KR20220020331A - 항-cd25 항체 약물 접합체 및 추가 제제를 포함하는 조합 요법 - Google Patents

항-cd25 항체 약물 접합체 및 추가 제제를 포함하는 조합 요법 Download PDF

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프란체스카 자마치
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Abstract

본 개시내용은 암과 같은 병리학적 상태의 치료를 위한 조합 요법에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 항-CD25 항체 약물 접합체(anti-CD25 Antibody Drug Conjugate)(항-CD25 ADC) 및 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제, 또는 2차 제제를 사용한 치료를 포함하는 조합 요법에 관한 것이다.

Description

항-CD25 항체 약물 접합체 및 추가 제제를 포함하는 조합 요법
이전 출원
본 출원은 다음 3가지 출원에 대해서 우선권을 주장한다: (1) 2019년 6월 10일에 출원된 영국 출원 GB1908227.0; (2) 2019년 6월 10일에 출원된 영국 출원 GB1908231.2; 및 (3) 2019년 6월 10일에 출원된 영국 출원 GB1908232.0.
본 개시내용은 암과 같은 병리학적 질환(pathological conditions)의 치료를 위한 조합 요법에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 항-CD25 항체 약물 접합체(Antibody Drug Conjugate)(항-CD25 ADC) 및 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제, 또는 2차 제제로의 치료를 포함하는 조합 요법에 관한 것이다.
항체 요법
항체 요법은 암, 면역학적 및 혈관신생 장애를 갖는 대상체의 표적 치료를 위해 확립되었다(Carter, P. (2006) Nature Reviews Immunology 6:343-357). 항체 약물 접합체(ADC)의 사용, 즉 면역접합체, 세포독성 또는 세포증식억제제의 국소 전달용, 즉 암 치료에서 종양 세포를 죽이거나 억제하는 약물, 종양에 약물 모이어티(moiety) 전달 표적, 및 세포 내 축적, 이러한 비접합 약물의 전신 투여는 정상 세포에 허용할 수 없는 수준의 독성을 초래할 수 있다(Xie et al (2006) Expert. Opin. Biol . Ther . 6(3):281-291; Kovtun et al (2006) Cancer Res. 66(6):3214-3121; Law et al (2006) Cancer Res. 66(4):2328-2337; Wu et al (2005) Nature Biotech. 23(9):1137-1145; Lambert J. (2005) Current Opin . in Pharmacol . 5:543-549; Hamann P. (2005) Expert Opin . Ther . Patents 15(9):1087-1103; Payne, G. (2003) Cancer Cell 3:207-212; Trail et al (2003) Cancer Immunol . Immunother . 52:328-337; Syrigos and Epenetos (1999) Anticancer Research 19:605-614).
CD25
유형 I 막관통 단백질 CD25는 활성화된 T 및 B 세포, 일부 흉선세포(thymocytes), 골수 전구체(myeloid precursors) 및 희돌기교세포(oligodendrocytes)에 존재한다. 활성화된 T 세포에서, 베타 및 감마 서브유닛(subunits)(CD122 및 CD132)과 함께 헤테로다이머(heterodimers)를 형성하고, 따라서 IL-2에 대한 높은 친화성 수용체를 포함한다. 이 리간드는 IL-2의 제거가 이들 세포의 즉각적인 죽음으로 이어지기 때문에 활성화된 T 세포의 생존 인자를 나타낸다.
B 세포의 경우, CD25는 후기 pro-B 및 pre-B 세포의 초기 발달 단계에서 생리학적으로 발현된다. 따라서 B 세포 분화의 이 단계에서 발생하는 악성 종양도 CD25를 발현할 수 있다. 비만 세포 병변은 또한 CD25에 대해 양성이므로 전신 비만세포증의 결정을 위한 핵심 진단 기준으로 간주된다. 호지킨 림프종에서는, CD25는 결절성 림프구 우세 호지킨 림프종(nodular lymphocyte predominance Hodgkin lymphoma:NLPHL)의 Hodgkin-/Reed-Sternberg 세포에서 발현되지 않는 것으로 보고되었으며, 반면에 동일한 세포 유형은 혼합 세포성 유형의 고전적인 호지킨 림프종에서 다양한 수준으로 CD25를 발현한다. 일반적인 발현 수준은 종양 침윤 림프구(tumor infiltrating lymphocytes:TILs)보다 낮은 것으로 보고되며, 이는 이러한 경우에 CD25 종양 세포를 나타내는 문제를 초래할 수 있다(Levi et al., Merz et al, 1995).
표적 항원의 발현은 또한 비호지킨 림프종의 여러 B 및 T 세포 유래 서브타입 즉, B 세포 만성 림프구성 백혈병(B-cell chronic lymphatic leukemia), 모양세포성백혈병(Hairy cell leukemia), 소세포 림프구성 림프종/만성 림프구성 백혈병(small cell lymphocytic lymphoma/chronic lymphocytic leukemia) 뿐만 아니라 성인 T 세포 백혈병/림프종 및 역형성 큰세포 림프종(adult T-cell leukemia/lymphoma and anaplastic large cell lymphoma)에 대해 보고되었다.
CD25는 세포질에서 관찰되는 일부 발현과 함께 막에 국한될 수 있다. 가용성 CD25는 혈청과 같은 세포 외부에서도 관찰될 수 있다.
항-CD25 ADC의 치료적 사용
예를 들어, 암의 치료에서 항-CD25 항체(항 CD25-ADC)를 포함하는 항체 약물 접합체의 효능이 확립되었다-참조 예를 들어, WO2014/057119, WO2016/083468, and WO2016/166341.
연구는 항-CD25 ADC의 효능, 내약성 및 임상적 유용성을 계속해서 개선하고 있다. 이를 위해, 본 저자들은 항-CD25 ADC가 적어도 하나의 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제와 조합되어 투여되는 임상적으로 유리한 조합 요법을 확인했다.
요약
본 저자들은 항 CD25 ADC와 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제의 조합을 개체에게 투여하는 것이 예상치 못한 임상적 이점을 가져온다고 결정했다. 본 저자들은 추가로 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제로 치료를 받았거나 치료를 받고 있는 개체에게 항-CD25 ADC를 투여하면 치료 효과의 시너지 증가가 나타난다는 것을 확인했다.
따라서, 제1 측면에서, 본 개시내용은 항-CD25 ADC를 사용한 치료에 적합한 개체를 선택하는 방법을 제공하고, 상기 개체는 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제로 치료를 받았거나 치료를 받고 있는 경우 항-CD25 ADC를 사용한 치료를 위해 선택된다. 개체가 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제를 사용한 치료 또는 추가 치료에 대해 난치성인 경우 치료를 위해 선택될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 개체의 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 제1 측면의 방법에 의해 치료에 적합한 개체를 선택하는 단계를 포함하는 방법, 및 개체에게 항-CD25 ADC의 효과적인 양을 투여하는 단계를 포함한다. 치료 방법은 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제, 또는 이차 제제를 항-CD25 ADC와 조합하여 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 면에서, 본 개시내용은 개체의 장애를 치료하는 방법, 개체에게 항 CD25 ADC 및 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제의 효과적인 양을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 개체는 제1 측면에 따른 방법에 따라 치료를 위해 선택될 수 있다.
장애는 예를 들어, 미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma:DLBCL), 여포성 림프종(follicular lymphoma:FL), 맨틀 세포 림프종(Mantle Cell lymphoma:MCL), 만성 림프구성 림프종(chronic lymphatic lymphoma:CLL), 변연부 B 세포 림프종(Marginal Zone B-cell lymphoma:MZBL)을 포함하는 호지킨 및 비호지킨 림프종(Hodgkin's and non-Hodgkin's Lymphoma)과 같은 암 및 모양세포성백혈병(Hairy cell leukemia:HCL), 모양세포성백혈병 변이체(Hairy cell leukemia variant:HCL-v), 급성 골수성 백혈병(Acute Myeloid Leukaemia:AML), 역형성 큰세포 림프종(anaplastic large cell lymphoma:ALCL)과 같은 백혈병(leukemias), 및 필라델피아 염색체-양성 ALL(Philadelphia chromosome-positive ALL:Ph+ALL) 또는 필라델피아 염색체-음성 ALL(Philadelphia chromosome-negative ALL:Ph-ALL)과 같은 급성 림프구성 백혈병(Acute Lymphoblastic Leukaemia:ALL)와 같은 증식성 질병일 수 있다.
증식성 질병은 CD25+ve 및 CD25-ve 세포 모두 포함하는 네오플라즘(neoplasm)의 존재를 특징으로 할 수 있다.
증식성 질환은 CD25-ve 네오플라스틱 세포(neoplastic cells)로 구성된 네오플라즘의 존재를 특징으로 할 수 있으며, 선택적으로 여기서 CD25-ve 네오플라스틱 세포는 CD25+ve T-세포와 같은 CD25+ve 비-네오플라스틱 세포와 관련된다.
표적 네오플라즘 또는 네오플라스틱 세포는 고형종양의 전부 또는 일부일 수 있다.
본원에서 "고형종양(Solid tumor)"은 본원에서 더 상세히 논의되는 림프종(호지킨 림프종 또는 비호지킨 림프종)과 같은 고형 혈액암(solid haematological cancers)을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 고형종양은 CD25+ve 네오플라스틱 세포를 포함하거나 이로 구성된 비-혈액학적(non-haematological) 암을 포함하는 네오플라즘일 수 있다. 고형종양은 CD25+ve T-세포와 같은 CD25+ve 세포로 침윤된 비-혈액학적 암을 포함하는 네오플라즘일 수 있고; 이러한 고형종양은 CD25의 발현이 부족할 수 있다(즉, CD25-ve 네오플라스틱 세포를 포함하거나 이로 구성됨).
예를 들어, 고형 종양은 침윤 조절 T 세포와 같이 침윤 T 세포 수준이 높은 종양일 수 있다(Treg; M
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trier-Caux, C., et al., Targ Oncol (2012) 7:15-28; Arce Vargas et al., 2017, Immunity 46, 1-10; Tanaka, A., et al., Cell Res. 2017 Jan;27(1):109-118). 따라서, 고형종양은 췌장암(pancreatic cancer), 유방암(breast cancer), 대장암(colorectal cancer), 위암 및 식도암(gastric and oesophageal cancer), 백혈병 및 림프종(leukemia and lymphoma), 흑색종(melanoma), 비소세포폐암(non-small cell lung cancer), 난소암(ovarian cancer), 간세포암종(hepatocellular carcinoma), 신장세포암종(renal cell carcinoma), 및 두경부암(head and neck cancer)일 수 있다.
항-CD25-ADC는 본원에 기재된 ADCX25일 수 있다.
항-CD25-ADC는 ADCT-301일 수 있다.
항-BCL-2 제제는 베네토클락스(Venetoclax)(ABT-199), 나비토클락스(navitoclax)(ABT-263), ABT-737, S55746/BCL201, 및 오블리머센(oblimersen)(G3139)일 수 있다. 바람직하게는 항-BCL-2 제제는 베네토클락스(ABT-199)이다.
mTOR 억제제는 에베롤리무스(everolimus)(RAD001), 시롤리무스(sirolimus)(라파마이신(Rapamycin)), CCI-779(템시롤리무스(temsirolimus)), 리다포롤리무스(ridaforolimus)(AP-23573), NVP-BEZ235(닥톨리십(dactolisib)), BGT226, SF1126, 게다톨리십(Gedatolisib), 오미팔리십(Omipalisib), XL765, Ku-0063794, 올유로핀 아글리콘(oleuropein aglycone), AZD8055, AZD2014, AZD 3147, 사파니서팁(sapanisertib)(INK128/MLN0128), OSI027, 토린(torin) 1, 토린 2, 토르키닙(torkinib)(PP242), WYE687, ETP45658, PF05212384, PF04691502, XL388, eCF309, 라파링크-1(RapaLink-1), 또는 라파링크-2일 수 있다.
2차 제제는 다음일 수 있다:
(a) 벤다무스틴(bendamustine)
(b) 코판리십(copanlisib), 이델라리십(idelalisib), 두벨리십(duvelisib), 타셀리십(Taselisib), 부팔리십(Buparlisib), 알펠리십(Alpelisib), 움브랄리십(Umbralisib), 닥톨리십(Dactolisib), 또는 복스탈리십(Voxtalisib)과 같은 포스포이노시티드 3-키나제 억제제(phosphoinositide 3-kinase inhibitor);
(c) 보르테조밉(bortezomib), 카르필조밉(carfilzomib), 익사조밉(Ixazomib), 오프로조밉(Oprozomib) 또는 살리노스포라미드 A(Salinosporamide A)와 같은 프로테아좀 억제제(proteasome inhibitor);
(d) 프랄라트렉세이트(pralatrexate), 메토트렉세이트(methotrexate), 페메트렉세드(pemetrexed) 또는 랄티트렉세드(raltitrexed)와 같은 항엽산(anti-folate); 또는
(e) 로미뎁신(romidepsin), 보리노스타트(vorinostat), 아벡시노스타트(Abexinostat), 벨리노스타트(belinostat )(PXD101), LAQ824, 파노비노스타트(panobinostat)(LBH589), 엔티노스타트(entinostat)(MS-275), 타세디날린(tacedinaline)(CI994), 또는 모세티노스타트(mocetinostat)(MGCD0103)와 같은 HDAC 억제제.
개체는 인간일 수 있다. 개체은 암에 걸렸을 수도 있고 암에 걸린 것으로 결정되었을 수도 있다. 개인은 CD25+ 암 또는 CD25+ 침윤성 T-세포와 같은 CD25+ 종양 관련 비종양 세포를 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 결정되었을 수 있다.
개시된 방법에서, 항 CD25 ADC는 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제 전에 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제와 동시에, 또는 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제 후에 투여될 수 있다. 개시된 방법은 추가의 화학요법제를 개체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다.
또 다른 면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 치료 방법에 사용하기 위한 항-CD25 ADC, 또는 항-CD25 ADC를 포함하는 조성물을 제공한다.
하나의 면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 치료 방법에 사용하기 위해, 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제, 또는 2차 제제, 또는 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제, 또는 2차 제제를 포함하는 조성물을 제공한다.
추가적 면에서, 본 개시내용은 개체의 장애를 치료하기 위한 의약 제조에서의 항-CD25 ADC 또는 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제, 또는 2차 제제의 용도를 제공하고, 상기 치료는 본원에 기술된 치료 방법을 포함한다.
또 다른 면에서, 본 개시내용은 개체의 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 항 CD25 ADC를 포함하는 제1 조성물을 제공하고, 상기 치료는 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제, 또는 2차 제제를 포함하는 제2 조성물과 조합된 제1 조성물의 투여를 포함한다.
또한, 이러한 측면은 개체의 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제, 또는 이차 제제를 포함하는 제1 조성물을 제공하고, 여기서 치료는 항 CD25 ADC를 포함하는 제2 조성물과 조합된 제1 조성물의 투여를 포함한다.
장애는 예를 들어, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 만성 림프구성 림프종(CLL), 변연부 B 세포 림프종(MZBL)을 포함하는 호지킨 및 비호지킨 림프종과 같은 암 및 모양세포성백혈병(HCL), 모양세포성백혈병 변이체(HCL-v), 급성 골수성 백혈병(AML), 역형성 큰세포 림프종(ALCL)과 같은 백혈병, 및 필라델피아 염색체-양성 ALL(Ph+ALL) 또는 필라델피아 염색체-음성 ALL(Ph-ALL)과 같은 급성 림프구성 백혈병(ALL)와 같은 증식성 질병일 수 있다.
항-CD25-ADC는 본원에 기재된 ADCX25일 수 있다.
항-CD25-ADC는 ADCT-301일 수 있다.
항BCL-2 제제는 베네토클락스(ABT-199), 나비토클락스(ABT-263), ABT-737, S55746/BCL201, 및 오블리머센(G3139)일 수 있다. 바람직하게는 항-BCL-2 제제는 베네토클락스(ABT-199)이다.
mTOR 억제제는 에베롤리무스(RAD001), 시롤리무스(라파마이신), CCI-779(템시롤리무스), 리다포롤리무스(AP-23573), NVP-BEZ235(닥톨리십), BGT226, SF1126, 게다톨리십, 오미팔리십, XL765, Ku-0063794, 올유로핀 아글리콘, AZD8055, AZD2014, AZD 3147, 사파니서팁(INK128/MLN0128), OSI027, 토린 1, 토린 2, 토르키닙(PP242), WYE687, ETP45658, PF05212384, PF04691502, XL388, eCF309, 라파링크-1, 또는 라파링크-2일 수 있다.
2차 제제는 다음일 수 있다:
(a) 벤다무스틴
(b) 코판리십, 이델라리십, 두벨리십, 타셀리십, 부팔리십, 알펠리십, 움브랄리십, 닥톨리십, 또는 복스탈리십과 같은 포스포이노시티드 3-키나제 억제제;
(c) 보르테조밉, 카르필조밉, 익사조밉, 오프로조밉 또는 살리노스포라미드 A와 같은 프로테아좀 억제제;
(d) 프랄라트렉세이트, 메토트렉세이트, 페메트렉세드 또는 랄티트렉세드와 같은 항엽산; 또는
(e) 로미뎁신, 보리노스타트, 아벡시노스타트, 벨리노스타트(PXD101), LAQ824, 파노비노스타트(LBH589), 엔티노스타트(MS-275), 타세디날린(CI994), 또는 모세티노스타트(MGCD0103)와 같은 HDAC 억제제.
개체는 인간일 수 있다. 개체는 암에 걸렸을 수도 있고 암에 걸린 것으로 결정되었을 수도 있다. 개인은 CD25+ 암 또는 CD25+ 침윤성 T-세포와 같은 CD25+ 종양 관련 비종양 세포를 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 결정되었을 수 있다. 제1 조성물은 제2 조성물 전에, 제2 조성물과 동시에, 또는 제2 조성물 후에 투여될 수 있다. 치료는 개인에게 추가의 화학요법제를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
추가적 측면에서, 본 개시내용은 개체의 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서 항 CD25 ADC의 용도를 제공하고, 상기 의약은 항 CD25 ADC를 포함하며, 치료는 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제, 또는 2차 제제를 포함하는 조성물과 조합된 의약의 투여를 포함한다.
또한, 이러한 측면은 개체의 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서 항-BCL-2 제제의 용도를 제공하며, 상기 의약은 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제, 또는 2차 제제를 포함하고, 상기 치료는 항 CD25 ADC를 포함하는 조성물과 조합된 의약의 투여를 포함한다.
장애는 예를 들어, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 만성 림프구성 림프종(CLL), 변연부 B 세포 림프종(MZBL)을 포함하는 호지킨 및 비호지킨 림프종과 같은 암 및 모양세포성백혈병(HCL), 모양세포성백혈병 변이체(HCL-v), 급성 골수성 백혈병(AML), 역형성 큰세포 림프종(ALCL)과 같은 백혈병, 및 필라델피아 염색체-양성 ALL(Ph+ALL) 또는 필라델피아 염색체-음성 ALL(Ph-ALL)과 같은 급성 림프구성 백혈병(ALL)와 같은 증식성 질병일 수 있다.
증식성 질병은 CD25+ve 및 CD25-ve 세포 모두 포함하는 네오플라즘의 존재를 특징으로 할 수 있다.
증식성 질병은 CD25-ve 신생물 세포로 구성된 네오플라즘의 존재를 특징으로 할 수 있고, 선택적으로 CD25-ve 네오플라스틱 세포는 CD25+ve T-세포와 같은 CD25+ve 비-종양 세포와 연관된다.
표적 네오플라즘 또는 네오플라스틱 세포는 고형종양의 전부 또는 일부일 수 있다.
본원에서 "고형종양"은 본원에서 더 상세히 논의되는 림프종(호지킨 림프종 또는 비호지킨 림프종)과 같은 고형 혈액암(solid haematological cancers)을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 고형종양은 진행된 고형종양일 수 있다. 고형종양은 CD25+ve 네오플라스틱 세포를 포함하거나 이로 구성된 비-혈액학적 암을 포함하는 네오플라즘일 수 있다. 고형종양은 CD25+ve T-세포와 같은 CD25+ve 세포로 침윤된 비-혈액학적 암을 포함하는 네오플라즘일 수 있고; 이러한 고형종양은 CD25의 발현이 부족할 수 있다(즉, CD25-ve 네오플라스틱 세포를 포함하거나 이로 구성됨).
예를 들어, 고형종양은 침윤 조절 T 세포와 같이 침윤 T 세포 수준이 높은 종양일 수 있다(Treg; M
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trier-Caux, C., et al., Targ Oncol (2012) 7:15-28; Arce Vargas et al., 2017, Immunity 46, 1-10; Tanaka, A., et al., Cell Res. 2017 Jan;27(1):109-118). 따라서, 고형종양은 췌장암, 유방암, 대장암, 위암 및 식도암, 백혈병 및 림프종, 흑색종, 비소세포폐암, 난소암, 간세포암종, 신장세포암종, 및 두경부암일 수 있다.
항 CD25 ADC는 본 명세서에 기재된 ADCX25일 수 있다.
항-CD25-ADC는 ADCT-301일 수 있다.
항BCL-2 제제는 베네토클락스(ABT-199), 나비토클락스(ABT-263), ABT-737, S55746/BCL201, 및 오블리머센(G3139)일 수 있다. 바람직하게는 항-BCL-2 제제는 베네토클락스(ABT-199)이다.
mTOR 억제제는 에베롤리무스(RAD001), 시롤리무스(라파마이신), CCI-779(템시롤리무스), 리다포롤리무스(AP-23573), NVP-BEZ235(닥톨리십), BGT226, SF1126, 게다톨리십, 오미팔리십, XL765, Ku-0063794, 올유로핀 아글리콘, AZD8055, AZD2014, AZD 3147, 사파니서팁(INK128/MLN0128), OSI027, 토린 1, 토린 2, 토르키닙(PP242), WYE687, ETP45658, PF05212384, PF04691502, XL388, eCF309, 라파링크-1, 또는 라파링크-2일 수 있다.
2차 제제는 다음일 수 있다:
(a) 벤다무스틴
(b) 코판리십, 이델라리십, 두벨리십, 타셀리십, 부팔리십, 알펠리십, 움브랄리십, 닥톨리십, 또는 복스탈리십과 같은 포스포이노시티드 3-키나제 억제제;
(c) 보르테조밉, 카르필조밉, 익사조밉, 오프로조밉 또는 살리노스포라미드 A와 같은 프로테아좀 억제제;
(d) 프랄라트렉세이트, 메토트렉세이트, 페메트렉세드 또는 랄티트렉세드와 같은 항엽산; 또는
(e) 로미뎁신, 보리노스타트, 아벡시노스타트, 벨리노스타트(PXD101), LAQ824, 파노비노스타트(LBH589), 엔티노스타트(MS-275), 타세디날린(CI994), 또는 모세티노스타트(MGCD0103)와 같은 HDAC 억제제.
개체는 인간일 수 있다. 개체는 암에 걸렸을 수도 있고 암에 걸린 것으로 결정되었을 수도 있다. 개체은 CD25+ 암 또는 CD25+ 침윤성 T-세포와 같은 CD25+ 종양 관련 비종양 세포를 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 결정되었을 수 있다.
의약은 조성물 전에, 조성물과 동시에, 또는 조성물 후에 투여될 수 있다. 치료는 개체에게 추가의 화학요법제를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 다음을 포함하는 키트를 제공한다:
항-CD25 ADC를 포함하는 제1 의약;
본 명세서에 개시된 바와 같은 치료 방법에 따른 제1 의약의 투여를 위한 설명서를 포함하는 패키지 삽입물. 키트는 항-BCL-2 작용제, mTOR 억제제, 또는 2차 제제를 포함하는 제2 의약을 추가로 포함할 수 있다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 다음을 포함하는 키트를 제공한다:
항 CD25 ADC, mTOR 억제제, 또는 2차 제제를 포함하는 제1 의약;
항-BCL-2 작용제, mTOR 억제제, 또는 2차 제제를 포함하는 제2 의약; 및, 선택적으로,
장애 치료를 위한 제2 의약과 조합하여 개체에게 제1 의약을 투여하기 위한 설명서를 포함하는 패키지 삽입물.
또한, 이 측면은 장애의 치료를 위한 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제, 또는 2차 제제를 포함하는 조성물과 조합하여 개체에 의약을 투여하기 위한 항 CD25 ADC를 포함하는 의약 및 설명서를 포함하는 패키지 삽입물을 포함하는 키트를 제공한다.
이 측면은 장애의 치료를 위한 항 CD25 ADC를 포함하는 조성물과 조합하여 개체에 의약을 투여하기 위한 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제, 또는 2차 제제를 포함하는 의약 및 설명서를 포함하는 패키지 삽입물을 포함하는 키트를 추가적으로 제공한다.
장애는 예를 들어, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 만성 림프구성 림프종(CLL), 변연부 B 세포 림프종(MZBL)을 포함하는 호지킨 및 비호지킨 림프종과 같은 암 및 모양세포성백혈병(HCL), 모양세포성백혈병 변이체(HCL-v), 급성 골수성 백혈병(AML), 역형성 큰세포 림프종(ALCL)과 같은 백혈병, 및 필라델피아 염색체-양성 ALL(Ph+ALL) 또는 필라델피아 염색체-음성 ALL(Ph-ALL)과 같은 급성 림프구성 백혈병(ALL)와 같은 증식성 질병일 수 있다.
증식성 질병은 CD25+ve 및 CD25-ve 세포 모두 포함하는 네오플라즘의 존재를 특징으로 할 수 있다.
증식성 질병은 CD25-ve 네오플라스틱 세포로 구성된 네오플라즘의 존재를 특징으로 할 수 있으며, 선택적으로 CD25-ve 네오플라스틱 세포는 CD25+ve T-세포와 같은 CD25+ve 비-종양 세포와 관련된다.
표적 네오플라즘 또는 네오플라스틱 세포는 고형종양의 전부 또는 일부일 수 있다.
본원에서 "고형종양"은 본원에서 더 상세히 논의되는 림프종(호지킨 림프종 또는 비호지킨 림프종)과 같은 고형 혈액암(solid haematological cancers)을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 고형종양은 진행된 고형종양일 수 있다.
고형종양은 CD25+ve 네오플라스틱 세포를 포함하거나 이로 구성된 비-혈액학적 암을 포함하는 네오플라즘일 수 있다. 고형종양은 CD25+ve T-세포와 같은 CD25+ve 세포로 침윤된 비-혈액학적 암을 포함하는 네오플라즘일 수 있고; 이러한 고형종양은 CD25의 발현이 부족할 수 있다(즉, CD25-ve 네오플라스틱 세포를 포함하거나 구성될 수 있음).
예를 들어, 고형종양은 침윤 조절 T 세포와 같이 침윤 T 세포 수준이 높은 종양일 수 있다(Treg; M
Figure pct00005
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Figure pct00006
trier-Caux, C., et al., Targ Oncol (2012) 7:15-28; Arce Vargas et al., 2017, Immunity 46, 1-10; Tanaka, A., et al., Cell Res. 2017 Jan;27(1):109-118). 따라서, 고형종양은 췌장암, 유방암, 대장암, 위암 및 식도암, 백혈병 및 림프종, 흑색종, 비소세포폐암, 난소암, 간세포암종, 신장세포암종, 및 두경부암일 수 있다.
항 CD25 ADC는 본 명세서에 기재된 ADCX25일 수 있다.
항-CD25-ADC는 ADCT-301일 수 있다.
항BCL-2 제제는 베네토클락스(ABT-199), 나비토클락스(ABT-263), ABT-737, S55746/BCL201, 및 오블리머센(G3139)일 수 있다. 바람직하게는 항-BCL-2 제제는 베네토클락스(ABT-199)이다.
mTOR 억제제는 에베롤리무스(RAD001), 시롤리무스(라파마이신), CCI-779(템시롤리무스), 리다포롤리무스(AP-23573), NVP-BEZ235(닥톨리십), BGT226, SF1126, 게다톨리십, 오미팔리십, XL765, Ku-0063794, 올유로핀 아글리콘, AZD8055, AZD2014, AZD 3147, 사파니서팁(INK128/MLN0128), OSI027, 토린 1, 토린 2, 토르키닙(PP242), WYE687, ETP45658, PF05212384, PF04691502, XL388, eCF309, 라파링크-1, 또는 라파링크-2일 수 있다.
2차 제제는 다음일 수 있다:
(a) 벤다무스틴
(b) 코판리십, 이델라리십, 두벨리십, 타셀리십, 부팔리십, 알펠리십, 움브랄리십, 닥톨리십, 또는 복스탈리십과 같은 포스포이노시티드 3-키나제 억제제;
(c) 보르테조밉, 카르필조밉, 익사조밉, 오프로조밉 또는 살리노스포라미드 A와 같은 프로테아좀 억제제;
(d) 프랄라트렉세이트, 메토트렉세이트, 페메트렉세드 또는 랄티트렉세드와 같은 항엽산; 또는
(e) 로미뎁신, 보리노스타트, 아벡시노스타트, 벨리노스타트(PXD101), LAQ824, 파노비노스타트(LBH589), 엔티노스타트(MS-275), 타세디날린(CI994), 또는 모세티노스타트(MGCD0103)와 같은 HDAC 억제제.
개체는 인간일 수 있다. 개체은 암에 걸렸을 수도 있고 암에 걸린 것으로 결정되었을 수도 있다.
개체은 CD25+ 암 또는 CD25+ 침윤성 T-세포와 같은 CD25+ 종양 관련 비종양 세포를 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 결정되었을 수 있다.
항 CD25 ADC를 포함하는 의약 또는 조성물은 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제를 포함하는 의약 또는 조성물 전에, 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제를 포함하는 의약 또는 조성물과 동시에, 또는 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제를 포함하는 의약 또는 조성물 후에 투여될 수 있다. 치료는 개체에게 추가의 화학요법제를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 항 CD25 ADC 및 항-BCL-2 작용제, mTOR 억제제, 또는 2차 제제를 포함하는 조성물을 제공한다.
또한, 본 개시내용의 이러한 측면에서 개체의 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은 항 CD25 ADC 및 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제를 포함하는 조성물의 효과적인 양을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 본 개시내용의 이러한 측면에서 개체의 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 항 CD25 ADC 및 항-BCL-2 작용제, mTOR 억제제, 또는 2차 작용제를 포함하는 조성물이 제공된다.
또한, 본 개시내용의 이러한 측면에서 개체의 장애를 치료하기 위한 의약 제조에서 항 CD25 ADC 및 항-BCL-2 작용제, mTOR 억제제, 또는 2차 제제를 포함하는 조성물의 용도가 제공된다.
또한, 본 개시내용의 이러한 측면에서 제공되는 키트는 항 CD25 ADC 및 항-BCL-2 작용제, mTOR 억제제, 또는 2차 제제를 포함하는 조성물 및 장애의 치료를 위해 개체에게 의약을 투여하기 위한 설명서 세트를 포함한다.
장애는 예를 들어, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 만성 림프구성 림프종(CLL), 변연부 B 세포 림프종(MZBL)을 포함하는 호지킨 및 비호지킨 림프종과 같은 암 및 모양세포성백혈병(HCL), 모양세포성백혈병 변이체(HCL-v), 급성 골수성 백혈병(AML), 역형성 큰세포 림프종(ALCL)과 같은 백혈병, 및 필라델피아 염색체-양성 ALL(Ph+ALL) 또는 필라델피아 염색체-음성 ALL(Ph-ALL)과 같은 급성 림프구성 백혈병(ALL)와 같은 증식성 질병일 수 있다.
증식성 질병은 CD25+ve 및 CD25-ve 세포를 모두 포함하는 네오플라즘의 존재를 특징으로 할 수 있다.
증식성 질병은 CD25-ve 네오플라스틱 세포로 구성된 네오플라즘의 존재를 특징으로 할 수 있으며, 선택적으로 CD25-ve 네오플라스틱 세포는 CD25+ve T-세포와 같은 CD25+ve 비-종양 세포와 관련된다.
표적 네오플라즘 또는 네오플라스틱 세포는 고형종양의 전부 또는 일부일 수 있다.
본원에서 "고형종양"은 본원에서 더 상세히 논의되는 림프종(호지킨 림프종 또는 비호지킨 림프종)과 같은 고형 혈액암(solid haematological cancers)을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 고형종양은 진행된 고형종양일 수 있다.
고형종양은 CD25+ve 네오플라스틱 세포를 포함하거나 이로 구성된 비-혈액학적 암을 포함하는 네오플라즘일 수 있다. 고형종양은 CD25+ve T-세포와 같은 CD25+ve 세포로 침윤된 비-혈액학적 암을 포함하는 네오플라즘일 수 있고; 이러한 고형종양은 CD25의 발현이 부족할 수 있다(즉, CD25-ve 네오플라스틱 세포를 포함하거나 구성될 수 있음).
예를 들어, 고형종양은 침윤 조절 T 세포와 같이 침윤 T 세포 수준이 높은 종양일 수 있다(Treg; M
Figure pct00007
n
Figure pct00008
trier-Caux, C., et al., Targ Oncol (2012) 7:15-28; Arce Vargas et al., 2017, Immunity 46, 1-10; Tanaka, A., et al., Cell Res. 2017 Jan;27(1):109-118). 따라서, 고형종양은 췌장암, 유방암, 대장암, 위암 및 식도암, 백혈병 및 림프종, 흑색종, 비소세포폐암, 난소암, 간세포암종, 신장세포암종, 및 두경부암일 수 있다.
항 CD25 ADC는 본 명세서에 기재된 ADCX25일 수 있다.
항-CD25-ADC는 ADCT-301일 수 있다.
항-BCL-2 제제는 베네토클락스(ABT-199), 나비토클락스(ABT-263), ABT-737, S55746/BCL201, 및 오블리머센(G3139)일 수 있다. 바람직하게는 항-BCL-2 제제는 베네토클락스(ABT-199)이다.
mTOR 억제제는 에베롤리무스(RAD001), 시롤리무스(라파마이신), CCI-779(템시롤리무스), 리다포롤리무스(AP-23573), NVP-BEZ235(닥톨리십), BGT226, SF1126, 게다톨리십, 오미팔리십, XL765, Ku-0063794, 올유로핀 아글리콘, AZD8055, AZD2014, AZD 3147, 사파니서팁(INK128/MLN0128), OSI027, 토린 1, 토린 2, 토르키닙(PP242), WYE687, ETP45658, PF05212384, PF04691502, XL388, eCF309, 라파링크-1, 또는 라파링크-2일 수 있다.
2차 제제는 다음일 수 있다:
(a) 벤다무스틴
(b) 코판리십, 이델라리십, 두벨리십, 타셀리십, 부팔리십, 알펠리십, 움브랄리십, 닥톨리십, 또는 복스탈리십과 같은 포스포이노시티드 3-키나제 억제제;
(c) 보르테조밉, 카르필조밉, 익사조밉, 오프로조밉 또는 살리노스포라미드 A와 같은 프로테아좀 억제제;
(d) 프랄라트렉세이트, 메토트렉세이트, 페메트렉세드 또는 랄티트렉세드와 같은 항엽산; 또는
(e) 로미뎁신, 보리노스타트, 아벡시노스타트, 벨리노스타트(PXD101), LAQ824, 파노비노스타트(LBH589), 엔티노스타트(MS-275), 타세디날린(CI994), 또는 모세티노스타트(MGCD0103)와 같은 HDAC 억제제.
개체는 인간일 수 있다. 개체은 암에 걸렸을 수도 있고 암에 걸린 것으로 결정되었을 수도 있다. 개체은 CD25+ 암 또는 CD25+ 침윤성 T-세포와 같은 CD25+ 종양 관련 비종양 세포를 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 결정되었을 수 있다.
치료는 개체에게 추가의 화학요법제를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
항체 약물 접합체(Antibody Drug Conjugates:ADCs )
본 개시내용은 ADC와 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제, 또는 2차 제제의 조합의 개선된 효능에 관한 것이다.
ADC는 표적 위치에 약물을 전달할 수 있다. 표적 위치는 바람직하게는 증식성 세포 집단이다. 항체는 증식성 세포 집단에 존재하는 항원에 대한 항체입니다. 하나의 측면에서, 항원은 증식성 세포 집단, 예를 들어 종양 세포 집단에 존재하는 항원의 양과 비교하여 비증식성 세포 집단에 존재하지 않거나 감소된 수준으로 존재한다.
ADC는 표적 위치에서 약물을 방출하도록 절단될 수 있는 링커(linker)를 포함할 수 있다. 약물은 RelA, RelB, RelC, RelD 또는 RelE로부터 선택된 화합물일 수 있다. 따라서, 접합체는 화합물 RelA, RelB, Rel C, RelD 또는 RelE를 표적 위치에 선택적으로 제공하기 위해 사용될 수 있다.
링커는 표적 위치에 존재하는 효소에 의해 절단될 수 있다.
본 개시내용은 특히 WO2014/057119에 개시되고 본원에 기재된 바와 같은 항-CD25 ADC를 사용한 치료에 관한 것이다.
항-CD25 ADCs
본원에 사용된 용어 "CD25-ADC"는 항체 성분이 항-CD25 항체인 ADC를 지칭한다. 용어 "PBD-ADC"는 약물 성분이 피롤로벤조디아제핀(pyrrolobenzodiazepine :PBD) 탄두(warhead)인 ADC를 의미한다. 용어 "항-CD25-ADC"는 항체 성분이 항-CD25 항체이고 약물 성분이 PBD 탄두인 ADC를 의미한다.
ADC는 화학식 L - (DL)p의 접합체를 포함할 수 있으며, 여기서 DL은 화학식 I 또는 II이다:
Figure pct00009
Figure pct00010
여기서;
L은 CD25에 결합하는 항체인 항체(Ab)이고;
C2'와 C3' 사이에 이중 결합이 존재할 때, R12는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
(ia) C5-10 아릴기(aryl group), 다음을 포함하는 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨: 할로(halo), 니트로(nitro), 시아노(cyano), 에테르(ether), 카르복시(carboxy), 에스테르(ester), C1-7 알킬(alkyl), C3-7 헤테로사이클릴(heterocyclyl) 및 비스-옥시-C1- 3알킬렌(bis-oxy-C1-3 alkylene);
(ib) C1-5 포화 지방족 알킬(C1-5 saturated aliphatic alkyl);
(ic) C3- 6포화 시클로알킬(C3-6 saturated cycloalkyl);
(id)
Figure pct00011
, 상기 R21, R22 and R23은 각각 독립적으로 H, C1-3 포화 알킬, C2-3 알케닐(alkenyl), C2-3 알키닐(alkynyl) 및 사이클로프로필(cyclopropyl)로부터 선택되고, 상기 R12 그룹의 총 탄소 원자 수는 5 이하임;
(ie)
Figure pct00012
, 상기 R25a 및 R25b 중 하나는 H이고 다른 하나는 다음으로부터 선택된다: 페닐(phenyl), 상기 페닐은 할로, 메틸(methyl), 메톡시(methoxy)로부터 선택된 기로 임의로 치환됨; 피리딜(pyridyl); 및 티오페닐(thiophenyl); 및
(if)
Figure pct00013
, 상기 R24는 다음으로부터 선택됨: H; C1-3 포화 알킬; C2-3 알케닐; C2-3 알키닐; 사이클로프로필; 페닐, 상기 페닐은 할로, 메틸, 메톡시로부터 선택된 기로 임의로 치환됨; 피리딜; 및 티오페닐;
C2'와 C3' 사이에 단일 결합이 존재할 때,
R12는
Figure pct00014
이고, 상기 R26a 및 R26b는 H, F, C1-4 포화 알킬, C2-3 알케닐, 상기 알킬 및 알케닐 기는 C1-4 알킬 아미도(amido) 및 C1-4 알킬 에스테르로부터 선택된 기로 임의로 치환됨; 또는 R26a 및 R26b 중 하나가 H인 경우, 다른 하나는 니트릴(nitrile) 및 C1- 4알킬 에스테르로부터 선택됨;
R6 및 R9는 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', 니트로, Me3Sn 및 할로로부터 독립적으로 선택됨;
여기서 R 및 R'는 임의로 치환된 C1-12 알킬, C3-20 헤테로시클릴 및 C5-20 아릴 기로부터 독립적으로 선택됨;
R7은 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NHRR', 니트로, Me3Sn 및 할로로부터 선택됨;
R"는 C3-12 알킬렌(alkylene) 기이고, 어떤 사슬은 하나 이상의 헤테로 원자, 예를 들어, O, S, NRN2(여기서 RN2는 H 또는 C1-4 알킬임) 및/또는 예를 들어, 벤젠(benzene) 또는 피리딘(pyridine)인 방향족 고리(aromatic rings)에 의해 방해 받을수 있음;
Y 및 Y'는 O, S 또는 NH로부터 선택됨;
R6', R7', R9'는 각각 R6, R7 및 R9와 동일한 군에서 선택됨;
[화학식 Ⅰ]
RL1'은 항체를 연결하기 위한 링커임;
R11a는 OH, ORA, 여기서 RA는 C1-4 알킬임, 및 SOzM, 여기서 z는 2 또는 3이고 M은 1가(monovalent)의 약학적으로 허용되는 양이온임, 으로 부터 선택됨;
R20 및 R21은 함께 결합되어 있는 질소와 탄소 원자 사이에 이중 결합을 형성함 또는;
R20은 H 및 RC로부터 선택되고, 여기서 RC는 캡핑기(capping group)임;
R21은 OH, ORA 및 SOzM로부터 선택됨;
C2 및 C3 사이에 이중 결합이 존재할 때, R2는 다음으로 구성된 군에서 선택됨:
(ia) C5- 10아릴기, 다음을 포함하는 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨: 할로, 니트로, 시아노, 에테르, 카르복시, 에스테르, C1-7 알킬, C3-7 헤테로사이클릴 및 비스-옥시-C1- 3알킬렌;
(ib) C1-5 포화 지방족 알킬;
(ic) C3-6 포화 시클로알킬;
(id)
Figure pct00015
, 여기서 각각의 R11, R12 및 R13은 H, C1-3 포화 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R2 기의 총 탄소 원자 수는 5 이하임;
(ie)
Figure pct00016
, 여기서 R15a 및 R15b 중 하나는 H이고 다른 하나는 다음으로부터 선택됨: 페닐, 상기 페닐은 할로, 메틸, 메톡시로부터 선택된 기로 임의로 치환됨; 피리딜; 및 티오페닐; 및
(if)
Figure pct00017
, 여기서 R14는 다음으로부터 선택됨: H; C1-3 포화 알킬; C2-3알케닐; C2- 3알키닐; 시클로프로필; 페닐, 상기 페닐은 할로, 메틸, 메톡시로부터 선택된 기로 임의로 치환됨; 피리딜; 및 티오페닐;
C2와 C3 사이에 단일 결합이 존재할 때,
R2는
Figure pct00018
이고, 여기서 R16a 및 R16b는 H, F, C1-4 포화 알킬, C2-3 알케닐, 여기서 알킬 및 알케닐 기는 C1-4 알킬 아미도 및 C1-4 알킬 에스테르로부터 선택된 기로 임의로 치환됨, 에서 독립적으로 선택됨; 또는 R16a 및 R16b 중 하나가 H인 경우, 다른 하나는 니트릴 및 C1- 4알킬 에스테르로부터 선택됨;
[화학식 Ⅱ]
R22는 화학식 IIIa, 화학식 IIIb 또는 화학식 IIIc이다:
(a)
Figure pct00019
여기서 A는 C5- 7아릴기이고, 및 다음 중 어느 하나임
(i) Q1은 단일 결합이고, Q2는 단일 결합 및 -Z-(CH2)n- 중에서 선택되며, 여기서 Z는 단일 결합, O, S 및 NH로부터 선택되고 n은 1 내지 3임;
(ii) Q1은 -CH=CH-이고, Q2는 단일 결합임;
(b)
Figure pct00020
여기서;
RC1, RC2 및 RC3은 H 및 비치환된 C1- 2알킬로부터 독립적으로 선택됨;
(c)
Figure pct00021
여기서 Q는 O-RL2', S-RL2' 및 NRN-RL2'에서 선택되고, RN은 H, 메틸 및 에틸에서 선택됨
X는 다음을 포함하는 군에서 선택됨: O-RL2', S-RL2', CO2-RL2', CO-RL2', NH-C(=O)-RL2', NHNH-RL2', CONHNH-RL2',
Figure pct00022
,
Figure pct00023
, NRNRL2 ', 여기서 RN은 H 및 C1- 4알킬을 포함하는 군에서 선택됨;
RL2'는 항체(Ab)에 연결하기 위한 링커임;
R10 및 R11은 함께 결합되어 있는 질소와 탄소 원자 사이에 이중 결합을 형성하거나;
R10은 H이고 R11은 OH, ORA 및 SOzM 중에서 선택됨;
R30 및 R31은 함께 결합되어 있는 질소와 탄소 원자 사이에 이중 결합을 형성하거나;
R30은 H이고 R31은 OH, ORA 및 SOzM 중에서 선택됨.
일부 실시예에서, L-RL1' 또는 L-RL2'는 다음의 기이다:
Figure pct00024
여기서 별표는 PBD에 대한 부착 지점을 나타내고, Ab는 항체이며, L1은 절단 가능한 링커이고, A는 L1을 항체에 연결하는 연결기이며, L2는 공유 결합이거나 -OC(=O)-와 함께 자가 희생(self-immolative) 링커를 형성한다.
일부 실시예에서, L1은 절단 가능한 효소이다.
이러한 ADC는 CD25 발현 암의 치료에 유용하다는 것이 이전에 밝혀졌다(참조, 예를 들어, WO2014/057119, 그 전체가 본원에 참고로 포함됨).
용어 항-CD25-ADC는 WO 2014/057119에 기재된 임의의 실시예를 포함할 수 있다. 특히, 바람직한 실시예에서 ADC는 다음의 화학 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00025
, 여기서 Ab는 CD25 항체이고 DAR은 1에서 8 사이이다.
항체는 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함할 수 있다.
일부 측면에서, 항-CD25-ADC의 항체 성분은 다음을 포함하는 항체이다: 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH 도메인.
일부 실시예에서, 항체는 서열번호 1의 서열을 갖는 VH 도메인을 포함한다.
항체는 추가로 다음을 포함할 수 있다: 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열번호 7의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL 도메인. 일부 실시예에서, 항체는 서열번호 2의 서열을 갖는 VL 도메인을 추가로 포함한다.
일부 실시예에서, 항체는 VH 도메인 및 VL 도메인을 포함하고, VH 및 VL 도메인은 서열번호 2와 짝을 이룬 서열번호 1의 서열을 갖는다.
VH 및 VL 도메인(들)은 CD25에 결합하는 항체 항원 결합 부위를 형성하도록 짝을 이룰 수 있다.
바람직한 실시예에서, 항체는 VH 도메인 및 VL 도메인을 포함하는 온전한 항체이고, VH 및 VL 도메인은 서열번호 1 및 서열번호 2의 서열을 갖는다.
일부 실시예에서, 항체는 완전한 인간 모노클로날(monoclonal) IgG1 항체, 바람직하게는 IgG1,κ이다.
일부 실시예에서, 항체는 WO 2004/045512(Genmab A/S)에 기재된 AB12 항체이다.
한 측면에서, 항체는 하기에 기재된 바와 같이 변형된 (또는 추가로 변형된) 본원에 기재된 바와 같은 항체이다. 일부 실시예에서, 항체는 본원에 개시된 항체의 인간화(humanised), 탈면역화(deimmunised) 또는 재표면화(resurfaced) 버전이다.
본 개시내용의 측면과 함께 사용하기 위한 바람직한 항-CD25-ADC는 다음에 본원에 기재된 바와 같은 ADCX25이다.
본 개시내용의 측면과 함께 사용하기 위한 또 다른 바람직한 항-CD25-ADC는 ADCT-301이다.
ADCx25
ADCx25는 절단 가능한 링커를 통해 피롤로벤조디아제핀(PBD) 탄두에 부착된 인간 CD25에 대한 인간 항체로 구성된 항체 약물 접합체이다. ADCX25의 작용 메커니즘은 CD25 결합에 따라 다르다. CD25 특이적 항체는 CD25를 발현하는 세포에 대한 항체 약물 접합체(ADC)를 표적으로 한다. 결합 시 ADC는 내재화(internalizes)되어 리소좀으로 운반되며, 여기서 프로테아제 민감성 링커가 절단되고 자유 PBD 다이머(dimer)가 표적 세포 내부에서 방출된다. 방출된 PBD 다이머는 RNA 중합효소의 직접적인 억제 또는 관련 전사 인자의 상호작용 억제로 인해 서열 선택적인 방식으로 전사를 억제한다. PBD 다이머는 DNA 이중 나선을 왜곡하지 않고 뉴클레오티드 절단 수선 인자에 의해 인식되지 않는 교차연결(crosslinks)를 생성하여 더 긴 효과적인 기간을 허용한다(Hartley 2011).
다음의 화학적 구조를 가진다:
Figure pct00026
.
Ab는 항체 AB12를 나타낸다(완전한 인간 모노클로날 IgG1, VH 및 VL 서열을 갖는 K 항체 서열번호 1 및 서열번호 2, 각각 HuMax-TAC라고도 함). 이는 WO 2014/057119(Conj AB12-E)에 기술된 바와 같이 합성되며 일반적으로 2.0+/-0.3의 DAR(항체 대 약물 비율)을 갖는다.
CD25 결합
본원에 사용된 "제1 표적 단백질"(first target protein:FTP)은 바람직하게는 CD25이다. 본원에 사용된 "CD25에 결합(binds CD25)"은 항체가 소혈청 알부민(Bovine Serum Albumin:BSA, Genbank 수탁번호 CAA76847, 버전번호 CAA76847.1 GI:3336842, 레코드 업테이드 날짜: 2011년 1월 7일 오후 2시 30분)과 같은 비특이적 파트너(partner)보다 더 높은 친화도로 CD25에 결합함을 의미하는 데 사용된다.
일부 실시예에서, 생리적 조건에서 측정할 때. 항체는 BSA에 대한 항체의 결합상수(association constant:ka )보다 적어도 2, 3, 4, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000, 5000, 104, 105 또는 106배 더 높은 결합상수(Ka)로 CD25에 결합한다. 본 개시내용의 항체는 높은 친화도로 CD25에 결합할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 항체는 1x10-6, 10-7, 10-8, 10-9,10-10, 10-11, 10-12, 10-13 또는 10-14 중 하나 이하와 같은 약 10-6 M이하의 KD로 CD25에 결합할 수 있다.
일부 실시예에서, CD25 폴리펩티드는 Genbank 수탁번호 NP_000408, 버전번호 NP_000408.1 GI:4557667, 레코드 업데이트 날짜: 2012년 9월 9일 오후 4시 59분에 해당된다. 하나의 실시예에서, CD25 폴리펩티드를 암호화하는 핵산은 Genbank 수탁번호 NM_000417, 버전번호. NM_000417.2 GI:269973860, 레코드 업데이트 날짜: 2012년 9월 9일 오후 4시 59분에 해당된다. 일부 실시예에서, CD25 폴리펩티드는 Uniprot/Swiss-Prot 수탁 번호 P01589에 해당된다.
항- BCL -2 제제
적합한 항-BCL-2 제제는 베네토클락스(ABT-199), 나비토클락스(ABT-263), ABT-737, S55746/BCL201, 및 오블리머센(G3139)이 포함된다. 바람직하게는 항-BCL-2 제제는 베네토클락스(ABT-199)이다.
