2015-10-12 2018-11-08 ナントミクス，エルエルシー チェックポイント阻害物質への感受性を予測するｍｓｉおよびネオエピトープの探索のための系、組成物、および方法
CN108884139A (zh) 2015-11-02 2018-11-23 戊瑞治疗有限公司 Cd80胞外域多肽及其在癌症治疗中的用途
MD3827845T2 (ro) 2015-11-03 2022-09-30 Janssen Biotech Inc Formulări subcutanate de anticorpi anti-CD38 și utilizări ale acestora
US10781261B2 (en) 2015-11-03 2020-09-22 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses
PL3370768T3 (pl) 2015-11-03 2022-06-13 Janssen Biotech, Inc. Przeciwciała specyficznie wiążące pd-1 i ich zastosowania
US11684656B2 (en) * 2015-11-04 2023-06-27 Taipei Veterans General Hospital Combination therapy for malignant diseases
WO2017077382A1 (en) 2015-11-06 2017-05-11 Orionis Biosciences Nv Bi-functional chimeric proteins and uses thereof
KR20180071376A (ko) 2015-11-17 2018-06-27 쑤저우 선카디아 바이오파마수티컬즈 컴퍼니 리미티드 Pd-l1 항체, 이의 항원-결합 단편 및 이의 약제학적 용도
TW202408573A (zh) 2015-11-18 2024-03-01 美商必治妥施貴寶公司 使用抗ｐｄ－１抗體與抗ｃｔｌａ－４抗體之組合以治療肺癌
AU2016356780A1 (en) 2015-11-19 2018-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (GITR) and uses thereof
TWI730013B (zh) * 2015-11-20 2021-06-11 生華生物科技股份有限公司 用於治療癌症的四環喹諾酮類似物組合療法
JP6832930B2 (ja) * 2015-11-22 2021-02-24 ヴェンタナ メディカル システムズ， インク． Ｐｄ−ｌ１陽性腫瘍組織における免疫細胞を同定する方法
SG10201913538VA (en) * 2015-11-23 2020-02-27 Five Prime Therapeutics Inc Fgfr2 inhibitors alone or in combination with immune stimulating agents in cancer treatment
WO2017096248A1 (en) * 2015-12-02 2017-06-08 Clearlight Diagnostics Llc Methods for preparing and analyzing tumor tissue samples for detection and monitoring of cancers
NZ738202A (en) 2015-12-03 2019-07-26 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Cyclic purine dinucleotides as modulators of sting
WO2017098421A1 (en) 2015-12-08 2017-06-15 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Benzothiadiazine compounds
MY196756A (en) * 2015-12-14 2023-05-03 Macrogenics Inc Bispecific molecules having immunoreactivity with pd-1 and ctla-4, and methods of use thereof
US10392442B2 (en) 2015-12-17 2019-08-27 Bristol-Myers Squibb Company Use of anti-PD-1 antibody in combination with anti-CD27 antibody in cancer treatment
KR102378298B1 (ko) * 2015-12-18 2022-03-23 인스티튜트 구스타브 루시 Ｐｄ-1/ｐｄｌ-1 표적화 약물에 대한 반응의 평가 방법
ES2919552T3 (es) 2015-12-23 2022-07-27 Modernatx Inc Procedimientos de utilización de polinucleotidos codificadores de ligando ox40
CN106943597A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
CN115554406A (zh) 2016-01-07 2023-01-03 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
JP2019504071A (ja) * 2016-01-15 2019-02-14 ザ・ウイスター・インステイテユート・オブ・アナトミー・アンド・バイオロジー がんを処置するための方法及び組成物
CN105717298A (zh) * 2016-01-29 2016-06-29 浙江数问生物技术有限公司 Pd-l1免疫组化试剂盒
WO2017136139A1 (en) 2016-02-01 2017-08-10 Biodesix, Inc. Predictive test for melanoma patient benefit from interleukin-2 (il2) therapy
EP3411397A1 (en) 2016-02-05 2018-12-12 Orionis Biosciences NV Cd8 binding agents
WO2017139755A1 (en) * 2016-02-12 2017-08-17 Rekoske Brian T Cancer therapy
US10906977B2 (en) * 2016-02-18 2021-02-02 Maine Medical Center Research Institute Enhancing the therapeutic activity of immune checkpoint inhibitor
KR102068600B1 (ko) 2016-03-04 2020-01-21 쓰촨 케룬-바이오테크 바이오파마수티컬 컴퍼니 리미티드 Pdl-1 항체, 그 약학적 조성물 및 그 용도
CN109476740A (zh) 2016-03-04 2019-03-15 百时美施贵宝公司 利用抗cd73抗体的联合治疗
WO2017156152A1 (en) * 2016-03-08 2017-09-14 Bioxcel Corporation Immunomodulation therapies for cancer
WO2017153952A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 5-sulfamoyl-2-hydroxybenzamide derivatives
EP3433277A4 (en) 2016-03-23 2020-06-17 Mabspace Biosciences (Suzhou) Co., Ltd NEW ANTIBODIES AGAINST PD-L1
CN109310757A (zh) * 2016-03-31 2019-02-05 爱西里斯药物技术有限公司 硝羟喹啉和其类似物与化学疗法和免疫疗法在癌症治疗中的组合用途
US11209441B2 (en) 2016-04-05 2021-12-28 Bristol-Myers Squibb Company Cytokine profiling analysis
SG11201808708RA (en) 2016-04-07 2018-11-29 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Heterocyclic amides useful as protein modulators
JP6746712B2 (ja) 2016-04-07 2020-08-26 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ タンパク質調節因子として有用な複素環式アミド
JP2019510832A (ja) 2016-04-07 2019-04-18 ケモセントリクス，インコーポレーテッド Ｐｄ−１阻害剤又はｐｄ−ｌ１阻害剤と組み合わせてｃｃｒ１アンタゴニストを投与することによる腫瘍負荷の低減
WO2017176565A1 (en) 2016-04-07 2017-10-12 Eli Lilly And Company Combinations of an anti-b7-h1 antibody and a cxcr4 peptide antagonist for treating a solid tumor
US11104739B2 (en) 2016-04-14 2021-08-31 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy using an anti-fucosyl-GM1 antibody and an anti-CD137 antibody
WO2017181073A1 (en) * 2016-04-14 2017-10-19 Creatv Microtech, Inc. Methods of using pd-l1 expression in treatment decisions for cancer therapy
JP7038064B2 (ja) 2016-04-18 2022-03-17 セルデックス セラピューティクス インコーポレイテッド ヒトｃｄ４０に結合するアゴニスト抗体およびその使用
WO2017189526A1 (en) * 2016-04-25 2017-11-02 Musc Foundation For Research Development Activated cd26-high immune cells and cd26-negative immune cells and uses thereof
CR20180521A (es) 2016-05-05 2019-01-15 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Inhibidores del potenciador del homólogo zeste 2
US11753463B2 (en) 2016-05-13 2023-09-12 Orionis Biosciences BV Therapeutic targeting of non-cellular structures
TW202408578A (zh) 2016-05-13 2024-03-01 美商再生元醫藥公司 藉由投予pd-1抑制劑治療皮膚癌之方法
CA3023883A1 (en) 2016-05-13 2017-11-16 Orionis Biosciences Nv Targeted mutant interferon-beta and uses thereof
CA3024917A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Modernatx, Inc. Combinations of mrnas encoding immune modulating polypeptides and uses thereof
RS63912B1 (sr) 2016-05-18 2023-02-28 Modernatx Inc Polinukleotidi koji kodiraju interleukin-12 (il12) i njihove upotrebe
AU2017268399B2 (en) 2016-05-18 2023-01-12 Modernatx, Inc. mRNA combination therapy for the treatment of cancer
RS62935B1 (sr) 2016-05-20 2022-03-31 Biohaven Therapeutics Ltd Primena riluzola, prolekova riluzola ili analoga riluzola sa imunoterapijama za lečenje kancera
US11623958B2 (en) 2016-05-20 2023-04-11 Harpoon Therapeutics, Inc. Single chain variable fragment CD3 binding proteins
WO2017205801A1 (en) * 2016-05-27 2017-11-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Combination of immunotherapy agents and spleen tyrosine kinase inhibitors
JP7121660B2 (ja) 2016-06-01 2022-08-18 エピザイム，インコーポレイティド 癌を処置するためのｅｚｈ２阻害剤の使用
CN109562195A (zh) 2016-06-01 2019-04-02 百时美施贵宝公司 用pd-l1结合多肽进行pet成像
US10994033B2 (en) 2016-06-01 2021-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Imaging methods using 18F-radiolabeled biologics
US11083790B2 (en) * 2016-06-02 2021-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of Hodgkin lymphoma using an anti-PD-1 antibody
EP4248989A3 (en) 2016-06-02 2023-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Use of an anti-pd-1 antibody in combination with an anti-cd30 antibody in lymphoma treatment
JP2019517512A (ja) 2016-06-03 2019-06-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 結腸直腸癌を有する患者の処置における抗ｐｄ−１抗体の使用
CN109476753A (zh) * 2016-06-03 2019-03-15 百时美施贵宝公司 用于治疗肿瘤的方法的抗-pd-1抗体
KR20190015407A (ko) 2016-06-03 2019-02-13 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 재발성 소세포 폐암의 치료 방법에 사용하기 위한 항-pd-1 항체
GB201609811D0 (en) 2016-06-05 2016-07-20 Snipr Technologies Ltd Methods, cells, systems, arrays, RNA and kits
WO2017214182A1 (en) * 2016-06-07 2017-12-14 The United States Of America. As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Fully human antibody targeting pdi for cancer immunotherapy
RU2018146946A (ru) 2016-06-08 2020-07-10 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Химические соединения
WO2017212425A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors
CN107488229B (zh) * 2016-06-13 2020-11-17 天境生物科技(上海)有限公司 Pd-l1抗体及其用途
WO2018029474A2 (en) 2016-08-09 2018-02-15 Kymab Limited Anti-icos antibodies
US9567399B1 (en) 2016-06-20 2017-02-14 Kymab Limited Antibodies and immunocytokines
JP7261379B2 (ja) 2016-06-20 2023-04-20 カイマブ・リミテッド 抗ｐｄ－ｌ１抗体
AU2017290803A1 (en) 2016-06-30 2019-01-24 Nant Holdings Ip, Llc Nant cancer vaccine
EP3481393B1 (en) 2016-07-05 2021-04-14 Beigene, Ltd. Combination of a pd-1 antagonist and a raf inhibitor for treating cancer
CN117683135A (zh) 2016-07-14 2024-03-12 百时美施贵宝公司 针对tim3的抗体及其用途
WO2018015879A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Isoquinoline derivatives as perk inhibitors
