CN114514032A - 用于治疗癌症的血管紧张素2型(at2)受体激动剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及其为血管紧张素II 2型受体(下文AT2受体)的激动剂的环肽,其可用于治疗不同类型的实体癌,特别是脑癌、结肠癌、肺癌和卵巢癌。本发明进一步涉及含有其的药物组合物及其用于治疗癌症的用途。
Description
技术领域
本发明涉及其为血管紧张素II 2型受体(下文AT2受体)的激动剂的环肽,其可用于治疗不同类型的癌症,特别是实体癌。本发明进一步涉及含有其的药物组合物及其用于治疗特定类型癌症的用途。可用于本发明的方法和用途中的环肽包括血管紧张素(1-7)(Ang(1-7))的环化肽变体,特别是Ang(1-7)的硫醚桥接的肽变体,例如具有含有单个氨基酸残基的N末端延伸的变体(缩写为“XcAng(1-7)”)。
背景技术
内源性激素血管紧张素(缩写为“AngII”)是线性八肽(Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7-Phe8),并且是肾素-血管紧张素系统(RAS)的活性组分。它通过激素原血管紧张素原由肾素和血管紧张素转换酶(ACE)的序贯加工而产生。RAS在血压、体液和电解质稳态的调控方面起重要作用。
AngII在许多器官中发挥这些生理作用,所述器官包括肾脏、肾上腺、心脏、血管、脑、胃肠道和生殖器官(de Gasparo等人,Pharmacol.Rev.(2000)52,415-472)。
两类主要的AngII受体已得到鉴定,并且被指定为1型受体(下文AT1受体)和AT2受体。AT1受体在大多数器官中表达,并且被认为负责AngII的大部分生物效应。AT2受体在胎儿组织、成人卵巢、肾上腺髓质和胰腺中比AT1受体更普遍。据报道在脑和子宫中的分布相同(Ardaillou,J.Am.Soc.Nephrol.,10,S30-39(1999))。
成年个体中的几项研究似乎证实了,在AngII刺激之后的应答调节中,AT2受体的激活具有与由AT1受体介导的相反的效应。AT2受体也已显示涉及细胞凋亡和细胞增殖的抑制(参见de Gasparo等人,同上)。进一步地,它看起来在血压控制中起作用。Jones等人(Pharmacology&Therapeutics 120(2008)292-316)中讨论了AT2受体在心血管疾病中的功能相关性。
AT2受体的表达也已显示在病理情况下增加,所述病理情况如血管损伤、伤口愈合和心力衰竭(参见de Gasparo等人,同上)。AT2受体激动的预计药理学效应一般在deGasparo等人,同上中进行描述。
AT2受体激动剂已显示在消化道病症如消化不良和肠易激综合征以及多器官衰竭的治疗和/或预防中具有潜在效用(参见WO 99/43339)。
血管紧张素AT1受体拮抗剂已尤其公开于欧洲专利申请EP 409 332、EP 512 675;国际专利申请WO 94/27597、WO 94/02142、WO 95/23792和WO 94/03435;以及美国专利号5,091,390、5,177,074、5,412,097、5,250,521、5,260,285、5,376,666、5,252,574、5,312,820、5,330,987、5,166,206、5,932,575和5,240,928中。
US 2009/326026公开了三环、含咪唑化合物作为AT2激动剂的用途。WO 04/046128涉及可用作AT2受体的选择性激动剂的二环化合物。
在结构上与本文描述的无关的肽和非肽AT2受体激动剂及其潜在用途,已公开于例如国际专利申请WO 00/38676、WO 00/56345、WO 00/09144、WO 99/58140、WO 99/52540、WO 99/46285、WO 99/45945、WO 99/42122、WO 99/40107、WO 99/40106、WO 99/39743、WO99/26644、WO 98/33813、WO 00/02905和WO 99/46285;US 5,834,432;以及日本专利申请JP143695中。
具有或不具有1至3个氨基酸的N末端延伸的血管紧张素(1-7)线性肽变体已通过K.Rodgers等人例如在WO99/40106、WO99/52540和WO96/39164中进行描述。US2004/176302(WO2002087504)也涉及用于抑制体外肿瘤细胞增殖的线性血管紧张素原、血管紧张素I、血管紧张素II、AT2受体激动剂。这些公开内容无一显示或暗示本申请的环状硫醚桥接肽变体的有利性质。
血管紧张素(1-7)的硫醚桥接肽变体也是本领域已知的。参见例如,Kluskens等人(JPharmacol Exp Ther.2009年3月;328(3):849-54)、WO 08/130217和WO 12/070936。
AT2受体在癌症中的功能和临床相关性已在本领域中进行讨论。例如,在人乳腺癌样品中可以显示AT2受体的表达不足(Tovart H等人Comput Biol Chem.2015年8月22日),并且在人患者中观察到AT2受体表达与结肠直肠癌进展的负相关(Zhou L等人Pathobiology;2014;81(4):169-75)。通过体外AT2受体敲除研究(Zhou L等人Pathobiology;2014;81(4):169-75),进一步确认了AT2受体对于鼠直肠癌细胞的肿瘤生长压制性质。
Vinson GP等人,Endocr Relat Cancer.2012年2月13日;19(1)综述了肾素-血管紧张素系统在乳腺癌中的双重作用。讨论了ACE抑制剂和AT1受体阻断剂的潜在治疗用途,并且推测了AT2受体激动剂在乳腺癌中的作用,尽管这有待于全面调查。这篇综述集中于用抗体的AT1受体拮抗,而对作为AT2激动剂的环肽变体完全没有提及。
在本领域中还已讨论了AT2受体过表达和AT2受体刺激作为用于治疗癌症的治疗选项。
在人前列腺和膀胱癌细胞中的重组AT2受体过表达导致体内的肿瘤进展抑制。(Pei N等人J Exp Clin Cancer Res.2017年6月9日;36(1):77);Li J,J Cancer.2016年1月1日;7(2):184-91)。此外,AT2受体在人Lewis肺癌细胞中的重组过表达减少小鼠肺中的肿瘤结节数目。
用AT2受体激动剂的细胞内AT2受体刺激也显示了诱导在体外的静止人平滑肌肉瘤细胞的快速细胞死亡(Zhao Y等人J.Clin Sci(Lond).2015;128:567-578),并且也减少了在体内的小鼠结肠直肠癌细胞的肝转移(Ager El等人Cancer Cell Int.2010年6月28日;10:19)。
与用AT1受体拮抗剂的治疗结合的AT2受体过表达的组合协同地减少人肺腺癌细胞体内模型的肿瘤体积(Su Y,Biomaterials.2017年9月;139:75–90),而AT2受体过表达与AT2受体激动剂的组合导致胰腺导管腺癌体内模型中减少的肿瘤重量和促进的细胞凋亡(Ishiguro S等人Cancer Biol Ther.2015;16(2):307-16)。AT2受体激动剂与AT1受体拮抗剂的组合协同地抑制在体内的上皮性卵巢癌的生长(Park YA,Gynecol Oncol.2014年10月;135(1):108-17)。
经由Mas受体起作用的天然线性血管紧张素(1-7)已报道为具有抗肿瘤活性(MaoY等人2018,Int.J.Biol.Sci.14,57-68;Hinsley EE等人2017,Eur J Oral Sci 125 247–257;Cambados N等人2017 Oncotarget 8,88475-88487;Chen等人2017 Oncotarget 8,354-363;Pei等人2016 Molecular Cancer Therapeutics 15,37-47;Liu等人2015,MolMed 21,626-36;Krishnan等人2013 Prostate.73,71-82;Soto-Pantoja等人2009 MolCancer Ther 8,1676–1683;Menon等人2007,Cancer Res.67,2809-15。另外,血管紧张素-(1-7)已通过非天然环状氨基酸得到稳定,保留了抑制肿瘤细胞的能力(Wester A等人2017Amino Acids.Oct;49(10):1733-1742)。
US 2014/296143公开了天然线性血管紧张素-(1-7)肽(Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro)作为用于肺和乳腺肿瘤的抗癌和化学预防治疗剂的用途。
然而,可用于治疗脑癌、结肠癌、肺癌或卵巢癌的具有N末端延伸的血管紧张素(1-7)的硫醚桥接肽变体在本领域中尚未得到教导。
当异常细胞在脑内形成时,发展为脑肿瘤。癌性脑肿瘤可以分成在脑内起始的原发性肿瘤,以及称为脑转移瘤的已从其它器官扩散的继发性肿瘤。多形性胶质母细胞瘤(GBM)是最常见(50.4%)和侵袭性的成人恶性原发性脑肿瘤,因为它是高度侵入性和增殖性的,并且对标准的治疗策略抗性的。用于恶性神经胶质瘤的目前治疗包括手术切除、放射疗法或放射手术以及化学疗法(烷基化试剂,如通常的替莫唑胺)的组合。GBM与癌症干细胞(CSC)的存在相关,所述癌症干细胞拥有永久的自我更新和增殖能力,并且产生驱动肿瘤生长的下游祖细胞。其它原发性脑肿瘤包含脑膜瘤(20.8%)、垂体腺瘤(15%)和神经鞘瘤(8%)(Park BJ等人(2009)."Epidemiology".In Lee JH(编辑).Meningiomas:Diagnosis,Treatment,and Outcome.Springer)。
结肠癌(colon cancer),也称为肠癌或结肠直肠癌(CRC),是来自结肠或直肠的癌症发展。它是第三种最常见的癌症类型,占全世界所有病例的约10%。使用的治疗包括手术、放射疗法、化学疗法和靶向疗法及其组合。局限在结肠壁内的癌症可能用手术治愈,而已广泛扩散的癌症通常无法治愈,其管理针对改善的生活质量和症状。
肺癌是最常见和最严重的癌症类型之一。始于肺的癌症被称为原发性肺癌。从另一个器官扩散到肺的癌症被称为继发性肺癌。存在原发性肺癌的两种主要形式,即:(i)非小细胞肺癌–最常见的形式,占多于87%的病例。它可以是三种类型之一:鳞状细胞癌、腺癌或大细胞癌。(ii)小细胞肺癌-通常比非小细胞肺癌扩散得更快的较不常见的形式。如果肿瘤被早期诊断,则可以应用手术以切除局限于小面积的癌细胞。否则,可以使用放射疗法、化学疗法或靶向疗法。
卵巢癌是在卵巢内或卵巢上形成的肿瘤。它导致转移到其它器官的异常细胞。卵巢癌类型包含(i)位于覆盖在卵巢外部的组织中的上皮性肿瘤。约90%的卵巢癌是上皮性肿瘤,(ii)在含有激素产生细胞的卵巢组织中的基质性肿瘤。约7%的卵巢肿瘤是基质起源的,(iii)在产卵细胞中的生殖细胞肿瘤。生殖细胞肿瘤是罕见的。不管卵巢癌的亚型如何,卵巢癌的治疗通常涉及手术、化学疗法以及有时的放射疗法。尽管60%的卵巢肿瘤具有雌激素受体的事实,但卵巢癌仅罕见地响应激素治疗。
仍然存在提供用于这些和其它类型的癌症的替代选项,用于减轻症状且改善患者的生活的巨大的医疗需求。
发明内容
本发明的发明人已惊讶地发现,Ang(1-7)的硫醚桥接肽变体,特别是在N末端处有额外氨基酸延伸的Ang(1-7)的硫醚桥接肽变体,用于治疗癌症,特别是通过AT2受体激动剂XcAng(1-7)治疗实体癌,如脑癌、结肠癌、卵巢癌或肺癌。