BCL-2는 미토콘드리아의 외막에 국한되어 있으며, 세포 생존을 촉진하고 ㅍ프로-세포사멸 단백질(pro-apoptotic protein)의 작용을 억제하는데 중요한 역할을 한다. Bax 및 Bak을 포함한 BCL-2 패밀리(family)의 프로-세포사멸 단백질은 일반적으로 미토콘드리아 막에 작용하여 세포자멸사 캐스케이드(apoptosis cascade)에서 중요한 신호인 시토크롬 C(cytochrome C) 및 ROS의 투과 및 방출을 촉진한다. 이러한 프로-세포사멸 단백질은 BH3-only 단백질에 의해 활성화되고, BCL-2 및 그것의 상대적인 BCL-X1의 기능에 의해 억제된다. 다른 단백질 중에서 프로- 및 항- 세포사멸 단백질의 동적 역할은 인간 질병에서 BCL-2 발현 증가의 중요성을 변경할 수 있다. 그러나, BCL-2의 비정상적인 발현과 관련된 다양한 암 유형(혈액학적 및 비혈액학적 고형 종양 모두)은 세포사멸 조절자로서의 역할과 일치한다(참조 Hanada M., et al., Blood. 1993;82:1820-1828; Campos L., et al., Blood. 1993;81:3091-3096; Lamers F., et al., Eur J Cancer. 2012;48:3093-3103).
"항-BCL-2 제제"는 BCL-2에 특이적으로 결합하고/하거나 BCL-2의 생물학적 활성을 억제하는 임의의 제제를 의미하는 것으로 본원에서 사용된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "BCL-2에 특이적으로 결합한다(specifically binds BCL-2)"는 제제가 소 혈청 알부민(BSA, Genbank 수탁번호. CAA76847, 버전번호 CAA76847.1 GI:3336842, 레코드 업데이트 날짜: 2011년 1월 7일 오후 2시 30분)과 같은 비특이적 파트너보다 더 높은 친화도로 BCL-2에 결합한다는 것을 의미하는 데 사용된다. 일부 실시예에서, 일부 실시예에서, 생리적 조건에서 측정할 때. BCL-2는 BSA에 대한 제제의 결합상수보다 적어도 2, 3, 4, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000, 5000, 104, 105 또는 106배 더 높은 결합상수(Ka)로 CD25에 결합한다. 제제는 높은 친화도로 BCL-2에 결합할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 제제는 1x10-6, 10-7, 10-8, 10-9,10-10, 10-11, 10-12, 10-13 또는 10-14 중 하나 이하와 같은 약 10-6 M이하의 KD로 BCL-2에 결합할 수 있다.
일부 실시예에서, BCL-2 폴리펩티드는 Genbank 수탁번호 AAB72092, 버전번호 AAB72092.1, 레코드 업데이트 날짜: 2016년 7월 24일 오후 2시 22분에 해당된다. 하나의 실시예에서, BCL-2 폴리펩티드를 암호화하는 핵산은 Genbank 수탁번호 AF021792, 버전번호 AF021792.1, 레코드 업데이트 날짜: 2016년 7월 24일 오후 2시 22분에 해당된다. 일부 실시예에서, BCL-2 폴리펩티드는 Uniprot/Swiss-Prot 수탁 번호 Q92934에 해당된다.
항 CD25 ADC가 항-BCL-2 제제와 시너지적으로 작용한다는 것을 보여주기 위해, CD25(+) 세포라인의 패널은 항 CD25 ADC 및 항-BCL-2 제제 모두의 농도 범위로 공동처리된다. 음성 대조군으로서, 동일한 패널의 세포라인은 항-BCL-2 제제의 농도 범위 또는 항 CD25 ADC 및 비히클(vehicle) 농도 범위로 처리될 것이다. 인큐베이션 후, 두 가지 매개변수가 측정된다: 표면 CD25의 양(유세포분석에 의해 결정됨) 및 조합의 시험관내 세포독성(MTS 분석에 의해 결정됨). 세포독성을 결정하기 위해, 세포 생존력은 웰당 MTS를 첨가하고 37°C에서 4시간 동안 배양하여 측정된다. 처리되지 않은 대조군과 비교하여 세포 생존력 퍼센티지를 계산한다. 세포 독성 시너지는 세포 생존력 데이터를 영향을 받는 부분으로 변환하여 계산되고 CalcuSyn 분석 프로그램을 사용하여 조합 지수를 계산한다.
본 개시내용에서 사용하기에 적합한 항-CBCL-2 제제는 다음을 포함한다:
a) 베네토클락스(ABT-199)
i. CAS 번호 → 1257044-40-8
(참조 see http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. 드럭뱅크 레퍼런스(Drugbank reference ) → DB11581
(참조 https://www.drugbank.ca/)
iii. 고유 성분 식별자(Unique Ingredient Identifier:UNII) → N54AIC43PW
(참조 http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure pct00027
화학식 Ⅰ: 베네토클락스
b) 나비토클락스(ABT-263)
i. CAS 번호 → 923564-51-6
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. 고유 성분 식별자(UNII) → XKJ5VVK2WD
(참조 http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure pct00028
화학식 Ⅱ: 나비토클락스
c) ABT-737
i. CAS 번호 → 852808-04-9
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. 고유 성분 식별자(UNII) → Z5NFR173NV
(참조 http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure pct00029
화학식 Ⅲ: ABT-737
d)S55746/BCL201
i. CAS 번호 → 1448584-12-0
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
Figure pct00030
화학식 Ⅳ: SS55746
e) 오블리머센(G3139)
i. CAS 번호 → 190977-41-4
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. 드럭뱅크 레퍼런스 → DB06650
(참조 https://www.drugbank.ca/)
iii. 고유 성분 식별자(UNII) → 85J5ZP6YSL
(참조 http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
iv) 올리고 구조(Oligo structure): D(P-thio)(T-C-T-C-C-C-A-G-C-G-T-G-C-G-C-C-A-T)
항- mTOR 제제
적합한 mTOR 억제제는 에베롤리무스(RAD001), 시롤리무스(라파마이신), CCI-779(템시롤리무스), 리다포롤리무스(AP-23573), NVP-BEZ235(닥톨리십), BGT226, SF1126, 게다톨리십, 오미팔리십, XL765, Ku-0063794, 올유로핀 아글리콘, AZD8055, AZD2014, AZD 3147, 사파니서팁(INK128/MLN0128), OSI027, 토린 1, 토린 2, 토르키닙(PP242), WYE687, ETP45658, PF05212384, PF04691502, XL388, eCF309, 라파링크-1, 또는 라파링크-2를 포함한다. 바람직하게 mTOR 억제제는 에베롤리무스이다.
"mTOR 억제제(mTOR inhibitor)"는 mTOR에 특이적으로 결합하고/하거나 mTOR의 생물학적 활성을 억제하는 임의의 제제를 의미하기 위해 본원에서 사용된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "mTOR에 특이적으로 결합한다(specifically binds mTOR)"는 제제가 소혈청 알부민(BSA, Genbank 수탁번호 CAA76847, 버전번호 CAA76847.1 GI:3336842, 레코드 업데이트 날짜: 2011년 1월 7일 오후 2시 30분)과 같은 비특이적 파트너보다 더 높은 친화도로 mTOR에 결합함을 의미하는 데 사용된다. 일부 실시예에서, 생리적 조건에서 측정할 때. 제제는 BSA에 대한 제제의 결합상수보다 적어도 2, 3, 4, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000, 5000, 104, 105 또는 106배 더 높은 결합상수(Ka)로 mTOR에 결합한다. 제제는 높은 친화도로 mTOR에 결합할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 제제는 1x10-6, 10-7, 10-8, 10-9,10-10, 10-11, 10-12, 10-13 또는 10-14 중 하나 이하와 같은 약 10-6 M이하의 KD로 mTOR에 결합할 수 있다.
일부 실시예에서, mTOR 폴리펩티드는 Genbank 수탁번호 AAA58486, 버전번호 AAA58486.1, 레코드 업데이트 날짜: 2010년 6월 23일 오전 9시 2분에 해당된다. 하나의 실시예에서, mTOR폴리펩티드를 암호화하는 핵산은 Genbank 수탁번호 L34075, 버전번호 L34075.1, 레코드 업데이트 날짜: 2010년 6월 23일 오전 9:02에 해당된다. 일부 실시예에서, mTOR 폴리펩티드는 Uniprot/Swiss-Prot 수탁번호 P42345-1에 해당된다.
항 CD25 ADC가 mTOR 억제제와 시너지적으로 작용한다는 것을 보여주기 위해, CD25(+) 세포라인의 패널은 항 CD25 ADC 및 mTOR 억제제 모두의 농도 범위로 공동처리된다. 음성 대조군으로, 동일한 패널의 세포라인은 mTOR 억제제의 농도 범위 또는 항 CD25 ADC 및 비히클 농도 범위로 처리된다. 인큐베이션 후, 두 가지 매개변수가 측정된다: 표면 CD25의 양(유세포분석에 의해 결정됨) 및 조합의 시험관내 세포독성(MTS 분석에 의해 결정됨). 세포독성을 결정하기 위해, 세포 생존력은 웰당 MTS를 첨가하고 37°C에서 4시간 동안 배양하여 측정된다. 처리되지 않은 대조군과 비교하여 세포 생존력 퍼센티지를 계산한다. 세포 독성 시너지는 세포 생존력 데이터를 영향을 받는 부분으로 변환하여 계산되고 CalcuSyn 분석 프로그램을 사용하여 조합 지수를 계산한다.
본 개시내용에 사용하기에 적합한 mTor 억제제는 다음을 포함한다:
a) 에베롤리무스
i. CAS 번호 → 159351-69-6
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. 드럭뱅크 레퍼런스 → DB01590
(참조 https://www.drugbank.ca/)
iii. 고유 성분 식별자(UNII) → 9HW64Q8G6G
(참조 http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure pct00031
화학식 Ⅴ: 에베롤리무스 , Dihydroxy-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-(2-hydroxyethoxy)-3-methoxycyclohexyl]propan-2-yl]-19,30-dimethoxy-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-11,36-dioxa-4-azatricyclo[30.3.1.0 hexatriaconta-16,24,26,28-tetraene-2,3,10,14,20-pentone
b) 시롤리무스(라파마이신)
i. CAS 번호 → 53123-88-9
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. 드럭뱅크 레퍼런스 → DB00877
(참조 https://www.drugbank.ca/)
iii. 고유 성분 식별자(UNII) → W36ZG6FT64
(참조 http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure pct00032
화학식 Ⅵ: 시롤리무스
(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-dihydroxy-12-{(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl]-2-propanyl}-19,30-dimethoxy-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-11,36-dioxa-4-azatricyclo[30.3.1.0~4,9~]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraene-2,3,10,14,20-pentone
c) 템시롤리무스(CCI-779)
i. CAS 번호 → 162635-04-3
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. 드럭뱅크 레퍼런스 → DB06287
(참조 https://www.drugbank.ca/)
iv. 고유 성분 식별자(UNII) → 624KN6GM2T
(참조 http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure pct00033
화학식 Ⅶ, 템시롤리무스 : (1R,2R,4S)-4-{(2R)-2-[(3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,27-dihydroxy-10,21-dimethoxy-6,8,12,14,20,26-hexamethyl-1,5,11,28,29-pentaoxo-1,4,5,6,9,10,11,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,28,29,31,32,33,34,34a-tetracosahydro-3H-23,27-epoxypyrido[2,1-c][1,4]oxazacyclohentriacontin-3-yl]propyl}-2-methoxycyclohexyl 3- hydroxy -2-( hydroxymethyl )-2- methylpropanoate
d) 리다포롤리무스(AP-23573)
i. CAS 번호 → 572924-54-0
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. 고유 성분 식별자(UNII) → 48Z35KB15K
(참조 http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure pct00034
화학식 Ⅷ, 리다포롤리무스 : (1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-dihydroxy-19,30-dimethoxy-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-2,3,10,14,20-pentaoxo-11,36-dioxa-4-azatricyclo[30.3.1.04,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraen-12-yl]propyl]-2-methoxycyclohexyl dimethylphosphinate
e) 닥톨리십(NVP-BEZ235)
i. CAS 번호 → 915019-65-7
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. 고유 성분 식별자(UNII) → RUJ6Z9Y0DT
(참조 http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure pct00035
화학식 Ⅸ, 닥톨리십 : 2-Methyl-2-{4-[3-methyl-2-oxo-8-(quinolin-3-yl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]phenyl}propanenitrile
f) BGT226
i. CAS 번호 → 1245537-68-1
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
Figure pct00036
화학식 X, BGT226 : 1,3-dihydro-8-(6-methoxy-3-pyridinyl)-3-methyl-1-[4-(1-piperazinyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-one, (2Z)-2- butenedioate
g) SF1126
i. CAS 번호 → 936487-67-1
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
Figure pct00037
화학식 XI, SF1126: (8S,14S,17S)-14-(carboxymethyl)-8-(3-guanidinopropyl)-17-(hydroxymethyl)-3,6,9,12,15-pentaoxo-1-(4-(4-oxo-8-phenyl-4H-chromen-2-yl)morpholino-4-ium)-2-oxa-7,10,13,16-tetraazaoctadecan-18-oate
h) 게다톨리십
i. CAS 번호 → 1197160-78-3
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. 고유 성분 식별자(UNII) → 96265TNH2R
(참조 http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure pct00038
화학식 XII, 게다톨리십 : 1-[4-[4-(dimethylamino)piperidine-1-carbonyl]phenyl]-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea
i) 오미팔리십
i. CAS 번호 → 1086062-66-9
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. 고유 성분 식별자(UNII) → 1X8F5A3NA0
(참조 http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure pct00039
화학식 XIII: 2,4-difluoro-N-[2-methoxy-5-(4-pyridazin-4-ylquinolin-6-yl)pyridin-3-yl]benzenesulfonamide
j) XL765
i. CAS 번호 → 934493-76-2
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
Figure pct00040
화학식 X: XL765
k) Ku-0063794
i. CAS 번호 → 938440-64-3
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
Figure pct00041
화학식 XIV : rel-5-[2-[(2R,6S)-2,6-dimethyl-4-morpholinyl]-4-(4-morpholinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-methoxybenzenemethanol
l) 올유로핀 아글리콘
i. CAS 번호 → 31773-95-2
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. 드럭뱅크 레퍼런스 →
(참조 https://www.drugbank.ca/)
iii. 고유 성분 식별자(UNII) →
(참조 http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure pct00042
화학식 XV : methyl ( 4S,5E,6R )-4-[2-[2-(3,4- dihydroxyphenyl ) ethoxy ]-2-oxoethyl]-5-ethylidene-6-hydroxy-4H-pyran-3-carboxylate
m) AZD8055
i. CAS 번호 → 1009298-09-2
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
Figure pct00043
화학식 XVI : 5-[2,4-bis[(3S)-3-methyl-4-morpholinyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-methoxy-benzenemethanol
n) AZD2014
i. CAS 번호 → 1009298-59-2
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
Figure pct00044
화학식 XVII : AZD2014
o) AZD 3147
i. CAS 번호 → 1101810-02-9
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
Figure pct00045
화학식 XVIII : N-[4-[4-[1-(Cyclopropylsulfonyl)cyclopropyl]-6-[(3S)-3-methyl-4-morpholinyl]-2-pyrimidinyl]phenyl]-N'-(2-hydroxyethyl)thiourea
p) 사파니서팁(INK128/MLN0128)
i. CAS 번호 → 1224844-38-5
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
Figure pct00046
화학식 XIX : 5-(4-Amino-1-propan-2-ylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-1,3-benzoxazol-2-amine
q) OSI027
i. CAS 번호 → 936890-98-1
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. 고유 성분 식별자(UNII) → 25MKH1SZ0M
(참조 http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure pct00047
화학식 XX: 4-[4-amino-5-(7-methoxy-1H-indol-2-yl)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]cyclohexane-1-carboxylic acid
r) 토린 1
i. CAS 번호 → 1222998-36-8
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
Figure pct00048
화학식 XXI : 1-[4-[4-(1-Oxopropyl)-1-piperazinyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-9-(3-quinolinyl)-benzo[h]-1,6-naphthyridin-2(1H)-one
s) 토린 2
i. CAS 번호 → 1223001-51-1
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
Figure pct00049
화학식 XXII : 9-(6-Amino-3-pyridinyl)-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-benzo[h]-1,6-naphthyridin-2(1H)-one
t) 토르키닙(PP242)
i. CAS 번호 → 1092351-67-1
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
Figure pct00050
화학식 XXIII : 2-(4-Amino-1-isopropyl-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin -3- yl )-1H-indol-5-ol
u) WYE687
i. CAS 번호 → 1062161-90-3
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
Figure pct00051
화학식 XXIV : N-[4-[4-(4-Morpholinyl)-1-[1-(3-pyridinylmethyl)-4-piperidinyl]-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]phenyl]-carbamic acid methyl ester hydrochloride
v) ETP45658
i. CAS 번호 → 1198357-79-7
ii. 드럭뱅크 레퍼런스 →
(참조 https://www.drugbank.ca/)
iii. 고유 성분 식별자(UNII) →
(참조 http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure pct00052
화학식 XXV : 3-[1-Methyl-4-(4- morpholinyl )-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin -6-ylphenol
w) PF05212384
i. CAS 번호 → 1197160-78-3
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. 드럭뱅크 레퍼런스 → DB11896
iii. 고유 성분 식별자(UNII) → 96265TNH2R
(참조 http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure pct00053
화학식 XXVI : N-[4-[[4-( Dimethylamino )-1- piperidinyl ]carbonyl]phenyl]-N'-[4-(4,6-di-4-morpholinyl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea
x) PF04691502
i. CAS 번호 → 1013101-36-4
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
Figure pct00054
화학식 XXVII : Amino-8-[trans-4-(2- hydroxyethoxy ) cyclohexyl ]-6-(6-methoxy-3-pyridinyl)-4-methyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one
y) XL388
i. CAS 번호 → 1251156-08-7
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
Figure pct00055
화학식 XXVIII : [7-(6-Amino-3- pyridinyl )-2,3- dihydro -1,4- benzoxazepin -4(5H)-yl][3-fluoro-2-methyl-4-(methylsulfonyl)phenyl]-methanone
z) eCF309
i. CAS 번호 → 2001571-40-8
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
Figure pct00056
화학식 XXIX : 3-(2-Amino-5-benzoxazolyl)-1-(2,2-diethoxyethyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine
aa) 라파링크-1
i. CAS 번호 → 1887095-82-0
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
Figure pct00057
화학식 XXXI : 40-O-(2-((1-(32-(4-amino-3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)-27-oxo-3,6,9,12,15,18,21,24-octaoxa-28-azadotriacontyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)ethyl)-rapamycin
bb) 라파링크-2
Figure pct00058
화학식 XXXII : 40-O-(2-((1-(32-(4-amino-3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)-27-oxo-3,6,9,12,15,18,21,24-heptaoxa-28-azadotriacontyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)ethyl)-rapamycin
2차 제제
최근 항종양 면역을 강화하는 제제의 개발은 광범위한 암의 치료를 빠르게 변화시키고 있다. 그러나, 이러한 치료는 모든 암 유형에 효과적이지 않고, 반응이 지속되지 않는 경우가 많으며, 많은 환자가 치료로부터 혜택을 거의 받지 못하거나 전혀 받지 않는다. 종양학 분야에서 지배적인 가정은 면역 요법과 다른 치료 옵션의 조합만이 궁극적으로 암 환자를 치료할 수 있다는 것이다.
ADC는 다양한 암 유형에 걸쳐 잘 견디고 활동적이며, 치료의 반응률과 지속성을 증가시키는 조합 요법의 한 구성요소가 될 가능성이 높다. 본 개시의 목적은 ADC와 2차 제제를 결합하는 것이다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 2차 제제는 면역-종양학(Immune-oncology:IO) 약물일 수 있다.
면역종양학IO) 약물은 암과 싸우기 위해 신체의 면역 체계에 의존하는 암 치료법의 일종으로 항종양 반응의 내구성이 향상되었다. PD1 억제제, PD-L1 억제제, CLTL4 억제제, GITR 작용제 및 OX40 작용제를 포함하지만 이에 국한되지 않는 다양한 유형의 IO가 있다. 단일제제 면역요법으로 완치되지 않고 궁극적으로 재발하는 환자의 상당수로 인해, 대체 IO 약물 또는 다른 치료 양식과의 병용 치료가 필요하다(참조 KS Peggs et al.2009, Clinical and Experimental Immunology, 157: 9-19 [doi:10.1111/j.1365-2249.2009.03912.x]; DM Pardoll 2012 [doi:10.1038/nrc3239]).
면역원성 세포 사멸(Immunogenic cell death:ICD)은 사멸 세포 항원(사멸 세포에서 방출됨)에 대한 면역 반응을 자극하는 특정 형태의 세포 사멸이고 적응 면역 반응을 유도하고 항암 치료의 효능을 향상시키는 가장 좋은 방법 중 하나로 간주된다. 이 과정은 종종 최적이 아니므로 치료 목적을 위해 세포 사멸의 완전한 면역원성을 회복시키려는 조합 전략이 필요하다. 다양한 안트라사이클린(anthracyclines)(독소루비신(doxorubicin), 에피루비신(epirubicin) 및 이다루비신(idarubicin) 포함), 알킬화제(alkylating agents)(옥살리플라틴(oxaliplatin)및 사이클로포스파미드(cyclophosphamide)포함), 토포이소머라제 II 억제제 미톡산트론(topoisomerase II inhibitor mitoxantrone), 프로테아좀 억제제 보르테조밉(proteasomal inhibitor Bortezomib)과 같이 ICD를 유발할 수 있는 여러 항-네오플라스틱 제제(anti-neoplastic agents)가 있다.
PBD 탄두를 포함하는 항체-약물 접합체는 기존 화학요법에 비해 표적이 더 많고 아우리스타틴 기반(auristatin-based) ADCs에 대해 나타난 바와 같이 침윤성 T 세포에 대한 증가된 항원 제시를 제공할 것으로 예상되기 때문에 조합 파트너로 특히 적합할 수 있다.
따라서 ADC와 IO를 결합하면 다음과 같은 두 가지 이점이 있다: ADC는 표적을 발현하는 종양을 직접 죽이고 즉각적인 항종양 활성을 제공하며, 다른 한편으로 ADC 매개 세포 사멸에 의해 유도된 면역원성 세포 사멸은 IO가 단일 제제로 제공될 때와 비교하여 더 강력하고 내구성 있는 적응 면역 반응을 향상시킬 수 있다.
항 CD25 ADC가 2차 제제와 시너지적으로 작용한다는 것을 보여주기 위해, CD25(+) 세포라인의 패널은 항 CD25 ADC와 2차 제제 모두의 농도 범위와 함께 공동처리된다. 음성 대조군으로, 동일한 패널의 세포라인은 2차 제제의 농도 범위 또는 항 CD25 ADC 및 비히클 농도 범위로 처리된다. 인큐베이션 후, 두 가지 매개변수가 측정된다: 표면 CD25의 양(유세포분석에 의해 결정됨) 및 조합의 시험관내 세포독성(MTS 분석에 의해 결정됨). 세포독성을 결정하기 위해, 세포 생존력은 웰당 MTS를 첨가하고 37°C에서 4시간 동안 배양하여 측정한다. 처리되지 않은 대조군과 비교하여 세포 생존력 퍼센티지를 계산한다. 세포독성 시너지는 세포 생존력 데이터를 영향을 받는 분획으로 변환하여 계산되며, CalcuSyn 분석 프로그램을 사용하여 조합 지수를 계산한다.
2차 제제는 다음일 수 있다:
(a) 벤다무스틴
(b) 코판리십, 이델라리십, 두벨리십, 타셀리십, 부팔리십, 알펠리십, 움브랄리십, 닥톨리십, 또는 복스탈리십과 같은 포스포이노시티드 3-키나제 억제제;
(c) 보르테조밉, 카르필조밉, 익사조밉, 오프로조밉 또는 살리노스포라미드 A와 같은 프로테아좀 억제제;
(d) 프랄라트렉세이트, 메토트렉세이트, 페메트렉세드 또는 랄티트렉세드와 같은 항엽산; 또는
(e) 로미뎁신, 보리노스타트, 아벡시노스타트, 벨리노스타트(PXD101), LAQ824, 파노비노스타트(LBH589), 엔티노스타트(MS-275), 타세디날린(CI994), 또는 모세티노스타트(MGCD0103)와 같은 HDAC 억제제.
이러한 부류의 2차 제제 각각은 아래에 더 자세히 설명되어 있다.
벤다무스틴
벤다무스틴은 다른 분자에 공유 결합하는 친전자성 알킬기(electrophilic alkyl groups)를 형성할 수 있는 이중기능성(bifunctional) 메클로레타민(mechlorethamine) 유도체이다. 이러한 알킬화제 기능을 통해 벤다무스틴은 DNA 염기 사이의 가닥 내 및 가닥 간 교차연결을 일으켜 세포 사멸을 초래한다. 활성 및 정지(quiescent) 세포 모두에 대해 활성이다.
벤다무스틴은 만성 림프구성 백혈병(CLL) 및 리툭시맙(rituximab) 또는 리툭시맙 함유 요법으로 치료하는 동안 또는 6개월 이내에 진행된 무통성 B 세포 비호지킨 림프종(indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma:NHL)의 치료에 사용하도록 지정되었다.
i. CAS 번호 → 16506-27-7
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. 고유 성분 식별자(UNII) → 9266D9P3PQ
(참조 http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure pct00059
화학식 XXXIII : 벤다무스틴 , 4-[5-[ Bis(2-chloroethyl)amino ]-1-methylbenzimidazol-2-yl]butanoic acid
포스포이노시티드 3- 키나제 억제제
척추동물에서 PI 3-키나제 효소의 클래스 I 패밀리는 약 110kDa(p110α, p110β, p110δ 및 p110γ)의 4가지 별개의 단백질 종으로 구성된다. 모든 클래스 I 효소는 대부분의 구조적 특징과 공통 기질 특이성을 공유한다(Rameh and Cantley, 1999; Fry, 2001; Katso et al., 2001). 시험관내에서, 모든 클래스 I PI 3-키나제는 PtdIns를 PtdIns(3)P로, PtdIns(4)P를 PtdIns(3,4)P2로 및 PtdIns(4,5)P2를 PtdIns(3,4,5)P3으로 인산화할 수 있고, PtdIns(4,5)P2는 생체 내에서 선호되는 지질 기질로 간주된다. 클래스 I PI 3-키나아제는 휴지기 세포에서 대부분 세포질이지만 자극 시 수용체 또는 어댑터 단백질과의 상호작용을 통해 막으로 모집된다. 이들은 주로 원형질막에서 기능하는 것으로 생각되지만 소포 및 핵막과 관련된 클래스 I PI 3-키나제에 대한 보고가 있었다(Rameh and Cantley, 1999; Fry, 2001; Katso et al., 2001). 클래스 I PI 3-키나아제의 세포 역할은 다양하며 다양한 세포 유형의 수많은 신호 시스템에 대한 반응으로 세포 크기, 운동성, 생존 및 증식과 연결된다는 증거가 있다(Fry, 2001; Katso et al., 2001). 클래스 I 패밀리는 조절 파트너 및 활성화 메커니즘에 따라 두 그룹으로 더 세분화된다.
PI3K는 원래 종양 유전자 및 활성화된 RTK에 대한 결합을 통해 20년 전에 특성화되었지만(reviewed in Zhao JJ et al., 2006), 인간 암과의 연관성은 종양 억제인자 PTEN이 PI3-지질 인산분해효소로 작용하는 것으로 밝혀진 1990년대 후반까지 확립되지 않았다. 최근의 포괄적인 암 게놈 분석에 따르면 PI3K 경로의 여러 구성 요소가 일반적인 인간 암에서 자주 돌연변이되거나 변경되어 암에서 이 경로의 중요성을 강조한다(참조 Wood LD, et al. Science.　2007; Samuels Y, et al. Science. 2004).
"포스포이노시티드 3-키나제 억제제"(PI3K 억제제)는 본원에서 PI3K에 특이적으로 결합하고/하거나 PI3K의 생물학적 활성을 억제하는 임의의 제제를 의미하는 데 사용된다.
본원에 사용된 "PI3K에 특이적으로 결합한다(specifically binds a PI3K)"는 작용제가 소 혈청 알부민(BSA, Genbank 수탁번호 CAA76847, 버전번호 CAA76847.1 GI:3336842, 레코드 업데이트 날짜: 2011년 1월 7일 오후 2시 30분)과 같은 비특이적 파트너보다 더 높은 친화도로 PI3K에 결합한다는 것을 의미하는 데 사용된다. 일부 실시예에서, 생리적 조건에서 측정할 때. 제제는 BSA에 대한 제제의 결합상수보다 적어도 2, 3, 4, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000, 5000, 104, 105 또는 106배 더 높은 결합상수(Ka)로 PI3K에 결합한다. 제제는 높은 친화도로 PI3K에 결합할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 제제는 1x10-6, 10-7, 10-8, 10-9,10-10, 10-11, 10-12, 10-13 또는 10-14 중 하나 이하와 같은 약 10-6 M이하의 KD로 PI3K에 결합할 수 있다.
본 개시내용에서 사용하기에 적합한 PI3K 억제제는 다음을 포함한다:
a) 코판리십
i. CAS 번호 → 1032568-63-0
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. 드럭뱅크 레퍼런스 → DB12483
(참조 https://www.drugbank.ca/)
iii. 고유 성분 식별자(UNII) → WI6V529FZ9
(참조 http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure pct00060
화학식 XXXIV : 코판리십 , 2-Amino-N-[7- methoxy -8-(3- morpholin -4-ylpropoxy)-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-yl]pyrimidine-5-carboxamide
b) 이델라리십
i CAS 번호 → 870281-82-6
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. 드럭뱅크 레퍼런스 → DB09054
(참조 https://www.drugbank.ca/)
iii. 고유 성분 식별자(UNII) → YG57I8T5M0
(참조 http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure pct00061
화학식 XXXV : 이델라리십 , 5- Fluoro -3-phenyl-2-[(1S)-1-(7H- purin -6-ylamino)propyl]-4(3H)-quinazolinone
c) 두벨리십
i. CAS 번호 → 1201438-56-3
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. 드럭뱅크 레퍼런스 → DB11952
iii. 고유 성분 식별자(UNII) → 610V23S0JI
(참조 http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure pct00062
화학식 XXXVI : 두벨리십 , 8- Chloro -2-phenyl-3-[(1S)-1-(3H- purin -6-ylamino)ethyl]-1(2H)-isoquinolinone
d) 타셀리십
i. CAS 번호 → 1282512-48-4
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. 고유 성분 식별자(UNII) → L08J2O299M
(참조 http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure pct00063
화학식 XXXVII : 타셀리십 , 2-{4-[2-(1-Isopropyl-3-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepin-9-yl]-1H-pyrazol-1-yl}-2-methylpropanamide
e) 부팔리십
i. CAS 번호 → 944396-07-0
ii. 드럭뱅크 레퍼런스 → DB11666
iii. 고유 성분 식별자(UNII) → 0ZM2Z182GD
(참조 http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure pct00064
화학식 XXXVIII : 부팔리십 , 5-[2,6- bis(morpholin-4-yl)pyrimidin -4- yl ]-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine
f) 알펠리십
i. CAS 번호 → 1217486-61-7
ii. 드럭뱅크 레퍼런스 →
(참조 https://www.drugbank.ca/)
iii. 고유 성분 식별자(UNII) → 08W5N2C97Q
(참조 http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure pct00065
화학식 XXXIX : 알펠리십 , (2S)-1-N-[4-Methyl-5-[2-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)pyridin-4-yl]-1,3-thiazol-2-yl]pyrrolidine-1,2-dicarboxamide
g) 움브랄리십
i. CAS 번호 → 1532533-67-7
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. 드럭뱅크 레퍼런스 → DB14989
(참조 https://www.drugbank.ca/)
iii. 고유 성분 식별자(UNII) → 38073MQB2A
(참조 http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure pct00066
화학식 XL : 움브랄리십 , (S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl)-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)-4H-chromen-4-one
h) 닥톨리십
i. CAS 번호 → 915019-65-7
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs))
ii. 드럭뱅크 레퍼런스 → DB11651
(참조 https://www.drugbank.ca/)
iii. 고유 성분 식별자(UNII) → RUJ6Z9Y0DT
(참조 http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure pct00067
화학식 XLI : 닥톨리십 , 2-Methyl-2-{4-[3-methyl-2- oxo -8-( quinolin -3- yl )-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]phenyl}propanenitrile
i) 복스탈리십
i. CAS 번호 → 934493-76-2
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. 드럭뱅크 레퍼런스 → DB12400
(참조 https://www.drugbank.ca/)
iii. 고유 성분 식별자(UNII) → CVL1685GPH
(참조 http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure pct00068
화학식 XLII : 2-amino-8-ethyl-4-methyl-6-(1H- pyrazol -5- yl )- 7H,8H -pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one
프로테아좀 억제제
프로테아좀은 대사 에너지가 필요한 과정인 세포 내 단백질의 분해를 담당하는 큰 단백질 복합체이다. 프로테아솜과 함께 작용하는 것으로 알려진 핵심 분자인 유비퀴틴(ubiquitin)의 중합은 수많은 표적 단백질의 분해 신호 역할을 하고; 단백질의 파괴는 E1(유비퀴틴 활성화), E2(유비퀴틴 접합) 및 E3(유비퀴틴 결합) 효소를 포함하는 단백질 네트워크의 협력 작용을 통해 유비퀴틴의 여러 사본으로(4개 이상의 유비퀴틴 분자) 구성된 사슬의 공유 부착에 의해 시작된다. 중합된 유비퀴틴 사슬은 기질이 단백질 분해로 분해되는 프로테아좀으로 표적 단백질을 이동시키는 신호로 작용한다. 단백질의 정확한 선택을 위해 이 캐스케이드 시스템에 수많은 효소(예를 들어, 2개의 E1 단백질, 대략 30개의 E2 단백질 및 인간의 500개 이상의 다른 E3 종)가 동원된다. 각 E3 효소는 일반적으로 편재화를 위한 단백질 기질을 선택적으로 인식하기 때문에 E3 단백질 세트는 매우 다양하다(참조 Tanaka 2009, Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2009 Jan; 85(1): 12-36, 및 그 안의 인용).
유비퀴틴-프로테아좀 시스템(ubiquitin-proteasome system:UPS)은 세포 주기, 신호 전달, 세포 사멸, 면역 반응, 대사, 단백질 품질 관리 및 발달 - 단기 조절 또는 구조적으로 비정상적인 단백질 분해를 통한 진행과 같은 거의 모든 기본 세포 과정을 제어한다.
이러한 단백질 조절 과정은 암에서도 중요하고, 따라서 프로테아좀은 발암(carcinogenesis)의 중요한 조절자이다. 암에는 암 줄기 세포 이론에 따라 종양 개시 세포(tumor-initiating cells)라고도 하는 암 줄기 세포의 작은 비율에서 유래하는 다양한 세포가 포함된다. 이 세포는 세포 증식 억제 요법 후 다양한 암을 전파하고 종양을 다시 채우는 능력을 가진 서브세트를 구성한다. 프로테아좀은 암 줄기세포의 세포 과정에서 역할을 하나 나머지 암세포에 비해 기능이 저하된 것으로 밝혀졌다. 특히, 프로테아좀은 암세포와 암줄기세포의 특징인 증식과 다능성(pluripotency)에 중요한 역할을 하는 것으로 보고되었다(참조 Voutsadakis et al., Tumor Biology, Mar. 2017).
"프로테아좀 억제제"는 본 명세서에서 프로테아좀 성분에 특이적으로 결합하고/하거나 프로테아좀 성분의 생물학적 활성을 억제하는 임의의 제제를 의미하는 것으로 사용된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "프로테아좀 성분에 특이적으로 결합한다"는 제제가 소 혈청 알부민(BSA, Genbank 수탁번호 CAA76847, 버전번호 CAA76847.1 GI:3336842, 레코드 업데이트 날짜: 2011년 1월 7일 오후 2시 30분)과 같은 비특이적 파트너보다 더 높은 친화도로 프로테아좀 성분에 결합한다는 것을 의미하는 데 사용된다. 일부 실시예에서, 생리적 조건에서 측정할 때. 제제는 BSA에 대한 제제의 결합상수보다 적어도 2, 3, 4, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000, 5000, 104, 105 또는 106배 더 높은 결합상수(Ka)로 프로테아좀 성분에 결합한다. 제제는 높은 친화도로 프로테아좀 성분에 결합할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 제제는 1x10-6, 10-7, 10-8, 10-9,10-10, 10-11, 10-12, 10-13 또는 10-14 중 하나 이하와 같은 약 10-6 M이하의 KD로 프로테아좀 성분에 결합할 수 있다.
본 개시내용에서 사용하기에 적합한 프로테아좀 억제제는 다음을 포함한다:
a) 보르테조밉
i. CAS 번호 → 179324-69-7
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. 드럭뱅크 레퍼런스 → DB00188
(참조 https://www.drugbank.ca/)
iii. 고유 성분 식별자(UNII) → 69G8BD63PP
(참조 http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure pct00069
화학식 XLIII : 보르테조밉 , [(1R)-3-methyl-1-({(2S)-3-phenyl-2-[( pyrazin -2-ylcarbonyl)amino]propanoyl}amino)butyl]boronic acid
b) 카르필조밉
i. CAS 번호 → 868540-17-4
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. 드럭뱅크 레퍼런스 → DB08889
(참조 https://www.drugbank.ca/)
iii. 고유 성분 식별자(UNII) → 72X6E3J5AR
(참조 http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure pct00070
화학식 XLIV : 카르필조밉 , (2S)-4-Methyl-N-[(2S)-1-[[(2S)-4-methyl-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]-4-phenylbutanoyl]amino]pentanamide
c) 익사조밉
i. CAS 번호 → 1072833-77-2
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. 드럭뱅크 레퍼런스 → DB09570
(참조 https://www.drugbank.ca/)
iii. 고유 성분 식별자(UNII) → 71050168A2
(참조 http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure pct00071
화학식 XLV : 익사조밉 , N2-(2,5- Dichlorobenzoyl )-N-[(1R)-1-(dihydroxyboryl)-3-methylbutyl]glycinamide
d) 오프로조밉
i. CAS 번호 → 935888-69-0
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. 드럭뱅크 레퍼런스 → DB11991
(참조 https://www.drugbank.ca/)
iii. 고유 성분 식별자(UNII) → MZ37792Y8J
(참조 http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure pct00072
화학식 XLVI : 오프로조밉 , N-[(2S)-3-methoxy-1-[[(2S)-3-methoxy-1-[[(2S)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]-2-methyl-1,3-thiazole-5-carboxamide
e) 살리노스포라미드 A
i. CAS 번호 → 437742-34-2
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. 드럭뱅크 레퍼런스 → DB11762
(참조 https://www.drugbank.ca/)
iii. 고유 성분 식별자(UNII) → 703P9YDP7F
(참조 http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure pct00073
화학식 XLVII : 살리노스포라미드 A, (4R,5S)-4-(2-chloroethyl)-1-((1S)-cyclohex-2-enyl(hydroxy)methyl)-5-methyl-6-oxa-2-azabicyclo[3.2.0]heptane-3,7-dione
항-엽산
항엽산은 65년 전에 진료소에 들어온 최초의 항대사산물(antimetabolites)이었다. 이들의 작용 메카니즘은 유사한 B9 엽산 비타민에 의해 공급되는 1탄소 부분을 필요로 하는 대사 경로의 붕괴로 인한 것이다. 골수와 장관(intestinal tract)의 재생 조직도 엽산 의존적이며 항엽산 독성 부위이지만, 항엽산제의 임상적 유용성은 이러한 약물이 암 및 염증성 장애의 치료에 효과적이게 하기에 충분한 선택성을 제공하는 투여량 및 투여 일정의 확인으로 확립되었다. 초기의 항엽산은 메토트렉세이트(methotrexate)였다. 그러나, 초기 임상적 성공에도 불구하고 메토트렉세이트의 작용 기전에 대한 이해는 천천히 발전했다. 마찬가지로 고용량의 메토트렉세이트를 안전하게 투여할 수 있는 류코보린(leucovorin) "구조(rescue)"의 효능과 선택성은 전적으로 경험적으로 확립되었다. 그리고 오늘날에도 이 요법의 선택성에 대한 기초는 널리 인정되지도 완전히 이해되지도 않았다. 메토트렉세이트의 생화학적 및 분자 약리학에 대한 기본적인 이해의 부족은 이러한 종류의 약물의 완전한 임상적 잠재력을 실현할 후속 세대의 항엽산을 개발하려는 노력을 방해했다. 따라서 두 번째 항엽산인 페메트렉시드(pemetrexed)가 2004년에 중피종(mesothelioma) 및 비소세포폐암 치료에 승인된 것은 메토트렉세이트가 도입된 지 50년이 넘었다. 그 뒤를 이어 2009년 피부 T 세포 림프종 치료에 프랄라트렉세이트(pralatrexate)가 승인되었다.
"항엽산"은 엽산 대사 경로 성분에 특이적으로 결합하고/하거나 생물학적 활성을 억제하는 임의의 제제를 의미하는 것으로 본원에서 사용된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "엽산 대사 경로 성분에 특이적으로 결합한다"는 제제가 소혈청 알부민(BSA, Genbank 수탁번호 CAA76847, 버전번호 CAA76847.1 GI:3336842, 레코드 업데이트 날짜: 2011년 1월 7일 오후 2시 30분)과 같은 비특이적 파트너보다 더 높은 친화도로 엽산 대사 경로 성분에 결합함을 의미하는 데 사용된다. 일부 실시예에서, 생리적 조건에서 측정할 때. 제제는 BSA에 대한 제제의 결합상수보다 적어도 2, 3, 4, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000, 5000, 104, 105 또는 106배 더 높은 결합상수(Ka)로 엽산 대사경로 성분에 결합한다. 제제는 높은 친화도로 엽산 대사경로 성분에 결합할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 제제는 1x10-6, 10-7, 10-8, 10-9,10-10, 10-11, 10-12, 10-13 또는 10-14 중 하나 이하와 같은 약 10-6 M이하의 KD로 엽산 대사경로 성분에 결합할 수 있다.
본 개시내용에서 사용하기에 적합한 항엽산은 다음을 포함한다:
a) 프랄라트렉세이트
i. CAS 번호 → 146464-95-1
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. 드럭뱅크 레퍼런스 → DB06813
(참조 https://www.drugbank.ca/)
iii. 고유 성분 식별자(UNII) → A8Q8I19Q20
(참조 http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure pct00074
화학식 XLVIII : 프랄라트렉세이트 , N-(4-{1-[(2,4- diaminopteridin -6-yl)methyl]but-3-yn-1-yl}benzoyl)-L-glutamic acid
b) 메토트렉세이트
i. CAS 번호 → 59-05-2
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. 드럭뱅크 레퍼런스 → DB00563
(참조 https://www.drugbank.ca/)
iii. 고유 성분 식별자(UNII) → YL5FZ2Y5U1
(참조 http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure pct00075
화학식 XLIX : 메토트렉세이트 , (2S)-2-[(4-{[(2,4- Diaminopteridin -6-yl)methyl](methyl)amino}benzoyl)amino]pentanedioic acid
c) 페메트렉세드
i. CAS 번호 → 137281-23-3
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. 드럭뱅크 레퍼런스 → DB00642
(참조 https://www.drugbank.ca/)
iii. 고유 성분 식별자(UNII) → 04Q9AIZ7NO
(참조 http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure pct00076