EP3494140A1 (en) * 2016-08-04 2019-06-12 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd Anti-icos and anti-pd-1 antibody combination therapy
CN116640214A (zh) 2016-08-09 2023-08-25 科马布有限公司 分离抗体及其应用
KR101966496B1 (ko) 2016-08-18 2019-04-08 울산대학교 산학협력단 기계식 잠금 방식을 적용한 usb 보안잠금장치 및 그 usb 보안잠금장치를 이용한 usb 기계식 보안잠금방법
TWI739887B (zh) 2016-08-19 2021-09-21 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 使用包含btk抑制劑的組合產品治療癌症
WO2018035710A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Akeso Biopharma, Inc. Anti-ctla4 antibodies
US10350280B2 (en) 2016-08-31 2019-07-16 Medgenome Inc. Methods to analyze genetic alterations in cancer to identify therapeutic peptide vaccines and kits therefore
EP4177271A1 (en) * 2016-09-01 2023-05-10 Mayo Foundation for Medical Education and Research Carrier-pd-l1 binding agent compositions for treating cancers
EP3510378A4 (en) * 2016-09-06 2020-07-08 IncellDx, Inc. METHOD FOR DETECTION OF PD-L1 EXPRESSION BY CELL AND USES THEREOF
US11726089B2 (en) 2016-09-06 2023-08-15 Incelldx, Inc. Methods of assaying neoplastic and neoplasia-related cells and uses thereof
AU2017322501A1 (en) 2016-09-09 2019-03-28 Laboratoire Francais Du Fractionnement Et Des Biotechnologies Combination of an anti-CD20 antibody, PI3 kinase-delta inhibitor, and anti-PD-1 or anti-PD-L1 antibody for treating hematological cancers
WO2018048975A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Use of an anti-pd-1 antibody in combination with an anti-mesothelin antibody in cancer treatment
JP7262774B2 (ja) * 2016-09-13 2023-04-24 ノース カロライナ ステート ユニバーシティ 治療剤送達のための血小板組成物及び方法
CA3037230A1 (en) * 2016-09-20 2018-03-29 Merck Patent Gmbh Diagnostic anti-pd-l1 antibody and use thereof
CN109843324A (zh) 2016-10-06 2019-06-04 辉瑞公司 用于治疗癌症的avelumab用药方案
CR20190181A (es) 2016-10-14 2019-08-21 Prec Biosciences Inc Meganucleasas diseñadas específicamente para el reconocimiento de secuencias en el genoma del virus de la hepatitis b.
US10597454B2 (en) 2016-10-15 2020-03-24 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd PD-1 antibodies
JP7204643B2 (ja) 2016-10-24 2023-01-16 オリオニス バイオサイエンシズ ビーブイ 標的変異インターフェロン－ガンマおよびその使用
EP3532504A1 (en) 2016-10-28 2019-09-04 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating urothelial carcinoma using an anti-pd-1 antibody
EP3532638A4 (en) 2016-10-31 2020-07-29 University of Massachusetts TARGETING MICROARN-101-3 P IN CARCINOTHERAPY
MX2019005117A (es) 2016-11-01 2019-10-21 Anaptysbio Inc Anticuerpos dirigidos contra la muerte programada 1 (pd-1).
CA3039992A1 (en) 2016-11-02 2018-05-11 Jounce Therapeutics, Inc. Antibodies to pd-1 and uses thereof
JP7267914B2 (ja) 2016-11-02 2023-05-02 エンクマフ エスアーエールエル Ｂｃｍａ及びｃｄ３に対する二重特異性抗体、及び多発性骨髄腫を治療するために併用して使用される免疫療法薬
MX2019004775A (es) 2016-11-03 2019-08-05 Squibb Bristol Myers Co Anticuerpos anti antigeno 4 del linfocito t citotoxico (ctla-4) activables y sus usos.
WO2018083248A1 (en) 2016-11-03 2018-05-11 Kymab Limited Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods
US11672771B2 (en) * 2016-11-04 2023-06-13 Aximmune, Inc. Beta-alethine, immune modulators, and uses thereof
WO2018089688A1 (en) 2016-11-09 2018-05-17 Jinjun Shi Restoration of tumor suppression using mrna-based delivery system
CA3043691C (en) * 2016-11-14 2022-11-29 Dinona Antibody binding specifically to cd66c and use thereof
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
WO2018102427A1 (en) 2016-11-29 2018-06-07 Boston Biomedical, Inc. Naphthofuran derivatives, preparation, and methods of use thereof
TW201825119A (zh) 2016-11-30 2018-07-16 日商協和醱酵麒麟有限公司 使用抗ccr4抗體及抗pd-1抗體治療癌症之方法
EP3548069A1 (en) * 2016-12-01 2019-10-09 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination therapy
CA3045243A1 (en) 2016-12-01 2018-06-07 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination therapy
AU2017373944B2 (en) 2016-12-07 2022-02-03 Agenus Inc. Anti-CTLA-4 antibodies and methods of use thereof
CN110300599A (zh) 2016-12-07 2019-10-01 艾吉纳斯公司 抗体和其使用方法
CN110225770B (zh) 2016-12-14 2022-04-26 杨森生物科技公司 结合cd8a的纤连蛋白iii型结构域
US10597438B2 (en) 2016-12-14 2020-03-24 Janssen Biotech, Inc. PD-L1 binding fibronectin type III domains
WO2018111978A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 Janssen Biotech, Inc. Cd137 binding fibronectin type iii domains
CN106519034B (zh) 2016-12-22 2020-09-18 鲁南制药集团股份有限公司 抗pd-1抗体及其用途
US11150238B2 (en) 2017-01-05 2021-10-19 Biodesix, Inc. Method for identification of cancer patients with durable benefit from immunotherapy in overall poor prognosis subgroups
KR102606252B1 (ko) 2017-01-09 2023-11-23 테사로, 인코포레이티드 항-pd-1 항체로 암을 치료하는 방법
EP3574116A1 (en) 2017-01-24 2019-12-04 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods for detecting a mutant variant of a polynucleotide
CN110461847B (zh) 2017-01-25 2022-06-07 百济神州有限公司 (S)-7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的结晶形式、其制备及用途
CN110546160A (zh) 2017-02-06 2019-12-06 奥里尼斯生物科学公司 靶向嵌合蛋白及其用途
WO2018144999A1 (en) 2017-02-06 2018-08-09 Orionis Biosciences, Inc. Targeted engineered interferon and uses thereof
US11325976B2 (en) 2017-02-16 2022-05-10 Ying Zhang Anti-programmed death-ligand 1 (PD-L1) antibodies and therapeutic uses thereof
TWI674261B (zh) 2017-02-17 2019-10-11 美商英能腫瘤免疫股份有限公司 Nlrp3 調節劑
BR112019017738A2 (pt) 2017-02-27 2020-04-07 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd combinação, composição farmacêutica, uso de uma combinação ou composição farmacêutica, método para tratar câncer em um humano, e, composto
EP3366703B1 (en) 2017-02-28 2019-04-03 Ralf Kleef Immune checkpoint therapy with hyperthermia
WO2018162944A1 (en) 2017-03-04 2018-09-13 Shenzhen Runshin Bioscience Recombinant antibodies to programmed death 1 (pd-1) and uses therefor
WO2018162749A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Genmab A/S Antibodies against pd-l1
CA3057687A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Five Prime Therapeutics, Inc. Combination therapy for cancer using anti-gitr antibodies
SG11201908396PA (en) 2017-03-31 2019-10-30 Bristol Myers Squibb Co Methods of treating tumor
US11603407B2 (en) 2017-04-06 2023-03-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Stable antibody formulation
TWI788340B (zh) 2017-04-07 2023-01-01 美商必治妥美雅史谷比公司 抗icos促效劑抗體及其用途
WO2018200430A1 (en) 2017-04-26 2018-11-01 Bristol-Myers Squibb Company Methods of antibody production that minimize disulfide bond reduction
CN108794467A (zh) 2017-04-27 2018-11-13 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
CA3060935A1 (en) * 2017-05-01 2018-11-08 The Children's Medical Center Coporation Methods and compositions relating to anti-pd1 antibody reagents
US11591403B2 (en) * 2017-05-02 2023-02-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. IL-23R antagonists to reprogram intratumoral T regulatory cells into effector cells
AU2018265856B2 (en) 2017-05-12 2023-04-27 Harpoon Therapeutics, Inc. Mesothelin binding proteins
JP7274426B2 (ja) 2017-05-16 2023-05-16 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗ｇｉｔｒアゴニスト抗体での癌の処置
SG10202112636SA (en) 2017-05-16 2021-12-30 Five Prime Therapeutics Inc Anti-fgfr2 antibodies in combination with chemotherapy agents in cancer treatment
WO2018213424A1 (en) 2017-05-17 2018-11-22 Boston Biomedical, Inc. Methods for treating cancer
EP3625246A1 (en) 2017-05-18 2020-03-25 ModernaTX, Inc. Polynucleotides encoding tethered interleukin-12 (il12) polypeptides and uses thereof
KR20220167342A (ko) 2017-05-25 2022-12-20 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 변형된 중쇄 불변 영역을 포함하는 항체
EP4306542A3 (en) * 2017-05-30 2024-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of lag-3 positive tumors
CA3060989A1 (en) 2017-05-30 2018-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Compositions comprising a combination of an anti-lag-3 antibody, a pd-1 pathway inhibitor, and an immunotherapeutic agent
MX2019012076A (es) 2017-05-30 2019-12-09 Bristol Myers Squibb Co Composiciones que comprenden un anticuerpo anti gen-3 de activacion del linfocito (lag-3) o un anticuerpo anti-lag-3 y un anticuerpo anti muerte celular programada 1 (pd-1) o anti ligando 1 de muerte celular programada (pd-l1).
