JP4966497B2 - Cd25に対するヒトモノクローナル抗体 - Google Patents
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Description
本出願は、その開示全体を引用をもってここに援用することとする2002年11月15日出願の米国仮特許出願第60/426,690号に基づく優先権を主張するものである。
高親和インターロイキン2受容体 (IL-2R) は、α、β及びγc-ポリペプチド鎖 (KD 10-11 M)から成るヘテロ三量体の細胞表面受容体である。IL-2α、CD25、p55、及び Tac(T細胞活性化)抗原としても知られる55 kDa のそのα鎖は、IL-2Rに固有である。β(CD122;P75)及びγc(CD132)鎖は、サイトカイン受容体スーパーファミリ(ヘマトポエチン受容体)の一部であり、IL-15Rなどの他のサイトカイン受容体の機能的成分である。
この中間の親和性の受容体は、β-及びγc-鎖 (KD
10-9 M) から成る二量体であるが、その低親和性の受容体は、シグナル伝達能を有さない単量体のαサブユニットから成る (KD 10-8 M) (Waldmann (1993) Immunol. Today
14(6):264-70)。
Morris et al. (2000) Ann. Rheum. Dis. 59 (Suppl. 1):i109-14)。高親和IL-2Rを発現する細胞はCD25(CD25サブユニット)を過剰に発現し、このことが、高親和及び低親和の両方のIL-2 結合プロファイルにつながる (Waldmann et al. (1993) Blood 82(6):1701-12; de Jong et al. (1996)
J. Immunol.156(4):1339-48)。CD25は、例えばリウマチ性関節炎、強皮症、及びブドウ膜炎などのいくつかの自己免疫疾患や、乾癬及びアトピー性皮膚炎などの皮膚以上、及びT細胞白血病及びホジキン病などの多種のリンパ系新生物において、T細胞で高度に発現している (Waldmann (1993) Immunol. Today 14(6):264-70; Kuttler et al. (1999)
J. Mol. Med. 77(1):226-9)。加えて、CD25の発現は、同種移植片拒絶及び移植片対宿主応答に関連している (Jones et al. (2002) J. Immunol.168(3):1123-1130; Anasetti et al.
(1994) Blood 84(4):1320-7)。
本発明は、とりわけ、同種移植片及び異種移植片拒絶を含む臓器、組織及び細胞移植片拒絶、移植片対宿主疾患、自己免疫疾患、炎症性及び過増殖性皮膚異常、及びリンパ系新生物を含め、CD25発現細胞が関連する疾患を治療及び/又は予防するための新規な抗体治療薬を提供するものである。本発明に包含される抗体は、それが完全にヒトであり、従って患者における潜在的免疫原性が低い点で優れている。本抗体はまた、それらの優れた機能的(例えば治療的)特性に基づいても有利である。
IgG1 (例えば、IgG1,κ及びIgG1,λ)、及びIgG4 (例えばIgG4,κ及びIgG4,λ)抗体を包含するものである。しかしながら、IgG2、IgG3、IgM、IgA1、IgA2、分泌性IgA、IgD、及びIgEを含む他の抗体アイソタイプも、本発明の包含するところである。該抗体は全抗体でも、又は、例えばFab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、Fv、一本鎖Fv (scFv)フラグメントを含むその抗原結合フラグメントでも、あるいは二重特異的抗体でもよい。更に、抗原結合フラグメントには、(i)免疫グロブリンヒンジ領域ポリペプチドに融合させた結合ドメインポリペプチド(例えば重鎖可変領域又は軽鎖可変領域)、(ii)ヒンジ領域に融合させた免疫グロブリン重鎖CH2定常領域、及び(iii)CH2定常領域に融合させた免疫グロブリン重鎖CH3定常領域、を含む結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質が含まれる。このような結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質は米国2003/0118592及び米国2003/0133939に開示されている。本発明の具体的なヒト抗体には、それぞれ
配列番号:1、5、9、又は 13 及び 配列番号:3、7、11、又は 15又はそれらの保存的配列改変に記載された通りのヌクレオチド配列をそれらの可変領域に含むヒト重鎖及びヒトカッパ軽鎖核酸にコードされた、AB1、AB7、AB11、及びAB12と言及されるものが含まれる。
別の実施態様では、本ヒト抗体は、それぞれ、配列番号:2、6、10、又は14 及び配列番号:4、8、12、又は16に記載された通りのアミノ酸配列及びその保存的配列改変を含むヒト重鎖及びヒトカッパ軽鎖可変領域を有することを特徴とする。
(a) 前記ヒト重鎖CDR1、CDR2、及びCDR3は、図1−10 (配列番号:17-19、23-25、29-31、又は35-37)に示された CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列から成る群より選択されるアミノ酸配列及びその保存的配列改変
を含み、そして
(b) 前記ヒト軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3 は、図1−10 (配列番号:20-22、26-28、32-34、又は38-40)に示されたCDR1、CDR2、及びCDR3 アミノ酸配列 から成る群より選択されるアミノ酸配列及びその配列改変を含む。
a) ヒト CD25に対する特異性;
b) 組換えIL-2Rαをリガンドとし、本抗体を分析物として用いたBIAcore 3000装置での表面プラズモン共鳴(SPR)技術で判定したときに、ほぼ10-8 M以下、例えば10-9 M 以下、10-10 M以下、又は10-11 以下のKDに相当する、CD25に対する結合親和性;
c) T細胞の寛容化能;
d) CD25のそのリガンドであるIL-2との相互作用の遮断能;
e) CD25発現T細胞を消失させる能力;
f)CD25発現T細胞の増殖の阻害能;
g)末梢血単核細胞(PBMC)の抗CD3抗体誘導性T細胞増殖の阻害能;
h) 混合リンパ球反応(MLR)の遮断能;及び/又は
i) T細胞上に発現したCD25の内部移行。
(PPP)、びらん性扁平苔癬、水疱性天疱瘡、水疱性表皮剥離、接触性皮膚炎及びアトピー性皮膚炎;及び多種のリンパ系新生物、例えばT細胞白血病、ホジキン病、ヘアリーセル白血病、又は、菌状息肉腫を含む皮膚T細胞リンパ腫、及びセザリー症候群、がある。
造血系の異常、例えば成人T細胞白血病/リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病
(CLL)/小リンパ球性リンパ腫
(SLL)、末梢T細胞リンパ腫、及び二次性アミロイドーシス;
皮膚異常、例えば壊疽性膿皮症、環状肉芽腫、アレルギー性接触性皮膚炎、良性粘膜類天疱瘡、及び妊娠性疱疹;
肝−胃腸管異常、例えばコラーゲン性大腸炎、硬化性胆管炎、慢性急性肝炎、ルポイド肝炎、自己免疫性肝炎、アルコール性肝炎、慢性膵炎、及び急性膵臓炎;
心臓の異常、例えば心筋炎、及び心膜炎;
血管の異常、例えば動脈硬化、大細胞動脈炎/リウマチ性多発性筋痛、高安動脈炎、結節性多発性動脈炎、川崎症候群、ウェグナー肉芽腫症、顕微鏡的多発性血管炎、チャーグ−ストラウス症候群、白血球破壊性血管炎、及び二次性白血球破壊性血管炎;
腎臓の異常、例えば急性腎炎、慢性腎炎、最小変化腎炎、及びグッドパスチャー症候群;
肺の異常、例えば肺胞炎、閉塞性細気管支炎、珪肺症、及びベリリウム症;
神経の異常、例えば多発性硬化症、アルツハイマー病、重症筋無力症、慢性脱随性ポリニューロパチー、及びギラン−バレー症候群を含む多発性神経根炎;
結合組織の異常、例えば再発性多発性軟骨炎、サルコイドーシス、全身性エリテマトーデス、CNSルーパス、デスコイド・ルーパス、ループス腎炎、慢性疲労症候群、及び結合組織炎;
内分泌異常、例えばグレーブズ病、橋本甲状腺炎、及び亜急性甲状腺炎;並びに
ウィルス感染、例えば熱帯性痙性不全対麻痺。
(例えば IgG、IgA 及び/又はIgM)のヒトモノクローナル抗体を産生できるとよい。アイソタイプ・スイッチングは、例えば古典的又は非古典的アイソタイプ・スイッチングで起き得る。
抗CD25抗体を発現する上述した通りの非ヒトトランスジェニック動物由来の単離されたB細胞を提供するものである。その後、この単離されたB細胞を不死化細胞への融合により不死化させて、ヒト
抗CD25抗体の供給源(例えばハイブリドーマ)とする。このようなハイブリドーマ(即ち、ヒト抗CD25抗体を産生するもの)も、本発明の範囲の包含するところである。
従って、別の局面では、本発明は、ヒト CD25に結合するヒトモノクローナル抗体を作製する方法を提供する。ある実施態様では、本方法は、(例えば抗CD25抗体の全部又は一部をコードする、ヒト重鎖導入遺伝子及びヒト軽鎖導入遺伝子とを含むゲノムを有する)、例えばトランスジェニック・マウスなどの上述した通りの非ヒトトランスジェニック動物を、ヒトCD25抗原の精製済みもしくは濃縮製剤、及び/又は、ヒトCD25発現細胞で免疫することを含む。次に、該動物のB細胞(例えば脾B細胞)を得、骨髄腫細胞と融合させて、CD25に対するヒトモノクローナル抗体を分泌する不死のハイブリドーマ細胞を形成させる。
