JP2023529206A - がん免疫療法のための方法及び組成物 - Google Patents

がん免疫療法のための方法及び組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、がんの治療のための診断方法、治療方法、及び組成物を提供する。本明細書に記載される組成物及び方法は、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療の恩恵を受けうる、がんを有する患者を同定するため、及びそれに応じてそのような患者を治療するために使用することができる。本開示の組成物及び方法を使用して、患者、例えばヒトがん患者が、本明細書に開示されるバイオマーカーのうちのいずれかの上昇した発現レベルを呈する場合、患者はＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療の恩恵を受ける可能性が高いと決定されうる。本開示の組成物及び方法との組み合わせで使用されうる例示的ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、アテゾリズマブを含む、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びその抗原結合断片といったＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、並びに、抗ＰＤ－１抗体及びその抗原結合断片といったＰＤ－１結合アンタゴニストである。【選択図】なし

Description

配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に援用される。前記ＡＳＣＩＩコピーは、２０２１年６月１１日に作成され、５０４７４－１７１ＷＯ２＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｌｉｓｔｉｎｇ＿８．１１．２１＿ＳＴ２５と命名され、大きさは３９８，４６３バイトである。
関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年６月１２日に出願された米国特許仮出願第６３／０３８，５５９号の優先権の利益を主張し、その内容全体が参照により本明細書に援用される。
発明の分野
本発明は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを使用した、がんの治療のための診断方法及び治療方法に関する。また、関連するキット及び組成物が提供される。
がんは、依然としてヒトの健康に対する最も致命的な脅威のうちの１つである。米国では、毎年約１３０万人の患者が新たにがんに罹患しており、がんは心疾患に次いで２番目の死因であり、死亡の約４件の１を占めている。また、がんは、５年以内に１番の死因として心血管疾患を上回る可能性があると予測されている。固形腫瘍が、これらの死亡の大部分の原因である。
免疫チェックポイント阻害剤を用いたヒトでの研究では、免疫系を利用して腫瘍増殖を抑制し根絶するという有望性が示されている。プログラム死１（ＰＤ－１）受容体及びそのリガンドプログラム死－リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）は、慢性感染症、妊娠、組織同種移植片、自己免疫疾患及びがんの間の免疫系反応の抑制に関与している免疫チェックポイントタンパク質である。ＰＤ－Ｌ１は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、及び単球の表面上に発現される、阻害受容体ＰＤ－１に結合することにより免疫応答を調節する。ＰＤ－Ｌ１は、別の受容体、Ｂ７－１との相互作用によっても、Ｔ細胞機能を負に制御する。ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１／Ｂ７－１複合体の形成は、Ｔ細胞受容体のシグナル伝達を負に制御し、その後、Ｔ細胞活性化の下方制御、及び抗腫瘍免疫活性の抑制をもたらす。
特定のがんの治療における進歩は顕著であるが、すべてのがんの５年全生存率は、過去２０年間で約１０％しか向上していない。悪性の固形腫瘍は特に、転移し、制御されずに急速に成長するので、それらのタイムリーな検出及び治療が極めて困難になる。
がんの治療における著しい進歩にもかかわらず、改善された診断及び治療方法及びがん治療法が依然として求められている。
本開示は、がん（例えば、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ））、子宮内膜がん、結腸腺癌、腎細胞癌、膀胱がん（例えば、尿路上皮癌（ＵＣ））、腎臓がん（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、及び乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ））を有する個体を治療するための、治療方法及び診断方法と組成物とを提供する。
一態様において、本発明は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる、がんを有する個体を同定する方法を特徴とし、この方法は、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの２つ以上の発現レベルを決定することを含み、２つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する。
別の態様では、本発明は、がんを有する個体のための治療法を選択する方法を特徴とし、この方法は、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの２つ以上の発現レベルを決定することを含み、２つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する。
いくつかの態様では、試料中の２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが参照免疫スコア発現レベルを上回り、方法は、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与することをさらに含む。
別の態様では、本発明は、がんを有する個体を治療する方法を特徴とし、この方法は、（ａ）個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの２つ以上の発現レベルを決定することであって、試料中の２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、２つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定される、発現レベルを決定すること；並びに（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与することを含む。
別の態様では、本発明は、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの２つ以上の免疫スコア発現レベルが、２つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定された個体のがんを治療する方法を特徴とし、この方法は、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与することを含む。
別の態様では、本発明は、がんを有する個体を治療する方法における使用のためのＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを特徴とし、この方法は、（ａ）個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの２つ以上の発現レベルを決定することであって、試料中の２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、２つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定される、発現レベルを決定すること；並びに（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与することを含む。
別の態様では、本発明は、個体由来の試料中に、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの２つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る、２つ以上の免疫スコア発現レベルを有すると決定された個体のがんを治療するためのＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを特徴とする。
いくつかの態様では、免疫スコア参照発現レベルは、参照集団における２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルである。
いくつかの態様では、参照集団は、がんを有する個体の集団である。
いくつかの態様では、個体の集団は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストで治療された個体の第１のサブセット、及びＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法で治療された個体の第２のサブセットを含む。
いくつかの態様では、参照免疫スコア発現レベルは、個体の第１のサブセット及び第２のサブセットの各々を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性と、参照免疫スコア発現レベルを上回るＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性との間の有意な差に基づいて、有意に分離し、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性と比較して有意に改善される。
いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法は、抗腫瘍剤、化学療法剤、増殖阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法、細胞傷害性剤、又はこれらの組み合わせを含む。
いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法は、化学療法剤を含む。
いくつかの態様では、化学療法剤はドセタキセルである。
いくつかの態様では、治療への応答性は、ＯＳの延長、無増悪生存（ＰＦＳ）の延長、又は最良全体応答（ＢＣＯＲ）の増加を含む。
いくつかの態様では、治療への応答性は、ＯＳの延長を含む。
いくつかの態様では、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団における２つ以上の遺伝子の各々の発現レベの中央値である。
いくつかの態様では、遺伝子は、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの３つ以上を含む。
いくつかの態様では、遺伝子は、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの４つ以上を含む。
いくつかの態様では、遺伝子は、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの５つ以上を含む。
いくつかの態様では、遺伝子は、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの６つ以上を含む。
いくつかの態様では、遺伝子は、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの７つ以上を含む。
いくつかの態様では、遺伝子は、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１を含む。
別の態様では、本発明は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる、がんを有する個体を同定する方法を特徴とし、この方法は、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの１つ以上の発現レベルを決定することを含み、１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、恩恵は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体の全生存（ＯＳ）の延長を含む。
別の態様では、本発明は、がんを有する個体のための治療法を選択する方法を特徴とし、この方法は、個体由来の試料中の、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの１つ以上の遺伝子発現レベルを決定することを含み、１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、恩恵は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長を含む。
いくつかの態様では、試料中の１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが参照免疫スコア発現レベルを上回り、方法は、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与することをさらに含む。
別の態様では、本発明は、がんを有する個体を治療する方法を特徴とし、この方法は、（ａ）個体由来の試料中の、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの１つ以上の遺伝子発現レベルを決定することであって、試料中の１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定され、それにより、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、恩恵が、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療とした場合の個体のＯＳの延長を含む、発現レベルを決定すること；並びに（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与することを含む。
別の態様では、本発明は、個体由来の試料中に、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの１つ以上の参照免疫スコア発現レベルを上回る同１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルを有すると決定された個体のがんを治療する方法を特徴とし、この方法は、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与することを含み、１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る同１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、恩恵は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長を含む。
別の態様では、本発明は、がんを有する個体を治療する方法における使用のためのＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを特徴とし、この方法は、（ａ）個体由来の試料中の、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの１つ以上の遺伝子発現レベルを決定することであって、試料中の１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定され、それにより、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、恩恵が、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療とした場合の個体のＯＳの延長を含む、発現レベルを決定すること；並びに（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与することを含む。
別の態様では、本発明は、個体由来の試料中に、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの１つ以上の参照免疫スコア発現レベルを上回る同１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルを有すると決定された個体のがんの治療における使用のためのＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを特徴とし、１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る同１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、恩恵は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長を含む。
いくつかの態様では、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの１つの免疫スコア発現レベルが決定される。
いくつかの態様では、ＣＤ７９Ａの免疫スコア発現レベルが決定される。
いくつかの態様では、免疫スコア参照発現レベルは、参照集団における１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルである。
いくつかの態様では、参照集団は、がんを有する個体の集団である。
いくつかの態様では、個体の集団は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストで治療された個体の第１のサブセット、及びＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法で治療された個体の第２のサブセットを含む。
いくつかの実施形態では、免疫スコア参照発現レベルは、個体の第１のサブセット及び第２のサブセットの各々を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性と、参照免疫スコア発現レベルを上回るＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性との間の有意な差に基づいて、有意に分離し、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性と比較して有意に改善される。
いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法は、抗腫瘍剤、化学療法剤、増殖阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法、細胞傷害性剤、又はこれらの組み合わせを含む。
いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法は、化学療法剤を含む。
いくつかの態様では、化学療法剤はドセタキセルである。
いくつかの態様では、治療への応答性は、ＯＳの延長、ＰＦＳの延長、又はＢＣＯＲの増加を含む。
いくつかの態様では、治療への応答性は、ＯＳの延長を含む。
いくつかの態様では、免疫スコア参照発現レベルは、参照集団における１つ以上の遺伝子の各々の発現レベの中央値である。
いくつかの態様では、発現レベルの中央値は、参照集団における２つ以上の遺伝子の各々の発現レベルの平均Ｚスコアの中央値である。
いくつかの態様では、遺伝子は、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの２つ以上を含む。
いくつかの態様では、２つ以上の遺伝子は、ＴＮＦＲＳＦ１７及びＩＧＪを含む。
いくつかの態様では、２つの遺伝子は、ＴＮＦＲＳＦ１７及びＩＧＪからなる。
いくつかの態様では、遺伝子は、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの３つ以上を含む。
いくつかの態様では、遺伝子は、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの４つ以上を含む。
いくつかの態様では、遺伝子は、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの５つ以上を含む。
いくつかの態様では、遺伝子は、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの６つ以上を含む。
いくつかの態様では、遺伝子は、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの７つ以上を含む。
いくつかの態様では、遺伝子は、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１を含む。
別の態様では、本発明は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる、がんを有する個体を同定する方法を特徴とし、この方法は、個体由来の試料中の、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１つ以上の発現レベルを決定することを含み、１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する。
別の態様では、本発明は、がんを有する個体のための治療法を選択する方法を特徴とし、この方法は、個体由来の試料中の、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１つ以上の発現レベルを決定することを含み、１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る同１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する。
直前の２つの態様のそれぞれのいくつかの実施形態では、試料中の１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが参照免疫スコア発現レベルを上回り、方法は、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与することをさらに含む。
さらなる態様では、本発明は、がんを有する個体を治療する方法を特徴とし、この方法は、
（ａ）個体由来の試料中の、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１つ以上の発現レベルを決定することであって、試料中の１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回ると決定される、発現レベルを決定すること；及び
（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与すること
を含む。
別の態様では、本発明は、個体由来の試料中に、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１つ以上の参照免疫スコア発現レベルを上回る同１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルを有すると決定された個体のがんを治療する方法を特徴とし、この方法は、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与することを含む。
いくつか実施形態では、免疫スコア参照発現レベルは、参照集団における１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルである。
いくつかの実施形態では、参照集団は、がんを有する個体の集団である。
いくつかの実施形態では、個体の集団は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストで治療された個体の第１のサブセット、及びＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法で治療された個体の第２のサブセットを含む。
いくつかの実施形態では、参照免疫スコア発現レベルは、個体の第１のサブセット及び第２のサブセットの各々を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性と、参照免疫スコア発現レベルを上回るＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性との間の有意な差に基づいて、有意に分離し、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性と比較して有意に改善される。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法は、抗腫瘍剤、化学療法剤、増殖阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法、細胞傷害性剤、又はこれらの組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法は、化学療法剤を含む。
いくつかの実施形態では、化学療法剤はドセタキセルである。
いくつかの実施形態では、治療への応答性は、ＯＳの延長、ＰＦＳの延長、又はＢＣＯＲの増加を含む。
いくつかの実施形態では、治療への応答性は、ＯＳの延長を含む。
いくつかの実施形態では、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団における１つ以上の遺伝子の各々の発現レベの中央値である。