相应地,本公开内容提供了用于治疗癌症,在N末端处有额外氨基酸延伸的硫醚桥接的Ang(1-7)肽(缩写为“XcAng(1-7)”)。
在某些实施例中,根据本公开内容的XcAng(1-7)用于治疗实体癌。在某些实施例中,根据本公开内容的XcAng(1-7)用于治疗脑癌、结肠癌、肺癌和/或卵巢癌。在优选的实施例中,XcAng(1-7)用于治疗结肠癌。在另一个优选的实施例中,XcAng(1-7)用于治疗脑癌。在一个特定的实施例中,脑癌是多形性胶质母细胞瘤。
在某些实施例中,XAng(1-7)的所述硫醚桥接肽变体指环肽。
在某些方面,本公开内容提供了用于治疗癌症,由以下氨基酸序列组成的环肽
Xaa1-Asp-Arg-Val-Abu/Ala–Ile-His-Abu/Ala(SEQ ID NO:1)
其包含在位置5处的Abu/Ala的侧链之间与在位置8处的Abu/Ala的侧链之间的硫醚桥键合,其中Xaa1选自由Lys、Tyr、Asp、pGlu和Ile组成的组。
在一个实施例中,根据本公开内容的环肽用于治疗癌症。
在一个进一步的实施例中,根据本公开内容的环肽用于治疗癌症,其中所述癌症是实体癌。
在一个实施例中,所述实体癌是脑癌、结肠癌、肺癌和/或卵巢癌。
在一个实施例中,本公开内容提供了用于治疗结肠癌的根据本公开内容的环肽。
在另一个实施例中,本公开内容提供了用于治疗脑癌,特别是胶质母细胞瘤的根据本公开内容的环肽。
在一个实施例中,本公开内容提供了根据本公开内容使用的根据本公开内容的环肽,其中所述环肽的Xaa1是D-立体异构体。
在一个实施例中,本公开内容提供了根据本公开内容使用的根据本公开内容的环肽,其中所述环肽的Xaa1是Lys的D-立体异构体。
在一个实施例中,本公开内容提供了根据本公开内容使用的根据本公开内容的环肽,其中所述环肽的位置5是Ala的D-立体异构体。
在一个实施例中,本公开内容提供了根据本公开内容使用的根据本公开内容的环肽,其中所述环肽的位置8是Ala的L-立体异构体。
在一个实施例中,本公开内容提供了根据本公开内容使用的根据本公开内容的环肽,其中所述环肽的位置8是Ala的L-立体异构体,并且其中位置1是Lys的D-立体异构体。
在一个实施例中,本公开内容提供了根据本公开内容使用的根据本公开内容的环肽,其中所述环肽的位置5是Ala的D-立体异构体,并且位置8是Ala的L-立体异构体。
在一个实施例中,本公开内容提供了根据本公开内容使用的根据本公开内容的环肽,其具有Lys-Asp-Arg-Val-Abu/Ala-Ile-His-Abu/Ala(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列,条件是该肽不含有两个Abu(2-氨基丁酸)残基。
在本公开内容的一个实施例中,用于治疗癌症的环肽具有选自以下项组成的组的氨基酸序列:
Lys-Asp-Arg-Val-Abu/Ala-Ile-His-Abu/Ala(SEQ ID NO:2)(缩写为‘’K-cAng(1-7)”)
Asp-Asp-Arg-Val-Abu/Ala-Ile-His-Abu/Ala(SEQ ID NO:3)(缩写为‘’D-cAng(1-7)”)
Tyr-Asp-Arg-Val-Abu/Ala-Ile-His-Abu/Ala(SEQ ID NO:4)(缩写为‘’Y-cAng(1-7)”)
Ile-Asp-Arg-Val-Abu/Ala-Ile-His-Abu/Ala(SEQ ID NO:5)(缩写为‘’I-cAng(1-7)”)或
Asn-Asp-Arg-Val-Abu/Ala-Ile-His-Abu/Ala(SEQ ID NO:6)(缩写为‘’N-cAng(1-7)”)
具有在位置5处的Abu/Ala的侧链与在位置8处的Abu/Ala的侧链之间的硫醚桥,并且条件是该肽不含有两个Abu(2-氨基丁酸)残基。
在本公开内容的一个实施例中,用于治疗癌症的环肽选自以下:
Lys-Asp-Arg-Val-Abu/Ala-Ile-His-Abu/Ala(SEQ ID NO:2)
具有在位置5处的Abu/Ala的侧链与在位置8处的Abu/Ala的侧链之间的硫醚桥,并且条件是该肽不含有两个Abu(2-氨基丁酸)残基。
在本公开内容的一个实施例中,环肽是WO2012/070936中公开的肽化合物。
在一个实施例中,在癌症治疗中的所述用途是在实体癌治疗中的用途,优选用于治疗脑癌、结肠癌、肺癌和/或卵巢癌。
在一个实施例中,本公开内容提供了用于治疗癌症的药物组合物,其包含根据本公开内容的环肽。在另一个实施例中,本公开内容提供了用于治疗癌症的药物组合物,其包含根据本公开内容的环肽和药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
在一个实施例中,包含根据本公开内容的环肽的所述药物组合物用于治疗实体癌。
在一个实施例中,包含根据本公开内容的环肽的所述药物组合物用于治疗脑癌、结肠癌、肺癌或卵巢癌。
适用于治疗癌症的根据本公开内容的环肽具有的优点在于,它们与AT2受体选择性地结合并且对AT2受体显示激动剂活性。
与现有技术已知的化合物相比,用于治疗癌症的根据本公开内容的环肽还具有以下优点:更有效、毒性更小、作用时间更长、更强效、产生更少的副作用、更易于吸收和/或具有更好的药代动力学概况(例如更高的经口生物利用度和/或更低的清除率)。
附图说明
图1:A-D KcAng(1-7)针对鼠(murine)模型中的4种不同结肠癌PDX的体内功效。小鼠用溶媒(vehicle)(空心圆圈)进行治疗,用0.2μg/kg/d KcAng(1-7)(实心正方形)进行治疗,或用30μg/kg/d KcAng(1-7)(实心三角形)进行治疗。
图2:KcAng(1-7)针对小鼠中的HN10309头颈部PDX模型的体内功效。动物用溶媒(空心圆圈)进行治疗,用0.2μg/kg/d KcAng(1-7)(实心正方形)进行治疗,或用30μg/kg/dKcAng(1-7)(实心三角形)进行治疗。
图3:KcAng(1-7)针对小鼠中的Lu7433肺癌PDX模型的体内功效。动物用溶媒(空心圆圈)进行治疗,用0.2μg/kg/d KcAng(1-7)(实心正方形)进行治疗,或用30μg/kg/d KcAng(1-7)(实心三角形)进行治疗。
图4:KcAng(1-7)针对小鼠中的MaCa4151乳腺癌PDX模型的体内功效。动物用溶媒(空心圆圈)进行治疗,用0.2μg/kg/d KcAng(1-7)(实心正方形)进行治疗,或用30μg/kg/dKcAng(1-7)(实心三角形)进行治疗。
图5:KcAng(1-7)针对小鼠中的OvCa 13329卵巢癌PDX模型的体内功效。动物用溶媒(空心圆圈)进行治疗,用0.2μg/kg/d KcAng(1-7)(实心正方形)进行治疗,或用30μg/kg/d KcAng(1-7)(实心三角形)进行治疗。
图6:A-D在用KcAng(1-7)或溶媒治疗后,从结肠癌PDX模型中提取的肿瘤组织的组织学。来自Co9689A PDX中的切割的半胱天冬酶3(CC3,细胞凋亡)、Ki67(增殖)的免疫组织化学分析的结果。
图7:A-D与健康人结肠组织有关的ATIP(A)、TP53(B)、TIMP1(C)和Bax(D)的肿瘤RNA表达水平。结肠肿瘤组织从用KcAng(1-7)或溶媒治疗的小鼠Co7809模型中提取。
图8:KcAng(1-7)针对小鼠中的U87MG胶质母细胞瘤CDX模型的体内功效。动物用溶媒(空心圆圈)进行治疗,用0.2μg/kg/d KcAng(1-7)(实心正方形)进行治疗,用16mg/kg替莫唑胺(TMZ)(实心圆圈)进行治疗,或用KcAng(1-7)与TMZ的组合(实心三角形)进行治疗。
图9:用溶媒(空心圆圈)进行治疗,用0.2μg/kg/d KcAng(1-7)(实心正方形)进行治疗,用16mg/kg替莫唑胺(TMZ)(实心圆圈)进行治疗,或用KcAng(1-7)与TMZ的组合(实心三角形)进行治疗的U87MG CDX中的肿瘤进展时间-TTP(天)。
图10:KcAng(1-7)针对小鼠中的U87MG胶质母细胞瘤CDX模型的体内功效。动物用溶媒(空心圆圈)进行治疗,用20mg/kg/d氯沙坦(实心正方形)进行治疗,用1μg/kg/d KcAng(1-7)(实心圆圈)进行治疗,或用KcAng(1-7)与氯沙坦的组合(空心三角形)进行治疗。
图11:用溶媒(空心圆圈)进行治疗,用20mg/kg/d氯沙坦(实心正方形)进行治疗,用1μg/kg/d KcAng(1-7)(实心圆圈)进行治疗,或用KcAng(1-7)与氯沙坦的组合(空心三角形)进行治疗的U87MG CDX中的肿瘤进展时间-TTP(天)。
图12:用溶媒(空心圆圈)进行治疗,用1μg/kg/d KcAng(1-7)(实心正方形)进行治疗,用20mg/kg/d氯沙坦(实心圆圈)进行治疗,或用KcAng(1-7)与氯沙坦的组合(空心三角形)进行治疗的U87MG CDX中的肿瘤血红蛋白水平。
图13:KcAng(1-7)针对小鼠中的U251MG胶质母细胞瘤CDX模型的体内功效。动物用溶媒(空心圆圈)进行治疗,用20mg/kg/d氯沙坦(实心正方形)进行治疗,用1μg/kg/d KcAng(1-7)(实心圆圈)进行治疗,或用KcAng(1-7)与氯沙坦的组合(空心三角形)进行治疗。
图14:用溶媒(空心圆圈)进行治疗,用20mg/kg/d氯沙坦(实心正方形)进行治疗,用1μg/kg/d KcAng(1-7)(实心圆圈)进行治疗,或用KcAng(1-7)与氯沙坦的组合(空心三角形)进行治疗的U251MG CDX中的肿瘤进展时间-TTP(天)。
图15:用溶媒(空心圆圈)进行治疗,用20mg/kg/d氯沙坦(实心正方形)进行治疗,用1μg/kg/d KcAng(1-7)(实心圆圈)进行治疗,或用KcAng(1-7)与氯沙坦的组合(空心三角形)进行治疗的U251MG CDX中的肿瘤血红蛋白水平。
具体实施方式
定义
如本文使用的,术语“变体”指在其序列中具有另一种肽的至少50%的氨基酸残基,并且模拟另一种肽的功能或作用的肽。
术语“肽”意指具有小于或等于50个氨基酸的分子。
术语“环肽”指具有由一个或多个分子内键形成的二级结构的一段氨基酸、肽或多肽。无需整段氨基酸或肽或多肽是环状的。在本公开内容的一个实施例中,环肽是单环肽。在另一个实施例中,环肽包含肽如天然存在的或人工的肽,以及其为整个蛋白质的片段或结构域的肽。在一个进一步的实施例中,环肽是酰胺化的环肽。
术语“硫醚”或“硫醚桥”指与分别分子中的两个不同的碳原子或杂原子键合的硫原子。在一个实施例中,硫醚桥在一个或多个丝氨酸或苏氨酸残基的翻译后脱水并且所述脱水残基与半胱氨酸偶联后形成。在另一个实施例中,硫醚桥接肽通过二硫醚桥接肽的碱辅助的硫挤出而形成。在一个实施例中,硫醚桥是羊毛硫氨酸(Ala-S-Ala)或甲基羊毛硫氨酸(Abu-S-Ala或Ala-S-Abu)的部分。羊毛硫氨酸是非蛋白质氨基酸,具有化学式(HOOC-CH(NH2)-CH2-S-CH2-CH(NH2)-COOH),由在其β碳原子上通过硫醚桥交联的两个丙氨酸残基组成。甲基羊毛硫氨酸是非蛋白质氨基酸,具有化学式(HOOC-CH(NH2)-CH(CH3)-S-CH2-CH(NH2)-COOH)。
术语“脱水残基”指经历化学反应的修饰的氨基酸残基,所述化学反应涉及水分子从反应分子中的丧失。在一个实施例中,“脱水残基”是脱水的丝氨酸或脱水的苏氨酸。
给定多肽序列的术语“N末端”是在给定多肽序列的N末端残基处或附近开始的给定多肽序列的邻接长度,或者它是末端焦谷氨酸(pGlu)。