KR20200014363A (ko) 2017-06-01 2020-02-10 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-pd-1 항체를 사용하여 종양을 치료하는 방법
US11168144B2 (en) 2017-06-01 2021-11-09 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable anti-PDL1 antibodies, and methods of use thereof
WO2018223030A1 (en) * 2017-06-02 2018-12-06 Epizyme, Inc. Use of ezh2 inhibitors for treating cancer
WO2018225093A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors
BR112019025325A2 (pt) 2017-06-09 2020-06-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Métodos para tratar câncer, para fabricar um anticorpo anti-icos ou porção de ligação a antígeno do mesmo, para fabricar um anticorpo anti-pd1 ou porção de ligação a antígeno do mesmo, para fabricar um anticorpo anti-pdl1 ou porção de ligação a antígeno do mesmo, anticorpo anti-icos ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo e um anticorpo anti-pd1 ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, anticorpo anti-icos ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo e um anticorpo anti-pd-l1 ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, uso de um anticorpo anti-icos ou porção de ligação a antígeno do mesmo e um anticorpo anti-pd1 ou porção de ligação a antígeno do mesmo, polinucleotídeo, vetor, e, célula hospedeira
GB201709808D0 (en) 2017-06-20 2017-08-02 Kymab Ltd Antibodies
WO2018232725A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
CN110799543A (zh) * 2017-06-26 2020-02-14 百济神州有限公司 肝细胞癌的免疫治疗
AU2018291081A1 (en) 2017-06-27 2020-01-16 Neuracle Science Co., Ltd. Use of anti-FAM19A5 antibodies for treating cancers
CN110896634A (zh) 2017-07-03 2020-03-20 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 作为atf4抑制剂用于治疗癌症和其它疾病的2-(4-氯苯氧基)-n-((1-(2-(4-氯苯氧基)乙炔氮杂环丁烷-3-基)甲基)乙酰胺衍生物和相关化合物
JP2020525513A (ja) 2017-07-03 2020-08-27 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 癌および他の疾患を治療するためのａｔｆ４阻害剤としてのｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミドビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−シクロブタン−１−カルボキサミド誘導体および関連化合物
CN111094977B (zh) * 2017-07-13 2024-02-13 古斯塔夫·鲁西研究所 监测抗pd-1/pd-l1治疗的肿瘤患者中肿瘤淋巴细胞浸润和预后的基于影像组学的成像工具
CA3069524A1 (en) 2017-07-14 2019-01-17 Innate Tumor Immunity, Inc. Nlrp3 modulators
WO2019021208A1 (en) 2017-07-27 2019-01-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited USEFUL INDAZOLE DERIVATIVES AS PERK INHIBITORS
WO2019023624A1 (en) 2017-07-28 2019-01-31 Bristol-Myers Squibb Company PREDICTIVE PERIPHERAL BLOOD BIOMARKER FOR INHIBITORS OF CONTROL POINTS
AU2018309339A1 (en) 2017-08-04 2020-02-20 BioNTech SE Binding agents binding to PD-L1 and CD137 and use thereof
WO2019036043A2 (en) * 2017-08-16 2019-02-21 Medgenome Inc. METHOD FOR GENERATING A COCKTAIL OF PERSONALIZED ANTICANCER VACCINES FROM TUMOR DERIVED GENETIC MODIFICATIONS FOR THE TREATMENT OF CANCER
WO2019035985A1 (en) 2017-08-18 2019-02-21 Tragara Pharmaceuticals, Inc. POLYMORPHIC FORM OF TG02
WO2019046321A1 (en) * 2017-08-28 2019-03-07 Bristol-Myers Squibb Company TIM-3 ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT AND DIAGNOSIS OF CANCERS
UY37866A (es) 2017-09-07 2019-03-29 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Nuevos compuestos derivados de benzoimidazol sustituidos que reducen la proteína myc (c-myc) en las células e inhiben la histona acetiltransferasa de p300/cbp.
AU2018330180A1 (en) 2017-09-07 2020-03-19 Augusta University Research Institute, Inc. Antibodies to programmed cell death protein 1
WO2019053617A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited CHEMICAL COMPOUNDS
EP3681535A1 (en) 2017-09-13 2020-07-22 Five Prime Therapeutics, Inc. Combination anti-csf1r and anti-pd-1 antibody combination therapy for pancreatic cancer
US11304952B2 (en) 2017-09-25 2022-04-19 Chemocentryx, Inc. Combination therapy using a chemokine receptor 2 (CCR2) antagonist and a PD-1/PD-L1 inhibitor
EP3692033A1 (en) 2017-10-05 2020-08-12 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Modulators of stimulator of interferon genes (sting) useful in treating hiv
CN111417630B (zh) 2017-10-05 2023-06-06 葛兰素史克知识产权开发有限公司 干扰素基因刺激因子(sting)的调节剂
US11230601B2 (en) 2017-10-10 2022-01-25 Tilos Therapeutics, Inc. Methods of using anti-lap antibodies
SG11202003341UA (en) 2017-10-13 2020-05-28 Harpoon Therapeutics Inc B cell maturation antigen binding proteins
EP3694884A1 (en) 2017-10-15 2020-08-19 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
KR20200079293A (ko) 2017-10-31 2020-07-02 얀센 바이오테크 인코포레이티드 고위험 다발성 골수종을 치료하는 방법
US11718679B2 (en) 2017-10-31 2023-08-08 Compass Therapeutics Llc CD137 antibodies and PD-1 antagonists and uses thereof
WO2019089921A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Immunostimulatory agonistic antibodies for use in treating cancer
DE102017125780B3 (de) * 2017-11-05 2018-12-13 Dimo Dietrich Verfahren zur Bestimmung des Ansprechens einer malignen Erkrankung auf eine Immuntherapie
JP2021502344A (ja) 2017-11-06 2021-01-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 腫瘍を処置する方法
CN111373261B (zh) * 2017-11-20 2024-06-14 尤利乌斯·马克西米利安维尔茨堡大学 Cd19 cart细胞可清除表达极低水平cd19的骨髓瘤细胞
US11786529B2 (en) 2017-11-29 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive B-cell lymphomas using a combination comprising BTK inhibitors
CN107973854B (zh) * 2017-12-11 2021-05-04 苏州银河生物医药有限公司 Pdl1单克隆抗体及其应用
WO2019126186A1 (en) 2017-12-18 2019-06-27 Neon Therapeutics, Inc. Neoantigens and uses thereof
GB201721338D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Kymab Ltd Anti-icos Antibodies
US11629189B2 (en) 2017-12-19 2023-04-18 Kymab Limited Bispecific antibody for ICOS and PD-L1
JP7098748B2 (ja) 2017-12-20 2022-07-11 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． Ｓｔｉｎｇアダプタータンパク質を活性化するホスホン酸結合を有する２’３’環状ジヌクレオチド
AU2018392213B2 (en) 2017-12-20 2021-03-04 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the STING adaptor protein
CN109970857B (zh) * 2017-12-27 2022-09-30 信达生物制药(苏州)有限公司 抗pd-l1抗体及其用途
CN111788227A (zh) 2017-12-27 2020-10-16 百时美施贵宝公司 抗cd40抗体及其用途
CA3082036A1 (en) 2017-12-29 2019-07-04 Ap Biosciences, Inc. Monospecific and bispecific proteins with immune checkpoint regulation for cancer therapy
US20200385478A1 (en) * 2018-01-05 2020-12-10 Biograph 55, Inc. Compositions and methods for cancer immunotherapy
US20190269664A1 (en) 2018-01-08 2019-09-05 Chemocentryx, Inc. Methods of treating solid tumors with ccr2 antagonists
US11154556B2 (en) 2018-01-08 2021-10-26 Chemocentryx, Inc. Methods of treating solid tumors with CCR2 antagonists
KR20200108306A (ko) 2018-01-10 2020-09-17 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 Pd-l1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 이의 약학적 용도
WO2019140229A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against tim3 and uses thereof
JP2021510733A (ja) 2018-01-12 2021-04-30 ケーディーエーシー セラピューティクス，インコーポレーテッドＫｄａｃ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． がんの処置のための選択的ヒストンデアセチラーゼ３（ｈｄａｃ３）インヒビターと免疫治療剤との組み合わせ
EP3737696A1 (en) 2018-01-12 2020-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy with anti-il-8 antibodies and anti-pd-1 antibodies for treating cancer
US20210363242A1 (en) 2018-01-16 2021-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating cancer with antibodies against tim3
US20210038559A1 (en) 2018-01-22 2021-02-11 Thomas Richard Gadek Cannabinoids and derivatives for promoting immunogenicity of tumor and infected cells
MX2020007526A (es) 2018-01-22 2020-09-09 Bristol Myers Squibb Co Composiciones y metodos para tratar el cancer.
