JP2002511416A - 感染を処置および予防するための方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、感染を処置または予防するに有効な量のアンギオテンシノーゲン、アンギオテンシンＩ（ＡＩ）、ＡＩ類似体、ＡＩフラグメントおよびその類似体、アンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）、ＡＩＩ類似体、ＡＩＩフラグメントまたはその類似体またはＡＩＩ ＡＴ_２２型レセプターアゴニストを投与することを含む、哺乳動物の感染を処置または予防するための方法、キット、および医薬組成物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （相互参照） 本出願は、１９９８年４月９日に提出された米国仮出願番号第６０／０８１２
６２号および１９９８年６月１２日に提出された第６０／０８９０２４号の一部
継続出願であり、両方の参考文献のその全体を本明細書に引用により援用する。

【０００２】 （発明の背景） ヒトは、細菌、ウイルス、および他の寄生虫を含む、様々な病原体による感染
を受け易い。かかる感染は総じてヒト個体群に有意な健康の危険性を与える。細
菌感染の一例は敗血症であり、これは血流侵入し易くさせる基礎疾患または状態
を有する入院患者、または熱傷、外傷または手術患者に生じ得る。（米国特許第
５，７１４，４６９号、その全体を本明細書に引用により援用する）。多くの敗
血症の症例で、主な病原体は、エシェリヒア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ
ｃｏｌｉ）であるが、他のグラム陰性細菌、例えばクレブシエラ属−エンテロバ
クター属−セラチア属およびシュードモナス属、およびグラム陽性菌、例えば、
ブドウ球菌属も原因の病原体となり得る。尿生殖器管、胃腸管および気道は、最
も頻繁な敗血症源である。他の一般的な病巣は、創傷、熱傷および骨盤感染およ
び感染された静脈内カテーテルである。

【０００３】 細菌性敗血症の重大な結果は、しばしば敗血症ショックである。グラム陰性敗
血症は、グラム陰性桿体の全身侵入および続く内毒血症から生じる疾病症候群で
ある。（米国特許第５，６９８，１９８号、その全体を本明細書に引用により援
用する）。疾病の重度は、一過性自己限定菌血症エピソードから、器官不全およ
びショックをしばしば併発した劇症性の生命を危うくする病気まである。疾病は
しばしば、局所感染部位からの侵入の結果であるか、または外傷、創傷、潰瘍ま
たは胃腸閉塞から生じ得る。グラム陰性敗血症の症状は、熱、悪寒、肺不全およ
び敗血症ショック（重度の高血圧）を含む。

【０００４】 グラム陰性感染は、特に、抗癌化学療法および免疫抑制処置を受けている患者
では一般的である。（米国特許第５，６９８，１９８号）。かかる免疫無防備状
態宿主の感染は、多くの抗生物質に対する耐性を特徴的に示すか、または長い感
染期間の間に耐性を発達させて、慣用的な処置を困難にさせる。細胞毒性および
免疫抑制療法の使用のさらなる増加および広範な抗生物質の使用による薬物耐性
細菌への自然淘汰は、グラム陰性細菌の、主要な臨床的に重要な病原体への進化
に寄与してきた。

【０００５】 敗血症ショックは、集中治療施設での死亡の主な原因である。米国だけで、毎
年、７００，０００人以上の患者が、敗血症を引き起こす細菌感染に感受性とな
っていると推定されている。これらの中で、１６０，０００人が実際に敗血症シ
ョックを発症し、年間５０，０００人が死亡している。（米国特許第５，６９８
，１９８号）。呼吸器支持技術および抗生物質療法の進歩にもかかわらず、敗血
症ショックの死亡率は、依然として４０％を超える。（米国特許第５，７１４，
４６９号）。事実、確立された敗血症ショックの死亡率は過去５０年間でほんの
僅かしか減少していない。（Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．８８：４６７−
４８８（１９５１））。効果的な抗生物質が利用でき、また、敗血症ショック症
候群の自覚も増えたが、ここ数十年間の敗血症ショックの発生率は実際増加した
。抗菌剤は完全に敗血症死亡率を抑止できなかったという認識と共に、敗血症シ
ョック、並びに腹膜炎、菌血症、内毒血症およびウイルスおよび寄生虫感染を含
むがこれに限定されない他の型の感染について現在確立されている療法の欠陥を
調整する他の薬剤を開発しなければならないことは明らかである。

【０００６】 抗生物質による細菌性疾病の処置は、生物体の抗生物質耐性発達能によりさら
に複雑になる。問題の規模は、完全根絶が極度に困難であること、および見かけ
上除去が成功した後にさえ同株が頻繁に再出現することによりさらに増幅される
。現在公知のどの方法によっても保因状態を除去できないこと、および新規抗生
物質耐性病院株の蔓延は、挫折感を引き起こす状況に新次元を追加した。かかる
複数の抗生物質に耐性な生物菌の発生によりさらに、細菌感染と戦う追加の手段
を調査することが望ましいことが示唆される。

【０００７】 （発明の要約） 本発明は、感染を処置または予防するに有効な量の、アンギオテンシノーゲン
、アンギオテンシンＩ（ＡＩ）、ＡＩ類似体、ＡＩフラグメントおよびその類似
体、アンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）、ＡＩＩ類似体、ＡＩＩフラグメントまた
はその類似体またはＡＩＩ ＡＴ_２２型レセプターアゴニストを投与することを
含む、感染を処置または予防するための方法およびキットを提供する。

【０００８】 別の実施形態において、本発明は、抗生物質療法の改善された方法および医薬
組成物を提供し、ここで、前記改善は、細菌感染を処置するに有効な量の、アン
ギオテンシノーゲン、ＡＩ、ＡＩ類似体、ＡＩフラグメントおよびその類似体、
ＡＩＩ、ＡＩＩ類似体、ＡＩＩフラグメントまたはその類似体またはＡＩＩ Ａ
Ｔ_２２型レセプターアゴニストの投与を含む。

【０００９】 本発明のこれらの態様および他の態様は、以下の詳細な説明に照らして明らか
となる。

【００１０】 （好ましい実施形態の詳細な説明） 全参考文献、特許および特許出願は、その全体を本明細書に引用により援用す
る。

【００１１】 本明細書で使用した感染は、物質による宿主の侵入が、少なくとも以下の１つ
を含むがこれに限定されない感染の臨床徴候に関連する状況を意味すると広く定
義する：体温異常、心拍増加、呼吸数異常、白血球数異常、肥満、悪寒、筋痛、
疼痛、眩暈、脱水症、嘔吐、下痢、および器官不全。かかる感染は、細菌性、ウ
イルス性または寄生虫性であり得る。

【００１２】 ＤｉＺｅｒｅｇａの米国特許第５，０１５，６２９号（その全開示を本明細書
に引用により援用する）は、治癒速度の増加に十分な量のアンギオテンシンＩＩ
（ＡＩＩ）の創傷組織への適用を含む、前記組織の治癒速度を増加させる方法を
記載する。創傷組織へのＡＩＩの適用により、創傷治癒速度は有意に増加し、よ
り迅速な再上皮化および組織修復が起こる。ＡＩＩなる語は、Ａｓｐ−Ａｒｇ−
Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ［配列番号１］を有する、ヒ
トおよび他の種に存在するオクタペプチドを意味する。アンギオテンシンの生物
学的形成は、血漿基質のアンギオテンシノーゲンに対するレニンの作用により開
始される（Ｃｌｏｕｓｔｏｎら、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ２：２４０−２４８（１９
８８）；Ｋａｇｅｙａｍａら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２３：３６０３−３
６０９；Ｏｈｋｕｂｏら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８０：２１
９６−２２００（１９８３）；各参考文献はその全体を本明細書に援用する）。
かくして形成された物質は、アンギオテンシンＩ（ＡＩ）と呼ばれるデカペプチ
ドであり、これは、ＡＩ［配列番号３７］からＣ末端Ｈｉｓ−Ｌｅｕを除去する
アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によりＡＩＩに変換される。ＡＩＩは、公
知の昇圧剤であり、市販で入手できる。