如本文使用的,术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”等等意指在暂时或永久的基础上,减轻症状,消除症状的因果关系,或者预防或减缓所命名的病症或状况的症状出现。
“预防(Preventing)”或“预防(prevention)”指获得或发展疾病(即,在疾病发作前促使疾病的至少一种临床症状在受试者中不发展,所述受试者可能暴露于致病因子或易患该疾病)的风险减少。“预防”也指旨在预防疾病或其症状的发作,或者延迟疾病或其症状的发作的方法。
“施用(Administered)”或“施用(administration)”包括但不限于通过注射形式,例如静脉内、肌内、皮内或皮下途径或粘膜途径,例如作为鼻喷雾剂或吸入用气雾剂,或者作为可摄入的溶液、胶囊或片剂的药物递送。优选地,施用是通过注射形式。
如本上下文中使用的“受试者”或“物种”或“个体”指任何哺乳动物,包括啮齿类动物,如小鼠或大鼠,以及灵长类动物,如食蟹猴(cynomolgus monkey)(Macacafascicularis)、恒河猴(rhesus monkey)(Macaca mulatta)或人(智人Homo sapiens)。优选地,受试者是灵长类动物,最优选人。
与AT2受体“选择性地结合”的环肽对于相关化合物(AT2:AT1)具有至少5:1,优选至少10:1,且更优选至少20:1的亲和力比。
术语“抑制(inhibition)”或“抑制(inhibit)”或“减少(reduction)”或“减少(reduce)”或“中和(neutralization)”或“中和(neutralize)”指任何表型特性(例如结合或生物活性或功能)的降低或停止,或者该特性的发生率、程度或可能性的降低或停止。“抑制”、“减少”或“中和”无需是完全的,只要它可使用适当的测定检测。在一些实施例中,“减少”或“抑制”或“中和”意指引起20%或更大的降低的能力。在另一个实施例中,“减少”或“抑制”或“中和”意指引起50%或更大的降低的能力。在另外一个实施例中,“减少”或“抑制”或“中和”意指引起75%、85%、90%、95%或更大的总体降低的能力。
术语“增加(increase)”或“增加(increasing)”或“增强(enhance)”或“增强(enhancing)”指任何表型特性(例如结合、生物活性或功能)的增加,或者该特性的发生率、程度或可能性的增加。“增加”或“增强”无需是最大效应,只要它可使用适当的测定检测。在一些实施例中,“增加”或“增强”意指引起20%或更大的增加的能力。在另一个实施例中,“增加”或“增强”意指引起50%或更大的增加的能力。在另外一个实施例中,“增加”或“增强”意指引起75%、85%、90%、95%或更大的总体增加的能力。
如本文使用的,术语“拮抗剂”指与抗原相互作用,并且抑制抗原的生物活性或功能或任何其它表型特性的分子。
如本文使用的,术语“激动剂”指与抗原相互作用,并且增加或增强靶抗原的生物活性或功能或任何其它表型特性和/或上调抗原的表达的分子。
“药学上可接受的”意指通过联邦或州政府的监管机构或者美国以外的国家的相应机构批准或可批准的,或者美国药典或其它一般公认的药典中列出用于动物,且特别是人中的。
本公开内容的“组合物”可以用于治疗或预防应用。因此,本公开内容包括含有如本文公开的环肽和药学上可接受的载体(carrier)或赋形剂(excipient)的药物组合物。
术语“药物组合物”指这样的制剂,其采取此类形式以便允许其中包含的活性成分的生物活性是有效的,并且不含对制剂将施用于其的受试者是无法接受的毒性的另外组分。
术语“药学上可接受的载体”指药物组合物中除活性成分外,对受试者无毒的成分。药学上可接受的载体包括但不限于缓冲剂、赋形剂、稳定剂或防腐剂。
如本文使用的,“治疗有效量”或“有效量”指根据本公开内容的环肽的量,以在它施用于其的细胞或组织中引起所需的生理变化。
如本文使用的,氨基酸残基将按其全名或者根据标准的三字母或单字母氨基酸代码指示。“天然存在的氨基酸”意指下述氨基酸。
表1:天然存在的氨基酸
氨基酸 | 三字母代码 | 单字母代码 |
丙氨酸 | Ala | A |
精氨酸 | Arg | R |
天冬酰胺 | Asn | N |
天冬氨酸 | Asp | D |
半胱氨酸 | Cys | C |
谷氨酸 | Glu | E |
谷氨酰胺 | Gln | Q |
甘氨酸 | Gly | G |
组氨酸 | His | H |
异亮氨酸 | Ile | I |
亮氨酸 | Leu | L |
赖氨酸 | Lys | K |
甲硫氨酸 | Met | M |
苯丙氨酸 | Phe | F |
脯氨酸 | Pro | P |
丝氨酸 | Ser | S |
苏氨酸 | Thr | T |
色氨酸 | Trp | W |
酪氨酸 | Tyr | Y |
缬氨酸 | Val | V |
术语“Abu”指α-氨基丁酸或2-氨基丁酸,其为非蛋白质的α-氨基酸,具有化学式C4H9NO2。
术语“癌症”包括原发性恶性肿瘤(例如,其细胞并未迁移到受试者的体内除原始肿瘤部位外的部位的肿瘤)和继发性恶性肿瘤(例如,起于转移-肿瘤细胞迁移到不同于原始肿瘤部位的继发部位的肿瘤)。
实施例
根据本公开内容的XcAng(1-7)可以用于治疗性方法中。
本发明的发明人已惊讶地发现,血管紧张素(1-7)的肽变体,特别是Ang(1-7)的硫醚桥接肽变体,更特别是在N末端处有额外的单个氨基酸延伸的Ang(1-7)的硫醚桥接肽变体,可用于治疗癌症,特别是治疗实体癌,如脑癌、结肠癌、卵巢癌或肺癌。
根据本公开内容的一个进一步方面,本公开内容提供了根据本公开内容的XcAng(1-7),其用于治疗其中AT2受体激动剂的内源性产生缺陷的癌症,和/或其中期望或需要AT2受体激动剂的效应增加的癌症,和/或其中表达AT2受体并且期望或需要其刺激的癌症,和/或其中期望配体介导的AT2受体表达上调的癌症。
在一个实施例中,在癌症治疗中的所述用途包括将治疗有效量的根据本公开内容的XcAng(1-7)施用于患有此类癌症或易受此类癌症影响的受试者。
相应地,在一个实施例中,本公开内容提供了用于治疗癌症的XcAng(1-7)的肽变体。
在一个实施例中,用于治疗癌症的所述XcAng(1-7)的肽变体是肽。在另一个实施例中,所述变体是环肽。在一个进一步实施例中,所述环肽是硫醚桥接的环肽。在一个实施例中,所述硫醚桥接的环肽在N末端处有额外的氨基酸延伸。
在一个实施例中,所述额外的单个氨基酸残基是天然存在的氨基酸。在一个实施例中,所述额外的单个氨基酸残基是天然存在的氨基酸。在一个实施例中,所述额外的单个氨基酸残基选自带电氨基酸、芳香族氨基酸和疏水性氨基酸。
在一个实施例中,在癌症治疗中的所述用途是在实体癌治疗中的用途。
实体癌的非限制性实例包括膀胱癌、脑癌、头颈癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、子宫内膜癌、食道癌、结肠癌、结肠直肠癌、直肠癌、胃癌、前列腺癌、血癌、肉瘤、皮肤癌、鳞状细胞癌、骨癌、黑色素瘤、肾细胞癌或肾癌。
在一个实施例中,所述实体癌是脑癌、结肠癌、肺癌和/或卵巢癌。在一个实施例中,所述实体癌是结肠癌。在另一个实施例中,所述实体癌是脑癌,优选胶质母细胞瘤。
在实施例中,所述癌症由包含TP53肿瘤抑制基因中的突变的肿瘤细胞组成。
在一个实施例中,在癌症治疗中的所述用途包括抑制受试者中的肿瘤细胞增殖。在一个实施例中,在癌症治疗中的所述用途包括抑制受试者中的脑癌细胞、结肠癌细胞、肺癌细胞和/或卵巢癌细胞的增殖。在一个实施例中,在脑癌治疗中的所述用途包括抑制胶质母细胞瘤癌细胞的增殖。
在一个实施例中,在癌症治疗中的所述用途包括受试者中的肿瘤生长抑制。在一个实施例中,在癌症治疗中的所述用途包括受试者中的脑癌细胞、结肠癌细胞、肺癌细胞和/或卵巢癌细胞的肿瘤生长抑制。在一个实施例中,在脑癌治疗中的所述用途包括胶质母细胞瘤癌细胞的肿瘤生长抑制。
在一个实施例中,在癌症治疗中的所述用途包括诱导和/或增强受试者中的肿瘤细胞的细胞凋亡。在一个实施例中,在癌症治疗方法中的所述用途包括诱导和/或增强受试者中的脑癌细胞、结肠癌细胞、肺癌细胞和/或卵巢癌细胞的细胞凋亡。在一个实施例中,在脑癌治疗方法中的所述用途包括诱导和/或增强胶质母细胞瘤癌细胞的细胞凋亡。
在一个实施例中,在癌症治疗中的用途包括抑制受试者中的肿瘤细胞的血管生成。在一个实施例中,在癌症治疗中的用途包括抑制受试者中的脑癌细胞、结肠癌细胞、肺癌细胞和/或卵巢癌细胞的血管生成。在一个实施例中,在脑癌治疗中的用途包括抑制胶质母细胞瘤癌细胞的血管生成。
在一个实施例中,在癌症治疗中的所述用途是在实体癌治疗中的用途。在一个实施例中,所述实体癌是脑癌、结肠癌、肺癌和/或卵巢癌。在一个实施例中,所述实体癌是结肠癌。在另一个实施例中,所述实体癌是脑癌。在一个特定的实施例中,所述脑癌是多形性胶质母细胞瘤。
在一个实施例中,用于治疗癌症的所述Ang(1-7)的环肽变体由以下氨基酸序列组成:
Xaa1-Asp-Arg-Val-Abu/Ala–Ile-His-Abu/Ala(SEQ ID NO:1)
其包含在位置5处的Abu/Ala的侧链与在位置8处的Abu/Ala的侧链之间的硫醚桥键合,并且其中Xaa1选自由Lys、Tyr、Asp、pGlu和Ile组成的组。
在另一个实施例中,用于治疗癌症的所述Ang(1-7)的环肽变体包含以下氨基酸序列:
Xaa1-Asp-Arg-Val-Abu/Ala–Ile-His-Abu/Ala(SEQ ID NO:1)
其包含在位置5处的Abu/Ala的侧链与在位置8处的Abu/Ala的侧链之间的硫醚桥键合,并且其中Xaa1选自由Lys、Tyr、Asp、pGlu和Ile组成的组。
在一个实施例中,所述Ang(1-7)的环肽变体的Xaa1是D-立体异构体。
在一个实施例中,所述Ang(1-7)的环肽变体的Xaa1是Lys。
在一个实施例中,所述Ang(1-7)的环肽变体的位置5是Ala的D-立体异构体。
在一个实施例中,所述Ang(1-7)的环肽变体的位置8是Ala的L-立体异构体。
在一个实施例中,所述Ang(1-7)的环肽变体的位置8是Ala的L-立体异构体,并且其中Lys是D-立体异构体。
在一个实施例中,所述Ang(1-7)的环肽变体的位置5是Ala的D-立体异构体,并且位置8是Ala的L-立体异构体。
在一个实施例中,所述Ang(1-7)的环肽变体具有Lys-Asp-Arg-Val-Abu/Ala-Ile-His-Abu/Ala(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列,条件是该肽不含有两个Abu(2-氨基丁酸)残基。在另一个实施例中,所述Ang(1-7)的环肽变体具有Lys-Asp-Arg-Val-Abu/Ala-Ile-His-Abu/Ala(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列,条件是该肽不含有两个Ala残基。
作用模式
一般而言,根据本公开内容的Ang(1-7)的环肽变体可以用于治疗癌症,在所述癌症中,AT2受体激动剂的内源性产生有缺陷,和/或期望或需要AT2受体激动剂的效应增加,和/或其中表达AT2受体并且期望或需要其刺激,和/或当期望配体介导的组成型活性AT2R的上调时。
相应地,在某些实施例中,本公开内容方案提供了XcAng(1-7),其用于治疗其中AT2受体激动剂的内源性产生有缺陷的癌症。在一个实施例中,所述AT2受体激动剂是Xaa1-c血管紧张素(1-7)。