US11814623B2 (en) 2018-01-30 2023-11-14 University Of Massachusetts Methods of treating a wound using epigenetic regulation
US20210069246A1 (en) 2018-01-31 2021-03-11 Celgene Corporation Combination therapy using adoptive cell therapy and checkpoint inhibitor
AU2019215440A1 (en) 2018-02-05 2020-08-27 Orionis Biosciences, Inc. Fibroblast binding agents and use thereof
CN112533613A (zh) 2018-02-06 2021-03-19 通用医疗公司 作为肿瘤免疫应答的生物标志物的重复rna
US20200405806A1 (en) 2018-02-08 2020-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Combination of a tetanus toxoid, anti-ox40 antibody and/or anti-pd-1 antibody to treat tumors
KR20200131251A (ko) 2018-02-15 2020-11-23 센화 바이오사이언시즈 인코포레이티드 퀴놀론 유사체 및 이의 염, 조성물, 및 이들의 사용 방법
WO2019169162A1 (en) * 2018-03-01 2019-09-06 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Compositions and methods for treating cancer
JP7037218B2 (ja) 2018-03-14 2022-03-16 サーフィス オンコロジー インコーポレイテッド Ｃｄ３９と結合する抗体及びその使用
KR102043468B1 (ko) 2018-03-14 2019-11-11 경북대학교 산학협력단 엡스타인 바 바이러스 연관 위암의 재발 가능성 예측을 위한 정보제공 방법
WO2019175328A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 Imba - Institut Für Molekulare Biotechnologie Gmbh Bh4pathwayactivationandusethereoffortreatingcancer
CA3092589A1 (en) 2018-03-21 2019-09-26 Five Prime Therapeutics, Inc. Antibodies binding to vista at acidic ph
CA3093740A1 (en) 2018-03-22 2019-09-26 Surface Oncology, Inc. Anti-il-27 antibodies and uses thereof
WO2019183551A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against mica and/or micb and uses thereof
US10760075B2 (en) 2018-04-30 2020-09-01 Snipr Biome Aps Treating and preventing microbial infections
JP2021519771A (ja) 2018-03-30 2021-08-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 腫瘍を処置する方法
WO2019190327A2 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Merus N.V. Multivalent antibody
US20210155703A1 (en) 2018-04-04 2021-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Anti-cd27 antibodies and uses thereof
WO2019195658A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Sting levels as a biomarker for cancer immunotherapy
WO2019193540A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heteroaryl derivatives of formula (i) as atf4 inhibitors
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
WO2019193541A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Bicyclic aromatic ring derivatives of formula (i) as atf4 inhibitors
BR112020020792A2 (pt) 2018-04-09 2021-01-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. Certos compostos de pladienolida e métodos de uso
CA3096674A1 (en) 2018-04-12 2019-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Anticancer combination therapy with cd73 antagonist antibody and pd-1/pd-l1 axis antagonist antibody
SG11202009907XA (en) 2018-04-12 2020-11-27 Eisai R&D Man Co Ltd Pladienolide derivatives as spliceosome targeting agents for treating cancer
US11142750B2 (en) 2018-04-12 2021-10-12 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
WO2019204743A1 (en) 2018-04-19 2019-10-24 Checkmate Pharmaceuticals, Inc. Synthetic rig-i-like receptor agonists
PE20210160A1 (es) 2018-04-25 2021-01-26 Innate Tumor Immunity Inc Moduladores de nlrp3
EP3814379A4 (en) 2018-05-07 2022-03-30 Genmab A/S METHOD OF TREATMENT OF CANCER WITH A COMBINATION OF AN ANTI-PD-1 ANTIBODY AND AN ANTI-TISSUE FACTOR ANTIBODY-DRUG CONJUGATE
IL307925A (en) 2018-05-07 2023-12-01 Genmab As Combination of an antibody against 1-PD and conjugation of a drug with an antibody against TF for use in the treatment of cancer
GB201807924D0 (en) 2018-05-16 2018-06-27 Ctxt Pty Ltd Compounds
AU2019279012A1 (en) 2018-06-01 2020-12-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methods of using splicing modulators
WO2019232449A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Splicing modulator antibody-drug conjugates and methods of use
WO2019234576A1 (en) 2018-06-03 2019-12-12 Lamkap Bio Beta Ltd. Bispecific antibodies against ceacam5 and cd47
BR112021000332A2 (pt) 2018-07-09 2021-04-06 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compostos químicos
CN112513077A (zh) * 2018-07-09 2021-03-16 上海岸迈生物科技有限公司 高效表达的egfr和pd-l1双特异性结合蛋白
PE20211604A1 (es) 2018-07-09 2021-08-23 Five Prime Therapeutics Inc Anticuerpos de union a ilt4
KR20210031722A (ko) 2018-07-11 2021-03-22 파이브 프라임 테라퓨틱스, 인크. 산성 pH에서 VISTA에 결합하는 항체
WO2020014583A1 (en) 2018-07-13 2020-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Ox-40 agonist, pd-1 pathway inhibitor and ctla-4 inhibitor combination for use in a mehtod of treating a cancer or a solid tumor
SG11202100373VA (en) 2018-07-20 2021-02-25 Surface Oncology Inc Anti-cd112r compositions and methods
US20210238287A1 (en) * 2018-07-26 2021-08-05 Bristol-Myers Squibb Company LAG-3 Combination Therapy for the Treatment of Cancer
US20210292851A1 (en) * 2018-07-27 2021-09-23 Roche Sequencing Solutions, Inc. Method of monitoring effectiveness of immunotherapy of cancer patients
WO2020031107A1 (en) 2018-08-08 2020-02-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
SG11202101486RA (en) 2018-08-16 2021-03-30 Innate Tumor Immunity Inc Substitued 4-amino-1h-imidazo[4,5-c]quinoline compounds and improved methods for their preparation
CN112996567A (zh) 2018-08-16 2021-06-18 先天肿瘤免疫公司 咪唑并[4,5-c]喹啉衍生的nlrp3-调节剂
WO2020037091A1 (en) 2018-08-16 2020-02-20 Innate Tumor Immunity, Inc. Imidazo[4,5-c]quinoline derived nlrp3-modulators
WO2020044206A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors for use in the treatment cancer
WO2020061060A1 (en) * 2018-09-19 2020-03-26 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
US10815311B2 (en) 2018-09-25 2020-10-27 Harpoon Therapeutics, Inc. DLL3 binding proteins and methods of use
CN112839962A (zh) 2018-10-09 2021-05-25 百时美施贵宝公司 用于治疗癌症的抗mertk抗体
TW202035445A (zh) 2018-10-10 2020-10-01 美商帝洛斯療法股份有限公司 抗lap抗體變異體及其用途
US11851663B2 (en) 2018-10-14 2023-12-26 Snipr Biome Aps Single-vector type I vectors
CN113286611A (zh) 2018-10-19 2021-08-20 百时美施贵宝公司 用于黑色素瘤的组合疗法
MX2021004603A (es) 2018-10-22 2021-09-08 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Dosificacion.