【００１３】 研究により、ＡＩＩは、創傷修復に関与する培養細胞の有糸分裂誘発および化
学走性を増加させ、また、増殖因子および細胞外マトリックスのその放出も増加
させることが示された（ｄｉＺｅｒｅｇａ、米国特許第５，０１５，６２９号；
Ｄｚａｕら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２１：Ｓ７（補刊ＩＩＩ
）１９８９；Ｂｅｒｋら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ １３：３０５−１４（１
９８９）；Ｋａｗａｈａｒａら、ＢＢＲＣ １５０：５２−９（１９８８）；Ｎ
ａｆｔｉｌａｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８３：１４１９−２３（１９
８９）；Ｔａｕｂｍａｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：５２６−５３０
（１９８９）；Ｎａｌａｈａｒａら、ＢＢＲＣ １８４：８１１−８（１９９２
）；ＳｔｏｕｆｆｅｒおよびＯｗｅｎｓ、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．７０：８２０（１
９９２）；Ｗｏｌｆら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１４０：９５−１０７（１９
９２）；ＢｅｌｌおよびＭａｄｒｉ、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１３７：７−１
２（１９９０）。さらに、ＡＩＩは、ウサギ角膜眼およびトリ絨毛尿膜モデルで
血管形成性であることが示された（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉ
ｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１（１９８５）；ＬｅＮｏｂｌｅら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．１９５：３０５−６（１９９１））。さらに、ＡＩＩおよび
アンギオテンシンＩＩＩ類似体およびそのフラグメントは、組織修復に効果的で
あることが示された（米国特許第５，６２９，２９２号；国際特許出願ＷＯ９５
／０８５６５号；国際特許出願ＷＯ９５／０８３３７号；国際特許出願ＷＯ９６
／３９１６４号；全参考文献はその全体を本明細書に援用する）。

【００１４】 研究により、ＡＣＥの血清レベルは、敗血症患者に存在する、成人呼吸困難症
候群（ＡＲＤＳ）の患者で減少しており（Ｒｉｃｅら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ
Ｓｈｏｃｋ １１：５９−６３（１９８３）、ＡＣＥレベルは細菌性肺炎の患
者の回復中で増加することが実証された（ＫｅｒｔｔｕｌａおよびＷｅｂｅｒ、
Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈｏｌ．３９：１２５０−１２５３（１９８６））。熱損
傷後にマウスをＡＣＥ阻害剤（これは前駆体であるアンギオテンシンＩからのＡ
ＩＩの形成を防止するように作用する）で処置すると、対照に比べて、生存率は
上昇し、細菌転位は減少した（Ｇｅｎｎａｒｉら、Ｓｈｏｃｋ ６：９５−１０
０（１９９６））。

【００１５】 ＡＩＩは、敗血症ラットモデルで肺微小循環反応性の変化を同定するために使
用した（Ｋｉｒｔｏｎら、Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１８：２９
３−２９８（１９９２））。基礎細菌感染に対するＡＩＩの効果は伝えられなか
った。ＡＩＩは、全身血管抵抗を増加させる手段として敗血症ショック患者の処
置に使用され（Ｔｈｏｍａｓら、Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎ
ｅ １９：１０８４−１０８６（１９９１）；Ｌａｎｄｏｗ Ｊ．Ｃａｒｄｉｏ
ｔｈｏｒ．Ｖａｓｃ．Ａｎｅｓｔｈ．５：９７−９８（１９９１））、基礎細菌
感染に対するその効果の徴候は全くなかった。ＡＩＩはまた、難治性敗血症ショ
ックのアムリノン処置の補助剤として、アムリノンの血管拡張副作用を逆転させ
る手段として使用され；成功裡の細菌感染処置は、全てアムリノンの効果に起因
した（Ｒｙｄｉｎｇら、Ｃｈｅｓｔ、１０７：２０１−２０３（１９９５））。

【００１６】 上記全てに基づき、アンギオテンシノーゲン、ＡＩ、ＡＩＩ、ＡＩまたはＡＩ
Ｉ類似体またはフラグメントまたはＡＩＩ ＡＴ_２２型レセプターアゴニストが
細菌、ウイルス、または寄生虫感染の処置または予防に有用である、またはアン
ギオテンシノーゲン、ＡＩ、ＡＩＩ、ＡＩまたはＡＩＩ類似体またはフラグメン
トまたはＡＩＩ ＡＴ_２２型レセプターアゴニストが抗生物質療法の改善として
有用であるという徴候は当分野では全くない。

【００１７】 ＡＴ２レセプター（ＡＩＩはＡＴ１よりもＡＴ２に１００倍高い親和性を有す
る）に選択的なペプチドアゴニストが同定された。このペプチドは、ｐ−アミノ
フェニルアラニン６−ＡＩＩ［“（ｐ−ＮＨ_２−Ｐｈｅ）６−ＡＩＩ］”］、Ａ
ｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｘａａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ［配列番号３
６］（ここで、Ｘａａは、ｐ−ＮＨ_２−Ｐｈｅである）である（Ｓｐｅｔｈおよ
びＫｉｍ、ＢＢＲＣ １６９：９９７−１００６（１９９０））。このペプチド
は、試験した実験モデルでＡＴ２に匹敵する結合特徴を与えた（Ｃａｔａｌｉｏ
ｔｏら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２５６：９３−９７（１９９４）；
Ｂｒｙｓｏｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２５：１１９−１２７（
１９９２））。

【００１８】 ＡＩＩレセプターおよびＡＩＩレセプターアンタゴニストの効果は、血管損傷
および修復の２つの実験モデルで調べられ、これにより、両方のＡＩＩレセプタ
ーサブタイプ（ＡＴ１およびＡＴ２）が創傷治癒に役割を果たすことが示唆され
る（Ｊａｎｉａｋら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ２０：７３７−４５（１９９
２）；Ｐｒｅｓｃｏｔｔら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１３９：１２９１−１２
９６（１９９１）；Ｋａｕｆｆｍａｎら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．４９：２２３−２
２８（１９９１）；Ｖｉｓｗａｎａｔｈａｎら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ １３：７８
３−７８６（１９９２）；Ｋｉｍｕｒａら、ＢＢＲＣ １８７：１０８３−１０
９０（１９９２）。

【００１９】 多くの研究が、ＡＩＩ（１−７）（ＡＩＩ残基１−７）または他のＡＩＩフラ
グメントに、その活性を評価するために注目した。ＡＩＩ（１−７）は、ＡＩＩ
により顕現される効果の全範囲ではなくいくらかを顕現する。Ｐｆｅｉｌｓｃｈ
ｉｆｔｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２５：５７−６２（１９９
２）；Ｊａｉｓｗａｌら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ １９（補刊ＩＩ）：ＩＩ
−４９−ＩＩ−５５（１９９２）；ＥｄｗａｒｄｓおよびＳｔａｃｋ、Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．２６６：５０６−５１０（１９９３）
；Ｊａｉｓｗａｌら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．２６５
：６６４−６７３（１９９１）；Ｊａｉｓｗａｌら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ
１７：１１１５−１１２０（１９９１）；Ｐｏｒｔｓｉら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．１１１：６５２−６５４（１９９４）。

【００２０】 後に定義するように、本発明での使用に好ましいクラスのＡＴ２アゴニストは
、アンギオテンシノーゲン、アンギオテンシンＩ（ＡＩ）、ＡＩ類似体、ＡＩフ
ラグメントおよびその類似体、ＡＩＩ、ＡＩＩ類似体、ＡＩＩフラグメントまた
はその類似体、またはＡＩＩの６位に相当する位置にｐ−ＮＨ−Ｐｈｅを有する
ＡＩＩ ＡＴ_２２型レセプターアゴニストを含む。ペプチド物質に加えて、必要
なＡＴ２アゴニスト活性を有する様々な非ペプチド物質（例えばペプチド擬似体
）がさらに本発明での使用に考えられる。