(例えばその可変領域)をコードする核酸分子や、本発明の核酸を含む組換え発現ベクタ、及びこのようなベクタをトランスフェクトしたホスト細胞、を提供するものである。これらのホスト細胞を培養することにより、本抗体を作製する方法も、本発明の包含するところである。本発明により提供される具体的な核酸は、
ヒト 抗CD25抗体 AB1、AB7、AB11、及びAB12のそれぞれ重鎖及び軽鎖をコードする、配列番号:1、5、9、又は13 及び配列番号:3、7、11、又は15に示されたヌクレオチドを含むものである。
本発明は、CD25発現細胞が関与する多種の異常を治療及び診断するための抗体ベースの治療法を提供するものである。本発明の治療法では、 CD25上に存在するエピトープに特異的に結合する単離されたヒトモノクローナル抗体を利用する。このような抗体には、例えばIgA、IgG1-4、IgE、IgM、及びIgD抗体など、全ての公知のアイソタイプが含まれる。
交換可能に用いられており、部分的及び完全の両方の阻害/遮断を包含するものである。IL-2のCD25への結合の阻害/遮断は、好ましくは、阻害又は遮断が起きることなくIL-2がCD25に結合するときに生じる清浄なレベル又は種類の細胞シグナリングを減少させる又は変化させるものであるとよい。阻害及び遮断にはまた、例えば少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、99%、又は100%の、IL-2のCD25への結合の遮断など、抗CD25抗体に接触していないときのリガンドに比較したときの、抗CD25抗体に接触しているときのIL-2のCD25に対する結合親和性の測定可能な減少も包含されるものと、意図されている。
al., (1989) Nature 341:544-546);(vi)単離された相補性決定領域(CDR)、及び(vii)Fvフラグメントの2つのドメインVL及びVHは別々の遺伝子にコードされているが、これらは、VL及びVH領域が対を成して一価の分子を形成するような一個のタンパク質鎖に作製できるようにする選択的に合成リンカーにより接合してもよい2つ以上の単離されたCDRの組合せ、がある。さらに、Fvフラグメントの2つのドメインVL及びVHは別々の遺伝子にコードされているが、これらは、VL及びVH領域が対を成して一価の分子を形成するような一個のタンパク質鎖に作製できるようにする合成リンカーにより、組換え法を用いて接合することができる(一本鎖Fv(scFv)として知られる;例えば Bird et al. (1988) Science 242:423-426; and Huston
et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883を参照されたい)。このような一本鎖抗体はまた、抗体の「抗原結合部分」という用語に包含されるものと、意図されている。更なる一例は、(i)免疫グロブリンヒンジ領域ポリペプチドに融合した結合ドメインポリペプチド、(ii)前記ヒンジ領域に融合した免疫グロブリン重鎖CH2定常領域、及び(iii)CH2定常領域に融合した免疫グロブリン重鎖CH3定常領域、を含む結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質である。前記結合ドメインポリペプチドは重鎖可変領域であっても、又は軽鎖可変領域であってもよい。該結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質は、更に、米国2003/0118592及び米国2003/0133939に開示されている。これらの抗体フラグメントは、当業者に公知の従来技術を用いて得られ、それらのフラグメントは、インタクト抗体と同じ態様で実用性についてスクリーニングされている。
(例えばHolliger, P., et al. (1993) Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 90:6444-6448; Poljak,
R.J., et al. (1994) Structure 2:1121-1123を参照されたい)。
(例えばin vitroでのランダムもしくは部位特異的変異誘発や、あるいは、in vivoでの体細胞変異など)。しかしながら、用語「ヒト抗体」は、ここで用いる場合、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖細胞系を由来とするCDR配列がヒトフレームワーク配列に移植されているような抗体を含むとは、意図されていない。
Growth Factors (1992) 3:4-10; EP 154 316 及びEP 401 384で解説されているように、当業で公知のPEG化反応により、行うことができる。
、及び/又は、ここに開示された(重鎖及び軽鎖可変領域)アミノ酸配列
(即ち、配列番号:2、4、6、8、10、12、14、16、及び17-40)を含有する抗体には、保存的に改変された同様の配列にコードされた、又は、保存的に改変された同様の配列を含有する、実質的に同様の抗体が含まれる。このような実質的に同様の抗体を、ここに配列番号: 2、4、6、8、10、12、14、16、及び17-40として開示された部分的(即ち重鎖及び軽鎖可変領域)配列に基づいて作製できるかについての更なる議論を、下に提供する。
(J.
Mol. Biol. (48):444-453 (1970))のアルゴリズムを用い、Blossum 62 行列又はPAM250行列のいずれかを用いて、ギャップ・ウェイトを16、14、12、10、8、6、又は4にし、レングス・ウェイトを1、2、3、4、5、又は6にして、決定することができる。
F. Ausubel, et al., ed. Current Protocols in Molecular
Biology, Greene Publishing and Wiley Interscience, New York (1987)を参照されたい。
例えば、トランスジェニック・マウスは、このマウスをCD25抗原及び/又はCD25発現細胞で免疫したときにヒト抗CD25抗体を産生するように、ヒト軽鎖導入遺伝子と、ヒト重鎖導入遺伝子又はヒト重鎖トランスクロモゾームとを有することができる。本ヒト重鎖及び軽鎖導入遺伝子及び/又はトランスクロモゾームは、マウスの染色体DNAに組み込ませることも、又は、染色体外に維持することもできる。このようなトランスジェニック及びトランスクロモゾーマル・マウス(まとめて、「ここでは「トランスジェニック・マウス」と呼ぶ)は、V-D-J組換え及びアイソタイプ・スイッチングを起こすことにより、CD25に対して複数のアイソタイプのヒトモノクローナル抗体
(例えば IgG、IgA、IgM、IgD及び/又はIgE) を産生することができる。非ヒトトランスジェニック動物は、さらに、当該遺伝子を、動物の乳内に発現される遺伝子に作動的に連結させるなどにより、このような特異的抗CD25抗体をコードする遺伝子を導入することにより、特異的抗CD25抗体の作製にも用いることができる。本発明の多様な局面を、以下の小項で更に詳述する。
本発明のモノクローナル抗体は、従来のモノクローナル抗体法、例えばKohler and Milstein (1975) Nature 256: 495の標準的な体細胞ハイブリダイゼーション技術など、を含む多様な技術により作製できる。体細胞ハイブリダイゼーション法が基本的には好適であるが、モノクローナル抗体を作製する他の技術、例えばBリンパ球のウィルス又は腫瘍形成性形質転換や、又は、ヒト抗体遺伝子のライブラリを用いたファージ・ディスプレイ技術など、も利用できる。
例えばHCo7及びHCo12マウスなど、ここでHuMAbマウスと呼ばれるマウスが含まれ、まとめてここでは「トランスジェニック・マウス」と呼ばれる。
(Lonberg,
N. et al. (1994) Nature 368 (6474):856-859)。従って、このマウスは、マウスIgM及又はκ軽鎖の低い発現を示し、そして免疫化に応答して、導入されたヒト重鎖及び軽鎖導入遺伝子がクラス・スイッチング及び体細胞変異を起こして、高親和ヒト IgG,κモノクローナル抗体を産生する
(Lonberg,
N. et al. (1994), supra; reviewed in Lonberg, N. (1994) Handbook of
Experimental Pharmacology 113:49-101; Lonberg, N. and Huszar, D. (1995) Intern. Rev.
Immunol. Vol. 13:65-93, and Harding, F. and Lonberg, N. (1995) Ann. N.Y.
Acad. Sci 764:536-546)。HuMAbマウスの調製はTaylor, L. et al. (1992) Nucleic Acids Research 20:6287-6295; Chen, J. et al (1993) International
Immunology 5:647-656; Tuaillon et al. (1994) J. Immunol. 152:2912-2920; Lonberg N. et
al., (1994) Nature 368(6474):856-859; Lonberg, N. (1994) Handbook of Experimental Pharmacology
113:49-101; Taylor, L. et al. (1994) International Immunology 6:579-591; Lonberg, N. and Huszar, D. (1995) Intern. Rev.
Immunol. Vol. 13:65-93; Harding, F. and Lonberg, N. (1995) Ann. N.Y.