在一个实施例中,本公开内容提供了用于治疗癌症的XcAng(1-7),其中所述XcAng(1-7)增加或增强AT2受体激动剂的效应。在一个实施例中,本公开内容提供了用于治疗癌症的XcAng(1-7),其中所述XcAng(1-7)刺激或增强肿瘤细胞和/或癌细胞上表达的AT2受体活性。
在一个实施例中,本公开内容提供了用于治疗癌症的XcAng(1-7),其中所述XcAng(1-7)经由AT2R具有选择性作用,而不是经由AT1R起作用。在另一个实施例中,XcAng(1-7)刺激或增强由肿瘤细胞和/或癌细胞上表达的AT2受体介导的信号传导途径和/或机制。在一个实施例中,本公开内容提供了用于治疗癌症的XcAng(1-7),其中所述cAng(1-7)特异性地增强或刺激AT2受体介导的信号转导。
在一个实施例中,本公开内容提供了用于治疗癌症的XcAng(1-7),其中所述XcAng(1-7)激动(agonize)AT2受体的活性。
在一个实施例中,本公开内容提供了用于治疗癌症的XcAng(1-7),其中所述XcAng(1-7)上调组成型活性AT2受体的表达。
在一个实施例中,本公开内容提供了用于治疗癌症的XcAng(1-7),其中所述XcAng(1-7)是AT2受体的激动剂。
在一个实施例中,所述癌症与不期望的AT2受体活性,特别是人AT2受体活性的不存在或减少相关。
在一个实施例中,所述癌症与不期望的AT2R相关的肿瘤抑制因子(ATIP和/或SHP-1/SHP-2和/或PLZF)表达或活性的不存在或减少相关。
在一个实施例中,本公开内容提供了用于治疗癌症的XcAng(1-7),其中所述cAng(1-7)刺激或增强AT2R相关的肿瘤抑制因子(ATIP和/或SHP-1/SHP-2和/或PLZF)的表达或活性。
在一个实施例中,本公开内容提供了用于治疗癌症的XcAng(1-7),其中AT2R刺激导致ATIP和p53的上调,其中所述XcAng(1-7)优选为KcAng(1-7),并且所述癌症优选为结肠癌。
在一个实施例中,所述AT2受体活性和/或所述AT2R相关的肿瘤抑制因子(ATIP和/或SHP-1/SHP-2和/或PLZF)活性在体内得到刺激或增强。在一个实施例中,在施用所述XcAng(1-7)后,所述活性在受试者中得到刺激或增强。
在一个实施例中,在癌症治疗中的所述用途是在实体癌治疗中的用途。在一个实施例中,所述实体癌是脑癌、结肠癌、肺癌和/或卵巢癌。在一个实施例中,所述实体癌是结肠癌。在另一个实施例中,所述实体癌是脑癌。在一个特定的实施例中,所述脑癌是多形性胶质母细胞瘤。
在一个实施例中,本公开内容提供了用于治疗癌症的XcAng(1-7),其中所述XcAng(1-7)是AT2受体的激动剂。
在一个实施例中,本公开内容提供了用于治疗癌症的XcAng(1-7),其中所述XcAng(1-7)是AT2受体的激动剂。
在一个实施例中,本公开内容提供了XcAng(1-7)的环化肽变体,其中所述XcAng(1-7)的环化肽变体是AT2受体的激动剂。
在一个实施例中,本公开内容提供了XcAng(1-7)的硫醚桥接肽变体,其中所述肽变体是AT2受体的激动剂。
在一个更具体的实施例中,本公开内容提供了用于治疗癌症、在N末端处有额外的氨基酸延伸的XcAng(1-7)的硫醚桥接肽变体,其中在N末端处有额外的氨基酸延伸的血管紧张素-(1-7)的所述硫醚桥接肽变体是AT2受体的激动剂。
在一个实施例中,所述额外的单个氨基酸残基选自带电氨基酸、芳香族氨基酸和疏水性氨基酸。
在一个实施例中,所述额外的单个氨基酸残基是天然存在的氨基酸。在一个实施例中,所述另外的单个氨基酸残基选自带电氨基酸、芳香族氨基酸和疏水性氨基酸。
在一个实施例中,用于治疗癌症的所述XcAng(1-7)的肽变体由以下氨基酸序列组成:
Xaa1-Asp-Arg-Val-Abu/Ala–Ile-His-Abu/Ala(SEQ ID NO:1)
其包含在位置5处的Abu/Ala的侧链与在位置8处的Abu/Ala的侧链之间的硫醚桥键合,和
其中Xaa1选自由Lys、Tyr、Asp、pGlu和Ile组成的组。
在一个实施例中,所述XcAng(1-7)的肽变体的Xaa1是D-立体异构体。
在一个实施例中,所述XcAng(1-7)的肽变体的Xaa1是Lys。
在一个实施例中,所述XcAng(1-7)的肽变体的位置5是Ala的D-立体异构体。
在一个实施例中,所述XcAng(1-7)的肽变体的位置8是Ala的L-立体异构体。
在一个实施例中,所述XcAng(1-7)的肽变体的位置8是Ala的L-立体异构体,并且其中位置1是Lys且是D-立体异构体。
在一个实施例中,所述XcAng(1-7)的肽变体的位置5是Ala的D-立体异构体,并且位置8是Ala的L-立体异构体。
在一个实施例中,所述XcAng(1-7)的肽变体具有Lys-Asp-Arg-Val-Abu/Ala-Ile-His-Abu/Ala(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列,条件是该肽不含有两个Abu(2-氨基丁酸)残基。
治疗方法
本公开内容还提供了治疗癌症的方法,其包括向受试者施用治疗有效量的根据本发明的环肽。
在某些实施例中,本公开内容提供了抑制肿瘤生长的方法,其包括向受试者施用治疗有效量的根据本公开内容的环肽。
根据本公开内容的一个进一步方面,提供了治疗其中AT2受体激动剂的内源性产生有缺陷的癌症,和/或其中期望或需要AT2受体激动剂的效应增加的癌症,和/或其中表达AT2受体并且期望或需要其刺激的癌症,和/或其中期望配体介导的组成型活性AT2R的上调的癌症的方法。
在另一个实施例中,本公开内容提供了用于制造用于治疗癌症的药物的根据本公开内容的环肽。
在一个实施例中,本公开内容提供了根据本发明的环肽在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
在一个实施例中,本公开内容提供了用作用于治疗癌症的药物的根据本公开内容的环肽。
在一个实施例中,本公开内容提供了根据本公开内容的环肽用于制造用于治疗癌症的药物的用途。在某些实施例中,癌症是实体癌。在某些实施例中,实体癌是脑癌、结肠癌、肺癌和/或卵巢癌。在某些实施例中,受试者是人。在某些实施例中,癌症是耐药癌症(resistant cancer)和/或复发性癌症。
本公开内容提供了用于治疗脑癌、结肠癌、肺癌和/或卵巢癌的根据本公开内容的环肽,特别是KcAng(1-7)(SEQ ID NO:2)。
在一个特定方面,本公开内容提供了用于治疗多形性胶质母细胞瘤的KcAng(1-7)(SEQ ID NO:2)。
在另一个方面,提供了包含KcAng(1-7)(SEQ ID NO:2)的药物组合物,其用于治疗脑癌、结肠癌、肺癌和/或卵巢癌。
在一个特定方面,提供了包含KcAng(1-7)(SEQ ID NO:2)的药物组合物,其用于治疗多形性胶质母细胞瘤。
在另一个实施例中,本公开内容提供了KcAng(1-7)(SEQ ID NO:2)用于制备用于治疗脑癌、结肠癌、肺癌和/或卵巢癌的药物中的用途。
在一个特定的实施例中,本公开内容提供了KcAng(1-7)(SEQ ID NO:2)用于制备用于治疗多形性胶质母细胞瘤的药物中的用途。
在一个方面,提供了使用本公开内容的环肽,特别是KcAng(1-7)(SEQ ID NO:2)用于治疗脑癌、结肠癌、肺癌和/或卵巢癌的方法。在一个特定方面,提供了使用本公开内容的环肽,特别是KcAng(1-7)(SEQ ID NO:2)用于治疗多形性胶质母细胞瘤的方法。
在某些实施例中,耐药癌症对酪氨酸激酶抑制剂是耐药的,所述酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于EGFR抑制剂、Her2抑制剂、Her3抑制剂、IGFR抑制剂和Met抑制剂。在某些实施例中,所述酪氨酸激酶抑制剂抗性癌症对EGFR抑制剂、Her2抑制剂、Her3抑制剂、IGFR抑制剂和/或Met抑制剂是耐药的。
对于疾病的治疗,根据本公开内容的环肽的适当剂量取决于各种因素,例如待治疗的疾病类型、疾病的严重性和病程、疾病的应答性、先前疗法、患者的临床史等等。根据本公开内容的环肽可以施用一次,或在持续数天至数月的一系列治疗中施用,或施用直到实现治愈或达到疾病状态的减弱(例如,肿瘤大小的减少)。
组合疗法
在某些实施例中,根据本公开内容的环肽与其它治疗剂进行组合,所述其它治疗剂例如其它抗癌剂、抗过敏剂、抗恶心剂(或止吐剂)、止痛剂、细胞保护剂及其组合。
在一个实施例中,根据本公开内容的环肽与具有抗癌性质的第二化合物在药物组合制剂中、或作为组合疗法的给药方案中组合。
药物组合制剂或给药方案的第二化合物可以与组合的环肽具有互补活性,使得它们不会不利地影响彼此。
例如,根据本公开内容的环肽可以与以下(但不限于其)组合施用:化学治疗剂、酪氨酸激酶抑制剂、AT2-受体下游信号传导途径激活物、AT1-受体拮抗剂、IAP抑制剂、Bcl2抑制剂、Mcl1抑制剂和其它AT2-受体激动剂。
如本文使用的,术语“药物组合(pharmaceutical combination)”指以一个剂量单位形式的固定组合、或非固定组合或用于组合施用的多部分试剂盒(kit of parts),其中两种或更多种治疗剂可以在相同时间独立地施用或在时间间隔内分开施用,尤其是当这些时间间隔允许组合配对物(partner)显示合作例如协同效应时。
术语“组合疗法”指施用两种或更多种治疗剂,以治疗本公开内容中所述的治疗性状况或病症。此类施用涵盖这些治疗剂以基本上同时的方式,例如在具有固定比率的活性成分的单一胶囊中的共施用。可替代地,此类施用涵盖对于每种活性成分在多重容器或分开容器(例如胶囊、粉末和液体)中的共施用。粉末和/或液体可以在施用前重构或稀释至所需剂量。另外,此类施用还涵盖在大致相同的时间或在不同时间,以序贯方式使用每类治疗剂。在任一情况下,治疗方案将提供药物组合在治疗本文所述的状况或病症方面的有益效应。
组合疗法可以提供“协同性”,并且证明是“协同的”,即当活性成分一起使用时所达到的效应大于起因于分开使用化合物的效应之和(组合的累加效应)。当活性成分处于以下时,可以获得协同效应:(1)在组合的单位剂量制剂中共配制并且同时施用或递送;(2)作为分开的制剂交替或平行地递送;或(3)通过一些其它方案。当在交替疗法中递送时,当化合物例如通过分开注射器中的不同注射序贯地施用或递送时,可以获得协同效应。一般而言,在交替疗法期间,每种活性成分的有效剂量序贯地施用,即连续地施用,而在组合疗法中,两种或多种活性成分的有效剂量是一起施用的。组合的“协同作用”、“协同性”或“协同活性”在本文中通过Clarke等人的方法进行确定。参见Clarke等人,Issues inexperimental design and endpoint analysis in the study of experimentalcytotoxic agents in vivo in breast cancer and other models,Breast CancerResearch and Treatment 46:255-278(1997)。
考虑用于组合疗法的一般化学治疗剂包括阿那曲唑比卡鲁胺硫酸博来霉素白消安白消安注射液卡培他滨N4-戊氧羰基-5-脱氧-5-氟胞苷、卡铂卡莫司汀苯丁酸氮芥顺铂克拉屈滨环磷酰胺(或)、阿糖胞苷、胞嘧啶阿糖核苷阿糖胞苷脂质体注射液达卡巴嗪更生霉素(放线菌素D、Cosmegan)、盐酸柔红霉素柠檬酸柔红霉素脂质体注射液地塞米松、多西他赛盐酸多柔比星依托泊苷磷酸氟达拉滨5-氟尿嘧啶氟他胺替扎他滨(tezacitibine)、吉西他滨(二氟脱氧胞苷)、羟基脲伊达比星异环磷酰胺伊立替康L-天冬酰胺酶亚叶酸钙、美法仑6-巯嘌呤氨甲蝶呤米托蒽醌麦罗塔、紫杉醇phoenix(钇90/MX-DTPA)、喷司他丁、具有卡莫司汀植入剂的聚苯丙生20柠檬酸他莫西芬替尼泊苷6-硫代鸟嘌呤、噻替派、替拉扎明注射用盐酸拓扑替康长春碱长春新碱和长春瑞滨