【００２１】 本発明での特に目的とする活性ＡＩＩ類似体、ＡＩＩフラグメントおよびその
類似体は、一般式Ｉ Ｒ^１−Ｒ^２−Ｒ^３−Ｒ^４−Ｒ^５−Ｒ^６−Ｒ^７−Ｒ^８ ［式中、 Ｒ^１およびＲ^２は共に式 Ｘ−Ｒ^Ａ−Ｒ^Ｂ− （式中、 Ｘは、Ｈまたは１−３ペプチド基であり、 Ｒ^Ａは、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ａｃｐｃ（１−アミノシクロペンタンカルボ
キシル酸）、Ａｌａ、Ｍｅ^２Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｂｅｔ、Ｇｌｕ（ＮＨ_２）、Ｇｌ
ｙ、Ａｓｐ（ＮＨ_２）およびＳｕｃから適切に選択し、 Ｒ^Ｂは、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｏｒｎ、Ｓｅｒ（Ａｃ）、Ｓａｒ、Ｄ−Ａｒ
ｇおよびＤ−Ｌｙｓから適切に選択する） で示される基を形成し； Ｒ^３は、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、ノルＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｐｒ
ｏ、Ａｉｂ、ＡｃｐｃおよびＴｙｒからなる群から選択し； Ｒ^４は、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（ＰＯ_３）_２、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、ホモＳｅｒお
よびアザＴｙｒからなる群から選択し； Ｒ^５は、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ノルＬｅｕ、ＶａｌおよびＧｌｙからなる群
から選択し； Ｒ^６は、Ｈｉｓ、Ａｒｇまたは６−ＮＨ_２−Ｐｈｅであり； Ｒ^７は、ＰｒｏまたはＡｌａであり；および Ｒ^８は、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（Ｂｒ）、ＩｌｅおよびＴｙｒからなる群から選択し、
末端Ｔｙｒ基のようなＲ^４を含む配列を除外する］ で示される配列のＲ^１−Ｒ^８基の少なくとも３個連続したアミノ酸からなる配列
を含む。

【００２２】 本発明の実践に有用なＡＴ２アゴニストのカテゴリー内に該当する化合物は、
Ｒ^６がｐ−ＮＨ_２−Ｐｈｅであるという制限を課した上記に示したＡＩＩ類似体
を含む。

【００２３】 Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂの特に好ましい組合せは、Ａｓｐ−Ａｒｇ、Ａｓｐ−Ｌｙｓ、
Ｇｌｕ−ＡｒｇおよびＧｌｕ−Ｌｙｓである。このクラスの特に好ましい実施形
態は、以下を含む：ＡＩＩ、ＡＩＩＩまたはＡＩＩ（２−８）、Ａｒｇ−Ｖａｌ
−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ［配列番号２］；ＡＩＩ（３−８）
（これはデス１−ＡＩＩＩまたはＡＩＶとしても知られる）、Ｖａｌ−Ｔｙｒ−
Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ［配列番号３］；ＡＩＩ（１−７）、Ａｓｐ−
Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ［配列番号４］；ＡＩＩ（２
−７）、Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ［配列番号５］；Ａ
ＩＩ（３−７）、Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ［配列番号６］；Ａ
ＩＩ（５−８）、Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ［配列番号７］；ＡＩＩ（１
−６）、Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ［配列番号８］；Ａ
ＩＩ（１−５）、Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ［配列番号９］；Ａ
ＩＩ（１−４）、Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ［配列番号１０］；およびＡ
ＩＩ（１−３）、Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ［配列番号１１］。他の好ましい実施
形態は、Ａｒｇ−ノルＬｅｕ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ［配列
番号１２］およびＡｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−ノルＬｅｕ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈ
ｅ［配列番号１３］を含む。本発明の範囲に包含されるさらに別の好ましい実施
形態は、配列Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈ
ｅ［配列番号３１］を有するペプチドである。ＡＩＩ（６−８）、Ｈｉｓ−Ｐｒ
ｏ−Ｐｈｅ［配列番号１４］およびＡＩＩ（４−８）、Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ
−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ［配列番号１５］も試験し、効果のないことが判明した。

【００２４】 特に好ましい実施形態において、本発明の活性化合物は、以下の一般式： Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｒ１−Ｒ２−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｒ３ ［式中、 Ｒ１は、Ｖａｌ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、ノルｌｅｕ、およびＬｅｕからなる群から選
択し； Ｒ２は、Ａｌａ、Ｔｙｒ、およびＴｙｒ（ＰＯ_３）_２からなる群から選択し；お
よび Ｒ３はＰｈｅであるか、または存在しない］ を含む化合物から選択される。

【００２５】 本発明での特に目的とする別のクラスの化合物は、一般式ＩＩ Ｒ^２−Ｒ^３−Ｒ^４−Ｒ^５−Ｒ^６−Ｒ^７−Ｒ^８ ［式中、 Ｒ^２は、Ｈ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｏｒｎ、Ｓｅｒ（Ａｃ）、Ｓａｒ、Ｄ−
ＡｒｇおよびＤ−Ｌｙｓからなる群から選択し； Ｒ^３は、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ノルＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｉ
ｂ、ＡｃｐｃおよびＴｙｒからなる群から選択し； Ｒ^４は、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（ＰＯ_３）_２、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、ホモＳｅｒおよびアザ
Ｔｙｒからなる群から選択し； Ｒ^５は、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ノルＬｅｕ、ＶａｌおよびＧｌｙからなる群
から選択し； Ｒ^６は、Ｈｉｓ、Ａｒｇまたは６−ＮＨ_２−Ｐｈｅであり； Ｒ^７は、ＰｒｏまたはＡｌａであり；および Ｒ^８は、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（Ｂｒ）、ＩｌｅおよびＴｙｒからなる群から選択する
］ で示されるものである。

【００２６】 一般式ＩＩの化合物の特に好ましいサブクラスは、式 Ｒ^２−Ｒ^３−Ｔｙｒ−Ｒ^５−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ［配列番号１６］ ［式中、 Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は、前記で定義した通りである］ を有する。特に好ましいのは、式Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐ
ｒｏ−Ｐｈｅ［配列番号２］のアンギオテンシンＩＩＩである。他の好ましい化
合物は、構造Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ［配列
番号１７］およびＡｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ［
配列番号１８］を有するペプチドを含む。フラグメントＡＩＩ（４−８）は、反
復試験で効果がなく；これはＮ末端にチロシンが露出しているためと信じられて
いる。

【００２７】 上記の式において、アミノ酸残基に標準的な３文字の略称を使用する。特記し
ない限り、Ｌ形のアミノ酸を意図する。他の残基は、以下のように略称する：

【表１】 ＡＩＩおよびその類似体は、γまたはβターンのいずれかをとると示唆されて
いる（Ｒｅｇｏｌｉら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２
６：６９（１９７４））。一般に、Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^７位の中性側鎖は、レセ
プターへの結合に主に関与するＲ^４、Ｒ^６およびＲ^８位の活性基間の適当な距離
および／または固有活性の維持に関与し得ると信じられている。Ｒ^３、Ｒ^５およ
びＲ^８位の疎水性側鎖もまた、ペプチドの全体のコンフォメーションにおいて重
要な役割を果たし得、および／または仮定上の疎水性ポケットの形成に寄与し得
る。

【００２８】 Ｒ^２位のアミノ酸上の適当な側鎖は、標的レセプターに対する化合物の親和性
に寄与し得、および／またはペプチドのコンフォメーションに重要な役割を果た
し得る。この理由から、ＡｒｇおよびＬｙｓがＲ^２として特に好ましい。

【００２９】 本発明の目的のために、Ｒ^３は、Ｒ^５（γターンモデルにおいて）またはＲ^６ （βターンモデルにおいて）との線形または非線形水素結合の形成に関与し得る
と信じられている。Ｒ^３もまた、β逆平行構造（これもまた可能な構造として提
案されている）の最初のターンに参与する。一般式Ｉの他の位置とは対照的に、
βおよびγ分枝は、この位置で同等な効果があるようである。さらに、比較的安
定なコンフォメーションを維持するには、単一の水素結合で十分であり得る。従
って、Ｒ^３は、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ノルＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ
、Ａｉｂ、ＡｃｐｃおよびＴｙｒから適切に選択し得る。ＬｙｓもまたＲ^３で効
果的であることが判明した。