Acad. Sci 764:536-546; Fishwild, D. et al. (1996) Nature
Biotechnology 14:845-851に詳述されている。更に、すべてLonberg 及びKayの米国第5,545,806号;米国第5,569,825号;米国第5,625,126号;米国第5,633,425号;米国第5,789,650号;米国第5,877,397号;米国第5,661,016号;米国第5,814,318号;米国第5,874,299号;及び米国第5,770,429号や、Surani et al の米国第5,545,807号;WO 98/24884, WO 94/25585、WO 93/1227、WO 92/22645、WO 92/03918 及びWO 01/09187も参照されたい。
821-830に解説されたとおり)、CMD
破壊をそれらの内因性重鎖遺伝子(WO 01/14424の実施例1に解説されたとおり)、KCo5ヒト カッパ軽鎖導入遺伝子 (Fishwild et al. (1996) Nature Biotechnology 14:845-851に解説されたとおり)、及びHCo7ヒト重鎖導入遺伝子 (米国第5,770,429号に解説された通り)に持つ。
821-830に解説されたとおり)、CMD
破壊をそれらの内因性重鎖遺伝子(Korman et al.によるWO 01/14424の実施例1に解説されたとおり)、KCo5ヒト カッパ軽鎖導入遺伝子 (Fishwild et al. (1996) Nature Biotechnology 14:845-851に解説されたとおり)、及びHCo12ヒト重鎖導入遺伝子 (Korman et al.によるWO 01/14424 の実施例2に解説された通り)に持つ。KMマウス株においては、内因性のマウスカッパ軽鎖遺伝子は、Chen et
al. (1993) EMBO J. 12:811-820に解説された通りにホモ接合型に破壊されており、またその内因性マウス重鎖遺伝子は、WO 01/09187の実施例1に解説された通りにホモ接合型に破壊されている。このマウス株は、Fishwild et al. (1996) Nature Biotechnology 14:845-851に解説された通りのヒトカッパ軽鎖導入遺伝子 KCo5を持つ。更にこのマウス株は、WO 02/43478に解説されているように、染色体14断片hCF (SC20) から成るヒト重鎖トランスクロモゾームも持つ。
CD25に対する完全ヒトモノクローナル抗体を作製するためには、ヒト免疫グロブリン遺伝子を含有するトランスジェニックもしくはトランスクロモソーマル・マウス(例えばHCo12、HCo7又はKMマウス)を、上記のLonberg, N. et al. (1994) 上記のFishwild, D. et al. (1996) 及び WO 98/24884に解説されたようにCD25抗原の濃縮製剤、組換えCD25、及び/又はCD25発現細胞で免疫することができる。代替的には、マウスを、ヒトCD25をコードするDNAで免疫することができる。好ましくは、当該マウスは1回目の輸注時に6乃至16週齢であるとよい。例えば、CD25抗原の濃縮製剤又は組換えCD25抗原を用いて、HuMAbマウスを腹腔内により免疫することができる。CD25抗原の精製もしくは濃縮製剤を用いた免疫処置でも抗体が生じない場合、細胞株など、CD25発現細胞でマウスを免疫して、免疫応答を促進することもできる。
CD25に対するヒトモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマを作製するには、免疫後のマウスから脾細胞及びリンパ節細胞を単離し、マウス骨髄腫細胞株などの適した不死化細胞株に融合させることができる。こうして出来たハイブリドーマを次に、抗原特異的抗体の産生についてスクリーニングすることができる。例えば免疫されたマウス由来の脾臓リンパ球の単個細胞懸濁液を、50% PEG(w/v)で、SP2/0-Ag14 骨髄腫細胞 (ATCC, CRL 1581) に融合させることができる。細胞を平らな平底微量定量プレートに1ウェル当たりほぼ1×105個になるようにプレートした後、通常の試薬の他に10% 胎児クローン血清、5 Origen ハイブリドーマ・クローニング・ファクター (IGEN)及び1X HAT (シグマ社)を含有する選択培地で2週間、インキュベートすることができる。ほぼ2週間後、HATをHT(シグマ社)に取り替えた培地で細胞を培養することができる。次に個々のウェルをELISAによりヒトカッパ軽鎖含有抗体について、そしてFACS分析によりCD25発現細胞を用いてCD25特異性についてスクリーニングすることができる。広汎なハイブリドーマ成長が起きたら、通常は7乃至10日後に、クローンをIgG産生についてスクリーニングすることができる。抗体を分泌しているハイブリドーマを再度プレートし、再度スクリーニングし、ヒトIgGについてまだ尚陽性であれば、抗CD25モノクローナル抗体を限界希釈により少なくとも2回、サブクローニングすることができる。次に安定なサブクローンをin vitroで培養して、抗体を組織培養培地中に生じさせ、特徴付けに向けることができる。
本発明のヒト抗体は、当業で公知のように、組換えDNA技術及び遺伝子トランスフェクション法の組合せなどを用いて、ホスト細胞トランスフェクトーマで作製することもできる
(Morrison,
S. (1985) Science 229:1202)。
(例えば PCR増幅法、部位指定変異誘発法)により得ることができ、当該遺伝子が転写及び翻訳調節配列に作動的に連結されているように、発現ベクタ内に挿入することができる。この文脈において、用語「作動的に連結されている」は、当該ベクタ内の転写及び翻訳調節配列が当該抗体遺伝子の転写及び翻訳を調節するという、それらに意図された機能を果たすように、抗体遺伝子がベクタにライゲートされていることを意味するものと、意図されている。該発現ベクタ及び発現調節配列は、用いられる発現ホスト細胞に適合性があるように、選択される。該抗体軽鎖遺伝子及び該抗体重鎖遺伝子を別々のベクタに挿入することも、あるいはより典型的には、両方の遺伝子を同じ発現ベクタに挿入する。本抗体遺伝子は、標準的な方法により発現ベクタ内に挿入される(例えば抗体遺伝子フラグメント及びベクタ上の相補的な制限部位のライゲーション、又は、制限部位が存在しない場合には平滑末端のライゲーション)。ここで解説された抗体の軽鎖及び重鎖可変領域を用いると、VHセグメントがベクタ内のCHセグメントに作動的に連結され、そしてVLセグメントがベクタ内のCLセグメントに作動的に連結されているように、所望のアイソタイプの重鎖定常及び軽鎖定常領域を既にコードしている発現ベクタ内にそれらを挿入することにより、あらゆる抗体アイソタイプの完全長抗体遺伝子を作製することができる。加えて、又は代替的に、該組換え発現ベクタは、ホスト細胞からの本抗体鎖の分泌を促すシグナル・ペプチドをコードしていてもよい。本抗体鎖遺伝子を、当該のシグナル・ペプチドが本抗体鎖遺伝子のアミノ末端にインフレームで連結しているように、該ベクタ内にクローニングすることができる。このシグナル・ペプチドは、免疫グロブリン・シグナル・ペプチドであっても、又は、異種のシグナル・ペプチド(即ち、非免疫グロブリンタンパク質由来のシグナル・ペプチド)であってもよい
。
Academic Press, San Diego, Calif. (1990)に解説されている。当業者であれば、調節配列の選択を含め、発現ベクタのデザインは、形質転換させようとするホスト細胞の選択、所望のタンパク質発現レベル等の因子に応じるであろうことは理解されよう。哺乳動物ホスト細胞発現にとって好適な調節配列には、例えばサイトメガロウィルス(CMV)、シミアン・ウィルス40(SV40)、アデノウィルス、(例えばアデノウィルスの主要後期プロモータ(AdMLP))及びポリオーマを由来とするプロモータ及び/又はエンハンサなど、哺乳動物細胞で高レベルのタンパク質発現を命令するウィルス配列が含まれる。代替的には、ユビキチン・プロモータ又はβ-グロビン・プロモータなど、非ウィルス性の調節配列を用いてもよい。
Chasin, (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216-4220に解説された、DHFR選択マーカと一緒に、R. J. Kaufman and P. A.
Sharp (1982) Mol. Biol. 159:601-621で解説されたように用いられたdhfr-CHO 細胞を含む)、NS/0骨髄腫細胞、COS 細胞、HEK293 細胞 及びSP2 細胞、がある。特にNS/0骨髄腫細胞と一緒に用いるには、別の好適な発現系は、WO 87/04462、WO 89/01036 及びEP 338 841 に解説されたGS(グルタミン・シンターゼ)遺伝子発現系である。 抗体遺伝子をコードする組換え発現ベクタを哺乳動物ホスト細胞に導入する場合、このホスト細胞を、このホスト細胞内の抗体発現に充分な時間、培養したり、あるいはより好適には、このホスト細胞を成長させている培養基に抗体が分泌されるのに充分な時間、培養することにより、本抗体を産生させる。抗体は、標準的なタンパク質精製法を用いて、培養基から回収することができる。
代替的には、クローニングされた抗体遺伝子を、例えばscFv抗体を産生させるためのE. coliなどの微生物などの原核細胞、藻類や、昆虫細胞を含む他の発現系で発現させることができる。更に、本抗体を、ヒツジ及びウサギの乳、又は、鶏卵などの非ヒトトランスジェニック動物や、又はトランスジェニック植物に産生させることができる。例えば Verma, R., et al. (1998). Antibody engineering: Comparison of bacterial, yeast, insect and
mammalian expression systems. J.Immunol.Meth. 216:165-181; Pollock, et al. (1999). Transgenic
milk as a method for the production of recombinant antibodies. J.Immunol.Meth.
231:147-157; and Fischer, R., et al. (1999). Molecular farming of recombinant antibodies
in plants. Biol.Chem. 380:825-839を参照されたい。
抗体は標的抗原と、主に6番目の重鎖及び軽鎖CDRに位置するアミノ酸残基を介して相互作用する。これが理由で、CDR内のアミノ酸配列は、CDR以外の配列でよりも、個体間でより多様である。CDR配列は、大半の抗体−抗原相互作用を担っているため、特定の天然型抗体由来のCDR配列を、異なる特性を持つ異なる抗体由来のフレームワーク配列に移植された形で含有する発現ベクタを構築することにより、この特定の天然型抗体の特性を模倣する組換え抗体を発現させることができる(例えば Riechmann, L. et al. (1998) Nature 332:323-327; Jones, P. et al. (1986) Nature
321:522-525; and Queen, C. et al. (1989) Proc. Natl. Acad. Sci.. U.S.A.