JP2022505647A (ja) 2018-10-23 2022-01-14 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 腫瘍の処置方法
KR20210086671A (ko) 2018-10-30 2021-07-08 젠맵 에이/에스 항-vegf 항체 및 항-조직 인자 항체-약물 접합체의 조합을 사용하여 암을 치료하는 방법
WO2020089432A1 (en) * 2018-11-02 2020-05-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) New prognostic method of pancreatic cancer
MA54139A (fr) 2018-11-06 2021-09-15 BioNTech SE Formulation d'anticorps
US20220001026A1 (en) 2018-11-08 2022-01-06 Modernatx, Inc. Use of mrna encoding ox40l to treat cancer in human patients
WO2020099230A1 (en) 2018-11-14 2020-05-22 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical combination of anti-ceacam6 and either anti-pd-1 or anti-pd-l1 antibodies for the treatment of cancer
MX2021005708A (es) 2018-11-16 2021-09-21 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos anti grupo 2a del receptor inhibidor de células asesinas naturales (anti-nkg2a) y usos de los mismos.
JP2022507495A (ja) 2018-11-16 2022-01-18 アーキュール・インコーポレイテッド 癌治療のための医薬の組合せ
JP2022507606A (ja) 2018-11-16 2022-01-18 ネオイミューンテック， インコーポレイテッド Ｉｌ－７タンパク質と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせで腫瘍を治療する方法
EP3887397A1 (en) 2018-11-28 2021-10-06 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies comprising modified heavy constant regions
EP4342473A3 (en) 2018-11-30 2024-05-15 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Compounds useful in hiv therapy
KR20210098504A (ko) 2018-12-04 2021-08-10 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 다중 동위원소체 반응 모니터링에 의한 샘플내 보정 곡선을 사용한 분석 방법
EP3893937A2 (en) 2018-12-13 2021-10-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Herboxidiene antibody-drug conjugates and methods of use
WO2020136235A1 (en) 2018-12-28 2020-07-02 Transgene Sa M2-defective poxvirus
CN113286787A (zh) 2019-01-14 2021-08-20 先天肿瘤免疫公司 Nlrp3调节剂
JP7335341B2 (ja) 2019-01-14 2023-08-29 イネイト・テューマー・イミュニティ・インコーポレイテッド Ｎｌｒｐ３モジュレーター
WO2020150113A1 (en) 2019-01-14 2020-07-23 Innate Tumor Immunity, Inc. Substituted quinazolines as nlrp3 modulators, for use in the treatment of cancer
CN113301962A (zh) 2019-01-14 2021-08-24 先天肿瘤免疫公司 用于治疗癌症的杂环nlrp3调节剂
WO2020156509A1 (zh) 2019-02-03 2020-08-06 江苏恒瑞医药股份有限公司 抗pd-1抗体、其抗原结合片段及医药用途
WO2020163589A1 (en) * 2019-02-08 2020-08-13 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
EP3924521A4 (en) * 2019-02-15 2023-03-29 IncellDx, Inc. BLADDER-ASSOCIATED SPECIMEN ASSAY, IDENTIFICATION AND TREATMENT OF BLADDER-ASSOCIATED NEOPLASIA, AND KITS FOR USE THEREOF
MX2021011753A (es) 2019-03-26 2022-01-31 Univ Michigan Regents Degradadores de moleculas peque?as de stat3.
JP2022527177A (ja) 2019-03-28 2022-05-31 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 腫瘍を処置する方法
EP3946628A1 (en) 2019-03-28 2022-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
EP3947403A1 (en) 2019-03-29 2022-02-09 The Regents Of The University Of Michigan Stat3 protein degraders
SG11202109441UA (en) 2019-04-12 2021-09-29 Vascular Biogenics Ltd Methods of anti-tumor therapy
WO2020232375A1 (en) 2019-05-16 2020-11-19 Silicon Swat, Inc. Oxoacridinyl acetic acid derivatives and methods of use
JP2022533194A (ja) 2019-05-16 2022-07-21 スティングセラ インコーポレイテッド ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン酢酸誘導体および使用方法
KR20220010525A (ko) 2019-05-20 2022-01-25 메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지 보론산 에스테르 전구약물 및 그의 용도
WO2020236850A1 (en) * 2019-05-20 2020-11-26 Immunovalent Therapeutics Inc. Solid phase devices and methods of use for purifying and quantifying tissue-specific leukocytes
AU2020281535A1 (en) 2019-05-24 2022-01-27 Merck Patent Gmbh Combination therapies using CDK inhibitors
KR20220016155A (ko) 2019-05-30 2022-02-08 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 면역-종양학 (i-o) 요법에 적합한 대상체를 확인하는 방법
US20220233691A1 (en) 2019-05-30 2022-07-28 Bristol-Myers Squibb Company Cell localization signature and combination therapy
CN114174538A (zh) 2019-05-30 2022-03-11 百时美施贵宝公司 适合于免疫肿瘤学疗法的多肿瘤基因特征
US20220306683A1 (en) * 2019-06-07 2022-09-29 The Trustees Of Princeton University Proximity-based labeling systems and applications thereof
WO2020252353A1 (en) 2019-06-12 2020-12-17 Vanderbilt University Amino acid transport inhibitors and the uses thereof
CN114269715A (zh) 2019-06-12 2022-04-01 范德比尔特大学 作为氨基酸转运抑制剂的二苄基胺
CN110684844B (zh) * 2019-06-27 2023-01-24 中山大学肿瘤防治中心（中山大学附属肿瘤医院、中山大学肿瘤研究所） RBPJL基因的p.P476S突变作为PD-1抗体用药指导标志物中的应用
US20220356255A1 (en) 2019-07-15 2022-11-10 Capella Bioscience Ltd Anti-pd-l1 antibodies
CN114127073B (zh) 2019-07-16 2024-05-31 密歇根大学董事会 作为eed抑制剂的咪唑并嘧啶和其用途
GB201910305D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201910304D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
WO2021024020A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer
US11851490B2 (en) 2019-08-15 2023-12-26 Northwestern University Methods and compositions for treating, inhibiting, and/or preventing heterotopic ossification
GB201912107D0 (en) 2019-08-22 2019-10-09 Amazentis Sa Combination
WO2021041532A1 (en) 2019-08-26 2021-03-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Use of heparin to promote type 1 interferon signaling
AU2020336381A1 (en) 2019-08-27 2022-03-03 The Regents Of The University Of Michigan Cereblon E3 ligase inhibitors
KR20220012856A (ko) * 2019-08-29 2022-02-04 레메젠 코, 리미티드 항 ｐｄ―ｌ１ 항체 및 그의 용도
KR20220062500A (ko) 2019-09-16 2022-05-17 서피스 온콜로지, 인크. 항-cd39 항체 조성물 및 방법
RS65480B1 (sr) 2019-09-18 2024-05-31 Lamkap Bio Alpha AG Bispecifična antitela protiv ceacam5 i cd3
AU2020348849A1 (en) 2019-09-19 2022-04-07 The Regents Of The University Of Michigan Spirocyclic androgen receptor protein degraders
AU2020350689A1 (en) 2019-09-19 2022-03-31 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies binding to VISTA at acidic pH
EP4031873A1 (en) 2019-09-22 2022-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Quantitative spatial profiling for lag-3 antagonist therapy
JP7122354B2 (ja) 2019-09-24 2022-08-19 財團法人工業技術研究院 抗ｔｉｇｉｔ抗体および使用方法
KR20220066346A (ko) 2019-09-25 2022-05-24 서피스 온콜로지, 인크. 항-il-27 항체 및 이의 용도
CA3152263A1 (en) 2019-09-25 2021-04-01 Julia SANTUCCI PEREIRA DEL BUONO Composite biomarker for cancer therapy
CA3151928A1 (en) * 2019-09-26 2021-04-01 Nikolai Kley Pd-l1 targeted chimeric proteins and uses thereof
AU2020355614A1 (en) 2019-09-27 2022-04-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Antigen binding proteins
CN114786682A (zh) 2019-10-14 2022-07-22 Aro生物疗法公司 结合cd71的纤维粘连蛋白iii型结构域
US11781138B2 (en) 2019-10-14 2023-10-10 Aro Biotherapeutics Company FN3 domain-siRNA conjugates and uses thereof
WO2021074683A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Avacta Life Sciences Limited Bispecific anti-pd-l1 and anti-fcrn polypeptides
AU2020372478A1 (en) 2019-10-23 2022-06-02 Checkmate Pharmaceuticals, Inc. Synthetic RIG-I-like receptor agonists
KR102325962B1 (ko) * 2019-10-28 2021-11-12 경북대학교 산학협력단 칼슘 채널 차단제에 의한 엑소좀 분비 억제 또는 pd-l1 발현 억제 용도
JP2022554356A (ja) 2019-11-04 2022-12-28 シージェン インコーポレイテッド 抗ｃｄ３０抗体薬物コンジュゲート及びｈｉｖ感染の処置のためのその使用
WO2021092220A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy
WO2021092221A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy
CN115052890A (zh) 2019-11-07 2022-09-13 展马博联合股份有限公司 使用抗pd-1抗体与抗组织因子抗体-药物偶联物的组合以治疗癌症的方法
MX2022005474A (es) 2019-11-08 2022-06-02 Bristol Myers Squibb Co Tratamiento de melanoma con antagonistas del gen 3 de activacion de linfocitos (lag-3).