【００３０】 Ｒ^４に関して、コンフォメーション解析により、この位置（並びにＲ^３および
Ｒ^５）の側鎖は、レセプターの占有および刺激に必須であると信じられている疎
水性クラスターに寄与することが示唆された。従って、Ｒ^４は、好ましくは、Ｔ
ｙｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ（ＰＯ_３）_２、ホモＳｅｒ、ＳｅｒおよびアザＴｙｒから
選択する。この位置では、Ｔｙｒが、特に好ましい。なぜなら、フェノール性ヒ
ドロキシルから水素を受容できるレセプター部位と水素結合を形成し得るからで
ある（Ｒｅｇｏｌｉら（１９７４）、上記）。ＡｌａもまたＲ^４で効果的である
ことが判明した。

【００３１】 Ｒ^５位において、β脂肪族または脂環式鎖を有するアミノ酸が特に望ましい。
それ故、ＧｌｙがＲ^５位に適切であるが、この位置のアミノ酸はＩｌｅ、Ａｌａ
、Ｌｅｕ、ノルＬｅｕ、ＧｌｙおよびＶａｌから選択することが好ましい。

【００３２】 本発明での特に目的とするアンギオテンシノーゲン、ＡＩ、ＡＩ類似体、ＡＩ
フラグメントおよびその類似体、ＡＩＩ、ＡＩＩ類似体、フラグメントおよびフ
ラグメントの類似体において、Ｒ^６は、Ｈｉｓ、Ａｒｇまたは６−ＮＨ_２−Ｐｈ
ｅである。ヒスチジンのイミダゾール環の独特な特性（例えば、生理学的ｐＨで
のイオン化、プロトン供与体または受容体として作用できること、芳香族性）は
、Ｒ^６の特定の有用性に寄与すると信じられている。例えば、コンフォメーショ
ンモデルにより、Ｈｉｓは、Ｒ^７の配向に影響を及ぼすことにより、水素結合形
成（βモデルにおいて）または逆平行構造の第二ターンに参与し得ることが示唆
される。同様に、Ｒ^７は、最も望ましいＲ^８の配向を提供するためにはＰｒｏで
あると現在考えられている。Ｒ^８位において、疎水性環およびアニオン性カルボ
キシル末端は、目的とする類似体のレセプターへの結合に特に有用であるようで
あり；それ故、Ｔｙｒおよび殊にＰｈｅが本発明の目的に好ましい。

【００３３】 特に目的とする類似体は以下を含む：

【表２】 本発明のポリペプチドは、組換えＤＮＡ技術、並びにＪ．Ｍ．Ｓｔｅｗａｒｔ
およびＪ．Ｄ．Ｙｏｕｎｇ、固相ペプチド合成、第２版、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＩＩ（１９８４）およびＪ．Ｍｅｉ
ｅｎｈｏｆｅｒ、ホルモン性タンパク質およびペプチド、第２巻、Ａｃａｄｅｍ
ｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、（１９７３） 固相合成用およびＥ．Ｓ
ｃｈｒｏｄｅｒおよびＫ．Ｌｕｂｋｅ、ペプチド、第１巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ
Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、（１９６５）液相合成用に記載されたものを含
むがこれに限定されない任意の慣用的な方法を含むがこれに限定されない任意の
標準的な方法により製造し得る。前記論文の開示は、引用によりここに援用する
。

【００３４】 一般に、これらの方法は、保護アミノ酸の成長ペプチド鎖への連続的添加を含
む（米国特許第５，６９３，６１６号、その全体を引用によりここに援用する）
。通常、最初のアミノ酸のアミノまたはカルボキシル基および任意の反応側鎖基
を保護する。次いで、この保護アミノ酸を不活性固体支持体に付着させるか、ま
たは溶液中で使用し、配列の次のアミノ酸（これも適切に保護する）を、アミド
結合の形成が生じ易い条件下で加える。全ての所望のアミノ酸を適当な配列で連
結させた後、保護基および任意の固体支持体を除去し、粗ポリペプチドを得る。
ポリペプチドは脱塩し、好ましくはクロマトグラフィーで精製し、最終生成物を
得る。

【００３５】 好ましくは、ペプチドは、標準的な固相法に従って合成し、例えば、製造業者
の指示に従いアプライド・バイオシステムズ・モデル４３０Ａペプチド合成機（
Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、Ｃａｌｉｆ
）で実施し得る。固相法によるまたは液層中での、ペプチドまたはペプチド擬似
体の他の合成法は、当業者には公知である。

【００３６】 １つの態様において、本発明は、感染の処置または予防に有効な量のアンギオ
テンシノーゲン、アンギオテンシンＩ（ＡＩ）、ＡＩ類似体、ＡＩフラグメント
およびその類似体、アンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）、ＡＩＩ類似体、ＡＩＩフ
ラグメントまたはその類似体またはＡＩＩ ＡＴ_２２型レセプターアゴニスト（
活性物質）を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物の感染を処置または
予防するための方法およびキットを提供する。

【００３７】 本発明は、敗血症ショック、腹膜炎、菌血症、内毒血症およびウイルスおよび
寄生虫感染を含むがこれに限定されない、全ての型の感染の処置および予防に適
当である。本発明の方法は、創傷、熱傷、感染された静脈内カテーテル、外傷、
潰瘍、胃腸閉塞、または宿主の免疫無防備状態を含むがこれに限定されない任意
の状態から生じた感染に適用できる。

【００３８】 本発明の活性物質は、単独で、または活性物質と組合せて使用できるか、また
は、オフロキサシン、顆粒球コロニー刺激因子、ゲンタマイシン、オーグメンチ
ン、またはセフタジジムなどのセファロスポリン、アミノグリコシド（例えばア
ミカシン、トブラマイシン、ネチルマイシンおよびゲンタマイシン）、マキサラ
クタムなどの関連βラクタム剤、イミペネムなどのカルボペネム、アズトレオナ
ムなどのモノバクタム剤；アンピシリン、およびＰ．アエルギノーザ、エンテロ
バクター属、インドール陽性プロテウス属、およびセラチア属に活性な広域ペニ
シリン（例えば、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン、ウレイドペニシリンまたは抗
シュードモナスペニシリンまたはオーグメンチン）を含むがこれに限定されない
他の抗感染剤と組合せ得る。また、その他に抗感染剤の定義に含まれるものは、
抗真菌剤、アムホテリシン等、並びにファンビル（ｆａｍｖｉｒ）またはアシク
ロビルなどの抗ウイルス剤である。

【００３９】 別の実施形態において、本発明は、抗生物質療法のための改善された方法、組
成物、およびキットを提供し、ここで、前記改善は、細菌感染の処置に有効な量
の活性物質を投与することを含む。

【００４０】 活性物質は、経口、非経口、吸入噴霧、直腸、または局所を含む任意の適切な
経路により、慣用的な医薬的に許容される担体、アジュバントおよびベヒクルを
含む投薬単位製剤で投与し得る。本明細書で使用した非経口なる語は、皮下、静
脈内、動脈内、筋肉内、胸骨内、腱内、髄腔内、頭蓋内、胸内、注入技術または
腹腔内を含む。

【００４１】 活性物質は、固体形（顆粒、散剤または坐剤を含む）または液体形（例えば、
溶液、懸濁液またはエマルション）で製造され得る。本発明の化合物は、様々な
溶液に適用され得る。本発明での使用に適切な溶液は無菌であり、十分量のペプ
チドを溶解し、提案された適用に有害ではない。これに関して、本発明の化合物
は非常に安定であるが、強酸および強塩基により加水分解される。本発明の化合
物は有機溶媒およびｐＨ５−８の水溶液に可溶性である。