86:10029-10033を参照されたい)。このようなフレームワーク配列は、生殖細胞系抗体遺伝子配列を含む公共のDNAデータベースから得ることができる。これらの生殖細胞系配列は、成熟抗体遺伝子配列とは異なるであろう。なぜなら、これらは、B細胞成熟中にV(D)Jジョイニングにより形成される完全に集合した可変遺伝子を含有しないことになるからである。生殖細胞系遺伝子配列はまた、可変遺伝子全体にではあるが典型的にはCDRに集まっている変異を含有する高親和二次レパートリー抗体の配列とも異なるであろう。例えば、体細胞変異は、フレームワーク領域1のアミノ末端部分や、フレームワーク領域4のカルボキシ末端部分では、比較的に頻度が少ない。さらに、多くの体細胞変異は、本抗体の結合特性を大きく変えない。そのため、元の抗体のものと同様な結合特性を有するインタクト組換え抗体を作り直すためにも、この特定の抗体のDNA配列全体を得る必要はない(WO 99/45962を参照されたい)。CDR領域にわたる部分的重鎖及び軽鎖配列があれば、典型的にはこの目的のために充分である。この部分的配列を用いて、どの生殖細胞系可変及びジョイニング遺伝子セグメントが、組換え後の抗体可変遺伝子に寄与したか決定する。次に、この生殖細胞系配列を用いて、可変領域の消失部分を充填する。重鎖及び軽鎖リーダ配列はタンパク質成熟中に切断され、最後の抗体の特性には寄与しない。消失配列を加えるために、クローニングされたcDNA 配列を、ライゲーション又はPCR増幅法により、合成オリゴヌクレオチドと組み合わせることができる。代替的には、可変領域全体を一組の短い、重複のあるオリゴヌクレオチドとして合成し、PCR増幅法により組み合わせて、完全に合成の可変領域クローンを作製することもできる。このプロセスは、例えば特定の制限部位の消去又は含有や、又は、特定のコドンの最適化など、いくつかの利点を有する。
(Kozak (1991) J. Biol. Chem.
266:19867-19870); そしてHindIII 部位がこの翻訳開始部位の上流に操作されている。
(1)ヒト重鎖フレームワーク領域及びヒト重鎖CDRであって、但し前記ヒト重鎖CDRの少なくとも1つが、図1−10に示されたCDRのアミノ酸配列 から選択されるアミノ酸配列(又は、配列番号:17-19、23-25、29-31、又は35-37の対応するアミノ酸残基)を含む、ヒト重鎖フレームワーク領域及びヒト重鎖CDR;並びに (2)ヒト軽鎖フレームワーク領域
及びヒト軽鎖CDRであって、但し前記ヒト軽鎖CDRの少なくとも1つが、図1−10に示されたCDRのアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列(又は、配列番号:20-22、26-28、32-34、又は38-40の対応するアミノ酸残基)を含む、ヒト軽鎖フレームワーク領域
及びヒト軽鎖CDR;を含む抗体を調製するステップを含み、但し前記抗体はCD25への結合能を維持している。
(1)ヒト重鎖フレームワーク領域、ヒト重鎖CDR1 領域、ヒト重鎖CDR2 領域、及びヒト重鎖CDR3 領域であって、但し前記ヒト重鎖CDR3領域が、 図1−10 (又は配列番号: 19、25、31、又は37に示された対応するアミノ酸残基)に示されたAB1、AB7、AB11、又は AB12のCDR3である、ヒト重鎖フレームワーク領域、ヒト重鎖CDR1 領域、ヒト重鎖CDR2 領域、及びヒト重鎖CDR3 領域;並びに (2)ヒト軽鎖フレームワーク領域、ヒト軽鎖CDR1 領域、ヒト軽鎖CDR2 領域、及びヒト軽鎖CDR3 領域であって、但し前記ヒト軽鎖CDR3 領域が、図1−10 (又は配列番号:22、28、34、又は40の対応するアミノ酸残基)に示された AB1、AB7、AB11、又は AB12のCDR3である、ヒト軽鎖フレームワーク領域、ヒト軽鎖CDR1 領域、ヒト軽鎖CDR2 領域、及びヒト軽鎖CDR3 領域、を含む抗CD25抗体を提供するものであり、但し前記抗体はCD25に結合する。本抗体は、更に、AB1、AB7、AB11、又はAB12の重鎖CDR2及び/又は軽鎖CDR2を含んでいてもよい。本抗体は、更に、AB1、AB7、AB11、又は AB12の重鎖CDR1及び/又は軽鎖CDR1を含んでいてもよい。
(1)ヒト CD25への高親和結合;
(2)CD25のIL-2への結合の阻害又は遮断;
(3)C25発現T細胞の消失;
(4)T細胞の寛容化;
(5)CD25発現T細胞の増殖の阻害;
(6)PBMCの抗CD3抗体誘導性T細胞増殖の阻害;
(7)MLRの阻害;
(8)T細胞上に発現したCD25の内部移行
について、選択してよい
本発明のヒト抗CD25抗体は、数多くの様々な方法で単離及び特徴付けすることができる。例えば、選択されたハイブリドーマを、モノクローナル抗体精製用の適したフラスコ内で成長させることができる。次に上清を濾過し、濃縮してから、プロテインA−セファロース(IgG1アイソタイプ抗体の場合)(ニュージャージー州ピスカタウェイ、ファルマシア社)、あるいは、IgG3アイソタイプ抗体の場合は抗ヒトIgG被覆セファロース又はプロテインG−セファロースで、アフィニティ・クロマトグラフィすることができる。溶出したIgGをゲル電気泳動法及び高速液体クロマトグラフィでチェックして、純度を確認することができる。緩衝溶液をPBSに交換し、濃度は、OD280により、1.43吸光係数を用いて判定することができる。本モノクローナル抗体をアリクォートし、−80℃で保存することができる。
CD25への特異的結合に加え、ヒトモノクローナル抗CD25抗体を、例えばT細胞及び他のリンパ球など、CD25を発現する細胞の様々な活性の阻害能についても、検査することができる。例えば、T細胞増殖検定法は、公知の技術を用いて行うことができる。ある技術においては、ヒトPBMCを適した媒質に希釈した後、例えば抗CD3抗体などで刺激してから、多様な濃度の実験抗体を加えて、これらがT細胞増殖に及ぼす効果を判定する。精製済みT細胞のT細胞増殖は、抗CD3及び抗CD28モノクローナル抗体の存在下でも評価することができる。
さらに別の局面では、本発明は、CD25に特異的に結合するヒト抗体を発現することのできる、トランスジェニック又はトランスクロモソーマル・マウスなどの非ヒトトランスジェニック及びトランスクロモソーマル動物を提供するものである。ある具体的な実施態様では、本発明は、CD25発現細胞で免疫されたときに、当該のマウスがヒト抗CD25抗体を産生するようにヒト重鎖導入遺伝子を含むゲノムを有するトランスジェニック又はトランスクロモソーマル・マウスを提供する。該ヒト重鎖導入遺伝子は、ここで詳述し、例示するように、HuMAbマウスなど、トランスジェニックと同様に、マウスの染色体DNAに組み込ませることができる。代替的には、該ヒト重鎖導入遺伝子を、WO 02/43478に解説された通りのトランスクロモソーマル(例えばKM)・マウスの場合のように、染色体外に維持することもできる。このようなトランスジェニック及びトランスクロモソーマル動物は、V-D-J/V-J組換え及びアイソタイプ・スイッチングを起こすことにより、CD25に対して複数のアイソタイプ(例えばIgG、IgA 及び/又は IgE)のヒトモノクローナル抗体を産生することができる。外来の抗原刺激に対し、異種の抗体レパートリーで応答する非ヒトトランスジェニック及びトランスクロモソーマル動物のデザインには、当該のトランスジェニック動物に含まれた異種の免疫グロブリン導入遺伝子が、B細胞発生の経路全般にわたって正確に機能する必要がある。これには、例えば、異種重鎖導入遺伝子のアイソタイプ・スイッチングが含まれる。従って、導入遺伝子は、アイソタイプ・スイッチングが誘導されるように構築され、抗体遺伝子の以下の特徴のうちの1つ以上:(1)高レベル及び細胞種特異的な発現、(2)機能的な遺伝子再編成、(3)対立遺伝子排除の活性化及び対立遺伝子排除に対する応答、(4)充分な一次レパートリの発現、(5)シグナル伝達、(6)体細胞超変異、及び(7)免疫応答中の導入遺伝子抗体遺伝子座の優性。
Nucl. Acids Res. 15:7305-7316 (1991); Sideras et al., Intl. Immunol. 1:631-642 (1989))。前述のトランスジェニック動物のそれぞれの場合、機能的に再編成された異種重鎖及び軽鎖免疫グロブリン導入遺伝子が、このトランスジェニック動物のB細胞の大部分で見られる(少なくとも10パーセント)。
本発明の別の局面は、ここで解説した通りの非ヒトトランスジェニックもしくはトランスクロモソーマル動物を由来とするB細胞を包含する。このB細胞は、ヒトCD25に対し、高親和(例えば10-8M未満の解離平衡定数(KD))結合するヒトモノクローナル抗体を発現するハイブリドーマを作製するために用いることができる。このように、別の実施態様では、本発明は、放射活性標識モノクローナル抗体を用いたCD25発現細胞のスキャッチャード分析や、又は、FACS分析を用いた半分−最大結合濃度の決定や、あるいは、BIAcore装置で測定された表面プラズモン共鳴を用いた分析により、決定したときに、10-9M、10-10M又は10-11M又はそれ未満など、10-8M未満の親和性(KD)を有するヒト抗体を産生するハイブリドーマを提供するものである。
(1)ヒトVL遺伝子セグメント及びヒトJLセグメントにコードされたポリペプチド配列に実質的に同一なポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域、及び(2)ヒトCL遺伝子セグメントにコードされた軽鎖定常領域、から成るヒト配列軽鎖と;
(1)ヒトVH遺伝子セグメント、D領域、及びヒトJHセグメントにコードされたポリペプチド配列に実質的に同一なポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び(2)ヒトCH遺伝子セグメントにコードされた定常領域、から成るヒト配列重鎖と
を含む。ヒトD遺伝子が組換え及び体細胞変異事象によって大きく変化することがあり、その結果、元のヒト生殖細胞系配列が容易には認識されない場合があることに留意されねばならない。
I.再編成のない重鎖及び再編成される軽鎖免疫グロブリン導入遺伝子を含有するトランスジェニック動物;
II.再編成のない重鎖及び再編成のない軽鎖免疫グロブリン導入遺伝子を含有するトランスジェニック動物;及び