화학식 L: 페메트렉세드 , (2S)-2-{[4-[2-(2-amino-4- oxo -1,7- dihydro
pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]amino}
pentanedioic acid
d) 랄티트렉세드
i. CAS 번호 → 112887-68-0
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. 드럭뱅크 레퍼런스 → DB00293
(참조 https://www.drugbank.ca/)
iii. 고유 성분 식별자(UNII) → FCB9EGG971
(참조 http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure pct00077
화학식 LI: 랄티트렉세드 , N-[(5-{methyl[(2-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinazolin-6-yl)methyl]amino}-2-thienyl)carbonyl]-L-glutamic acid
HDAC 억제제
암 발병에서 후성유전학적(epigenetic) 메카니즘의 중요한 역할은 많은 연구에 의해 입증되었다. 발암은 유전적 변이만으로는 설명할 수 없으나, 후성 유전학적 과정을 포함한다(DNA 메틸화, 히스톤 변형 및 비암호화 RNA deregulation). 히스톤 변형은 H3 및 H4 히스톤 라이신(lysine) 탈아세틸화(deacetylation)를 포함하여 염색질 탈응축(decondensation)을 유도한다. 이러한 변경은 여러 항종양유전자 및 DNA 복구 유전자의 상향조절을 비롯한 유전자 전사에 영향을 미친다. 따라서 후성유전학적 과정은 수많은 연구에서 새로운 치료 표적으로 등장했다.
유기체에서 히스톤 데아세틸라제(histone deacetylase:HDAC) 효소의 중요성은 클래스 I HDACs의 맴버에 대해 녹 아웃시킨(knocked out) 마우스에 대한 연구를 사용하여 입증되었다. HDAC1-null 마우스는 심각한 증식 결함 및 일반적인 성장 지연으로 태어날 때 사망하고; HDAC2-null 마우스는 심장 기형으로 출생 후 첫날 사망하며; HDAC3-null 마우스는 위장 결손으로 인해 태어날 때 사망한다. HDACs는 유전자 발현에 중요한 것으로 보인다. 그들의 수준은 암세포에서 크게 다르며 종양 유형에 따라 다르다는 것이 여러 번 설명되었다. HDAC1은 전립선암, 위암, 폐암, 식도암, 대장암 및 유방암에서 높게 발현된다. 대장암, 자궁경부암 및 위암에서 높은 수준의 HDAC2가 발견되었다. 또한, HDAC3은 대장 및 유방 종양에서 과발현되는 반면 HDAC6은 유선 종양(mammary tumors)에서 고도로 발현되며, HDAC8은 신경모세포종 세포에서 과발현되고 HDAC11은 주로 횡문근육종(rhabdomyosarcoma)에서 과발현된다. 다양한 암에서 다양한 HDAC 및/또는 히스톤 과아세틸화(hyperacetylation)의 발현 증가는 개별 HDAC 억제제의 효과에 영향을 미칠 수 있는 다양한 메커니즘에 의해 유발된다(참조 Eckschlager et al., Int J Mol Sci. 2017 Jul; 18(7): 1414; and references cited therein).
"HDAC 억제제"는 HDAC에 특이적으로 결합하고/하거나 HDAC의 생물학적 활성을 억제하는 임의의 제제를 의미하는 것으로 본원에서 사용된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "HDAC에 특이적으로 결합한다(specifically binds a HDAC)"는 제제가 소혈청 알부민(BSA, Genbank 수탁번호 CAA76847, 버전번호 CAA76847.1 GI:3336842, 레코드 업데이트 날짜: 2011년 1월 7일 오후 2시 30분)과 같은 비특이적 파트너보다 더 높은 친화도로 HDAC에 결합한다는 것을 의미하는 데 사용된다. 일부 실시예에서, 생리적 조건에서 측정할 때. 제제는 BSA에 대한 제제의 결합상수보다 적어도 2, 3, 4, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000, 5000, 104, 105 또는 106배 더 높은 결합상수(Ka)로 HDCA에 결합한다. 제제는 높은 친화도로 HDCA에 결합할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 제제는 1x10-6, 10-7, 10-8, 10-9,10-10, 10-11, 10-12, 10-13 또는 10-14 중 하나 이하와 같은 약 10-6 M이하의 KD로 HDCA에 결합할 수 있다.
본 개시내용에서 사용하기에 적합한 HDAC 억제제는 다음을 포함한다:
a) 로미뎁신
i. CAS 번호 → 128517-07-7
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. 드럭뱅크 레퍼런스 → DB06176
(참조 https://www.drugbank.ca/)
iii. 고유 성분 식별자(UNII) → CX3T89XQBK
(참조 http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure pct00078
화학식 LII : 로미뎁신 , (1S,4S,7Z,10S,16E,21R)-7-ethylidene-4,21-diisopropyl-2-oxa-12,13-dithia-5,8,20,23-tetrazabicyclo[8.7.6]tricos-16-ene-3,6,9,19,22-pentone
b) 보리노스타트
i. CAS 번호 → 149647-78-9
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. 드럭뱅크 레퍼런스 → DB02546
(참조 https://www.drugbank.ca/)
iii. 고유 성분 식별자(UNII) → 58IFB293JI
(참조 http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure pct00079
화학식 LIII : N- Hydroxy -N'- phenyloctanediamide
c) 아벡시노스타트
i. CAS 번호 → 783355-60-2
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. 드럭뱅크 레퍼런스 → DB12565
(참조 https://www.drugbank.ca/)
iii. 고유 성분 식별자(UNII) → IYO470654U
(참조 http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure pct00080
화학식 LIV : 아벡시노스타트 , 3-[( Dimethylamino )methyl]-N-{2-[4-(hydroxycarbamoyl)phenoxy]ethyl}-1-benzofuran-2-carboxamide
d) 벨리노스타트(PXD101)
i. CAS 번호 → 866323-14-0
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. 드럭뱅크 레퍼런스 → DB05015
(참조 https://www.drugbank.ca/)
iii. 고유 성분 식별자(UNII) → F4H96P17NZ
(참조 http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure pct00081
화학식 LV : 벨리노스타트, (2E)-N- Hydroxy -3-[3-(phenylsulfamoyl)phenyl]prop-2-enamide
e) LAQ824
i. CAS 번호 → 404951-53-7
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. 고유 성분 식별자(UNII) → V10P524501
(참조 http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure pct00082
화학식 LVI : LAQ824 , (2E)-N- hydroxy -3-[4-[[(2-hydroxyethyl)[2-(1H- indol -3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2-propenamide
f) 파노비노스타트(LBH589)
i. CAS 번호 → 404950-80-7
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. 드럭뱅크 레퍼런스 → DB06603
(참조 https://www.drugbank.ca/)
iii. 고유 성분 식별자(UNII) → 9647FM7Y3Z
(참조 http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure pct00083
화학식 LVII : 파노비노스타트 , N- hydroxy (2E)-3-[4-({[2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]amino}methyl)phenyl]prop-2-enimidic acid
g) 엔티노스타트(MS-275)
i. CAS 번호 → 209783-80-2
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. 드럭뱅크 레퍼런스 → DB11841
(참조 https://www.drugbank.ca/)
iii. 고유 성분 식별자(UNII) → 1ZNY4FKK9H
(참조 http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure pct00084
화학식 LVIII : 엔티노스타트 , Pyridin -3- ylmethyl N-[[4-[(2-aminophenyl)carbamoyl]phenyl]methyl]carbamate
h) 타세디날린(CI994)
i. CAS 번호 → 112522-64-2
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. 드럭뱅크 레퍼런스 → DB12291
(참조 https://www.drugbank.ca/)
iii. 고유 성분 식별자(UNII) → UMF554N5FG
(참조 http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure pct00085
화학식 LIX : 타세디날린 , N-(2- aminophenyl )-4- acetamidobenzamide
i) 모세티노스타트(MGCD0103)
i. CAS 번호 → 726169-73-9
(참조 http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. 드럭뱅크 레퍼런스 → DB11830
(참조 https://www.drugbank.ca/)
iii. 고유 성분 식별자(UNII) → A6GWB8T96J
(참조 http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure pct00086
화학식 LX : 모세티노스타트 , N-(2- aminophenyl )-4-({[4-( pyridin -3-yl)pyrimidin-2-yl]amino}methyl)benzamide
설명된 조합의 유리한 특성
항 CD25 ADC와 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제를 단독으로 사용할 경우 예를 들어, 암 치료와 같은 임상적 유용성이 입증되었다. 그러나, 여기에 설명된 바와 같이, 항 CD25 ADC와 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제의 조합은 항 CD25 ADC 또는 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제, 또는 2차 제제를 단독으로 사용한 치료에 비해 다음 이점 중 하나 이상을 제공할 것으로 예상된다:
1) 더 넓은 범위의 암에 대한 효과적인 치료;
2) 암과 같은 저항성 또는 난치성 형태의 장애 및 관해(remission) 기간 후에 재발한 암과 같은 장애가 있는 개인의 효과적인 치료;
3) 치료에 대한 반응률(response rate) 증가; 및 / 또는
4) 치료의 지속성(durability) 증가.
본원에 사용된 더 넓은 범위의 암의 효과적인 치료는 조합을 사용한 치료 후 더 넓은 범위의 인식된 암 유형에서 완전한 반응이 관찰됨을 의미한다. 즉, 항 CD25 ADC 또는 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제 단독에 완전히 반응하는 것으로 이전에 보고되지 않은 암 유형에서 완전한 반응이 나타난다.
본원에 사용된 저항성, 난치성 또는 재발성 형태의 효과적인 치료는 항 CD25 ADC 또는 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제 단독 치료에 대해 부분적으로 또는 완전히 내성이 있거나 불응성인 개체(약물 단독 치료 후 반응이 없거나 부분적인 반응만 보이거나 장애가 재발한 개체)에서 조합 치료 후 완전한 반응이 관찰됨을 의미한다. 일부 실시예에서, 항 CD25 ADC/항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제 조합으로 치료한 후 완전한 반응은 항 CD25 ADC 또는 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제 단독 치료에 대해 부분적으로 또는 완전히 내성 또는 난치성인 개체의 적어도 10%가 관찰된다. 일부 실시예에서, 항 CD25 ADC/항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제 조합으로 치료한 후 완전한 반응은 항 CD25 ADC 또는 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제 단독 치료에 대해 부분적으로 또는 완전히 내성이거나 난치성인 개체의 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99%가 관찰된다.
본원에 사용된 치료에 대한 증가된 반응률은 조합으로 치료한 후 항 CD25 ADC 또는 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제 단독으로 치료한 후 관찰되는 것보다 더 많은 비율의 개인에서 완전한 반응이 관찰됨을 의미한다. 일부 실시예에서, 항 CD25 ADC/항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제 조합을 사용한 치료 후 완전한 반응이 치료된 개체의 적어도 10%에서 관찰된다. 일부 실시예에서, 항 CD25 ADC/항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제 조합으로 치료한 후 완전한 반응이 치료받은 개체의 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99%에서 관찰된다.
본원에 사용된 치료의 지속성 증가는 조합으로 치료받은 개인의 평균 완전 반응 기간이 항 CD25 ADC 또는 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제 단독 치료 후 완전 반응을 달성한 개인보다 더 길다는 것을 의미한다. 일부 실시예에서, 항 CD25 ADC/항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제 조합으로 치료한 후 완전한 반응의 평균 지속 기간은 최소 6개월이다. 일부 실시예에서, 항 CD25 ADC/항-BCL-2 제제, mTOR 억제제, 또는 2차 제제 조합을 사용한 치료 후 완전한 반응의 평균 지속 기간은 적어도 12개월, 적어도 18개월, 적어도 24개월, 적어도 3년, 적어도 4년, 적어도 5년, 적어도 6년, 적어도 7년, 적어도 8년, 적어도 9년, 적어도 10년, 적어도 15년 또는 적어도 20년이다.
본원에 사용된 '완전한 반응(Complete response)'은 개체의 질병에 대한 임상적 증거가 없음을 의미하는 데 사용된다. 증거는 해당 기술 분야의 적절한 방법론, 예를 들어 CT 또는 PET 스캐닝, 또는 적절한 경우 생검(biopsy)을 사용하여 평가될 수 있다. 완전한 반응을 달성하는 데 필요한 용량의 수는 1, 2, 3, 4, 5, 10 또는 그 이상이 될 수 있다. 일부 실시예에서, 개체는 첫 번째 용량의 투여 후 6개월 이하, 3개월 이하, 1개월 이하, 2주 이하, 또는 1주일 이하와 같이 첫 번째 용량 투여 후 1년 이내에 완전한 반응을 달성한다.
치료된 장애
본원에 기재된 조합 요법은 항암 활성에 대한 유용성을 갖는 요법을 포함한다. 특히, 특정 측면에서 요법은 PBD 약물 모이어티(moiety), 즉 독소에 접합된, 즉 링커에 의해 공유 부착된 항체를 포함한다. 약물이 항체에 접합되지 않은 경우 PBD 약물은 세포 독성 효과가 있다. 따라서 PBD 약물 모이어티의 생물학적 활성은 항체에 대한 접합에 의해 조절된다. 본 개시내용의 항체-약물 접합체(ADC)는 효과적인 용량의 세포독성제를 종양 조직에 선택적으로 전달함으로써 더 큰 선택성, 즉 더 낮은 효과적 용량이 달성될 수 있다.
따라서 한 측면에서, 본 개시내용은 요법에 사용하기 위해 CD25에 결합하는 항 CD25 ADC를 투여하는 단계를 포함하는 조합 요법을 제공하고, 상기 방법은 표적 단백질의 발현에 기초하여 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 요법이 그러한 용도에 적합한 것으로 결정된 대상체와 함께 사용하기에 적합하다는 것을 명시하는 라벨을 갖는 조합 요법을 제공한다. 라벨은 치료가 CD25의 과발현과 같은 CD25의 발현이 있는 피험자에게 사용하기에 적합하다는 것을 명시할 수 있다. 라벨은 대상체가 특정 유형의 암을 가지고 있음을 지정할 수 있다.
또 다른 측면에서, 증식성 질병의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 조합 요법이 또한 제공된다. 본 개시내용의 또 다른 측면은 증식성 질병을 치료하기 위한 의약 제조에 있어서 접합체 화합물의 용도를 제공한다.
당업자는 후보 조합 요법이 임의의 특정 세포 유형에 대한 증식성 질환을 치료하는지 여부를 쉽게 결정할 수 있다. 예를 들어, 특정 화합물이 제공하는 활성을 평가하는 데 편리하게 사용할 수 있는 분석이 아래에 설명되어 있다.
본원에 기술된 조합 요법은 증식성 질병을 치료하는 데 사용될 수 있다. "증식성 질병"이라는 용어는 시험관내 또는 생체내에서 종양 또는 증식 성장과 같이 바람직하지 않은 과도하거나 비정상적인 세포의 원치 않거나 제어되지 않는 세포 증식에 관한 것이다.
증식성 질환의 예는 양성(benign), 전-악성(pre-malignant) 및 악성 세포 증식(malignant cellular proliferation)을 포함하나 이에 제한되지는 않지만 네오플라즘 및 종양(예: 조직구종(histocytoma), 신경교종(glioma), 성상세포종(astrocyoma), 골종(osteoma)), 암(예: 폐암, 소세포폐암, 위암, 장암(bowel cancer), 대장암, 유방암, 난소암, 전립선암(prostate cancer), 고환암(testicular cancer), 간암, 신장암, 방광암(bladder cancer), 췌장암, 뇌암(brain cancer), 육종(sarcoma), 골육종(osteosarcoma), 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 흑색종), 림프종, 백혈병, 건선(psoriasis), 뼈 질병, 섬유증식성 장애(fibroproliferative disorders)(예: 결합 조직의) 및 죽상동맥경화증(atherosclerosis)을 포함한다.
폐, 위장관(예: 장, 대장 포함), 유방(유선), 난소, 전립선, 간(간성(hepatic)), 신장(콩팥(renal)), 방광, 췌장, 뇌를 포함하지만 이에 국한되지 않는 모든 유형의 세포가 치료될 수 있다.
특히 관심이 있는 증식성 장애에는 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 만성 림프구성 림프종(CLL), 변연부 B 세포 림프종(MZBL)을 포함하는 호지킨 및 비호지킨 림프종과 같은 암 및 모양세포성백혈병(HCL), 모양세포성백혈병 변이체(HCL-v), 급성 골수성 백혈병(AML), 역형성 큰세포 림프종(ALCL)과 같은 백혈병, 및 필라델피아 염색체-양성 ALL(Ph+ALL) 또는 필라델피아 염색체-음성 ALL(Ph-ALL)과 같은 급성 림프구성 백혈병(ALL)이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다(Fielding A., Haematologica. 2010 Jan; 95(1): 8-12).
증식성 질병은 CD25+ve 및 CD25-ve 세포 모두를 포함하는 네오플라즘의 존재를 특징으로 할 수 있다.
증식성 질환은 CD25-ve 네오플라스틱 세포로 구성된 네오플라즘의 존재를 특징으로 할 수 있으며, 선택적으로 CD25-ve 네오플라스틱 세포는 CD25+ve T-세포와 같은 CD25+ve 비-종양 세포와 연관된다.
표적 네오플라즘 또는 네오플라스틱 세포는 고형종양의 전부 또는 일부일 수 있다.
본원에서 "고형종양"은 본원에서 더 상세히 논의되는 림프종(호지킨 림프종 또는 비호지킨 림프종)과 같은 고형 혈액암을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 고형종양은 진행된 고형종양일 수 있다.
고형종양은 CD25+ve 신생물성 세포를 포함하거나 이로 구성된 비-혈액학적 암을 포함하는 네오플라즘일 수 있다. 고형종양은 CD25+ve T 세포와 같은 CD25+ve 세포로 침윤된 비혈액학적 암을 포함한 네오플라즘일 수 있고; 이러한 고형종양은 CD25의 발현이 부족할 수 있다(즉, CD25-ve 네오플라스틱 세포를 포함하거나 구성된다).
예를 들어, 고형종양은 침투 조절 T 세포와 같이 침윤 T 세포 수준이 높은 종양일 수 있다(Treg; M
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rier-Caux, C., et al., Targ Oncol (2012) 7:15-28; Arce Vargas et al., 2017, Immunity 46, 1-10; Tanaka, A., et al., Cell Res. 2017 Jan;27(1):109-118). 따라서, 고형종양은 췌장암, 유방암, 결장직장암, 위 및 식도암, 백혈병 및 림프종, 흑색종, 비소세포폐암, 난소암, 간세포암종, 신장세포암종, 및 두경부암일 수 있다.
일부 실시예에서, 증식성 장애는 T 세포 림프종이다. 일부 경우, 이 장애는 ALK-pos 또는 ALK-neg ALCL과 같은 역형성 큰세포 림프종(ALCL)이다. 본 개시내용의 조합 요법은 예를 들어, 종양 항원의 과발현을 특징으로 하는 다양한 질병이나 장애를 치료하는 데 사용할 수 있음이 고려된다. 예시적인 질환 또는 과증식성 장애는 양성 또는 악성 종양; 백혈병, 혈액암 및 림프성 악성종양을 포함한다. 다른 것들은 자가면역 장애 및 이식편대숙주병(graft-versus-host disease:GVHD)을 포함한 신경, 신경교, 성상세포, 시상하부(hypothalamic), 선(glandular), 대식세포, 상피, 기질, 포배강(blastocoelic), 염증, 혈관신생 및 면역을 포함한다.
일반적으로, 치료될 질환 또는 장애는 암과 같은 과증식성 질환이다. 본원에서 치료될 암의 예는 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 및 백혈병 또는 림프성 악성종양을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 이러한 암의 보다 구체적인 예는 편평세포암(squamous cell cancer)(예: 상피 편평 세포 암(epithelial squamous cell cancer), 소세포폐암을 포함하는 폐암, 비소세포폐암, 폐의 선암(adenocarcinoma) 및 폐의 편평상피암(squamous carcinoma), 복막암(cancer of the peritoneum), 간세포암(hepatocellular cancer), 위관암을 포함하는 위 또는 복부암(stomach cancer), 췌장암, 교모세포종(glioblastoma), 자궁경부암(cervical cancer), 난소암, 간암, 방광암, 간세포암(hepatoma), 유방암, 대장암, 직장암, 결장직장암(colorectal cancer), 자궁내막암(endometrial) 또는 자궁암 (uterine carcinoma), 침샘 암종(salivary gland carcinoma), 신장 또는 콩팥암, 전립선암, 외음부암(vulval cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 간암종(hepatic carcinoma), 항문암(anal carcinoma), 음경암(penile carcinoma) 뿐만 아니라 두경부암과 같다.
조합 요법이 치료에 사용될 수 있는 자가면역 질환에는 류마티스 장애(rheumatologic disorders)(예를 들어, 류마티스 성 관절염(rheumatoid arthritis), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 경피증(scleroderma), SLE 및 루푸스 신염(lupus nephritis), 다발성근염/피부근염(polymyositis/dermatomyositis), 한랭글로불린혈증(cryoglobulinemia), 항인지질항체증후군(anti-phospholipid antibody syndrome) 및 건선성 관절염(psoriatic arthritis)과 같은 루푸스(lupus)), 골관절염(osteoarthritis), 자가면역 위장 및 간 장애(예를 들어, 염증성 장 질병(예: 궤양성 대장염(ulcerative colitis) 및 크론병(Crohn's disease)), 자가면역 위염 및 악성빈혈, 자가면역 간염, 원발성 담즙성 간경변(primary biliary cirrhosis), 원발성 경화성 담관염(primary sclerosing cholangitis), 및 체강 질병(celiac disease)), 혈관염(vasculitis)(예를 들어, Churg-Strauss 혈관염을 포함한 ANCA 관련 혈관염, 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 및 다발성 동맥염(polyarteriitis)), 자가면역 신경계 장애(예를 들어, 다발성 경화증(multiple sclerosis), 안구간대경련 근간대경력 증후군(opsoclonus myoclonus syndrome), 중증근육무력증(myasthenia gravis), 시신경척수염(neuromyelitis optica), 파킨스병(Parkinson's disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 및 자가면역 다발신경병증(autoimmune polyneuropathies)), 신장 장애(예를 들어, 사구체신염(glomerulonephritis), 굿파스처 증후군(Goodpasture’s syndrome), 및 버거병(Berger's disease)), 자가면역 피부장애(예를 들어, 건선(psoriasis), 두드러기(urticaria), 히베스(hives), 보통천포장(pemphigus vulgaris), 물집유사천포장(bullous pemphigoid), 및 피부홍반성루프스(cutaneous lupus erythematosus)), 혈액장애(예를 들어, 혈소판감소성 자반증(thrombocytopenic purpura), 혈전성 혈소판감소성 자반증(thrombotic thrombocytopenic purpura), 수혈후자반증(post-transfusion purpura), 및 자가면역용혈빈혈(autoimmune hemolytic anemia)), 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 포도막염(uveitis), 자가면역 난청(autoimmune hearing diseases)(예를 들어, 내이질병(inner ear disease) 및 청력 상실), 베체트병(Behcet's disease), 레이노 증후군(Raynaud's syndrome), 장기 이식(organ transplant), 이식편대숙주병(graft-versus-host disease:GVHD), 및 자가면역 내분비장애(예를 들어, 인슐린 의존성 당뇨병(insulin-dependent diabetes mellitus:IDDM)과 같은 당뇨병 관련 자가면역 질병, 애디슨병(Addison's disease), 및 자가면역 갑상선 질병(autoimmune thyroid disease)(예: 그레이브스병(Graves'disease) 및 갑상선염(thyroiditis))이 포함된다. 더 바람직한 이러한 질병은 예를 들어, 류마티스 관절염, 궤양성 대장염, ANCA 관련 혈관염, 루푸스, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 그레이브스병, IDDM, 악성 빈혈, 갑상선염 및 사구체신염을 포함한다.
일부 측면에서, 대상체는 혼합 세포성 유형(mixed cellularity type)을 갖는 (고전적)호지킨 림프종(Hodgkin-/Reed-Sternbert-Cells: CD25 +/-), 또는 B 세포 만성 림프구성 백혈병(B-cell chronic lymphatic leukemaia)을 포함한 비호지킨 림프종(non-Hodgkin lymphoma), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 만성 림프구성 림프종(CLL), 변연부 B 세포 림프종(MZBL) 및 모양세포성백혈병(HCL), 모양세포성백혈병 변이체(HCL-v), 급성 골수성 백혈병(AML), 역형성 큰세포 림프종(ALCL)과 같은 백혈병, 및 필라델피아 염색체-양성 ALL(Ph+ALL) 또는 필라델피아 염색체-음성 ALL(Ph-ALL)과 같은 급성 림프구성 백혈병(ALL)에서 선택된 증식성 장애가 있다.
일부 측면에서, 대상체는 CD25+ve 및 CD25-ve 세포 모두를 포함하는 네오플라즘의 존재를 특징으로 하는 증식성 질병을 가지고 있다.
증식성 질병은 CD25-ve 네오플라스믹 세포로 구성된 네오플라즘의 존재를 특징으로 할 수 있으며, 선택적으로 CD25-ve 네오플라스믹 세포는 CD25+ve T-세포와 같은 CD25+ve 비-종양 세포와 연관된다.
표적 네오플라즘 또는 네오플라스믹 세포는 고형종양의 전부 또는 일부일 수 있다.
고형종양은 CD25+ve 네오플라스믹 세포를 포함하거나 이로 구성된 비-혈액학적 암을 포함하는 네오플라즘일 수 있다. 고형종양은 CD25+ve T-세포와 같은 CD25+ve 세포로 침윤된 비-혈액학적 암을 포함하는 네오플라즘일 수 있고; 이러한 고형종양은 CD25의 발현이 부족할 수 있다(즉, CD25-ve 네오플라스믹 세포를 포함하거나 구성된다). 고형종양은 진행된 고형종양일 수 있다.
예를 들어, 고형종양은 침윤 조절 T 세포와 같이 침윤 T 세포 수준이 높은 종양일 수 있다(Treg; M
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trier-Caux, C., et al., Targ Oncol (2012) 7:15-28; Arce Vargas et al., 2017, Immunity 46, 1-10; Tanaka, A., et al., Cell Res. 2017 Jan;27(1):109-118). 따라서, 고형종양은 췌장암, 유방암, 대장암, 위암 및 식도암, 백혈병 및 림프종, 흑색종, 비소세포폐암, 난소암, 간세포암종, 신장세포암종, 및 두경부암일 수 있다.
고전적 호지킨 림프종에는 결절성 경화성(nodular sclerosing) 서브타입, 림프구 우세(lymphocyte predominant), 림프구 고갈 및 혼합 세포성이 포함된다. 호지킨 림프종 서브타입은 정의되지 않을 수 있다. 특정 측면에서, 여기의 방법에 따라 테스트된 환자는 결절 경화성 및 혼합 세포성 서브타입의 호지킨 림프종을 가지고 있다.
특정 측면에서, 대상체는 역형성 큰세포 림프종 및 혈관면역모세포성(angioimmunoblastic) T 세포 림프종 서브타입을 포함하는 미만성 거대 B 세포 림프종 또는 말초 T 세포 림프종을 가지고 있다.
환자 선택
특정 측면에서, 개체는 치료가 시행되기 전에 조합된 치료로 치료에 적합한 것으로 선택된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 치료에 적합한 것으로 간주되는 개체는 치료로부터 혜택을 받거나 치료에 반응할 것으로 예상되는 개체이다. 개체는 암에 걸렸거나, 의심되거나, 암에 걸릴 위험이 있다. 개체는 암 진단을 받았을 수 있다. 특히, 개체는 림프종이 있거나 있을 수 있거나, 있을 것으로 의심되거나, 가질 위험이 있다. 일부 경우에, 개체는 CD25를 발현하는 침윤성 세포와 같이 CD25를 발현하는 종양 관련 비종양 세포가 있는 고형암을 갖거나, 가질 것으로 의심되거나, 가질 위험이 있을 수 있다.
일부 측면에서, 대상체는 CD25의 발현량 또는 패턴에 기초하여 선택된다. 일부 측면에서, 선택은 관심 조직 또는 구조의 세포 표면에서 CD25의 발현을 기반으로 한다. 일부 경우에, 대상체는 CD25의 표면 발현을 갖는 세포를 포함하거나 세포와 관련된 네오플라즘의 존재를 특징으로 하는 증식성 질환의 존재를 특징으로 하는 증식성 질환의 진단을 받았거나, 가질 것으로 의심되거나, 가질 위험이 있거나, 진단을 받은 것을 기준으로 선택된다. 네오플라즘은 CD25의 표면 발현을 갖는 세포로 구성될 수 있다.
일부 측면에서, 대상체는 CD25+ve 및 CD25-ve 세포 모두 포함하는 네오플라즘이 있다는 것을 기준으로 선택된다. 네오플라즘은 CD25-ve 네오플라스믹 세포로 구성될 수 있으며, 임의로 상기 CD25-ve 네오플라스믹 세포는 CD25+ve Treg와 같은 CD25+ve 비-종양 세포와 연관된다. 네오플라즘 또는 네오플라스믹 세포는 고형종양의 전부 또는 일부일 수 있다. 고형종양은 부분적으로 또는 전체적으로 CD25-ve일 수 있고, CD25+ve Treg와 같은 CD25+ve 세포로 침윤될 수 있다. 바람직한 측면에서, 고형종양은 Treg 세포와 같은 높은 수준의 CD25+ve 침윤 세포와 관련이 있다. 일부 측면에서, 고형종양은 Treg 세포와 같은 낮은 수준의 CD25+ve 침윤세포와 관련이 있다. 일부 측면에서, 고형종양은 Treg 세포와 같은 CD25+ve 침윤세포와 연관되지 않으며; 예를 들어, CD25+ve 세포의 수준은 검출 한계 미만일 수 있다. 고형종양은 진행된 고형종양일 수 있다.
일부 경우에, 특정 관심 조직에서 CD25의 발현이 결정된다. 예를 들어, 종양조직 샘플. 일부 경우에, CD25의 전신 발현이 결정된다. 예를 들어, 혈액, 혈장, 혈청 또는 림프액과 같은 순환액(circulating fluid) 샘플.
일부 측면에서, 대상체는 샘플에서 CD25 발현의 존재로 인해 치료에 적합한 것으로 선택된다. 이러한 경우 CD25 발현이 없는 대상체는 치료에 적합하지 않은 것으로 간주될 수 있다.
다른 측면에서, CD25 발현 수준은 치료에 적합한 대상을 선택하는 데 사용된다. 표적의 발현 수준이 역치 수준을 초과하는 경우, 대상체는 치료에 적합한 것으로 결정된다.
일부 측면에서, 종양에서 얻은 세포가 IHC에 의해 결정된 CD25에 대한 항체와 반응하는 경우 대상은 치료에 적합한 것으로 표시된다.
일부 측면에서, 샘플의 모든 세포 중 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 그 이상이 CD25를 발현하는 경우 대상체는 치료에 적합하다고 결정된다. 본 명세서에 개시된 일부 측면에서, 대상체는 샘플에서 적어도 5%의 세포가 CD25를 발현하는 경우 치료에 적합한 것으로 결정된다.
특정 측면에서, 표적은 BCL-2, mTOR 또는 2차 표적 단백질이다. 일부 측면에서, 선택은 BCL-2, mTOR 또는 2차 표적 단백질의 발현을 기반으로 한다.
일부 측면에서, 선택은 세포 표면의 CD25와 BCL-2, mTOR 또는 2차 표적 단백질의 수준을 기반으로 한다.
일부 측면에서, 샘플의 세포 및/또는 CD25의 존재는 개체가 항 CD25 ADC와 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제를 포함하는 조합으로 치료하기에 적합하다는 것을 나타낸다.
다른 측면에서, CD25의 양 및/또는 발현은 개체 치료에 적합하다는 것을 나타내기 위해 역치 수준 이상이어야 한다. 일부 측면에서, 대조군과 비교하여 샘플에서 CD25 및/또는 국소화가 변경되었다는 관찰은 개체가 치료에 적합하다는 것을 나타낸다.
일부 측면에서, 림프절 또는 림프절 외 부위에서 얻은 세포가 CD25에 대한 항체와 반응하고/하거나 IHC에 의해 결정된 경우 개인은 치료에 적합한 것으로 표시된다.
일부 측면에서, 샘플의 모든 세포 중 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 그 이상이 CD25를 발현하는 경우 환자는 치료에 적합하다고 결정된다. 본 명세서에 개시된 일부 측면에서, 샘플의 세포 중 적어도 10%가 CD25를 발현하는 경우 환자는 치료에 적합한 것으로 결정된다.
일부 측면에서, 샘플의 모든 세포 중 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 그 이상을 발현하는 경우 환자는 치료에 적합하다고 결정된다. 본 명세서에 개시된 일부 측면에서, 환자는 샘플에 있는 세포의 적어도 10%가 발현하는 경우 치료에 적합한 것으로 결정된다.
일부 측면에서, 개체는 현재 또는 이전 치료 체제에 따라 치료에 적합한 것으로 선택된다. 일부 실시예에서, 개체가 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제로 치료를 받은 경우 항-CD25 ADC를 사용한 치료를 위해 개체가 선택된다. 일부 실시예에서, 개체가 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제로 치료 받고 있는 경우 항-CD25 ADC를 사용한 치료를 위해 개체가 선택된다. 일부 실시예에서, 개인이 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제를 사용한 치료(또는 추가 치료)에 난치성인 경우 치료를 위해 선택된다. 일부 경우에, 항-BCL-2 제제는 베네토클락스일 수 있다. 일부 경우에, mTOR 억제제는 에베롤리무스일 수 있다. 일부 경우에, 2차 제제는 보르테조밉일 수 있다. 일부 경우에 2차 제제는 벤다무스틴, 코판리십, 이델라리십, 프랄라트렉세이트, 로미뎁신, 또는 보리노스타트일 수 있다.
개체가 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제로 치료를 받고 있거나 받은 적이 있는 실시예에서, 항 CD25 ADC는 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제와 조합하여, 또는 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제의 지속적인 투여 없이 투여될 수 있다.
일부 실시예에서, 항 CD25 ADC는 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제와 조합하여 선택된 개체에게 투여된다. 일부 실시예에서 항 CD25 ADC는 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제의 지속적인 투여 없이 선택된 개체에게 투여된다. 항-BCL-2 제제는 베네토클락스일 수 있다. mTOR 억제제는 바람직하게 에베롤리무스일 수 있다. 일부 경우에, 2차 제제는 보르테조밉일 수 있다. 일부 경우에 2차 제제는 벤다무스틴, 코판리십, 이델라리십, 프랄라트렉세이트, 로미뎁신, 또는 보리노스타트일 수 있다.
용어 '항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제로 치료(또는 추가 치료)에 대한 난치성'은 단일 요법으로 투여되는 경우 장애(예: 암)가 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제의 투여에 반응하지 않거나 반응을 멈춘 것을 의미한다. 일부 실시예에서, 난치성 NHL이 있는 개체는 Cheson at al., 2014 (South Asian J Cancer. 2014 Jan-Mar; 3(1): 66-70)에 공개된 반응 기준을 사용하여 식별된다. 그 문서에서, 무반응자는 (i) 이전에 확인된 비정상 결절(node)의 직경(diameters)의 합이 최저점에서 >50% 증가하거나 (ii) 요법 중 또는 종료 시점에 새로운 병변의 출현이 있는 개체로 정의된다. 일부 실시예에서, 난치성 백혈병이 있는 개인은 1회의 완전한 치료 주기를 완료하거나 2회 이상의 완전한 치료 주기 후에 부분 반응을 달성한 안정 또는 진행성 질환을 가진 개체로 식별된다.
샘플
샘플은 다음을 포함하거나 다음에서 유래될 수 있다: 혈액의 양; 피브린 응고(fibrin clot) 및 혈액 세포를 제거한 후 얻은 혈액의 액체 부분을 포함할 수 있는 개체의 혈액에서 추출한 혈청의 양; 췌장액의 양; 조직 샘플 또는 생검; 또는 상기 개체로부터 분리된 세포.
샘플은 조직이나 체액에서 채취할 수 있다. 특정 측면에서, 샘플은 조직 샘플, 생검, 절제 또는 상기 개체로부터 분리된 세포를 포함하거나 유래될 수 있다.
특정 측면에서, 샘플은 조직 샘플이다. 샘플은 암성 종양 조직과 같은 종양 조직의 샘플일 수 있다. 샘플은 종양 생검으로 수득될 수 있다. 일부 측면에서, 샘플은 림프 병변 샘플 또는 림프절 생검과 같은 림프 조직 샘플이다. 일부 경우에는 샘플은 피부 생검이다.
일부 측면에서 샘플은 체액, 보다 바람직하게는 신체를 순환하는 체액에서 채취된다. 따라서 샘플은 혈액 샘플 또는 림프 샘플일 수 있다. 일부 경우, 샘플은 소변 샘플 또는 타액 샘플이다.
일부 경우, 샘플은 혈액 샘플 또는 혈액 유래 샘플이다. 혈액 유래 샘플은 개체 혈액의 선택된 부분 예를 들어, 선택된 세포 함유 분획 또는 혈장 또는 혈청 분획일 수 있다.
선택된 세포 함유 분획은 백혈구(white blood cells:WBC), 특히 말초혈액 단핵구(peripheral blood mononuclear cells:PBC) 및/또는 과립구(granulocytes), 및/또는 적혈구(red blood cells:RBC)를 포함할 수 있는 관심 세포 타입을 함유할 수 있다. 따라서, 본 개시내용에 따른 방법은 혈액, 백혈구, 말초혈액 단핵세포, 과립구 및/또는 적혈구에서 제1 표적 폴리펩티드 또는 핵산의 검출을 수반할 수 있다.
샘플은 신선하거나 보존(archival)된 것일 수 있다. 예를 들어, 보존 조직은 개인의 첫 번째 진단에서 유래되거나 재발 시 생검에서 유래될 수 있다. 특정 측면에서, 샘플은 신선한 생검이다.
제1 표적 폴리펩티드는 CD25일 수 있다.
개체 상태
개체는 동물, 포유동물, 태반 포유동물, 유대류(marsupial)(예: 캥거루(kangaroo), 웜뱃(wombat)), 단공류(monotreme)(예: duckbilled platypus), 설치류(rodent)(예:기니피그(guinea pig), 햄스터(hamster), 래트(rat), 마우스(mouse)), 뮤린(murine)(예: 쥐), 라고모르프(lagomorph)(예: 토끼), 조류(예: 새), 개(canine)(예: 개(dog)), 고양이(feline)(예: 고양이(cat)), 말(equine)(예: 말(horse)), 돼지(porcine)(예: 돼지(pig)), 양(ovine)(예: 양(sheep)), 소(bovine)(예: 소(cow)), 영장류(primate), 유인원(simian)(예: 원숭이(monkey or ape)), 원숭이(monkey)(예: 마모셋(marmoset), 개코원숭이(baboon)), 유인원(예: 고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 긴팔원숭이) 또는 인간일 수 있다.
또한, 개체는 태아(foetus)와 같은 발달 형태 중 하나 일 수 있다. 하나의 바람직한 실시예에서, 개체는 인간이다. 용어 "대상체(subject)", "환자(patient)" 및 "개체(individual)"은 본 명세서에서 상호교환가능하게 사용된다.
본 명세서에 개시된 일부 측면에서, 개체는 암에 걸렸거나, 가지고 있는 것으로 의심되거나, 암에 걸릴 위험이 있는 것으로 확인되었다. 본 명세서에 개시된 일부 측면에서, 개체는 이미 암 진단을 받았다. 개체는 CD25+ve 및 CD25-ve 세포 모두 포함하는 네오플라즘의 존재를 특징으로 하는 증식성 질병의 진단을 받았을 수 있다.
증식성 질병은 CD25-ve 네오플라스믹 세포로 구성된 네오플라즘의 존재를 특징으로 할 수 있으며, 선택적으로 CD25-ve 네오플라스믹 세포는 CD25+ve T-세포와 같은 CD25+ve 비-종양 세포와 연관된다.
일부 경우에, 개체는 침윤세포를 발현하는 CD25+를 포함하는 고형종양의 진단을 받았다.
고형종양은 CD25+ve 네오플라스믹 세포를 포함하거나 이로 구성된 비-혈액학적 암을 포함하는 네오플라즘일 수 있다. 고형종양은 CD25+ve T 세포와 같은 CD25+ve 세포로 침윤된 비혈액학적 암을 포함한 네오플라즘일 수 있고; 이러한 고형종양은 CD25의 발현이 부족할 수 있다(즉, CD25-ve 네오플라스믹 세포를 포함하거나 구성된다). 고형종양은 진행된 고형종양일 수 있다.
예를 들어, 고형종양은 침윤 조절 T 세포와 같이 침윤 T 세포 수준이 높은 종양일 수 있다(Treg; M
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Figure pct00092
trier-Caux, C., et al., Targ Oncol (2012) 7:15-28; Arce Vargas et al., 2017, Immunity 46, 1-10; Tanaka, A., et al., Cell Res. 2017 Jan;27(1):109-118). 따라서, 고형종양은 췌장암, 유방암, 대장암, 위암 및 식도암, 백혈병 및 림프종, 흑색종, 비소세포폐암, 난소암, 간세포암종, 신장세포암종, 및 두경부암일 수 있다.
개체는 해당 암에 대한 치료를 받고 있거나 받았을 수 있다. 대상체는 이전에 ADCX25를 받았을 수도 있고 받지 않았을 수도 있다. 일부 경우 암이 비호지킨 림프종을 포함한 림프종이다.
개체는 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제로 치료를 받거나 받았을 수 있다. 일부 경우에 개체는 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제로 치료(또는 추가 치료)에 대해 난치성일 수 있다. 일부 경우에 항-BCL-2 제제는 베네토클락스일 수 있다. 일부 경우에 mTOR 억제제는 에베롤리무스일 수 있다. 일부 경우에 2차 제제는 보르테조밉일 수 있다. 일부 경우에 2차 제제는 벤다무스틴, 코판리십, 이델라리십, 프랄라트렉세이트, 로미뎁신, 또는 보리노스타트일 수 있다. 개체가 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제로 치료를 받고 있거나 받은 적이 있는 실시예에서, 항 CD25 ADC는 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제와 조합하여, 또는 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제의 지속적인 투여 없이 투여될 수 있다.
대조군
일부 측면에서, 개체의 표적 발현은 대조군의 표적 발현과 비교된다. 대조군은 염색의 유효성을 지원하고 실험적 인공물을 식별하는 데 유용하다.
일부 경우에, 대조군은 참조 샘플(reference sample) 또는 참조 데이터세트(reference dataset)일 수 있다. 참조는 알려진 정도의 적합성을 가진 개체로부터 이전에 얻은 샘플일 수 있다. 참조는 참조 샘플을 분석하여 얻은 데이터 세트일 수 있다.
대조군은 표적 분자가 존재하거나 높은 수준으로 발현되는 것으로 알려진 양성 대조군, 또는 표적 분자가 존재하지 않거나 낮은 수준으로 발현되는 것으로 알려진 음성 대조군일 수 있다.
대조군은 치료의 혜택을 받는 것으로 알려진 개체의 조직 샘플일 수 있다. 조직은 테스트 중인 샘플과 동일한 유형일 수 있다. 예를 들어, 개체의 종양 조직 샘플은 이전 치료에 반응한 개체와 같이 치료에 적합한 것으로 알려진 개체의 종양 조직 대조군 샘플과 비교할 수 있다.
일부 경우에, 대조군은 테스트 샘플과 동일한 개체로부터 얻은 샘플일 수 있지만 건강한 것으로 알려진 조직에서 얻을 수 있다. 따라서, 개체의 암 조직 샘플은 비암조직 샘플과 비교할 수 있다.
일부 경우에, 대조군은 세포 배양 샘플이다.
일부 경우에, 항체와 함께 배양하기 전에 테스트 샘플을 분석하여 해당 샘플에 고유한 배경 염색 수준을 결정한다.
일부 경우에는 이소타입(isotype) 대조군이 사용된다. 이소타입 대조군은 표적 특이적 항체와 동일한 부류의 항체를 사용하지만 샘플과 면역반응성이 없다. 이러한 대조군은 표적 특이적 항체의 비특이적 상호작용을 구별하는 데 유용하다.
이 방법에는 검사 결과의 정확한 해석을 보장하기 위해 형태학 및 면역조직화학에 대한 혈액병리학자의 해석이 포함될 수 있다. 이 방법은 표현 패턴이 예상 패턴과 상관 관계가 있는지 확인하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, CD25 및/또는 BCL-2, mTOR 또는 2차 표적 단백질 발현의 양이 분석되는 경우, 이 방법은 시험 샘플에서 발현이 세포질 성분과 함께 막 염색으로 관찰된다는 확인을 포함할 수 있다. 이 방법은 목표 신호 대 잡음의 비율이 임계값 레벨 이상인지 확인하는 것을 포함할 수 있으므로 특정 배경 신호와 비특정 배경 신호를 명확하게 구별할 수 있다.
치료방법
질환을 치료하는 맥락에서 본원에 사용된 용어 "치료(treatment)"는 일반적으로 인간이든 동물이든(예: 수의학적 적용) 치료 및 요법에 관한 것으로, 일부 원하는 치료 효과 예를 들어 질환의 진행 억제가 달성되는 경우, 및 진행률의 감소, 진행률의 정지, 질환의 퇴행, 질환의 개선 및 질환의 치유를 포함한다. 예방 조치(즉, 예방(prophylaxis), 방지(prevention))로서의 치료도 포함된다.
본원에 사용된 용어 "치료학적으로 효과적인 양(therapeutically-effective amount)" 또는 "효과적인 양(effective amount)"은 활성 화합물의 양, 또는 활성 화합물을 포함하는 물질, 조성물 또는 투여량에 관한 것이고, 이는 원하는 치료 요법에 따라 투여될 때, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 일부 원하는 치료 효과를 생성하는 데 효과적이다.
유사하게, 본원에 사용된 용어 "예방적으로 효과적인 양(prophylactically-effective amount)"은 활성 화합물의 양, 또는 활성 화합물을 포함하는 물질, 조성물 또는 투여량에 관한 것이고, 이는 원하는 치료 요법에 따라 투여될 때 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 일부 원하는 예방 효과를 생성하는 데 효과적이다.
치료 방법이 본원에 개시되어 있다. 또한, 치료가 필요한 대상체에게 치료학적으로 효과적인 양의 항 CD25 ADC 및 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제를 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 제공된다. "치료학적으로 효과적인 양"이라는 용어는 대상체에게 이점을 나타내기에 충분한 양이다. 그러한 이점은 적어도 하나의 증상의 적어도 개선일 수 있다. 투여되는 실제 양, 투여 속도 및 시간 경과는 치료 대상의 특성 및 중증도에 따라 달라진다. 치료 처방, 예: 복용량에 대한 결정은 일반의(general practitioners) 및 기타 의사의 책임이다. 대상체는 여기에 공개된 방법에 따라 치료를 받을 수 있는 자격을 결정하기 위해 테스트를 받았을 수 있다. 치료 방법은 본원에 개시된 방법을 사용하여 대상체가 치료에 적합한지 여부를 결정하는 단계를 포함할 수 있다.
항 CD25 ADC는 항-CD25 항체를 포함한다. 항-CD25 항체는 HuMax-TACTM일 수 있다. ADC는 PBD 다이머(dimer)인 약물을 포함할 수 있다. ADC는 항-CD25-ADC, 특히 ADCX25 또는 ADCT-301(카미단루맙 테시린(camidanlumab tesirine))일 수 있다. ADC는 WO2014/057119에 개시된 ADC일 수 있다.
항BCL-2 제제는 베네토클락스(ABT-199), 나비토클락스(ABT-263), ABT-737, S55746/BCL201, 및 오블리머센(G3139)일 수 있다. 바람직하게는 항-BCL-2 제제는 베네토클락스(ABT-199)이다.
mTOR 억제제는 에베롤리무스(RAD001), 시롤리무스(라파마이신), CCI-779(템시롤리무스), 리다포롤리무스(AP-23573), NVP-BEZ235(닥톨리십), BGT226, SF1126, 게다톨리십, 오미팔리십, XL765, Ku-0063794, 올유로핀 아글리콘, AZD8055, AZD2014, AZD 3147, 사파니서팁(INK128/MLN0128), OSI027, 토린 1, 토린 2, 토르키닙(PP242), WYE687, ETP45658, PF05212384, PF04691502, XL388, eCF309, 라파링크-1, 또는 라파링크-2일 수 있다.
2차 제제는 다음일 수 있다:
(a) 벤다무스틴
(b) 코판리십, 이델라리십, 두벨리십, 타셀리십, 부팔리십, 알펠리십, 움브랄리십, 닥톨리십, 또는 복스탈리십과 같은 포스포이노시티드 3-키나제 억제제;
(c) 보르테조밉, 카르필조밉, 익사조밉, 오프로조밉 또는 살리노스포라미드 A와 같은 프로테아좀 억제제;
(d) 프랄라트렉세이트, 메토트렉세이트, 페메트렉세드 또는 랄티트렉세드와 같은 항엽산; 또는
(e) 로미뎁신, 보리노스타트, 아벡시노스타트, 벨리노스타트(PXD101), LAQ824, 파노비노스타트(LBH589), 엔티노스타트(MS-275), 타세디날린(CI994), 또는 모세티노스타트(MGCD0103)와 같은 HDAC 억제제.
치료는 항 CD25 ADC/항-BCL-2 제제 조합의 단독 투여 또는 치료할 상태에 따라 동시에 또는 순차적으로 다른 치료법과의 추가 조합의 투여를 포함할 수 있다.
항-CD25 ADC와 항-BCL2 조합을 사용한 치료 방법의 예는 다음과 같다:
(1) 베네토클락스와 같은 항-BCL-2 제제로 치료를 받았거나 치료를 받고 있는 개체를 식별함;
(2) ADCx25와 같은 항 CD25 ADC를 개체에게 투여함; 및 선택적으로
(3) 베네토클락스와 같은 항-BCL-2 제제를 항 CD25 ADC와 조합하여(예를 들어, ADC와 동시에 또는 ADC 후에) 개체에게 투여함.
항-CD25 ADC와 mTOR 억제제 조합을 사용한 치료 방법의 예는 다음과 같다:
(1) 에베롤리무스와 같은 mTOR 억제제로 치료를 받았거나 치료를 받고 있는 개체를 식별함;
(2) ADCx25와 같은 항 CD25 ADC를 개체에게 투여함; 및 선택적으로
(3) mTOR 억제제, 예를 들어 에베롤리무스를 항 CD25 ADC와 조합하여(예를 들어, ADC와 동시에 또는 ADC 후에) 투여함.
항-CD25 ADC와 2차 제제 조합을 사용한 치료 방법의 예는 다음과 같다:
(1) 벤다무스틴, 코판리십, 이델라리십, 보르테조밉, 프랄라트렉세이트, 로미뎁신 또는 보리노스타트와 같은 2차 제제로 치료를 받았거나 치료 중인 개인을 식별함;
(2) ADCx25와 같은 항 CD25 ADC를 개체에게 투여함; 및 선택적으로
(3) 항 CD25 ADC와 조합하여 벤다무스틴, 코판리십, 이델라리십, 보르테조밉, 프랄라트렉세이트, 로미뎁신 또는 보리노스타트와 같은 2차 제제를 개인에게 투여함(예를 들어, ADC와 동시에 또는 ADC 후에 ).