【００４２】 活性物質は、滅菌などの慣用的な医薬的操作にかけられ得、および／または保
存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤等の慣用的なアジュバントを含み得る。
投与用に、活性物質は、通常、指示された投与形路に適当な１つ以上のアジュバ
ントと結合させる。この化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、ア
ルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシ
ウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、
アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／
またはポリビニルアルコールと混合し得、慣用的な投与においては錠剤化または
カプセル化し得る。別法として、本発明の化合物は、食塩水、水、ポリエチレン
グリコール、プロピレングリコール、カルボキシメチルセルロースコロイド溶液
、エタノール、コーン油、落花生油、綿実油、ゴマ油、トラガカントゴム、およ
び／または様々な緩衝液中に溶解し得る。他のアジュバントおよび投与形態は、
医薬分野では公知である。担体または希釈剤は、時間遅延材料、例えばモノステ
アリン酸グリセリルまたはジステアン酸グリセリルを単独でまたはワックスと共
に、または当分野で公知の他の材料と共に含み得る。

【００４３】 局所投与に適切な製剤は、皮膚を透過するに適切な液体または半液体製剤（例
えば、リニメント剤、ローション剤、軟膏、クリーム、または泥膏）および眼、
耳、または鼻への投与に適した滴剤を含む。

【００４４】 活性物質で哺乳動物の感染を処置または予防する投薬方式は、損傷の型、年齢
、体重、性、個体の健康状態、状態の重度、投与経路、使用する特定の化合物を
含む、様々な因子に基づく。従って、投薬方式は、幅広く変化し得るが、標準的
な方法を用いて通則的に医師により決定できる。０．１ｎｇ／ｋｇないし１０ｍ
ｇ／ｋｇ体重の次元の投薬レベルの活性物質が本明細書で開示された使用の全て
の方法に有用である。

【００４５】 処置方式は、感染の型、年齢、体重、性、個体の健康状態、状態の重度、投与
経路、使用する特定の化合物を含む、様々な因子に基づき、処置する感染に応じ
て変化する。例えば、活性物質は、菌血症に罹患した哺乳動物に２週間投与する
。療法は、上記した投与量で、１日に２ないし５回投与する。

【００４６】 好ましい実施形態において、活性物質は皮下または腹腔内投与される。活性物
質の適切な皮下投薬量は、好ましくは、哺乳動物の感染を処置または予防するに
十分な期間、１日２回、約０．１ｎｇ／ｋｇないし約１０ｍｇ／ｋｇを投与され
る。より好ましい実施形態において、活性物質の濃度は、約１００ｎｇ／ｋｇ体
重ないし約１０．０ｍｇ／ｋｇ体重である。最も好ましい実施形態において、活
性物質の濃度は、約１０μｇ／ｋｇ体重ないし約１０．０ｍｇ／ｋｇ体重である
。この投薬量方式は、本発明の治療利点を最大化し、一方、必要なアンタゴニス
トの量を最小限にする。かかる適用は、費用並びにあり得る有害な副作用を最小
限にする。

【００４７】 皮下投与用に、活性成分は、０．０００１％−１０％ｗ／ｗ、例えば、製剤の
１−２重量％を含み得、最大１０％ｗ／ｗを含み得るが、好ましくは５％ｗ／ｗ
以下、より好ましくは製剤の０．１％−１％である。

【００４８】 本発明の別の好ましい実施形態において、活性物質は局所投与される。製剤中
の適切な局所投薬量および活性成分濃度は、皮下投与に記載した通りである。

【００４９】 さらなる態様において、本発明は、哺乳動物の感染を処置または予防するため
のキットを提供し、ここで、前記キットは、哺乳動物の感染を処置または予防す
るに有効な量の活性物質、および有効量の活性物質を治療薬として使用するため
の説明書を含む。好ましい実施形態において、前記キットは、さらに、上記した
アジュバントなどの医薬的に許容される担体を含む。別の好ましい実施形態にお
いて、前記キットは、さらに、患者に活性物質を送達するための手段を含む。か
かる装置は、シリンジ、マトリックスまたはミセル溶液、絆創膏、創傷包帯、エ
アゾール噴霧、液体泡、経皮パッチ、局所投与剤、ポリエチレングリコールポリ
マー、カルボキシメチルセルロース調製物、晶質調製物（例えば、食塩水、リン
ガーラクテート液、リン酸緩衝食塩水等）、粘弾性物質、ポリエチレングリコー
ル、およびポリプロピレングリコールを含むがこれに限定されない。送達手段は
、有効量の活性物質を含み得るか、または活性物質とは分離され、その後、使用
時に送達手段に適用される。

【００５０】 活性物質は、単独で、または組合せ療法で他の抗感染剤と組合せ得る。好まし
い実施形態において、抗感染剤は、オフロキサシンおよび顆粒球コロニー刺激因
子からなる群から選択される。

【００５１】 本発明の別の態様において、前記方法は、本発明の活性物質、感染を処置また
は予防するに有効な量の抗感染剤および医薬的に許容される担体を含む、感染を
処置または予防するための医薬組成物を含む。好ましい実施形態において、抗感
染剤は、オフロキサシンおよび顆粒球コロニー刺激因子からなる群から選択され
る。

【００５２】 本発明の方法およびキットは、哺乳動物感染の処置および予防に有意な利点を
提供する。本発明の方法およびキットは、潜在的に重度の細菌感染が一般的であ
る入院設定で特に価値があり得、抗生物質耐性菌の発生につながり得る大量の抗
生物質への依存を減少させ得る。

【００５３】 本発明は、ここに添付の特許請求の範囲により定義され、説明の目的のためで
あって本発明の範囲を限定するものではない、添付の実施例を参考にしてより良
く理解され得る。

【００５４】 （実施例１ 細菌性腹膜炎ラットモデルにおけるＡＩＩの効果） 以下の菌血症ラットモデルを全ての続く実施例で使用した。各々重量が１７５
ないし２２５ｇの４５匹の雌ＳＤラットを試験に使用した。ラット１５匹を使用
して糞便材料を産生した。ラットを、１２：１２時間の光／暗闇周期で、南カリ
フォルニア大学の飼育器で飼い、手術の少なくとも２日前に検疫した。食物およ
び水は、手術直度の期間を除き自由に得ることができた。

【００５５】 ＡＩＩは、バセム（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ）から購入し、手術日に食塩水に
再度懸濁する。ペプチドを、アルゼット小浸透圧ポンプに配置した（モデル１０
０２、０．５μｌ／時間で１４日間）。２週間ハンバーガーを食べさせたラット
の盲腸内容物および糞便を集め、ペプトン酵母グルコースブロス（Ｓｃｏｔｔ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）および１０％硫酸バリウムと１：１で混合した。０
−３０％のラット死亡率（ＬＤ_２０）を引き起こしたこの糞便調製物の量を、予
備試験で決定した。適当な量の材料をゼラチンカプセル（１番、Ｅｌｉ Ｌｉｌ
ｌｙ Ｃｏ．、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）に加えた。その後、このカプ
セルを２番目の大きなカプセル（００番、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ Ｃｏ．）に配置
した。これを二重壁ゼラチンカプセルと称した。

【００５６】 ラットに標準的な回復術法を実施した（動物バサミで剃り、ベータダイン消毒
、アルコール消毒して、ケタミン／ロンパン（ｒｏｍｐｕｍ）を用いて筋肉内麻
酔）。その後、正中線上に２ｃｍの切開を行った。二重壁ゼラチンカプセルを、
切開を通って腹部の右側に配置した。ポリエチレンチューブ（ＰＥ６０）を左側
壁に縫合し、食塩水、１０μｇ／ｋｇ／日のＡＩＩ、または１００μｇ／ｋｇ／
日のＡＩＩを含む、アルゼット小浸透圧ポンプに付着させた。その後、ポンプを
皮下ポケットに配置した。その後、腹壁および皮膚を、２層の４−０のエチロン
縫合糸を使用して縫合閉鎖した。手術後、ラットに、３日間鎮痛剤を投与し、罹
患率および死亡率の兆しについて１日２回観察した。