III.再編成される重鎖及び再編成のない軽鎖免疫グロブリン導入遺伝子を含有するトランスジェニック動物。
(この場合の内因性軽鎖遺伝子はノックアウトされておらず、対立遺伝子排除により劣性とならなければならない)の通りである。
本発明のさらに別の実施態様では、CD25に対するヒトモノクローナル抗体、又はその抗原結合部分を誘導体化するか、又は、例えば別のペプチド又はタンパク質(例えばFab'フラグメント)などの別の機能分子に連結して、複数の結合部位又は標的エピトープに結合する二重特異的又は多重特異的分子を作製することができる。例えば、本発明の抗体を、例えば別の抗体、抗体フラグメント、ペプチド又は結合ミメティックなど、1つ以上の他の結合分子に(例えば化学結合、遺伝子融合、非共有結合的結合又は他の方法により)機能的に連結することができる。
(10): 4996-5002 及び PCT/US93/10384に解説されている。H22抗体産生細胞株は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションに1992年11月4日に指定番号HA022CL1で寄託され、受託番号CRL 11177を受けている。
(Morton,
H.C. et al. (1996) Critical Reviews in Immunology 16:423-440)。FcαRIに、IgAリガンド結合ドメイン以外で結合する、A3、A59、A62及びA77と同定された4種類のFcαRI特異的モノクローナル抗体が解説されている(Monteiro, R.C. et
al., 1992, J. Immunol. 148:1764)。
78:5807を参照されたい)、ポリオーマ」技術(ReadingのUS 4,474,893を参照されたい)又は組換えDNA技術を用いて作製することができる。
Acad. Sci. USA 82:8648を参照されたい)がある。他の方法にはPaulus Behring Ins. Mitt. (1985) No. 78, 118-132); Brennan et al. (Science (1985) 229:81-83)、及びGlennie et al. (J. Immunol. (1987) 139: 2367-2375)が解説したものがある。好適な結合剤は 両者ともピアース・ケミカル社(イリノイ州ロックフォード)から入手できるSATA 及びスルホ-SMCCである。
(RIA)、FACS分析、バイオアッセイ(例えば成長阻害)、BIAcore分析、又はウェスタン・ブロット検定法などにより、確認することができる。これらの検定法はそれぞれ、大まかに言って、目的のタンパク質−抗体複合体の存在を、この複合体に特異的な標識済みの試薬(例えば抗体)を用いて検出するものである。例えばFcR-抗体複合体は、この抗体-FcR複合体を認識して特異的に結合する、例えば酵素に結合させた抗体又は抗体フラグメントなどを用いて、検出することができる。代替的には、当該の複合体を、多種の他の免疫検定法のいずれかを用いて検出することもできる。例えば抗体を放射性標識し、ラジオイムノアッセイ
(RIA)で用いることができる
(例えばWeintraub, B., Principles of Radioimmunoassays, Seventh Training
Course on Radioligand Assay Techniques, The Endocrine Society, March, 1986を参照されたい)。放射性同位元素は、γカウンター又はシンチレーション・カウンター、あるいはオートラジオグラフィの使用などの手段により、検出することができる。
本発明の別の局面では、本発明は、ヒト抗CD25抗体を、細胞毒、薬物(例えば免疫抑制剤)又は放射性同位元素などの治療部分に結合させる。このような結合体をここでは「免疫複合体」と呼ぶ。1つ以上の細胞毒を含有する免疫複合体は「イムノトキシン」と呼ばれる。細胞毒又は細胞毒性作用物質には、細胞にとって有害な(例えば致死させる)あらゆる物質が含まれる。例には、タキソール、サイトカラシンB、グラミシジンD、臭化エチジウム、エメチン、ミトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンD、1-デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、及びピューロマイシン並びにこれらの類似体又は相同体がある。
(例えばダウノルビシン(以前のダウノマイシン)、及びドキソルビシン)、抗生物質(例えばダクチノマイシン(以前のアクチノマイシン)、ブレオマイシン、ミトラマイシン、及びアントラマイシン(AMC))、及び抗有糸分裂剤(例えばビンクリスチン及びビンブラスチン)、がある。本発明の抗体に結合させることのできる治療的細胞毒の他の例には、カリケアミシン(原語:calicheamicin)及びデュオカルミシン(原語:duocarmycin)、がある。
Drugs In Cancer Therapy", in Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy,
Reisfeld et al. (eds.), pp. 243-56 (Alan R. Liss, Inc. 1985); Hellstrom et al., "Antibodies For Drug
Delivery", in Controlled Drug Delivery (2nd Ed.), Robinson et
al. (eds.), pp. 623-53 (Marcel Dekker, Inc. 1987); Thorpe, "Antibody Carriers Of
Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review", in Monoclonal Antibodies
'84: Biological And Clinical Applications, Pinchera et al. (eds.), pp. 475-506 (1985);
"Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of
Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy", in Monoclonal Antibodies For
Cancer Detection And Therapy, Baldwin et al. (eds.), pp. 303-16 (Academic Press
1985); 及び Thorpe et al., "The Preparation And Cytotoxic Properties Of
Antibody-Toxin Conjugates", Immunol. Rev., 62:119-58 (1982)を参照されたい。
別の局面では、本発明は、本発明のヒトモノクローナル抗体を1つ又は組合せで含有する、医薬組成物を含む組成物を提供するものである。前記の組成物は、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤や、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th
Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995に開示されたものなど、従来技術に従ったいずれか他の公知のアジュバント及び医薬品添加物と一緒に調合してもよい。
及びアダリムマブなど、を含む。更なる適したDMARDは抗IL-6R抗体、CTLA4Ig、及び抗IL-15抗体である。
(PUVA 又はUVA);メトトレキセート+アシトレチン;アシトレチン+光線療法
(PUVA 又はUVA);メトトレキセート+アシトレチン+光線療法
(PUVA 又は UVB);ヒドロキシウレア+光線療法
(PUVA 又は UVB);ヒドロキシウレア+アシトレチン;シクロスポリン+メトトレキセート;又はカルシポトリエン+光線療法
(UVB)など、上述の治療法の二種以上と組み合わせて投与する。
例えばSustained
and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R.
Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978を参照されたい。
al. (1984) J. Neuroimmunol. 7:27)。
適した流動性は、例えばレシチンなどのコーティングを用いたり、分散液の場合には必要な粒子サイズを維持したり、そして界面活性剤を使用するなどにより、維持できる。多くの場合、例えば糖類、グリセロール、マンニトール、ソルビトールなどの多価アルコール、又は塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物中に含めることが好ましいであろう。注射用組成物の吸収を長引かせるには、モノステアリン酸塩及びゼラチンなど、吸収を遅らせる薬剤を組成物中に含めることにより、可能である。
(BBB)は多くの親水性の高い化合物を排除する。本発明の治療用化合物が(必要に応じて)BBBを確実に透過できるように、これらを例えばリポソーム中に調合することができる。リポソームの製造法については、例えば
米国第4,522,811号;米国第5,374,548号;及び米国第5,399,331号を参照されたい。リポソームは、特定の細胞又は臓器へ選択的に輸送され、従って標的決定された薬物送達を高めるような1つ以上の部分を含んでいてもよい(例えば V.V. Ranade (1989) J. Clin. Pharmacol. 29:685を参照されたい)。標的決定部分の例には、葉酸又はビオチン(Low et al.の米国第 5,416,016号を参照されたい);マンノシド
(Umezawa
et al., (1988) Biochem. Biophys. Res. Commun. 153:1038); 抗体(P.G. Bloeman et al. (1995) FEBS Lett. 357:140; M. Owais et al. (1995) Antimicrob.