치료 및 요법의 예에는 화학요법(화학요법과 같은 약물을 포함하는 활성 제제의 투여); 수술; 및 방사선 요법을 포함하나 이에 국한되지는 않는다.
"화학요법제(chemotherapeutic agent)"는 작용 메카니즘에 관계없이 암 치료에 유용한 화합물이다. 화학요법제의 종류에는 다음이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다: 알킬화제(alkylating agents), 길항물질(antimetabolites), 방추사독 식물 알칼로이드(spindle poison plant alkaloids), 세포독성/항종양 항생제(cytotoxic/antitumor antibiotics), 토포이소머라제 억제제(topoisomerase inhibitors), 항체, 광민감제(photosensitizers), 및 키나제 억제제(kinase inhibitors). 화학요법제는 "표적 요법(targeted therapy)" 및 기존 화학요법에 사용되는 화합물을 포함한다.
화학요법제의 예는 다음을 포함한다: 레날리도마이드(Lenalidomide)(REVLIMID®, Celgene), 보리노스타트(Vorinostat)(ZOLINZA®, 머크), 파노비노스타트(Panobinostat)(FARYDAK®, Novartis), 모세티노스타트(Mocetinostat)(MGCD0103), 에베롤리무스(Everolimus)(ZORTRESS®, CERTICAN®, Novartis), 벤다무스틴(Bendamustine)(TREAKISYM®, RIBOMUSTIN®, LEVACT®, TREANDA®, Mundipharma International), 에를로티닙(erlotinib)(TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), 도세탁셀(docetaxel)(TAXOTERE®, Sanofi-Aventis), 5-FU(플루오로우라실(fluorouracil), 5-플루오로우라실, CAS 번호 51-21-8), 젬시타빈(gemcitabine)(GEMZAR®, Lilly), PD-0325901(CAS 번호 391210-10-9, Pfizer), 시스플라틴(cisplatin)(시스-디아민(cis-diamine), 디클로로백금(dichloroplatinum)(II), CAS 번호 15663-27-1), 카르보플라틴(carboplatin)(CAS 번호 41575-94-4), 파클리탁셀(paclitaxel)(TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), 트라스투주맙(trastuzumab)(HERCEPTIN®, Genentech), 테모졸로미드(temozolomide)(4-메틸-5-옥소-2,3,4,6,8-펜타자비시클로[4.3.0]노나-2,7,9-트리엔-9-카르복사미드(4-methyl-5-oxo-2,3,4,6,8-pentazabicyclo [4.3.0] nona-2,7,9-triene- 9-carboxamide), CAS 번호 85622-93-1, TEMODAR® TEMODAL® Schering Plough), 타목시펜(tamoxifen)((Z)-2-[4-(1,2-디페닐부트-1-에닐)페녹시]-N,N-디메틸에탄아민((Z)-2-[4-(1,2-diphenylbut-1-enyl)phenoxy]-N,N-dimethylethanamine), NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®), 및 독소루비신(doxorubicin)(ADRIAMYCIN®), Akti-1/2, HPPD, 및 라파마이신(rapamycin).
화학요법제의 추가 예는 다음을 포함한다: 옥살리플라틴(oxaliplatin)(ELOXATIN®, Sanofi), 보르테조밉(bortezomib)(VELCADE® Millennium Pharm.), 수트(sutent)(SUNITINIB® SU11248, Pfizer), 레트로졸(letrozole)(FEMARA® Novartis), 이마티닙 메실레이트(imatinib mesylate)(GLEEVEC® Novartis), XL-518(Mek inhibitor, Exelixis, WO 2007/044515), ARRY-886(Mek inhibitor, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126(PI3K inhibitor, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235(PI3K inhibitor, Novartis), XL-147(PI3K inhibitor, Exelixis), PTK787/ZK 222584(Novartis), 풀베스트란트(fulvestrant)(FASLODEX® AstraZeneca), 류코보린(eucovorin)(엽산(folinic acid)), 라파마이신(rapamycin)(sirolimus, RAPAMUNE® Wyeth), 라파티닙(lapatinib)(TYKERB® GSK572016, Glaxo Smith Kline), 로나파르닙(lonafarnib)(SARASARTM SCH 66336, Schering Plough), 소라페닙(sorafenib)(NEXAVAR® BAY43-9006, Bayer Labs), 제피티닙(gefitinib)(IRESSA®, AstraZeneca), 이리노테칸(irinotecan)(CAMPTOSAR® CPT-11, Pfizer), 티피파닙(tipifarnib)(ZARNESTRATM Johnson & Johnson), ABRAXANE™(Cremophor-free), 파클리탁셀의 알부민 가공 나노입자 제형(albumin-engineered nanoparticle formulations of paclitaxel)(American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Il), 반데타닙(vandetanib)(rINN, ZD6474, ZACTIMA®, AstraZeneca), 클로람부실(chloranmbucil), AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), 템시롤리무스(temsirolimus)(TORISEL® Wyeth), 파조파닙(pazopanib)(GlaxoSmithKline), 칸포스파미드(canfosfamide)(TELCYTA® Telik), 티오테파(thiotepa) 및 시클로포스파미드(cyclosphosphamide)(CYTOXAN®, NEOSAR®); 부설판(busulfan), 임프로설판(improsulfan) 및 피포술판(piposulfan)과 같은 알킬 술포네이트(alkyl sulfonates); 벤조도파(benzodopa), 카보쿠네(carboquone), 메투레도파(meturedopa), 및 우레도파(uredopa)와 같은 아지리딘(aziridines); 알트레타민(altretamine), 트리에틸렌멜라민(triethylenemelamine), 트리에틸렌포스포르아미드(triethylenephosphoramide), 트리에틸렌티오포스포르아미드(triethylenethiophosphoramide) 및 트리메틸로멜라민(trimethylomelamine)을 포함하는 에틸렌이민(ethylenimines) 및 메틸라멜라민(methylamelamines); 아세토게닌(acetogenins)(특히 불라타신(bullatacin) 및 불라타시논(bullatacinone)); 캄토테신(camptothecin)(합성 아날로그 토포테칸(synthetic analog topotecan) 포함); 브리오스타틴(bryostatin); 칼리스타틴(callystatin); CC-1065(이의 아도젤레신(adozelesin), 카르젤레신(carzelesin) 및 비젤레신 합성 아날로그(bizelesin synthetic analogs)); 크립토피신(cryptophycins)(특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴(dolastatin); 두오카르마이신(duocarmycin)(합성 아날로그, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘류테로빈(eleutherobin); 판크라티스타틴(pancratistatin); 사르코딕틴(sarcodictyin); 스폰지스타틴(spongistatin); 클로람부실(chlorambucil), 클로르나파진(chlornaphazine), 클로로포스파미드(chlorophosphamide), 에스트라무스틴(estramustine), 이포스파미드(ifosfamide), 메클로레타민(mechlorethamine), 메클로레타민 옥사이드 염산염(mechlorethamine oxide hydrochloride), 멜팔란(melphalan), 노벤비친(novembichin), 페네스테린(phenesterine), 프레드니무스틴(prednimustine), 트로포스파미드(trofosfamide), 우라실 머스타드(uracil mustard)와 같은 질소 머스타드(nitrogen mustards); 카무스틴(carmustine), 클로로조토신(chlorozotocin), 포테무스틴(fotemustine), 로무스틴(lomustine), 니무스틴(nimustine), 및 라님누스틴(ranimnustine)과 같은 니트로소우레아(nitrosoureas); 에디인 항생제(enediyne antibiotics)(예: 칼리케아미신(calicheamicin), 칼리케아미신 감마1I(calicheamicin gamma1I)항생제, 칼리케아미신 오메가I1(calicheamicin omegaI1)(Angew Chem . Intl . Ed. Engl . (1994) 33:183-186)); 다이네미신, 다이네미신 A(dynemicin, dynemicin A); 클로드로네이트(clodronate)와 같은 비스포스포네이트(bisphosphonates); 에스페라미신(esperamicin); 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단(neocarzinostatin chromophore) 및 관련 발색단백 엔디인 항생제 발색단(related chromoprotein enediyne antibiotic chromophores), 아클라시노미신(aclacinomysins), 악티노마이신(actinomycin), 아우트라마이신(authramycin), 아자세린(azaserine), 블레오마이신(bleomycins), 칵티노마이신(cactinomycin), 카라비신(carabicin), 카르미노마이신(carminomycin), 카르지노필린(carzinophilin), 크로모마이신(chromomycinis), 닥티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신(daunorubicin), 데토루비신(detorubicin), 6-디아조-5-옥소-L-노르류신(6-diazo-5-oxo-L-norleucine), 모르폴리노-독소루비신(morpholino-doxorubicin), 시아노모르폴리노-독소루비신(cyanomorpholino-doxorubicin), 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신(2-pyrrolino-doxorubicin and deoxydoxorubicin), 에피루비신(epirubicin), 에소루비신(esorubicin), 이다루비신(idarubicin), 네모루비신(nemorubicin), 마르셀로마이신(marcellomycin), 미토마이신 C(mitomycin C)와 같은 미토마이신(mitomycins), 미코페놀산(mycophenolic acid), 노갈라마이신(nogalamycin), 올리보마이신(olivomycins), 페플로마이신(peplomycin), 포르피로마이신(porfiromycin), 퓨로마이신(puromycin), 퀘라마이신(quelamycin), 로도루비신(rodorubicin), 스트렙토니그린(streptonigrin), 스트렙토조신(streptozocin), 투베르시딘(tubercidin), 우베니멕스(ubenimex), 지노스타틴(zinostatin), 조루비신(zorubicin); 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(methotrexate and 5-fluorouracil:5-FU)과 같은 항대사물질(anti-metabolites); 데놉테린(denopterin), 메토트렉세이트(methotrexate), 프테롭테린(pteropterin), 트리메트렉세이트(trimetrexate)와 같은 엽산 아날로그(folic acid analogs); 플루다라빈(fludarabine), 6-메르캅토퓨린(6-mercaptopurine), 티아미프린(thiamiprine), 티오구아닌(thioguanine)과 같은 퓨린 아날로그(purine analogs); 안시타빈(ancitabine), 아자시티딘(azacitidine), 6-아자우리딘(6-azauridine), 카모퍼(carmofur), 시타라빈(cytarabine), 디데옥시우리딘(dideoxyuridine), 독시플루리딘(doxifluridine), 에노시타빈(enocitabine), 플록수리딘(floxuridine)과 같은 피리미딘 아날로그(pyrimidine analogs); 칼로스터론(calusterone), 드로모스타놀론 프로피오네이트(dromostanolone propionate), 에피티오스타놀(epitiostanol), 메피티오스탄(mepitiostane), 테스토락톤(testolactone)과 같은 안드로겐(androgens); 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 미토탄(mitotane), 트리로스테인(trilostane)과 같은 항-부신(anti-adrenals); 프롤린산(frolinic acid)과 같은 엽산보충제(folic acid replenisher); 아세글라톤(aceglatone); 알도포스파미드 배당체(aldophosphamide glycoside); 아미노레불린산(aminolevulinic acid); 에닐루라실(eniluracil); 암사크린(amsacrine); 베스트라부실(bestrabucil); 비산트렌(bisantrene); 에다트락세이트(edatraxate); 디파민(defofamine); 데메콜신(demecolcine); 디아지쿠네(diaziquone); 에플로르니틴(elfornithine); 엘립티늄(elliptinium acetate); 에포틸론(epothilone); 에토글루시드(etoglucid); 질산갈륨(gallium nitrate); 수산화요소(hydroxyurea); 렌티난(lentinan); 로니다닌(lonidainine); 메이탄신(maytansine) 및 아사미토신(ansamitocins)과 같은 메이탄시노이드(maytansinoids); 미토과존(mitoguazone); 미톡산트론(mitoxantrone); 모피단몰(mopidanmol); 니트라에린(nitraerine); 펜토스타틴(pentostatin); 페나멧(phenamet); 피라루비신(pirarubicin); 로속산트론(losoxantrone); 포도필린산(podophyllinic acid); 2-에틸히드라지드(2-ethylhydrazide); 프로카바진(procarbazine); PSK® 폴리사카라이드 복합체(polysaccharide complex)(JHS Natural Products, Eugene, OR); 라족산(razoxane); 리족신(rhizoxin); 시조피란(sizofiran); 스피로게르마늄(spirogermanium); 테누아존산(tenuazonic acid); 트리아지쿠네(triaziquone); 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민(2,2’,2”-trichlorotriethylamine); 트리코테센(trichothecenes)(특히 T-2 독소(T-2 toxin), 베라쿠린 A(verracurin A), 로리딘 A(roridin A) 및 안귀딘(anguidine)); 우레탄(urethan); 빈데신(vindesine); 다카바진(dacarbazine); 만노무스틴(mannomustine); 미토브로니톨(mitobronitol), 미톨락톨(mitolactol), 피포브로만(pipobroman); 가시토신(gacytosine); 아라비노사이드(arabinoside)("Ara-C"); 시클로포스파미드(cyclophosphamide); 티오테파(thiotepa); 6-티오구아닌(6-thioguanine); 머캅토퓨린(mercaptopurine); 메토트렉세이트(methotrexate); 시스플라틴(cisplatin)과 카보플라틴(carboplatin)과 같은 백금 아날로그(platinum analogs); 빈블라스틴(vinblastine); 에토포사이드(etoposide)(VP-16); 이포스파미드(ifosfamide); 미톡산트론(mitoxantrone); 빈크리스틴(vincristine); 비노렐빈(vinorelbine)(NAVELBINE®); 노반트론(novantrone); 테니포사이드(teniposide); 에다트렉세이트(edatrexate); 다우노마이신(daunomycin); 아미노프테린(aminopterin); 카페시타빈(capecitabine)(XELODA® Roche); 이반드로네이트(ibandronate); CPT-11; 토포이소머라제 억제제(topoisomerase inhibitor) RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴(difluoromethylornithine:DMFO); 레티노산(retinoic acid) 같은 레티노이드(retinoids); 및 약학적으로 허용되는 염; 상기 산 및 유도체. CHP(독소루비신(doxorubicin), 프레드니손(prednisone), 시클로포스파미드(cyclophosphamide)), 또는 CHOP(독소루비신, 프레드니손, 시클로포스파미드, 빈크리스틴(vincristine))와 같은 제제의 조합을 사용할 수 있다.
또한 "화학요법제"의 정의에는 다음이 포함된다: (i) 항-에스트로겐(anti-estrogens) 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(selective estrogen receptor modulators:SERM)와 같은 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하는 작용을 하는 항-호르몬제(anti-hormonal agents), 예를 들어, 타목시펜(tamoxifen)(NOLVADEX®; 타목시펜 구연산염(tamoxifen citrate) 포함), 랄록시펜(raloxifene), 드롤록시펜(droloxifene), 4-하이드록시타목시펜(4-hydroxytamoxifen), 트리옥시펜(trioxifene), 케옥시펜(keoxifene), LY117018, 오나프리스톤(onapristone), 및 FARESTON®(토레미펜 구연산염(toremifine citrate)) 포함; (ii) 부신(adrenal glands)에서 에스트로겐(estrogen) 생성을 조절하는 효소 아로마타제(aromatase)를 억제하는 아로마타제 억제제, 예를 들어, 4(5)-이미다졸(4(5)-imidazoles), 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), MEGASE®(메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate)), AROMASIN®(엑세메스탄(exemestane); Pfizer), 포르메스타니(formestanie), 파드로졸(fadrozole), RIVISOR®(보로졸(vorozole)), FEMARA®(레트로졸(letrozole); Novartis), 및 ARIMIDEX®(아나스트로졸(anastrozole); AstraZeneca); (iii) 플루타미드(flutamide), 닐루타미드(nilutamide), 비칼루타미드(bicalutamide), 류프로라이드(leuprolide), 및 고세렐린(goserelin)과 같은 항-안드로겐(anti-androgens); 뿐만 아니라 트록사시타빈(troxacitabine)(1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 아날로그(1,3-dioxolane nucleoside cytosine analog)); (iv) MEK 억제제(WO 2007/044515)와 같은 단백질 키나제 억제제(protein kinase inhibitors); (v) 지질 키나제 억제제(lipid kinase inhibitors); (vi) 안티센스 올리고뉴클레오티드(antisense oligonucleotides), 특히 비정상적인 세포 증식과 관련된 신호 전달 경로에서 유전자의 발현을 억제하는 올리고뉴클레오티드, 예를 들어, PKC-알파(PKC-alpha), 오블리머슨(oblimersen)(GENASENSE®, Genta Inc)과 같은 Raf 및 H-Ras; (vii) VEGF 발현 억제제(예: ANGIOZYME®) 및 HER2 발현 억제제와 같은 리보자임(ribozymes); (viii) 유전자 치료 백신과 같은 백신, 예를 들어, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN®, 및 VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; LURTOTECAN®와 같은 토포이소머라제 1 억제제(topoisomerase 1 inhibitors); ABARELIX® rmRH; (ix) 베바시주맙(bevacizumab)(AVASTIN®, Genentech)과 같은 항-혈관신생제(anti-angiogenic agents); 및 상기 임의의 약학적으로 허용되는 염, 산 및 유도체.
또한 "화학요법제"의 정의에는 알렘투주맙(alemtuzumab)(Campath), 베바시주맙(AVASTIN® Genentech); 세툭시맙(cetuximab)(ERBITUX® Imclone); 파니투무맙(panitumumab)(VECTIBIX® Amgen), 페르투주맙(pertuzumab)(PERJETATM, OMNITARGTM, 2C4, Genentech), 트라스투주맙(trastuzumab)(HERCEPTIN® Genentech), MDX-060(Medarex) 및 항체 약물 접합체, 젬투주맙 오조가미신(gemtuzumab ozogamicin)(MYLOTARG®, Wyeth)과 같은 치료용 항체도 포함된다.
본 개시내용의 접합체와 조합하여 화학요법제로서 치료 가능성을 갖는 인간화 모노클로날 항체는 다음을 포함한다: 알렘투주맙(alemtuzumab), 아폴리주맙(apolizumab), 아셀리주맙(aselizumab), 아틀리주맙(atlizumab), 바피뉴주맙(bapineuzumab), 베바시주맙(bevacizumab), 비바투주맙 메르탄신(bivatuzumab mertansine), 칸투주맙 메르탄신(cantuzumab mertansine), 세델리주맙(cedelizumab), 세르톨리주맙 페골(certolizumab pegol), 시드푸시투주맙(cidfusituzumab), 시드투주맙(cidtuzumab), 다클리주맙(daclizumab), 에쿨리주맙(eculizumab), 에팔리주맙(efalizumab), 에프라투주맙(epratuzumab), 에를리주맙(erlizumab), 펠비주맙(felvizumab), 폰톨리주맙(fontolizumab), 젬투주맙 오조가미신(gemtuzumab ozogamicin), 이노투주맙 오조가미신(inotuzumab ozogamicin), 이필리무맙(ipilimumab), 라베투주맙(labetuzumab), 린투주맙(lintuzumab), 마투주맙(matuzumab), 메폴리주맙(mepolizumab), 모타비주맙(motavizumab), 모토비주맙(motovizumab), 나탈리주맙(natalizumab), 니모투주맙(nimotuzumab), 놀로비주맙(nolovizumab), 누마비주맙(numavizumab), 오말리주맙(omalizumab), 팔리비주맙(palivizumab), 파스콜리주맙(pascolizumab), 펙푸시투주맙(pecfusituzumab), 펙투주맙(pectuzumab), 페르투주맙(pertuzumab), 펙셀리주맙(pexelizumab), 랄리비주맙(ralivizumab), 라니비주맙(ranibizumab), 레슬리비주맙(reslivizumab), 레슬리주맙(reslizumab), 레시비주맙(resyvizumab), 로벨리주맙(rovelizumab), 루플리주맙(ruplizumab), 시브로투주맙(sibrotuzumab), 시플리주맙(siplizumab), 손투주맙(sontuzumab), 타카투주맙 테트라세탄(tacatuzumab tetraxetan), 타도시주맙(tadocizumab), 탈리주맙(talizumab), 테피바주맙(tefibazumab), 토실리주맙(tocilizumab), 토랄리주맙(toralizumab), 트라스투주맙(trastuzumab), 투코투주맙 셀몰류킨(tucotuzumab celmoleukin), 투쿠시투주맙(tucusituzumab), 우마비주맙(umavizumab), 우르톡사주맙(urtoxazumab) 및 비실리주맙(visilizumab).
본 개시내용에 따른 조성물은 바람직하게는 약학 조성물이다. 본 개시내용에 따른, 및 본 개시내용에 따른 사용을 위한 약학 조성물은 활성 성분, 즉 접합체 화합물 이외에, 약학상 허용되는 부형제(excipient), 캐리어(carrier), 완충제, 안정화제 또는 당업자에게 널리 공지된 기타 물질을 포함할 수 있다. 이러한 물질은 독성이 없어야 하며 활성 성분의 효능을 방해해서는 안된다. 캐리어 또는 기타 물질의 정확한 특성은 투여 경로에 따라 다르고, 이는 경구 또는 예를 들어, 피부, 피하 또는 정맥 주사에 의한 것일 수 있다.
경구 투여를 위한 약학적 조성물은 타블렛(tablet), 캡슐, 분말 또는 액체 형태일 수 있다. 타블렛은 고체 캐리어 또는 보조제를 포함할 수 있다. 액체 약학적 조성물은 일반적으로 물, 석유, 동물성 또는 식물성 오일, 광유 또는 합성유와 같은 액체 캐리어를 포함한다. 생리 식염수, 포도당 또는 기타 당류 용액 또는 에틸렌 글리콜(ethylene glycol), 프로필렌 글리콜(propylene glycol) 또는 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol)과 같은 글리콜이 포함될 수 있다. 캡슐은 젤라틴(gelatin)과 같은 고체 캐리어를 포함할 수 있다.
정맥 주사, 피부 또는 피하 주사, 또는 고통 부위에 주사의 경우, 활성 성분은 발열원이 없고(pyrogen-free) 적절한 pH, 등장성(isotonicity) 및 안정성을 갖는 비경구적으로 허용되는 수용액의 형태일 것이다. 당업자는 예를 들어 염화나트륨 주사제(Sodium Chloride Injection), 링거 주사제(Ringer's Injection), 젖산 링거 주사제(Lactated Ringer's Injection)와 같은 등장성 비히클(vehicles)을 사용하여 적합한 용액을 잘 제조할 수 있다. 필요에 따라 방부제, 안정제, 완충제, 항산화제 및/또는 기타 첨가제가 포함될 수 있다.
투여량(Dosage)
항 CD25 ADC 및/또는 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제, 또는 이차 제제, 및 이들 활성 요소를 포함하는 조성물의 적절한 투여량은 대상체마다 다를 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. 최적의 투여량을 결정하는 것은 일반적으로 위험이나 유해한 부작용에 대한 치료 이점 수준의 균형을 유지하는 것을 포함한다. 선택된 투여량 수준은 특정 화합물의 활성, 투여경로, 투여시간, 화합물의 배설(excretion) 속도, 치료 기간, 함께 사용되는 기타 약물, 화합물 및/또는 물질, 질환의 심각성, 및 종, 성별, 연령, 체중, 상태, 일반 건강 및 대상의 이전 병력을 포함하지만 이에 국한되지 않는 다양한 요인에 따라 달라진다. 화합물의 양 및 투여 경로는 궁극적으로 의사, 수의사 또는 임상의의 재량에 달려 있지만 일반적으로 투여량은 실질적으로 유해하거나 유해한 부작용 유발 없이 원하는 효과를 달성하는 작용 부위에서 국소 농도를 달성하도록 선택될 것이다.
특정 측면에서, 항 CD25 ADC의 투여량은 대상체로부터 얻은 샘플에서 관찰된 CD25의 발현에 의해 결정된다. 따라서, 샘플에서 CD25의 발현 수준 또는 국소화는 더 높거나 더 낮은 용량의 항 CD25 ADC가 필요함을 나타낼 수 있다. 예를 들어, CD25의 높은 발현 수준은 더 높은 용량의 항 CD25 ADC가 적합할 것임을 나타낼 수 있다. 일부 경우에, CD25의 높은 발현 수준은 항 CD25 ADC 외에 다른 제제의 투여가 필요함을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 화학요법제와 함께 항 CD25 ADC의 투여. CD25의 높은 발현 수준은 보다 적극적인 치료를 나타낼 수 있다.
특정 측면에서, 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제의 투여량은 대상체로부터 얻은 샘플에서 관찰된 발현에 의해 결정된다. 따라서, 샘플에서 의 발현 수준 또는 국소화는 더 높거나 더 낮은 용량의 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제가 필요함을 나타낼 수 있다. 예를 들어, BCL-2, mTOR 또는 2차 표적 단백질의 높은 발현 수준은 더 높은 용량의 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제가 적합할 것임을 나타낼 수 있다. 일부 경우에, BCL-2, mTOR 또는 2차 표적 단백질의 높은 발현 수준은 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제 외에 다른 제제의 투여가 필요함을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제, 또는 화학요법제와 함께 2차 제제의 투여. BCL-2, mTOR 또는 2차 표적 단백질의 높은 발현 수준은 보다 적극적인 치료를 나타낼 수 있다.
투여는 치료 과정 전반에 걸쳐 연속적으로 또는 간헐적으로(예를 들어, 적절한 간격으로 분할 용량으로) 1회 용량으로 수행될 수 있다. 가장 효과적인 투여 수단 및 투여량을 결정하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있고 치료에 사용되는 제형, 치료의 목적, 치료되는 표적 세포(들) 및 치료되는 대상에 따라 달라질 것이다. 단일 또는 다중 투여는 치료하는 의사, 수의사 또는 임상의에 의해 선택되는 용량 수준 및 패턴으로 수행될 수 있다.
일반적으로, 각 활성 화합물의 적합한 용량은 1일 대상체의 체중 킬로그램당 약 100ng 내지 약 25mg(보다 일반적으로 약 1㎍ 내지 약 10mg)의 범위이다. 활성 화합물이 염, 에스테르, 아미드, 전구약물 등인 경우, 투여량은 모 화합물(parent compound)을 기준으로 계산되므로 사용되는 실제 중량은 비례하여 증가된다.
하나의 실시예에서, 각각의 활성 화합물은 다음 투여 요법에 따라 인간 대상체에게 투여된다: 약 100 mg, 1일 3회.
하나의 실시예에서, 각각의 활성 화합물은 다음 투여 요법에 따라 인간 대상체에게 투여된다: 약 150 mg, 1일 2회.
하나의 실시예에서, 각각의 활성 화합물은 다음 투여 요법에 따라 인간 대상체에게 투여된다: 약 200 mg, 1일 2회.
그러나 하나의 실시예에서, 각각의 접합체 화합물은 다음 투여 요법에 따라 인간 대상체에게 투여된다: 약 50 또는 약 75 mg, 1일 3 또는 4회.
하나의 실시예에서, 각각의 접합체 화합물은 다음 투여 요법에 따라 인간 대상체에게 투여된다: 약 100 또는 약 125 mg, 1일 2회.
항 CD25 ADC에서 ADC가 PBD를 베어링(bearing)하는 경우, 위에 설명된 투여량은 접합체(항체에 대한 PBD 모이어티(moiety) 및 링커 포함) 또는 제공된 PBD 화합물의 유효량, 예를 들어 링커의 절단 후에 방출 가능한 화합물의 양에 적용될 수 있다.
항 CD25 ADC는 항-CD25 항체를 포함한다. 항-CD25 항체는 HuMax-TACTM일 수 있다. ADC는 PBD 다이머(dimer)인 약물을 포함할 수 있다. ADC는 anti-CD25-ADC, 특히 ADCX25 또는 ADCT-301일 수 있다. ADC는 WO2014/057119에 개시된 ADC일 수 있다.
항BCL-2 제제는 베네토클락스(ABT-199), 나비토클락스(ABT-263), ABT-737, S55746/BCL201, 및 오블리머센(G3139)일 수 있다. 바람직하게는 항-BCL-2 제제는 베네토클락스(ABT-199)이다.
mTOR 억제제는 에베롤리무스(RAD001), 시롤리무스(라파마이신), CCI-779(템시롤리무스), 리다포롤리무스(AP-23573), NVP-BEZ235(닥톨리십), BGT226, SF1126, 게다톨리십, 오미팔리십, XL765, Ku-0063794, 올유로핀 아글리콘, AZD8055, AZD2014, AZD 3147, 사파니서팁(INK128/MLN0128), OSI027, 토린 1, 토린 2, 토르키닙(PP242), WYE687, ETP45658, PF05212384, PF04691502, XL388, eCF309, 라파링크-1, 또는 라파링크-2일 수 있다.
2차 제제는 다음일 수 있다:
(a) 벤다무스틴
(b) 코판리십, 이델라리십, 두벨리십, 타셀리십, 부팔리십, 알펠리십, 움브랄리십, 닥톨리십, 또는 복스탈리십과 같은 포스포이노시티드 3-키나제 억제제;
(c) 보르테조밉, 카르필조밉, 익사조밉, 오프로조밉 또는 살리노스포라미드 A와 같은 프로테아좀 억제제;
(d) 프랄라트렉세이트, 메토트렉세이트, 페메트렉세드 또는 랄티트렉세드와 같은 항엽산; 또는
(e) 로미뎁신, 보리노스타트, 아벡시노스타트, 벨리노스타트(PXD101), LAQ824, 파노비노스타트(LBH589), 엔티노스타트(MS-275), 타세디날린(CI994), 또는 모세티노스타트(MGCD0103)와 같은 HDAC 억제제.
항체
본 명세서에서 용어 "항체(antibody)"는 가장 넓은 의미로 사용되고 원하는 생물학적 활성, 예를 들어 CD25에 결합하는 능력을 나타내는 한 모노클로날항체(monoclonal antibodies), 폴리클로날항체(polyclonal antibodies), 다이머(dimers), 멀티머(multimers), 다중특이성 항체(multispecific antibodies)(예: 이중특이성 항체(bispecific antibodies)), 온전한 항체(intact antibodies)("전장(full-length)" 항체라고도 함) 및 항체 단편을 구체적으로 포함한다(Miller et al (2003) Jour. of Immunology 170:4854-4861). 항체는 쥐, 인간, 인간화, 키메라 또는 토끼, 염소, 양, 말 또는 낙타와 같은 다른 종에서 유래할 수 있다.
항체는 특정 항원을 인식하고 결합할 수 있는 면역계에 의해 생성되는 단백질이다(Janeway, C., Travers, P., Walport, M., Shlomchik (2001) Immuno Biology, 5th Ed., Garland Publishing, New York). 표적 항원은 일반적으로 다중 항체의 상보성 결정 영역(Complementarity Determining Regions:CDR)에 의해 인식되는 에피토프라고도 하는 수많은 결합 부위를 가지고 있다. 상이한 에피토프에 특이적으로 결합하는 각각의 항체는 상이한 구조를 갖는다. 따라서, 하나의 항원은 하나 이상의 상응하는 항체를 가질 수 있다. 항체는 전장 면역글로불린 분자 또는 전장 면역글로불린 분자의 면역학적 활성 부분, 즉 관심 표적 또는 이의 일부의 항원에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 함유하는 분자를 포함할 수 있으며, 이러한 표적은 암 세포 또는 자가면역 질환과 관련된 자가면역 항체를 생성하는 세포를 포함하지만 이에 국한되지는 않는다. 면역글로불린은 면역글로불린 분자의 모든 타입(예: IgG, IgE, IgM, IgD 및 IgA), 클래스(예: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 서브클래스 또는 알로타입(예: 인간 G1m1, G1m2, G1m3, non-G1m1(즉, G1m1 이외의 모든 알로타입이다) G1m17, G2m23, G3m21, G3m28, G3m11, G3m5, G3m13, G3m14, G3m10, G3m15, G3m16, G3m6, G3m24, G3m26, G3m27, A2m1, A2m2, Km1, Km2 및 Km3일 수 있다. 면역글로불린은 인간, 쥐 또는 토끼 기원을 포함한 모든 종에서 유래할 수 있다.
"항체 단편(Antibody fragments)"은 전장 항체의 일부, 일반적으로 이의 항원 결합 또는 가변 영역을 포함한다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2 및 scFv 단편; 디아바디(diabodies); 선형 항체(linear antibodies); Fab 발현 라이브러리에 의해 생성된 단편, 항-이디오타입픽(anti-idiotypic)(항-Id) 항체, CDR(상보성 결정 영역), 및 암 세포 항원에 면역특이적으로 결합하는 상기 중 임의의 것의 에피토프-결합 단편, 바이러스 항원 또는 미생물 항원, 단일 사슬 항체 분자; 및 항체 단편으로 형성된 다중특이성 항체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "모노클로날 항체(monoclonal antibody)"는 실질적으로 균질한 항체 집단으로부터 수득된 항체를 지칭하며, 즉 집단을 구성하는 개별 항체는 소량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이를 제외하고는 동일하다. 모노클로날 항체는 단일 항원 부위에 대해 매우 특이적이다. 또한, 상이한 결정인자(에피토프)에 대해 지시된 상이한 항체를 포함하는 폴리클로날 항체 제제와 달리, 각 모노클로날 항체는 항원의 단일 결정인자에 대해 지시된다. 모노클로날 항체는 특이성과 더불어 다른 항체에 오염되지 않은 상태로 합성될 수 있다는 장점이 있다. 수식어 "모노클로날"은 항체의 실질적으로 균질한 집단으로부터 얻어지는 항체의 특성을 나타내며, 임의의 특정 방법에 의한 항체의 생산을 필요로 하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 예를 들어, 본 개시내용에 따라 사용되는 모노클로날 항체는 Kohler et al(1975) Nature 256:495에 의해 처음 기술된 하이브리도마 방법(hybridoma method)에 의해 제조될 수 있거나 재조합 DNA 방법에 의해 제조될 수 있다(US 4816567 참조). 모노클로날 항체는 또한 Clackson et al (1991) Nature, 352:624-628; Marks et al (1991) J. Mol. Biol., 222:581-597 또는 완전한 인간 면역글로불린 시스템을 보유하는 형질전환 마우스로부터 유래(Lonberg(2008) Curr. Opinion 20(4):450-459)에 기재된 기술을 사용하여 파지 항체 라이브러리로부터 분리될 수 있다.
본원에서 모노클로날 항체는 구체적으로 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정 종으로부터 유래되거나 특정 항체 클래스 또는 서브클래스에 속하는 항체의 상응하는 서열과 동일하거나 상동인 "키메릭(chimeric)" 항체를 포함하고, 나머지 사슬(들)은 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 다른 종에서 유래하거나 또 다른 항체 클래스 또는 서브클래스에 속하는 항체, 뿐만 아니라 그러한 항체의 단편에서 상응하는 서열과 동일(identical)하거나 상동(homologous)하다(US 4816567; and Morrison et al (1984) Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 81:6851-6855). 키메릭 항체는 비인간 영장류(예: 구세계 원숭이(Old World Monkey) 또는 유인원(Ape)) 및 인간 불변 영역 서열로부터 유래된 가변 도메인 항원-결합 서열을 포함하는 "영장류화된(primatized)" 항체를 포함한다.
본원에서 "온전한 항체(intact antibody)"는 VL 및 VH 도메인, 뿐만 아니라 경쇄 불변 도메인(CL) 및 중쇄 불변 도메인, CH1, CH2 및 CH3을 포함하는 것이다. 불변 도메인은 천연 서열 불변 도메인(예를 들어, 인간 천연 서열 불변 도메인) 또는 그의 아미노산 서열 변이체일 수 있다. 온전한 항체는 항체의 Fc 영역(천연 서열 Fc 영역 또는 아미노산 서열 변이체 Fc 영역)에 기인하는 생물학적 활성을 나타내는 하나 이상의 "이팩터 기능(effector functions)"을 가질 수 있다. 항체 이팩터 기능의 예에는 C1q 결합; 보체(complement) 의존성 세포독성; Fc 수용체 결합; 항체 의존성 세포 매개 세포독성(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity:ADCC); 식균작용(phagocytosis); 및 B 세포 수용체 및 BCR과 같은 세포 표면 수용체의 하향 조절(down regulation)을 포함한다.
중쇄의 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라 온전한 항체는 다른 "클래스(class)"에 할당될 수 있다. 온전한 항체에는 5가지 주요 클래스가 있다: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM, 및 이들 중 몇몇은 "서브클래스(subclass)"(이소타입(isotype)), 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA 및 IgA2로 더 나눌 수 있다. 다양한 종류의 항체에 해당하는 중쇄 불변 도메인을 각각 α, δ, ε, γ 및 μ라고 한다. 상이한 클래스의 면역글로불린의 서브유닛 구조 및 3차원 배열은 잘 알려져 있다.
도면의 간단한 설명
본 개시의 원리를 예시하는 실시예 및 실험이 이제 첨부 도면을 참조하여 논의될 것이다:
도 1. 서열
본 개시는 그러한 조합이 명백하게 허용될 수 없거나 명시적으로 회피되는 경우를 제외하고 설명된 측면 및 바람직한 특징의 조합을 포함한다.
여기에 사용된 섹션 제목은 조직적 목적만을 위한 것이며 설명된 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
이제 본 개시내용의 측면 및 실시예가 첨부 도면을 참조하여 예로서 예시될 것이다. 추가 측면 및 실시예는 당업자에게 명백할 것이다. 이 텍스트에 언급된 모든 문서는 여기에 참조로 포함된다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 다음 주장을 포함하여, 단어 "포함하다(comprise)", 및 "포함하다(comprises)" 및 "포함하는(comprising)"과 같은 변형은 언급된 정수(integer) 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 그룹을 포함하는 것으로 이해되지만 다른 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 그룹을 배제하는 것은 아니다.
명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수형 "a", "an" 및 "the"는 문맥에서 달리 명시하지 않는 한 복수 지시 대상을 포함한다. 범위는 본원에서 "약(about)" 하나의 특정 값 및/또는 "약" 다른 특정 값으로 표현될 수 있다. 이러한 범위를 표현하면, 다른 실시예는 하나의 특정 값으로부터 및/또는 다른 특정 값까지를 포함한다. 유사하게, 값이 근사치로서 표현될 때, 선행사 "약"의 사용에 의해, 특정 값이 다른 실시예를 형성함을 이해할 것이다.
일부 실시예
다음 단락은 본 개시내용의 항-CD25 ADC 플러스(plus) 항-BCL-2 제제 측면의 일부 특정 실시예를 설명한다:
1. ADCx25 또는 ADCT-301의 치료에 적합한 개체를 선택하는 방법으로, 베네토클락스(Venetoclax)로 치료된 개체를 ADCx25 또는 ADCT-301 치료를 위한 개체로 선택하는 방법.
2. ADCx25 또는 ADCT-301 치료에 적합한 개체를 선택하는 방법으로, 베네토클락스로 치료중인 개체를 ADCx25 또는 ADCT-301 치료를 위한 개체로 선택하는 방법.
3. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 베네토클락스로 치료 또는 추가 치료에 대해 난치성(refractory)인 개체를 치료를 위한 개체로 선택되는 방법.
4. 다음을 포함하는 개체의 장애를 치료하는 방법:
(i) 단락 1 내지 단락 3 중 어느 하나에 따른 방법에 의해 치료에 적합한 개체를 선택하는 단계; 및
(ii) 개체에게 효과적인 양의 ADCx25 또는 ADCT-301을 투여하는 단계.
5. 단락 4에 있어서, ADCx25 또는 ADCT-301과 조합하여 베네토클락스를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
6. 효과적인 양의 ADCx25 또는 ADCT-301 및 베네토클락스를 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 장애를 치료하는 방법.
7. 단락 6에 있어서, 상기 개체는 단락 1 내지 단락 3 중 어느 하나에 따른 방법에 따라 치료를 위해 선택되는 방법.
8. 단락 5 내지 7중 어느 하나에 있어서, 상기 치료는 베네토클락스 전에, 베네토클락스와 동시에, 또는 베네토클락스 후에 ADCx25 또는 ADCT-301을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
9. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 치료는 화학요법제(chemotherapeutic agent)를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
10. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 개체는 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
11. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 개체는 장애가 있거나 장애가 있는 것으로 결정된 것을 특징으로 하는 방법.
12. 단락 11에 있어서, 상기 개체는 CD25+ 침윤세포(infiltrating cells)와 같은 CD25 또는 CD25+ 종양 관련 비종양 세포를 발현하는 암을 갖거나 갖는 것으로 결정된 것을 특징으로 하는 방법.
13. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 개체는 베네토클락스로 치료를 받고 있는 것을 특징으로 하는 방법.
14. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 개체는 베네토클락스로 치료 받은 적이 있는 것을 특징으로 하는 방법.
15. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 개체는 베네토클락스로 치료 또는 추가 치료에 대해 난치성인 것을 특징으로 하는 방법.
16. 이전 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 치료는 ADCx25 또는 ADCT-301 또는 베네토클락스 단독을 사용한 단독요법(monotherapy)과 비교하여 증가된 효능을 갖는 방법.
17. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 장애는 증식성 질병인 것을 특징으로 하는 방법.
18. 단락 17에 있어서, 상기 장애는 암인 것을 특징으로 하는 방법.
19. 단락 18에 있어서, 상기 장애는 다음을 포함하는 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 방법: 미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma:DLBCL), 여포성 림프종(follicular lymphoma:FL), 맨틀 세포 림프종(Mantle Cell lymphoma:MCL), 만성 림프구성 림프종(chronic lymphatic lymphoma:CLL), 변연부 B 세포 림프종(Marginal Zone B-cell lymphoma:MZBL)을 포함하는 호지킨 및 비호지킨 림프종(Hodgkin's and non-Hodgkin's Lymphoma), 모양세포성백혈병(Hairy cell leukemia:HCL), 모양세포성백혈병 변이체(Hairy cell leukemia variant:HCL-v), 급성 골수성 백혈병(Acute Myeloid Leukaemia:AML), 역형성 큰세포 림프종(anaplastic large cell lymphoma:ALCL)과 같은 백혈병(leukemias), 및 필라델피아 염색체-양성 ALL(Philadelphia chromosome-positive ALL:Ph+ALL) 또는 필라델피아 염색체-음성 ALL(Philadelphia chromosome-negative ALL:Ph-ALL)과 같은 급성 림프구성 백혈병(Acute Lymphoblastic Leukaemia:ALL).
20. 단락 4 내지 단락 19 중 어느 하나에 따른 치료 방법에 사용하기 위한 ADCx25 또는 ADCT-301.
21. 단락 4 내지 단락 19 중 어느 하나에 따른 치료 방법에 사용하기 위한, ADCx25 또는 ADCT-301을 포함하는 조성물.
22. 단락 5 내지 19 중 어느 하나에 따른 치료 방법에 사용하기 위한 베네토클락스.
23. 단락 5 내지 19 중 어느 하나에 따른 치료 방법에 사용하기 위한, 베네토클락스를 포함하는 조성물.
24. 개체의 장애를 치료하기 위한 의약 제조에 있어서의 ADCx25 또는 ADCT-301의 용도로, 상기 치료는 단락 4 내지 단락 19 중 어느 하나의 방법을 포함하는 용도.
25. 개체의 장애를 치료하기 위한 의약 제조에 있어서의 베네토클락스의 용도로, 상기 치료는 단락 5 내지 단락 19 중 어느 하나의 방법을 포함하는 용도.
26. 다음을 포함하는 키트:
ADCx25 또는 ADCT-301을 포함하는 제1의약;
단락 4 내지 단락 19 중 어느 하나의 방법에 따른 제1의약 투여를 위한 설명서를 포함하는 패키지 삽입물(package insert).
다음 단락은 본 개시내용의 항-CD25 ADC 플러스 mTOR 억제제 측면의 일부 특정 실시예를 설명한다:
1. ADCx25 또는 ADCT-301의 치료에 적합한 개체를 선택하는 방법으로, 에베롤리무스(Everolimus)로 치료된 개체를 ADCx25 또는 ADCT-301 치료를 위한 개체로 선택하는 방법.
2. ADCx25 또는 ADCT-301 치료에 적합한 개체를 선택하는 방법으로, 에베롤리무스로 치료중인 개체를 ADCx25 또는 ADCT-301 치료를 위한 개체로 선택하는 방법.
3. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 에베롤리무스로 치료 또는 추가 치료에 대해 난치성(refractory)인 개체를 치료를 위한 개체로 선택되는 방법.
4. 다음을 포함하는 개체의 장애를 치료하는 방법:
(i) 단락 1 내지 단락 3 중 어느 하나에 따른 방법에 의해 치료에 적합한 개체를 선택하는 단계; 및
(ii) 개체에게 효과적인 양의 ADCx25 또는 ADCT-301을 투여하는 단계.
5. 단락 4에 있어서, ADCx25 또는 ADCT-301과 조합하여 에베롤리무스를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
6. 효과적인 양의 ADCx25 또는 ADCT-301 및 에베롤리무스를 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 장애를 치료하는 방법.
7. 단락 6에 있어서, 상기 개체는 단락 1 내지 단락 3 중 어느 하나에 따른 방법에 따라 치료를 위해 선택되는 방법.
8. 단락 5 내지 7중 어느 하나에 있어서, 상기 치료는 에베롤리무스 전에, 에베롤리무스와 동시에, 또는 에베롤리무스 후에 ADCx25 또는 ADCT-301을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
9. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 치료는 화학요법제(chemotherapeutic agent)를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
10. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 개체는 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
11. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 개체는 장애가 있거나 장애가 있는 것으로 결정된 것을 특징으로 하는 방법.
12. 단락 11에 있어서, 상기 개체는 CD25+ 침윤세포(infiltrating cells)와 같은 CD25 또는 CD25+ 종양 관련 비종양 세포를 발현하는 암을 갖거나 갖는 것으로 결정된 것을 특징으로 하는 방법.
13. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 개체는 에베롤리무스로 치료를 받고 있는 것을 특징으로 하는 방법.
14. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 개체는 에베롤리무스로 치료 받은 적이 있는 것을 특징으로 하는 방법.
15. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 개체는 에베롤리무스로 치료 또는 추가 치료에 대해 난치성인 것을 특징으로 하는 방법.
16. 이전 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 치료는 ADCx25 또는 ADCT-301 또는 에베롤리무스 단독을 사용한 단독요법(monotherapy)과 비교하여 증가된 효능을 갖는 방법.
17. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 장애는 증식성 질병인 것을 특징으로 하는 방법.
18. 단락 17에 있어서, 상기 장애는 암인 것을 특징으로 하는 방법.
19. 단락 18에 있어서, 상기 장애는 다음을 포함하는 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 방법: 미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma:DLBCL), 여포성 림프종(follicular lymphoma:FL), 맨틀 세포 림프종(Mantle Cell lymphoma:MCL), 만성 림프구성 림프종(chronic lymphatic lymphoma:CLL), 변연부 B 세포 림프종(Marginal Zone B-cell lymphoma:MZBL)을 포함하는 호지킨 및 비호지킨 림프종(Hodgkin's and non-Hodgkin's Lymphoma), 모양세포성백혈병(Hairy cell leukemia:HCL), 모양세포성백혈병 변이체(Hairy cell leukemia variant:HCL-v), 급성 골수성 백혈병(Acute Myeloid Leukaemia:AML), 역형성 큰세포 림프종(anaplastic large cell lymphoma:ALCL)과 같은 백혈병(leukemias), 및 필라델피아 염색체-양성 ALL(Philadelphia chromosome-positive ALL:Ph+ALL) 또는 필라델피아 염색체-음성 ALL(Philadelphia chromosome-negative ALL:Ph-ALL)과 같은 급성 림프구성 백혈병(Acute Lymphoblastic Leukaemia:ALL).