WO2021097256A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides
EP3831849A1 (en) 2019-12-02 2021-06-09 LamKap Bio beta AG Bispecific antibodies against ceacam5 and cd47
JP2023510108A (ja) 2019-12-19 2023-03-13 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｄｇｋ阻害剤およびチェックポイントアンタゴニストの組み合わせ
CN115244052A (zh) 2020-01-10 2022-10-25 先天肿瘤免疫公司 Nlrp3调节剂
IL294368A (en) 2020-01-29 2022-08-01 Merus Nv Means and method for modulating mixed effects in immune cells
US20230086099A1 (en) 2020-01-30 2023-03-23 Ona Therapeutics, S.L. Combination therapy for treatment of cancer and cancer metastasis
EP4100426A1 (en) 2020-02-06 2022-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Il-10 and uses thereof
EP4110407A1 (en) 2020-02-28 2023-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Radiolabeled fibronectin based scaffolds and antibodies and theranostic uses thereof
AU2021230575A1 (en) 2020-03-06 2022-10-20 Celgene Quanticel Research, Inc. Combination of an LSD-1 inhibitor and nivolumab for use in treating SCLC or sqNSCLC
KR20220151195A (ko) 2020-03-06 2022-11-14 오엔에이 테라퓨틱스 에스.엘. 항-cd36 항체 및 암을 치료하기 위한 이의 용도
JP2023516459A (ja) 2020-03-09 2023-04-19 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 増強されたアゴニスト活性を有するｃｄ４０に対する抗体
IL296673A (en) 2020-03-23 2022-11-01 Bristol Myers Squibb Co Anti-ccr8 antibodies for cancer treatment
US20230159573A1 (en) 2020-03-26 2023-05-25 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule stat protein degraders
EP4132971A1 (en) 2020-04-09 2023-02-15 Merck Sharp & Dohme LLC Affinity matured anti-lap antibodies and uses thereof
EP4136105A1 (en) 2020-04-14 2023-02-22 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination treatment for cancer based upon an icos antibody and a pd-l1 antibody tgf-beta-receptor fusion protein
CN116589581A (zh) 2020-05-01 2023-08-15 恩格姆生物制药公司 Ilt结合剂和其使用方法
WO2021231732A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies to garp
EP4157319A1 (en) 2020-05-28 2023-04-05 Modernatx, Inc. Use of mrnas encoding ox40l, il-23 and il-36gamma for treating cancer
CN116234568A (zh) 2020-07-07 2023-06-06 生物技术公司 用于hpv阳性癌症的治疗性rna
WO2022011205A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 The Regents Of The University Of Michigan Androgen receptor protein degraders
WO2022011204A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule androgen receptor protein degraders
TW202221031A (zh) 2020-07-30 2022-06-01 英商阿法克塔生命科學有限公司 血清半衰期延長之pd-l1抑制多肽
KR20230050389A (ko) 2020-08-13 2023-04-14 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Il-2를 관심 표적 세포로 재지시하는 방법
EP4204095A1 (en) 2020-08-28 2023-07-05 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for hepatocellular carcinoma
JP2023538955A (ja) 2020-08-31 2023-09-12 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 細胞局在シグネチャーおよび免疫療法
US20230374064A1 (en) 2020-10-05 2023-11-23 Bristol-Myers Squibb Company Methods for concentrating proteins
WO2022076596A1 (en) 2020-10-06 2022-04-14 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicle-aso constructs targeting stat6
KR20230093282A (ko) 2020-10-23 2023-06-27 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 폐암에 대한 lag-3 길항제 요법
EP4236960A1 (en) 2020-10-28 2023-09-06 Ikena Oncology, Inc. Combination of an ahr inhibitor with a pdx inhibitor or doxorubicine
CA3200671A1 (en) 2020-11-17 2022-05-27 Seagen Inc. Methods of treating cancer with a combination of tucatinib and an anti-pd-1/anti-pd-l1 antibody
WO2022120179A1 (en) 2020-12-03 2022-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Multi-tumor gene signatures and uses thereof
KR20230121772A (ko) 2020-12-18 2023-08-21 람카프 바이오 베타 엘티디. Ceacam5 및 cd47에 대한 이중특이적 항체
WO2022135667A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Therapeutic rna for treating cancer
WO2022135666A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Treatment schedule for cytokine proteins
TW202245808A (zh) 2020-12-21 2022-12-01 德商拜恩迪克公司 用於治療癌症之治療性ｒｎａ
WO2022135457A1 (zh) * 2020-12-23 2022-06-30 广东菲鹏制药股份有限公司 一种抗pd-l1抗体及其应用
IL303648A (en) 2020-12-28 2023-08-01 Bristol Myers Squibb Co Antibody preparations and methods of using them
JP2024501029A (ja) 2020-12-28 2024-01-10 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｐｄ１／ｐｄ－ｌ１抗体の皮下投与
WO2022148736A1 (en) 2021-01-05 2022-07-14 Transgene Vectorization of muc1 t cell engager
CN116745322A (zh) 2021-01-08 2023-09-12 百时美施贵宝公司 使用抗岩藻糖基-gm1抗体的组合疗法
EP4282413A1 (en) 2021-01-21 2023-11-29 Natural Medicine Institute Of Zhejiang Yangshengtang Co., Ltd. Composition and method for treating tumors
AU2022230795A1 (en) 2021-03-02 2023-09-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Substituted pyridines as dnmt1 inhibitors
WO2022187419A1 (en) 2021-03-03 2022-09-09 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule degraders of androgen receptor
US20240166647A1 (en) 2021-03-03 2024-05-23 The Regents Of The University Of Michigan Cereblon Ligands
TW202304506A (zh) 2021-03-25 2023-02-01 日商安斯泰來製藥公司 涉及抗claudin 18.2抗體的組合治療以治療癌症
US20240181052A1 (en) 2021-03-29 2024-06-06 Juno Therapeutics, Inc. Methods for dosing and treatment with a combination of a checkpoint inhibitor therapy and a car t cell therapy
EP4314060A1 (en) 2021-03-31 2024-02-07 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Antigen binding proteins and combinations thereof
JP2024514530A (ja) 2021-04-02 2024-04-02 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 切断型ｃｄｃｐ１に対する抗体およびその使用
CN113087801B (zh) * 2021-04-07 2022-07-05 深圳市核子基因科技有限公司 一种用核酸和抗体联合检测肺癌的试剂盒
CA3215856A1 (en) 2021-05-07 2022-11-10 Alison O'neill Anti-il-27 antibodies and uses thereof
CA3219336A1 (en) 2021-05-18 2022-11-24 Kymab Limited Uses of anti-icos antibodies
GB202107994D0 (en) 2021-06-04 2021-07-21 Kymab Ltd Treatment of cancer
WO2022262959A1 (en) 2021-06-15 2022-12-22 Astellas Pharma Europe Bv Bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3
US20230034659A1 (en) * 2021-06-17 2023-02-02 Sparx Bioscience Limited Anti-pdl1 antibodies and uses thereof
KR20240046323A (ko) 2021-07-13 2024-04-08 비온테크 에스이 암에 대한 병용 요법에 있어서 cd40 및 cd137에 대한 다중특이 결합제
KR20240042476A (ko) 2021-07-30 2024-04-02 오엔에이 테라퓨틱스 에스.엘. 항-cd36 항체 및 암을 치료하기 위한 이의 용도
CN118043352A (zh) 2021-09-02 2024-05-14 德国癌症研究中心公共法律基金会 副作用减少的抗cecam6抗体
WO2023051926A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 BioNTech SE Treatment involving non-immunogenic rna for antigen vaccination and pd-1 axis binding antagonists
WO2023057882A1 (en) 2021-10-05 2023-04-13 Pfizer Inc. Combinations of azalactam compounds with a pd-1 axis binding antagonist for the treatment of cancer
CA3234647A1 (en) 2021-10-06 2023-04-13 Genmab A/S Multispecific binding agents against pd-l1 and cd137 in combination therapy
TW202333802A (zh) 2021-10-11 2023-09-01 德商拜恩迪克公司 用於肺癌之治療性rna(二)
AU2022377637A1 (en) 2021-10-28 2024-05-02 Lyell Immunopharma, Inc. Methods for culturing immune cells
WO2023076989A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Seagen Inc. Methods of treating cancer with a combination of an anti-pd-1 antibody and an anti-cd30 antibody-drug conjugate
CA3224890A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for hematological cancer
WO2023079428A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Pfizer Inc. Combination therapies using tlr7/8 agonist
WO2023083439A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 BioNTech SE Tlr7 agonist and combinations for cancer treatment
WO2023091951A1 (en) * 2021-11-16 2023-05-25 The Regents Of The University Of California Methods to enhance therapeutic efficacy in melanoma via modulation of tumor cell surface pd-l1/l2
WO2023147371A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for hepatocellular carcinoma
WO2023161453A1 (en) 2022-02-24 2023-08-31 Amazentis Sa Uses of urolithins