いくつかの実施形態では、遺伝子は、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの２つ以上を含む。
いくつかの実施形態では、遺伝子は、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの３つ以上を含む。
いくつかの実施形態では、遺伝子は、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの４つ以上を含む。
いくつかの実施形態では、遺伝子は、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの５つ以上を含む。
いくつかの実施形態では、遺伝子は、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの６つ以上を含む。
いくつかの実施形態では、遺伝子は、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの７つ以上を含む。
いくつかの実施形態では、遺伝子は、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの８つ以上を含む。
いくつかの実施形態では、遺伝子は、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの９つ以上を含む。
いくつかの実施形態では、遺伝子は、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１０個以上を含む。
いくつかの実施形態では、遺伝子は、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１１個以上を含む。
いくつかの実施形態では、遺伝子は、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１２個以上を含む。
いくつかの実施形態では、遺伝子は、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１３個以上を含む。
いくつかの実施形態では、遺伝子は、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５を含む。
別の態様では、本発明は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる、がんを有する個体を同定する方法を特徴とし、この方法は、個体由来の試料中の、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１つ以上の発現レベルを決定することを含み、１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、恩恵は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長を含む。
別の態様では、本発明は、がんを有する個体のための治療法を選択する方法を特徴とし、この方法は、個体由来の試料中の、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１つ以上の発現レベルを決定することを含み、１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る同１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、恩恵は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長を含む。
直前の２つの態様のそれぞれのいくつかの実施形態では、試料中の１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが参照免疫スコア発現レベルを上回り、方法は、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与することをさらに含む。
別の態様では、本発明は、がんを有する個体を治療する方法を特徴とし、この方法は、
（ａ）個体由来の試料中の、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１つ以上の発現レベルを決定することであって、試料中の１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定され、それにより、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、恩恵が、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長を含む、発現レベルを決定すること；及び
（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与すること
を含む。
別の態様では、本発明は、個体由来の試料中に、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１つ以上の参照免疫スコア発現レベルを上回る同１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルを有すると決定された個体のがんを治療する方法を特徴とし、この方法は、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与することを含み、１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る同１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、恩恵は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長を含む。
いくつか実施形態では、免疫スコア参照発現レベルは、参照集団における１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルである。
いくつかの実施形態では、参照集団は、がんを有する個体の集団である。
いくつかの実施形態では、個体の集団は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストで治療された個体の第１のサブセット、及びＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法で治療された個体の第２のサブセットを含む。
いくつかの実施形態では、免疫スコア参照発現レベルは、個体の第１のサブセット及び第２のサブセットの各々を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性と、参照免疫スコア発現レベルを上回るＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性との間の有意な差に基づいて、有意に分離し、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性と比較して有意に改善される。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法は、抗腫瘍剤、化学療法剤、増殖阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法、細胞傷害性剤、又はこれらの組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法は、化学療法剤を含む。
いくつかの実施形態では、化学療法剤はドセタキセルである。
いくつかの実施形態では、治療への応答性は、ＯＳの延長、ＰＦＳの延長、又はＢＣＯＲの増加を含む。
いくつかの実施形態では、治療への応答性は、ＯＳの延長を含む。
いくつかの実施形態では、免疫スコア参照発現レベルは、参照集団における１つ以上の遺伝子の各々の発現レベの中央値である。
いくつかの実施形態では、発現レベルの中央値は、参照集団における１つ以上の遺伝子の各々の発現レベルの平均Ｚスコアの中央値である。
いくつかの実施形態では、遺伝子は、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの２つ以上を含む。
いくつかの実施形態では、遺伝子は、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの３つ以上を含む。
いくつかの実施形態では、遺伝子は、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの４つ以上を含む。
いくつかの実施形態では、遺伝子は、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの５つ以上を含む。
いくつかの実施形態では、遺伝子は、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの６つ以上を含む。
いくつかの実施形態では、遺伝子は、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの７つ以上を含む。
いくつかの実施形態では、遺伝子は、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの８つ以上を含む。
いくつかの実施形態では、遺伝子は、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの９つ以上を含む。
いくつかの実施形態では、遺伝子は、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１０個以上を含む。
いくつかの実施形態では、遺伝子は、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１１個以上を含む。
いくつかの実施形態では、遺伝子は、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１２個以上を含む。
いくつかの実施形態では、遺伝子は、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１３個以上を含む。
いくつかの実施形態では、遺伝子は、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５を含む。
別の態様では、本発明は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる、がんを有する個体を同定する方法を特徴とし、この方法は、個体由来の腫瘍試料中における三次リンパ様構造（ＴＬＳ）の存在を決定することを含み、腫瘍試料中におけるＴＬＳの存在が、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する。
別の態様では、本発明は、がんを有する個体のための治療法を選択する方法を特徴とし、この方法は、個体由来の腫瘍試料中におけるＴＬＳの存在を決定することを含み、腫瘍試料中におけるＴＬＳの存在が、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する。
いくつかの態様では、個体由来の試料が、ＴＬＳの存在を有すると決定され 方法は、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与することをさらに含む。
別の態様では、本発明は、がんを有する個体を治療する方法を特徴とし、この方法は、（ａ）個体由来の腫瘍試料中におけるＴＬＳの存在を決定すること；及び（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与することを含む。
別の態様では、本発明は、個体由来の腫瘍試料中にＴＬＳの存在を有すると決定された個体のがんを治療する方法を特徴とし、この方法は、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与することを含む。
別の態様では、本発明は、がんを有する個体を治療する方法における使用のためのＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを特徴とし、この方法は、（ａ）個体由来の腫瘍試料中におけるＴＬＳの存在を決定すること；及び（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与することを含む。
別の態様では、本発明は、個体由来の腫瘍試料中にＴＬＳの存在を有すると決定された個体のがんの治療における使用のためのＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを特徴とする。
いくつかの態様では、ＴＬＳの存在は、組織学的染色、免疫組織化学（ＩＨＣ）、免疫蛍光、又は遺伝子発現分析によって決定される。
いくつかの態様では、組織学的染色は、ヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色を含む。
いくつかの態様では、ＩＨＣ又は免疫蛍光は、ＣＤ６２Ｌ、Ｌ－セレクチン、ＣＤ４０、又はＣＤ８を検出することを含む。
いくつかの態様では、ＣＤ６２Ｌ又はＬ－セレクチンは、ＭＥＣＡ－７９抗体を使用して検出される。
いくつかの態様では、遺伝子発現分析は、試料中のＴＬＳ遺伝子シグネチャーの発現レベルを決定することを含む。
いくつかの態様では、ＴＬＳ遺伝子シグネチャーは、遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの１つ以上を含む。
いくつかの態様では、遺伝子は、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの２つ以上を含む。
別の態様では、本発明は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる、がんを有する個体を同定する方法を特徴とし、この方法は、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの２つ以上の発現レベルを決定することを含み、２つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る同２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する。
別の態様では、本発明は、がんを有する個体のための治療法を選択する方法を特徴とし、この方法は、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの２つ以上の発現レベルを決定することを含み、２つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る同２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する。
いくつかの態様では、試料中の２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが参照免疫スコア発現レベルを上回り、方法は、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与することをさらに含む。
別の態様では、本発明は、がんを有する個体を治療する方法を特徴とし、この方法は、（ａ）個体由来の試料中の、遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの２つ以上の発現レベルを決定することであって、試料中の２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、２つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定される、発現レベルを決定すること；及び（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与することを含む。
別の態様では、本発明は、個体由来の試料中に、遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの２つ以上の参照免疫スコア発現レベルを上回る同２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルを有すると決定された個体のがんを治療する方法を特徴とし、この方法は、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与することを含む。
別の態様では、本発明は、がんを有する個体を治療する方法における使用のためのＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを特徴とし、この方法は、（ａ）個体由来の試料中の、遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの２つ以上の発現レベルを決定することであって、試料中の２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、２つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定される、発現レベルを決定すること；及び（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与することを含む。
別の態様では、本発明は、個体由来の試料中に、遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの２つ以上の参照免疫スコア発現レベルを上回る同２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルを有すると決定された個体のがんの治療における使用のためのＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを特徴とする。
いくつかの態様では、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団における２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルである。
いくつかの態様では、参照集団は、がんを有する個体の集団である。
いくつかの態様では、個体の集団は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストで治療された個体の第１のサブセット、及びＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法で治療された個体の第２のサブセットを含む。
いくつかの態様では、参照免疫スコア発現レベルは、個体の第１のサブセット及び第２のサブセットの各々を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性と、参照発現レベルを上回るＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性との間の有意な差に基づいて、有意に分離し、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性と比較して有意に改善される。
いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法は、抗腫瘍剤、化学療法剤、増殖阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法、細胞傷害性剤、又はこれらの組み合わせを含む。
いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法は、化学療法剤を含む。
いくつかの態様では、化学療法剤はドセタキセルである。
いくつかの態様では、治療への応答性は、ＯＳの延長、ＰＦＳの延長、又はＢＣＯＲの増加を含む。
いくつかの態様では、治療への応答性は、ＯＳの延長を含む。
いくつかの態様では、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団における２つ以上の遺伝子の各々の発現レベの中央値である。
いくつかの態様では、発現レベルの中央値は、参照集団における２つ以上の遺伝子の各々の発現レベルの平均Ｚスコアの中央値である。
いくつかの態様では、遺伝子は、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの３つ以上を含む。
いくつかの態様では、遺伝子は、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの４つ以上を含む。
いくつかの態様では、遺伝子は、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの５つ以上を含む。
いくつかの態様では、遺伝子は、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの６つ以上を含む。
いくつかの態様では、遺伝子は、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの７つ以上を含む。
いくつかの態様では、遺伝子は、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの８つ以上を含む。
いくつかの態様では、遺伝子は、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの９つ以上を含む。
いくつかの態様では、遺伝子は、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの１０個以上を含む。
いくつかの態様では、遺伝子は、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの１１個以上を含む。
いくつかの態様では、遺伝子は、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３を含む。
いくつかの態様では、発現レベルは、核酸発現レベルである。
いくつかの態様では、核酸発現レベルは、ｍＲＮＡ発現レベルである。
いくつかの態様では、ｍＲＮＡ発現レベルは、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ又はＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ分析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＦＩＳＨ、又はこれらの組み合わせによって決定される。
いくつかの態様では、ｍＲＮＡ発現レベルは、ＲＮＡ－ｓｅｑを使用して決定される。
いくつかの態様では、発現レベルは、タンパク質発現レベルである。
いくつかの態様では、タンパク質発現レベルは、ＩＨＣ、免疫蛍光、質量分析、フローサイトメトリー、及びウエスタンブロット、又はこれらの組み合わせによって決定される。
いくつかの態様では、発現レベルは、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、正常隣接組織（ＮＡＴ）細胞、又はこれらの組み合わせにおいて検出される。
別の態様では、本発明は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる、がんを有する個体を同定する方法を特徴とし、この方法は、個体由来の腫瘍試料中におけるＢ細胞の数を決定することを含み、Ｂ細胞の参照数を上回る腫瘍試料中におけるＢ細胞の数が、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する。
別の態様では、本発明は、がんを有する個体のための治療法を選択する方法を特徴とし、この方法は、個体由来の腫瘍試料中におけるＢ細胞の数を決定することを含み、Ｂ細胞の参照数を上回る腫瘍試料中におけるＢ細胞の数が、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する。
いくつかの態様では、試料中のＢ細胞の数が参照数を上回り、方法は、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与することをさらに含む。
別の態様では、本発明は、がんを有する個体を治療する方法を特徴とし、この方法は、（ａ）個体由来の腫瘍試料中におけるＢ細胞の数を決定すること；及び（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与することを含む。
別の態様では、本発明は、個体由来の腫瘍試料中にＢ細胞の参照数を上回るＢ細胞の数を有すると決定された個体のがんを治療する方法を特徴とし、この方法は、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与することを含む。
別の態様では、本発明は、がんを有する個体を治療する方法における使用のためのＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを特徴とし、この方法は、（ａ）個体由来の腫瘍試料中におけるＢ細胞の数を決定すること；及び（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与することを含む。
別の態様では、本発明は、個体由来の腫瘍試料中にＢ細胞の参照数を上回るＢ細胞の数を有すると決定された個体のがんの治療における使用のためのＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを特徴とする。
いくつかの態様では、Ｂ細胞は、ＣＤ７９＋ Ｂ細胞、ＩｇＧ＋ Ｂ細胞、及び／又は形質細胞を含む。
別の態様では、本発明は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる、がんを有する個体を同定する方法を特徴とし、この方法は、個体が個体由来の腫瘍試料中にクローン的に拡大したＢ細胞を有するかどうかを決定することを含み、試料中のクローン的に拡大したＢ細胞が、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する。