20. 단락 4 내지 단락 19 중 어느 하나에 따른 치료 방법에 사용하기 위한 ADCx25 또는 ADCT-301.
21. 단락 4 내지 단락 19 중 어느 하나에 따른 치료 방법에 사용하기 위한, ADCx25 또는 ADCT-301을 포함하는 조성물.
22. 단락 5 내지 19 중 어느 하나에 따른 치료 방법에 사용하기 위한 에베롤리무스.
23. 단락 5 내지 19 중 어느 하나에 따른 치료 방법에 사용하기 위한, 에베롤리무스를 포함하는 조성물.
24. 개체의 장애를 치료하기 위한 의약 제조에 있어서의 ADCx25 또는 ADCT-301의 용도로, 상기 치료는 단락 4 내지 단락 19 중 어느 하나의 방법을 포함하는 용도.
25. 개체의 장애를 치료하기 위한 의약 제조에 있어서의 에베롤리무스의 용도로, 상기 치료는 단락 5 내지 단락 19 중 어느 하나의 방법을 포함하는 용도.
26. 다음을 포함하는 키트:
ADCx25 또는 ADCT-301을 포함하는 제1의약;
단락 4 내지 단락 19 중 어느 하나의 방법에 따른 제1의약 투여를 위한 설명서를 포함하는 패키지 삽입물.
27. 단락 26에 있어서, 다음을 추가로 포함하는 키트:
에베롤리무스를 포함하는 제2의약.
다음 단락은 본 개시내용의 항-CD25 ADC 플러스 2차 제제 측면의 일부 특정 실시예를 설명한다:
1. ADCx25 또는 ADCT-301의 치료에 적합한 개체를 선택하는 방법으로, 벤다무스틴(Bendamustine), 코판리십(copanlisib), 이델라리십(idelalisib), 프랄라트렉세이트(pralatrexate), 로미뎁신(romidepsin) 또는 보리노스타트(vorinostat)로 치료된 개체를 ADCx25 또는 ADCT-301 치료를 위한 개체로 선택하는 방법.
2. ADCx25 또는 ADCT-301 치료에 적합한 개체를 선택하는 방법으로, 벤다무스틴, 코판리십, 이델라리십, 프랄라트렉세이트, 로미뎁신 또는 보리노스타트로 치료중인 개체를 ADCx25 또는 ADCT-301 치료를 위한 개체로 선택하는 방법.
3. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 벤다무스틴, 코판리십, 이델라리십, 프랄라트렉세이트, 로미뎁신 또는 보리노스타트로 치료 또는 추가 치료에 대해 난치성(refractory)인 개체를 치료를 위한 개체로 선택되는 방법.
4. 다음을 포함하는 개체의 장애를 치료하는 방법:
(i) 단락 1 내지 단락 3 중 어느 하나에 따른 방법에 의해 치료에 적합한 개체를 선택하는 단계; 및
(ii) 개체에게 효과적인 양의 ADCx25 또는 ADCT-301을 투여하는 단계.
5. 단락 4에 있어서, ADCx25 또는 ADCT-301과 조합하여 벤다무스틴, 코판리십, 이델라리십, 프랄라트렉세이트, 로미뎁신 또는 보리노스타트를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
6. 효과적인 양의 ADCx25 또는 ADCT-301 및 벤다무스틴, 코판리십, 이델라리십, 프랄라트렉세이트, 로미뎁신 또는 보리노스타트를 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 장애를 치료하는 방법.
7. 단락 6에 있어서, 상기 개체는 단락 1 내지 단락 3 중 어느 하나에 따른 방법에 따라 치료를 위해 선택되는 방법.
8. 단락 5 내지 7중 어느 하나에 있어서, 상기 치료는 벤다무스틴, 코판리십, 이델라리십, 프랄라트렉세이트, 로미뎁신 또는 보리노스타트 전에, 벤다무스틴, 코판리십, 이델라리십, 프랄라트렉세이트, 로미뎁신 또는 보리노스타트와 동시에, 또는 벤다무스틴, 코판리십, 이델라리십, 프랄라트렉세이트, 로미뎁신 또는 보리노스타트 후에 ADCx25 또는 ADCT-301을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
9. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 치료는 화학요법제(chemotherapeutic agent)를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
10. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 개체는 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
11. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 개체는 장애가 있거나 장애가 있는 것으로 결정된 것을 특징으로 하는 방법.
12. 단락 11에 있어서, 상기 개체는 CD25+ 침윤세포(infiltrating cells)와 같은 CD25 또는 CD25+ 종양 관련 비종양 세포를 발현하는 암을 갖거나 갖는 것으로 결정된 것을 특징으로 하는 방법.
13. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 개체는 벤다무스틴, 코판리십, 이델라리십, 프랄라트렉세이트, 로미뎁신 또는 보리노스타트로 치료를 받고 있는 것을 특징으로 하는 방법.
14. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 개체는 벤다무스틴, 코판리십, 이델라리십, 프랄라트렉세이트, 로미뎁신 또는 보리노스타트로 치료 받은 적이 있는 것을 특징으로 하는 방법.
15. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 개체는 벤다무스틴, 코판리십, 이델라리십, 프랄라트렉세이트, 로미뎁신 또는 보리노스타트로 치료 또는 추가 치료에 대해 난치성인 것을 특징으로 하는 방법.
16. 이전 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 치료는 ADCx25 또는 ADCT-301 또는 벤다무스틴, 코판리십, 이델라리십, 프랄라트렉세이트, 로미뎁신 또는 보리노스타트 단독을 사용한 단독요법(monotherapy)과 비교하여 증가된 효능을 갖는 방법.
17. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 장애는 증식성 질병인 것을 특징으로 하는 방법.
18. 단락 17에 있어서, 상기 장애는 암인 것을 특징으로 하는 방법.
19. 단락 18에 있어서, 상기 장애는 다음을 포함하는 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 방법: 미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma:DLBCL), 여포성 림프종(follicular lymphoma:FL), 맨틀 세포 림프종(Mantle Cell lymphoma:MCL), 만성 림프구성 림프종(chronic lymphatic lymphoma:CLL), 변연부 B 세포 림프종(Marginal Zone B-cell lymphoma:MZBL)을 포함하는 호지킨 및 비호지킨 림프종(Hodgkin's and non-Hodgkin's Lymphoma), 모양세포성백혈병(Hairy cell leukemia:HCL), 모양세포성백혈병 변이체(Hairy cell leukemia variant:HCL-v), 급성 골수성 백혈병(Acute Myeloid Leukaemia:AML), 역형성 큰세포 림프종(anaplastic large cell lymphoma:ALCL)과 같은 백혈병(leukemias), 및 필라델피아 염색체-양성 ALL(Philadelphia chromosome-positive ALL:Ph+ALL) 또는 필라델피아 염색체-음성 ALL(Philadelphia chromosome-negative ALL:Ph-ALL)과 같은 급성 림프구성 백혈병(Acute Lymphoblastic Leukaemia:ALL).
20. 단락 4 내지 단락 19 중 어느 하나에 따른 치료 방법에 사용하기 위한 ADCx25 또는 ADCT-301.
21. 단락 4 내지 단락 19 중 어느 하나에 따른 치료 방법에 사용하기 위한, ADCx25 또는 ADCT-301을 포함하는 조성물.
22. 단락 5 내지 19 중 어느 하나에 따른 치료 방법에 사용하기 위한 벤다무스틴, 코판리십, 이델라리십, 프랄라트렉세이트, 로미뎁신 또는 보리노스타트.
23. 단락 5 내지 19 중 어느 하나에 따른 치료 방법에 사용하기 위한, 벤다무스틴, 코판리십, 이델라리십, 프랄라트렉세이트, 로미뎁신 또는 보리노스타트를 포함하는 조성물.
24. 개체의 장애를 치료하기 위한 의약 제조에 있어서의 ADCx25 또는 ADCT-301의 용도로, 상기 치료는 단락 4 내지 단락 19 중 어느 하나의 방법을 포함하는 용도.
25. 개체의 장애를 치료하기 위한 의약 제조에 있어서의 벤다무스틴, 코판리십, 이델라리십, 프랄라트렉세이트, 로미뎁신 또는 보리노스타트의 용도로, 상기 치료는 단락 5 내지 단락 19 중 어느 하나의 방법을 포함하는 용도.
26. 다음을 포함하는 키트:
ADCx25 또는 ADCT-301을 포함하는 제1의약;
단락 4 내지 단락 19 중 어느 하나의 방법에 따른 제1의약 투여를 위한 설명서를 포함하는 패키지 삽입물.
27. 단락 26에 있어서, 다음을 추가로 포함하는 키트:
벤다무스틴, 코판리십, 이델라리십, 프랄라트렉세이트, 로미뎁신 또는 보리노스타트를 포함하는 제2의약.
다음 단락은 본 개시내용의 항-CD25 ADC 플러스 2차 제제 측면의 일부 특정 실시예를 설명한다:
1. ADCx25 또는 ADCT-301의 치료에 적합한 개체를 선택하는 방법으로, 보르테조밉(bortezomib)으로 치료된 개체를 ADCx25 또는 ADCT-301 치료를 위한 개체로 선택하는 방법.
2. ADCx25 또는 ADCT-301 치료에 적합한 개체를 선택하는 방법으로, 보르테조밉으로 치료중인 개체를 ADCx25 또는 ADCT-301 치료를 위한 개체로 선택하는 방법.
3. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 보르테조밉으로 치료 또는 추가 치료에 대해 난치성(refractory)인 개체를 치료를 위한 개체로 선택되는 방법.
4. 다음을 포함하는 개체의 장애를 치료하는 방법:
(i) 단락 1 내지 단락 3 중 어느 하나에 따른 방법에 의해 치료에 적합한 개체를 선택하는 단계; 및
(ii) 개체에게 효과적인 양의 ADCx25 또는 ADCT-301을 투여하는 단계.
5. 단락 4에 있어서, ADCx25 또는 ADCT-301과 조합하여 보르테조밉을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
6. 효과적인 양의 ADCx25 또는 ADCT-301 및 보르테조밉을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 장애를 치료하는 방법.
7. 단락 6에 있어서, 상기 개체는 단락 1 내지 단락 3 중 어느 하나에 따른 방법에 따라 치료를 위해 선택되는 방법.
8. 단락 5 내지 7중 어느 하나에 있어서, 상기 치료는 보르테조밉 전에, 보르테조밉과 동시에, 또는 보르테조밉 후에 ADCx25 또는 ADCT-301을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
9. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 치료는 화학요법제(chemotherapeutic agent)를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
10. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 개체는 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
11. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 개체는 장애가 있거나 장애가 있는 것으로 결정된 것을 특징으로 하는 방법.
12. 단락 11에 있어서, 상기 개체는 CD25+ 침윤세포(infiltrating cells)와 같은 CD25 또는 CD25+ 종양 관련 비종양 세포를 발현하는 암을 갖거나 갖는 것으로 결정된 것을 특징으로 하는 방법.
13. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 개체는 보르테조밉으로 치료를 받고 있는 것을 특징으로 하는 방법.
14. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 개체는 보르테조밉으로 치료 받은 적이 있는 것을 특징으로 하는 방법.
15. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 개체는 보르테조밉으로 치료 또는 추가 치료에 대해 난치성인 것을 특징으로 하는 방법.
16. 이전 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 치료는 ADCx25 또는 ADCT-301 또는 보르테조밉 단독을 사용한 단독요법(monotherapy)과 비교하여 증가된 효능을 갖는 방법.
17. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 장애는 증식성 질병인 것을 특징으로 하는 방법.
18. 단락 17에 있어서, 상기 장애는 암인 것을 특징으로 하는 방법.
19. 단락 18에 있어서, 상기 장애는 다음을 포함하는 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 방법: 미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma:DLBCL), 여포성 림프종(follicular lymphoma:FL), 맨틀 세포 림프종(Mantle Cell lymphoma:MCL), 만성 림프구성 림프종(chronic lymphatic lymphoma:CLL), 변연부 B 세포 림프종(Marginal Zone B-cell lymphoma:MZBL)을 포함하는 호지킨 및 비호지킨 림프종(Hodgkin's and non-Hodgkin's Lymphoma), 모양세포성백혈병(Hairy cell leukemia:HCL), 모양세포성백혈병 변이체(Hairy cell leukemia variant:HCL-v), 급성 골수성 백혈병(Acute Myeloid Leukaemia:AML), 역형성 큰세포 림프종(anaplastic large cell lymphoma:ALCL)과 같은 백혈병(leukemias), 및 필라델피아 염색체-양성 ALL(Philadelphia chromosome-positive ALL:Ph+ALL) 또는 필라델피아 염색체-음성 ALL(Philadelphia chromosome-negative ALL:Ph-ALL)과 같은 급성 림프구성 백혈병(Acute Lymphoblastic Leukaemia:ALL).
20. 단락 4 내지 단락 19 중 어느 하나에 따른 치료 방법에 사용하기 위한 ADCx25 또는 ADCT-301.
21. 단락 4 내지 단락 19 중 어느 하나에 따른 치료 방법에 사용하기 위한, ADCx25 또는 ADCT-301을 포함하는 조성물.
22. 단락 5 내지 19 중 어느 하나에 따른 치료 방법에 사용하기 위한 보르테조밉.
23. 단락 5 내지 19 중 어느 하나에 따른 치료 방법에 사용하기 위한, 보르테조밉을 포함하는 조성물.
24. 개체의 장애를 치료하기 위한 의약 제조에 있어서의 ADCx25 또는 ADCT-301의 용도로, 상기 치료는 단락 4 내지 단락 19 중 어느 하나의 방법을 포함하는 용도.
25. 개체의 장애를 치료하기 위한 의약 제조에 있어서의 보르테조밉의 용도로, 상기 치료는 단락 5 내지 단락 19 중 어느 하나의 방법을 포함하는 용도.
26. 다음을 포함하는 키트:
ADCx25 또는 ADCT-301을 포함하는 제1의약;
단락 4 내지 단락 19 중 어느 하나의 방법에 따른 제1의약 투여를 위한 설명서를 포함하는 패키지 삽입물.
27. 단락 26에 있어서, 다음을 추가로 포함하는 키트:
보르테조밉을 포함하는 제2의약.
발명의 진술(1)(STATEMENTS OF INVENTION (1))
1. 항-CD25 ADC 치료에 적합한 개체를 선택하는 방법으로, 항-BCL-2 제제로 치료된 개체를 항-CD25 ADC 치료를 위한 개체로 선택하는 방법.
2. 항-CD25 ADC 치료에 적합한 개체를 선택하는 방법으로, 항-BCL-2 제제로 치료중인 개체를 항-CD25 ADC 치료를 위한 개체로 선택하는 방법.
3. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 항-BCL-2 제제로 치료 또는 추가 치료에 대해 난치성(refractory)인 개체를 치료를 위한 개체로 선택하는 방법.
4. 다음을 포함하는 개체의 장애를 치료하는 방법:
(i) 단락 1 내지 단락 3 중 어느 하나에 따른 방법에 의해 치료에 적합한 개체를 선택하는 단계; 및
(ii) 개체에게 효과적인 양의 항-CD25 ADC를 투여하는 단계.
5. 단락 4에 있어서, 항-CD25 ADC와 조합하여 항-BCL-2 제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
6. 효과적인 양의 항-CD25 ADC 및 항-BCL-2 제제를 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 장애를 치료하는 방법.
7. 단락 6에 있어서, 상기 개체는 단락 1 내지 단락 3 중 어느 하나에 따른 방법에 따라 치료를 위해 선택되는 방법.
8. 단락 5 내지 7중 어느 하나에 있어서, 상기 치료는 항-BCL-2 제제 전에, 항-BCL-2 제제와 동시에, 또는 항-BCL-2 제제 후에 항-CD25 ADC를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
9. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 치료는 화학요법제(chemotherapeutic agent)를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
10. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 개체는 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
11. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 개체는 장애가 있거나 장애가 있는 것으로 결정된 것을 특징으로 하는 방법.
12. 단락 11에 있어서, 상기 개체는 CD25+ 침윤세포(infiltrating cells)와 같은 CD25 또는 CD25+ 종양 관련 비종양 세포를 발현하는 암을 갖거나 갖는 것으로 결정된 것을 특징으로 하는 방법.
13. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 개체는 항-BCL-2 제제로 치료를 받고 있는 것을 특징으로 하는 방법.
14. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 개체는 항-BCL-2 제제로 치료 받은 적이 있는 것을 특징으로 하는 방법.
15. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 개체는 항-BCL-2 제제로 치료 또는 추가 치료에 대해 난치성인 것을 특징으로 하는 방법.
16. 이전 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 치료는 항-CD25 ADC 또는 항-BCL-2 제제 단독을 사용한 단독요법(monotherapy)과 비교하여 증가된 효능을 갖는 방법.
17. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 항-CD25 ADC는 ADCx25 또는 ADCT-301인 것을 특징으로 하는 방법.
18. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 장애는 증식성 질병인 것을 특징으로 하는 방법.
19. 단락 18에 있어서, 상기 장애는 암인 것을 특징으로 하는 방법.
20. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 개체는 CD25+ve 및 CD25-ve 세포 모두 포함하는 네오플라즘(neoplasm)의 존재를 특징으로 하는 장애를 갖거나 갖는 것으로 결정된 것을 특징으로 하는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
21. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 개체는 CD25-ve 네오플라스틱(neoplastic) 세포를 포함하거나 이로 구성된 네오플라즘의 존재를 특징으로 하는 장애를 갖거나 갖는 것으로 결정된 것을 특징으로 하는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
22. 단락 20 또는 21에 있어서, 상기 네오플라즘은 고형종양의 전부 또는 일부인 것을 특징으로 하는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
23. 단락 22에 있어서, 상기 고형종양은 CD25+ve 침윤세포와 연관되고; 선택적으로 고형종양은 높은 수준의 CD25+ve 침윤세포와 연관되어 있는 것을 특징으로 하는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
24. 단락 23에 있어서, 상기 고형종양은 췌장암(pancreatic cancer), 유방암(breast cancer)(삼중 음성 유방암(triple negative breast cancer)포함), 대장암(colorectal cancer), 위암 및 식도암(gastric and oesophageal cancer), 흑색종(melanoma), 비소세포폐암(non-small cell lung cancer), 난소암(ovarian cancer), 간세포암종(hepatocellular carcinoma), 신장세포암종(renal cell carcinoma), 방광(bladder), 및 두경부암(head and neck cancer)으로 구성된 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
25. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 장애는 다음을 포함하는 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트:
미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma:DLBCL), 여포성 림프종(follicular lymphoma:FL), 맨틀 세포 림프종(Mantle Cell lymphoma:MCL), 만성 림프구성 림프종(chronic lymphatic lymphoma:CLL), 변연부 B 세포 림프종(Marginal Zone B-cell lymphoma:MZBL)을 포함하는 호지킨 및 비호지킨 림프종(Hodgkin's and non-Hodgkin's Lymphoma);
모양세포성백혈병(Hairy cell leukemia:HCL), 모양세포성백혈병 변이체(Hairy cell leukemia variant:HCL-v), 급성 골수성 백혈병(Acute Myeloid Leukaemia:AML), 역형성 큰세포 림프종(anaplastic large cell lymphoma:ALCL)과 같은 백혈병(leukemias), 및 필라델피아 염색체-양성 ALL(Philadelphia chromosome-positive ALL:Ph+ALL) 또는 필라델피아 염색체-음성 ALL(Philadelphia chromosome-negative ALL:Ph-ALL)과 같은 급성 림프구성 백혈병(Acute Lymphoblastic Leukaemia:ALL);
췌장암, 유방암, 대장암, 위암 및 식도암, 백혈병 및 림프종, 흑색종, 비소세포폐암, 난소암, 간세포암종, 신장세포암종, 및 두경부암.
26. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 항-BCL-2제제는 다음으로 구성된 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 방법: 베네토클락스(Venetoclax)(ABT-199), 나비토클락스(navitoclax)(ABT-263), ABT-737, S55746/BCL201, 및 오블리머센(oblimersen)(G3139).
27. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 항-BCL-2 제제는 베네토클락스인 것을 특징으로 하는 방법.
28. 단락 4 내지 27 중 어느 하나에 따른 치료 방법에 사용하기 위한 항-CD25 ADC.
29. 단락 4 내지 27 중 어느 하나에 따른 치료 방법에 사용하기 위한, 항-CD25 ADC를 포함하는 조성물.
30. 단락 5 내지 27 중 어느 하나에 따른 치료 방법에 사용하기 위한 항-BCL-2 제제.
31. 단락 5 내지 27 중 어느 하나에 따른 치료 방법에 사용하기 위한, 항-BCL-2 제제를 포함하는 조성물.
32. 개체의 장애를 치료하기 위한 의약 제조에 있어서의 항-CD25 ADC의 용도로, 상기 치료는 단락 4 내지 27 중 어느 하나의 방법을 포함하는 용도.
33. 개인의 장애를 치료하기 위한 의약 제조에 있어서의 항-BCL-2 제제의 용도로, 상기 치료는 단락 5 내지 27 중 어느 하나의 방법을 포함하는 용도.
34. 다음을 포함하는 키트:
항-CD25 ADC를 포함하는 제1의약;
단락 4 내지 27 중 어느 하나의 방법에 따른 제1의약 투여를 위한 설명서를 포함하는 패키지 삽입물.
35. 34 단락에 있어서, 다음을 추가로 포함하는 키트:
항-BCL-2 제제를 포함하는 제2의약.
발명의 진술(2)(STATEMENTS OF INVENTION (2))
1. 항-CD25 ADC 치료에 적합한 개체를 선택하는 방법으로, mTOR 억제제로 치료된 개체를 항-CD25 ADC 치료를 위한 개체로 선택하는 방법.
2. 항-CD25 ADC 치료에 적합한 개체를 선택하는 방법으로, mTOR 억제제로 치료중인 개체를 항-CD25 ADC 치료를 위한 개체로 선택하는 방법.
3. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, mTOR 억제제로 치료 또는 추가 치료에 대해 난치성(refractory)인 개체를 치료를 위한 개체로 선택하는 방법.
4. 다음을 포함하는 개체의 장애를 치료하는 방법:
(i) 단락 1 내지 단락 3 중 어느 하나에 따른 방법에 의해 치료에 적합한 개체를 선택하는 단계; 및
(ii) 개체에게 효과적인 양의 항-CD25 ADC를 투여하는 단계.
5. 단락 4에 있어서, 항-CD25 ADC와 조합하여 mTOR 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
6. 효과적인 양의 항-CD25 ADC 및 mTOR 억제제를 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 장애를 치료하는 방법.
7. 단락 6에 있어서, 상기 개체는 단락 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 방법에 따라 치료를 위해 선택되는 방법.
8. 단락 5 내지 7중 어느 하나에 있어서, 상기 치료는 mTOR 억제제 전에, mTOR 억제제와 동시에, 또는 mTOR 억제제 후에 항-CD25 ADC를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
9. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 치료는 화학요법제(chemotherapeutic agent)를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
10. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 개체는 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
11. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 개체는 장애가 있거나 장애가 있는 것으로 결정된 것을 특징으로 하는 방법.
12. 단락 11에 있어서, 상기 개체는 CD25+ 침윤세포(infiltrating cells)와 같은 CD25 또는 CD25+ 종양 관련 비종양 세포를 발현하는 암을 갖거나 갖는 것으로 결정된 것을 특징으로 하는 방법.
13. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 개체는 mTOR 억제제로 치료를 받고 있는 것을 특징으로 하는 방법.
14. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 개체는 mTOR 억제제로 치료 받은 적이 있는 것을 특징으로 하는 방법.
15. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 개체는 mTOR 억제제로 치료 또는 추가 치료에 대해 난치성인 것을 특징으로 하는 방법.
16. 이전 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 치료는 항-CD25 ADC 또는 mTOR 억제제 단독을 사용한 단독요법(monotherapy)과 비교하여 증가된 효능을 갖는 방법.
17. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 항-CD25 ADC는 ADCx25 또는 ADCT-301인 것을 특징으로 하는 방법.
18. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 장애는 증식성 질병인 것을 특징으로 하는 방법.
19. 단락 18에 있어서, 상기 장애는 암인 것을 특징으로 하는 방법.
20. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 개체는 CD25+ve 및 CD25-ve 세포 모두 포함하는 네오플라즘(neoplasm)의 존재를 특징으로 하는 장애를 갖거나 갖는 것으로 결정된 것을 특징으로 하는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
21. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 개체는 CD25-ve 네오플라스틱(neoplastic) 세포를 포함하거나 이로 구성된 네오플라즘의 존재를 특징으로 하는 장애를 갖거나 갖는 것으로 결정된 것을 특징으로 하는 방법.
22. 단락 20 또는 21에 있어서, 상기 네오플라즘은 고형종양의 전부 또는 일부인 것을 특징으로 하는 방법.
23. 단락 22에 있어서, 상기 고형종양은 CD25+ve 침윤세포와 연관되고; 선택적으로 고형종양은 높은 수준의 CD25+ve 침윤세포와 연관되어 있는 것을 특징으로 하는 방법.
24. 단락 23에 있어서, 상기 고형종양은 췌장암(pancreatic cancer), 유방암(breast cancer)(삼중 음성 유방암(triple negative breast cancer)포함), 대장암(colorectal cancer), 위암 및 식도암(gastric and oesophageal cancer), 흑색종(melanoma), 비소세포폐암(non-small cell lung cancer), 난소암(ovarian cancer), 간세포암종(hepatocellular carcinoma), 신장세포암종(renal cell carcinoma), 방광(bladder), 및 두경부암(head and neck cancer)으로 구성된 군에서 선택된 것을 특징으로 방법.
25. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 장애는 다음을 포함하는 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 방법:
미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma:DLBCL), 여포성 림프종(follicular lymphoma:FL), 맨틀 세포 림프종(Mantle Cell lymphoma:MCL), 만성 림프구성 림프종(chronic lymphatic lymphoma:CLL), 변연부 B 세포 림프종(Marginal Zone B-cell lymphoma:MZBL)을 포함하는 호지킨 및 비호지킨 림프종(Hodgkin's and non-Hodgkin's Lymphoma);
모양세포성백혈병(Hairy cell leukemia:HCL), 모양세포성백혈병 변이체(Hairy cell leukemia variant:HCL-v), 급성 골수성 백혈병(Acute Myeloid Leukaemia:AML), 역형성 큰세포 림프종(anaplastic large cell lymphoma:ALCL)과 같은 백혈병(leukemias), 및 필라델피아 염색체-양성 ALL(Philadelphia chromosome-positive ALL:Ph+ALL) 또는 필라델피아 염색체-음성 ALL(Philadelphia chromosome-negative ALL:Ph-ALL)과 같은 급성 림프구성 백혈병(Acute Lymphoblastic Leukaemia:ALL);
췌장암, 유방암, 대장암, 위암 및 식도암, 백혈병 및 림프종, 흑색종, 비소세포폐암, 난소암, 간세포암종, 신장세포암종, 및 두경부암.
26. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 mTOR 억제제는 에베롤리무스(everolimus)(RAD001), 시롤리무스(sirolimus)(라파마이신(Rapamycin)), CCI-779(템시롤리무스(temsirolimus)), 리다포롤리무스(ridaforolimus)(AP-23573), NVP-BEZ235(닥톨리십(dactolisib)), BGT226, SF1126, 게다톨리십(Gedatolisib), 오미팔리십(Omipalisib), XL765, Ku-0063794, 올유로핀 아글리콘(oleuropein aglycone), AZD8055, AZD2014, AZD 3147, 사파니서팁(sapanisertib)(INK128/MLN0128), OSI027, 토린(torin) 1, 토린 2, 토르키닙(torkinib)(PP242), WYE687, ETP45658, PF05212384, PF04691502, XL388, eCF309, 라파링크-1(RapaLink-1), 또는 라파링크-2인 것을 특징으로 하는 방법.
27. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 mTOR 억제제는 에베롤리무스인 것을 특징으로 하는 방법.
28. 단락 4 내지 27 중 어느 하나에 따른 치료 방법에 사용하기 위한 항-CD25 ADC.
29. 단락 4 내지 27 중 어느 하나에 따른 치료 방법에 사용하기 위한, 항-CD25 ADC를 포함하는 조성물.
30. 단락 5 내지 27 중 어느 하나에 따른 치료 방법에 사용하기 위한 mTOR 억제제.
31. 단락 5 내지 27 중 어느 하나에 따른 치료 방법에 사용하기 위한, mTOR 억제제를 포함하는 조성물.
32. 개체의 장애를 치료하기 위한 의약 제조에 있어서의 항-CD25 ADC의 용도로, 상기 치료는 단락 4 내지 27 중 어느 하나의 방법을 포함하는 용도.
33. 개인의 장애를 치료하기 위한 의약 제조에 있어서의 mTOR 억제제의 용도로, 상기 치료는 단락 5 내지 27 중 어느 하나의 방법을 포함하는 용도.
34. 다음을 포함하는 키트:
항-CD25 ADC를 포함하는 제1의약;
단락 4 내지 27 중 어느 하나의 방법에 따른 제1의약 투여를 위한 설명서를 포함하는 패키지 삽입물.
35. 34 단락에 있어서, 다음을 추가로 포함하는 키트:
mTOR 억제제를 포함하는 제2의약.
발명의 진술(3)(STATEMENTS OF INVENTION (3))
1. 항-CD25 ADC 치료에 적합한 개체를 선택하는 방법으로, 2차 제제로 치료된 개체를 항-CD25 ADC 치료를 위한 개체로 선택하는 방법.
2. 항-CD25 ADC 치료에 적합한 개체를 선택하는 방법으로, 2차 제제로 치료중인 개체를 항-CD25 ADC 치료를 위한 개체로 선택하는 방법.
3. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 2차 제제로 치료 또는 추가 치료에 대해 난치성(refractory)인 개체를 치료를 위한 개체로 선택하는 방법.
4. 다음을 포함하는 개체의 장애를 치료하는 방법:
(i) 단락 1 내지 단락 3 중 어느 하나에 따른 방법에 의해 치료에 적합한 개체를 선택하는 단계; 및
(ii) 개체에게 효과적인 양의 항-CD25 ADC를 투여하는 단계.
5. 단락 4에 있어서, 항-CD25 ADC와 조합하여 2차 제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
6. 효과적인 양의 항-CD25 ADC 및 2차 제제를 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 장애를 치료하는 방법.
7. 단락 6에 있어서, 상기 개체는 단락 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 방법에 따라 치료를 위해 선택되는 방법.
8. 단락 5 내지 7중 어느 하나에 있어서, 상기 치료는 2차 제제 전에, 2차 제제와 동시에, 또는 2차 제제 후에 항-CD25 ADC를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
9. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 치료는 화학요법제(chemotherapeutic agent)를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
10. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 개체는 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
11. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 개체는 장애가 있거나 장애가 있는 것으로 결정된 것을 특징으로 하는 방법.
12. 단락 11에 있어서, 상기 개체는 CD25+ 침윤세포(infiltrating cells)와 같은 CD25 또는 CD25+ 종양 관련 비종양 세포를 발현하는 암을 갖거나 갖는 것으로 결정된 것을 특징으로 하는 방법.
13. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 개체는 2차 제제로 치료를 받고 있는 것을 특징으로 하는 방법.
14. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 개체는 2차 제제로 치료 받은 적이 있는 것을 특징으로 하는 방법.
15. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 개체는 2차 제제로 치료 또는 추가 치료에 대해 난치성인 것을 특징으로 하는 방법.
16. 이전 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 치료는 항-CD25 ADC 또는 2차 제제 단독을 사용한 단독요법(monotherapy)과 비교하여 증가된 효능을 갖는 방법.
17. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 항-CD25 ADC는 ADCx25 또는 ADCT-301인 것을 특징으로 하는 방법.
18. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 장애는 증식성 질병인 것을 특징으로 하는 방법.
19. 단락 18에 있어서, 상기 장애는 암인 것을 특징으로 하는 방법.
20. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 개체는 CD25+ve 및 CD25-ve 세포 모두 포함하는 네오플라즘(neoplasm)의 존재를 특징으로 하는 장애를 갖거나 갖는 것으로 결정된 것을 특징으로 하는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
21. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 개체는 CD25-ve 네오플라스틱(neoplastic) 세포를 포함하거나 이로 구성된 네오플라즘의 존재를 특징으로 하는 장애를 갖거나 갖는 것으로 결정된 것을 특징으로 하는 방법.
22. 단락 20 또는 21에 있어서, 상기 네오플라즘은 고형종양의 전부 또는 일부인 것을 특징으로 하는 방법.
23. 단락 22에 있어서, 상기 고형종양은 CD25+ve 침윤세포와 연관되고; 선택적으로 고형종양은 높은 수준의 CD25+ve 침윤세포와 연관되어 있는 것을 특징으로 하는 방법.
24. 단락 23에 있어서, 상기 고형종양은 췌장암(pancreatic cancer), 유방암(breast cancer)(삼중 음성 유방암(triple negative breast cancer)포함), 대장암(colorectal cancer), 위암 및 식도암(gastric and oesophageal cancer), 흑색종(melanoma), 비소세포폐암(non-small cell lung cancer), 난소암(ovarian cancer), 간세포암종(hepatocellular carcinoma), 신장세포암종(renal cell carcinoma), 방광(bladder), 및 두경부암(head and neck cancer)으로 구성된 군에서 선택된 것을 특징으로 방법.
25. 이전 단락 중 어느 단락에 있어서, 상기 장애는 다음을 포함하는 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 방법:
미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma:DLBCL), 여포성 림프종(follicular lymphoma:FL), 맨틀 세포 림프종(Mantle Cell lymphoma:MCL), 만성 림프구성 림프종(chronic lymphatic lymphoma:CLL), 변연부 B 세포 림프종(Marginal Zone B-cell lymphoma:MZBL)을 포함하는 호지킨 및 비호지킨 림프종(Hodgkin's and non-Hodgkin's Lymphoma);
모양세포성백혈병(Hairy cell leukemia:HCL), 모양세포성백혈병 변이체(Hairy cell leukemia variant:HCL-v), 급성 골수성 백혈병(Acute Myeloid Leukaemia:AML), 역형성 큰세포 림프종(anaplastic large cell lymphoma:ALCL)과 같은 백혈병(leukemias), 및 필라델피아 염색체-양성 ALL(Philadelphia chromosome-positive ALL:Ph+ALL) 또는 필라델피아 염색체-음성 ALL(Philadelphia chromosome-negative ALL:Ph-ALL)과 같은 급성 림프구성 백혈병(Acute Lymphoblastic Leukaemia:ALL);
췌장암, 유방암, 대장암, 위암 및 식도암, 백혈병 및 림프종, 흑색종, 비소세포폐암, 난소암, 간세포암종, 신장세포암종, 및 두경부암.
26. 단락 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 2차 제제는 벤다무스틴(bendamustine)인 것을 특징으로 하는 방법.
27. 단락 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 2차 제제는 포스포이노시티드 3-키나제 억제제(phosphoinositide 3-kinase inhibitor)인 것을 특징으로 하는 방법.
28. 단락 27에 있어서, 상기 포스포이노시티드 3-키나제 억제제는 코판리십(copanlisib), 이델라리십(idelalisib), 두벨리십(duvelisib), 타셀리십(Taselisib), 부팔리십(Buparlisib), 알펠리십(Alpelisib), 움브랄리십(Umbralisib), 닥톨리십(Dactolisib), 또는 복스탈리십(Voxtalisib)인 것을 특징으로 하는 방법.
29. 단락 27에 있어서, 상기 포스포이노시티드 3-키나제 억제제는 코판리십 또는 이델라리십인 것을 특징으로 하는 방법.
30. 단락 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 2차 제제는 프로테아좀 억제제(proteasome inhibitor)인 것을 특징으로 하는 방법.
31. 단락 30에 있어서, 상기 프로테아좀 억제제는 보르테조밉(bortezomib), 카르필조밉(carfilzomib), 익사조밉(Ixazomib), 오프로조밉(Oprozomib) 또는 살리노스포라미드 A(Salinosporamide A)인 것을 특징으로 하는 방법.
32. 단락 30에 있어서, 상기 프로테아좀 억제제는 보르테조밉인 것을 특징으로 하는 방법.
33. 단락 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 2차 제제는 항-엽산(anti-folate)인 것을 특징으로 하는 방법.
34. 단락 33에 있어서, 상기 항-엽산은 프랄라트렉세이트(pralatrexate), 메토트렉세이트(methotrexate), 페메트렉세드(pemetrexed) 또는 랄티트렉세드(raltitrexed)인 것을 특징으로 하는 방법.
35. 단락 33에 있어서, 상기 항-엽산은 프랄라트렉세이트인 것을 특징으로 하는 방법.
36. 단락 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 2차 제제는 HDAC 억제제인 것을 특징으로 하는 방법.
37. 단락 36에 있어서, 상기 HDAC 억제제는 로미뎁신(romidepsin), 보리노스타트(vorinostat), 아벡시노스타트(Abexinostat), 벨리노스타트(belinostat )(PXD101), LAQ824, 파노비노스타트(panobinostat)(LBH589), 엔티노스타트(entinostat)(MS-275), 타세디날린(tacedinaline)(CI994), 또는 모세티노스타트(mocetinostat)(MGCD0103)인 것을 특징으로 하는 방법.
38. 단락 36에 있어서, 상기 HDAC 억제제는 로미뎁신 또는 보리노스타트인 것을 특징으로 하는 방법.
39. 단락 4 내지 38 중 어느 하나에 따른 치료 방법에 사용하기 위한 항-CD25 ADC.
40. 단락 4 내지 38 중 어느 하나에 따른 치료 방법에 사용하기 위한, 항-CD25 ADC를 포함하는 조성물.
41. 단락 5 내지 38 중 어느 하나에 따른 치료 방법에 사용하기 위한 2차 제제.
42. 단락 5 내지 38 중 어느 하나에 따른 치료 방법에 사용하기 위한, 2차 제제를 포함하는 조성물.
43. 개체의 장애를 치료하기 위한 의약 제조에 있어서의 항-CD25 ADC의 용도로, 상기 치료는 단락 4 내지 38 중 어느 하나의 방법을 포함하는 용도.
44. 개체의 장애를 치료하기 위한 의약 제조에 있어서의 2차 제제의 용도로, 상기 치료는 단락 5 내지 38 중 어느 하나의 방법을 포함하는 용도.
45. 다음을 포함하는 키트:
항-CD25 ADC를 포함하는 제1의약;
단락 4 내지 38 중 어느 하나의 방법에 따른 제1의약의 투여를 위한 설명서를 포함하는 패키지 삽입물.
46. 단락 45에 있어서, 다음을 추가로 포함하는 키트:
2차 제제를 포함하는 제2의약.
실시예
실시예 1
서론
카미단루맙 테시린(Camidanlumab tesirine)(ADCT-301)은 프로테아제 절단 가능한 링커(protease cleavable linker)를 통해 결합된 항-CD25 항체-약물 접합체(antibody-drug conjugate:ADC)로, 세포독성이 높은 DNA 마이너 그루브(minor groove) 크로스링킹(crosslinking) 피롤로벤조디아제핀 다이머(pyrrolobenzodiazepine dimer)(Flynn et al. Mol Cancer Ther 2016, 및 본원에 설명됨)인 SG3199에 접합된다.
ADCT-301은 현재 재발성/난치성 림프종(NCT02432235), 진행성 고형 종양(NCT03621982) 및 급성 골수성 백혈병(NCT02588092)에서 단일 약제로서 1상 단계에 있다. 57개 림프종 세포라인에서 단일 제제로, T 세포 림프종 유래 세포라인에서 선택된 약물과 조합하여 전임상 활성(preclinical activity)을 갖는다.
방법
세포라인은 96시간 동안 증가하는 농도의 ADCT-301에 노출된 후 MTT 증식 분석(MTT proliferation assay)된다. CD25 발현은 형광 정량(fluorescence quantitation)(Quantum Simply Cellular microspheres)을 통한 세포 표면 수준 및 RNA 수준(Illumina HT-12 arrays 및 HTG EdgeSeq Oncology Biomarker Panel) 모두에서 측정되었다. FE-PD, Karpas-299, KI-JK 및 MAC1 세포주에서 96시간 동안 MTT 증식 분석에 의해 ADCT-301의 용량 증가와 추가 약물의 용량 증가에 대한 조합 연구를 평가했다.
Chou-Talalay 방법을 사용하여 중앙값 조합 지수(combination index:CI)를 계산했다(상승작용(synergism) CI<0.9, 첨가제(additive) CI=0.9-1.1, 길항작용(antagonism)/이점 없음(no benefit) CI> 1.1).
결과
ADCT-301은 B-세포 림프종(n=48, 0.7 nM; 95% C.I., 0.4-2.6 nM) (P=0.047))보다 T-세포(n=9, median IC50=4 pM; 95% C.I., 1.6pM-0.9nM)에서 훨씬 더 강력한 활성을 나타냈다. 시험관내 활성은 세포 표면 수준(n=53, Pearson r = -0.50, P=0.0001) 및 RNA 수준(n=53, Pearson r = -0.52, P<0.0001) 모두에서 CD25 발현과 높은 상관관계가 있었다. CD25는 또한 IC50 차이와 일치하여 B 세포 림프종보다 T 세포에서 더 많이 발현되었고(P<0.0001), 상관관계는 서브그룹 내에서 여전히 유지되었다(T 세포 림프종, Pearson r = -0.90, P = 0.0021; B 세포 림프종; Pearson r = -0.3, P=0.05).
T 세포 림프종의 더 높은 활성을 기반으로, ADCT-301 함유 조합은 달리 명시되지 않은 말초 T 세포 림프종(n=1), ALK-pos(n=2) 또는 ALK-음성(n=1) 역형성 큰세포 림프종(ALCL)에서 유래한 4개의 세포라인에서 평가되었다.
ADCT-301 플러스 BCL2 억제제 베네토클락스는 하나의 세포라인을 제외한 모든 세포라인에서 시너지적(synergistic)이었다. 아래 표시된 데이터 표에서 볼 수 있다.
세포라인 : FE-PD
RRID 세포 접근 식별자(cell accession identifier): CVCL_H614
참조: del Mistro et al., Leukemia, 1994, Jul;8(7): pp.1214-9
ADCx25 (pM) 베네토클락스 (nM) Fa CI ADCx25 (pM) 베네토클락스 (nM) Fa CI
0.02 2.4 0.9 0.04 1.56 625.0 0.8 0.68
0.02 9.8 0.9 0.06 1.56 2500.0 0.8 1.72
0.02 39.1 0.8 0.05 1.56 10000.0 0.5 0.40
0.02 156.3 0.9 0.27 6.25 2.4 0.9 3.71
0.02 625.0 0.9 1.09 6.25 9.8 0.8 1.44
0.02 2500.0 0.8 1.20 6.25 39.1 0.8 1.91
0.02 10000.0 0.5 0.37 6.25 156.3 0.8 2.80
0.1 2.4 0.9 0.14 6.25 625.0 0.8 2.14
0.1 9.8 0.9 0.17 6.25 2500.0 0.8 2.83
0.1 39.1 0.8 0.08 6.25 10000.0 0.4 0.22
0.1 156.3 0.8 0.20 25 2.4 0.6 0.63
0.1 625.0 0.8 0.46 25 9.8 0.7 0.67
0.1 2500.0 0.8 2.27 25 39.1 0.6 0.45
0.1 10000.0 0.5 0.40 25 156.3 0.7 0.78
0.39 2.4 0.9 0.36 25 625.0 0.6 0.67
0.39 9.8 0.9 1.25 25 2500.0 0.6 0.91
0.39 39.1 0.8 0.21 25 10000.0 0.3 0.10
0.39 156.3 0.8 0.34 100 2.4 0.3 0.05
0.39 625.0 0.8 0.75 100 9.8 0.3 0.05
0.39 2500.0 0.8 1.52 100 39.1 0.3 0.05
0.39 10000.0 0.4 0.32 100 156.3 0.3 0.07
1.56 2.4 0.9 1.29 100 625.0 0.3 0.06
1.56 9.8 0.9 1.21 100 2500.0 0.3 0.08
1.56 39.1 0.8 0.45 100 10000.0 0.2 0.08
1.56 156.3 0.8 0.60
세포라인 : Ki - JK
RRID 세포 접근 식별자: CVCL_2093
참조: Shimakage et al., Intervirology, 1993;36(4):pp.215-24
ADCx25 (pM) 베네토클락ㅅm (nM) Fa CI ADCx25 (pM) 베네토클락스 (nM) Fa CI
0.02 2.4 1.0 0.01 1.56 2.4 0.9 0.35
0.02 9.8 1.0 0.01 1.56 9.8 1.0 0.56
0.02 39.1 0.9 0.02 1.56 39.1 0.9 0.38
0.02 156.3 0.9 0.07 1.56 156.3 0.9 0.51
0.02 625.0 0.9 0.26 1.56 625.0 0.8 0.43
0.02 2500.0 0.9 0.97 1.56 2500.0 0.8 0.97
0.02 10000.0 0.4 1.54 1.56 10000.0 0.4 1.60
0.1 2.4 1.0 0.07 6.25 2.4 0.8 0.74
0.1 9.8 1.0 0.21 6.25 9.8 0.8 0.64
0.1 39.1 1.0 0.09 6.25 39.1 0.8 0.73
0.1 156.3 1.0 0.12 6.25 156.3 0.7 0.55
0.1 625.0 0.9 0.33 6.25 625.0 0.7 0.68
0.1 2500.0 0.9 1.12 6.25 2500.0 0.6 0.95
0.1 10000.0 0.4 1.55 6.25 10000.0 0.2 1.18
0.39 2.4 1.0 0.22 25 2.4 0.4 0.67
0.39 9.8 1.0 7077.08 25 9.8 0.3 0.65
0.39 39.1 1.0 0.50 25 39.1 0.3 0.61
0.39 156.3 1.0 0.37 25 156.3 0.3 0.57
0.39 625.0 0.9 0.33 25 625.0 0.2 0.53
0.39 2500.0 0.9 0.97 25 2500.0 0.2 0.57
0.39 10000.0 0.4 1.49 25 10000.0 0.0 0.52
세포라인 : Mac-1
RRID 세포 접근 식별자: CVCL_H631
참조: Su et al., Am J Pathol, 1988 Aug;132(2):pp.192-8
ADCx25 (pM) 베네토클락스 (nM) Fa CI ADCx25 (pM) 베네토클락스 (nM) Fa CI