WO2023164638A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for colorectal carcinoma
WO2023168404A1 (en) 2022-03-04 2023-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating a tumor
WO2023170606A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Alentis Therapeutics Ag Use of anti-claudin-1 antibodies to increase t cell availability
WO2023178192A1 (en) 2022-03-15 2023-09-21 Compugen Ltd. Il-18bp antagonist antibodies and their use in monotherapy and combination therapy in the treatment of cancer
WO2023178329A1 (en) 2022-03-18 2023-09-21 Bristol-Myers Squibb Company Methods of isolating polypeptides
WO2023192946A1 (en) * 2022-03-31 2023-10-05 Ventana Medical Systems, Inc. Methods and systems for predicting response to pd-1 axis directed therapeutics in colorectal tumors with deficient mismatch repair
WO2023192478A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy with anti-il-8 antibodies and anti-pd-1 antibodies for treating cancer
WO2023196987A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
WO2023196988A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Modernatx, Inc. Methods of use of mrnas encoding il-12
US20230326022A1 (en) 2022-04-08 2023-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Machine Learning Identification, Classification, and Quantification of Tertiary Lymphoid Structures
WO2023218046A1 (en) 2022-05-12 2023-11-16 Genmab A/S Binding agents capable of binding to cd27 in combination therapy
WO2023222854A1 (en) 2022-05-18 2023-11-23 Kymab Limited Uses of anti-icos antibodies
WO2023230473A1 (en) 2022-05-24 2023-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies that bind to human ccr8
WO2023230541A1 (en) 2022-05-27 2023-11-30 Viiv Healthcare Company Piperazine derivatives useful in hiv therapy
WO2023235847A1 (en) 2022-06-02 2023-12-07 Bristol-Myers Squibb Company Antibody compositions and methods of use thereof
WO2023242351A1 (en) 2022-06-16 2023-12-21 Lamkap Bio Beta Ag Combination therapy of bispecific antibodies against ceacam5 and cd47 and bispecific antibodies against ceacam5 and cd3
WO2024015803A2 (en) 2022-07-11 2024-01-18 Autonomous Therapeutics, Inc. Encrypted rna and methods of its use
WO2024023740A1 (en) 2022-07-27 2024-02-01 Astrazeneca Ab Combinations of recombinant virus expressing interleukin-12 with pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2024040175A1 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Pulmatrix Operating Company, Inc. Methods for treating cancer using inhaled angiogenesis inhibitor
WO2024049949A1 (en) 2022-09-01 2024-03-07 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
WO2024069009A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Alentis Therapeutics Ag Treatment of drug-resistant hepatocellular carcinoma
WO2024116140A1 (en) 2022-12-01 2024-06-06 Medimmune Limited Combination therapy for treatment of cancer comprising anti-pd-l1 and anti-cd73 antibodies
WO2024115725A1 (en) 2022-12-01 2024-06-06 BioNTech SE Multispecific antibody against cd40 and cd137 in combination therapy with anti-pd1 ab and chemotherapy

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006340714A (ja) * 2005-05-09 2006-12-21 Ono Pharmaceut Co Ltd ＰｒｏｇｒａｍｍｅｄＤｅａｔｈ１（ＰＤ−１）に対するヒトモノクローナル抗体および抗ＰＤ−１抗体単独または他の免疫療法と併用した癌治療方法
JP2008544755A (ja) * 2005-07-01 2008-12-11 メダレックス インコーポレーティッド プログラム死リガンド１（ｐｄ−ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体
US20100015642A1 (en) * 2006-01-05 2010-01-21 Kwon Eugene D B7-h1 and survivin in cancer
JP6672343B2 (ja) * 2012-05-15 2020-03-25 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｐｄ−１／ｐｄ−ｌ１シグナル伝達を破壊することによる癌免疫療法

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6051227A (en) 1995-07-25 2000-04-18 The Regents Of The University Of California, Office Of Technology Transfer Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
RS51309B (sr) 1998-12-23 2010-12-31 Pfizer Inc. Humana monoklonalna antitela za ctla-4
WO2001014557A1 (en) 1999-08-23 2001-03-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor
DE60033293D1 (de) * 1999-08-23 2007-03-22 Dana Farber Cancer Inst Inc Neue b7-4 moleküle und deren verwendungen
CN1371416B (zh) 1999-08-24 2012-10-10 梅达里克斯公司 人ctla-4抗体及其应用
AU7602400A (en) 1999-09-20 2001-04-24 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Secreted proteins and uses thereof
US6803192B1 (en) 1999-11-30 2004-10-12 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-H1, a novel immunoregulatory molecule
CA3016482A1 (en) 1999-11-30 2001-06-07 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-h1, a novel immunoregulatory molecule
EP1261376A1 (en) 2000-01-27 2002-12-04 Genetics Institute, LLC Antibodies against ctla4(cd152), conjugates comprising same, and uses thereof
MXPA03008959A (es) 2001-04-02 2004-10-15 Wyeth Corp Pd-1, un receptor para b7-4 y sus usos.
AR036993A1 (es) 2001-04-02 2004-10-20 Wyeth Corp Uso de agentes que modulan la interaccion entre pd-1 y sus ligandos en la submodulacion de respuestas inmunologicas
AU2002258941A1 (en) 2001-04-20 2002-11-05 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of enhancing cell responsiveness
EP1456652A4 (en) 2001-11-13 2005-11-02 Dana Farber Cancer Inst Inc IMMUNOCELL ACTIVATION MODULATING SUBSTANCES AND USE METHOD THEREFOR
CA2478012C (en) * 2002-03-01 2012-06-19 Immunomedics, Inc. Internalizing anti-cd74 antibodies and methods of use
PT2206517T (pt) 2002-07-03 2023-11-07 Tasuku Honjo Composições de imunopotenciação contendo anticorpos anti-pd-l1
ES2367430T3 (es) 2002-12-23 2011-11-03 Wyeth Llc Anticuerpos contra pd-1 y sus usos.
EP1591527B1 (en) 2003-01-23 2015-08-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Substance specific to human pd-1
WO2006042237A2 (en) * 2004-10-06 2006-04-20 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-h1 and methods of diagnosis, prognosis, and treatment of cancer
AU2006227880A1 (en) 2005-03-23 2006-09-28 Pfizer Products Inc. Anti-CTLA4 antibody and indolinone combination therapy for treatment of cancer
CN101405403B (zh) 2005-04-13 2013-07-10 科学研究高等机关 鉴定用于癌症治疗的化合物的体外方法
GB0509748D0 (en) 2005-05-13 2005-06-22 Univ Glasgow Materials and methods relating to cell based therapies
KR101600225B1 (ko) 2005-06-08 2016-03-04 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 예정 세포사 1(ｐｄ-1) 경로를 억제함으로써 지속 감염 및 암을 치료하기 위한 방법 및 조성물
EP2061504A4 (en) * 2006-09-20 2010-01-27 Univ Johns Hopkins COMBINATION THERAPY FOR CANCER AND INFECTION DISEASES WITH ANTI-B7-H1 ANTIBODIES
CN101215329B (zh) 2008-01-04 2011-02-02 中国人民解放军第四军医大学 可溶性人程序性死亡蛋白-1-IgV及其制备方法
EP2262837A4 (en) 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
PL2342226T3 (pl) * 2008-09-26 2017-01-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Ludzkie przeciwciała anty-PD-1, PD-L1 i PD-L2 oraz ich zastosowania
US8603477B2 (en) 2008-10-31 2013-12-10 Abbvie Biotherapeutics Inc. Use of anti-CS1 antibodies for treatment of rare lymphomas
US8420089B2 (en) * 2008-11-25 2013-04-16 Alderbio Holdings Llc Antagonists of IL-6 to raise albumin and/or lower CRP
HUE034832T2 (hu) 2008-12-09 2021-12-28 Hoffmann La Roche Anti-PD-L1 antitestek és alkalmazásuk T-sejt-funkció fokozására
US10928398B2 (en) 2008-12-17 2021-02-23 Cornell University Method for double staining colocalized nuclear-markers in histological lymphoid or bone marrow tissue sample
ES2646863T3 (es) 2009-11-24 2017-12-18 Medimmune Limited Agentes de unión específica contra B7-H1
US20130022629A1 (en) * 2010-01-04 2013-01-24 Sharpe Arlene H Modulators of Immunoinhibitory Receptor PD-1, and Methods of Use Thereof
WO2012006589A2 (en) * 2010-07-08 2012-01-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for identification, assessment and treatment of cancers associated with hedgehog signaling
MX338353B (es) 2011-04-20 2016-04-13 Medimmune Llc Anticuerpos y otras moleculas que se unen a b7 - h1 y pd - 1.