別の態様では、本発明は、がんを有する個体のための治療法を選択する方法を特徴とし、この方法は、個体が個体由来の腫瘍試料中にクローン的に拡大したＢ細胞を有するかどうかを決定することを含み、試料中のクローン的に拡大したＢ細胞が、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する。
いくつかの態様では、腫瘍試料はクローン的に拡大したＢ細胞を含み、方法は、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与することをさらに含む。
別の態様では、本発明は、がんを有する個体を治療する方法を特徴とし、この方法は、（ａ）個体が個体由来の腫瘍試料中にクローン的に拡大したＢ細胞を有すると決定すること；及び（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与することを含む。
別の態様では、本発明は、個体由来の腫瘍試料中にクローン的に拡大したＢ細胞を有すると決定された個体のがんを治療する方法を特徴とし、この方法は、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与することを含む。
別の態様では、本発明は、がんを有する個体を治療する方法における使用のためのＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを特徴とし、この方法は、（ａ）個体が個体由来の腫瘍試料中にクローン的に拡大したＢ細胞を有すると決定すること；及び（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与することを含む。
別の態様では、本発明は、個体由来の腫瘍試料中にクローン的に拡大したＢ細胞を有すると決定された個体のがんの治療における使用のためのＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを特徴とする。
いくつかの態様では、クローン的に拡大したＢ細胞は、クローン的に拡大した形質細胞である。
いくつかの態様では、クローン的に拡大したＢ細胞は、腫瘍試料中におけるＢ細胞受容体（ＢＣＲ）遺伝子レパートリーの多様度を測定することによって検出される。
いくつかの態様では、参照シャノン多様度指数（ＳＤＩ）を下回る個体由来の腫瘍試料中におけるＢＣＲ遺伝子レパートリーのＳＤＩが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する．
いくつかの態様では、試料は、組織試料、細胞試料、全血試料、血漿試料、血清試料、又はこれらの組み合わせである。
いくつかの態様では、組織試料は腫瘍組織試料である。
いくつかの態様では、腫瘍試料は腫瘍組織試料である。
いくつかの態様では、腫瘍組織試料は、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、ＮＡＴ細胞、又はそれらの組み合わせを含む。
いくつかの態様では、腫瘍組織試料は、ホルマリン固定及びパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）試料、アーカイブ試料、新鮮な試料、又は凍結試料である。
いくつかの態様では、腫瘍組織試料はＦＦＰＥ試料である。
いくつかの態様では、がんは、肺がん、腎臓がん、膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、卵巣がん、膵臓がん、胃癌、食道がん、中皮腫、黒色腫、頭頚部がん、甲状腺がん、肉腫、前立腺がん、膠芽細胞腫、子宮頸がん、胸腺癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、菌状息肉症、メルケル細胞がん、又は血液腫瘍である。
いくつかの態様では、がんは、肺がん、腎臓がん、膀胱がん、又は乳がんである。
いくつかの態様では、肺がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。
いくつかの態様では、ＮＳＣＬＣは非扁平上皮ＮＳＣＬＣである。
いくつかの態様では、ＮＳＣＬＣは扁平上皮ＮＳＣＬＣである。
いくつかの態様では、恩恵は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長、個体のＰＦＳの延長、及び／又は個体のＢＣＯＲの改善を含む。
いくつかの態様では、恩恵は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長を含む。
いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ－１結合アンタゴニスト、及びＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストからなる群から選択される。
いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストである。
いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する。
いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１への結合を阻害する。
いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１のＢ７－１への結合を阻害する。
いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、ＰＤ－１及びＢ７－１の両方への結合を阻害する。
いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗体又はその抗原結合断片である。
いくつかの態様では、抗体は、アテゾリズマブ、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）からなる群から選択される。
いくつかの態様では、抗体は、配列番号１のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号２のＨＶＲ－Ｈ２配列、及び配列番号３のＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖と、配列番号４のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号５のＨＶＲ－Ｌ２配列、及び配列番号６のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む軽鎖とを含む。
いくつかの態様では、抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－１結合アンタゴニストである。
いくつかの態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する。
いくつかの態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１への結合を阻害する。
いくつかの態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ２への結合を阻害する。
いくつかの態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２の両方への結合を阻害する。
いくつかの態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗体又はその抗原結合断片である。
いくつかの態様では、抗体は以下からなる群から選択される：ＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ－３４７５（ペンブロリズマブ）、ＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、及びＢＧＢ－１０８。
いくつかの態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、Ｆｃ融合タンパク質である。
いくつかの態様では、Ｆｃ融合タンパク質は、ＡＭＰ－２２４である。
いくつかの態様では、個体は、がんに対する治療を以前に受けたことがない。
いくつかの実施形態では、個体は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを以前に投与されたことがない。
いくつかの態様では、がんはＮＳＣＬＣであり、個体はＥＧＦＲ又はＡＬＫゲノム腫瘍異常を有さない。
いくつかの態様では、個体は、がんに対する治療を以前に受けたことがある。
いくつかの態様では、個体は、個体への白金含有化学療法剤の投与によりがんに対する治療を以前に受けており、個体は化学療法剤に応答しなかった。
いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、単剤療法として投与される。
いくつかの態様では、方法は、有効量の１つ以上の追加の治療剤を投与することをさらに含む。
いくつかの態様では、１つ以上の追加の治療剤は、抗腫瘍剤、化学療法剤、増殖阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法、細胞傷害性剤、免疫調節剤、又はこれらの組み合わせを含む。
いくつかの態様では、個体はヒトである。
別の態様では、本発明は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストと、本明細書に開示される方法のいずれか１つによりＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定された個体に対し、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与するための説明書とを含むキットを特徴とする。
別の態様では、本発明は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストと、本明細書に開示される方法のいずれか１つによりＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストを含む治療のために選択された個体に対し、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与するための説明書とを含むキットを特徴とする。
別の態様では、本発明は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる、がんを有する個体を同定するためのキットを特徴とし、このキットは、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの２つ以上の発現レベルを決定するための試薬を含み、２つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る同２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する。
別の態様では、本発明は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる、がんを有する個体を同定するためのキットを特徴とし、このキットは、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの１つ以上の発現レベルを決定するための試薬を含み、１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る同１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、恩恵は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長を含む。
別の態様では、本発明は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる、がんを有する個体を同定するためのキットを特徴とし、この方法は、個体由来の試料中の、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１つ以上の発現レベルを決定するための試薬を含み、１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、恩恵は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長を含む。
別の態様では、本発明は、がんを有する個体を治療する方法における使用のためのＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを特徴とし、この方法は、
（ａ）個体由来の試料中の、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１つ以上の発現レベルを決定することであって、試料中の１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回ると決定される、発現レベルを決定すること；及び
（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与すること
を含む。
別の態様では、本発明は、個体由来の試料中に、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１つ以上の参照免疫スコア発現レベルを上回る同２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルを有すると決定された個体のがんを治療するためのＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを特徴とする。
別の態様では、本発明は、がんを有する個体を治療する方法における使用のためのＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを特徴とし、この方法は、
（ａ）個体由来の試料中の、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１つ以上の発現レベルを決定することであって、試料中の１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定され、それにより、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、恩恵が、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長を含む、発現レベルを決定すること；及び
（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与すること
を含む。
別の態様では、本発明は、個体由来の試料中に、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１つ以上の参照免疫スコア発現レベルを上回る同１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルを有すると決定された個体のがんの治療における使用のためのＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを特徴とし、１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る同１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、恩恵は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長を含む。
別の態様では、本発明は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる、がんを有する個体を同定するためのキットを特徴とし、このキットは、個体由来の腫瘍試料中における三次リンパ様構造（ＴＬＳ）の存在を決定するための試薬を含むキットを含み、腫瘍試料中におけるＴＬＳの存在が、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する。
別の態様では、本発明は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる、がんを有する個体を同定するためのキットを特徴とし、このキットは、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの２つ以上の発現レベルを決定するための試薬を含み、２つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る同２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する。
別の態様では、本発明は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる、がんを有する個体を同定するためのキットを特徴とし、このキットは、個体由来の腫瘍試料中におけるＢ細胞の数を決定するための試薬を含み、Ｂ細胞の参照数を上回る腫瘍試料中におけるＢ細胞の数が、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する。
別の態様では、本発明は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる、がんを有する個体を同定するためのキットを特徴とし、このキットは、個体が個体由来の腫瘍試料中にクローン的に拡大したＢ細胞を有するかどうかを決定するための試薬を含み、試料中のクローン的に拡大したＢ細胞が、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する。
ＰＯＰＬＡＲ第２相試験におけるアテゾリズマブによる生存率の向上に関連付けられるＢ細胞遺伝子シグネチャー及びＣＤ７９Ａを示している。図１Ａは、ＯＳ≦６カ月（ｎ＝２４）対ＯＳ≧１２カ月（ｎ＝４３）の患者を比較したときの、Ｂ細胞遺伝子シグネチャーの濃縮を示す差次的遺伝子発現分析である。黄色の丸は、Ｂ細胞遺伝子転写物を示し、赤色の丸はＴｅｆｆ遺伝子転写物を示す。 ＰＯＰＬＡＲ第２相試験におけるアテゾリズマブによる生存率の向上に関連付けられるＢ細胞遺伝子シグネチャー及びＣＤ７９Ａを示している。図１Ｂは、Ｂ細胞遺伝子シグネチャーについて濃縮された患者の生存確率を比較したカプラン・マイヤー（ＫＭ）曲線である（＞ドセタキセルの中央値＝１１．０７、＜ドセタキセルの中央値＝９．２３、＜アテゾリズマブの中央値＝８．４４カ月）（ｎ＝１９４）。 ＰＯＰＬＡＲ第２相試験におけるアテゾリズマブによる生存率の向上に関連付けられるＢ細胞遺伝子シグネチャー及びＣＤ７９Ａを示している。図１Ｃは、ＣＤ７９Ａ遺伝子について濃縮された患者の生存確率を比較したカプラン・マイヤー（ＫＭ）曲線である（＞ドセタキセルの中央値＝１２．４５、＜ドセタキセルの中央値＝９．２３、＜アテゾリズマブの中央値＝８．４４カ月）（ｎ＝１９４）。 アテゾリズマブに関連付けられるＢ細胞遺伝子シグネチャーの高い患者が、複数の第３相試験において腫瘍反応を誘発したことを示している。図２Ａは、ＯＡＫ治験（ｎ＝７２７）において、Ｂ細胞遺伝子シグネチャー（図示のように、高（＞中央値）及び低（＜中央値）の両方）について濃縮された患者の生存確率を比較したＫＭ曲線である（＞ドセタキセルの中央値＝１２．３９、＜ドセタキセルの中央値＝８．８、＞アテゾリズマブの中央値＝１８．０４、＜アテゾリズマブの中央値＝７．７９カ月）（ｎ＝５９１）。 アテゾリズマブに関連付けられるＢ細胞遺伝子シグネチャーの高い患者が、複数の第３相試験において腫瘍反応を誘発したことを示している。図２Ｂは、ＢＩＲＣＨ治験において、Ｂ細胞遺伝子シグネチャー（図示のように、高（＞中央値）及び低（＜中央値）の両方）について濃縮された患者の生存確率を比較したＫＭ曲線である（＞アテゾリズマブの中央値＝１７．７４、＜アテゾリズマブの中央値＝１４．０９カ月）（ｎ＝５９１）。 アテゾリズマブに関連付けられるＢ細胞遺伝子シグネチャーの高い患者が、複数の第３相試験において腫瘍反応を誘発したことを示している。図２Ｃは、ＲＥＣＩＳＴ Ｖ１．１の分類により完全寛解（ＣＲ）、部分寛解（ＰＲ）、疾患進行（ＰＤ）、疾患安定（ＳＤ）に分類された患者集団のドセタキセル及びアテゾリズマブ治療群全体のＢ細胞遺伝子シグネチャーの濃縮に関するＢＣＯＲの比較である。ｐ値は、ドセタキセル群０．３４、アテゾリズマブ群０．０００９４であった（クラスカル・ウォリスの検定）。 アテゾリズマブに関連付けられるＢ細胞遺伝子シグネチャーの高い患者が、複数の第３相試験において腫瘍反応を誘発したことを示している。図２Ｄは、ＯＡＫ治験（ｎ＝７２７）の無増悪生存（ＰＦＳ）曲線である（＞ドセタキセルの中央値＝４．１７、＜ドセタキセルの中央値＝２．８３、＞アテゾリズマブの中央値＝２．９９、＜アテゾリズマブの中央値＝１．６４カ月）。 アテゾリズマブに応答性の患者が、生存率の向上との関連を示す、腫瘍へのＢ細胞及びＴＬＳの浸潤を有することを示している。図３Ａは、高いＢ細胞遺伝子シグネチャーを示し、アテゾリズマブレスポンダー：ＣＤ７９Ａ（緑色）、ＣＤ８（赤色）及びＫｉ６７（青色）に分類された、治療前の肺腺癌試料の免疫蛍光を表す画像である。スケールバー：１００ｍｍ。 アテゾリズマブに応答性の患者が、生存率の向上との関連を示す、腫瘍へのＢ細胞及びＴＬＳの浸潤を有することを示している。図３Ｂは、マーキングによって示されるＴＬＳの存在を示す、アテゾリズマブ応答性患者由来の肺腺癌のＨ＆Ｅ染色を表している。スケールバー：５００ｍｍ。 アテゾリズマブに応答性の患者が、生存率の向上との関連を示す、腫瘍へのＢ細胞及びＴＬＳの浸潤を有することを示している。図３Ｃは、ＴＬＳの有無を示す患者組織を比較したＣＤ７９ａ遺伝子発現の関連性を示している（＊＊＊：ｐ＜０．００１、対応ｔ検定）。図３Ｄは、ＴＬＳの有無を示す患者組織を比較したＣＤ３Ｄ遺伝子発現の関連性を示している（＊＊：ｐ＜０．０１ 対応ｔ検定）。図３Ｅは、ＰＯＰＬＡＲ治験においてドセタキセル及びアテゾリズマブ治療群の両方のＴＬＳの有無に対する全生存（ＯＳ（月））の関連を示している（＊：ｐ＜０．０５、対応ｔ検定）（ｎ＝１９４）。 ＴＬＳの免疫染色を示している。高いＢ細胞遺伝子シグネチャーを示し、アテゾリズマブレスポンダーとして分類された患者由来の肺腺癌組織のＩＨＣ表示画像であり、白い丸によってＴＬＳの存在を示すヘマトキシリン＆エオシン（Ｈ＆Ｅ）染色を示している。スケールバーは２０μｍである。 ＴＬＳの免疫染色を示している。高いＢ細胞遺伝子シグネチャーを示し、アテゾリズマブレスポンダーとして分類された患者由来の肺腺癌組織のＩＨＣ表示画像であり、ｐａｎＣＫ及びＣＤ８（赤色）染色を示している。スケールバーは２０μｍである。 ＴＬＳの免疫染色を示している。高いＢ細胞遺伝子シグネチャーを示し、テゾリズマブレスポンダーとして分類された患者由来の肺腺癌組織のＩＨＣ表示画像であり、ＰＮＡｄ（末梢リンパ節アドレシン）を示している。スケールバーは２０μｍである。 ＴＬＳの免疫染色を示している。高いＢ細胞遺伝子シグネチャーを示し、アテゾリズマブレスポンダーとして分類された患者由来の肺腺癌組織のＩＨＣ表示画像であり、ＣＤ４０染色を示している。スケールバーは２０μｍである。 ＰＯＰＬＡＲ治験においてＴＬＳ遺伝子シグネチャーについて濃縮された患者の生存確率を比較したＫＭ曲線を示している（＞ドセタキセルの中央値＝１０．６３、＜ドセタキセルの中央値＝９．９、＞アテゾリズマブの中央値＝１５．４７、＜アテゾリズマブの中央値＝８．５４カ月）（ｎ＝１９４）。 ＯＡＫにおいてＴＬＳ遺伝子シグネチャーについて濃縮された患者の生存確率を比較したＫＭ曲線を示している（＞ドセタキセルの中央値＝１０．２８、＜ドセタキセルの中央値＝１０．２８、＞アテゾリズマブの中央値＝１４．３２、＜アテゾリズマブの中央値＝１１．７６カ月）（ｎ＝７２７）。 ＰＯＰＬＡＲ治験において胚中心遺伝子シグネチャーについて濃縮された患者の生存確率を比較したＫＭ曲線である（＞ドセタキセルの中央値＝８．８７、＜ドセタキセルの中央値＝１０．０５、＜アテゾリズマブの中央値＝９．７２カ月）（ｎ＝１９４）。 ＯＡＫ治験において胚中心遺伝子シグネチャーについて濃縮された患者の生存確率を比較したＫＭ曲線である（＞ドセタキセルの中央値＝１１．４３、＜ドセタキセルの中央値＝８．９、＞アテゾリズマブの中央値＝１６．２６、＜アテゾリズマブの中央値＝９．９５カ月）（ｎ＝７２７）。 アテゾリズマブより得られる恩恵を有する患者においてＢ細胞レパートリーが濃縮されることを示している。プラズマＢ細胞２遺伝子シグネチャーについて濃縮された患者の生存確率を比較したＫＭ曲線である（＞ドセタキセルの中央値＝１１．０７、＜ドセタキセルの中央値＝９．５３、＞アテゾリズマブの中央値＝１６．４３、＜アテゾリズマブの中央値＝７．８２カ月）（ｎ＝７２７）。 アテゾリズマブより得られる恩恵を有する患者においてＢ細胞レパートリーが濃縮されることを示している。（図６Ｂ）対照患者（ｎ＝３）、（図６Ｃ）アテゾリズマブ治療の前後のＰＲ（赤色）及びＳＤ（青色）患者（ｎ＝８）、及び（図６Ｄ）ＰＤ患者（ｎ＝３）について、シャノン指数を使用してクローナリティの多様度を示す図示の限られた患者試料からＢＣＲ配列決定が行われ、図６Ｅはシャノン指数の変化を示すそれらのまとめである。 ＰＯＰＬＡＲ治験における遺伝子の濃縮を示し、アテゾリズマブレスポンダーに富む遺伝子のリストをそれらのＨＲ及びｐ値と共に提供している。 Ｂ細胞とＰＤ－Ｌ１ステータスとの関連を示している。ＳＰ１４２ ＰＤ－Ｌ１アッセイ（ウィルコクソン対分析）により決定された、Ｂ細胞遺伝子シグネチャーと、免疫細胞ＰＤ－Ｌ１レベルとの関連を定量化した図である（ＩＣ０＝０％、ＩＣ１＝１－５％、ＩＣ２＝５－４９％、ＩＣ３＝＞５０％）。 Ｂ細胞とＰＤ－Ｌ１ステータスとの関連を示している。ＳＰ１４２ ＰＤ－Ｌ１アッセイ（ウィルコクソン対分析）により決定された、Ｂ細胞遺伝子シグネチャーと、免疫及び腫瘍細胞ＰＤ－Ｌ１との関連を定量化した図である。 ＴＬＳ出現率とその関連を示している。図９Ａは、組織学に基づくＴＬＳ（胚中心あり）とリンパ凝集体（胚中心なし）の分布を示している。