在一个方面,本公开内容提供了通过向有此需要的受试者施用与一种或多种AT1受体拮抗剂和或一种或多种AT2受体激动剂组合的根据本公开内容的环肽,用于治疗癌症的根据本公开内容的环肽。
与AT1结合的血管紧张素受体拮抗剂已尤其公开于欧洲专利申请EP 409 332、EP512 675 WO 94/27597、WO 94/02142、WO 95/23792和WO 94/03435;以及美国专利号5,091,390、5,177,074、5,412,097、5,250,521、5,260,285、5,376,666、5,252,574、5,312,820、5,330,987、5,166,206、5,932,575和5,240,928中。
在一个实施例中,所述AT1受体拮抗剂是沙坦类,例如氯沙坦和/或坎地沙坦。
在一个方面,本公开内容提供了通过向有此需要的受试者施用与一种或多种其它AT2受体激动剂组合的根据本公开内容的环肽,用于治疗癌症的根据本公开内容的环肽。肽和非肽AT2受体激动剂已公开于例如国际专利申请WO 00/38676、WO 00/56345、WO 00/09144、WO 99/58140、WO 99/52540、WO 99/46285、WO 99/45945、WO 99/42122、WO 99/40107、WO 99/40106、WO 99/39743、WO 99/26644、WO 98/33813、WO 00/02905和WO 99/46285;US 5,834,432;以及日本专利申请JP 143695中。
血管紧张素-(1-7)的硫醚桥接的肽变体也是本领域已知的。参见例如,Kluskens等人(J Pharmacol Exp Ther.2009Mar;328(3):849-54)、WO 2008/130217和WO 2012/070936。
在一个方面,本公开内容提供了通过向有此需要的受试者施用与一种或多种酪氨酸激酶抑制剂组合的根据本公开内容的环肽,用于治疗癌症的根据本公开内容的环肽,所述酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于EGFR抑制剂、Her2抑制剂、Her3抑制剂、IGFR抑制剂和Met抑制剂。
酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于:盐酸厄洛替尼利尼伐尼(N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N'-(2-氟-5-甲基苯基)脲,也称为ABT 869,可从Genentech获得);苹果酸舒尼替尼博舒替尼(4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-3-甲腈,也称为SKI-606,并且描述于美国专利号6,780,996中);达沙替尼帕唑帕尼索拉非尼Zactima(ZD6474);和伊马替尼或甲磺酸伊马替尼(和)。
表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂包括但不限于:盐酸厄洛替尼吉非替尼N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3”S')-四氢-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4(二甲氨基)-2-丁烯酰胺,);凡德他尼拉帕替尼(3R,4R)-4-氨基-1-((4-((3-甲氧基苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-3-醇(BMS690514);卡纽替尼二盐酸盐(CI-1033);6-[4-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]苯基]-N-[(1R)-1-苯乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(AEE788,CAS 497839-62-0);莫立替尼(TAK165);培利替尼(EKB569);阿法替尼(BIBW2992);奈拉替尼(HKI-272);N-[4-[[1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基]氨基]-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-氨基甲酸、(3S)-3-吗啉基甲酯(BMS599626);N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-[[(3aα,5β,6aα)-八氢-2-甲基环戊[c]吡咯-5-基]甲氧基]-4-喹唑啉胺(XL647,CAS 781613-23-8);和4-[4-[[(1R)-1-苯乙基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯酚(PKI166,CAS 187724-61-4)。
EGFR抗体包括但不限于:西妥昔单抗帕尼单抗马妥珠单抗(EMD-72000);曲妥珠单抗尼妥珠单抗(hR3);扎芦木单抗;TheraCIM h-R3;MDX0447(CAS 339151-96-1);和ch806(mAb-806,CAS 946414-09-1)。
人表皮生长因子受体2(Her2受体)(也称为Neu、ErbB-2、CD340或p185)抑制剂包括但不限于:曲妥珠单抗帕妥珠单抗恩美曲妥珠单抗奈拉替尼(HKI-272,(2E)-N-[4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4(二甲氨基)丁-2-烯酰胺,并且描述于PCT公开号WO 05/028443中);拉帕替尼或二甲苯磺酸拉帕替尼(3R,4R)-4-氨基-1-((4-((3-甲氧基苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-3-醇(BMS690514);(2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰胺(BIBW-2992,CAS850140-72-6);N-[4-[[1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基]氨基]-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-氨基甲酸、(3S)-3-吗啉基甲酯(BMS599626,CAS 714971-09-2);卡纽替尼二盐酸盐(PD183805或CI-1033);以及N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-[[(3aα,5β,6aα)-八氢-2-甲基环戊[c]吡咯-5-基]甲氧基]-4-喹唑啉胺(XL647,CAS 781613-23-8)。
Her3抑制剂包括但不限于:LJM716、MM-121、AMG-888、RG7116、REGN-1400、AV-203、MP-RM-1、MM-111和MEHD-7945A。
MET抑制剂包括但不限于:卡博替尼(XL184,CAS 849217-68-1);福瑞替尼(GSK1363089,以前的XL880,CAS 849217-64-7);Tivantinib(ARQ197,CAS 1000873-98-2);1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(AMG 458);克唑替尼(PF-02341066);(3Z)-5-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基磺酰基)-3-({3,5-二甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1H-吡咯-2-基}亚甲基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(SU11271);(3Z)-N-(3-氯苯基)-3-({3,5-二甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1H-吡咯-2-基}亚甲基)-N-甲基-2-氧代吲哚啉-5-磺酰胺(SU11274);(3Z)-N-(3-氯苯基)-3-{[3,5-二甲基-4-(3-吗啉-4-基丙基)-1H-吡咯-2-基]亚甲基}-N-甲基-2-氧代吲哚啉-5-磺酰胺(SU11606);6-[二氟[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]甲基]-喹啉(JNJ38877605,CAS 943540-75-8);2-[4-[1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-6-基]-1H-吡唑-1-基]乙醇(PF04217903,CAS 956905-27-4);N-((2R)-1,4-二噁烷-2-基甲基)-N-甲基-N'-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]环庚[1,2-b]吡啶-7-基]磺酰胺(MK2461,CAS917879-39-1);6-[[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]硫代]-喹啉(SGX523,CAS 1022150-57-7);以及(3Z)-5-[[(2,6-二氯苯基)甲基]磺酰基]-3-[[3,5-二甲基-4-[[(2R)-2-(1-吡咯烷基甲基)-1-吡咯烷基]羰基]-1H-吡咯-2-基]亚甲基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(PHA665752,CAS 477575-56-7)。IGF1R抑制剂包括但不限于:BMS-754807、XL-228、OSI-906、GSK0904529A、A-928605、AXL1717、KW-2450、MK0646、AMG479、IMCA12、MEDI-573和BI836845。
在另一个方面,本公开内容提供了通过向有此需要的受试者施用与一种或多种AT2受体下游信号传导途径抑制剂(例如ERbB4抑制剂)组合的根据本公开内容的环肽,用于治疗癌症的根据本公开内容的环肽。
在另一个方面,本公开内容提供了通过向有此需要的受试者施用与一种或多种促凋亡剂组合的根据本公开内容的环肽,用于治疗癌症的根据本公开内容的环肽,所述促凋亡剂包括但不限于IAP抑制剂、Bcl2抑制剂、MCl1抑制剂、Trail试剂、Chk抑制剂。
IAP抑制剂包括但不限于:LCL161、GDC-0917、AEG-35156、AT406和TL32711。IAP抑制剂的其它示例包括但不限于WO04/005284、WO 04/007529、WO 05/097791、WO 05/069894、WO 05/069888、WO 05/094818、US 2006/0014700、US 2006/0025347、WO 06/069063、WO 06/010118、WO 06/017295和WO 08/134679中公开的IAP抑制剂。