Agents Chemother. 39:180);サーファクタント・プロテインA受容体 (Briscoe et al. (1995) Am. J.
Physiol. 1233:134)、本発明の調合物を含むことのできる様々な種や、本発明の分子の成分;p120
(Schreier
et al. (1994) J. Biol. Chem. 269:9090);があるが、さらに K.
Keinanen; M.L. Laukkanen (1994) FEBS Lett. 346:123; J.J. Killion; I.J. Fidler (1994) Immunomethods
4:273の参照されたい。本発明のある実施態様では、本発明の治療用化合物をリポソーム中に調合する。より好適な実施態様では、該リポソームは標的決定部分を含む。最も好適な実施態様では、リポソーム中の該治療用化合物は、所望の区域に近位な部位、例えば炎症又は感染の部位や、又は、腫瘍の部位など、に大量注射される。当該の組成物は、注射筒による注入が容易な程度に流動性でなくてはならない。それは製造及び保管条件下で安定でなくてはならず、また細菌及びカビなどの微生物の汚染作用から保護されていなければならない。
Improvement)、より好ましくはACR50の改善の予備的定義(Preliminary Definition of
Improvement)、そしてさらにより好ましくは、 ARC70の改善の予備的定義(Preliminary Definition of Improvementをもたらすものであろう。
Improvement)は:
= 圧痛関節計数(TJC)及び腫脹関節計数(SJC)における≧20% の改善、及び、以下の五つの評価点のうち3つにおける
320%の改善:患者疼痛評価 (VAS)、患者包括的評価 (VAS)、担当医包括的評価 (VAS)、患者自己評価による能力障害 (HAQ)、急性相反応物 (CRP 又は ESR)、と定義されている。
Definition of Improvement in Rheumatoid Arthritis; Arthritis Rheumatism (1995)
38: 727-735を参照されたい。
本発明のヒト抗体や、その誘導体/複合体及び組成物は、CD25媒介性の異常、又は、CD25発現細胞が関与する異常、の治療に関係する数多くの実用性を有する。
(PPP)、びらん性扁平苔癬、水疱性天疱瘡、水疱性表皮剥離、接触性皮膚炎及びアトピー性皮膚炎;及び多種のリンパ系新生物、例えばT細胞白血病、ホジキン病、ヘアリーセル白血病、又は、菌状息肉腫を含む皮膚T細胞リンパ腫、及びセザリー症候群、がある。
造血系の異常、例えば成人T細胞白血病/リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病
(CLL)/小リンパ球性リンパ腫
(SLL)、末梢T細胞リンパ腫、及び二次性アミロイドーシス;
皮膚異常、例えば壊疽性膿皮症、環状肉芽腫、アレルギー性接触性皮膚炎、良性粘膜類天疱瘡、及び妊娠性疱疹;
肝−胃腸管異常、例えばコラーゲン性大腸炎、硬化性胆管炎、慢性急性肝炎、ルポイド肝炎、自己免疫性肝炎、アルコール性肝炎、慢性膵炎、及び急性膵臓炎;
心臓の異常、例えば心筋炎、及び心膜炎;
血管の異常、例えば動脈硬化、大細胞動脈炎/リウマチ性多発性筋痛、高安動脈炎、結節性多発性動脈炎、川崎症候群、ウェグナー肉芽腫症、顕微鏡的多発性血管炎、チャーグ−ストラウス症候群、白血球破壊性血管炎、及び二次性白血球破壊性血管炎;
腎臓の異常、例えば急性腎炎、慢性腎炎、最小変化腎炎、及びグッドパスチャー症候群;
肺の異常、例えば肺胞炎、閉塞性細気管支炎、珪肺症、及びベリリウム症;
神経の異常、例えば多発性硬化症、アルツハイマー病、重症筋無力症、慢性脱随性ポリニューロパチー、及びギラン−バレー症候群を含む多発性神経根炎;
結合組織の異常、例えば再発性多発性軟骨炎、サルコイドーシス、全身性エリテマトーデス、CNSルーパス、デスコイド・ルーパス、ループス腎炎、慢性疲労症候群、及び結合組織炎;
内分泌異常、例えばグレーブズ病、橋本甲状腺炎、及び亜急性甲状腺炎;並びに
ウィルス感染、例えば熱帯性痙性不全対麻痺。
抗原: 細胞表面CD25を発現しているトランスフェクタント細胞株を、HuMAbマウスを免疫し、抗CD25抗体を特徴付けるための試薬として用いるために開発した。この細胞株は、CD25の細胞外ドメインを、血小板由来成長因子受容体の膜貫通ドメインに結合させた状態で発現するように操作されたCHO 細胞株だった。このCD25配列は、HUT102細胞から調製されたcDNAから増幅され、該血小板由来成長因子受容体配列は、pDISPLAY ベクタ(インビトロジェン・コーポレーション社)から得られた。該融合タンパク質をコードする発現コンストラクトを発現ベクタ内で操作した。このCHOトランスフェクタント細胞株には、2回のメトトレキセート増幅を5 nM 及び50 nMのメトトレキセート中で行わせて、CD25の発現レベルを増加させた。
(5000
mg/ml;ベルギー、バイオホイッテカー社)、及びメトトレキセート(最終濃度 50 nM、シグマ社)有りの CHO-S-SFM II 培地(ギブコ BRL社)中で、培養した。細胞は2日又は3日ごとに新しくした。
一個の+の指定は、これらの因子について実際にホモ接合型であるマウスに与えられている場合がある。
(上記のCD25トランスフェクトCHO 細胞) 及び精製済みタンパク質 (組換えヒト CD25 (rhCD25)、R&Dシステムズ社のNS/0-発現組換えタンパク質、(カタログ番号 223-2A/CF)、ミネソタ州ミネアポリス)。可溶性rhCD25を完全フロイント・アジュバント (CFA) 又は不完全フロイント・アジュバント
(IFA)と混合した。フロイント・アジュバントはメリーランド州ロックヴィルのギブコ-BRL社から得られた。マウスに、0.2mlの調製された抗原を腹腔に注射した。最後の尾の静脈による免疫処理は、可溶性CD25の無菌PBS又は生理食塩水(0.9% NaCl)溶液で行われた。トランスフェクト細胞による免疫処理を腹腔内(i.p.)に、0.2mlの生理食塩水溶液で、マウス1匹当たり1.0-2.0 × 107個の細胞にして施与した。免疫処理はすべて、腹腔内への注射だった。融合から3日前及び2日前に、静脈内
(i.v.)追加刺激を行った。この免疫スケジュールを、表1で解説する。マウスはすべて、HCo7及びHCo12 遺伝子型の12(12)匹のマウスのコホートの中に含められた。
# 1001233)を用いて骨髄腫細胞を培養した。5% Origen -ハイブリドーマ・クローニング因子 (アイジェン社)、4.5 x 10-4 M ピルビン酸ナトリウム、HAT (1.0 x 10-4 M ヒポキサンチン、4.0 x 10-4 M アミノプテリン、1.6 x 10-5 M チミジン;シグマ社)、及びウシ胎児血清(ユタ州ローガン、ハイクローン社)を含め、付加的な媒質補助剤をハイブリドーマ成長培地に加えた。
個の生細胞が得られた。マウス番号#23175由来の脾臓は大きさは正常であり、2.6 x 108 個の生細胞が得られた。マウス番号 #23196 及び#23198 由来の脾臓は大きさは正常であり、それぞれ2.4 x 108 個及び2.0 x 108 個の生細胞が得られた。マウス番号#23185由来の最後の脾臓は大きさは正常であり、1.9 x 108 個の生細胞が得られた。脾細胞は標準的な手法に従って融合された。
及び36782 及び36684)、4.5 x 10-4 M ピルビン酸ナトリウム、HAT (シグマ社、 H 0262): 1.0 x 10-4 M ヒポキサンチン、4.0 x 10-7 M アミノプテリン、1.6 x 10-5 M チミジン、又はHT (シグマ社、H0137): 1.0 x 10-4 M ヒポキサンチン、1.6 x 10-5 M チミジンを含め、付加的な媒質補助剤をハイブリドーマ成長培地に加えた。
(10) ml のHAT含有媒質をこの試験管に加えた。30乃至60分間、CO2インキュベータ内でインキュベートした後、細胞を96ウェル培養プレートにプレートし、200μl/ウェル(96ウェル・プレート1枚当たり約1x107 細胞 )にした。7日目に細胞にHT含有媒質を250μl/ウェル (HT媒質はアミノプテリンを除いたHAT媒質である)与えた。
(100μl/ウェル;室温で2時間)。抗KLH IgG1 (1μg/ml) 及び抗KLH IgG3(1μg/ml) 上清を陽性コントロールとして役立てた。培養基及びPBSTCを陰性コントロールとして役立てた。PBST (3x)中で洗浄した後、ヤギ抗hIgG-HRP (Fc特異的;米国メーン州、ジャクソン・ラブズ社)を加えた(室温で1時間)。IgG1の検出のために、該複合体を1:500に希釈したが、他方、IgG3の検出のためには、該複合体を1:2000に希釈した。PBST (3x)での洗浄後、10mlのABTS緩衝液(ロシュ社)当たり10 mg ABTS (ロシュ社) を作製し、100μlを各ウェルに加えた。20分後、405nmでの吸光をELISAリーダ (EL 808、米国ヴァーモント州、バイオ-テック・インスツルメンツ社)で読み取った。