図９Ｂは、生検及び切除標本におけるＴＬＳの分布を示している。図９Ｃは、ＩＨＣにより同定されたＴＬＳの存在と、Ｂ細胞のＲＮＡ配列決定に基づく遺伝子シグネチャーとの関連を、図９Ｄは、ＩＨＣにより同定されたＴＬＳの存在と、Ｔｅｆｆ，のＲＮＡ配列決定に基づく遺伝子シグネチャーとの関連を示している（ウィルコクソン対分析）。 ＴＬＳ出現率とその関連を示している。図９Ｅは、ＩＨＣにより同定されたＴＬＳの存在と、ＴＬＳのＲＮＡ配列決定に基づく遺伝子シグネチャーとの関連を示している（ウィルコクソン対分析）。図９Ｆは、ＯＡＫ治験においてドセタキセル及びアテゾリズマブ治療群の両方におけるＴＬＳの有無に対する全生存（ＯＳ（月））の関連を示している（＊＊＊：ｐ＜０．００１、対応ｔ検定）。 Ａ～Ｄは、Ｂ細胞及びＴＬＳ遺伝子シグネチャーと他のバイオマーカーとの関連を示している。図１０Ａは、Ｂ細胞遺伝子シグネチャーと腫瘍変異負荷（ＴＭＢ）との、図１０ＢはＢ細胞遺伝子シグネチャーとＳＴＫ１１変異ステータスとの、関連を定量化した図である。図１０Ｃは、ＴＬＳ遺伝子シグネチャーとＴＭＢとの、図１０Ｄは、ＴＬＳ遺伝子シグネチャーとＳＴＫ１１変異ステータスとの関連を示す図である（ウィルコクソン対分析）。 生存率の向上とＢ細胞の免疫表現型との関連を示している。ナイーブＢ細胞遺伝子シグネチャーについて濃縮された患者の生存確率を比較したＫＭ曲線である（＞ドセタキセルの中央値＝１０．７１、＜ドセタキセルの中央値＝９．９、＞アテゾリズマブの中央値＝１３．４７、＜アテゾリズマブの中央値＝１１．７９カ月）（ｎ＝７２７）。 生存率の向上とＢ細胞の免疫表現型との関連を示している。メモリーＢ細胞シグネチャーについて濃縮された患者の生存確率を比較したＫＭ曲線である（＞ドセタキセルの中央値＝１２．３９、＜ドセタキセルの中央値＝８．８、＞アテゾリズマブの中央値＝１７．６４、＜アテゾリズマブの中央値＝８．９カ月）（ｎ＝７２７）。 生存率の向上とＢ細胞の免疫表現型との関連を示している。プラズマＢ細胞について濃縮された患者の生存確率を比較したＫＭ曲線である（＞ドセタキセルの中央値＝１１．５３、＜ドセタキセルの中央値＝９．７２、＞アテゾリズマブの中央値＝１５．４９、＜アテゾリズマブの中央値＝９．７２カ月）（ｎ＝７２７）。 アテゾリズマブレスポンダーにおけるＩｇＧサブタイプ形質細胞の濃縮を示している。図１２Ａは、％ ＩｇＧを示し；図１２Ｂは、ＩｇＧとＩｇＭとの比を示し；図１２Ｃは、％ ＩｇＭを示し；図１２Ｄは、ＩｇＧ及びＩｇＭ含有量の合計と比較したＩｇＧの相対量を示している。異なるＩｇドメインのＢＣＲ配列決定をまとめた図が、アテゾリズマブ治療の前後の、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１によりＰＲ（褐色）、ＳＤ（青色）及びＰＤ（赤色）患者として分類された限られた患者試料から編集された（ｎ＝１７）。 アテゾリズマブレスポンダーにおけるＩｇＧサブタイプ形質細胞の濃縮を示している。図１２Ｅは、％ ＩｇＡを示している。異なるＩｇドメインのＢＣＲ配列決定をまとめた図が、アテゾリズマブ治療の前後の、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１によりＰＲ（褐色）、ＳＤ（青色）及びＰＤ（赤色）の患者に分類された限られた患者試料から編集された（ｎ＝１７）。 生存率の向上とＢ細胞免疫表現型との関連性を示している。ＯＡＫ治験においてＣＤ７９Ａと共にＴ細胞エフェクター遺伝子シグネチャーについて濃縮された患者の生存確率を比較したＫＭ曲線である（＞ドセタキセルの中央値＝１２．９７、＜ドセタキセルの中央値＝９．１２、＞アテゾリズマブの中央値＝１５．９、＜アテゾリズマブの中央値＝９．４８カ月）。 生存率の向上とＢ細胞免疫表現型との関連性を示している。ＰＯＰＬＡＲ治験においてＣＤ７９Ａと共にＴ細胞エフェクター遺伝子シグネチャーについて濃縮された患者の生存確率を比較したＫＭ曲線である（＞ドセタキセルの中央値＝９．６３、＜ドセタキセルの中央値＝９．３５、＜アテゾリズマブの中央値＝８．５４カ月）。 生存率の向上とＢ細胞免疫表現型との関連性を示している。ＯＡＫ治験においてＴ細胞エフェクター遺伝子シグネチャーのみについて濃縮された患者の生存確率を比較したＫＭ曲線である（＞ドセタキセルの中央値＝１１．１、＜ドセタキセルの中央値＝９．８２、＞アテゾリズマブの中央値＝１５．３４、＜アテゾリズマブの中央値＝１０．１２カ月）。 生存率の向上とＢ細胞免疫表現型との関連性を示している。ＰＯＰＬＡＲ治験においてＴ細胞エフェクター遺伝子シグネチャーのみについて濃縮された患者の生存確率を比較したＫＭ曲線である（＞ドセタキセルの中央値＝９．７２、＜ドセタキセルの中央値＝９．２３、＞アテゾリズマブの中央値＝１５．４７、＜アテゾリズマブの中央値＝９．７２カ月）。 Ｂ細胞シグネチャーとＯＳの向上との関連が主なサブグループ全体で一貫していることを示している。高Ｂ細胞シグネチャーは、主なサブグループ：扁平上皮対非扁平上皮全体でアテゾリズマブによるＯＳの向上に関連付けられる。 Ｂ細胞シグネチャーとＯＳの向上との関連性が主なサブグループ全体で一貫していることを示している。高Ｂ細胞シグネチャーは、主なサブグループ：生検対切除標本全体でアテゾリズマブによるＯＳの向上に関連付けられる。 Ｂ細胞シグネチャーとＯＳの向上との関連性が主なサブグループ全体で一貫していることを示している。高Ｂ細胞シグネチャーは、主なサブグループ：肺腫瘍転移対リンパ節転移全体でアテゾリズマブによるＯＳの向上に関連付けられる。 腫瘍内Ｂ細胞がアテゾリズマブで治療されたＮＳＣＬＣ患者において増加されたＯＳと関連付けられることを示している。図１５Ａは、アテゾリズマブでの治療後に、ＯＳ＜６カ月のＯＡＫからの患者（ｎ＝２０５）とＯＳ＞２カ月からの患者（ｎ＝２０５）との間で差次的に発現した遺伝子（ＦＤＲ Ｐ＜０．０５、絶対ｌｏｇＦＣ＞＝０．５）を示すＶｏｌｃａｎｏプロットである。 腫瘍内Ｂ細胞がアテゾリズマブで治療されたＮＳＣＬＣ患者において増加されたＯＳと関連付けられることを示している。図１５Ｂは、ドセタキセルで治療された患者における、図１５Ａと同じ図である。 腫瘍内Ｂ細胞がアテゾリズマブで治療されたＮＳＣＬＣ患者において増加されたＯＳと関連付けられることを示している。図１５Ｃ及び１５Ｄは、ＣＤ７９Ａ及びＣＤ１９について濃縮された患者の生存確率を比較したカプラン・マイヤー（ＫＭ）曲線を示している。遺伝子発現は、高（上位三分位Ｔ３）又は低／中間（三分位Ｔ１及びＴ２）に二分された。 腫瘍内Ｂ細胞がアテゾリズマブで治療されたＮＳＣＬＣ患者において増加されたＯＳと関連付けられることを示している。図１５Ｅ及び１５Ｆは、ＩＦＮＧ及びＩＦＮ誘導性ケモカインＣＸＣＬ１０について濃縮された患者の生存確率を比較したカプラン・マイヤー（ＫＭ）曲線を示している。遺伝子発現は、高（上位三分位Ｔ３）又は低／中間（三分位Ｔ１及びＴ２）に二分された。 腫瘍内Ｂ細胞がアテゾリズマブで治療されたＮＳＣＬＣ患者において増加されたＯＳと関連付けられることを示している。図１５Ｇは、アテゾリズマブに応答性の２名の患者（左パネル）及びアテゾリズマブに非応答性の２名の患者に由来する治療前の肺腺癌腫瘍を表す免疫蛍光画像である。（スケールバー：免疫蛍光μｍ）。 ＮＳＣＬＣ腫瘍における３つのＢ細胞サブセットの同定を示している。左：２０，３６２個の細胞のＵＭＡＰの次元縮退（ドット）。同じＵＭＡＰが右上に示されている。右下：転移リンパ節（ｍＬＮ）、非転移リンパ節（ｎＬＮ）、正常隣接肺組織（ｎＬｕｎｇ）、腫瘍生検（Ｔｂｉｏ）及び腫瘍切除標本（Ｔ ｒｅｓ）からの各クラスターにおける細胞の画分。中央下：図１６Ａのクラスターに示されたマーカーの相対平均発現。 ＮＳＣＬＣ腫瘍における３つのＢ細胞サブセットの同定を示している。左：図１６Ａのクラスターの各患者（行）由来の細胞の画分。右：図１６Ａのクラスターの各患者の細胞の絶対数。 ＮＳＣＬＣ腫瘍における３つのＢ細胞サブセットの同定を示している。図１６Ａのクラスターにおけるマーカー遺伝子の発現を示すバイオリン図である。 ＮＳＣＬＣ腫瘍における３つのＢ細胞サブセットの同定を示している。ＣｙＴＯＦによって分析された、獲得された６つの新鮮なＮＳＣＬＣ腫瘍由来のＢ細胞サブセットのＵＭＡＰであり、濾胞性Ｂ細胞（ＨＬＡ－ＤＲ＋、ＣＤ３８－）、胚中心（ＧＣ）Ｂ細胞（ＨＬＡ－ＤＲ＋、ＣＤ３８＋ Ｋｉ６７＋）及び形質細胞（ＨＬＡ－ＤＲ－、ＣＤ３８＋＋）の存在をまとめたものである。 バルクＲＮＡｓｅｑプロファイルにおけるＢ細胞サブセットのシグネチャーを示している。ＯＡＫのｓｃＲＮＡ－ｓｅｑデータから同定された３つのＢ細胞シグネチャーの階層クラスタリングである。 バルクＲＮＡｓｅｑプロファイルにおけるＢ細胞サブセットのシグネチャーを示している。形質細胞、胚中心Ｂ細胞及び濾胞性Ｂ細胞のシグネチャー間の相関を示す散布図である。ピアソンＲ値が報告されている。 形質細胞シグネチャーがアテゾリズマブに対する応答を独立して予測することを示している。Ａ～Ｃは、Ｔ３（高い三分位）対Ｔ１－Ｔ２（低／中央三分位）に二分された３つのシグネチャーの各々のＯＳのカプラン・マイヤー曲線である。ログランク検定のｐ値が報告されている。 形質細胞シグネチャーがアテゾリズマブに対する応答を独立して予測することを示している。治療群内及び治療群間のハザード比を試験するＣｏｘ比例ハザードモデルからの結果を示すヒートマップである。ドットは、統計的に有意なＨＲを表している（ｐ＜０．０５）。 形質細胞シグネチャーがアテゾリズマブに対する応答を独立して予測することを示している。Ｅは、単変量相互作用モデルにおける３つのＢ細胞シグネチャー及び以前に報告された８遺伝子Ｔエフェクターシグネチャー（ｔＧＥ８）の重要性を示すフォレストプロットであり、シグネチャースコアと治療群との間の相互作用が考慮されている。Ｆは、Ｅに示される４つのシグネチャーの、アテゾリズマブ（左パネル）治療群及びドセタキセル（右パネル）治療群の多変量解析における重要性を示すフォレストプロットである。シグネチャーは、すべてのモデルにおいてＴ３対Ｔ１－Ｔ２に二分されている。 ＴＬＳ／ＬＡ＋腫瘍を有する患者がアテゾリズマブにより向上したＯＳを呈することを示している。ＰＯＰＬＡＲからのそれぞれの試料における、三次リンパ様構造を有する腫瘍（ＴＬＳ、左パネル）、リンパ凝集体のみ（中央パネル）又はそれらのいずれでもないもの（右パネル）を示すＨ＆Ｅ染色である。 ＴＬＳ／ＬＡ＋腫瘍を有する患者がアテゾリズマブにより向上したＯＳを呈することを示している。Ｂは、ＰＯＰＬＡＲの各治療群における、ＴＬＳを有する腫瘍、リンパ凝集体のみ（ＬＡ）又はそれらのいずれでもないものの割合を表す棒グラフである。Ｃは、治療群別の、ＴＬＳ又はＬＡを有する腫瘍対それらのいずれでもないもののＯＳを表すカプラン・マイヤー曲線である。 ＴＬＳ／ＬＡ＋腫瘍が形質細胞に富んでいることを示している。３つのＢ細胞サブセットのシグネチャーの階層的クラスターである。試料は、ＴＬＳ／ＬＡステータス順に並べられている。 ＴＬＳ／ＬＡ＋腫瘍が形質細胞に富んでいることを示している。ＴＬＳ及び／又はＬＡを有する腫瘍対それらのいずれも有さない腫瘍間で差次的に発現される遺伝子を表すＶｏｌｃａｎｏプロットである。３つのＢ細胞シグネチャーからの遺伝子が強調表示されている。 ＴＬＳ／ＬＡ＋腫瘍が形質細胞に富んでいることを示している。ＴＬＳ／ＬＡステータスによってグループ分けされた、形質細胞、胚中心Ｂ細胞及び濾胞性Ｂ細胞のシグネチャーｚスコアを示すバイオリン図である。マンホイットニーｐ値が報告されている。 図１５Ａ～１５Ｇに示されたデータに関する追加情報を提供する。アテゾリズマブでの治療後に、ＯＳ＜６カ月のＰＯＰＬＡＲからの患者（ｎ＝５８）とＯＳ＞１２カ月からの患者（ｎ＝８７）との間で差次的に発現した遺伝子（ＦＤＲ Ｐ＜０．０５、絶対ｌｏｇＦＣ＞＝０．５）を示すＶｏｌｃａｎｏプロットである。 図１５Ａ～１５Ｇに示されたデータに関する追加情報を提供する。ドセタキセルで治療された患者における、図２１Ａと同じ図である。 図１５Ａ～１５Ｇに示されたデータに関する追加情報を提供する。Ｃ及びＤは、ＣＤ７９Ａ及びＣＤ１９について濃縮された患者の生存確率を比較したカプラン・マイヤー（ＫＭ）曲線を示している。遺伝子発現は、高（上位三分位Ｔ３）又は低／中間（三分位Ｔ１及びＴ２）に二分された。 図１５Ａ～１５Ｇに示されたデータに関する追加情報を提供する。Ｅ及びＦは、ＩＦＮＧ及びＩＦＮ誘導性ケモカインＣＸＣＬ１０について濃縮された患者の生存確率を比較したカプラン・マイヤー（ＫＭ）曲線を示している。遺伝子発現は、高（上位三分位Ｔ３）又は低／中間（三分位Ｔ１及びＴ２）に二分された。 図１６Ａ～１６Ｄに示されたデータに関する追加情報を提供する。非Ｂ細胞ｓｃＲＮＡ－ｓｅｑコンパートメント内の濾胞性Ｂ細胞、形質細胞、及びＧＣ Ｂ細胞の推定シグネチャー遺伝子の発現である。強調表示されているのは、バルクデコンボリューションの候補マーカーであり、バルクのバックグラウンドが高いことに起因するシグネチャー遺伝子の除去の理由が示されている。 図１６Ａ～１６Ｄに示されたデータに関する追加情報を提供する。ＣｙＴＯＦの結果を再現する濾胞性Ｂ細胞、形質細胞、及びＧＣ Ｂ細胞を表しているＣｙＴＯＦマーカー遺伝子の、Ｂ細胞内のｓｃＲＮＡ－ｓｅｑ発現のＵＭＡＰ投影である。濾胞性Ｂ細胞（ＨＬＡ－ＤＲ＋、ＣＤ３８－）、胚中心（ＧＣ）Ｂ細胞（ＨＬＡ－ＤＲ＋、ＣＤ３８＋ Ｋｉ６７＋）及び形質細胞（ＨＬＡＤＲ－、ＣＤ３８＋＋）。 ＯＡＫにおけるすべての試料のＢ細胞サブセットのシグネチャー遺伝子のピアソン相関であり、実施例１で後述される。 図１８Ａ～１８Ｆに関する追加情報を提供する。最良の全体応答を、各治療群内の客観的応答又は長期安定疾患（ＰＦＳ≧６カ月であるＳＤ）対進行性疾患又は非長期安定疾患（ＰＦＳ＜６カ月であるＳＤ）として階層化する三分位による、二分された形質細胞のシグネチャースコアである。ｐ値はフィッシャー直接確率法である。 図１８Ａ～１８Ｆに関する追加情報を提供する。Ｔ３（高三分位）対Ｔ１－Ｔ２（低／中央三分位）に二分された、３つのシグネチャーの各々のＯＳのカプラン・マイヤー曲線である。ログランク検定のＰ値が報告されている。 図１８Ａ～１８Ｆに関する追加情報を提供する。Ｄは、Ｔ３（高三分位）対Ｔ１－Ｔ２（低／中央三分位）に二分された、３つのシグネチャーの各々のＯＳのカプラン・マイヤー曲線である。ログランク検定のＰ値が報告されている。Ｅは、ＴＣＧＡ ３６５ ＬＵＡＤ／ＬＵＳＣデータにおいてＴ３対Ｔ１－２に二分された、形質細胞シグネチャーのＯＳのカプラン・マイヤー曲線である。高形質シグネチャーを有する全生存のハザード比と、それに関連するｐ値が示されている。
本開示は、がん（例えば、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ））、膀胱がん（例えば、尿路上皮癌（ＵＣ））、腎臓がん（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、及び乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）））の治療のための、診断方法、治療方法、及び組成物を提供する。
本開示は、少なくとも部分的に、本明細書に開示されるバイオマーカーのうちの１つ以上、例えば、表１－１７のいずれか１つに示されるいずれかの遺伝子の存在及び／若しくは発現レベル、Ｂ細胞シグネチャー（例えば、プラズマＢ細胞シグネチャー）の存在及び／若しくは発現レベル、三次リンパ様構造（ＴＬＳ）の存在、ＴＬＳシグネチャーの存在及び／若しくは発現レベル、Ｂ細胞存の存在及び／若しくは数、並びに／又はクローン的に拡大したＢ細胞の存在及び／若しくは数を使用して、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））での治療の恩恵を受ける可能性の高い個体を同定及び選択することができるという発見に基づいている。
例えば、以下の実施例１に記載されるように、本開示は、ＣＤ７９Ａ及びプラズマＢ細胞シグネチャー遺伝子を含む他のＢ細胞シグネチャー遺伝子の上昇した発現レベルが、抗ＰＤ－Ｌ１抗体アテゾリズマブでの治療を受けたＮＳＣＬＣ患者における向上した全生存（ＯＳ）に関連付けられたことを実証する。同様に、三次リンパ様構造（ＴＬＳ）の存在、並びにＴＬＳシグネチャー遺伝子の上昇した発現レベルも、抗ＰＤ－Ｌ１抗体アテゾリズマブでの治療を受けたＮＳＣＬＣ患者における向上したＯＳに関連付けられた。したがって、本明細書に開示されるバイオマーカーを使用して、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））での治療の恩恵を受ける可能性の高い個体を同定すること、最適化されたがん治療法の患者を選択すること、及び恩恵を受ける可能性の高い患者に個別化された治療方式を提供することができる。
Ｉ．定義
本明細書で使用される「約」という用語は、当業者であれば容易に理解するそれぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」が付く値又はパラメータへの言及は、その値又はパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（かつ説明する）。
本明細書で使用される「投与すること」は、ある投薬量の化合物（例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）、又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））又は組成物（例えば、薬学的組成物、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む薬学的組成物）を対象に与える方法を意味する。本明細書に記載される方法に利用される化合物及び／又は組成物は、例えば、静脈内（例えば、静脈内注入による）、皮下、筋肉内、皮内、経皮的、動脈内、腹腔内、病巣内、頭蓋内、関節内、前立腺内、胸膜内、気管内、鼻腔内、硝子体内、膣内、直腸内、局所的、腫瘍内、腹膜内、結膜下、小胞内、経粘膜、心膜内、臍帯内、眼球内、経口、局所的、若しくは局部内に、又は吸入、注射、注入、持続注入、標的細胞に直接的に流す局所灌流、カテーテル、若しくは洗浄により、又はクリーム、若しくは脂質組成物で投与することができる。投与方法は、様々な要因（例えば、投与される化合物又は組成物、及び治療される状態、疾患、又は障害の重症度）に応じて変化しうる。
「親和性」は、分子（例えば、抗体）の単一結合部位とその結合パートナー（例えば、抗原）との間の非共有相互作用の合計の強度を指す。別途指示がない限り、本明細書で使用される「結合親和性」は、結合対（例えば、抗体と抗原）のメンバー間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。分子Ｘの、そのパートナーＹに対する親和性は、一般に、解離定数（ＫＤ）によって表すことができる。親和性は、本明細書に記載されるものを含め、当技術分野で既知の一般的な方法によって測定することができる。結合親和性を測定するための特定の例示的な実施形態は、以下に記載される。
「親和性成熟」抗体は、改変を有しない親抗体と比較して、１つ以上の超可変領域（ＨＶＲ）に１つ以上の改変を有し、そのような改変により抗体の抗原に対する親和性が改善される抗体を指す。
本明細書で使用される「増幅」は、一般に、所望の配列の複数のコピーを生成するプロセスを指す。「複数のコピー」とは、少なくとも２つのコピーを意味する。「コピー」は、テンプレート配列に対する完全な配列相補性又は同一性を必ずしも意味しない。例えば、コピーは、デオキシイノシンなどのヌクレオチドアナログ、意図的な配列改変（例えば、テンプレートにハイブリダイズ可能であるが相補的ではない配列を含むプライマーを通して導入される配列改変）、及び／又は増幅中に生じる配列エラーを含むことができる。
本明細書の「抗体」という用語は、最も広い意味で使用され、種々の抗体構造を包含し、限定しないが、所望の抗原結合活性を示す限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体断片を含む。
「抗体断片」は、インタクト抗体が結合する抗原に結合するインタクト抗体の一部を含むインタクト抗体以外の分子を指す。抗体断片の例には、限定されないが、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ダイアボディ、直鎖状抗体、単鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ）、及び抗体断片から形成された多重特異性抗体が含まれる。
参照抗体と「同じエピトープに結合する抗体」は、 競合アッセイにおいて、参照抗体のその抗原に対する結合を５０％以上ブロックする抗体を指し、逆に、参照抗体は、競合アッセイにおいて、抗体のその抗原に対する結合を５０％以上ブロックする。例示的な競合アッセイが、本明細書に提供される。
「抗ＰＤ－Ｌ１抗体」及び「ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体」という用語は、抗体がＰＤ－Ｌ１の標的化において診断剤及び／又は治療剤として有用であるように十分な親和性でＰＤ－Ｌ１に結合することのできる抗体を指す。一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の、非関連非ＰＤ－Ｌ１タンパク質に対する結合度は、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定して、抗体のＰＤ－Ｌ１への結合の約１０％未満である。特定の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、異なる種由来のＰＤ－Ｌ１間で保存されているＰＤ－Ｌ１のエピトープに結合する。特定の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブである。ＰＤ－Ｌ１（プログラム死リガンド１）は、当技術分野で「プログラム細胞死１リガンド１」、「ＰＤＣＤ１ＬＧ１」、「ＣＤ２７４」、「Ｂ７－Ｈ」、及び「ＰＤＬ１」とも呼ばれる。例示的なヒトＰＤ－Ｌ１はＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｑ９ＮＺＱ７．１に示されている。
用語「抗がん療法」は、がん（例えば、肺がん（例えば、非扁平ＮＳＣＬＣ及び扁平ＮＳＣＬＣを含む非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ））、膀胱がん（例えば、尿路上皮癌（ＵＣ））、腎臓がん（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、又は乳がん（例えば、トリプルネガディブ乳がん（ＴＮＢＣ）））を治療するために有用な治療法を指す。抗がん治療剤の例には、限定されないが、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））、化学療法剤、増殖阻害剤、細胞傷害性剤、放射線療法に使用される薬剤、抗血管新生剤、アポトーシス剤、抗チューブリン剤、及びがんを治療するための他の薬剤、例えば、以下の標的のうちの１つ以上に結合する、抗ＣＤ２０抗体、血小板由来増殖因子阻害剤（例えば、ＧＬＥＥＶＥＣＴＭ（イマチニブメシル酸塩））、ＣＯＸ－２阻害剤（例えば、セレコキシブ）、インターフェロン、サイトカイン、アンタゴニスト（例えば、中和抗体）を含む：ＰＤＧＦＲ－β、ＢｌγＳ、ＡＰＲＩＬ、１つ又は複数のＢＣＭＡ受容体、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２、他の生理活性及び有機化学薬剤など。これらの組み合わせも本発明に含まれる。
本明細書において交換可能に使用される「製造品」又は「キット」は、少なくとも１つの試薬、例えば、疾患又は障害（例えば、がん、例えば、肺がん（例えば、及び非扁平ＮＳＣＬＣ及び扁平ＮＳＣＬＣを含むＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、若しくは乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））の治療のための医薬、又は本明細書に記載されるバイオマーカープローブを特異的に特異的に検出するためのプローブ（例えば、核酸プローブ又は抗体）を含む任意の製造物（例えば、パッケージ又は容器）又はキットを指す。特定の実施形態では、製造物又はキットは、本明細書に記載される方法を実施するための単位として販売促進、配給、又は販売される。
「に基づく」という語句は、本明細書で使用される場合、１つ以上のバイオマーカーについての情報が、治療決定、添付文書に提供される情報、又はマーケティング／宣伝指針等を伝えるために使用されることを意味する。
本明細書で使用される用語「Ｂ細胞」は、骨髄中で成熟するリンパ球を指し、限定しないが、ナイーブＢ細胞、メモリーＢ細胞、又はプラズマＢ細胞（形質細胞又はエフェクターＢ細胞とも呼ばれる）を含む。Ｂ細胞は、当技術分野において「Ｂリンパ球」としても知られている。Ｂ細胞は、Ｔ細胞又はナチュラルキラー細胞といった他のリンパ球とは異なり、その原形質膜にＢ細胞受容体（ＢＣＲ）を発現することができる。
「Ｂ細胞受容体」又は「ＢＣＲ」は、Ｂ細胞の原形質膜上に位置する膜貫通型受容体複合体である。ＢＣＲには、膜結合免疫グロブリン（ｍＩｇ）部分（例えば、ｍＩｇＡ、ｍＩｇＧ、ｍＩｇＥ、ｍＩｇＭ、又はｍＩｇＤ）及びＣＤ７９Ａ／ＣＤ７９Ｂヘテロダイマー（Ｉｇ－α／Ｉｇ－βとしても知られる）から構成されるシグナル伝達部分が含まれる。ＣＤ７９Ａ／ＣＤ７９Ｂヘテロダイマーの各メンバーは、原形質膜にまたがり、免疫受容活性化チロシンモチーフ（ＩＴＡＭ）を含む細胞質尾部を含む。
「ブロッキング」抗体又は「アンタゴニスト」抗体は、それが結合する抗原の生物活性を阻害又は低減する抗体である。好ましいブロッキング抗体又はアンタゴニスト抗体は、実質的に又は完全に抗原の生物活性を阻害する。
「結合ドメイン」は、標的エピトープ、抗原、リガンド、又は受容体に特異的に結合する化合物又は分子の一部を意味する。結合ドメインには、限定されないが、抗体（例えば、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組み換え抗体、ヒト化抗体、及びキメラ抗体）、抗体断片又はその部分（例えば、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’２、ｓｃＦｖ抗体、ＳＭＩＰ、ドメイン抗体、ダイアボディ、ミニボディ、ｓｃＦｖ－Ｆｃ、アフィボディ、ナノボディ、並びに抗体のＶＨ及び／又はＶＬドメイン）、受容体、リガンド、アプタマー、及び特定された結合パートナーを有する他の分子が含まれる。