JP5447877B2 (ja) 2011-06-16 2014-03-19 コニカミノルタ株式会社 画像形成装置
TWI496886B (zh) 2011-06-24 2015-08-21 Taipei Veteran General Hospital 提升感染性與惡性疾病之治療之免疫反應
ES2643887T3 (es) 2012-10-02 2017-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Combinación de anticuerpos anti-KIR y anticuerpos anti-PD-1 para tratar el cáncer
DK2970473T3 (da) * 2013-03-14 2017-11-27 Bristol Myers Squibb Co Kombination af dr5-agonist og anti-pd-1-antagonist og fremgangsmåder til anvendelse heraf
CN106255510A (zh) * 2014-03-05 2016-12-21 百时美施贵宝公司 使用抗pd‑1抗体与另一抗癌剂的组合治疗肾癌
KR20170003692A (ko) * 2014-05-15 2017-01-09 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-pd-1 항체 및 또 다른 항암제의 조합물을 사용한 폐암의 치료
CA2955612C (en) 2014-07-18 2022-05-17 Advaxis, Inc. Combination of a pd-1 antagonist and a listeria-based vaccine for treating prostate cancer
WO2016029073A2 (en) * 2014-08-22 2016-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of cancer using a combination of an anti-pd-1 antibody and an anti-cd137 antibody
BR112017008914A2 (pt) * 2014-10-29 2018-01-16 Five Prime Therapeutics, Inc. método para tratar câncer, composição e uso da composição
KR20170140316A (ko) * 2015-04-28 2017-12-20 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-pd-1 항체를 사용한 pd-l1-양성 흑색종의 치료
JP2018514550A (ja) * 2015-04-28 2018-06-07 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 抗ｐｄ−１抗体および抗ｃｔｌａ−４抗体を使用するｐｄ−ｌ１陰性黒色腫の処置
US20180155429A1 (en) * 2015-05-28 2018-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of pd-l1 positive lung cancer using an anti-pd-1 antibody
WO2016196389A1 (en) * 2015-05-29 2016-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of renal cell carcinoma
US20180179282A1 (en) * 2015-06-12 2018-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of cancer by combined blockade of the pd-1 and cxcr4 signaling pathways
TW201709929A (zh) * 2015-06-12 2017-03-16 宏觀基因股份有限公司 治療癌症的聯合療法
JP7320944B2 (ja) * 2015-10-08 2023-08-04 マクロジェニクス，インコーポレーテッド Ｂ７‐ｈ３に特異的に結合する分子及びｐｄ‐１に特異的に結合する分子
TW202408573A (zh) * 2015-11-18 2024-03-01 美商必治妥施貴寶公司 使用抗ｐｄ－１抗體與抗ｃｔｌａ－４抗體之組合以治療肺癌
US10392442B2 (en) * 2015-12-17 2019-08-27 Bristol-Myers Squibb Company Use of anti-PD-1 antibody in combination with anti-CD27 antibody in cancer treatment
KR20190015407A (ko) * 2016-06-03 2019-02-13 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 재발성 소세포 폐암의 치료 방법에 사용하기 위한 항-pd-1 항체
TWI788340B (zh) * 2017-04-07 2023-01-01 美商必治妥美雅史谷比公司 抗icos促效劑抗體及其用途
KR20200014363A (ko) * 2017-06-01 2020-02-10 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-pd-1 항체를 사용하여 종양을 치료하는 방법

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006340714A (ja) * 2005-05-09 2006-12-21 Ono Pharmaceut Co Ltd ＰｒｏｇｒａｍｍｅｄＤｅａｔｈ１（ＰＤ−１）に対するヒトモノクローナル抗体および抗ＰＤ−１抗体単独または他の免疫療法と併用した癌治療方法
JP2008544755A (ja) * 2005-07-01 2008-12-11 メダレックス インコーポレーティッド プログラム死リガンド１（ｐｄ−ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体
US20100015642A1 (en) * 2006-01-05 2010-01-21 Kwon Eugene D B7-h1 and survivin in cancer
JP6672343B2 (ja) * 2012-05-15 2020-03-25 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｐｄ−１／ｐｄ−ｌ１シグナル伝達を破壊することによる癌免疫療法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Dose-escalation Study of Combination BMS-936558 (MDX-1106) and Ipilimumab in Subjects With Unresecta", [ONLINE], JPN6017038384, 23 October 2011 (2011-10-23), ISSN: 0004624594 *
柴山 史朗，吉田 隆雄: "悪性腫瘍を対象とした完全ヒト型抗PD-1抗体ONO-4538の開発", MEDICAL SCIENCE DIGEST, vol. 第３６巻，第１２号, JPN6017038383, 25 November 2010 (2010-11-25), pages 1120 - 1123, ISSN: 0004624595 *

Also Published As

Publication number Publication date
US10072082B2 (en) 2018-09-11
US9212224B2 (en) 2015-12-15
BR112014028826A2 (pt) 2017-06-27
US20180282414A1 (en) 2018-10-04
EP3309175A1 (en) 2018-04-18
CA3213528A1 (en) 2013-11-21
SG11201407190TA (en) 2014-12-30
EP4166567A1 (en) 2023-04-19
US20180282413A1 (en) 2018-10-04
EA037351B1 (ru) 2021-03-16
CN108969763B (zh) 2023-11-14
JP6448533B2 (ja) 2019-01-09
JP2018095649A (ja) 2018-06-21
US10316090B2 (en) 2019-06-11
US10266596B1 (en) 2019-04-23
US20190092863A1 (en) 2019-03-28
BR122022015975B1 (pt) 2024-01-02
US20190100589A1 (en) 2019-04-04
US20190153099A1 (en) 2019-05-23
US10308714B2 (en) 2019-06-04
US20130309250A1 (en) 2013-11-21
JP6672343B2 (ja) 2020-03-25
US20150125463A1 (en) 2015-05-07
US20180273624A1 (en) 2018-09-27
US20200308282A1 (en) 2020-10-01
US10316091B2 (en) 2019-06-11
KR102193343B1 (ko) 2020-12-22
AU2013263076A1 (en) 2015-01-22
EA201492105A1 (ru) 2015-06-30
US10266595B2 (en) 2019-04-23
MX2014013565A (es) 2015-02-12
KR20200143509A (ko) 2020-12-23
CA2873402C (en) 2023-10-24
KR20220101010A (ko) 2022-07-18
US10577423B2 (en) 2020-03-03
US20180319887A1 (en) 2018-11-08
AU2013263076B2 (en) 2017-08-31
CN113967253A (zh) 2022-01-25
HK1203971A1 (en) 2015-11-06
CA2873402A1 (en) 2013-11-21
US10323093B2 (en) 2019-06-18
AU2019202416A1 (en) 2019-05-02
US10138299B2 (en) 2018-11-27
WO2013173223A1 (en) 2013-11-21
US20190112376A1 (en) 2019-04-18
US10266594B1 (en) 2019-04-23
BR112014028826A8 (pt) 2021-07-20
CN104470949A (zh) 2015-03-25
SG10201700698WA (en) 2017-02-27
US10323092B2 (en) 2019-06-18
US20240034793A1 (en) 2024-02-01
KR20150020189A (ko) 2015-02-25
US10604575B2 (en) 2020-03-31
MX368507B (es) 2019-10-07
IL258051B (en) 2022-02-01
BR112014028826B1 (pt) 2024-04-30
US20190112377A1 (en) 2019-04-18
US20160090417A1 (en) 2016-03-31
AU2017213489A1 (en) 2017-08-31
US20240002512A1 (en) 2024-01-04
EA037351B8 (ru) 2021-04-29
US10584170B2 (en) 2020-03-10
US20190135920A1 (en) 2019-05-09
IL235591A0 (en) 2015-01-29
EP2850102A1 (en) 2015-03-25
CN108969763A (zh) 2018-12-11
KR102418979B1 (ko) 2022-07-11
JP2015518826A (ja) 2015-07-06
US20180312590A1 (en) 2018-11-01
IL258051A (en) 2018-05-31
JP2022071038A (ja) 2022-05-13
IL289750A (en) 2022-03-01
AU2020289725A1 (en) 2021-01-21
US20190100590A1 (en) 2019-04-04
US9856320B2 (en) 2018-01-02
AU2019202416B2 (en) 2020-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6672343B2 (ja) Ｐｄ−１／ｐｄ−ｌ１シグナル伝達を破壊することによる癌免疫療法
EA045764B1 (ru) Иммунотерапия злокачественных опухолей путем нарушения передачи сигналов pd-1/pd-l1

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20200402

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20210323

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20210622

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20210820

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20211026

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20220225