【００５７】 手術後１１日間の観察期間中に死亡したラットを検死し、急性細菌感染の存在
を確認した。初期急性感染を生き延びたラットは手術の１２日目に終了した。各
ラットを、開口時の匂いおよび脾腫大について調べた。さらに、腹膜の４領域を
、膿瘍形成について調べた。これらの領域は肝臓、腹壁、腸および綱を含んだ。
各部位の膿瘍は以下のようにスコアを付けた。

【００５８】 ０ 膿瘍は部位に全く存在せず ０．５ １つの非常に小さな膿瘍が部位に存在 １ 数個の小さな膿瘍が部位に存在 ２ 中間の膿瘍が部位に存在 ３ 大または数個の中間の膿瘍が部位に存在 ４ １つの非常に大きいまたは数個の小さな膿瘍が部位に存在 スコア付けは、２人の別々の観察者により盲目的に実施し、スコアを記録した
。２人の観察者の間に特定の部位のスコアに関して不一致があれば、重度な方の
スコアを報告した。結果（図１−２および表３−５）により、ＡＩＩ投与は細菌
種菌への曝露後の死亡率には影響を及ぼさなかったが、感染に関連した膿瘍の形
成を減少させたことが実証される。

【００５９】

【表３】

【表４】

【表５】 （実施例２ ＡＩＩ投与の時期と経路） ラット腹膜炎モデルを実施例１のように作成した。ＡＩＩ（１００μｇ／ｋｇ
／日）を、（１）感染開始前および後の３日間（毎日）皮下に（ＳＱ／ＳＱ）；
（２）感染開始後にのみ皮下に（後ＳＱ）；（３）３日間（毎日）感染開始前は
皮下に、感染開始後は腹腔内に（ＳＱ／ＩＰ）；（４）感染の開始後にのみ腹腔
内に（後ＩＰ）；または（５）感染開始時に開始して感染後の期間を通じてアル
ゼットポンプにより腹腔内に（ポンプ）投与した。

【００６０】 これらの実験の結果を３つの異なる様式で表現する。最初は、動物の腹部の全
膿瘍スコアの平均である（図３：スコア平均）。これらのデータはノンパラメト
リックであり、それ故、ノンパラメトリックな統計試験により分析した。我々は
、全膿瘍スコアの順位序列の分散分析を使用し；従って、第二のデータ提示法は
、順位の平均および標準誤差としてである（図４：順位序列分析）。最後に、試
験化合物が膿瘍サイズの減少に加えて、膿瘍の発生率も減少させるかを決定する
ことは重要である。それ故、膿瘍非含有部位の発生率（図５：膿瘍非含有部位％
）もグラフで提示する。

【００６１】 これらの実験のデータは図３−５に提示する。これらのデータは、膿瘍形成の
サイズおよび頻度の両方の減少（すなわち、細菌性腹膜炎の減少）が、各処置方
式後に観察されたことを示す。従って、データは、ＡＩＩが細菌性腹膜炎の処置
および予防の両方に有効であることを示す。

【００６２】 （実施例３ オフロキサシンと比較した、およびそれと組合わせたＡＩＩの効果
） ラット腹膜炎モデルを実施例１のように作成した。ＡＩＩ（１００μｇ／ｋｇ
／日）を、単独で、または広域抗生物質のオフロキサシン（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｓｒ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）（６．７ｍｇ／ｋｇ／日）と組
合せて（ＡＩＩ／Ｏｆｌｏｘ）投与した。皮下注射によるＡＩＩでの前処置を、
感染後ＡＩＩを３日間投与する全動物に実施した。試験した投与経路は、皮下（
ｓｑ）およびアルゼット小浸透圧ポンプによる腹腔内（ポンプ）を含んだ。実験
結果は、実施例２に記載のように提示する。結果により、ＡＩＩ処置が、オフロ
キサシンに比べて、膿瘍形成のサイズおよび頻度の減少の向上（すなわち細菌性
腹膜炎の頻度および重度の減少）をもたらすことが実証された。さらに、ＡＩＩ
とオフロキサシンとの併用療法は、オフロキサシンの効力を向上させた（図６−
８）。

【００６３】 （実施例４ ＡＩＩ、ＡＩＩ（１−７）およびＧ−ＣＳＦの比較） ラット腹膜炎モデルを実施例１のように作成した。ＡＩＩ（１−１００μｇ／
ｋｇ／日）およびＡＩＩ（１−７）（１−１００μｇ／ｋｇ／日）処置を、Ｇ−
ＣＳＦ処置（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ−Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ、Ｃ
Ａ）（０．１−１０μｇ／ｋｇ／日）と、膿瘍サイズおよび頻度の減少について
比較した。実験処置は、感染開始の３日前に開始して皮下注射により実施し、動
物を安楽死させるまで続けた。

【００６４】 実験結果は、実施例２について記載したように提示する。結果により、試験し
た全ての濃度で、ＡＩＩおよびＡＩＩ（１−７）での処置は両方共、Ｇ−ＣＳＦ
処置に比べて、膿瘍形成のサイズおよび頻度の減少の向上（すなわち、細菌性腹
膜炎の頻度および重度の減少）をもたらすことが実証された（図９−１１）。

【００６５】 （実施例５ ＡＩＩ（１−７）類似体の膿瘍形成に対する効果） ラット腹膜炎モデルは、実施例１のように作成した。表６に列挙したペプチド
（１０−１００μｇ／ｋｇ／日）を用いた皮下注射を、感染開始の３日前に開始
し、動物を安楽死させるまで続けた。

【００６６】 実験結果は、実施例２に記載のように提示する。結果により、試験した全ての
濃度で、各ＡＩＩ（１−７）類似体での処置が、膿瘍形成のサイズおよび頻度の
減少（すなわち、細菌性腹膜炎の頻度および重度の減少）をもたらすことが実証
された（図１２−１４）。

【００６７】

【表６】 本発明は、示され記載された、正にその操作の詳細、正にその化合物、組成物
、方法、手順または実施形態に限定されないと理解され、明白な修飾および相当
物が当業者には明らかであり、それ故、本発明は添付の特許請求の範囲の全範囲
によってのみ限定される。

【配列表】

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、感染に関連した膿瘍を含まない腹膜部位の比率に基づく、細菌性腹膜
炎への宿主耐性に対するＡＩＩの効果を示すグラフである。