本明細書で使用される用語「バイオマーカー」は、試料（例えば、表１～１７のいずれか１つに示されたいずれかの遺伝子、例えば、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、ＭＺＢ１、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、及びＩＧＬＣ７のうちの１つ以上）において検出されうる、指標、例えば、予測的、診断的、及び／又は予後的指標を指す。バイオマーカーは、特定の分子的、病理学的、組織学的、及び／又は臨床的特徴によって特徴づけられる、疾患又は障害（例えば、がん、例えば、肺がん（例えば、非扁平ＮＳＣＬＣ及び扁平ＮＳＣＬＣを含むＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））の特定のサブタイプの指標として役立ちうる。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、遺伝子である。バイオマーカーには、限定されないが、ポリヌクレオチド（例えば、ＤＮＡ、及び／又はＲＮＡ）、ポリヌクレオチドコピー数改変（例えば、ＤＮＡコピー数）、ポリペプチド、ポリペプチド、及びポリヌクレオチド修飾（例えば、翻訳後修飾）、炭水化物、糖脂質系分子マーカー、細胞（例えば、Ｂ細胞）、及び／又は組織学的構造（例えば、三次リンパ様構造）が含まれる。
用語「バイオマーカーシグネチャー」、「シグネチャー」、「バイオマーカー発現シグネチャー」、又は「発現シグネチャー」は、本明細書では交換可能に使用され、その発現（例えば、表１～１７のいずれか１つに示されたいずれかの遺伝子、例えば、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、ＭＺＢ１、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、及びＩＧＬＣ７のうちの１つ以上の免疫スコア発現レベル）が指標、例えば、予測的、診断的、及び／又は予後的指標となる、バイオマーカーの１つ又は組み合わせを指す。バイオマーカーシグネチャーは、特定の分子的、病理学的、組織学的、及び／又は臨床的特徴によって特徴づけられる、疾患又は障害（例えば、がん、例えば、肺がん（例えば、非扁平ＮＳＣＬＣ及び扁平ＮＳＣＬＣを含むＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））の特定のサブタイプの指標として役立ちうる。いくつかの実施形態では、バイオマーカーシグネチャーは、「遺伝子シグネチャー」である。「遺伝子シグネチャー」という用語は、「遺伝子発現シグネチャー」と交換可能に使用され、その発現が指標、例えば、予測的、診断的、及び／又は予後的指標となる、ポリヌクレオチドの１つ又は組み合わせを指す。遺伝子シグネチャーは、例えば、Ｂ細胞遺伝子シグネチャー（例えば、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及び／又はＭＺＢ１のうちの１つ以上）、ナイーブＢ細胞遺伝子シグネチャー（例えば、遺伝子ＡＢＣＢ４、ＢＣＬ７Ａ、ＢＥＮＤ５、ＢＲＡＦ、ＩＬ４Ｒ、ＬＩＮＣ００９２１、ＭＥＰ１Ａ、ＭＩＣＡＬ３、ＮＩＰＳＮＡＰ３Ｂ、ＰＳＧ２、ＳＥＬＬ、ＴＣＬ１Ａ、ＵＧＴ１Ａ８、及び／又はＺＮＦ２８６Ａのうちの１つ以上）、メモリーＢ細胞遺伝子シグネチャー（例えば、遺伝子ＡＩＭ２、ＡＬＯＸ５、ＣＬＣＡ３Ｐ、ＦＡＭ６５Ｂ、ＩＦＮＡ１０、ＩＬ７、ＮＰＩＰＢ１５、ＳＰ１４０、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＴＲＡＦ４、及び／又はＺＢＴＢ３２のうちの１つ以上）、形質細胞遺伝子シグネチャー（例えば、遺伝子ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及び／又はＩＧＬＬ５のうちの１つ以上、及び／又は遺伝子ＡＢＣＢ９、ＡＭＰＤ１、ＡＮＧＰＴ４、ＡＴＸＮ８ＯＳ、Ｃ１１、ＣＣｒ１０、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＥ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＧ、ＩＧＨＥ、ＫＣＮＡ３、ＫＣＮＧ２、ＬＯＣ１００１３０１００、ＭＡＮ１Ａ１、ＭＡＮＥＡ、ＭＡＳＴ１、ＭＲＯＨ７、ＭＺＢ１、ＰＡＸ７、ＰＤＫ１、ＲＡＳＧＲＰ３、ＲＥＮ、ＳＰＡＧ４、ＳＴ６ＧＡＬＮＡＣ４、ＴＧＭ５、ＵＧＴ２Ｂ１７、ＺＢＰ１、及び／又はＺＮＦ１６のうちの１つ以上）、ＴＬＳシグネチャー（例えば、遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及び／又はＣＸＣＬ１３のうちの１つ以上）、又はＴエフェクターシグネチャー（例えば、遺伝子ＣＤ８Ａ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＴＢＸ２１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＸＣＬ９、及び／又はＣＸＣＬ１０のうちの１つ以上）でありうる。いくつかの実施形態では、バイオマーカーシグネチャーは、「タンパク質シグネチャー」である。「タンパク質シグネチャー」という用語は、「タンパク質発現シグネチャー」と交換可能に使用され、その発現が、指標、例えば、予測的、診断的、及び／又は予後的指標となる、ポリペプチドの１つ又は組み合わせを指す。
別途指示がない限り、本明細書で使用される用語「ＣＤ７９Ａ」は、分化ＣＤ７９Ａ遺伝子のクラスターを指し、これには、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来のいずれかの天然ＣＤ７９Ａが含まれる。ＣＤ７９Ａは、当技術分野では、Ｉｇ－α、Ｂ細胞抗原受容体複合体関連タンパク質アルファ鎖、及びＭＢ－１膜糖タンパク質としても知られている。この用語は、「完全長」の未処理のＣＤ７９Ａ、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＣＤ７９Ａを包含する。この用語は、天然に存在するＣＤ７９Ａのバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＣＤ７９Ａの核酸配列は、配列番号１３（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００１７８３．４）に列挙される。ヒトＣＤ７９Ａによってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号１４（ＵＮＩＰＲＯＴＴＭ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｐ１１９１２－１）に示される。
別途指示がない限り、本明細書で使用される用語「ＳＬＡＭＦ７」は、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来のいずれかの天然ＳＬＡＭＦ７（シグナル伝達リンパ球活性化分子（ＳＬＡＭ）ファミリーメンバー７）を指す。この用語は、「完全長」の未処理のＳＬＡＭＦ７、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＳＬＡＭＦ７を包含する。この用語は、天然に存在するＳＬＡＭＦ７のバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＳＬＡＭＦ７の核酸配列は、配列番号１５（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０２１１８１．５）に列挙される。ヒトＳＬＡＭＦ７によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号１６（ＵＮＩＰＲＯＴＴＭ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｑ９ＮＱ２５－１）に示される。
本明細書で使用される用語「ＢＴＫ」は、別途指示がない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来のいずれかの天然ＢＴＫ（チロシンキナーゼ）を指す。用語は、「完全長」の、未処理のＢＴＫ、並びに細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＢＴＫを包含する。この用語は、天然に存在するＢＴＫのバリアント、例えば、スプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＢＴＫの核酸配列は、配列番号１７（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００００６１．２）に列挙される。ヒトＢＴＫによってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号１８（ＵＮＩＰＲＯＴＴＭ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｑ０６１８７－１）に示される。
別途指示がない限り、本明細書で使用される用語「ＴＮＦＲＳＦ１７」は、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来のいずれかの天然ＴＮＦＲＳＦ１７（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１７）を指す。ＴＮＦＲＳＦ１７は、当技術分野では、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）としても知られている。この用語は、「完全長」の未処理のＴＮＦＲＳＦ１７、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＴＮＦＲＳＦ１７を包含する。この用語は、天然に存在するＴＮＦＲＳＦ１７のバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＴＮＦＲＳＦ１７の核酸配列は、配列番号１９（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００１１９２．３）に列挙される。ヒトＴＮＦＲＳＦ１７によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号２０（ＵＮＩＰＲＯＴＴＭ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｑ０２２２３－１）に示される。
本明細書で使用される用語「ＩＧＪ」は、別途指示がない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来のいずれかの天然ＩＧＪ（免疫グロブリンＪ鎖）を指す。この用語は、「完全長」の、未処理のＩＧＪ、並びに細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＩＧＪを包含する。この用語は、天然に存在するＩＧＪのバリアント、例えば、スプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＩＧＪの核酸配列は、配列番号２１（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿１４４６４６．４）に列挙される。ヒトＩＧＪによってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号２２（ＵＮＩＰＲＯＴＴＭ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｐ０１５９１－１）に示される。
本明細書で使用される用語「ＩＧＬＬ５」は、別途指示がない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来のいずれかの天然ＩＧＬＬ５（免疫グロブリンラムダ様ポリペプチド５）を指す。ＩＧＬＬ５は、当技術分野ではＩＧＬ、ＩＧＬＶ、及びＶＬ＿ＭＡＲとしても知られている。この用語は、「完全長」の未処理のＩＧＬＬ５、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＩＧＬＬ５を包含する。この用語は、天然に存在するＩＧＬＬ５のバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＩＧＬＬ５の核酸配列は、配列番号２３（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００１１７８１２６．２）に列挙される。ヒトＩＧＬＬ５によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号２４（ＵＮＩＰＲＯＴＴＭ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｂ９Ａ０６４－１）に示される。
本明細書で使用される用語「ＲＢＰＪ」は、別途指示がない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来のいずれかの天然ＲＢＰＪ（免疫グロブリンカッパＪ領域の組み換えシグナル結合タンパク質）を指す。ＲＢＰＪは、当技術分野では、ＣＢＦ１及びヘアレスの組み換え結合タンパク質サプレッサーとしても知られている。この用語は、「完全長」の、未処理のＲＢＰＪ、並びに細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＲＢＰＪを包含する。この用語は、天然に存在するＲＢＰＪのバリアント、例えば、スプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＲＢＰＪの核酸配列は、配列番号２５（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００５３４９．３）に列挙される。ヒトＲＢＰＪによってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号２６（ＵＮＩＰＲＯＴＴＭ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｑ０６３３０－１）に示される。
別途指示がない限り、本明細書で使用される用語「ＭＺＢ１」は、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来のいずれかの天然ＭＺＢ１（周縁帯Ｂ及びＢ１細胞特異的タンパク質）を指す。ＭＺＢ１は、当技術分野ではＭＥＤＡ－７、ＰＡＣＡＰ、及びｐＥＲｐ１としても知られている。この用語は、「完全長」の未処理のＭＺＢ１、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＭＺＢ１を包含する。この用語は、天然に存在するＭＺＢ１のバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＭＺＢ１の核酸配列は、配列番号２７（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０１６４５９．４）に列挙される。ヒトＭＺＢ１によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号２８（ＵＮＩＰＲＯＴＴＭ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｑ８ＷＵ３９－１）に示される。
本明細書で使用される用語「ＣＣＬ２」は、別途指示がない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来のいずれかの天然ＣＣＬ２（ケモカイン（Ｃ－Ｃモチーフ）リガンド２）を指す。ＣＣＬ２は、当技術分野では、単球ケモアトラクタントタンパク質１（ＭＣＰ１）及び小さな誘導性サイトカインＡ２としても知られている。この用語は、「完全長」の未処理のＣＣＬ２、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＣＣＬ２を包含する。この用語は、天然に存在するＣＣＬ２のバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＣＣＬ２の核酸配列は、配列番号２９（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００２９８２．４）に列挙される。ヒトＣＣＬ２によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号３０（ＵＮＩＰＲＯＴＴＭ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｐ１３５００－１）に示される。
本明細書で使用される用語「ＣＣＬ３」は、別途指示がない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来のいずれかの天然ＣＣＬ３（ケモカイン（Ｃ－Ｃモチーフリガンド３）を指す。ＣＣＬ３は、当技術分野では、マクロファージ炎症性タンパク質１－アルファ（ＭＩＰ－１－アルファ）としても知られている。この用語は、「完全長」の未処理のＣＣＬ３、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＣＣＬ３を包含する。この用語は、天然に存在するＣＣＬ３のバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＣＣＬ３の核酸配列は、配列番号３１（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００２９８３．３）に列挙される。ヒトＣＣＬ３によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号３２（ＵＮＩＰＲＯＴＴＭ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｐ１０１４７－１）に示される。
本明細書で使用される用語「ＣＣＬ４」は、別途指示がない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来のいずれかの天然ＣＣＬ４（ケモカイン（Ｃ－Ｃモチーフリガンド４）を指す。ＣＣＬ４は、当技術分野では、マクロファージ炎症性タンパク質１－ベータ（ＭＩＰ－１－ベータ）としても知られている。この用語は、「完全長」の未処理のＣＣＬ４、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＣＣＬ４を包含する。この用語は、天然に存在するＣＣＬ４のバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＣＣＬ４の核酸配列は、配列番号３３（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００２９８４．４）に列挙される。ヒトＣＣＬ４によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号３４（ＵＮＩＰＲＯＴＴＭ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｐ１３２３６－１）に示される。
本明細書で使用される用語「ＣＣＬ５」は、別途指示がない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来のいずれかの天然ＣＣＬ５（ケモカイン（Ｃ－Ｃモチーフリガンド５）を指す。ＣＣＬ５は、当技術分野では、ランテス（ＲＡＮＴＥＳ：活性化制御で、正常Ｔ細胞で発現及び分泌される）、ＳＣＹＡ５、ＳＩＳ－デルタ、ＳＩＳｄ、ＴＣＰ２２８、及びｅｏＣＰとしても知られている。この用語は、「完全長」の未処理のＣＣＬ５、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＣＣＬ５を包含する。この用語は、天然に存在するＣＣＬ５のバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＣＣＬ５の核酸配列は、配列番号３５（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ａｒｃｈｉｖｅ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＡＦ０４３３４１．１）に列挙される。ヒトＣＣＬ５によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号３６（ＵＮＩＰＲＯＴＴＭ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｐ１３５０１－１）に示される。
本明細書で使用される用語「ＣＣＬ８」は、別途指示がない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来のいずれかの天然ＣＣＬ８（ケモカイン（Ｃ－Ｃモチーフリガンド８）を指す。ＣＣＬ８は、当技術分野では、単球ケモアトラクタントタンパク質２（ＭＣＰ２）としても知られている。この用語は、「完全長」の未処理のＣＣＬ８、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＣＣＬ８を包含する。この用語は、天然に存在するＣＣＬ８のバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＣＣＬ８の核酸配列は、配列番号３７（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００５６２３．３）に列挙される。ヒトＣＣＬ８によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号３８（ＵＮＩＰＲＯＴＴＭ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｐ８００７５－１）に示される。
本明細書で使用される用語「ＣＣＬ１８」は、別途指示がない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来のいずれかの天然ＣＣＬ１８（ケモカイン（Ｃ－Ｃモチーフリガンド１８）を指す。ＣＣＬ１８は、当技術分野では、ＰＡＲＣ（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ）、樹状細胞（ＤＣ）－ケモカイン１（ＤＣ－ＣＫ１）、選択的活性化マクロファージ活性化関連ＣＣケモカイン－１（ＡＭＡＣ－１）、及びマクロファージ炎症性タンパク質－４（ＭＩＰ－４）としても知られている。この用語は、「完全長」の未処理のＣＣＬ１８、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＣＣＬ１８を包含する。この用語は、天然に存在するＣＣＬ１８のバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＣＣＬ１８の核酸配列は、配列番号３９（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００２９８８．４）に列挙される。ヒトＣＣＬ１８によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号４０（ＵＮＩＰＲＯＴＴＭ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｐ５５７７４－１）に示される。
本明細書で使用される用語「ＣＣＬ１９」は、別途指示がない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来のいずれかの天然ＣＣＬ１９（ケモカイン（Ｃ－Ｃモチーフリガンド１９）を指す。ＣＣＬ１９は、当技術分野では、ＥＢＩ１リガンドケモカイン（ＥＬＣ）及びマクロファージ炎症性タンパク質－３－ベータ（ＭＩＰ－３－ベータ）としても知られている。この用語は、「完全長」の未処理のＣＣＬ１９、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＣＣＬ１９を包含する。この用語は、天然に存在するＣＣＬ１９のバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＣＣＬ１９の核酸配列は、配列番号４１（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００６２７４．３）に列挙される。ヒトＣＣＬ１９によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号４２（ＵＮＩＰＲＯＴＴＭ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｑ９９７３１－１）に示される。
本明細書で使用される用語「ＣＣＬ２１」は、別途指示がない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来のいずれかの天然ＣＣＬ２１（ケモカイン（Ｃ－Ｃモチーフリガンド２１）を指す。ＣＣＬ２１は、当技術分野では、６Ｃｋｉｎｅ、ｅｘｏｄｕｓ－２、及び二次リンパ組織ケモカイン（ＳＬＣ）としても知られている。この用語は、「完全長」の未処理のＣＣＬ２１、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＣＣＬ２１を包含する。この用語は、天然に存在するＣＣＬ２１のバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＣＣＬ２１の核酸配列は、配列番号４３（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００２９８９．４）に列挙される。ヒトＣＣＬ２１によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号４４（ＵＮＩＰＲＯＴＴＭ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｏ００５８５－１）に示される。