0.02 2.4 0.9 0.23 1.56 2.4 0.8 0.72
0.02 9.8 0.9 0.23 1.56 9.8 0.7 0.51
0.02 39.1 0.8 0.21 1.56 39.1 0.8 0.80
0.02 156.3 0.7 0.32 1.56 156.3 0.7 0.48
0.02 625.0 0.7 0.97 1.56 625.0 0.6 0.36
0.02 2500.0 0.6 0.89 1.56 2500.0 0.5 0.33
0.1 2.4 0.9 0.21 6.25 2.4 0.7 1.88
0.1 9.8 0.8 0.10 6.25 9.8 0.7 1.61
0.1 39.1 0.8 0.21 6.25 39.1 0.7 1.05
0.1 156.3 0.8 0.42 6.25 156.3 0.7 0.73
0.1 625.0 0.7 0.51 6.25 625.0 0.6 0.41
0.1 2500.0 0.6 0.57 6.25 2500.0 0.5 0.30
0.39 2.4 0.8 0.23 25 2.4 0.5 0.59
0.39 9.8 0.8 0.43 25 9.8 0.5 0.37
0.39 39.1 0.8 0.64 25 39.1 0.5 0.32
0.39 156.3 0.8 0.52 25 156.3 0.4 0.19
0.39 625.0 0.7 0.59 25 625.0 0.4 0.19
0.39 2500.0 0.5 0.42 25 2500.0 0.3 0.09
결론
강력한 단일 제제 항-림프종 활성 및 표적 제제와의 관찰된 시험관내 상승작용은 현재 ADCT-301 임상 개발을 지원하고 향후 임상 연구를 위한 잠재적 조합 파트너를 식별한다.
실시예 2
서론
카미단루맙 테시린(ADCT-301)은 프로테아제 절단 가능한 링커를 통해 결합된 항-CD25 항체-약물 접합체(ADC)로, 세포독성이 높은 DNA 마이너 그루브 크로스링킹 피롤로벤조디아제핀 다이머(Flynn et al. Mol Cancer Ther 2016, 및 본원에 설명됨)인 SG3199에 접합된다.
ADCT-301은 현재 재발성/난치성 림프종(NCT02432235), 진행성 고형종양(NCT03621982) 및 급성 골수성 백혈병(NCT02588092)에서 단일 약제로서 1상 단계에 있다. 57개 림프종 세포라인에서 단일 제제로, T 세포 림프종 유래 세포라인에서 선택된 약물과 조합하여 전임상 활성을 갖는다.
방법
세포주는 96시간 동안 증가하는 농도의 ADCT-301에 노출된 후 MTT 증식 분석된다. CD25 발현은 형광 정량(Quantum Simply Cellular microspheres)을 통한 세포 표면 수준 및 RNA 수준(Illumina HT-12 arrays 및 HTG EdgeSeq Oncology Biomarker Panel) 모두에서 측정되었다. FE-PD, Karpas-299, KI-JK 및 MAC1 세포주에서 96시간 동안 MTT 증식 분석에 의해 ADCT-301의 용량 증가와 추가 약물의 용량 증가에 대한 조합 연구를 평가했다.
Chou-Talalay 방법을 사용하여 중앙값 조합 지수(CI)(상승작용 CI<0.9, 첨가제 CI=0.9-1.1, 길항작용/이점 없음 CI> 1.1)를 계산했다.
결과
ADCT-301은 B-세포 림프종(n=48, 0.7 nM; 95% C.I., 0.4-2.6 nM) (P=0.047))보다 T-세포(n=9, 중앙값 IC50=4 pM; 95% C.I., 1.6pM-0.9nM)에서 훨씬 더 강력한 활성을 나타냈다. 시험관내 활성은 세포 표면 수준(n=53, Pearson r = -0.50, P=0.0001) 및 RNA 수준(n=53, Pearson r = -0.52, P<0.0001) 모두에서 CD25 발현과 높은 상관관계가 있었다. CD25는 또한 IC50 차이와 일치하여 B 세포 림프종보다 T 세포에서 더 많이 발현되었고(P<0.0001), 상관관계는 서브그룹 내에서 여전히 유지되었다(T-세포 림프종, Pearson r = -0.90, P=0.0021; B-세포 림프종; Pearson r = -0.3, P=0.05).
T-세포 림프종의 더 높은 활성을 기반으로, ADCT-301 함유 조합은 달리 명시되지 않은 말초 T 세포 림프종(n=1), ALK-pos(n=2) 또는 ALK-음성(n=1) 역형성 큰세포 림프종(ALCL)에서 유래한 4개의 세포라인에서 평가되었다.
ADCT-301 플러스 mTOR 억제제 에베롤리무스는 4/4 세포라인에서 상승효과를 나타냈으며, 이는 아래의 데이터 표에서 확인할 수 있다.
세포라인 : FE-PD
RRID 세포 접근 식별자: CVCL_H614
참조: del Mistro et al., Leukemia, 1994, Jul;8(7): pp.1214-9
ADCx25 (pM) 에베롤리무스 (nM) Fa CI ADCx25 (pM) 에베롤리무스 (nM) Fa CI
0.02 0.24 0.41 255.98 0.39 62.50 0.29 0.02
0.02 0.98 0.39 17.76 0.39 250 0.30 0.02
0.02 3.91 0.34 0.03 0.39 1000 0.30 0.03
0.02 15.63 0.33 0.04 1.56 0.24 0.30 0.07
0.02 62.50 0.35 1.89 1.56 0.98 0.59 349407000000000.0
0.02 250 0.34 5.69 1.56 3.91 0.28 0.06
0.02 1000 0.33 2.44 1.56 15.63 0.26 0.05
0.1 0.24 0.39 12.35 1.56 62.50 0.24 0.05
0.1 0.98 0.34 0.01 1.56 250 0.25 0.05
0.1 3.91 0.34 0.03 1.56 1000 0.26 0.05
0.1 15.63 0.31 0.01 6.25 0.24 0.11 0.05
0.1 62.50 0.34 0.39 6.25 0.98 0.11 0.05
0.1 250 0.33 1.03 6.25 3.91 0.10 0.04
0.1 1000 0.34 21.50 6.25 15.63 0.10 0.05
0.39 0.24 0.37 0.30 6.25 62.50 0.08 0.03
0.39 0.98 0.35 0.07 6.25 250 0.08 0.03
0.39 3.91 0.31 0.02 6.25 1000 0.07 0.03
0.39 15.63 0.30 0.02
세포라인 : Karpas -299
RRID 세포 접근 식별자: CVCL_1324
참조: Fischer et al., Blood, 1988, Jul;72(1):pp.234-40
ADCx25 (pM) 에베롤리무스(nM) Fa CI ADCx25 (pM) 에베롤리무스 (nM) Fa CI
0.02 0.24 0.39 1.79 1.56 62.50 0.23 0.02
0.02 0.98 0.35 0.63 1.56 250 0.21 0.01
0.02 3.91 0.30 0.10 1.56 1000 0.21 0.05
0.02 15.63 0.27 0.07 6.25 0.24 0.28 0.02
0.02 62.50 0.25 0.05 6.25 0.98 0.24 0.01
0.02 250 0.26 0.63 6.25 3.91 0.21 0.01
0.02 1000 0.26 2.55 6.25 15.63 0.20 0.01
0.1 0.24 0.37 0.62 6.25 62.50 0.18 0.00
0.1 0.98 0.33 0.28 6.25 250 0.19 0.01
0.1 3.91 0.28 0.02 6.25 1000 0.20 0.03
0.1 15.63 0.26 0.04 25 0.24 0.22 0.03
0.1 62.50 0.24 0.02 25 0.98 0.21 0.03
0.1 250 0.23 0.04 25 3.91 0.17 0.02
0.1 1000 0.25 0.79 25 15.63 0.18 0.02
0.39 0.24 0.36 0.37 25 62.50 0.16 0.01
0.39 0.98 0.31 0.07 25 250 0.16 0.01
0.39 3.91 0.27 0.01 25 1000 0.17 0.01
0.39 15.63 0.26 0.02 100 0.24 0.15 0.03
0.39 62.50 0.22 0.01 100 0.98 0.14 0.03
0.39 250 0.23 0.07 100 3.91 0.14 0.03
0.39 1000 0.22 0.07 100 15.63 0.14 0.03
1.56 0.24 0.32 0.04 100 62.50 0.13 0.03
1.56 0.98 0.29 0.02 100 250 0.13 0.02
1.56 3.91 0.25 0.01 100 1000 0.13 0.02
1.56 15.63 0.23 0.01
세포라인 : Ki - JK
RRID 세포 접근 식별자: CVCL_2093
참조: Shimakage et al., Intervirology, 1993;36(4):pp.215-24
ADCx25 (pM) 에베롤리무스 (nM) Fa CI ADCx25 (pM) 에베롤리무스 (nM) Fa CI
0.02 0.24 0.53 0.448 0.39 62.5 0.35 0.021
0.02 0.98 0.50 0.231 0.39 250 0.35 0.022
0.02 3.91 0.46 0.066 0.39 1000 0.34 0.025
0.02 15.63 0.44 0.053 1.56 0.24 0.35 0.087
0.02 62.5 0.42 0.077 1.56 0.98 0.32 0.066
0.02 250 0.42 0.201 1.56 3.91 0.28 0.042
0.02 1000 0.41 0.605 1.56 15.63 0.26 0.032
0.1 0.24 0.49 0.046 1.56 62.5 0.25 0.029
0.1 0.98 0.46 0.035 1.56 250 0.22 0.020
0.1 3.91 0.41 0.012 1.56 1000 0.21 0.017
0.1 15.63 0.40 0.013 6.25 0.24 0.11 0.011
0.1 62.5 0.39 0.016 6.25 0.98 0.10 0.009
0.1 250 0.37 0.017 6.25 3.91 0.08 0.005
0.1 1000 0.39 0.120 6.25 15.63 0.07 0.004
0.39 0.24 0.45 0.055 6.25 62.5 0.06 0.003
0.39 0.98 0.40 0.037 6.25 250 0.06 0.003
0.39 3.91 0.37 0.027 6.25 1000 0.06 0.003
0.39 15.63 0.39 0.033
세포라인: Mac-1
RRID 세포 접근 식별자: CVCL_H631
참조: Su et al., Am J Pathol, 1988 Aug;132(2):pp.192-8
ADCx25 (pM) 에베롤리무스 ( nM) Fa CI ADCx25 (pM) 에베롤리무스 ( nM) Fa CI
0.02 0.24 0.47 9.93E+04 1.56 0.24 0.41 0.84
0.02 0.98 0.42 25.40 1.56 0.98 0.37 0.25
0.02 3.91 0.36 0.00 1.56 3.91 0.34 0.23
0.02 15.63 0.39 2.00 1.56 15.63 0.35 0.24
0.02 62.50 0.39 12.36 1.56 62.50 0.34 0.23
0.02 250 0.40 408.51 1.56 250 0.35 0.25
0.02 1000 0.40 253.77 1.56 1000 0.35 0.25
0.1 0.24 0.44 420.27 6.25 0.24 0.28 0.82
0.1 0.98 0.39 0.05 6.25 0.98 0.20 0.67
0.1 3.91 0.38 0.05 6.25 3.91 0.19 0.64
0.1 15.63 0.38 0.27 6.25 15.63 0.19 0.64
0.1 62.50 0.39 7.06 6.25 62.50 0.22 0.70
0.1 250 0.38 4.29 6.25 250 0.22 0.69
0.1 1000 0.39 64.12 6.25 1000 0.21 0.68
0.39 0.24 0.44 350.66 25 0.24 0.07 1.51
0.39 0.98 0.39 0.22 25 0.98 0.06 1.37
0.39 3.91 0.38 0.08 25 3.91 0.04 1.18
0.39 15.63 0.36 0.07 25 15.63 0.06 1.40
0.39 62.50 0.36 0.08 25 62.50 0.04 1.13
0.39 250 0.37 0.78 25 250 0.04 1.12
0.39 1000 0.35 0.08 25 1000 0.03 0.96
결론
강력한 단일 제제 항-림프종 활성 및 표적 제제와의 관찰된 시험관내 상승작용은 현재 ADCT-301 임상 개발을 지원하고 향후 임상 연구를 위한 잠재적 조합 파트너를 식별한다.
실시예 3
서론
카미단루맙 테시린(ADCT-301)은 프로테아제 절단 가능한 링커를 통해 결합된 항-CD25 항체-약물 접합체(ADC)로, 세포독성이 높은 DNA 마이너 그루브 크로스링킹 피롤로벤조디아제핀 다이머(Flynn et al. Mol Cancer Ther 2016, 및 본원에 설명됨)인 SG3199에 접합된다.
ADCT-301은 현재 재발성/난치성 림프종(NCT02432235), 진행성 고형종양(NCT03621982) 및 급성 골수성 백혈병(NCT02588092)에서 단일 약제로서 1상 단계에 있다. 57개 림프종 세포라인에서 단일 제제로, T 세포 림프종 유래 세포라인에서 선택된 약물과 조합하여 전임상 활성을 갖는다.
방법
세포라인은 96시간 동안 증가하는 농도의 ADCT-301에 노출된 후 MTT 증식 분석된다. CD25 발현은 형광 정량(Quantum Simply Cellular microspheres)을 통한 세포 표면 수준 및 RNA 수준(Illumina HT-12 arrays 및 HTG EdgeSeq Oncology Biomarker Panel) 모두에서 측정되었다. FE-PD, Karpas-299, KI-JK 및 MAC1 세포라인에서 96시간 동안 MTT 증식 분석에 의해 ADCT-301의 용량 증가와 추가 약물의 용량 증가에 대한 조합 연구를 평가했다. Chou-Talalay 방법을 사용하여 중앙값 조합 지수(CI)(상승작용 CI<0.9, 첨가제 CI=0.9-1.1, 길항작용/이점 없음 CI> 1.1)를 계산했다.
결과
ADCT-301은 B-세포 림프종(n=48, 0.7 nM; 95% C.I., 0.4-2.6 nM) (P=0.047))보다 T-세포(n=9, median IC50=4 pM; 95% C.I.,1.6pM-0.9nM)에서 훨씬 더 강력한 활성을 나타냈다. 시험관내 활성은 세포 표면 수준(n=53, Pearson r = -0.50, P=0.0001) 및 RNA 수준(n=53, Pearson r = -0.52, P<0.0001) 모두에서 CD25 발현과 높은 상관관계가 있었다. CD25는 또한 IC50 차이와 일치하여 B 세포 림프종보다 T 세포에서 더 많이 발현되었고(P<0.0001), 상관관계는 서브그룹 내에서 여전히 유지되었다(T-세포 림프종, Pearson r = -0.90, P=0.0021; B-세포 림프종; Pearson r = -0.3, P=0.05).
T-세포 림프종의 더 높은 활성을 기반으로, ADCT-301 함유 조합은 달리 명시되지 않은 말초 T 세포 림프종(n=1), ALK-pos(n=2) 또는 ALK-음성(n=1) 역형성 큰세포 림프종(ALCL)에서 유래한 4개의 세포라인에서 평가되었다.
ADCT-301 플러스 PI3K 억제제 코판리십은 하나의 세포라인을 제외한 모든 세포라인에서 시너지적이었다.
ADCT-301 플러스 HDAC 억제제 보리노스타트는 또한 하나의 세포라인을 제외한 모든 세포라인에서 시너지적이었다.
ADCT-301 플러스 HDAC 억제제 로미뎁신은 2/4 세포라인에서 상승작용을 일으켰다.
ADCT-301과 항-엽산 프랄라트렉세이트의 조합은 2/2 ALK-pos ALCL 세포라인에서 시너지적이었다.
ADCT-301과 프로테아좀 억제제 보르테조밉의 조합은 2/4 세포주에서 상승작용을 일으켰다.
마지막으로, ADCT-301과 벤다무스틴의 조합은 4개 세포라인 중 1개 세포라인에서 상승작용을 달성했다.
데이터는 아래 표에 나와 있다.
조합:ADCT -301 + 코판리십
세포라인: FE-PD
RRID 세포 접근 식별자: CVCL_H614
참조: del Mistro et al., Leukemia, 1994, Jul;8(7): pp.1214-9
ADCx25 (pM) 코판리십 (nM) Fa CI ADCx25 (pM) 코판리십 (nM) Fa CI
0.02 0.5 0.87 0.07 0.39 125 0.82 3.13
0.02 2.0 0.92 0.42 0.39 500 0.75 4.66
0.02 7.8 0.83 0.22 0.39 2000 0.16 0.05
0.02 31 0.85 1.01 1.56 0.5 0.91 5.97
0.02 125 0.80 2.04 1.56 2.0 0.86 2.90
0.02 500 0.79 6.74 1.56 7.8 0.82 2.11
0.02 2000 0.18 0.06 1.56 31 0.78 1.69
0.1 0.5 0.90 0.36 1.56 125 0.70 1.35
0.1 2.0 0.83 0.19 1.56 500 0.54 0.85
0.1 7.8 0.88 0.66 1.56 2000 0.13 0.04
0.1 31 0.79 0.55 6.25 0.5 0.33 0.33
0.1 125 0.79 1.89 6.25 2.0 0.25 0.19
0.1 500 0.78 6.03 6.25 7.8 0.19 0.12
0.1 2000 0.17 0.06 6.25 31 0.26 0.22
0.39 0.5 0.92 1.69 6.25 125 0.18 0.11
0.39 2.0 0.87 0.88 6.25 500 0.12 0.06
0.39 7.8 0.86 1.03 6.25 2000 0.05 0.02
0.39 31 0.84 1.48
세포라인: Karpas-299
RRID 세포 접근 식별자: CVCL_1324
참조: Fischer et al., Blood, 1988, Jul;72(1):pp.234-40
ADCx25 (pM) 코판리십 (nM) Fa CI ADCx25 (pM) 코판리십 (nM) Fa CI
0.02 0.5 0.99 47.36 1.56 125 0.86 14.80
0.02 2.0 0.95 3.14 1.56 500 0.49 0.86
0.02 7.8 0.94 7.01 1.56 2000 0.16 0.08
0.02 31 0.92 12.92 6.25 0.5 0.88 2.31
0.02 125 0.95 153.10 6.25 2.0 0.42 0.11
0.02 500 0.67 4.52 6.25 7.8 0.41 0.11
0.02 2000 0.15 0.07 6.25 31 0.42 0.13
0.1 0.5 0.95 0.92 6.25 125 0.65 1.25
0.1 2.0 0.93 1.41 6.25 500 0.32 0.22
0.1 7.8 0.92 3.74 6.25 2000 0.15 0.09
0.1 31 0.90 9.56 25 0.5 0.50 0.64
0.1 125 0.90 34.02 25 2.0 0.47 0.55
0.1 500 0.65 3.86 25 7.8 0.43 0.45
0.1 2000 0.16 0.08 25 31 0.42 0.46
0.39 0.5 0.98 8.02 25 125 0.35 0.34
0.39 2.0 0.91 0.82 25 500 0.21 0.16
0.39 7.8 0.96 18.19 25 2000 0.11 0.07
0.39 31 0.93 17.72 100 0.5 0.23 0.52
0.39 125 0.91 48.65 100 2.0 0.24 0.55
0.39 500 0.62 2.86 100 7.8 0.22 0.47
0.39 2000 0.16 0.08 100 31 0.21 0.47
1.56 0.5 0.92 1.25 100 125 0.20 0.43
1.56 2.0 0.88 0.84 100 500 0.12 0.20
1.56 7.8 0.88 1.85 100 2000 0.09 0.13
1.56 31 0.86 4.26
세포라인: Ki-JK
RRID 세포 접근 식별자: CVCL_2093
참조: Shimakage et al., Intervirology, 1993;36(4):pp.215-24
ADCx25 (pM) 코판리십 (nM) Fa CI ADCx25 (pM) 코판리십 (nM) Fa CI
0.02 0.2 1.00 3.99E+08 0.39 15.6 0.85 1.68
0.02 1.0 0.95 0.56 0.39 62.5 0.70 1.79
0.02 3.9 0.98 5.81 0.39 250.0 0.32 0.77
0.02 15.6 0.88 1.94 1.56 0.2 0.74 1.00
0.02 62.5 0.76 2.48 1.56 1.0 0.72 0.98
0.02 250.0 0.36 0.84 1.56 3.9 0.78 1.23
0.1 0.2 0.93 0.17 1.56 15.6 0.69 1.27
0.1 1.0 0.87 0.19 1.56 62.5 0.58 1.51
0.1 3.9 0.92 1.12 1.56 250.0 0.17 0.61
0.1 15.6 0.84 1.25 6.25 0.2 0.43 2.51
0.1 62.5 0.75 2.27 6.25 1.0 0.46 2.62
0.1 250.0 0.33 0.72 6.25 3.9 0.39 2.41
0.39 0.2 0.87 0.35 6.25 15.6 0.39 2.46
0.39 1.0 0.87 0.44 6.25 62.5 0.14 1.54
0.39 3.9 0.95 2.27 6.25 250.0 0.02 0.76
세포라인: Mac-1
RRID 세포 접근 식별자: CVCL_H631
참조: Su et al., Am J Pathol, 1988 Aug;132(2):pp.192-8
ADCx25 (pM) 코판리십 (nM) Fa CI ADCx25 (pM) 코판리십 (nM) Fa CI
0.02 0.2 0.92 0.50 1.56 0.2 0.90 1.96
0.02 1.0 0.80 0.06 1.56 1.0 0.87 1.58
0.02 3.9 0.76 0.10 1.56 3.9 0.83 1.13
0.02 15.6 0.81 0.96 1.56 15.6 0.83 2.44
0.02 62.5 0.76 1.58 1.56 62.5 0.78 2.70
0.02 250.0 0.52 0.18 1.56 250.0 0.49 0.18
0.1 0.2 0.87 0.14 6.25 0.2 0.70 0.89
0.1 1.0 0.81 0.10 6.25 1.0 0.73 1.22
0.1 3.9 0.80 0.22 6.25 3.9 0.63 0.57
0.1 15.6 0.78 0.60 6.25 15.6 0.54 0.33
0.1 62.5 0.76 1.53 6.25 62.5 0.43 0.17
0.1 250.0 0.57 0.37 6.25 250.0 0.24 0.04
0.39 0.2 0.98 95.14 25 0.2 0.19 0.10
0.39 1.0 0.82 0.23 25 1.0 0.09 0.03
0.39 3.9 0.84 0.79 25 3.9 0.04 0.01
0.39 15.6 0.82 1.52 25 15.6 0.06 0.01
0.39 62.5 0.77 1.99 25 62.5 0.02 0.00
0.39 250.0 0.57 0.40 25 250.0 0.01 0.00
조합: ADCT -301 + 보리노스타트
세포라인: FE-PD
RRID 세포 접근 식별자: CVCL_H614
참조: del Mistro et al., Leukemia, 1994, Jul;8(7): pp.1214-9
ADCx25 (pM) 보리노스타트 (nM) Fa CI ADCx25 (pM) 보리노스타트 (nM) Fa CI
0.02 31 0.86 0.41 0.39 250 0.84 3.54
0.02 62 0.83 0.57 0.39 500 0.35 0.92
0.02 125 0.84 1.14 0.39 1000 0.12 0.70
0.02 250 0.87 2.65 1.56 31 0.78 2.93
0.02 500 0.38 1.00 1.56 62 0.80 4.08
0.02 1000 0.12 0.71 1.56 125 0.80 4.42
0.1 31 0.84 0.64 1.56 250 0.56 1.13
0.1 62 0.82 0.79 1.56 500 0.23 0.63
0.1 125 0.94 6.04 1.56 1000 0.11 0.66
0.1 250 0.91 4.90 6.25 31 0.43 0.55
0.1 500 0.41 1.09 6.25 62 0.40 0.51
0.1 1000 0.12 0.70 6.25 125 0.30 0.35
0.39 31 0.85 2.09 6.25 250 0.16 0.25
0.39 62 0.88 3.95 6.25 500 0.09 0.29
0.39 125 0.91 7.46 6.25 1000 0.09 0.58
세포라인: Karpas-299
RRID 세포 접근 식별자: CVCL_1324
참조: Fischer et al., Blood, 1988, Jul;72(1):pp.234-40
ADCx25 (pM) 보리노스타트 (nM) Fa CI ADCx25 (pM) 보리노스타트 (nM) Fa CI
0.02 31 0.95 0.66 1.56 250 0.78 1.40
0.02 62 0.96 1.45 1.56 500 0.27 0.37
0.02 125 0.92 1.58 6.25 31 0.86 1.76
0.02 250 0.86 1.91 6.25 62 0.82 1.32
0.02 500 0.33 0.48 6.25 125 0.75 1.03
0.1 31 0.96 0.95 6.25 250 0.61 0.82
0.1 62 0.93 1.03 6.25 500 0.23 0.33
0.1 125 0.95 2.45 25 31 0.46 0.39
0.1 250 0.86 1.92 25 62 0.40 0.32
0.1 500 0.32 0.46 25 125 0.38 0.36
0.39 31 0.99 5.00 25 250 0.33 0.40
0.39 62 0.98 5.57 25 500 0.18 0.30
0.39 125 0.97 4.86 100 31 0.25 0.39
0.39 250 0.86 2.01 100 62 0.25 0.40
0.39 500 0.29 0.41 100 125 0.25 0.43
1.56 31 0.95 2.30 100 250 0.23 0.48
1.56 62 0.89 1.10 100 500 0.12 0.27
1.56 125 0.94 3.25
세포라인: Ki-JK
RRID 세포 접근 식별자: CVCL_2093
참조: Shimakage et al., Intervirology, 1993;36(4):pp.215-24
ADCx25 (pM) 보리노스타트 (nM) Fa CI ADCx25 (pM) 보리노스타트 (nM) Fa CI
0.02 31 0.95 0.24 1.56 31 0.83 1.92
0.02 62 0.97 0.48 1.56 62 0.72 0.98
0.02 125 0.90 0.41 1.56 125 0.69 0.94
0.02 250 0.77 0.55 1.56 250 0.50 0.63
0.02 500 0.32 0.58 1.56 500 0.18 0.50
0.1 31 0.90 0.35 6.25 31 0.39 0.65
0.1 62 0.89 0.39 6.25 62 0.39 0.67
0.1 125 0.84 0.43 6.25 125 0.33 0.59
0.1 250 0.73 0.56 6.25 250 0.26 0.55
0.1 500 0.30 0.57 6.25 500 0.07 0.38
0.39 31 0.91 1.19 25 31 0.13 0.45
0.39 62 0.90 1.15 25 62 0.12 0.44
0.39 125 0.89 1.20 25 125 0.12 0.48
0.39 250 0.66 0.59 25 250 0.10 0.48
0.39 500 0.26 0.55 25 500 0.04 0.36
세포라인: Mac-1
RRID 세포 접근 식별자: CVCL_H631
참조: Su et al., Am J Pathol, 1988 Aug;132(2):pp.192-8
ADCx25 (pM) 보리노스타트 (nM) Fa CI ADCx25 (pM) 보리노스타트 (nM) Fa CI
0.02 31 0.84 0.15 1.56 31 0.77 0.95
0.02 62 0.85 0.35 1.56 62 0.77 0.98
0.02 125 0.90 1.56 1.56 125 0.76 0.93
0.02 250 0.98 83.46 1.56 250 0.71 0.65
0.02 500 0.40 0.04 1.56 500 0.24 0.01
0.1 31 0.83 0.24 6.25 31 0.69 1.47
0.1 62 0.84 0.40 6.25 62 0.63 0.78
0.1 125 0.81 0.43 6.25 125 0.62 0.72
0.1 250 0.90 3.77 6.25 250 0.45 0.15
0.1 500 0.40 0.03 6.25 500 0.07 0.00
0.39 31 0.79 0.38 25 31 0.31 0.12
0.39 62 0.82 0.62 25 62 0.19 0.02
0.39 125 0.80 0.61 25 125 0.12 0.01
0.39 250 0.78 0.75 25 250 0.04 0.00
0.39 500 0.32 0.02 25 500 0.0024 9.17E-07
조합: ADCT -301 + 로미뎁신
세포라인: FE-PD
RRID 세포 접근 식별자: CVCL_H614
참조: del Mistro et al., Leukemia, 1994, Jul;8(7): pp.1214-9
ADCx25 (pM) 로미뎁신 (nM) Fa CI ADCx25 (pM) 로미뎁신 (nM) Fa CI
0.02 0.156 1.000 2.59E+22 0.39 0.625 0.79 0.95
0.02 0.312 1.000 2.59E+22 0.39 1.25 0.13 1.22
0.02 0.625 0.85 0.92 1.56 0.156 1.0 2.02E+24
0.02 1.25 0.15 1.24 1.56 0.312 0.91 8.30
0.1 0.156 0.91 0.77 1.56 0.625 0.61 0.81
0.1 0.312 0.90 0.81 1.56 1.25 0.12 1.21
0.1 0.625 0.87 1.06 6.25 0.156 0.56 0.23
0.1 1.25 0.15 1.24 6.25 0.312 0.54 0.41
0.39 0.156 1.0 5.06E+23 6.25 0.625 0.27 0.67
0.39 0.312 0.98 268.02 6.25 1.25 0.06 1.11
세포라인: Karpas-299
RRID 세포 접근 식별자: CVCL_1324
참조: Fischer et al., Blood, 1988, Jul;72(1):pp.234-40
ADCx25 (pM) 로미뎁신 (nM) Fa CI ADCx25 (pM) 로미뎁신 (nM) Fa CI
0.02 0.156 0.98 0.37 1.56 0.625 0.72 1.19
0.02 0.312 0.90 0.64 6.25 0.156 0.92 0.88
0.02 0.625 0.76 1.18 6.25 0.312 0.83 0.83
0.1 0.156 1.0 1.26E+05 6.25 0.625 0.60 1.17
0.1 0.312 0.94 0.68 25 0.156 0.39 0.37
0.1 0.625 0.80 1.20 25 0.312 0.29 0.57
0.39 0.156 1.0 4.90E+05 25 0.625 0.22 1.01
0.39 0.312 0.93 0.70 100 0.156 0.13 0.33
0.39 0.625 0.78 1.20 100 0.312 0.12 0.55
1.56 0.156 1.0 1.96E+06 100 0.625 0.04 0.85
1.56 0.312 0.85 0.68
세포라인: Ki-JK
RRID 세포 접근 식별자: CVCL_2093
참조: Shimakage et al., Intervirology, 1993;36(4):pp.215-24
ADCx25 (pM) 로미뎁신 (nM) Fa CI ADCx25 (pM) 로미뎁신 (nM) Fa CI
0.02 0.156 0.95 0.80 1.56 0.156 0.88 0.93
0.02 0.312 0.82 0.72 1.56 0.312 0.73 0.86
0.02 0.625 0.61 0.79 1.56 0.625 0.52 0.89
0.1 0.156 0.93 0.70 6.25 0.156 0.50 1.12
0.1 0.312 0.78 0.64 6.25 0.312 0.44 1.15
0.1 0.625 0.65 0.87 6.25 0.625 0.28 1.07
0.39 0.156 0.88 0.58 25 0.156 0.12 2.13
0.39 0.312 0.84 0.89 25 0.312 0.08 1.85
0.39 0.625 0.63 0.89 25 0.625 0.04 1.56
세포라인: Mac-1
RRID 세포 접근 식별자: CVCL_H631
참조: Su et al., Am J Pathol, 1988 Aug;132(2):pp.192-8
ADCx25 (pM) 로미뎁신 (nM) Fa CI ADCx25 (pM) 로미뎁신 (nM) Fa CI
0.02 0.156 1.000 3.14E+03 1.56 0.156 1.000 3.15E+03
0.02 0.312 0.951 1.069 1.56 0.312 1.000 6.29E+03
0.02 0.625 0.817 0.942 1.56 0.625 0.840 1.089
0.1 0.156 1.000 3.14E+03 6.25 0.156 0.792 0.417
0.1 0.312 0.988 2.384 6.25 0.312 0.725 0.528
0.1 0.625 0.901 1.406 6.25 0.625 0.338 0.382
0.39 0.156 1.000 3.14E+03 25 0.156 0.266 0.423
0.39 0.312 1.000 6.28E+03 25 0.312 0.006 0.104
0.39 0.625 0.919 1.613 25 0.625 0.141 0.428
조합: ADCT -301 + 프랄라트렉세이트
세포라인: Karpas-299
RRID 세포 접근 식별자: CVCL_1324
참조: Fischer et al., Blood, 1988, Jul;72(1):pp.234-40
ADCx25 (pM) 프랄라트렉세이트 (nM) Fa CI ADCx25 (pM) 프랄라트렉세이트 (nM) Fa CI
0.02 0.013 0.94 9.05 1.56 1.1 0.18 0.48
0.02 0.04 0.42 0.12 1.56 3.3 0.18 1.35
0.02 0.12 0.19 0.06 1.56 10 0.21 5.59
0.02 0.37 0.19 0.17 6.25 0.013 0.73 4.87
0.02 1.1 0.20 0.55 6.25 0.04 0.34 0.14
0.02 3.3 0.20 1.72 6.25 0.12 0.19 0.07
0.02 10 0.21 5.93 6.25 0.37 0.19 0.18
0.1 0.013 0.91 4.62 6.25 1.1 0.19 0.51
0.1 0.04 0.39 0.10 6.25 3.3 0.17 1.29
0.1 0.12 0.20 0.06 6.25 10 0.21 5.60
0.1 0.37 0.19 0.18 25 0.013 0.43 0.81
0.1 1.1 0.19 0.52 25 0.04 0.37 0.50
0.1 3.3 0.19 1.64 25 0.12 0.20 0.12
0.1 10 0.22 6.28 25 0.37 0.19 0.22
0.39 0.013 0.89 6.78 25 1.1 0.20 0.63
0.39 0.04 0.39 0.11 25 3.3 0.18 1.49
0.39 0.12 0.19 0.06 25 10 0.19 4.76
0.39 0.37 0.19 0.17 100 0.013 0.15 0.10
0.39 1.1 0.20 0.57 100 0.04 0.15 0.11
0.39 3.3 0.19 1.57 100 0.12 0.14 0.10
0.39 10 0.21 5.90 100 0.37 0.14 0.18
1.56 0.013 0.80 3.49 100 1.1 0.13 0.30
1.56 0.04 0.33 0.08 100 3.3 0.13 0.77
1.56 0.12 0.18 0.06 100 10 0.14 2.73
1.56 0.37 0.18 0.17
세포라인: Ki-JK
RRID 세포 접근 식별자: CVCL_2093
참조: Shimakage et al., Intervirology, 1993;36(4):pp.215-24
ADCx25 (pM) 프랄라트렉세이트 (nM) Fa CI ADCx25 (pM) 프랄라트렉세이트 (nM) Fa CI
0.02 0.013 0.61 109.64 0.39 1.1 0.18 0.48
0.02 0.04 0.22 0.07 0.39 3.3 0.18 1.36
0.02 0.12 0.20 0.09 0.39 10 0.18 4.56
0.02 0.37 0.19 0.24 1.56 0.013 0.52 18.55
0.02 1.1 0.19 0.56 1.56 0.04 0.20 0.04
0.02 3.3 0.18 1.44 1.56 0.12 0.19 0.07
0.02 10 0.19 4.95 1.56 0.37 0.18 0.14
0.1 0.013 0.62 141.49 1.56 1.1 0.17 0.37
0.1 0.04 0.22 0.06 1.56 3.3 0.17 1.07
0.1 0.12 0.20 0.10 1.56 10 0.18 3.98
0.1 0.37 0.19 0.23 6.25 0.013 0.40 1.61
0.1 1.1 0.19 0.56 6.25 0.04 0.22 0.09
0.1 3.3 0.18 1.60 6.25 0.12 0.19 0.11
0.1 10 0.19 6.05 6.25 0.37 0.18 0.20
0.39 0.013 0.60 82.07 6.25 1.1 0.18 0.50
0.39 0.04 0.22 0.05 6.25 3.3 0.18 1.32
0.39 0.12 0.19 0.08 6.25 10 0.186 5.020
0.39 0.37 0.19 0.19
조합: ADCT -301 + 보르테조밉
세포라인: FE-PD
RRID 세포 접근 식별자: CVCL_H614
참조: del Mistro et al., Leukemia, 1994, Jul;8(7): pp.1214-9
ADCx25 (pM) 보르테조밉 (nM) Fa CI ADCx25 (pM) 보르테조밉 (nM) Fa CI
0.02 0.003 0.95 0.04 0.39 0.07 0.89 0.14
0.02 0.008 0.92 0.01 0.39 0.22 0.89 0.13
0.02 0.025 0.93 0.02 0.39 0.66 0.85 0.06
0.02 0.07 0.92 0.02 1.56 0.003 0.92 1.04
0.02 0.22 0.94 0.10 1.56 0.008 0.89 0.56
0.02 0.66 0.92 0.01 1.56 0.025 0.88 0.47
0.1 0.003 0.94 0.13 1.56 0.07 0.88 0.41
0.1 0.008 0.91 0.06 1.56 0.22 0.85 0.25
0.1 0.025 0.94 0.12 1.56 0.66 0.81 0.15
0.1 0.07 0.91 0.05 6.25 0.003 0.75 0.30
0.1 0.22 0.91 0.05 6.25 0.008 0.71 0.20
0.1 0.66 0.83 0.01 6.25 0.025 0.71 0.19
0.39 0.003 0.94 0.49 6.25 0.07 0.71 0.20
0.39 0.008 0.91 0.19 6.25 0.22 0.64 0.10
0.39 0.025 0.91 0.20 6.25 0.66 0.49 0.03
세포라인: Karpas-299
RRID 세포 접근 식별자: CVCL_1324
참조: Fischer et al., Blood, 1988, Jul;72(1):pp.234-40
ADCx25 (pM) 보르테조밉 (nM) Fa CI ADCx25 (pM) 보르테조밉 ((nM) Fa CI
0.02 0.003 0.97 0.04 1.56 0.07 0.63 0.38
0.02 0.008 0.90 0.06 1.56 0.22 0.76 1.23
0.02 0.025 0.88 0.17 1.56 0.66 0.47 1.96
0.02 0.07 0.86 0.44 6.25 0.003 0.79 0.74
0.02 0.22 0.88 1.49 6.25 0.008 0.60 0.46
0.02 0.66 0.68 2.69 6.25 0.025 0.71 0.67
0.1 0.003 0.95 0.06 6.25 0.07 0.56 0.62
0.1 0.008 0.90 0.08 6.25 0.22 0.49 0.98
0.1 0.025 0.77 0.13 6.25 0.66 0.48 2.21
0.1 0.07 0.90 0.54 25 0.003 0.49 1.31
0.1 0.22 0.82 1.24 25 0.008 0.46 1.23
0.1 0.66 0.67 2.65 25 0.025 0.37 1.03
0.39 0.003 0.92 0.11 25 0.07 0.42 1.29
0.39 0.008 0.88 0.12 25 0.22 0.40 1.59
0.39 0.025 0.69 0.14 25 0.66 0.32 2.28
0.39 0.07 0.65 0.30 100 0.003 0.27 2.97
0.39 0.22 0.65 0.89 100 0.008 0.26 2.87
0.39 0.66 0.60 2.38 100 0.025 0.24 2.69
1.56 0.003 0.90 0.34 100 0.07 0.23 2.72
1.56 0.008 0.86 0.29 100 0.22 0.22 2.94
1.56 0.025 0.79 0.31 100 0.66 0.18 3.22
세포라인: Ki-JK
RRID 세포 접근 식별자: CVCL_2093
참조: Shimakage et al., Intervirology, 1993;36(4):pp.215-24
ADCx25 (pM) 보르테조밉 (nM) Fa CI ADCx25 (pM) 보르테조밉 (nM) Fa CI
0.02 0.003 0.89 0.31 1.56 0.003 0.79 5.35
0.02 0.008 0.89 0.37 1.56 0.008 0.75 3.34
0.02 0.025 0.83 0.25 1.56 0.025 0.73 2.79
0.02 0.07 0.79 0.43 1.56 0.07 0.67 1.96
0.02 0.22 0.81 1.30 1.56 0.22 0.61 1.73
0.02 0.66 0.56 2.21 1.56 0.66 0.44 2.06
0.1 0.003 0.90 1.71 6.25 0.003 0.40 0.75
0.1 0.008 0.86 0.88 6.25 0.008 0.37 0.62
0.1 0.025 0.82 0.62 6.25 0.025 0.35 0.58
0.1 0.07 0.81 0.79 6.25 0.07 0.35 0.66
0.1 0.22 0.70 1.08 6.25 0.22 0.30 0.81
0.1 0.66 0.55 2.20 6.25 0.66 0.26 1.52
0.39 0.003 0.83 2.31 25 0.003 0.13 0.17
0.39 0.008 0.83 2.15 25 0.008 0.12 0.15
0.39 0.025 0.82 2.07 25 0.025 0.12 0.18
0.39 0.07 0.78 1.56 25 0.07 0.12 0.24
0.39 0.22 0.72 1.61 25 0.22 0.10 0.37
0.39 0.66 0.49 2.05 25 0.66 0.11 0.99
세포라인: Mac-1
RRID 세포 접근 식별자: CVCL_H631
참조: Su et al., Am J Pathol, 1988 Aug;132(2):pp.192-8
ADCx25 (pM) 보르테조밉 (nM) Fa CI ADCx25 (pM) 보르테조밉 (nM) Fa CI
0.02 0.003 0.883 1.225 1.56 0.003 0.874 0.970
0.02 0.008 0.829 0.494 1.56 0.008 0.817 0.380
0.02 0.025 0.806 0.802 1.56 0.025 0.766 0.301
0.02 0.07 0.772 0.931 1.56 0.07 0.722 0.311
0.02 0.22 0.751 1.815 1.56 0.22 0.676 0.383
0.02 0.66 0.524 0.075 1.56 0.66 0.542 0.103
0.1 0.003 0.854 0.410 6.25 0.003 0.892 2.536
0.1 0.008 0.813 0.309 6.25 0.008 0.794 0.254
0.1 0.025 0.794 0.582 6.25 0.025 0.754 0.255
0.1 0.07 0.747 0.530 6.25 0.07 0.689 0.168
0.1 0.22 0.710 0.745 6.25 0.22 0.640 0.197
0.1 0.66 0.443 0.019 6.25 0.66 0.477 0.035
0.39 0.003 0.879 1.053 25 0.003 0.545 0.007
0.39 0.008 0.813 0.314 25 0.008 0.557 0.009
0.39 0.025 0.777 0.381 25 0.025 0.577 0.017
0.39 0.07 0.733 0.390 25 0.07 0.552 0.020
0.39 0.22 0.678 0.391 25 0.22 0.448 0.009
0.39 0.66 0.391 0.008 25 0.66 0.291 0.001
조합: ADCT -301 + 벤다무스틴
세포라인: FE-PD
RRID 세포 접근 식별자: CVCL_H614
참조: del Mistro et al., Leukemia, 1994, Jul;8(7): pp.1214-9
ADCx25 (pM) 벤다무스틴 (nM) Fa CI ADCx25 (pM) 벤다무스틴 (nM) Fa CI
0.02 4.88 1.00 1.17E+03 0.39 312.50 1.00 7.48E+04
0.02 19.53 1.00 4.67E+03 0.39 1250 1.00 2.99E+05
0.02 78.13 0.97 0.13 0.39 5000 0.84 1.75
0.02 312.50 0.97 0.45 1.56 4.88 0.94 0.35
0.02 1250 0.93 0.91 1.56 19.53 0.97 0.45
0.02 5000 0.87 2.05 1.56 78.13 0.95 0.43
0.1 4.88 0.97 0.03 1.56 312.50 0.97 0.84
0.1 19.53 0.95 0.04 1.56 1250 0.94 1.27
0.1 78.13 0.96 0.11 1.56 5000 0.82 1.68
0.1 312.50 0.94 0.28 6.25 4.88 0.73 0.86
0.1 1250 0.98 2.41 6.25 19.53 0.73 0.86
0.1 5000 0.87 1.97 6.25 78.13 0.70 0.84
0.39 4.88 0.99 0.17 6.25 312.50 0.72 0.90
0.39 19.53 1.00 4.68E+03 6.25 1250 0.74 1.13
0.39 78.13 1.00 1.87E+04 6.25 5000 0.47 1.01
세포라인: Karpas-299
RRID 세포 접근 식별자: CVCL_1324
참조: Fischer et al., Blood, 1988, Jul;72(1):pp.234-40
ADCx25 (pM) 벤다무스틴 (nM) Fa CI ADCx25 (pM) 벤다무스틴 (nM) Fa CI
0.02 4.883 0.92 0.00 1.56 1250.0 0.86 0.31
0.02 19.531 0.99 0.01 1.56 5000.0 0.82 0.98
0.02 78.125 0.93 0.03 1.56 20000.0 0.65 2.60
0.02 312.5 0.88 0.07 6.25 4.883 0.86 0.16
0.02 1250.0 0.92 0.35 6.25 19.531 0.91 0.21
0.02 5000.0 0.93 1.49 6.25 78.125 0.86 0.18
0.02 20000.0 0.70 2.84 6.25 312.5 0.80 0.19
0.1 4.883 1.00 9.37 6.25 1250.0 0.78 0.34
0.1 19.531 1.00 14.00 6.25 5000.0 0.76 0.93
0.1 78.125 1.00 32.52 6.25 20000.0 0.47 1.95
0.1 312.5 0.94 0.11 25 4.883 0.55 0.29
0.1 1250.0 0.97 0.57 25 19.531 0.52 0.28
0.1 5000.0 0.97 2.27 25 78.125 0.54 0.30
0.1 20000.0 0.74 3.14 25 312.5 0.51 0.30
0.39 4.883 0.94 0.02 25 1250.0 0.47 0.36
0.39 19.531 1.00 36.70 25 5000.0 0.44 0.68
0.39 78.125 0.95 0.04 25 20000.0 0.28 1.49
0.39 312.5 0.96 0.14 100 4.883 0.24 0.61
0.39 1250.0 1.00 1.41 100 19.531 0.24 0.61
0.39 5000.0 0.89 1.27 100 78.125 0.24 0.61
0.39 20000.0 0.68 2.77 100 312.5 0.24 0.62
1.56 4.883 0.94 0.07 100 1250.0 0.23 0.66
1.56 19.531 0.96 0.08 100 5000.0 0.21 0.84
1.56 78.125 0.93 0.08 100 20000.0 0.17 1.47
1.56 312.5 0.87 0.11
세포라인: Ki-JK
RRID 세포 접근 식별자: CVCL_2093
참조: Shimakage et al., Intervirology, 1993;36(4):pp.215-24
ADCx25 (pM) 벤다무스틴 (nM) Fa CI ADCx25 (pM) 벤다무스틴 (nM) Fa CI
0.02 4.883 1.00 1.30 1.56 4.883 0.93 0.48
0.02 19.531 1.00 0.02 1.56 19.531 0.96 0.57
0.02 78.125 0.94 0.01 1.56 78.125 0.98 0.70
0.02 312.5 0.98 0.02 1.56 312.5 1.00 99.28
0.02 1250.0 0.97 0.04 1.56 1250.0 0.97 0.67
0.02 5000.0 0.98 0.16 1.56 5000.0 0.95 0.64
0.02 20000.0 0.59 0.12 1.56 20000.0 0.56 0.33
0.1 4.883 1.00 5.94 6.25 4.883 0.74 1.14
0.1 19.531 1.00 6.35 6.25 19.531 0.75 1.16
0.1 78.125 0.99 0.06 6.25 78.125 0.76 1.18
0.1 312.5 1.00 14.54 6.25 312.5 0.78 1.24
0.1 1250.0 1.00 40.74 6.25 1250.0 0.77 1.21
0.1 5000.0 0.97 0.17 6.25 5000.0 0.76 1.23
0.1 20000.0 0.61 0.13 6.25 20000.0 0.41 0.80
0.39 4.883 1.00 22.77 25 4.883 0.32 2.51
0.39 19.531 1.00 23.18 25 19.531 0.32 2.50
0.39 78.125 1.00 24.82 25 78.125 0.33 2.53
0.39 312.5 1.00 31.37 25 312.5 0.32 2.51
0.39 1250.0 0.97 0.20 25 1250.0 0.32 2.49
0.39 5000.0 0.98 0.32 25 5000.0 0.29 2.42
0.39 20000.0 0.56 0.16 25 20000.0 0.15 1.87
세포라인: Mac-1
RRID 세포 접근 식별자: CVCL_H631
참조: Su et al., Am J Pathol, 1988 Aug;132(2):pp.192-8
ADCx25 (pM) 벤다무스틴 (nM) Fa CI ADCx25 (pM) 벤다무스틴 (nM) Fa CI
0.02 4.883 0.81 1.80 1.56 4.883 0.68 5.84
0.02 19.531 0.72 0.12 1.56 19.531 0.71 8.04
0.02 78.125 0.66 0.06 1.56 78.125 0.65 4.20
0.02 312.5 0.93 1.59E+10 1.56 312.5 0.70 7.36
0.02 1250.0 0.77 15.35 1.56 1250.0 0.73 11.72
0.02 5000.0 0.63 0.04 1.56 5000.0 0.54 1.27
0.1 4.883 0.71 0.56 6.25 4.883 0.63 13.08
0.1 19.531 0.75 0.96 6.25 19.531 0.55 5.91
0.1 78.125 0.58 0.12 6.25 78.125 0.53 4.46
0.1 312.5 0.67 0.33 6.25 312.5 0.58 7.74
0.1 1250.0 0.76 5.71 6.25 1250.0 0.58 7.56
0.1 5000.0 0.64 0.24 6.25 5000.0 0.37 0.92
0.39 4.883 0.74 2.97 25 4.883 0.14 0.15
0.39 19.531 0.74 3.05 25 19.531 0.13 0.11
0.39 78.125 0.78 7.18 25 78.125 0.09 0.04
0.39 312.5 0.75 3.73 25 312.5 0.08 0.03
0.39 1250.0 0.69 1.65 25 1250.0 0.08 0.03
0.39 5000.0 0.60 0.62 25 5000.0 0.03 0.00
결론
강력한 단일 제제 항-림프종 활성 및 표적 제제와의 관찰된 시험관내 상승작용은 현재 ADCT-301 임상 개발을 지원하고 향후 임상 치료를 위한 조합 파트너를 식별한다.
실시예 4
이 제안된 연구의 목적은 이 조합의 안전성, 내약성(tolerability), 약리학적 및 임상적 활성을 사전에 평가하는 것이다.
연구를 위해 다음과 같은 암 유형이 선택되었다: 질병 A, 질병 B 및 질병 C
단일 제제로서의 효능에 대한 증거는 두 약물 모두에 대해 존재한다:
항 CD25 ADC(참조, 예를 들어, WO2014/057119, WO2016/083468, 및 WO2016/166341)
항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제(참조 KS Peggs et al.2009, Clinical 및 Experimental Immunology, 157: 9-19 [doi:10.1111/j.1365-2249.2009.03912.x])
이 연구의 주요 목적은 이러한 제제를 안전하게 조합할 수 있는지 여부를 조사하고, 그렇다면 추가 연구에 적합한 용량과 요법을 식별하는 것이다. 이 연구는 또한 각 조합이 잠재적인 임상 이점을 시사하는 종양의 약리학적 변화를 유도하는지 여부를 평가할 것이다.
또한, 단일 제제 항 CD25 ADC 또는 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제를 사용한 치료에 대해 공개된 데이터와 비교하여 조합이 반응 속도 및 반응 지속성을 증가시킬 수 있다는 예비 증거를 제공할 것이다.
각 질병 그룹에는 이전에 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제로 치료를 받은 환자의 서브세트(subset)가 포함될 수 있어 병용 요법이 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제 요법에 대한 내성을 극복할 수 있는지 여부를 조사할 수 있다. 각 질병에 대해, 현재 이용 가능한 데이터는 일반적으로 승인된 분자 진단 테스트를 기반으로 환자를 제외하는 것을 지원하지 않기 때문에 특정 분자 선택을 적용하기 위한 것은 아니다.
항 CD25 ADC 시작 용량에 대한 근거
ADC에 대해 이미 확립된 RDE(3주마다 투여되는 ug/kg 단위)는 이 연구의 모든 환자에 대해 사용될 것이다. 환자의 안전을 확보하기 위해, RDE 미만의 시작 용량이 사용되고; 시작 용량 수준은 연구 ADC1에서 환자 이점이 여전히 입증될 수 있는 수준이 될 것이며, 이는 이러한 용량 수준에 등록된 환자가 참여함으로써 적어도 일부 이점을 얻을 수 있음을 시사한다.
항- BCL -2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제 시작 용량에 대한 근거
항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제에 대해 이미 확립된 RDE(3주마다 투여되는 ug/kg)는 이 연구의 모든 환자에 대해 사용된다. 환자의 안전을 확보하기 위해, RDE 미만의 시작 용량이 사용되고; 시작 용량 수준은 연구 SA1에서 환자 혜택이 여전히 입증될 수 있는 수준이 될 것이며, 이는 그러한 용량 수준에 등록된 환자가 참여함으로써 적어도 일부 혜택을 얻을 수 있음을 시사한다.
목표(Objective) 및 관련 앤드포인트(Endpoint)
목표 앤드포인트
1차 목표(Primary Objective)
항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제와 조합된 ADC의 안전성 및 내약성을 특성화 하기 위해, 및 권장 용량 및 향후 연구 일정을 확인하기 위해		 치료-응급 AE 및 SAE의 빈도 및 중증도(severity)