【図２】 図２は、全膿瘍スコア平均に基づく、細菌性腹膜炎への宿主耐性に対するＡＩ
Ｉの効果を示すグラフである。

【図３】 図３は、膿瘍スコアに対するＡＩＩ投与の効果を示すグラフである（スコア平
均）。

【図４】 図４は、膿瘍スコアに対するＡＩＩ投与の効果を示すグラフである（順位序列
分析）。

【図５】 図５は、膿瘍発生率に対するＡＩＩ投与の効果を示すグラフである。

【図６】 図６は、膿瘍形成に対する、オフロキサシン存在下および非存在下での、ＡＩ
Ｉの効果を示すグラフである（スコア平均）。

【図７】 図７は、膿瘍形成に対する、オフロキサシン存在下および非存在下での、ＡＩ
Ｉの効果を示すグラフである（順位序列）。

【図８】 図８は、膿瘍非含有部位に対する、オフロキサシン存在下および非存在下での
、ＡＩＩの効果を示すグラフである（スコア平均）。

【図９】 図９は、ラット腹膜炎モデルにおける、ＡＩＩ、ＡＩＩ（１−７）およびノイ
プジェンの比較を示すグラフである（膿瘍スコア平均）。

【図１０】 図１０は、ラット腹膜炎モデルにおける、ＡＩＩ、ＡＩＩ（１−７）およびノ
イプジェンの比較を示すグラフである（順位序列）。

【図１１】 図１１は、ラット腹膜炎モデルにおける、ＡＩＩ、ＡＩＩ（１−７）およびノ
イプジェンの比較を示すグラフである（膿瘍非含有％）。

【図１２】 図１２は、感染モデルにおけるＡＩＩ（１−７）類似体の比較を示すグラフで
ある（膿瘍スコア平均）。

【図１３】 図１３は、感染モデルにおけるＡＩＩ（１−７）類似体の比較を示すグラフで
ある（順位序列）。

【図１４】 図１４は、感染モデルにおけるＡＩＩ（１−７）類似体の比較を示すグラフで
ある（膿瘍非含有％）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ１２Ｎ 15/09 Ｃ１２Ｎ 15/00 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，Ｊ Ｐ，ＭＸ (72)発明者 ディゼレガ、 ギーア アメリカ合衆国 91106 カリフォルニア 州 パサデナ ヒルクレスト アヴェニュ ー 1270 Ｆターム(参考） 4B024 AA01 BA01 CA01 HA01 4B065 CA24 CA44 4C084 AA02 BA01 BA08 BA16 BA17 BA23 CA36 DC50 MA52 MA57 MA60 MA65 NA14 ZA662 ZA892 ZB322 ZB332 ZB352 4H045 AA30 BA15 BA16 CA40 DA01 DA11 EA29 FA10 FA61 FA71