本明細書で使用される用語「ＣＸＣＬ９」は、別途指示がない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来のいずれかの天然ＣＸＣＬ９（ケモカイン（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフリガンド９）を指す。ＣＸＣＬ９は、当技術分野では、ガンマインターフェロン（ＭＩＧ）によって誘導されるモノカインとしても知られている。この用語は、「完全長」の未処理のＣＸＣＬ９、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＣＸＣＬ９を包含する。この用語は、天然に存在するＣＸＣＬ９のバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＣＸＣＬ９の核酸配列は、配列番号４５（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００２４１６．３）に列挙される。ヒトＣＸＣＬ９によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号４６（ＵＮＩＰＲＯＴＴＭ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｑ０７３２５－１）に示される。
本明細書で使用される用語「ＣＸＣＬ１０」は、別途指示がない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来のいずれかの天然ＣＸＣＬ１０（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド１０）を指す。ＣＸＣＬ１０は、当技術分野では、インターフェロンガンマ誘導性タンパク質１０（ＩＰ－１０）又は小さな誘導性サイトカインＢ１０としても知られている。この用語は、「完全長」の未処理のＣＸＣＬ１０、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＣＸＣＬ１０を包含する。この用語は、天然に存在するＣＸＣＬ１０のバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＣＸＣＬ１０の核酸配列は、配列番号４７（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００１５６５．４）に列挙される。ヒトＣＸＣＬ１０によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号４８（ＵＮＩＰＲＯＴＴＭ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｐ０２７７８－１）に示される。
本明細書で使用される用語「ＣＸＣＬ１１」は、別途指示がない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来のいずれかの天然ＣＸＣＬ１１（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド１１）を指す。ＣＸＣＬ１１は、当技術分野では、インターフェロン誘導性Ｔ細胞アルファケモアトラクタント（Ｉ－ＴＡＣ）及びインターフェロンガンマ誘導性タンパク質９（ＩＰ－９）としても知られている。この用語は、「完全長」の未処理のＣＸＣＬ１１、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＣＸＣＬ１１を包含する。この用語は、天然に存在するＣＸＣＬ１１のバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＣＸＣＬ１１の核酸配列は、配列番号４９（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００５４０９．５）に列挙される。ヒトＣＸＣＬ１１によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号５０（ＵＮＩＰＲＯＴＴＭ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｏ１４６２５－１）に示される。
本明細書で使用される用語「ＣＸＣＬ１３」は、別途指示がない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来のいずれかの天然ＣＸＣＬ１３（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド１３）を指す。ＣＸＣＬ１３は、当技術分野では、Ｂリンパ球ケモアトラクタント（ＢＬＣ）及びＢ細胞誘引ケモカイン１（ＢＣＡ－１）としても知られている。この用語は、「完全長」の未処理のＣＸＣＬ１３、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＣＸＣＬ１３を包含する。この用語は、天然に存在するＣＸＣＬ１３のバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＣＸＣＬ１３の核酸配列は、配列番号５１（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００６４１９．２）に列挙される。ヒトＣＸＣＬ１３によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号５２（ＵＮＩＰＲＯＴＴＭ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｏ４３９２７－１）に示される。
別途指示がない限り、本明細書で使用される用語「ＣＤ８Ａ」は、分化８ａ遺伝子のクラスターを指し、これには、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来のいずれかの天然ＣＤ８Ａが含まれる。この用語は、「完全長」の未処理のＣＤ８Ａ、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＣＤ８Ａを包含する。この用語は、天然に存在するＣＤ８Ａのバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＣＤ８Ａの核酸配列は、配列番号５３（ＧＥＮＢＡＮＫＴＭ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｍ１２８２８．１）に列挙される。ヒトＣＤ８Ａによってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号５４（ＵＮＩＰＲＯＴＴＭ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｐ０１７３２－１）に示される。
別途指示がない限り、本明細書で使用される用語「ＥＯＭＥＳ」は、ｅｏｍｅｓｏｄｅｒｍｉｎ遺伝子を指し、これには、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来のいずれかの天然ＥＯＭＥＳが含まれる。ＥＯＭＥＳは、当技術分野では、Ｔボックス脳タンパク質２（Ｔｂｒ２）としても知られている。用語は、「完全長」の、未処理のＥＯＭＥＳ、並びに細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＥＯＭＥＳを包含する。この用語は、天然に存在するＥＯＭＥＳの変異体、例えば、スプライス変異体又は対立遺伝子変異体も包含する。例示的なヒトＥＯＭＥＳの核酸配列は、配列番号５５（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００５４４２．４）に列挙される。ヒトＥＯＭＥＳによってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号５６（ＵＮＩＰＲＯＴＴＭ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｏ９５９３６－１）に示される。
別途指示がない限り、本明細書で使用される用語「ＧＺＭＡ」は、グランザイムＡ遺伝子を指し、これには、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来のいずれかの天然ＧＺＭＡが含まれる。用語は、「完全長」の、未処理のＧＺＭＡ、並びに細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＧＺＭＡを包含する。この用語は、天然に存在するＧＺＭＡの変異体、例えば、スプライス変異体又は対立遺伝子変異体も包含する。例示的なヒトＧＺＭＡの核酸配列は、配列番号５７（ＧＥＮＢＡＮＫＴＭ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＢＣ０１５７３９）に列挙される。ヒトＧＺＭＡによってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号５８（ＵＮＩＰＲＯＴＴＭ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｐ１２５４４－１）に示される。
別途指示がない限り、本明細書で使用される用語「ＴＢＸ２１」は、Ｔボックス転写因子ＴＢＸ２１遺伝子を指し、これには、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来のいずれかの天然ＴＢＸ２１が含まれる。ＴＢＸ２１は、当技術分野では、Ｔ－ＰＥＴ、Ｔ－ｂｅｔ、ＴＢＬＹＭ、及びＴ－ｂｏｘ２１としても知られている。この用語は、「完全長」の未処理のＴＢＸ２１、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＴＢＸ２１を包含する。この用語は、天然に存在するＴＢＸ２１のバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＴＢＸ２１の核酸配列は、配列番号５９（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０１３３５１．２）に列挙される。ヒトＴＢＸ２１によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号６０（ＵＮＩＰＲＯＴＴＭ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｑ９ＵＬ１７－１）に示される。
別途指示がない限り、本明細書で使用される用語「ＩＦＮＧ」は、インターフェロンガンマ遺伝子を指し、これには、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来のいずれかの天然ＩＦＮＧが含まれる。ＩＦＮＧは、当技術分野では、ＩＩ型インターフェロンとしても知られている。用語は、「完全長」の、未処理のＩＦＮＧ、並びに細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＩＦＮＧを包含する。この用語は、天然に存在するＩＦＮＧの変異体、例えば、スプライス変異体又は対立遺伝子変異体も包含する。例示的なヒトＩＦＮＧの核酸配列は、配列番号６１（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０００６１９．３）に列挙される。ヒトＩＦＮＧによってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号６２（ＵＮＩＰＲＯＴＴＭ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｐ０１５７９－１）に示される。
別途指示がない限り、本明細書で使用される用語「ＧＺＭＢ」は、グランザイムＢ遺伝子を指し、これには、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来のいずれかの天然ＧＺＭＢが含まれる。用語は、「完全長」の、未処理のＧＺＭＢ、並びに細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＧＺＭＢを包含する。この用語は、天然に存在するＧＺＭＢの変異体、例えば、スプライス変異体又は対立遺伝子変異体も包含する。例示的なヒトＧＺＭＢの核酸配列は、配列番号６３（ＧＥＮＢＡＮＫＴＭ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｊ０３０７２）に列挙される。ヒトＧＺＭＢによってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号６４（ＵＮＩＰＲＯＴＴＭ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｐ１０１４４－１）に示される。
別途指示がない限り、本明細書で使用される用語「ＤＥＲＬ３」は、ｄｅｒｌｉｎ－３遺伝子を指し、これには、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来のいずれかの天然ＤＥＲＬ３が含まれる。この用語は、「完全長」の未処理のＤＥＲＬ３、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＤＥＲＬ３を包含する。この用語は、天然に存在するＤＥＲＬ３のバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＤＥＲＬ３の核酸配列は、配列番号６５（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ａｒｃｈｉｖｅ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＡＫ１２５８３０．１）に列挙される。ヒトＤＥＲＬ３によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号６６（ＵＮＩＰＲＯＴＴＭ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｑ９６Ｑ８０－１）に示される。
別途指示がない限り、本明細書で使用される用語「ＪＳＲＰ１」は、ｊｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｓａｒｃｏｐｌａｓｍｉｃ ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ ｐｒｏｔｅｉｎ １遺伝子を指し、これには、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来のいずれかの天然ＪＳＲＰ１が含まれる。この用語は、「完全長」の未処理のＪＳＲＰ１、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＪＳＲＰ１を包含する。この用語は、天然に存在するＪＳＲＰ１のバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＪＳＲＰ１の核酸配列は、配列番号６７（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ａｒｃｈｉｖｅ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＢＣ０２１２０１．２）に列挙される。ヒトＪＳＲＰ１によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号６８（ＵＮＩＰＲＯＴＴＭ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｑ９６ＭＧ２－１）に示される。
別途指示がない限り、本明細書で使用される用語「ＩＧＨＧ２」は、ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｈｅａｖｙ ｃｏｎｓｔａｎｔ ｇａｍｍａ ２遺伝子を指し、これには、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来のいずれかの天然ＩＧＨＧ２が含まれる。この用語は、「完全長」の未処理のＩＧＨＧ２、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＩＧＨＧ２を包含する。この用語は、天然に存在するＩＧＨＧ２のバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＩＧＨＧ２の核酸配列は、配列番号６９（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ａｒｃｈｉｖｅ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＡＬ９２８７４２．）に列挙される。ヒトＩＧＨＧ２によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号７０（ＵＮＩＰＲＯＴＴＭ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｐ０１８５９－１）に示される。
別途指示がない限り、本明細書で使用される用語「ＩＧＨＧＰ」は、ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｈｅａｖｙ ｃｏｎｓｔａｎｔ ｇａｍｍａ Ｐ遺伝子を指し、これには、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来のいずれかの天然ＩＧＨＧＰが含まれる。用語は、「完全長」の、未処理のＩＧＨＧＰ、並びに細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＩＧＨＧＰを包含する。この用語は、天然に存在するＩＧＨＧＰの変異体、例えば、スプライス変異体又は対立遺伝子変異体も包含する。例示的なヒトＩＧＨＧＰの核酸配列は、配列番号７１（ＮＣＢＩ参照配列Ｎｏ．ＮＧ＿００１０１９．６）に列挙される。
別途指示がない限り、本明細書で使用される用語「ＩＧＬＶ３－１」は、ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｌａｍｂｄａ ｖａｒｉａｂｌｅ ３－１遺伝子を指し、これには、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来のいずれかの天然ＩＧＬＶ３－１が含まれる。この用語は、「完全長」の未処理のＩＧＬＶ３－１、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＩＧＬＶ３－１を包含する。この用語は、天然に存在するＩＧＬＶ３－１のバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＩＧＬＶ３－１の核酸配列は、配列番号７２（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ａｒｃｈｉｖｅ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＡＣ２４５０２８．２）に列挙される。ヒトＩＧＬＶ３－１によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号７３（ＵＮＩＰＲＯＴＴＭ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｐ０１７１５－１）に示される。
別途指示がない限り、本明細書で使用される用語「ＩＧＬＶ６－５７」は、ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｌａｍｂｄａ ｖａｒｉａｂｌｅ ６－５７遺伝子を指し、これには、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来のいずれかの天然ＩＧＬＶ６－５７が含まれる。この用語は、「完全長」の未処理のＩＧＬＶ６－５７、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＩＧＬＶ６－５７を包含する。この用語は、天然に存在するＩＧＬＶ６－５７のバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＩＧＬＶ６－５７の核酸配列は、配列番号７４（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ａｒｃｈｉｖｅ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＡＣ２４５０６０．１）に列挙される。ヒトＩＧＬＶ６－５７によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号７５（ＵＮＩＰＲＯＴＴＭ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｐ０１７２１－１）に示される。
別途指示がない限り、本明細書で使用される用語「ＩＧＨＡ２」は、ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｈｅａｖｙ ｃｏｎｓｔａｎｔ ａｌｐｈａ ２遺伝子を指し、これには、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来のいずれかの天然ＩＧＨＡ２が含まれる。この用語は、「完全長」の未処理のＩＧＨＡ２、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＩＧＨＡ２を包含する。この用語は、天然に存在するＩＧＨＡ２のバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＩＧＨＡ２の核酸配列は、配列番号７６（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ａｒｃｈｉｖｅ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＡＬ９２８７４２．）に列挙される。ヒトＩＧＨＡ２によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号７７（ＵＮＩＰＲＯＴＴＭ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｐ０１８７７－１）に示される。
別途指示がない限り、本明細書で使用される用語「ＩＧＫＶ４－１」は、ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｋａｐｐａ ｖａｒｉａｂｌｅ ４－１遺伝子を指し、これには、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来のいずれかの天然ＩＧＫＶ４－１が含まれる。この用語は、「完全長」の未処理のＩＧＫＶ４－１、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＩＧＫＶ４－１を包含する。この用語は、天然に存在するＩＧＫＶ４－１のバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＩＧＫＶ４－１の核酸配列は、配列番号７８（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ａｒｃｈｉｖｅ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｘ０２９９０．１）に列挙される。ヒトＩＧＫＶ４－１によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号７９（ＵＮＩＰＲＯＴＴＭ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｐ０６３１２－１）に示される。
別途指示がない限り、本明細書で使用される用語「ＩＧＫＶ１－１２」は、ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｋａｐｐａ ｖａｒｉａｂｌｅ １－１２遺伝子を指し、これには、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来のいずれかの天然ＩＧＫＶ１－１２が含まれる。この用語は、「完全長」の未処理のＩＧＫＶ１－１２、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＩＧＫＶ１－１２を包含する。この用語は、天然に存在するＩＧＫＶ１－１２のバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＩＧＫＶ１－１２の核酸配列は、配列番号８０（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ａｒｃｈｉｖｅ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＡＣ２４５０１５．２）に列挙される。ヒトＩＧＫＶ１－１２によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号８１（ＵＮＩＰＲＯＴＴＭ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ａ０Ａ０Ｃ４ＤＨ７３－１）に示される。
別途指示がない限り、本明細書で使用される用語「ＩＧＬＣ７」は、ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｌａｍｂｄａ ｃｏｎｓｔａｎｔ ７遺伝子を指し、これには、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来のいずれかの天然ＩＧＬＣ７が含まれる。この用語は、「完全長」の未処理のＩＧＬＣ７、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＩＧＬＣ７を包含する。この用語は、天然に存在するＩＧＬＣ７のバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＩＧＬＣ７の核酸配列は、配列番号８２（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ａｒｃｈｉｖｅ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＡＣ２４５０２８．２）に列挙される。ヒトＩＧＬＣ７によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号８３（ＵＮＩＰＲＯＴＴＭ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ａ０Ｍ８Ｑ６－１）に示される。