기준선 및 기준선 이후 실험실 매개변수(parameters) 및 활력 징후(vital signs) 간의 변화

첫 번째 치료 주기 동안 용량 제한 독성(dose limiting toxicities:DLT) 발생(용량 증량(escalation)만 해당)

용량 중단 및 용량 감소의 빈도
2차 목표(Secondary Objectives)
ADC와 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제의 조합의 임상 활성을 평가하기 위해

두 화합물 ADC 및 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제 각각의 약동학(pharmacokinetic:PK) 프로파일(profile)을 특성화하기 위해 ADC에 대한 면역원성 및 ADA에 대한 증거
ORR, DOR, PFS, OS

각 화합물에 대한 AUC 및 Cmax


ADC 치료 전, 치료 중 및 치료 후 항-약물-항체(Anti-Drug-Antibodies:ADA)
탐색적 목표(Exploratory Objectives)
안전성/내약성 및 효능과 PK 프로파일의 잠재적 상관 관계를 조사하기 위해

종양에서 면역 침윤물(immune infiltrate)의 변화를 특성화하기 위해

혈장의 사이토카인 순환 수준의 변화 및 순환하는 면역 세포의 활성화 마커를 특성화 하기 위해
각 화합물의 AUC 및/또는 Cmax 또는 화합물 측정과 임의의 안전성 또는 효능 변수 간의 상관 계수
치료 전 및 치료 중 종양 생검의 면역조직화학

혈장 또는 혈청에서 면역학적으로 관련된 사이토카인의 측정(예: ELISA를 통해); 순환하는 면역 세포(예: FACS)의 활성화 마커에 대한 염색 수준
연구 디자인(Study design)
질병 A, 질병 B, 및 질병 C를 가진 환자에서, 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제와 조합된 ADC의 안전성, 내약성, 약동학(PK), 약력학(pharmacodynamics:PD) 및 항종양 활성을 특성화하기 위한 이 Ib상(phase Ib), 다기관(multi-center), 공개 표지 연구(open-label study).
연구는 용량 증량 부분과 용량 확장 부분으로 구성된다.
환자 안전을 보장하기 위해 ADC 및 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제 모두에 대해 용량 증량은 감소된 시작 용량(각각의 권장 2상(phase 2) 또는 허가된 용량 수준과 비교)으로 시작된다. 시작 용량은 각 화합물에 대한 RDE의 33%(또는 50%)이다. 그 후, RDE 또는 허가된 용량에 도달할 때까지 항-BCL-2 약제, mTOR 억제제 또는 이차 약제에 대해 용량을 먼저 증량하거나 내약성 이유로 필요한 경우 더 낮은 용량을 증량한다. 그런 다음 조합 치료에 대한 RDE에 도달할 때까지 ADC의 용량을 증량한다. 이것은 아래 다이어그램에 시각화되어 있다:



Figure pct00093
두 화합물에 대해 의도된 유효 용량의 33%라는 인지된 안전한 시작 용량이 제안되지만, 조합에 대한 개별 위험 프로파일이 있을 수 있으므로 더 낮거나 더 높게 조정해야 할 수 있다.