BCL-2抑制剂包括但不限于4-[4-[[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己烯-1-基]甲基]-1-哌嗪基]-N-[[4-[[(1R)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基]氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基]磺酰基]苯甲酰胺(也称为ABT-263,并且描述于PCT公开号WO 09/155386中);四制癌素A;抗霉素;棉酚((-)BL-193);奥巴克拉;乙基-氨基-6-环戊基-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4H色酮-3-羧酸酯(HA14-1);奥利美生(G3139,);Bak BH3肽;(-)-棉酚乙酸(AT-101);4-[4-[(4'-氯[1,1'-联苯]-2-基)甲基]-1-哌嗪基]-N-[[4-[[(1R)-3-(二甲氨基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基苯基]磺酰基]-苯甲酰胺(ABT-737,CAS 852808-04-9);和Navitoclax(ABT-263,CAS 923564-51-6)。
促凋亡受体激动剂(PARA),包括DR4(TRAILR1)和DR5(TRAILR2),包括但不限于:度拉纳明(AMG-951,RhApo2L/TRAIL);马帕木单抗(HRS-ETR1,CAS 658052-09-6);来沙木单抗(HGS-ETR2,CAS 845816-02-6);Apomab可那木单抗(AMG655,CAS 896731-82-1);和替加珠单抗(CS1008,CAS 946415-34-5,可从Daiichi Sankyo获得)。
检查点激酶(CHK)抑制剂包括但不限于:7-羟基星形孢菌素(UCN-01);6-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(3R)-3-哌啶基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(SCH900776,CAS891494-63-6);5-(3-氟苯基)-3-脲基噻吩-2-甲酸N-[(S)-哌啶-3-基]酰胺(AZD7762,CAS860352-01-8);4-[((3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮(CHIR 124,CAS 405168-58-3);7-氨基更生霉素(7-AAD),Isogranulatimide,去溴甲烯啶;N-[5-溴-4-甲基-2-[(2S)-2-吗啉基甲氧基]-苯基]-N'-(5-甲基-2-吡嗪基)脲(LY2603618,CAS 911222-45-2);莱菔硫烷(CAS 4478-93-7,4-甲基亚硫酰丁基异硫氰酸酯);9,10,11,12-四氢-9,12-环氧-1H-二吲哚并[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]吡咯并[3,4-i][1,6]苯二氮芳辛(benzodiazocine)-1,3(2H)-二酮(SB-218078,CAS135897-06-2);以及TAT-S216A(YGRKKRRQRRRLYRSPAMPENL)和CBP501((d-Bpa)sws(d-Phe-F5)(d-Cha)rrrqrr)。
在一个进一步实施例中,本发明提供了通过向有此需要的受试者施用与一种或多种免疫调节剂(例如,以下中的一种或多种:共刺激分子的激活物或免疫检查点分子的抑制剂)组合的根据本公开内容的环肽,用于治疗癌症的根据本公开内容的环肽。
在某些实施例中,免疫调节剂是共刺激分子的激活物。在一个实施例中,共刺激分子的激动剂选自OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3或CD83配体的激动剂(例如激动性抗体或其抗原结合片段、或可溶性融合物)。
在某些实施例中,免疫调节剂是免疫检查点分子的抑制剂。在一个实施例中,免疫调节剂是PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和/或TGFRβ的抑制剂。在一个实施例中,免疫检查点分子的抑制剂抑制PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3或CTLA4,或它们的任何组合。
抑制性分子的抑制可以在DNA、RNA或蛋白质水平下执行。在一些实施例中,抑制性核酸(例如dsRNA、siRNA或shRNA)可以用于抑制抑制性分子的表达。在其它实施例中,抑制性信号的抑制剂是与抑制性分子结合的多肽,例如可溶性配体(例如PD-1-Ig或CTLA-4Ig)、或抗体或其抗原结合片段;例如与PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和/或TGFRβ结合的抗体或其片段,或它们的组合。
在某些实施例中,免疫调节剂是PD-1,例如人PD-1的抑制剂。在另一个实施例中,免疫调节剂是PD-L1,例如人PD-L1的抑制剂。在一个实施例中,PD-1或PD-L1的抑制剂是针对PD-1或PD-L1的抗体分子。PD-1或PD-L1抑制剂可以单独施用,或与其它免疫调节剂组合,例如与LAG-3、TIM-3或CTLA4的抑制剂组合施用。在一个示例性的实施例中,PD-1或PD-L1的抑制剂(例如抗PD-1或PD-L1抗体分子)与LAG-3抑制剂(例如抗LAG-3抗体分子)组合施用。在另一个实施例中,PD-1或PD-L1的抑制剂(例如抗PD-1或PD-L1抗体分子)与TIM-3抑制剂(例如抗TIM-3抗体分子)组合施用。在另外其它实施例中,PD-1或PD-L1的抑制剂(例如抗PD-1抗体分子)与LAG-3抑制剂(例如抗LAG-3抗体分子)和TIM-3抑制剂(例如抗TIM-3抗体分子)组合施用。免疫调节剂与PD-1抑制剂(例如,PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和/或TGFR中的一种或多种)的其它组合也在本公开内容内。
在一个实施例中,PD-1抑制剂是选自纳武单抗、帕博利珠单抗或匹地利珠单抗的抗PD-1抗体。纳武单抗以及与PD1特异性结合的其它人单克隆抗体公开于美国专利号8,008,449和WO2006/121168中。
在其它实施例中,抗PD-1抗体是帕博利珠单抗(参见Hamid,O.等人(2013)NewEngland Journal of Medicine 369(2):134–44,WO 2009/114335;美国专利号8,354,509)。其它抗PD1抗体公开于美国专利号8,609,089、美国公开号2010028330和/或美国公开号20120114649中。
在某些实施例中,PD-1抑制剂是免疫粘附素(例如,包含与免疫球蛋白序列的恒定区如Fc区融合的PD-L1或PD-L2的细胞外或PD-1结合部分的免疫粘附素。在一些实施例中,PD-1抑制剂是AMP-224。
在某些实施例中,PD-L1抑制剂是抗PD-L1抗体。在一些实施例中,抗PD-L1抑制剂选自WO 2013/0179174中公开的YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736或MDX-1105MSB-0010718C(也称为A09-246-2)。
在一个实施例中,PD-L1抑制剂是WO 2007/005874中描述的MDX-1105。在一个实施例中,PD-L1抑制剂是YW243.55.S70(WO 2010/077634)。
在一个实施例中,PD-L1抑制剂是MDPL3280A(Genentech/Roche)。MDPL3280A以及针对PD-L1的其它人单克隆抗体公开于美国专利号:7,943,743和美国公开号:20120039906中。
在其它实施例中,PD-L2抑制剂是AMP-224(Amplimmune;WO 2010/027827和WO2011/066342)。
在一个特定方面,本公开内容提供了用于治疗多形性胶质母细胞瘤的KcAng(1-7),由此KcAng(1-7)待与替莫唑胺(TMZ)组合施用。本公开内容还提供了用于治疗多形性胶质母细胞瘤的替莫唑胺,由此替莫唑胺待与KcAng(1-7)组合施用。
进一步地,提供了使用KcAng(1-7)与替莫唑胺(TMZ)和/或AT1-拮抗剂,优选氯沙坦组合,用于治疗脑癌如多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤的方法。
在另一个方面,本公开内容提供了用于治疗多形性胶质母细胞瘤的KcAng(1-7),由此KcAng(1-7)待与AT1-拮抗剂,优选氯沙坦组合施用。本公开内容还提供了用于治疗多形性胶质母细胞瘤的AT1-拮抗剂,优选氯沙坦,由此氯沙坦待与KcAng(1-7)组合施用。
在一个特定方面,提供了用于治疗多形性胶质母细胞瘤的KcAng(1-7)和替莫唑胺(TMZ)的协同组合(synergistic combination)。
在另一个方面,提供了用于治疗多形性胶质母细胞瘤的KcAng(1-7)和替莫唑胺(TMZ)的协同组合,其中所述协同效应是肿瘤重量的减少。
工作实例
实例1
KcAng(1-7)对不同人患者衍生的异种移植(PDX)癌症模型生长的作用的体内评估。
1.1体内研究设计
体内研究在EPO GmbH Berlin进行。大型研究(图1A、2、3、4、5)包含10只小鼠/组的3个组和作为储备的5只动物,如表1中概述的。在研究开始时,30只小鼠用分别的PDX肿瘤(PDX肿瘤概括于表2中)进行接种。较小型研究(图1B、1C、1D)包含3只小鼠/组的2组小鼠。动物被分配到各种治疗组(例如0.2μg/kg和30μg/kg),每组最多10只动物。随后,从肿瘤接种后达到足够的肿瘤大小的第0天开始,每周两次观察动物的肿瘤生长。各组接受皮下(s.c.)药物注射(最多28天),如表1中概述的。
本研究中使用了NMRI nu/nu小鼠。动物为6至8周龄的雌性。分别的PDX肿瘤进行皮下接种(s.c.),并且在分别的治疗起始前,肿瘤生长至达到可触摸的肿瘤大小。PDX包括乳腺癌(MaCa4151)、结肠癌(Co9689A)、头颈癌(HN10309)、肺癌(Lu7433)和卵巢癌(OvCa13329)(表2)。
表2:在PDX肿瘤模型中测试KcAng-(1-7)的体内研究的实验设计
组 | 小鼠数目 | 治疗 | 应用途径 | 顺序日 | 时间 | 剂量mg/kg/注射 |
A | 10 | 溶媒 | s.c. | qd x 28 | 09:00 | |
B | 10 | KcAng-(1-7) | s.c. | qd x 28 | 09:00 | 0.2kg/kg |
C | 10 | KcAng-(1-7) | s.c. | qd x 28 | 09:00 | 30kg/kg |
D | 5 | 储备 |
表3:用于测试KcAng-(1-7)的不同起源的人实体癌的PDX模型概述
PDX模型 | 肿瘤类型 |
Co9689A | 结肠腺癌 |