用語「クローン的に拡大したＢ細胞」は、例えば、ＢＣＲのｍＩｇ部分に対する配列相同性によって評価した場合に、共通の抗原特異性を有するＢ細胞を指す。例えば、クローン的に拡大したＢ細胞は、ｍＩｇ部分の重鎖及び／又は軽鎖全体で、少なくとも８５％の配列同一性（例えば、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．９％、又は１００％の配列同一性）を共有しうる（例えば、そのｍＩｇ部分の重鎖及び／又は軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及び／又はＣＤＲ３領域全体で、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．９％、又は１００％の配列同一性）。
「がん」及び「がん性」という用語は、制御されていない細胞成長を典型的に特徴とする哺乳動物における生理学的状態を指すか、又は説明する。がんの例には、限定されないが、癌、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病、又はリンパ系悪性腫瘍が含まれる。このようながんのさらに具体的な例には、限定されないが、小細胞肺癌、ＮＳＣＬＣ（例えば、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ及び扁平上皮ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌、及び肺の扁平上皮癌を含む肺がん；膀胱がん（例えば、尿路上皮癌（ＵＣ）、筋肉侵襲性膀胱がん（ＭＩＢＣ）、及びＢＣＧ不応性非筋肉侵襲性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ））；腎臓がん又は腎がん（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））；尿路のがん；乳がん（例えば、ＨＥＲ２＋乳がん及びトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、（これらはエストロゲン受容体（ＥＲ－）、プロゲステロン受容体（ＰＲ－）、及びＨＥＲ２（ＨＥＲ２－）陰性である）；前立腺がん、例えば、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）；腹膜のがん；肝細胞がん；胃腸がん及び胃腸間質がんを含む胃（ｇａｓｔｒｉｃ）がん又は胃（ｓｔｏｍａｃｈ）がん、；膵臓がん；膠芽腫；子宮頸がん；卵巣がん；肝臓がん；肝がん；大腸がん；直腸がん；結腸直腸がん；子宮内膜癌又は子宮癌；唾液腺癌；前立腺がん；外陰がん；甲状腺がん；肝癌；肛門癌；陰茎癌；表在拡大型黒色腫、悪性黒子型黒色腫、末端部黒子性黒色腫、及び結節性の黒色腫を含む黒色腫；多発性骨髄腫及びＢ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ、中悪性度／濾胞性ＮＨＬ；中悪性度びまん性ＮＨＬ；高悪性度免疫芽細胞性ＮＨＬ；高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ；高悪性度小型非開裂細胞性ＮＨＬ；巨大病変ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；及びワルデンストレームマクログロブリン血症を含む）；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；有毛細胞白血病；慢性骨髄芽球性白血病（ＣＭＬ）；移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）；及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、並びにファコマトーシスと関連する異常血管増殖、浮腫（脳腫瘍に関連するものなど）、メイグス症候群、脳のがん、頭頚部がん、及び関連する転移が含まれる。
「細胞増殖性疾患」及び「増殖性疾患」という用語は、ある程度の異常な細胞増殖に関連する障害を指す。一実施形態において、細胞増殖性疾患は、がん（例えば、肺がん（例えば、非扁平ＮＳＣＬＣ及び扁平ＮＳＣＬＣを含むＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））である。他の実施形態では、細胞増殖性疾患は腫瘍である。
「化学療法剤」は、がん（例えば、肺がん、（例えば、非扁平ＮＳＣＬＣ及び扁平ＮＳＣＬＣを含む、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））の治療において有用な化学物質である。化学療法剤の例には、アルキル化剤、例えばチオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（（登録商標））；アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ；エチレンイミン及びアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロメラミンを含むメチルアメルアミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；ベータ－ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン（合成アナログトポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標））、ＣＰＴ－１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカプトテシン、スコポレクチン（ｓｃｏｐｏｌｅｃｔｉｎ）、及び９－アミノカプトテシンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼルシン及びビゼレシン合成アナログを含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；ズオカルマイシン（合成アナログ、ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）；サルコジクチイン；スポンジスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニマスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニンヌスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）；エンジイン抗生物質などの抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ１’及びカリケアマイシンω１’（例えば、Ｎｉｃｏｌａｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３３：１８３－１８６（１９９４）参照）；ＣＤＰ３２３、経口アルファ－４インテグリン阻害剤；ジネミシンＡを含むジネミシン；エスペラミシン；並びにネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア）、アクラシノマイシン（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｓｉｎ）、アクチノマイシン、アントラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カミノマイシン（ｃａｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、ドキソルビシンＨＣｌリポソーム注射（ＤＯＸＩＬ（登録商標））、リポソームドキソルビシンＴＬＣ Ｄ－９９（ＭＹＯＣＥＴ（登録商標））、ペグ化リポソームドキソルビシン（ＣＡＥＬＹＸ（登録商標）を含む）、及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、エポチロン、及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）；コンブレタスチン；葉酸アナログ、例えばデノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリンアナログ、例えばフルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジンアナログ、例えばアンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎薬、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；フロリン酸などの葉酸補液；アセグラトン；アルドホスファミドグルコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビスアントレン；エダトラキセート；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジクオン；エルホルミチン（ｅｌｆｏｒｍｉｔｈｉｎｅ）；エリプチニウムアセテート；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；メイタンシン及びアンサミトシンなどのメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン（ｓｉｚｏｆｕｒａｎ）；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２トキシン、ベラキュリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（アブラキサンＴＭ）、及びドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｒｈｏｍｅ－Ｐｏｕｌｅｎｅ Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；クラムブシル；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；シスプラチン、オキサリプラチン（例えば、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標））、及びカルボプラチンなどのプラチナ系薬剤；ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））、ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））、及びビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））を含む、チューブリン重合がマイクロチューブルを形成することを防止するビンカ；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ロイコボリン；ノバントロン；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標））を含む、レチノイン酸などのレチノイド；クロドネートなどのビスホスホネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）又はＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ－５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、又はリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））；トロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常細胞増殖に関与するシグナル伝達経路において遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ－アルファ、Ｒａｆ、Ｈ－Ｒａｓ、及び上皮増殖因子受容体（ＥＧＦ－Ｒ）（例えば、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡＴＭ））；及び細胞増殖を減少させるＶＥＧＦ－Ａ；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチン及び遺伝子療法ワクチンなどのワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチン；トポイソメラーゼ１阻害剤（例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標））；ｒｍＲＨ（例えば、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標））；ＢＡＹ４３９００６（ソラフェニブ；Ｂａｙｅｒ）；ＳＵ－１１２４８（スニチニブ、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；ペリフォシン、ＣＯＸ－２阻害剤（例えば、セレコキシブ又はエトリコキシブ）、生体沈殿阻害剤（例えば、ＰＳ３４１）；ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））；ＣＣＩ－７７９；ティピファニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ（ｏｒａｆｅｎｉｂ）、ＡＢＴ５１０；オブリメルセンナトリウム（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標））などのＢｃｌ－２阻害剤；ピクサントロン；ＥＧＦＲ阻害剤；チロシンキナーゼ阻害剤；ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））などのセリン－スレオニンキナーゼ阻害剤；ロナファーニブ（ＳＣＨ ６６３６、ＳＡＲＡＳＡＲＴＭ）などのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；並びに、上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体；並びに上記のうちの２つ以上の組み合わせ、例えばＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロンの併用療法の略称）；及びＦＯＬＦＯＸ（５－ＦＵ及びロイコボリンと組み合わせたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ）と、上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体とによる治療レジメンの略称）；並びに上記のうちの２つ以上の組み合わせが含まれる。
本明細書において定義される化学療法剤は、がん（例えば、肺がん（例えば、非扁平ＮＳＣＬＣ及び扁平ＮＳＣＬＣを含むＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））の増殖を促進しうるホルモンの影響を、制御、低減、ブロック、又は阻害するように作用する「抗ホルモン剤」又は「内分泌治療術」も含む。それらはそれ自体がホルモンであってよく、限定しないが、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）を含み、それには、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）トレミフェン；副腎のエストロゲン生成を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）酢酸メゲストロール、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）エキセメスタン、フォルメスタニー、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）ボロゾール、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）レトロゾール、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）アナストロゾール；及び抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド及びゴセレリン；並びにトロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に接着細胞の増殖に関与しているシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えばＰＫＣ－アルファ、Ｒａｆ、及びＨ－Ｒａｓ；リボザイム、例えばＶＥＧＦ発現阻害剤（例えばＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標）リボザイム）及びＨＥＲ２発現阻害剤；遺伝子治療ワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン及びＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチンなどのワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ－２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）トポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；ビノレルビン及びエスペラミシン（米国特許第４６７５１８７号を参照のこと）、及び上記いずれかの薬学的に許容される塩類、酸類及び誘導体類；並びに上記のうちの２以上の組み合わせが含まれる。
「キメラ」抗体という用語は、重鎖及び／又は軽鎖の一部が特定の供給源又は種に由来し、重鎖及び／又は軽鎖の残りの部分が異なる供給源又は種に由来する抗体を指す。
抗体の「クラス」は、その重鎖が保有する定常ドメイン又は定常領域の種類を指す。抗体には、次の５つの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭがあり、これらのいくつかは、さらにサブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩＧＡ１、及びＩｇＡ２に分けることができる。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。
本明細書で用いられる「細胞傷害性剤」という用語は、細胞の機能を阻害若しくは阻止する、及び／又は細胞死若しくは破壊を生じさせる物質を指す。細胞傷害性剤には、限定されないが、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位体）；化学療法剤又は薬物（例えば、メトトレキサート、アドリアマイシン、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド）、ドキソルビシン、メルファラン、マイトマイシンＣ、クロラムブシル、ダウノルビシン又は他の挿入剤）；増殖阻害剤；酵素及びその断片、例えば核分解酵素；抗生物質；細菌、真菌、植物又は動物由来の低分子毒素又は酵素的活性毒素などの毒素（その断片及び／又はバリアントを含む）；並びに下記に開示される種々の抗腫瘍剤又は抗がん剤が含まれる。
本明細書で使用される「同時に」という用語は、投与の時間が少なくとも部分的に重複している、２種以上の治療剤の投与を指すために使用される。したがって、同時投与は、１種以上の薬剤の投与が１種以上の他の薬剤の投与を中止した後に継続する投薬レジメンを含む。
本明細書で使用される、障害又は疾患の「進行を遅延する」とは、疾患又は障害（例えば、がん、例えば、肺がん（例えば、非扁平ＮＳＣＬＣ及び扁平ＮＳＣＬＣを含むＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））の発症を、先送りする、妨げる、遅くする、遅らせる、安定化する、及び／又は延期することを意味する。この遅延は、疾患歴及び／又は治療されている対象に応じて、様々な期間でありうる。当業者に明らかであるように、十分な又は著しい遅延は、対象が疾患を発症しないという点で、予防を事実上包含しうる。
「決定」、「決定すること」、「検出」、「検出すること」という用語、及びそれらの文法的変化形は、直接的及び間接的な決定又は検出を含む、決定又は検出する任意の手段を含む。
「障害」又は「疾患」は、哺乳動物を問題の障害（例えば、がん、例えば、肺がん（例えば、非扁平ＮＳＣＬＣ及び扁平ＮＳＣＬＣを含むＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））に罹りやすくする病態を含む、慢性及び急性の障害又は疾患を含むがこれらに限定されない、治療の恩恵を受けるであろうあらゆる状態である。
本明細書で使用される用語「診断」は、分子状態又は病理状態、疾患又は状態（例えば、がん、例えば、肺がん（例えば、非扁平ＮＳＣＬＣ及び扁平ＮＳＣＬＣを含むＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））の同定又は分類を指す。例えば、「診断」は、特定の種類のがんの同定を指しうる。「診断」は、例えば、組織病理学的判断基準による、又は分子的特徴による特定のサブタイプ（例えば、１つのバイオマーカー又はバイオマーカーの組み合わせ（例えば、特定の遺伝子又はそれら遺伝子によってコードされるタンパク質））の発現を特徴とするサブタイプ）のがん分類も指しうる。
「エフェクター機能」は、抗体のアイソタイプによって異なる、抗体のＦｃ領域に起因する生物活性を指す。抗体エフェクター機能の例には：Ｃ１ｑ結合及び補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、Ｆｃ受容体結合、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、食作用、細胞表面受容体（例えば、ＰＤ－Ｌ１）の下方制御、及びＢ細胞活性化が含まれる。
「有効量」の化合物、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））、又はその組成物（例えば、薬学的組成物）は、所望の治療的又は予防的結果、例えば、特定の疾患又は障害（例えば、がん、例えば、肺がん（例えば、非扁平ＮＳＣＬＣ及び扁平ＮＳＣＬＣを含むＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））の全生存（ＯＳ）、無増悪生存（ＰＦＳ）、又は全体応答（例えば、最良全体応答（ＢＣＯＲ））の測定可能な向上を達成するために必要な少なくとも最小量である。本明細書における有効量は、個体の病状、年齢、性別、体重などの要因、及び対象における所望の応答を引き出す抗体の能力に応じて変化しうる。有効量は、治療上の有益な効果が治療の任意の毒性作用又は有害作用を上回るものでもある。予防的使用のための有益な又は所望の結果には、疾患の生化学的、組織学的及び／又は行動学的症状、その合併症、及び疾患の発症中に現れる中間的な病理学的表現型を含む、リスクの除去又は軽減、重症度の軽減、又は疾患の発症の遅延などの結果が含まれる。有効量は、１回以上の投与で投与されてもよい。本開示の目的のために、有効量の薬物、化合物、又は薬学的組成物は、直接的又は間接的に、予防的又は治療的処置を達成するために十分な量である。臨床的文脈で理解されるように、有効量の薬物、化合物、又は薬学的組成物は、任意選択的に、別の薬物、化合物、又は薬学的組成物と組み合わせて達成されてもよい。したがって、「有効量」は、１つ以上の治療剤の投与との関連で考慮することができ、単剤は、１つ以上の他の薬剤と併せて、望ましい結果が達成されうるか、又は達成される場合、有効量で与えられると考慮されうる。例えば、がん治療としての、有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、がん細胞の数を減少させ；原発腫瘍のサイズを縮小し；末梢臓器へのがん細胞浸潤を阻害し（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは停止する）；腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは停止する）；腫瘍成長をある程度阻害し；かつ／又は障害に関連する症状のうちの１つ以上をある程度軽減することができる。薬剤が既存のがん細胞の増殖を防止し、かつ／又は既存のがん細胞を死滅させうる範囲で、それは細胞分裂停止性及び／又は細胞傷害性でありうる。がん治療法の場合、ｉｎ ｖｉｖｏでの有効性は、例えば、生存期間、無増悪期間（ＴＴＰ）、応答速度（ＲＲ）、応答期間、及び／又は生活の質を評価することによって測定することができる。
本明細書において用語「Ｆｃ領域」は、定常領域の少なくとも一部を含む、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。この用語は、天然配列Ｆｃ領域と変異Ｆｃ領域とを含む。一実施形態において、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、Ｃｙｓ２２６から、又はＰｒｏ２３０から、重鎖のカルボキシル末端までに及ぶ。しかしながら、Ｆｃ領域のＣ末端リジン（Ｌｙｓ４４７）は、存在していてもよく、又は存在していなくてもよい。別途指定のない限り、Ｆｃ領域又は定常領域内のアミノ酸残基の番号付けは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ，１９９１に記載される、ＥＵインデックスとも呼ばれるＥＵ番号付けシステムに従う。