화합물 1은 효과적인 임상 용량이 확고히 확립된 화합물이어야 하며(100%), 따라서 먼저 이 화합물의 용량을 증량하여 시험 환자에서 신속하게 도달하는 것을 목표로 한다.
용량 조합이 안전한 것으로 결정되면 해당 용량 수준에서 안전성과 내약성을 확인하기 위해 추가 환자에서 테스트할 수 있다. 각 화합물의 용량에 대한 추가 조정이 수행될 수 있고/있거나 요법이 수정될 수 있다.
조합의 용량 증량은 치료의 처음(또는 처음 2개, TBC) 주기에서 관찰된 임의의 용량 제한 독성(Dose Limiting Toxicities:DLT)을 기반으로 하는 베이지안 로지스틱 회귀 모델(Bayesian Logistic Regression Model:BLRM)에 의해 안내될 것이다. BLRM의 사용은 암 환자의 최대 허용 용량(maximum tolerated dose:MTD)/확대 권장 용량(recommended dose for expansion:RDE)을 추정하는 잘 확립된 방법이다. 적응형 BLRM은 EWOC(Escalation With Overdose Control) 원칙에 따라 연구에 참여하는 향후 환자의 DLT 위험을 제어한다. 작은 데이터 세트에 대한 베이지안 응답 적응 모델(Bayesian response adaptive models)의 사용은 FDA 및 EMEA("Guideline on clinical trials in small populations", 2007년 2월 1일)에 의해 승인되었으며 수많은 간행물(Babb et al. 1998, Neuenschwander et al. 2008)에서 승인되었다.
새로운 용량 조합에 대한 결정은 PK, PD 및 결정 시점에 이용 가능한 예비 활동 정보와 함께 환자 내약성 및 안전성 정보(해당되는 경우 DLT 위험의 BLRM 요약 포함)의 검토를 기반으로 하여 용량 증량 안전 호출(dose escalation safety call:DESC)에서 연구자 및 후원 연구 직원에 의해 이루어진다.
조합에 대한 MTD/RDE가 결정되면 안전성, 내약성 및 예비 효능을 추가로 평가하기 위해 연구의 확장 부분을 시작할 수 있다.
IO와의 조합의 경우, 종양의 면역 침윤물의 변화는 표적 질병 징후(target disease indications)에서 조합 치료 후 특성화될 것이다.
이 연구에서 제제에 대한 가용한 이전 임상 경험을 감안할 때, 대부분의 경우 많은 용량 수준이나 일정을 테스트하지 않고도 조합 용량을 확인할 수 있을 것으로 예상된다. 조합의 약력학적 활성을 평가하기 위해, 환자는 기준선에서 종양 생검을 받고 약 2주기의 치료 후에 다시 종양 생검을 받도록 요청받을 것이다.
IO 콤보(combo)의 경우: 림프구 및 대식세포를 포함한 면역 세포에 의한 종양 침윤의 변화 정도는 잠재적인 이점에 대한 결정에 기여할 것이다.
용량 증량 부분
연구의 용량 증량 부분 동안, 환자는 i.v에 투여되는 고정 용량의 ADC 및 증가하는 용량의 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제로 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제에 대한 RDE에 도달할 때까지 치료될 것이다. 결과적으로 ADC의 용량은 증가하지만(다른 코호트(cohorts)에서) 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제의 용량은 일정하게 유지된다.
MTD(들)/RDE(들)의 결정이 결정될 때까지 질병 A, 질병 B 또는 질병 C를 가진 2명 내지 대략 3명 또는 4명의 환자가 각 단계적 코호트에서 치료될 것이다.
두 번째 환자를 용량 수준 1로 등록하기 전에 24시간 관찰이 있을 것이다. 각 용량 수준에서 DLT 관찰 기간은 IO 요법에 대한 해당 당국에서 지시한 대로 1주기(3주) 또는 2주기(6주)이고, 그 후에 다음 용량 수준으로 증량할지, 현재 용량 수준에 머물지, 또는 다음 코호트에 대해 이전 용량 수준으로 축소할지 여부가 결정된다. 용량 수준 1에서 단계적 축소는 없을 것이다. 환자 내 용량 단계적 단계는 허용되지 않는다.
2명 이상의 환자가 주어진 용량 수준에서 첫 번째 주기를 통해 완전한 DLT 정보를 가지고 있지 않은 경우 용량 증량은 허용되지 않는다. 용량 증량은 목표 DLT 비율이 30%이고 등가 간격이 20%~35%인 mCRM을 사용하여 결정되며, 용량 증량-과량-제어(dose escalation-with-overdose-control:EWOC) 및 용량 스킵핑(skipping)이 없다. 환자는 적극적으로 등록하는 코호트에 할당된다. 한 주기의 치료가 완료된 후 각 조합에서 용량 증량을 수행한다. 부작용(adverse events:AE) 및 실험실 값을 포함한 안전성 평가는 DLT를 식별하기 위해 등록된 모든 환자에 대해 면밀히 모니터링된다. 단일 MTD/RDE가 정의되고; 질병별(disease-specific) MTD/RDE는 설정되지 않는다. mCRM은 용량 증량 운영 위원회(Dose Escalation Steering Committee:DESC)의 감독하에 DE에 대해 구현된다. DESC는 이용 가능한 모든 안전성 데이터를 검토한 후 각 증가하는 용량 수준을 확인할 것이다. 해당 용량 수준 및 이전 용량 수준에서 환자의 약동학 데이터도 의사 결정에 도움이 될 수 있다. DESC는 새로운 PK, PD, 독성 또는 반응 데이터를 기반으로 MTD를 결정하기 전에 용량 증량을 중단할 수 있다.
추가 환자는 연구에서 적어도 1명의 환자가 부분 반응 이상을 달성한 경우, 또는 RDE를 결정하기 위해 DESC에서 PK 또는 PD 데이터의 추가 평가가 필요하다고 간주되는 경우, 안전성 및 내약성을 추가로 평가하기 위해 임의의 용량 수준에 포함될 수 있다.
용량 증량은 3개 코호트(또는 적어도 6명의 환자)가 동일한 용량 수준에 연속적으로 할당된 후에 중단될 것이다. MTD에 도달하지 않으면 확장을 위한 권장 용량(RDE)이 결정된다. MTD/RDE를 결정하기 전에 최소 6명의 환자가 조합으로 치료받아야 한다.
용량을 증량하는 동안 환자로부터 쌍을 이루는 종양 생검을 얻을 수 있다. 이러한 생검의 분석은 조합의 용량과 약력학적 활성 사이의 관계를 더 잘 이해하는 데 기여할 것이다.
용량 증량 운영 위원회의 안전 감독
ADC Therapeutics와 연구자로 구성된 DESC는 DE 기간 동안 지속적으로 환자 안전을 검토하여 mCRM에 의해 규정된 용량 증량 일정이 수정을 정당화하는지 결정g한다. 안전 관찰 외에도, PK 및/또는 PD 데이터는 또한 의사 결정에 정보를 제공할 수 있다. 중간 용량은 ADC Therapeutics와 조사자 간의 합의 후에 할당될 수 있다. DESC는 파트 2 동안 계속 감독을 제공할 수 있다. 공식적인 데이터 안전 모니터링 위원회(Data Safety Monitoring Board:DSMB)는 사용되지 않는다.
용량 확장 부분
MTD/RDE가 선언되면 용량 확장 부분이 시작될 수 있다. 확장 부분의 주요 목적은 MTD/RDE에서 연구 치료제의 안전성과 내약성을 추가로 평가하고 과거 단일 제제 효능 데이터와 비교하여 조합의 효능에 대한 예비 이해를 얻는 것이다.
중요한 탐색적 목표는 치료에 대한 반응으로 종양의 면역 침윤물의 변화를 평가하는 것이다. 이는 MTD/RDE에서 치료받은 환자에서 최소 10개의 평가 가능한 생검 쌍(biopsy pairs)(생검 표본은 분석을 위해 충분한 종양을 포함해야 함)과 함께 환자로부터 수집된 쌍을 이루는 종양 생검에서 평가된다. 이것이 가능하지 않은 경우 이러한 생검 수집이 중단될 수 있다. 각 연구 부문에서 최소 10~20명의 환자를 치료할 계획이다.
질병당 하나씩 여러 다른 연구 부문이 열릴 것이다. 용량 확장에서 총 9개의 연구 부문을 실행할 수 있다. 이러한 그룹에 대한 등록이 가능하지 않은 경우, 해당 그룹에 대한 등록은 10-20명의 환자 목표가 충족되기 전에 마감될 수 있다. 각 치료 그룹에서 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제 요법을 이전에 단일 투여(즉, 병용하지 않음)를 받고 진행한 최대 약 6명의 환자가 치료될 수 있다. 이 수치는 단일 투여 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제와의 조합이 이전 치료에 대한 내성을 극복할 가능성이 있는 경우 증가할 수 있다.
환자 집단
연구는 위에 요약된 바와 같이 질병 A, 질병 B 또는 질병 C가 진행된 성인 환자에서 수행될 것이다. 조사자 또는 피지명인은 다음의 모든 포함을 충족하고 제외 기준을 충족하지 않는 환자에게만 연구에서 치료가 제공되도록 해야 한다.
포함 기준
이 연구에 포함될 자격이 있는 환자는 다음 기준을 모두 충족해야 한다:
1. 모든 절차에 앞서 사전 서면 동의를 받아야 한다.
2. 18세.
3. RECIST 버전 1.1에 따라 측정 가능한 질병이 있는 진행성/전이성(metastatic) 암 환자, 표준 요법에도 불구하고 진행되었거나 표준 요법에 내성이 없거나 표준 요법이 존재하지 않는 환자. 환자는 다음 그룹 중 하나에 속해야 한다:
● 질병 A
● 질병 B
● 질병 C
4. ECOG 성능 상태(ECOG Performance Status) 0 - 1(또는 2 TBC)
5. TBC: 환자는 생검이 가능한 질병 부위가 있어야 하며 치료 기관의 지침에 따라 종양 생검 대상자여야 한다. 환자는 기준선에서 그리고 이 연구에 대한 요법 동안 다시 새로운 종양 생검을 기꺼이 받아야 한다.
6. 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제 또는 관련 화합물(즉, 동일한 MOA)을 사용한 사전 치료가 허용됨.
제외 기준
이 연구에 적합한 환자는 다음 기준 중 어느 것도 충족하지 않아야 한다:
1. 다른 mAb에 대한 심각한 과민 반응의 병력(또는 ADC에서와 같은 동일한 백본 mAb 또는 해당되는 경우 동일한 IO mAb)
2. ADC에서와 같이 mAb의 백본에 대한 양성 혈청 인간 ADA의 알려진 병력
3. 중추신경계(Central Nervous System:CNS) 질병만 해당(해당되는 경우)
4. 증상이 있는 CNS 전이 또는 연수막(leptomeningeal) 질병의 증거(뇌 MRI 또는 이전에 기록된 뇌척수액(cerebrospinal fluid:CSF) 세포학)
→ 이전에 치료된 무증상 CNS 전이는 마지막 치료가 제공되는 경우 허용된다(전신 항암 요법 및-또는 국소 방사선 요법은 테이퍼(taper)에 대한 저용량 스테로이드의 사용이 허용되는 것을 제외하고 투여 1일차 >= 8주 전에 완료됨).
→ 불연속 경막 전이(discrete dural metastases)가 있는 환자가 대상이다.
5. 다음과 같이 정의된 범위를 벗어난 실험실 값을 갖는 환자:
● 혈청 크레아티닌(Serum creatinine) <= 1.5 x ULN. 혈청 크레아티닌 > 1.5인 경우 환자가 자격을 얻으려면 크레아티닌 청소율(creatinine clearance)(Cockcroft-Gault 공식을 사용하여 계산 또는 측정)이 > 60mL/min/1.73m2여야 한다
● 총 빌리루빈(bilirubin) > 1.5 x ULN, 총 빌리루빈 > 3.0 x ULN 또는 직접 빌리루빈 > 1.5 x ULN인 경우 제외되는 길버트 증후군 환자 제외
● 알라닌 아미노트랜스퍼라제(Alanine aminotransferase:ALT) > 3 x ULN, ALT > 5 x ULN인 경우 제외되는 간에 종양이 침범된 환자는 제외
● 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(Aspartate aminotransferase:AST) > 3 x ULN, AST > 5 x ULN인 경우 제외되는 간에 종양이 침범된 환자 제외
● 절대 호중구(Absolute neutrophil) 수< 1.0 x 10e9/L
● 혈소판(Platelet) 수 < 75 x 10e9/L
● 헤모글로빈(Hemoglobin:Hgb) < 8g/dL
● 칼륨(Potassium), 마그네슘(magnesium), 칼슘(calcium) 또는 인산염(phosphate) 이상(abnormality) > 적절한 대체 요법에도 불구하고 CTCAE 1등급
6. 다음 중 하나를 포함하는, 손상된 심장 기능 또는 임상적으로 중요한 심장 질환:
● 항-고혈압제(anti-hypertensive medication) 유무에 관계없이, 치료가 필요한 울혈성심장기능상실(congestive heart failure)(NYHA 등급 III 또는 IV) 또는 수축기혈압(Systolic Blood Pressure:SBP) 160mmHg 및/또는 이완기혈압(Diastolic Blood Pressure:DBP) 100mmHg로 정의되는 조절되지 않는 고혈압과 같은 임상적으로 중요하거나 조절되지 않는 심장 질환
● Fridericia's correction, 선천성 긴 QT 증후군(congenital long QT syndrome)을 이용한 ECG 스크리닝 시 여성의 경우 QTcF>470msec 또는 남성의 경우 >450msec
● 급성 심근경색증(Acute myocardial infarction) 또는 불안정형 협심증(unstable angina pectoris) < 3개월(연구 시작 개월 전)
● 심장 기능의 문서화된(documented) 손상과 함께 임상적으로 중요한 판막(valvualr) 질병
● 증상이 있는 심장막염(pericarditis)
● 심근병증(cardiomyopathy)의 병력 또는 진행 중인 문서화된 심근병증
● 좌심실 박출률(Left Ventricular Ejection Fraction:LVEF) <40%, 심장초음파상(echocardiogram:ECHO) 또는 다중 게이트 획득(Multi gated acquisition:MUGA) 스캔으로 결정됨
● 임상적으로 유의한 심장 부정맥(arrhythmias)의 병력 또는 존재, 예: 심실(ventricular), 심실상(supraventricular), 결절성 부정맥(nodal arrhythmias) 또는 전도 이상(conduction abnormality)(TBC qualifier: ... 박동조율기(pacemaker)가 필요하거나 약물로 조절되지 않음)
● 불안정한 심방 세동(atrial fibrillation)의 존재(심실 반응 속도> 100 bpm).
→ 참고: 안정적인 심방세동이 있는 환자는 다른 심장 배제 기준을 충족하지 않는 경우 등록할 수 있다.
● 완전한 좌방실다발갈래차단(left bundle branch block:LBBB), 두다발 차단(bifascicular block)
● 임상적으로 유의한 ST 분절(segment) 및/또는 T파 이상
7. 이전 IO 요법으로 인한 독성으로 인해 요법 중단. 약물 관련 피부 발진(skin rash)에 대해 적절하게 치료된 환자 또는 내분비 장애에 대한 대체 요법이 있는 환자는 제외되지 않습니다. 단, 이러한 독성으로 인해 이전 치료가 중단되지는 않는다.
8. 활성, 알려진 또는 의심되는 자가면역 질환이 있는 환자. 백반증(vitiligo), 제1형 당뇨병(type I diabetes mellitus), 호르몬 대체만 필요한 자가면역 질환으로 인한 잔여 갑상선기능저하증(residual hypothyroidism), 전신 치료가 필요하지 않은 건선(psoriasis) 또는 외부 유발 요인 없이 재발할 것으로 예상되지 않는 상태가 있는 대상체는 등록이 허용된다.
9. 인간 면역결핍 바이러스(Human Immunodeficiency Virus:HIV), 활동성 B형 간염(active Hepatitis B:HBV) 또는 C형 간염(Hepatitis C:HCV) 바이러스 감염
→ 자격을 갖추기 위해 테스트는 필수는 아니다. 환자가 진단되지 않은 HCV에 걸릴 위험이 있는 경우 HCV 검사를 고려해야 한다(예를 들어, 주사 약물 사용의 병력).
10. 본 연구에서 치료 중인 질병 이외의 악성 질병. 이 제외 대한 예외는 다음과 같다: 치유적으로 치료를 받았고 연구 치료 전 2년 이내에 재발하지 않은 악성 종양; 완전히 절제된 기저세포(basal cell) 및 편평 세포 피부암(squamous cell skin cancers); 나태한(indolent) 것으로 간주되고 치료가 필요하지 않은 모든 악성 종양; 및 모든 타입의 제자리에서 완전히 절제된 암종.
11. 연구 치료제의 첫 번째 용량의 2주 이내의 전신 항암 요법. 주요 지연 독성이 있는 세포독성제, 예를 들어 미토마이신 C(mitomycin C) 및 니트로소우레아(nitrosoureas)의 경우, 4주는 워시아웃(washout) 기간으로 표시된다.
12. 활동성 설사(diarrhea) CTCAE 등급 2 또는 만성 설사와 관련된 의학적 상태(예: 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome), 염증성 장 질병(inflammatory bowel disease)).
13. 2의 존재: 이전 암 요법으로 인한 CTCAE 등급 2 독성(탈모증(alopecia), 말초 신경병증(peripheral neuropathy) 및 내이독성(ototoxicity) 제외, >= CTCAE 등급 3인 경우 제외).
14. 전신적 항생제 치료가 필요한 활동성 감염.
15. 상부 위장관(upper GI tract)의 활동성 궤양(Active ulceration) 또는 위장관 출혈(GI bleeding).
16. 활동성 출혈 체질(diathesis) 또는 경구용 항-비타민 K 약물 복용 중(INR <= 2.0인 한 저용량 와파린(warfarin) 및 아스피린(aspirin) 또는 이에 상응하는 것은 제외).
17. 활동성 자가면역 질환, 자가면역 기원으로 간주되는 운동신경병증 및 기타 중추신경계 자가면역질환
18. 다음을 제외하고 면역억제제를 병용하거나 코르티코이드(corticoids)를 사용한 만성 치료가 필요한 환자:
→ 부신 기능 부전(adrenal insufficiency)의 상황에서 대체 용량 스테로이드
→ 국소(topical), 흡입(inhaled), 비강(nasal) 및 안과용(ophthalmic) 스테로이드 허용
19. 연구 치료 개시 후 4주 이내에 감염성 질환(예: 인플루엔자(influenza), 수두(varicella), 폐렴구균(pneumococcus))에 대한 생백신(live vaccines)의 사용(NB 생백신의 사용은 연구 전체 기간 동안 허용되지 않는다).
20. 연구 약물 시작 2주 미만 전 조혈 콜로니 자극 성장 인자(hematopoietic colony-stimulating growth factors)(예: G-CSF, GMCSF, M-CSF)의 사용. 적혈구 자극제(erythroid stimulating agent)는 연구 치료제의 첫 번째 투여로부터 최소 2주 전에 시작된 한 허용된다.
21. 연구 치료제의 첫 번째 용량의 2주 이내에 대수술(NB 종격내시경(mediastinoscopy), 중심 정맥 접근 장치(central venous access device) 삽입 또는 영양관(feeding tube) 삽입은 주요 수술로 간주되지 않는다).
22. 뼈 통증 또는 국소 통증 tun1 또는 종괴(mass)의 치료와 같이 제한된 분야에 대한 완화적 방사선 요법을 제외하고 연구 약물의 첫 번째 투여 후 2주 이내의 방사선 요법. 치료에 대한 반응을 평가하려면 환자가 방사선 조사를 받지 않은 측정 가능한 잔여 질병이 있어야 한다.
23. 연구 치료제의 첫 번째 투여 후 2주 이내에 중재적, 연구적 연구에 참여.
24. 안전성 문제, 임상 연구 절차의 준수 또는 연구 결과의 해석으로 인해 연구자의 판단에 따라 환자의 임상 연구 참여를 방해하는 모든 의학적 상태.
25. 약물을 복용하는 동안과 연구 치료를 중단한 후 90일 동안 성교 중 콘돔을 사용하지 않고 이 기간 동안 아이를 낳지 않아야 하는 성적으로 활발한 남성. 정관 수술을 받은 남성도 정액을 통한 약물 전달을 방지하기 위해 콘돔을 사용해야 한다.
26. 임신 또는 수유 중인 여성, 여기서 임신은 수태 후부터 임신 말기까지의 여성의 상태로 정의되며 hCG 실험실 검사에서 양성으로 확인된다. 드물게 내분비종양(endocrine-secreting tumor)의 경우, hCG 수준은 정상 한계를 초과할 수 있지만 환자에게 임신은 없다. 이러한 경우, 반복적인 혈청 hCG 검사(결과가 상승하지 않음)와 질/골반 초음파를 통해 임신을 배제해야 한다. 결과를 확인하고 의료 담당자와 논의하면 이러한 환자가 연구에 참여할 수 있다.
27. 연구 치료 중 및 연구 치료의 마지막 투여 후 90일 동안 매우 효과적인 피임 방법을 사용하지 않는 한 생리학적으로 임신할 수 있는 모든 여성으로 정의되는 가임 여성. 매우 효과적인 피임 방법은 다음과 같다:
● 완전한 금욕(이것이 환자가 선호하고 일상적인 생활 방식과 일치하는 경우). 주기적인 금욕(예: 일정(calendar), 배란(ovulation), 증상열(symptothermal), 배란 후 방법) 및 금단증상은 허용되지 않는 피임법
● 여성 불임(Female sterilization)(자궁절제술(hysterectomy)을 포함하거나 포함하지 않는 외과적 양측 난소 절제술(bilateral oophorectomy)을 받은 적이 있다), 연구 치료를 받기 최소 6주 전에 전체 자궁절제술 또는 자궁관결찰술(tubal ligation). 난소절제술만을 시행하는 경우, 사후 호르몬 수치 평가를 통해 여성의 생식 상태가 확인된 경우에만
● 남성 불임(검사 전 최소 6개월). 연구에 참여한 여성 환자의 경우 정관 절제된 남성 파트너가 해당 환자의 유일한 파트너여야 한다.
● 경구(에스트로겐(estrogen) 및 프로게스테론(progesterone)) 사용, 주입 또는 이식된 복합 호르몬 피임법 또는 자궁내 장치(intrauterine device:IUD) 또는 자궁내 시스템(intrauterine system:IUS) 배치 또는 유사한 효능을 갖는 다른 형태의 호르몬 피임법(실패율 <1%), 예를 들어, 호르몬 질 링(hormone vaginal ring) 또는 경피 호르몬 피임(transdermal hormone contraception).
→ 경구피임을 사용하는 경우, 여성은 연구 치료제를 복용하기 전에 최소 3개월 동안 동일한 알약으로 안정적이어야 한다.
→ 적절한 임상 프로파일(예: 적절한 연령, 혈관 운동 증상의 병력)이 있는 자연적인(자연적) 무월경(amenorrhea)이 12개월 이상 있었던 경우 또는 최소 6주 전에 외과적 양측 난소절제술(자궁절제술 유무에 관계없이) 또는 자궁관결찰술을 받은 경우, 여성은 폐경 후로 간주되며 가임기의 가능성이 없음. 난소절제술 단독의 경우, 후속 호르몬 수치 평가에 의해 여성의 생식 상태가 확인된 경우에만 여성이 가임 가능성이 없는 것으로 간주된다.
용량 제한 독성 및 용량 수정 지침
DLT(용량 제한 독성)는 21일 DLT 평가 기간 동안 발생하는 조사자 판단에 따라 ADC와 최소한 관련이 있다고 생각되는 다음 이벤트로 정의된다. 1차 질병 또는 다른 병인과 명확하고 직접적으로 관련된 독성은 이 정의에서 제외된다.
DLT 정의
혈액학적 DLT는 다음과 같이 정의된다:
● 3등급 또는 4등급 열성 호중구감소증(febrile neutropenia) 또는 호중구감소증 감염
● 7일 이상 지속되는 4등급 호중구감소증
● 4등급 저혈소판증(thrombocytopenia)
● 임상적으로 유의한 출혈이 있는 3등급 저혈소판증 또는 혈소판 수혈이 필요한 3등급 저혈소판증
● 수혈이 필요한 3등급 빈혈(anemia)
● 4등급 빈혈
비-혈액학적 DLT는 다음과 같이 정의된다:
● 4등급 비-혈액학적 독성
● 최적의 지지 치료 또는 의료 개입에도 불구하고 3일 이상 지속되는 3등급 비-혈액학적 독성
● Hy's law의 경우(AST 및/또는 ALT > 3x ULN 및 빌리루빈 > 2x ULN, 및 담즙정체(cholestasis) 혈청 알칼라인 포스파타제(alkaline phosphatase:ALP) 활성의 초기 소견이 없는 경우 < 2x ULN) 및 A, B, C형 간염, 기존 또는 급성 간 질환 또는 관찰된 손상을 유발할 수 있는 다른 약물과 같은 증가된 트랜스아미나제(transaminases)와 혈청 총 빌리루빈의 조합을 설명할 수 있는 다른 이유 없음)
● 3등급 이상 과민성/주입 관련 반응(전 투약(premedication) 여부와 무관). 적절한 임상 관리를 통해 발병 후 8시간 이내에 해결되는 3등급 과민성/주입 관련 반응은 DLT에 해당하지 않는다.
● LVEF가 기준선에서 < 40% 또는 >20% 감소로 감소
● 4등급 종양 용해 증후군(tumor lysis syndrome)(3등급 TLS는 돌이킬 수 없는 말단 장기 손상으로 이어지지 않는 한 DLT를 구성하지 않는다)
다음 조건은 비-혈액학적 DLT로 간주되지 않는다:
● ≤ 7일 동안 3등급 피로(fatigue)
● 치료에 반응하고 3등급 사건의 경우 3일 이내에 1등급 이상 개선되거나 7일 이내에 1등급 이하로 개선되는 예비 약물 없이 3등급 설사, 메스꺼움(nausea) 또는 구토(vomiting).
● AST 또는 ALT 상승이 ≥ 5 x ULN이지만 ≤ 8 x ULN이고, 빌리루빈의 동시 상승 없이 발병 후 5일 이내에 ≤ 2등급으로 하락.
● 췌장염(pancreatitis)의 임상 징후 또는 증상이 없는 경우 7일 이하 동안 3등급 혈청 리파제(lipase) 또는 혈청 아밀라제(amylase)
● 적절한 의학적 관리로 해결되거나 안정화되는 DLT를 경험한 환자는 의뢰자와 협의하여 조사자의 재량에 따라 치료를 계속할 수 있다.
용량 수정(Dose modifications)
특정 독성 관리 지침은 아래 표에 자세히 설명되어 있다. 표에 명시되지 않은 사건의 관리를 위해 다음은 조사자에게 지침이 될 수 있다.
AE 등급 ADC 관리지침
1 용량 조절이 필요하지 않다.
2 첫 번째 발생(First occurrence):
≤ 1등급 또는 기준선으로 개선될 때까지 한 가지 또는 두 가지 약물 모두를 유지하는 것을 고려하라. 개선을 위해 하나 또는 두 약물의 최대 1회 투여를 건너뛸 수 있다. 한 가지 또는 두 가지 약물 모두의 마지막 예정된(그러나 놓친) 투여로부터 21일 이내에 ≤ 1등급 또는 기준선으로 개선이 발생하는 경우, 후속 치료 주기에서 원래 할당된 용량 수준에서 한 가지 또는 두 가지 약물 모두를 계속한다.
마지막으로 예정된(그러나 놓친) 투여로부터 21일 이내에 ≤ 1등급 또는 기준선으로 개선되지 않으면 하나 또는 두 약물 모두를 영구적으로 중단한다.

두 번째 발생(Second occurrence):
≤ 1등급 또는 기준선으로 개선될 때까지 한 가지 또는 두 가지 약물 모두를 유지한다. 해결을 위해 한 가지 또는 두 가지 약물의 최대 1회 용량을 건너뛸 수 있다. 마지막으로 예정된(그러나 놓친) 투여로부터 21일 이내에 ≤ 1등급 또는 기준선으로 개선이 발생하는 경우, 후속 치료 주기에서 원래 할당된 용량보다 1 용량 수준에서 한 가지 또는 두 가지 약물 모두를 계속한다. 마지막으로 예정된(그러나 놓친) 투여로부터 21일 이내에 ≤ 1등급 또는 기준선으로 개선되지 않으면 하나 또는 두 약물 모두를 영구적으로 중단한다.

세 번째 발생(Third occurrence):
한 가지 또는 두 가지 약물 모두를 영구적으로 중단한다.
3 첫 번째 발생:
≤ 1등급 또는 기준선으로 개선될 때까지 한 가지 또는 두 가지 약물 모두를 유지한다. 개선을 위해 한 가지 또는 두 가지 약물의 최대 1회 용량을 건너뛸 수 있으며, 이후 치료 주기에서 원래 할당된 용량보다 1회 용량 수준으로 계속할 수 있다.

두 번째 발생:
한 가지 또는 두 가지 약물을 영구적으로 중단한다.
4 한 가지 또는 두 가지 약물을 영구적으로 중단한다.
<110> ADC THERAPEUTICS SA MEDIMMUNE LIMITED <120> COMBINATION THERAPY <130> 007670110 <150> GB 1908227.0 <151> 2019-06-10 <150> GB 1908232.0 <151> 2019-06-10 <150> GB 1908231.2 <151> 2019-06-10 <160> 9 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 127 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> AB12 VH <400> 1 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Ile Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Val Glu Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Asp Trp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 <210> 2 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> AB12 VL <400> 2 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro 115 <210> 3 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR1 <400> 3 Arg Tyr Ile Ile Asn 1 5 <210> 4 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR2 <400> 4 Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Val Glu Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 5 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR3 <400> 5 Lys Asp Trp Phe Asp Tyr 1 5 <210> 6 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR1 <400> 6 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 7 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR2 <400> 7 Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 1 5 <210> 8 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR3 <400> 8 Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Leu Thr 1 5 <210> 9 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> oligo structure <400> 9 tctcccagcg tgcgcca 17

Claims (50)

  1. 항-CD25 ADC 치료에 적합한 개체를 선택하는 방법으로, 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제, 또는 2차 제제로 치료된 개체를 항-CD25 ADC 치료를 위한 개체로 선택하는 방법.
  2. 항-CD25 ADC 치료에 적합한 개체를 선택하는 방법으로, 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제, 또는 2차 제제로 치료 중인 개체를 항-CD25 ADC 치료를 위한 개체로 선택하는 방법.
  3. 이전 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제, 또는 2차 제제로 치료 또는 추가 치료에 대해 난치성(refractory)인 개체를 치료를 위한 개체로 선택하는 방법.
  4. 다음 방법을 포함하는, 개체의 장애를 치료하는 방법:
    (i) 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 치료에 적합한 개체를 선택하는 단계; 및
    (ii) 개체에게 효과적인 양의 항-CD25 ADC를 투여하는 단계.
  5. 제4항에 있어서, 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제, 또는 2차 제제를 항-CD25 ADC와 조합하여 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  6. 항-CD25 ADC 및 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제, 또는 2차 제제의 효과적인 양을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 장애를 치료하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 개체는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 방법에 따라 치료를 위해 선택되는 방법.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제, 또는 2차 제제 전에, 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제와 동시에, 또는 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제 후에 항-CD25 ADC를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  9. 이전 청구항 중 어느 항에 있어서, 상기 치료는 화학요법제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  10. 이전 청구항 중 어느 항에 있어서, 상기 개체는 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 이전 청구항 중 어느 항에 있어서, 상기 개체는 장애가 있거나 장애가 있는 것으로 결정된 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 개체는 CD25+ 침윤세포(infiltrating cells)와 같은, CD25 또는 CD25+ 종양 관련 비종양 세포를 발현하는 암을 갖거나 갖는 것으로 결정된 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 이전 청구항 중 어느 항에 있어서, 상기 개체는 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제로 치료 받고 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 이전 청구항 중 어느 항에 있어서, 상기 개체는 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제로 치료 받은 적이 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 이전 청구항 중 어느 항에 있어서, 상기 개체는 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제 또는 2차 제제로 치료 또는 추가 치료에 대해 난치성인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 이전 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 항-CD25 ADC 또는 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제, 또는 2차 제제 단독을 사용한 단독요법(monotherapy)과 비교하여 증가된 효능을 갖는 방법.
  17. 이전 청구항에 있어서, 상기 항-CD25 ADC는 ADCx25 또는 ADCT-301인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 이전 청구항에 있어서, 상기 장애는 증식성 질병(proliferative disease)인 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 장애는 암인 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 이전 청구항에 있어서, 상기 개체는 CD25+ve 및 CD25-ve 세포 모두 포함하는 네오플라즘(neoplasm)의 존재를 특징으로 하는 장애를 갖거나 갖는 것으로 결정된 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 이전 청구항에 있어서, 상기 개체는 CD25-ve 네오플라스틱 세포(neoplastic cells)를 포함하거나 이로 구성된 네오플라즘의 존재를 특징으로 하는 장애를 갖거나 갖는 것으로 결정된 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 네오플라즘은 고형종양의 전부 또는 일부인 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 고형종양은 CD25+ve 침윤세포(infiltrating cells)와 연관되고;
    선택적으로 상기 고형종양은 높은 수준의 CD25+ve 침윤세포와 연관된 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 고형종양은 췌장암(pancreatic cancer), 유방암(breast cancer)(삼중 음성 유방암(triple negative breast cancer)포함), 대장암(colorectal cancer), 위암 및 식도암(gastric and oesophageal cancer), 흑색종(melanoma), 비소세포폐암(non-small cell lung cancer), 난소암(ovarian cancer), 간세포암종(hepatocellular carcinoma), 신장세포암종(renal cell carcinoma), 방광(bladder), 및 두경부암(head and neck cancer)으로 구성된 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 이전 청구항에 있어서, 상기 장애는 다음을 포함하는 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 방법:
    미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma:DLBCL), 여포성 림프종(follicular lymphoma:FL), 맨틀 세포 림프종(Mantle Cell lymphoma:MCL), 만성 림프구성 림프종(chronic lymphatic lymphoma:CLL), 변연부 B 세포 림프종(Marginal Zone B-cell lymphoma:MZBL)을 포함하는 호지킨 및 비호지킨 림프종(Hodgkin's and non-Hodgkin's Lymphoma);
    모양세포성백혈병(Hairy cell leukemia:HCL), 모양세포성백혈병 변이체(Hairy cell leukemia variant:HCL-v), 급성 골수성 백혈병(Acute Myeloid Leukaemia:AML), 역형성 큰세포 림프종(anaplastic large cell lymphoma:ALCL)과 같은 백혈병(leukemias), 및 필라델피아 염색체-양성 ALL(Philadelphia chromosome-positive ALL:Ph+ALL) 또는 필라델피아 염색체-음성 ALL(Philadelphia chromosome-negative ALL:Ph-ALL)과 같은 급성 림프구성 백혈병(Acute Lymphoblastic Leukaemia:ALL);
    췌장암, 유방암, 대장암, 위암 및 식도암, 백혈병 및 림프종, 흑색종, 비소세포폐암, 난소암, 간세포암종, 신장세포암종, 및 두경부암.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2차 제제는 벤다무스틴(bendamustine)인 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2차 제제는 포스포이노시티드 3-키나제 억제제(phosphoinositide 3-kinase inhibitor)인 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 포스포이노시티드 3-키나제 억제제는 코판리십(copanlisib), 이델라리십(idelalisib), 두벨리십(duvelisib), 타셀리십(Taselisib), 부팔리십(Buparlisib), 알펠리십(Alpelisib), 움브랄리십(Umbralisib), 닥톨리십(Dactolisib), 또는 복스탈리십(Voxtalisib)인 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제27항에 있어서, 상기 포스포이노시티드 3-키나제 억제제는 코판리십 또는 이델라리십인 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2차 제제는 프로테아좀 억제제(proteasome inhibitor)인 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 프로테아좀 억제제는 보르테조밉(bortezomib), 카르필조밉(carfilzomib), 익사조밉(Ixazomib), 오프로조밉(Oprozomib) 또는 살리노스포라미드 A(Salinosporamide A)인 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제30항에 있어서, 상기 프로테아좀 억제제는 보르테조밉인 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2차 제제는 항-엽산(anti-folate)인 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 항-엽산은 프랄라트렉세이트(pralatrexate), 메토트렉세이트(methotrexate), 페메트렉세드(pemetrexed) 또는 랄티트렉세드(raltitrexed)인 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제33항에 있어서, 상기 항-엽산은 프랄라트렉세이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2차 제제는 HDAC 억제제인 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 HDAC 억제제는 로미뎁신(romidepsin), 보리노스타트(vorinostat), 아벡시노스타트(Abexinostat), 벨리노스타트(belinostat )(PXD101), LAQ824, 파노비노스타트(panobinostat)(LBH589), 엔티노스타트(entinostat)(MS-275), 타세디날린(tacedinaline)(CI994), 또는 모세티노스타트(mocetinostat)(MGCD0103)인 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제36항에 있어서, 상기 HDAC 억제제는 로미뎁신 또는 보리노스타트인 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-BCL-2 제제는 다음으로 구성된 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 방법: 베네토클락스(Venetoclax)(ABT-199), 나비토클락스(navitoclax)(ABT-263), ABT-737, S55746/BCL201, 및 오블리머센(oblimersen)(G3139).
  40. 제39항에 있어서, 상기 항-BCL-2 제제는 베네토클락스인 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 mTOR 억제제는 에베롤리무스(everolimus)(RAD001), 시롤리무스(sirolimus)(라파마이신(Rapamycin)), CCI-779(템시롤리무스(temsirolimus)), 리다포롤리무스(ridaforolimus)(AP-23573), NVP-BEZ235(닥톨리십(dactolisib)), BGT226, SF1126, 게다톨리십(Gedatolisib), 오미팔리십(Omipalisib), XL765, Ku-0063794, 올유로핀 아글리콘(oleuropein aglycone), AZD8055, AZD2014, AZD 3147, 사파니서팁(sapanisertib)(INK128/MLN0128), OSI027, 토린(torin) 1, 토린 2, 토르키닙(torkinib)(PP242), WYE687, ETP45658, PF05212384, PF04691502, XL388, eCF309, 라파링크-1(RapaLink-1), 또는 라파링크-2인 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 mTOR 억제제는 에베롤리무스인 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 제4항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 치료 방법에 사용하기 위한 항-CD25 ADC.
  44. 제4항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 치료 방법에 사용하기 위한, 항-CD25 ADC를 포함하는 조성물.
  45. 제5항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 치료 방법에 사용하기 위한, 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제, 또는 2차 제제.
  46. 제5항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 치료 방법에 사용하기 위한, 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제, 또는 2차 제제를 포함하는 조성물.
  47. 개체의 장애를 치료하기 위한 의약 제조에 있어서의 항-CD25 ADC의 용도로, 상기 치료는 제4항 내지 제42항 중 어느 한 항의 방법을 포함하는 용도.
  48. 개체의 장애를 치료하기 위한 의약 제조에 있어서의 항-BCL-2 제제, mTOR 억제제, 또는 2차 제제의 용도로, 상기 치료는 제5항 내지 제42항 중 어느 한 항의 방법을 포함하는 용도.
  49. 다음을 포함하는 키트:
    항-CD25 ADC를 포함하는 제1의약;
    제4항 내지 제42항 중 어느 한 항의 방법에 따른 제1의약의 투여를 위한 설명서를 포함하는 패키지 삽입물(package insert).
  50. 제49항에 있어서, 다음을 추가로 포함하는 키트:
    항-BCL-2 제제, mTOR 억제제, 또는 2차 제제를 포함하는 제2의약.
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