抗体のV L 及びV H 領域の配列決定
配列決定: VDJ領域を、pGEMT-ベクタ系IIでのクローニング後に配列決定した。配列決定は Baseclear (オランダ、ライデン)で行われた。この配列を生殖細胞V遺伝子配列にVbase (www.mrc-cpe.cam.ac.uk/imt-doc/public/intro.htm)でアライメントした。
及び VL領域は以下のPCRプライマを用いて増幅された:
VH: FR1 5'側プライマ
AB62 CAg gTK CAg CTg gTg CAg TC (配列番号:41)
AB63 SAg gTg CAg CTg KTg gAg TC (配列番号:42)
AB65 gAg gTg CAg CTg gTg CAg TC (配列番号:43)
VH リーダ 5'側プライマ
AB85 ATg gAC Tgg ACC Tgg AgC ATC (配列番号:44)
AB86 ATg gAA TTg ggg CTg AgC Tg (配列番号:45)
AB87 ATg gAg TTT ggR CTg AgC Tg (配列番号:46)
AB88 ATg AAA CAC CTg Tgg TTC TTC (配列番号:47)
AB89 ATg ggg TCA ACC gCC ATC CT (配列番号:48)
VH 3'側プライマ
AB90 TgC CAg ggg gAA gAC CgA Tgg (配列番号:49)
VK: FR1 5'側プライマ
AB8 RAC ATC CAg ATg AYC CAg TC (配列番号:50)
AB9 gYC ATC YRg ATg ACC CAg TC (配列番号:51)
AB10 gAT ATT gTg ATg ACC CAg AC (配列番号:52)
AB11 gAA ATT gTg TTg ACR CAg TC (配列番号:53)
AB12 gAA ATW gTR ATg ACA CAg TC (配列番号:54)
AB13 gAT gTT gTg ATg ACA CAG TC (配列番号:55)
AB14 gAA ATT gTg CTg ACT CAg TC (配列番号:56)
VK リーダ 5'側プライマ:
AB123 CCC gCT Cag CTC CTg ggg CTC CTg (配列番号:57)
AB124 CCC TgC TCA gCT CCT ggg gCT gC (配列番号:58)
AB125 CCC AgC gCA gCT TCT CTT CCT CCT gC (配列番号:59)
AB126 ATg gAA CCA Tgg AAg CCC CAg CAC AgC (配列番号:60)
VK 3'側プライマ
AB16 Cgg gAA gAT gAA gAC AgA Tg (配列番号:61)
K = G又はT
S = C又はG
R = A又はG
Y = C又はT
W = A又はT
ポリメラーゼ連鎖反応(PCR) を AmpliTaq ポリメラーゼ(パーキン・エルマー社)をT1 サーモサイクラ 96 (オランダ、ライスデン、ウェストバーグ、バイオメトラ社)で用いて行った。
94℃ 2 分
11サイクル94℃30秒
65℃30秒、1サイクル毎にマイナス1°
65℃30秒、1サイクル毎にマイナス1°
72℃30秒
30サイクル94℃30秒
55℃30秒
72℃30秒
72℃10分
4℃まで冷却
アミノ酸配列: 配列番号:2及び4を持つAB1: ヒトモノクローナル IgG1,κ抗体
アミノ酸配列: 配列番号:6及び8を持つ AB7:ヒトモノクローナル IgG1,κ抗体
アミノ酸配列: 配列番号:10及び12を持つAB11: ヒトモノクローナル IgG1,κ抗体及び
アミノ酸配列: 配列番号: 14及び16を持つAB12: ヒトモノクローナル IgG1,κ抗体。
CHO細胞上で構成的に発現させたCD25へのヒトCD25モノクローナル抗体の上清の結合: AB1、AB7、AB11及びAB12はすべて、フローサイトメトリで判定したときに、トランスフェクトCHO細胞上に発現したCD25に結合した(表3を参照されたい)。
2 トランスフェクトCHO細胞上で発現したCD25への、フローサイトメトリで判定したときの結合
Zenapax(R)も加えた。10分後、rIL-2-ビオチン (50 ng/ml)を加えた(1.5時間、室温)。プレートを3回(PBSTで)洗浄後、 プレートをストレプトアビジン-ポリ-HRP (ストックから1:10,000 になるように希釈)のPBS溶液と一緒にインキュベートし、100μlを各ウェルに加えた(1時間、室温)。プレートを(PBSTで3回)洗浄後、10mlのABTS緩衝液(ロシュ社)当たり10 mg ABTS (ロシュ社) の 10 ml ABTS 緩衝液(ロシュ社)を作製し、100μlを各ウェルに加えた。20分後、405nmでの吸光をELISAリーダ (EL 808、バイオ-テック。インスツルメンツ社)で読み取った。データは、2つの代表的実験のうちの一方を示す。図11に示すように、ヒト CD25モノクローナル抗体 AB1、AB7、AB11 及びAB12 の上清は、Zenapax(r)よりも効率的に、ビオチン化IL-2のCD25への結合を阻害することができた。
ヒト抗体を、それらのT細胞増殖阻害能について、T細胞増殖検定法を用いて検査した。比較のために、Zenapax(r)やアイソタイプ・コントロール抗体 (hIgG1/κ)も検査した。
PBMC 単離: ヒト血液細胞 (オランダ、ユトレヒト、オランダ赤十字血液銀行の軟膜で入手)をフィッコール勾配 (ファルマシア社、2500 rpm、5分間)に載せた。ピペットでPBMCをRPMI 1640 (10% FCS (Wisent
Multicell optimum C241)、2 mM L-グルタミン、50 IU/ml ペニシリン、50μg/ml ストレプトマイシン、25 mM HEPES (全て、ヨーロッパ、バイオ・ホイッテカー社から入手)を添加したもの)中に採集した。
Multicell optimum C241)、2 mM L-グルタミン、50 IU/ml ペニシリン、50μg/ml ストレプトマイシン、25 mM HEPES を添加したもの(全て、ヨーロッパ、バイオ・ホイッテカー社から入手))に希釈して、96ウェル平底プレート(グライナ社)中に1.5 x 105 細胞/ウェル(三重にして)にした。これら細胞を抗CD3抗体 (CLB-T3/4.E、カタログ番号M1654、10 ng/ml)で刺激した。次に、50μlの次第に希釈した実験的抗体を細胞に加えた(二段階の希釈で範囲は500 ng/ml から7.8 ng/mlまで)。5日後(37℃、 5% CO2)、増殖を BrdU (最終濃度:10μM、ロシュ社)を上述の方法に従って用いて定量した。
(37℃、5% CO2)インキュベートした。細胞をウェル内に再懸濁させ、遠心分離(10分間、300 g)した。上清を廃棄し、細胞ペレットを乾燥させた(1時間、60℃)。次に、このペレットをFixDenat (200μl/ウェル;30分間、室温)と一緒にインキュベートした。インキュベート後、FixDenatを廃棄し、100μl/ウェル抗BrdU-POD (100μlの抗BrdUストック溶液を10 ml Ab-希釈溶液に加えたもの)をこのペレットに加えた(1時間、室温)。この上清を廃棄後、プレートを洗浄溶液(200μl/ウェル)で洗浄(3回)した。最後に、100 ml/ウェルの基質溶液をペレットに加えた(5分間、室温)。着色反応をH2SO4 (25μl/ウェル、1M)で停止させ、光学密度を450nmでELISAリーダ(バイオ-テック・インスツルメンツ社)で読み取った。
ヒト抗体を、それらのMLR阻害能について、MLR検定法を用いて検査した。比較のために、Zenapax(r)やアイソタイプ・コントロール抗体
(hIgG1/κ)も検査した。2人のMH不適合ドナーから得たヒトPBMC(オランダ、ユトレヒト、赤十字血液銀行からの軟膜で得た)を、(10% FCS (Wisent
Multicell optimum C241)、2 mM L-グルタミン、50 IU/ml ペニシリン、50μg/mlストレプトマイシン(全て、スコットランド、ペーズリー、ライフテクノロジーズ、ギブコ BRL社から入手した)を添加した)RPMI 1640に2.0 x 106 個の細胞/mlになるように希釈した。一番目のドナーからのPBMCを放射線照射(2000 ラド)し、二番目のドナーからのPBMC(1.0 x 105個の細胞/ウェル)と、三重にして96ウェル平底プレート(グライナ社)中で混合 (1.0 x 105
個の細胞/ウェル)した。その後、50μlの次第に希釈した実験的抗体を該細胞(二段階の希釈で範囲50 ng/ml から0.8 ng/mlに)加えた。6日間の培養(37℃、5% CO2)後、増殖を BrdU (最終濃度10μM、ロシュ社)を上述した方法に従って用いて定量した。
表面プラズモン共鳴の変化をBIAcore3000装置を用いて観察することにより、親和性の分析を評価した。BIAcore
3000 及び BIAcore