HN10309 | 头颈癌;鳞状细胞癌,HPV阳性 |
Lu7433 | 肺癌;鳞状细胞癌 |
MaCa4151 | 乳腺的浸润性导管癌,ER/PR阴性 |
OvCa13329 | 卵巢的管状腺癌 |
在动物关于肿瘤体积随机化后,开始用KcAng(1-7)治疗可触摸的肿瘤。KcAng(1-7)通过以0.2μg/kg或30μg/kg剂量的每天注射进行s.c.应用,最多28天(或如通过研究的人道终点限定的更早)。
KcAng(1-7)如下进行制备:将化合物悬浮于无菌PBS中,产生透明溶液。该制剂的剩余部分贮存于4℃。
通过确定肿瘤体积(TV)来评估KcAng(1-7)的肿瘤生长刺激或抑制活性。在研究期间,每周测量两次肿瘤体积和体重,并且计算化合物处理组和溶媒处理组之间的平均肿瘤体积比(T/C)。
肿瘤体积和T/C根据下式进行计算。
肿瘤体积=(肿瘤宽度)×(肿瘤宽度)×(肿瘤长度)÷2
T/C=T÷C
T:化合物处理组的平均估计肿瘤体积
C:溶媒处理组的平均估计肿瘤体积
对于进一步分析,在麻醉的小鼠处死后收集肿瘤。肿瘤样品进行快速冷冻或福尔马林固定(FFPE)。
1.2体内研究的结果
在下文中,描绘了关于每个肿瘤实体(由一个PDX代表)的KcAng(1-7)的数据,包括从获得的实验数据中得出的实体特定结论。
1.3结肠癌PDX Co9689A
对于结肠癌PDX模型Co9689A,用KcAng(1-7)的治疗执行了28天。总体而言,如通过平均体重评价(数据未显示)确定的,治疗是良好耐受的。
用KcAng(1-7)的治疗引起肿瘤生长的统计上显著和剂量依赖性的减少,具有在第28天(研究的第41天),对于0.2μg/kg的剂量58%的肿瘤体积减少、以及对于30μg/kg的剂量45%的肿瘤体积减少。对于30μg/kg的剂量,肿瘤生长的减少具有最大的显著性。
表3中概括了关于肿瘤体积测量、T/C和RTV值的平均值。
表4:在用KcAng(1-7)治疗期间(28天的治疗),Co9689A PDX模型的肿瘤体积、T/C和RTV的平均值。
1.4头颈癌PDX模型HN10309
对于头颈癌PDX模型,用KcAng(1-7)的治疗执行了28天,并且如通过平均体重(数据未显示)确定的,是良好耐受的。用KcAng(1-7)的治疗并未引起肿瘤体积的减少或增加,如通过在治疗的第14天,对于0.2μg/kg的剂量100至126%的optT/C值、以及对于30μg/kg的剂量71%的optT/C值反映的。表4概括了肿瘤体积测量T/C的平均值和RTV值。图2描绘了随着时间过去的肿瘤体积增长。
表5:在用KcAng(1-7)治疗期间(28天的治疗),HN10309 PDX模型的肿瘤体积、T/C和RTV的平均值。
1.5肺癌PDX Lu7433
对于肺癌PDX模型,用KcAng(1-7)的治疗执行了19天,如通过平均体重(数据未显示)确定的,所述治疗是良好耐受的。由于达到了人道终点(肿瘤体积>1.5cm3),该研究在28天之前终止。总体而言,用KcAng(1-7)的治疗引起肿瘤生长的适度但显著的降低,其通过对于0.2μg/kg的剂量68.2%的optT/C值、以及对于30μg/kg的剂量71.9%的optT/C值反映。表5概括了肿瘤体积测量T/C的平均值和RTV值。
表6:在用KcAng(1-7)治疗期间(19天的治疗),Lu7433 PDX模型的肿瘤体积、T/C和RTV的平均值。
1.6乳腺癌PDX MaCa4151
对于乳腺癌PDX模型,用KcAng(1-7)的治疗执行了17天,并且如通过平均体重(数据未显示)确定的,也是良好耐受的。由于溶媒组中达到了关于肿瘤体积的人道终点(肿瘤体积>1.5cm3),该研究在28天之前终止。用KcAng(1-7)的治疗并未引起肿瘤生长的增加或减少的肿瘤生长。这也通过图4和表6中所示的数据的统计分析得到反映。
表7:KcAng(1-7)治疗对MaCa4151 PDX模型中的肿瘤生长的影响的统计分析
1.7卵巢癌PDX OvCa13329
对于卵巢癌PDX模型,用KcAng(1-7)的治疗执行了15天,并且如通过平均体重(数据未显示)确定的,也是良好耐受的。由于达到了人道终点(肿瘤体积>1.5cm3),这项研究不得不在提议治疗的28天之前终止。用KcAng(1-7)的治疗并未促进肿瘤生长。治疗引起肿瘤体积的显著减少,其通过在治疗的第11天,对于0.2μg/kg的剂量55.8%的optT/C值、以及对于30μg/kg的剂量51%的optT/C值反映。这也通过图5和表7中所示的数据的统计分析得到反映。
表8:KcAng(1-7)治疗对OvCa13329 PDX模型中的肿瘤生长的影响的统计分析
1.8结论
执行PDX体内研究,以评估化合物KcAng(1-7)对五种不同的实体癌(乳腺癌MaCa4151、结肠癌Co9689A、头颈癌HN10309、肺癌Lu7433、卵巢癌OvCa13329)的人PDX癌症模型中的肿瘤生长的功效。
该研究揭示了,在所有测试的模型中,该药物在使用的两个剂量(0.2和30mg/kg)下的良好耐受性,所述模型都在雌性NMRI nu/nu小鼠中执行。
该研究揭示了,在测试的PDX模型中没有肿瘤生长刺激效应。
更重要的是,在肺癌、结肠癌和卵巢癌PDX模型中,即使在测试的0.2μg/kg/d的最低剂量下,也观察到肿瘤生长的显著抑制。
该发现明确地显示了KcAng(1-7)在人癌症模型中的抗肿瘤活性。
实例2
2.1作用模式和涉及的信号传导途径
为了调查作用模式和涉及的信号传导途径,在如实例1所述的治疗后显示明显迟缓的肿瘤生长(~40%)的结肠癌PDX模型中,执行了KcAng(1-7)治疗和溶媒治疗的PDX样品的总体激酶活性概况分析。特别地,为了确定治疗对激酶活性的作用,通过荷兰的PamGeneInternational B.V.,执行了来自结肠癌PDX的裂解物中的基于酪氨酸(PTK)和丝氨酸/苏氨酸(STK)的激酶活性概况分析。
肿瘤样品的冷冻组织进行加工,以制备裂解物,随后为酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶活性谱的确定。数据集通过PamGene生物信息学工具箱,例如通过使用称为上游激酶分析的PamGene法进行分析。
2.2结果
激酶评分用于按照用于相应激酶的肽组,基于其显著性和特异性对激酶进行排序。激酶统计学指示了代表激酶的肽组的总体变化。激酶统计值<0指示了在溶媒治疗的肿瘤中的更高活性。
表8:激酶评分(PTK):溶媒治疗的相对于KcAng(1-7)治疗的
排名 | 激酶名称 | 激酶评分 | 激酶统计学 |
1 | LMR1 | 4.10 | -0.71 |
2 | HER2 | 2.68 | -0.47 |
3 | EPHA4 | 2.55 | -0.52 |
4 | FER | 2.49 | -0.51 |
5 | FGFR1 | 2.39 | -0.49 |
6 | EPHA3 | 2.38 | -0.55 |
7 | CCK4/PTK7 | 2.23 | -0.58 |
8 | MET | 2.16 | -0.46 |
9 | HER4 | 2.11 | -0.47 |
10 | TXK | 2.05 | -0.46 |
11 | TYRO3/SKY | 2.03 | -0.45 |
12 | EPHA1 | 2.01 | -0.52 |
13 | EPHA2 | 1.96 | -0.50 |
14 | FGFR3 | 1.89 | -0.48 |
15 | FES | 1.84 | -0.47 |
16 | FGFR2 | 1.82 | -0.47 |
17 | TEC | 1.79 | -0.44 |
18 | MER | 1.74 | -0.44 |
19 | EPHA8 | 1.71 | -0.51 |
20 | JAK1~B | 1.70 | -0.49 |
表9:激酶评分(STK):溶媒治疗的相对于KcAng(1-7)治疗的
另外,执行了关于组合的PTK和STK数据集的三种不同的途径分析(GeneGo、Enrichr和Proteome Maps),所述数据集具有蛋白质的Uniprot ID和PamChip对数倍数变化。具有在KcAng(1-7)治疗的肿瘤中下调的n=62种蛋白质(具有p<0.10的截断)的输入数据的Enrichr分析揭示涉及了下述途径(只列出了KEGG途径的前10个结果):MAPK、PI3K-Akt、Rap1、Ras、神经营养因子、前列腺癌、HIF-1、癌症中的蛋白聚糖、cGMP-PKG、VEGF信号传导途径。
2.3.结论
基于数据,鉴定了关键的激酶及其有关途径。特别地,在KcAng(1-7)治疗的结肠PDX肿瘤裂解物中,鉴定了特异性激酶组抑制,包括被抑制的激酶LMR1(AATYK)、HER、FGFR(PTK)和CDK、ERK、MAPK、JNK(STK)。发现了在KcAng(1-7)治疗的结肠肿瘤中改变的主要的共同途径是MAPK信号传导途径(MAPK1、MAPK3、MAPK7、MAPK12和AKT1),以及Ras信号传导途径(FGFR、FLT1/VEGFR1、CSF1R)。
实例3
在多形性胶质母细胞瘤(GBM)细胞培养物衍生的异种移植模型(CDX)中,与替莫唑胺或氯沙坦组合的KcAng(1-7)的抗肿瘤功效的体内评估
3.1体内研究设计
KcAng(1-7)的效应在裸鼠中的皮下GBM异种移植模型中进行体内评估。评估了神经现象的爆发(Insurgence)和存活率的差异。使用了人GBM细胞系U87MG和U251MG。细胞系在补充有10%胎牛血清、1%青霉素/链霉素和25mM HEPES缓冲液的DMEM营养混合物中生长。所有细胞系都在37℃下,在由5%CO2和95%空气组成的湿润大气中进行培养。每2天更换培养基,并且每天在显微镜下评估细胞形态。
六周龄的雄性无胸腺裸鼠(5-7周龄)在温度控制的房间中进行饲养,伴随对食物和水的自由获得。每组由10只异种移植cd1 nu/nu小鼠代表。用悬浮于0.15mL的PBS/Matrigel(Matrigel BD Biosciences)的2:1溶液中的100万个培养的人肿瘤细胞系,在右后肢远端对小鼠进行s.c.注射。每四天用数字卡尺在两个垂直维度上测量异种移植物。肿瘤体积根据下式进行计算:
肿瘤体积=(肿瘤宽度)×(肿瘤宽度)×(肿瘤长度)÷2
在实验结束后,对小鼠实施安乐死并且切除肿瘤。在治疗期间和之后,检查重量减轻或其它痛苦的迹象如驼背姿势。
治疗的功效通过以下进行评估:(1)肿瘤的大小(溶媒对照和治疗的),(2)在实验结束时的相对重量,以及(3)通过确定血红蛋白水平间接评估血管生成。
对治疗的体内肿瘤应答使用下述参数进行评估:(i)完全应答(CR):定义为可测量病变的消失,(ii)部分应答(PR):定义为可测量病变的横截面直径乘积之和的大于50%减少,(iii)稳定疾病(SD):定义为可测量病变的横截面直径乘积之和的小于50%减少或小于25%增加,(iv)肿瘤进展(TP):定义为测量病变的横截面直径乘积之和的大于50%增加,(v)定义肿瘤生长延迟的进展时间(TTP)。肿瘤进展通过分析生物发光成像(BLI)光子计数进行计算,并且可能时经由分析通过磁共振成像(MRI)计算的肿瘤体积进行计算,(vi)无疾病存活(DFS)是在其下无法检测到萤光素酶活性的时间点至动物死亡之间过去的时间,(vii)总体存活(OS)是在肿瘤接种至动物死亡之间过去的时间。当动物展示神经系统体征(例如步态改变、震颤/癫痫、嗜睡)或手术前重量的20%或更大的重量减轻的不合乎道德的状况时,对它们实施安乐死。萤光素酶转染的细胞用于生物发光评估。
统计方法