Claims (26)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 哺乳動物の感染を処置または予防するための方法であって、
   一般式Ｉ Ｒ^１−Ｒ^２−Ｒ^３−Ｒ^４−Ｒ^５−Ｒ^６−Ｒ^７−Ｒ^８ ［式中、 Ｒ^１およびＲ^２は共に式 Ｘ−Ｒ^Ａ−Ｒ^Ｂ− （式中、 Ｘは、Ｈまたは１−３ペプチド基であり、 Ｒ^Ａは、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ａｃｐｃ（１−アミノシクロペンタンカルボ
   キシル酸）、Ａｌａ、Ｍｅ^２Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｂｅｔ、Ｇｌｕ（ＮＨ_２）、Ｇｌ
   ｙ、Ａｓｐ（ＮＨ_２）およびＳｕｃから適切に選択し、 Ｒ^Ｂは、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｏｒｎ、Ｓｅｒ（Ａｃ）、Ｓａｒ、Ｄ−Ａｒ
   ｇおよびＤ−Ｌｙｓから適切に選択する） で示される基を形成し； Ｒ^３は、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ノルＬｅｕ、Ｌｙｓ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｐｒ
   ｏ、Ａｉｂ、ＡｃｐｃおよびＴｙｒからなる群から選択し； Ｒ^４は、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（ＰＯ_３）_２、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、ホモＳｅｒ、Ｐｒｏ、
   ＡｌａおよびアザＴｙｒからなる群から選択し； Ｒ^５は、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ノルＬｅｕ、ＶａｌおよびＧｌｙからなる群
   から選択し； Ｒ^６は、Ｈｉｓ、Ａｒｇまたは６−ＮＨ_２−Ｐｈｅであり； Ｒ^７は、ＰｒｏまたはＡｌａであり； Ｒ^８は、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（Ｂｒ）、ＩｌｅおよびＴｙｒからなる群から選択し、
   末端Ｔｙｒ基のようなＲ^４を含む配列を除外する］ で示される配列のＲ^１−Ｒ^８基の少なくとも３個連続したアミノ酸からなる配列
   を含む、少なくとも１個の活性物質の、感染の処置または予防に有効な量を、感
   染に罹患した哺乳動物に投与することを含む上記方法。
2. 【請求項２】 前記活性物質は、アンギオテンシノーゲン、配列番号１、配
   列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配
   列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号
   １３、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２
   ０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５
   、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、
   配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配
   列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、およ
   び配列番号４１からなる群から選択される、請求項１の方法。
3. 【請求項３】 上記感染は細菌感染を含む、請求項１の方法。
4. 【請求項４】 哺乳動物の感染を処置するためのキットであって、 （ａ）一般式Ｉ Ｒ^１−Ｒ^２−Ｒ^３−Ｒ^４−Ｒ^５−Ｒ^６−Ｒ^７−Ｒ^８ ［式中、 Ｒ^１およびＲ^２は共に式 Ｘ−Ｒ^Ａ−Ｒ^Ｂ− （式中、 Ｘは、Ｈまたは１−３ペプチド基であり、 Ｒ^Ａは、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ａｃｐｃ（１−アミノシクロペンタンカルボ
   キシル酸）、Ａｌａ、Ｍｅ^２Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｂｅｔ、Ｇｌｕ（ＮＨ_２）、Ｇｌ
   ｙ、Ａｓｐ（ＮＨ_２）およびＳｕｃから適切に選択し、 Ｒ^Ｂは、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｏｒｎ、Ｓｅｒ（Ａｃ）、Ｓａｒ、Ｄ−Ａｒ
   ｇおよびＤ−Ｌｙｓから適切に選択する） で示される基を形成し； Ｒ^３は、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ノルＬｅｕ、Ｌｙｓ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｐｒ
   ｏ、Ａｉｂ、ＡｃｐｃおよびＴｙｒからなる群から選択し； Ｒ^４は、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（ＰＯ_３）_２、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、ホモＳｅｒ、Ｐｒｏ、
   ＡｌａおよびアザＴｙｒからなる群から選択し； Ｒ^５は、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ノルＬｅｕ、ＶａｌおよびＧｌｙからなる群
   から選択し； Ｒ^６は、Ｈｉｓ、Ａｒｇまたは６−ＮＨ_２−Ｐｈｅであり； Ｒ^７は、ＰｒｏまたはＡｌａであり； Ｒ^８は、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（Ｂｒ）、ＩｌｅおよびＴｙｒからなる群から選択し、
   末端Ｔｙｒ基のようなＲ^４を含む配列を除外する］ で示される配列のＲ^１−Ｒ^８基の少なくとも３個連続したアミノ酸からなる配列
   を含む、少なくとも１個の活性物質の、哺乳動物の感染の処置または予防に有効
   な量、 （ｂ）哺乳動物の感染の処置または予防に有効な量の活性物質を使用するための
   説明書を含む上記キット。
5. 【請求項５】 前記活性物質は、アンギオテンシノーゲン、配列番号１、配
   列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配
   列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号
   １３、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２
   ０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５
   、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、
   配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配
   列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列
   番号４１からなる群から選択する、請求項４のキット。
6. 【請求項６】 前記活性物質の送達手段をさらに含む、請求項４のキット。
7. 【請求項７】 前記感染は細菌感染を含む請求項４のキット。
8. 【請求項８】 抗生物質療法のための改善された方法であって、前記改善は
   、一般式Ｉ Ｒ^１−Ｒ^２−Ｒ^３−Ｒ^４−Ｒ^５−Ｒ^６−Ｒ^７−Ｒ^８ ［式中、 Ｒ^１およびＲ^２は共に式 Ｘ−Ｒ^Ａ−Ｒ^Ｂ− （式中、 Ｘは、Ｈまたは１−３ペプチド基であり、 Ｒ^Ａは、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ａｃｐｃ（１−アミノシクロペンタンカルボ
   キシル酸）、Ａｌａ、Ｍｅ^２Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｂｅｔ、Ｇｌｕ（ＮＨ_２）、Ｇｌ
   ｙ、Ａｓｐ（ＮＨ_２）およびＳｕｃから適切に選択し、 Ｒ^Ｂは、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｏｒｎ、Ｓｅｒ（Ａｃ）、Ｓａｒ、Ｄ−Ａｒ
   ｇおよびＤ−Ｌｙｓから適切に選択する） で示される基を形成し； Ｒ^３は、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ノルＬｅｕ、Ｌｙｓ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｐｒ
   ｏ、Ａｉｂ、ＡｃｐｃおよびＴｙｒからなる群から選択し； Ｒ^４は、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（ＰＯ_３）_２、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、ホモＳｅｒ、Ｐｒｏ、
   ＡｌａおよびアザＴｙｒからなる群から選択し； Ｒ^５は、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ノルＬｅｕ、ＶａｌおよびＧｌｙからなる群
   から選択し； Ｒ^６は、Ｈｉｓ、Ａｒｇまたは６−ＮＨ_２−Ｐｈｅであり； Ｒ^７は、ＰｒｏまたはＡｌａであり；および Ｒ^８は、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（Ｂｒ）、ＩｌｅおよびＴｙｒからなる群から選択し、
   末端Ｔｙｒ基のようなＲ^４を含む配列を除外する］ で示される配列のＲ^１−Ｒ^８基の少なくとも３個連続したアミノ酸からなる配列
   を含む、少なくとも１個の活性物質の、細菌感染の処置に有効な量を、細菌感染
   に罹患した哺乳動物に投与することを含む上記方法。
9. 【請求項９】 前記活性物質は、アンギオテンシノーゲン、配列番号１、配
   列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配
   列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号
   １３、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２
   ０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５
   、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、
   配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配
   列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列
   番号４１からなる群から選択する、請求項８の方法。
10. 【請求項１０】 哺乳動物の感染を処置または予防するための方法であって
    、以下の一般式： Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｒ１−Ｒ２−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｒ３ ［式中、 Ｒ１は、Ｖａｌ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、ノルｌｅｕ、およびＬｅｕからなる群から選
    択し； Ｒ２は、Ａｌａ、Ｔｙｒ、およびＴｙｒ（ＰＯ_３）_２からなる群から選択し；お
    よび Ｒ３はＰｈｅであるか、または存在しない］ からなる配列を含む、少なくとも１個の活性物質の、感染の処置または予防に有
    効な量を、感染に罹患した哺乳動物に投与することを含む上記方法。
11. 【請求項１１】 前記活性物質は、配列番号１、配列番号４、配列番号３１
    、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、
    および配列番号４１からなる群から選択する、請求項１０の方法。
12. 【請求項１２】 前記感染は細菌感染を含む、請求項１０の方法。
13. 【請求項１３】 哺乳動物の感染を予防または処置するためのキットであっ
    て、 （ａ）以下の一般式： Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｒ１−Ｒ２−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｒ３ ［式中、 Ｒ１は、Ｖａｌ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、ノルｌｅｕ、およびＬｅｕからなる群から選
    択し； Ｒ２は、Ａｌａ、Ｔｙｒ、およびＴｙｒ（ＰＯ_３）_２からなる群から選択し；お
    よび Ｒ３はＰｈｅであるか、または存在しない］ からなる配列を含む少なくとも１個の活性物質からなる配列を含む少なくとも１
    個の活性物質の、哺乳動物の感染の処置または予防に有効な量；および （ｂ）哺乳動物の感染の処置または予防に有効な量の活性物質を使用するための
    説明書を含む上記キット。
14. 【請求項１４】 前記活性物質は、配列番号１、配列番号４、配列番号３１
    、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、
    および配列番号４１からなる群から選択する、請求項１３のキット。
15. 【請求項１５】 前記活性物質の送達手段をさらに含む、請求項１３のキッ
    ト。
16. 【請求項１６】 前記感染は細菌感染を含む、請求項１３のキット。
17. 【請求項１７】 抗生物質療法のための改善された方法であって、前記改善
    は、以下の一般式： Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｒ１−Ｒ２−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｒ３ ［式中、 Ｒ１は、Ｖａｌ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、ノルｌｅｕ、およびＬｅｕからなる群から選
    択し； Ｒ２は、Ａｌａ、Ｔｙｒ、およびＴｙｒ（ＰＯ_３）_２からなる群から選択し；お
    よび Ｒ３はＰｈｅであるか、または存在しない］ からなる配列を含む、少なくとも１個の活性物質の、細菌感染の処置に有効な量
    を、細菌感染に罹患した哺乳動物に投与することを含む、上記方法。
18. 【請求項１８】 前記活性物質は、配列番号１、配列番号４、配列番号３１
    、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、
    および配列番号４１からなる群から選択する、請求項１７の方法。
19. 【請求項１９】 感染の処置または予防に使用するための医薬組成物であっ
    て、 （ａ）一般式Ｉ Ｒ^１−Ｒ^２−Ｒ^３−Ｒ^４−Ｒ^５−Ｒ^６−Ｒ^７−Ｒ^８ ［式中、 Ｒ^１およびＲ^２は、共に、式Ｘ−Ｒ^Ａ−Ｒ^Ｂ−（ただしＸは、Ｈまたは１−３ペ
    プチド基であり、Ｒ^ＡないしＲ^Ｂのペプチド結合は、アミノペプチダーゼＡ開裂
    を受け易い）で示される基を形成し； Ｒ^３は、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ノルＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｐｒ
    ｏ、Ａｉｂ、ＡｃｐｃおよびＴｙｒからなる群から選択し； Ｒ^４は、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（ＰＯ_３）_２、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、ホモＳｅｒお
    よびアザＴｙｒからなる群から選択し； Ｒ^５は、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ノルＬｅｕ、ＶａｌおよびＧｌｙからなる群
    から選択し； Ｒ^６は、Ｈｉｓ、Ａｒｇまたは６−ＮＨ_２−Ｐｈｅであり； Ｒ^７は、ＰｒｏまたはＡｌａであり；および Ｒ^８は、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（Ｂｒ）、ＩｌｅおよびＴｙｒからなる群から選択し、
    末端Ｔｙｒ基のようなＲ^４を含む配列を除外する］ で示される配列のＲ^１−Ｒ^８基の少なくとも３個連続したアミノ酸からなる配列
    を含む、少なくとも１個の活性物質の、感染の処置または予防に有効な量； （ｂ）感染の処置または予防に有効な量の抗感染剤；および （ｃ）医薬的に許容される担体を含む、上記医薬組成物。
20. 【請求項２０】 前記活性物質は、アンギオテンシノーゲン、配列番号１、
    配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、
    配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番
    号１３、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号
    ２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２
    ５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０
    、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、
    配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配
    列番号４１からなる群から選択する、請求項１９の医薬組成物。
21. 【請求項２１】 前記抗感染剤は、オフロキサシンおよび顆粒球コロニー刺
    激因子からなる群から選択する、請求項１９の医薬組成物。
22. 【請求項２２】 前記感染の処置または予防に使用するための医薬組成物で
    あって、 （ａ）以下の一般式： Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｒ１−Ｒ２−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｒ３ ［式中、 Ｒ１は、Ｖａｌ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、ノルｌｅｕ、およびＬｅｕからなる群から選
    択し； Ｒ２は、Ａｌａ、Ｔｙｒ、およびＴｙｒ（ＰＯ_３）_２からなる群から選択し；お
    よび Ｒ３はＰｈｅであるか、または存在しない］ で示される配列のＲ^１−Ｒ^８基の少なくとも３個連続したアミノ酸からなる配列
    を含む、少なくとも１個の活性物質の、感染の処置または予防に有効な量； （ｂ）感染の処置または予防に有効な量の抗感染剤；および （ｃ）医薬的に許容される担体を含む、上記医薬組成物。
23. 【請求項２３】 前記活性成分は、配列番号１、配列番号４、配列番号３１
    、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０お
    よび配列番号４１からなる群から選択する、請求項２２の医薬組成物。
24. 【請求項２４】 前記抗感染剤は、オフロキサシンおよび顆粒球コロニー刺
    激因子からなる群から選択する、請求項２２の医薬組成物。
25. 【請求項２５】 哺乳動物の感染を処置または予防するためのキットであっ
    て、 （ａ）請求項１９の医薬組成物；および （ｂ）哺乳動物の感染の処置または予防に請求項１９の医薬組成物を使用するた
    めの説明書を含む、上記キット。
26. 【請求項２６】 哺乳動物の感染を予防または処置するためのキットであっ
    て、 （ａ）請求項２２の医薬組成物；および （ｂ）哺乳動物の感染の処置または予防に請求項２２の医薬組成物を使用するた
    めの説明書を含む、上記キット。