3000 ソフトウェア・コントロール (スウェーデン、ウプサラ、BIAcore社、ロット番号BR-1100-43)を用いた。ヒトCD25 (R&Dシステムズ社、ロット番号223-2A/CFO)を、低密度
(BIAcore社、ロット番号BR-1000-14)のCM-5センサ・チップに、メーカの推奨に従って
アミン結合化学法を用いて固定した。活性化したセンサ・チップの残った結合部位をエタノール-アミンHClで遮断した後、動態解析を(メーカの推奨に従って)25℃で、ヒトモノクローナル抗体 AB12及び比較用のZenapax(r)を用いて行った。それぞれAB12及びZenapax(r)を含有する試料を、被膜後のセンサ・チップの表面上に流して、AB12 及びZenapax(r)をrhCD25と結合させた。それぞれAB12 及び Zenapax(r)の結合及び解離を、センサ・チップ上の表面プラズモン共鳴(SPR)を用いて観察した。その結果を、BIAcore 3000 (バイオ-テック・インスツルメンツ社)を用いて観察し、BIAevaluation ソフトウェア 3.1 (スウェーデン、ウプサラ、BIAcore)を用いて解析し、ランギュイア(原語:Languir)結合 1:1 を予め固定したモデルとして用いた。
4.74 x 10-11±0.43 x 10-11。
1.52 x 10-10±0.27 x 10-10。
AB12を、そのCD25内部移行誘導能について検査した。抗KLH (ヒトIgG1/κアイソタイプ抗体、キーホール・リンペット・ヘモシアニンに特異的)をアイソタイプ・コントロール抗体として含めた。
(1 x 106
個の細胞/ml) の一部を、アイソタイプ・コントロールとしてのFITC標識AB12 (2 μg/ml AB12-FITC)もしくはFITC標識抗KLH (2 μg/ml) と一緒に、又は、抗体を加えずに、プレインキュベート(4℃、15分間)した。プレインキュベート後、細胞をPBSで洗浄し、1 x 106個の細胞
(1 ml の培養基に入れて)を24ウェル・プレートに加え、18時間、インキュベートした(37℃、5% CO2)。T細胞芽の残りを、FITC標識AB12 (2 μg/ml)、又はFITC標識抗KLH (2 μg/ml) の非存在下又は存在下で、18時間、インキュベートした(37℃、5% CO2)。
別の実験では、フローサイトメトリを用いて、様々な時点におけるFITC標識AB12のT細胞芽への内部移行を判定した。
(2mlの培養基に入れた2.5 x 106 個の細胞)に、2 μg/ml FITC標識AB12又はFITC標識抗KLH (アイソタイプ・コントロール抗体)を加えた。細胞をプレインキュベート(4℃、1時間)した後、細胞を2つの部分に分割した。一部分を培養基で洗浄し、他方の部分を洗浄しなかった。洗浄後、プレインキュベート試料を培養基中に再懸濁させた。両方の部分を4℃又は37℃でインキュベートした。
(SLL)の治療のための毒素を結合させるために、適しているであろう。
(SLL)の治療のために適した放射性同位体で放射性標識付けを行う。
当業者であれば、日常的な実験によって、ここに解説した本発明の具体的な実施態様の均等物を数多く、認識し、又は確認できることであろう。このような均等物は以下の請求の範囲の包含するところと、意図されている。従属請求項に開示された実施態様のいずれの組合せも、本発明の範囲内にあると考えられる。
Claims (24)
- ヒトCD25に結合して、IL-2のCD25への結合を阻害する、単離されたヒトモノクローナル抗体であって、
前記抗体が、それぞれ配列番号:14及び配列番号:16に記載された通りのアミノ酸配列
を含むヒト重鎖及びヒトカッパ軽鎖可変領域を含む、単離されたモノクローナル抗体。 - 可変領域に配列番号:13及び配列番号:15に記載された通りのヌクレオチド配列又はその保存的配列改変を含むヒト重鎖及びヒトカッパ軽鎖核酸にコードされた、上記請求項1に記載の抗体。
- IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、分泌性IgA、IgD、及びIgE 抗体から成る群より選択される、上記請求項1乃至2のいずれかに記載の抗体。
- 前記抗体が、ヒト組換えCD25をリガンドとし、前記抗体を分析物として用いてBIAcore3000装置で表面プラズモン共鳴(SPR)技術により判定したときに10-10 M 以下、あるいは10−11 M 又はそれより少ない解離平衡定数(KD)でヒトCD25から解離する、上記請求項1乃至3のいずれかに記載の抗体。
- 前記抗体が以下の特徴:
(a)ヒトCD25に対する特異性;
(b)IL-2のCD25への結合を阻害する;
(c)CD25発現T細胞を消失する;
(d)T細胞を寛容化する;
(e)CD25発現T細胞の増殖を阻害する;
(f)末梢血単核細胞(PBMC)の抗CD3抗体誘導性T細胞増殖を阻害する;
(g)混合型リンパ球反応(MLR)を阻害する;
(h)T細胞上に発現したCD25の内部移行;
のうちの一つ以上を有する、上記請求項1乃至4のいずれかに記載の抗体。 - インタクトIgG1抗体、インタクトIgG2抗体、インタクトIgG3抗体、インタクトIgG4抗体、インタクトIgM抗体、インタクトIgA1抗体、インタクトIgA2抗体、インタクト分泌型IgA抗体、インタクトIgD抗体、及びインタクトIgE抗体から成る群より選択されるインタクト抗体であって、前記抗体が真核細胞内では糖付加されている、上記請求項1乃至5のいずれかに記載の抗体。
- インタクトIgG1,κ抗体、インタクトIgG1,λ抗体、インタクトIgG4,κ抗体、及びインタクトIgG4,λ抗体から成る群より選択されるインタクト抗体であって、前記抗体が真核細胞内で糖付加されている、上記請求項1乃至6のいずれかに記載の抗体。
- 抗体フラグメント又は一本鎖抗体である、上記請求項1乃至5のいずれかに記載の抗体。
- ヒト重鎖及びヒト軽鎖をコードする核酸を含む真核もしくは原核ホスト細胞であって、前記ホスト細胞が、上記請求項1乃至8のいずれかに記載の抗体を検出可能な量、産生する、ホスト細胞。
- 上記請求項1乃至8のいずれかに記載のヒト抗体と、薬学的に許容可能な担体とを含む組成物。
- 治療薬をさらに含む、請求項10に記載の組成物。
- 細胞毒性作用薬、放射性同位体、又は薬物に連結させた、請求項1乃至11のいずれかに記載の抗体を含む免疫複合体。
- 上記請求項1乃至8のいずれかに記載の抗体と、CD3、CD4、IL-15R、膜結合型もしくは受容体結合型TNF-α、又は膜結合型もしくは受容体結合型IL-15に対する結合特異性部分とを含む二重特異的又は多重特異的分子。
- CD25発現細胞の成長及び/又は増殖を阻害する医薬組成物であって、上記請求項1乃至13のいずれかに記載の抗体、組成物、免疫複合体、二重特異的もしくは多重特異的分子を、CD25発現細胞の成長及び/又は増殖を阻害するための有効量含む、医薬組成物。
- CD25発現細胞を消失させる医薬組成物であって、上記請求項1乃至13のいずれかに記載の抗体、組成物、免疫複合体、二重特異的もしくは多重特異的分子を、CD25発現細胞を消失させるための有効量含む、医薬組成物。
- CD25発現細胞が活性化T細胞である、請求項14又は15に記載の医薬組成物。
- CD25発現細胞が関与する異常を治療又は予防する医薬組成物であって、上記請求項1乃至13のいずれかに記載の抗体、組成物、免疫複合体、二重特異的もしくは多重特異的分子を、CD25発現細胞が関与する異常を治療又は予防するための有効量含む、医薬組成物。
- 試料中において、CD25抗原又はCD25発現細胞の存在を検出する方法であって、
前記試料を、請求項1乃至8のいずれかに記載の抗体に、前記抗体とCD25との間の複合体形成が可能な条件下で接触させるステップと、
複合体形成を検出するステップと
を含む、方法。 - 試料中において、CD25抗原又はCD25発現細胞の存在を検出するための診断用キットであって、請求項1乃至8のいずれかに記載の抗体を含み、前記抗体が、選択的には検出可能な標識に連結されている、診断用キット。
- 重鎖可変領域をコードする配列番号:13に記載された通りのヌクレオチド配列と、軽鎖可変領域をコードする配列番号:15に記載された通りのヌクレオチド配列と、を含む発現ベクタ。
- 配列番号:14に記載された通りのアミノ酸配列から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号:16に記載された通りのアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、をコードするヌクレオチド配列を含む発現ベクタ。
- 請求項1乃至8のいずれかに記載のヒトモノクローナル抗体をコードする発現ベクタ。
- 請求項20乃至22のいずれかに記載の発現ベクタと、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- 請求項1乃至8のいずれかに記載の抗体に結合する抗イディオタイプ抗体。
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