数据呈现为平均值和平均值的标准误(SEM)或标准差(SD)。通过进行克瓦二氏检验(Kruskal-Wallis test)(非参数单因素方差分析)或曼怀二氏检验(在两组的情况下),来建立对照组和治疗组之间的统计比较。根据Tukey的校正,通过将P值乘以所执行的比较数(n)来校正显著性水平。TP、TTP和DFS通过Kaplan-Meier曲线和Gehan的广义Wilcoxon检验进行分析。所有统计分析都使用SPSS 10.0进行。
3.2胶质母细胞瘤CDX U87MG
3.2.1 KcAng(1-7)+替莫唑胺
KcAng(1-7)和护理标准替莫唑胺(TMZ)针对小鼠中的异位的基于U87MG细胞培养物的异种移植(CDX)的协同作用。
具有U87MG细胞CDX的小鼠在第0天进行随机化。从第0天起始每天皮下注射KcAng(1-7)(0.2μg/kg),直到在第42天的最大限度的(伦理)终点。在连续5天期间,即从第2天到第7天,以16mg/kg施用TMZ。每4天执行肿瘤的体积评估,并且在实验结束时测量肿瘤重量。
肿瘤重量的结果显示于图8和表10。对于KcAng(1-7)与替莫唑胺(TMZ)的组合治疗,可以显示对肿瘤重量减轻的协同作用(表11)。肿瘤进展时间显示于图9和表12中。
表10:用KcAng(1-7)(0.2μg/kg)、TMZ(16mg/kg)或KcAng(1-7)与TMZ的组合治疗的U87MG CDX中的肿瘤重量(mg)。
使用Clarke等人Breast Cancer Research and Treatment 46:255-278(1997)中描述的方法,来确定协同性。
数据按下述方式进行分析:
拮抗的:(AB)/C>(A/C)×(B/C)
累加的:(AB)/C=(A/C)×(B/C)
协同的:(AB)/C<(A/C)×(B/C)
其中A是对治疗1的应答;B是对治疗2的应答;C是对溶媒的应答;AB是治疗A与B的组合。
表11:基于图8和表10中的数据,使用克拉克定理计算协同性。
结论:由于34.2((A C)×(B/C))大于28.8((AB)/C),因此根据Clarke等人,证实了KcAng(1-7)和替莫唑胺对肿瘤重量减少的协同作用。如表12中所示,这也在组合治疗相对于溶媒相对于单独的KcAng(1-7)治疗中TTP的显著(P<0.0001)延长方面得到反映。
表12:用KcAng(1-7)、TMZ或KcAng(1-7)与TMZ的组合治疗的U87MG CDX中的肿瘤进展时间-TTP(天)。
皮下U87MG异种移植(CDX)模型揭示了,相对于溶媒,KcAng(1-7)减少了KcAng(1-7)治疗的小鼠中的U87MG衍生肿瘤的大小和重量。单独的KcAng(1-7)治疗引起肿瘤重量的显著减少。特别地,KcAng(1-7)与替莫唑胺的组合治疗引起肿瘤质量的强烈协同减少。此外,KcAng(1-7)使肿瘤进展时间增加了大约2天,使得替莫唑胺的有效性增加。
这些结果提示了,KcAng(1-7)与替莫唑胺的组合协同地抑制U87胶质瘤细胞的体内生长。
3.2.2 KcAng(1-7)+氯沙坦
KcAng(1-7)和氯沙坦针对小鼠中的异位的基于U87MG细胞培养物的异种移植(CDX)。
具有U87MG细胞CDX的小鼠在第0天进行随机化。在每天的基础上,皮下注射KcAng(1-7)(1μg/kg)。氯沙坦以20mg/kg/天进行腹膜内施用。
肿瘤重量的结果显示于图10和表12中。在组合组KcAng(1-7)+氯沙坦中,已观察到对肿瘤重量减少的轻微协同作用(表13)。图11和表14显示了肿瘤进展时间。
表12:用KcAng(1-7)(1μg/kg)、氯沙坦(20mg/kg)或KcAng(1-7)与氯沙坦的组合治疗的U87MG CDX中的肿瘤重量(mg)。
表13:基于图10和表12中的数据,使用克拉克定理计算协同性。
结论:由于44.5((A C)x(B/C))大于43.4((AB)/C),因此根据Clarke等人,可以提示KcAng(1-7)和氯沙坦的轻微协同效应。如表14中所示,这也转化为组合治疗相对于溶媒、相对于KcAng(1.7)和相对于氯沙坦治疗中TTP的显著延长。
表14:用KcAng(1-7)、氯沙坦或KcAng(1-7)与氯沙坦的组合治疗的U87MG CDX中的肿瘤进展时间-TTP(天)。
3.2.3 KcAng(1-7)减少胶质母细胞瘤U87MG CDX的血红蛋白含量
血管生成通过用血红蛋白测定评价肿瘤血红蛋白水平(HgB)进行间接评估,所述血红蛋白测定如通过Gravina GL等人,Endocr Relat Cancer.2011;18:385–400所述的。简言之,将肿瘤在双蒸水中匀浆化。将80微升匀浆与1mL Drabkin氏溶液混合,并且在室温下温育15分钟。在以400×g离心5分钟后,使上清液经受在540nm处的吸光度测量。将与血红蛋白浓度成比例的吸收除以肿瘤重量。
关于肿瘤血红蛋白水平的结果显示于图12和表15中。在所有治疗组中,HgB水平相对于溶媒对照组显著降低。在用KcAng(1-7)与氯沙坦的组合治疗的组中,观察到最低的HgB水平。
表15:用KcAng(1-7)、氯沙坦或KcAng(1-7)与氯沙坦的组合治疗的U87MG CDX中的肿瘤血红蛋白水平。
以1μg/kg的KcAng(1-7)针对胶质母细胞瘤U87MG CDX发挥比氯沙坦更强的抑制效应。HgB的水平(mg/g组织)与肿瘤的大小和治疗有效性相关联。
这些数据提示了,KcAng(1-7)通过抑制血管生成来压制胶质母细胞瘤生长。
3.3胶质母细胞瘤CDX U251MG
3.3.1 KcAng(1-7)+氯沙坦
KcAng(1-7)和氯沙坦针对小鼠中的异位的基于U251MG细胞培养物的异种移植(CDX)的效应。动物用溶媒进行治疗,用20mg/kg/d氯沙坦进行治疗,用1μg/kg/d KcAng(1-7)进行治疗,或用KcAng(1-7)与氯沙坦的组合进行治疗。
关于肿瘤重量减少的结果显示于图13中。肿瘤进展时间显示于表16中。与单独的氯沙坦治疗相比,单独的KcAng(1-7)治疗更延迟肿瘤的进展。在KcAng(1-7)与氯沙坦的组合治疗中,观察到对TTP延长的最强作用。
表16:用KcAng(1-7)、氯沙坦或KcAng(1-7)与氯沙坦的组合治疗的U251MG CDX中的肿瘤进展时间-TTP(天)。
3.2.3 KcAng(1-7)减少胶质母细胞瘤U251MG CDX的血红蛋白含量
关于U251模型中的肿瘤血红蛋白水平的结果显示于图15和表17中。
表17:用KcAng(1-7)、氯沙坦或KcAng(1-7)与氯沙坦的组合治疗的U251MG CDX中的肿瘤血红蛋白水平。
在所有治疗组中,HgB水平相对于溶媒对照组显著降低。有趣的是,在单独的KcAng(1-7)治疗中观察到最低的HgB水平,显示了以1μg/kg的KcAng(1-7)发挥了针对胶质母细胞瘤U251MG细胞CDX的抑制效应。
3.4结论
与标准药物替莫唑胺组合施用于体内U87MG CDX模型的KcAng(1-7)(0.2μg/kg/d)显示了对肿瘤重量减少的协同作用。
以1μg/kg的KcAng(1-7)针对胶质母细胞瘤U87MG和251MG CDX发挥比氯沙坦更强的抑制效应。
在包含KcAng(1-7)的所有治疗组中,肿瘤进展时间在U87和U251胶质母细胞瘤CDX模型两者中均显著延迟。
总之,这些研究提示了,单独或与替莫唑胺或氯沙坦组合的KcAng(1-7)在人胶质母细胞瘤CDX模型中具有抗肿瘤活性。
序列表
<110> 兰提欧派普有限公司
<120> 用于治疗癌症的血管紧张素2型(AT2)受体激动剂
<130> MS278/EP-PROV
<140>
<141>
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<170> PatentIn version 3.5
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Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Leu Tyr Arg Ser Pro
1 5 10 15
Ala Met Pro Glu Asn Leu
20
Claims (15)
1.一种用于治疗癌症中用途的血管紧张素(1-7)的环肽变体,其中所述环肽包含氨基酸序列:
Xaa1-Asp-Arg-Val-Abu/Ala-Ile-His-Abu/Ala(SEQ ID NO:1)
以及在位置5处的Abu/Ala的侧链与在位置8处的Abu/Ala的侧链之间的硫醚桥,并且
其中Xaa1选自由Lys、Tyr、Asp、pGlu和Ile组成的组,
并且
其中所述癌症选自由脑癌、结肠癌和/或卵巢癌组成的组。
2.根据权利要求1的用于所述用途的环肽,其中所述环肽的Xaa1是D-立体异构体。
3.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的环肽,其中所述环肽的Xaa1是Lys。
4.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的环肽,其中所述肽的位置5是Ala的D-立体异构体。
5.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的环肽,其中所述肽的位置8是Ala的L-立体异构体。
6.根据权利要求5的用于所述用途的环肽,其中Lys是D-立体异构体。
7.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的环肽,其中所述肽的位置5是Ala的D-立体异构体,并且位置8是Ala的L-立体异构体。
8.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的环肽,其具有Lys-Asp-Arg-Val-Abu/Ala-Ile-His-Abu/Ala(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列,条件是所述肽不含有两个Abu(2-氨基丁酸)残基。
9.根据前述权利要求中任一项所述用途的环肽,其中所述癌症是脑癌。
10.根据权利要求9的用于所述用途的环肽,其中所述脑癌是多形性胶质母细胞瘤。
11.根据权利要求9或权利要求10的用于所述用途的环肽,其中所述环肽与替莫唑胺或AT1受体拮抗剂组合施用。
12.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的环肽,其中在癌症治疗中用途包括抑制肿瘤细胞的血管生成。
13.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的环肽,其中在癌症治疗中用途包括肿瘤生长抑制。
14.用于前述权利要求中任一项中的用途的药物组合物,其包含根据前述权利要求中任一项所述的环肽和药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
15.一种用于治疗脑癌,优选多形性胶质母细胞瘤的环肽和替莫唑胺的协同组合,所述环肽包含氨基酸序列Xaa1-Asp-Arg-Val-Abu/Ala–Ile-His-Abu/Ala(SEQ ID NO:1),其中所述环肽包含在位置5处的Abu/Ala的侧链与在位置8处的Abu/Ala的侧链之间的硫醚桥,并且其中Xaa1选自由Lys、Tyr、Asp、pGlu和Ile组成的组。
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