「フレームワーク」又は「ＦＲ」は、超可変領域（ＨＶＲ）残基以外の可変ドメイン残基を指す。可変ドメインのＦＲは、一般的に４つのＦＲドメイン：ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３及びＦＲ４からなる。したがって、ＨＶＲ及びＦＲ配列は、一般的に、ＶＨ（又はＶＬ）中において以下の配列で現れる：ＦＲ１－Ｈ１（Ｌ１）－ＦＲ２－Ｈ２（Ｌ２）－ＦＲ３－Ｈ３（Ｌ３）－ＦＲ４。
「完全長抗体」、「インタクトな抗体」、及び「全抗体」という用語は、本明細書では、天然抗体構造と実質的に同様の構造を有するか、又は本明細書に定義されるＦｃ領域を含有する重鎖を有する抗体を指すために、交換可能に使用される。
「ヒト抗体」は、ヒト若しくはヒト細胞により生成された抗体、又はヒト抗体レパートリー又は他のヒト抗体をコードする配列を利用した非ヒト由来の抗体に対応するアミノ酸配列を有する抗体である。ヒト抗体のこの定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を特に除外する。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリーを含む、当技術分野で既知の様々な技術を使用して生成することができる。Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１（１９９１）；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１（１９９１）。Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ、ｐ．７７（１９８５）；Ｂｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７（１）：８６－９５（１９９１）に記載されている方法も、ヒトモノクローナル抗体の調製に利用可能である。ｖａｎ Ｄｉｊｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５：３６８－７４（２００１）も参照のこと。ヒト抗体は、抗原を、抗原曝露に応答してこのような抗体を生成するように修飾されているが、その内因性座位が無能にされているトランスジェニック動物、例えば免疫化キセノマウスに投与することにより調製することができる（例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥＴＭ技術に関する米国特許第６０７５１８１号及び６１５０５８４号参照）。また、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術により生成されるヒト抗体については、例えば、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７－３５６２（２００６）を参照されたい。
「ヒト化」抗体とは、非ヒトＨＶＲ由来のアミノ酸残基、及びヒトＦＲ由来のアミノ酸残基を含むキメラ抗体を指す。特定の実施形態では、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的にすべてを含み、ＨＶＲ（例えばＣＤＲ）のすべて又は実質的にすべてが、非ヒト抗体に対応し、ＦＲのすべて又は実質的にすべてが、ヒト抗体に対応する。ヒト化抗体は、ヒト抗体由来の抗体定常領域の少なくとも一部を含んでいてもよい。抗体、例えば、非ヒト抗体の「ヒト化形態」は、ヒト化を受けた抗体を指す。
本明細書で使用される「超可変領域」又は「ＨＶＲ」という用語は、配列において超可変性である（「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」）、及び／又は構造的に明確なループ（「超可変ループ」）を形成する、及び／又は抗原接触残基（「抗原接触」）を含有する、抗体可変ドメインの領域の各々を指す。一般的に、抗体は、ＶＨに３つ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）及びＶＬに３つ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）、計６つのＨＶＲを含む。本明細書において、例示的なＨＶＲは：
（ａ）アミノ酸残基２６－３２（Ｌ１）、５０－５２（Ｌ２）、９１－９６（Ｌ３）、２６－３２（Ｈ１）、５３－５５（Ｈ２）、及び９６－１０１（Ｈ３）に生じる超可変ループ（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７））；
（ｂ）アミノ酸残基２４－３４（Ｌ１）、５０－５６（Ｌ２）、８９－９７（Ｌ３）、３１－３５ｂ（Ｈ１）、５０－６５（Ｈ２）、及び９５－１０２（Ｈ３）に生じるＣＤＲ（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１））；
（ｃ）アミノ酸残基２７ｃ－３６（Ｌ１）、４６－５５（Ｌ２），８９－９６（Ｌ３）、３０－３５ｂ（Ｈ１）、４７－５８（Ｈ２）、及び９３－１０１（Ｈ３）に生じる抗原接触（ＭａｃＣａｌｌｕｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２－７４５（１９９６））；及び
（ｄ）ＨＶＲアミノ酸残基４６－５６（Ｌ２）、４７－５６（Ｌ２）、４８－５６（Ｌ２）、４９－５６（Ｌ２）、２６－３５（Ｈ１）、２６－３５ｂ（Ｈ１）、４９－６５（Ｈ２）、９３－１０２（Ｈ３）、及び９４－１０２（Ｈ３）を含む（ａ）、（ｂ）、及び／又は（ｃ）の組み合わせ
を含む。
別途指示がない限り可変ドメイン内のＨＶＲ残基及び他の残基（例えば、ＦＲ残基）は、本明細書において、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（上掲）に従って番号付けされている。
「単離された」抗体は、その自然環境の構成要素から分離されたものである。いくつかの実施形態において、抗体は、例えば、電気泳動（例えば、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、等電点電気泳動（ＩＥＦ）、キャピラリー電気泳動）又はクロマトグラフ（例えば、イオン交換又は逆相ＨＰＬＣ）によって決定される、９５％超又は９９％超の純度まで精製される。抗体純度の評価法の総説としては、例えば、Ｆｌａｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ ８４８：７９－８７（２００７）を参照のこと。
「単離された」核酸は、その天然環境の構成要素から分離された核酸分子を指す。単離された核酸は、通常核酸分子を含む細胞内に含まれる核酸分子を含むが、核酸分子は、染色体外、又はその天然の染色体位置とは異なる染色体位置に存在する。
本明細書で使用される場合、「標識」という語は、検出可能な化合物又は組成物を指す。標識は、典型的には、ポリヌクレオチドプローブ又は抗体などの試薬に直接又は間接的にコンジュゲート又は融合され、それがコンジュゲート又は融合する試薬の検出を容易にする。標識は、それ自体が検出可能でありうる（例えば、放射性同位体標識又は蛍光標識）か、又は酵素標識の場合、検出可能な生成物をもたらす基質化合物又は組成物の化学変成を触媒しうる。
「発現のレベル」又は「発現レベル」という用語は、一般に、交換可能に使用され、通常生物学的試料中のバイオマーカーの量を指す。「発現」は、一般に、情報（例えば、遺伝子コード情報及び／又はエピジェネティック情報）が、細胞中に存在して機能する構造に変換されるプロセスを指す。したがって、本明細書で使用される「発現」は、ポリヌクレオチドへの転写、ポリペプチドへの翻訳、又はさらにポリヌクレオチド及び／若しくはポリペプチド修飾（例えば、ポリペプチドの翻訳後修飾）を指す場合がある。転写されたポリヌクレオチド、翻訳されたポリペプチド、又はポリヌクレオチド及び／又はポリペプチド修飾（例えば、ポリペプチドの翻訳後修飾）の断片はまた、それらが選択的スプライシングによって生成された転写物若しくは分解された転写物に由来するか、又は例えばタンパク質分解によるポリペプチドの翻訳後処理に由来するかどうかにかかわらず、発現されたものと見なされるべきである。「発現した遺伝子」は、ｍＲＮＡとしてポリヌクレオチドに転写され、次いでポリペプチドに翻訳されるものと、ＲＮＡに転写されるが、ポリペプチドに翻訳されないもの（例えば、転移及びリボソームＲＮＡ）とを含む。発現レベルは、当業者に既知で、例えば、ＲＴ－ｑＰＣＲ及びＲＮＡ－ｓｅｑを含む、本明細書にも開示される方法によって測定することができる。評価される発現レベルを使用して、治療への応答を決定することができる。
用語「免疫スコア発現レベル」は、免疫応答に関する、目的の単一の遺伝子の発現レベル（例えば、正規化された発現レベル）、又は目的の複数の遺伝子（例えば、目的の少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、又はそれよりも多い遺伝子）について集計された発現レベルを反映する数値を指す。目的の複数の遺伝子の免疫スコア発現レベルは、例えば、目的の全遺伝子の発現レベルの中央値又は平均値を計算することを包含する、当業者に既知でかつ本明細書にも開示される集計方法によって決定されうる。集計の前に、目的の各遺伝子の発現レベルは、例えば１つ以上のハウスキーピング遺伝子の発現レベルに正規化することを含む、当業者に既知でかつ本明細書にも開示される統計的方法を使用することによって正規化されてもよいし、又は総ライブラリーサイズに正規化されてもよいし、又は測定された全遺伝子の発現レベルの中央値又は平均値に正規化されてもよい。いくつかの事例では、複数の目的の遺伝子の集計の前に、目的の各遺伝子の正規化された発現レベルを、目的の各遺伝子の正規化された発現レベルのＺスコアを計算することによって標準化することができる。いくつかの事例では、目的の各遺伝子は、割り当てられた重みスコアを有することができ、重みスコアを組み込むことによって複数の目的の遺伝子の免疫スコア発現レベルを計算し、目的の全遺伝子の重み付けされた発現レベルの平均を決定することができる。例えば、免疫スコア発現レベルは、表１－１７のうちのいずれか１つから選択された単一の遺伝子、例えば、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、ＭＺＢ１、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、及びＩＧＬＣ７の正規化された発現レベルを反映する数値を指しうる。代替的に、免疫スコア発現レベルは、例えば、表１～１７のいずれか１つに示された遺伝子、例えば、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、ＭＺＢ１、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、及びＩＧＬＣ７、又はこれらの組み合わせのうちの、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、又はそれより多くについて集計されて正規化された発現レベル（例えば、正規化された発現レベルの中央値、又は正規化された発現レベルの平均）を反映する数値を指す。いくつかの事例では、免疫スコア発現レベルは、例えば、表１～１７のいずれか１つに示された遺伝子、例えば、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、ＭＺＢ１、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、及びＩＧＬＣ７、又はこれらの組み合わせのうちの、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、又はそれより多くに関する、集計されたＺスコアの発現レベル（例えば、Ｚスコアの正規化された発現レベルの平均値、又はＺスコアの正規化された発現レベルの中央値）を反映する数値を指す。
本明細書で使用される用語「参照免疫スコア発現レベル」は、診断的、予測的、予後的、及び／又は治療的決定を行うために、別の免疫スコア発現レベル（例えば、表１～１７のいずれか１つに示された遺伝子、例えば、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、ＭＺＢ１、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、及びＩＧＬＣ７のうちの１つ以上の）と比較される免疫スコア発現レベルを指す。例えば、参照免疫スコア発現レベルは、基準試料、参照集団、及び／又は事前に割り当てられた値（例えば、参照集団における、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））による治療法で治療された個体の第１のサブセットと、同じ参照集団における、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない非ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療法で治療された個体の第２のサブセットとを、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療法による治療への個体の応答性と、カットオフ値を上回る及び／又はカットオフ値を下回る非ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療法による治療への個体の応答性との間の有意な差に基づいて、有意に（例えば、統計学的に有意に）分離すると以前に決定されたカットオフ値であって、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療法による治療への個体の応答性が、カットオフ値を上回る、非ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療法による治療への個体の応答性と比較して有意に（例えば、統計学的に有意に）改善される、及び／又は非ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療法による治療への個体の応答性が、カットオフ値を下回るＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療法による治療への個体の応答性と比較して有意に（例えば、統計学的に有意に）改善される、カットオフ値）における発現レベル（例えば、表１～１７のうちのいずれか１つに示される１つ以上の遺伝子、例えば、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、ＭＺＢ１、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、及びＩＧＬＣ７のうちの１つ以上の）から導出することができる。当業者であれば、参照免疫スコア発現レベルの数値が、適応症（例えば、がん（例えば、乳がん、肺がん（非扁平ＮＳＣＬＣ及び扁平ＮＳＣＬＣを含むＮＳＣＬＣ）、腎臓がん、又は膀胱がん）、発現レベルを検出するために使用される方法論（例えば、ＲＮＡ－ｓｅｑ又はＲＴ－ｑＰＣＲ）、免疫スコアを生成するために使用される統計方法、及び／又は試験される遺伝子の特定の組み合わせに応じて変化しうることを理解するであろう。
「上昇した発現」、「上昇した発現レベル」、又は「上昇したレベル」は、対象における遺伝子又は遺伝子の組み合わせの（例えば、表１～１７のいずれか１つに示された遺伝子、例えば、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、ＭＺＢ１、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、及びＩＧＬＣ７のうちの１つ以上の）、対照、例えば疾患又は障害（例えば、がん、例えば、肺がん（例えば、非扁平ＮＳＣＬＣ及び扁平ＮＳＣＬＣを含むＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））に罹患していない１以上の対象、又は内部標準（例えば、ハウスキーピング遺伝子）、又は、参照レベル、例えば参照免疫スコア発現レベルと比べて増加した発現又は上昇したレベルを指す。
「低下した発現」、「低下した発現レベル」、又は「低下したレベル」は、対象における遺伝子又は遺伝子の組み合わせの（例えば、表１～１７のいずれか１つに示された遺伝子、例えば、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、ＭＺＢ１、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、及びＩＧＬＣ７のうちの１つ以上）の、対照、例えば疾患又は障害（例えば、がん、例えば、肺がん（例えば、非扁平ＮＳＣＬＣ及び扁平ＮＳＣＬＣを含むＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））に罹患していない１以上の対象、又は内部標準（例えば、ハウスキーピング遺伝子）、又は参照レベル、例えば参照免疫スコア発現レベルと比べて減少した発現又は低下したレベルを指す。いくつかの実施形態では、減少した発現とは、発現がほとんど又はまったくないことである。
本明細書で使用される「標準遺伝子」は、ハウスキーピング遺伝子などの比較目的で使用される遺伝子又は遺伝子の群（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、又はそれより多い遺伝子）を指す。「ハウスキーピング遺伝子」は、本明細書において、その活性が細胞機能の維持に必須であるタンパク質をコードし、典型的には、すべての細胞型に同様に存在する遺伝子又は遺伝子の群（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、又はそれより以上の遺伝子）を指す。
本明細書で使用される用語「モノクローナル抗体」は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち集団を構成する個々の抗体が、例えば天然に生じる変異を含むか又はモノクローナル抗体調製物の生成中に生じる、通常少量で存在するバリアントなどありうるバリアント抗体を除き、同一である、及び／又は同じエピトープに結合する。典型的には異なる決定基（エピトープ）に対して指向する異なる抗体を含むポリクローナル抗体製剤とは対照的に、モノクローナル抗体製剤の各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対して指向する。したがって、修飾詞「モノクローナル」は、抗体の実質的に均一な集合から得られる抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の生成を必要とするように構築されない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法、組み換えＤＮＡ法、ファージディスプレイ法、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座の全部又は一部を含有するトランスジェニック動物を利用する方法を含むが、これらに限定されない多様な技術によって作製することができ、モノクローナル抗体を作製するためのそのような方法及び他の例示的な方法が本明細書に記載されている。
「ネイキッド抗体」は、異種部分（例えば、細胞傷害性部分）又は放射性標識にコンジュゲートしていない抗体を指す。ネイキッド抗体は、薬学的組成物中に存在しうる。
「ネイティブ抗体」は、様々な構造を持つ天然に存在する免疫グロブリン分子を指す。例えば、天然ＩｇＧ抗体は、２つの同一の軽鎖と２つの同一の重鎖がジスルフィド結合したものを含む、約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。Ｎ末端からＣ末端まで、各重鎖は、可変重ドメイン又は重鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＨ）を有し、これに３つの定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３）が続く。同様に、Ｎ末端からＣ末端まで、各軽鎖は、可変軽ドメイン又は軽鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＬ）を有し、これに１つの定常軽（ＣＬ）ドメインが続く。抗体の軽鎖は、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）及びラムダ（λ）と呼ばれる２種類のうちの１つに割り当てられうる。
「オリゴヌクレオチド」という用語は、一本鎖デオキシリボヌクレオチド、一本鎖又は二本鎖リボヌクレオチド、ＲＮＡ：ＤＮＡハイブリッド及び二本鎖ＤＮＡを含むが、これらに限定されない、比較的短いポリヌクレオチド（例えば、長さが約２５０ヌクレオチド未満）を指す。一本鎖ＤＮＡプローブオリゴヌクレオチドなどのオリゴヌクレオチドは、多くの場合、化学的方法によって、例えば、市販の自動オリゴヌクレオチド合成装置を使用して合成される。しかしながら、オリゴヌクレオチドは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ組み換えＤＮＡ媒介技術を含む他の様々な方法によって、及び細胞及び生物におけるＤＮＡの発現によって作製することができる。
用語「添付文書」は、治療製品の商品包装に通例含まれる説明書を指すために使用され、そのような治療製品の適応症、用法、用量、投与、併用療法、使用に関する禁忌及び／又は注意事項についての情報を含む。
「薬学的製剤」という用語は、調製物中に含有される活性成分の生物活性が有効になるような形態であり、かつ製剤を投与する対象にとって許容できないほど有毒であるさらなる成分を含有しない調製物を指す。
「薬学的に許容される担体」は、対象に対して非毒性である、活性成分以外の薬学的製剤中の成分を指す。薬学的に許容される担体には、限定されないが、バッファー、賦形剤、安定剤、又は防腐剤が含まれる。
別途指示がない限り、本明細書で使用される用語「タンパク質」は、霊長類（例えばヒト）及びげっ歯類（例えばマウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然タンパク質を指す。この用語は、「完全長」の、未処理のタンパク質だけでなく、細胞内での処理から生じるタンパク質のあらゆる形態を含む。この用語は、タンパク質の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。
参照ポリペプチド配列に関する「パーセント（％）アミノ酸配列同一性」は、配列を整列させ、最大のパーセント配列同一性を達成するために必要に応じて間隙を導入した後、いかなる保存的置換も配列同一性の一部と考えないとした場合の、参照ポリペプチドのアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基のパーセンテージとして定義される。パーセントアミノ酸配列同一性を決定する目的のためのアラインメントは、当技術分野における技術の範囲内にある種々の方法において、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、又はＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの公的に入手可能なコンピューターソフトウェアを使用して達成することができる。当業者であれば、比較される配列の全長にわたって最大のアラインメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、配列のアラインメントのための適切なパラメータを決定することができる。しかしながら、本明細書の目的のために、％アミノ酸配列同一性の値は、配列比較コンピュータープログラムＡＬＩＧＮ－２を使用して生成される。ＡＬＩＧＮ－２配列比較コンピュータープログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．が作成したものであり、ソースコードは、使用者用書類と共に、米国著作権局（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．，２０５５９）に提出され、米国著作権登録番号ＴＸＵ５１００８７として登録されている。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から公的に入手可能であるか、又はソースコードからコンパイルされうる。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、デジタルＵＮＩＸ Ｖ４．０Ｄを含め、ＵＮＩＸオペレーティングシステムで使用するためにコンパイルされるべきである。すべての配列比較パラメータは、ＡＬＩＧＮ－２プログラムによって設定されており、変わらない。
ＡＬＩＧＮ－２がアミノ酸配列比較に用いられる状況では、所与のアミノ酸配列Ｂへの、アミノ酸配列Ｂとの、又はアミノ酸配列Ｂに対する、所与のアミノ酸配列Ａの％アミノ酸配列同一性（代替的に、所与のアミノ酸配列Ｂへの、アミノ酸配列Ｂとの、又はアミノ酸配列Ｂに対する、特定の％アミノ酸配列同一性を有する又は含む、所与のアミノ酸配列Ａとして記述されうる）は：
１００×分数Ｘ／Ｙ
（式中、Ｘは配列アラインメントプログラムＡＬＩＧＮ－２により、ＡとＢとのそのプログラムのアラインメントにおいて同一であるとして一致したスコアのアミノ酸残基の数であり、ＹはＢのアミノ酸残基の総数である）により計算される。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さと異なる場合、ＡのＢに対する％アミノ酸配列同一性は、ＢのＡに対する％アミノ酸配列同一性とは異なることが理解されるであろう。別途指定のない限り、本明細書で使用されるすべての％アミノ酸配列同一性値は、ＡＬＩＧＮ－２コンピュータープログラムを使用して、直前の段落に記載されたように得られる。
「薬学的製剤」という用語は、調製物中に含有される活性成分の生物活性が有効になるような形態であり、かつ製剤を投与する対象にとって許容できないほど有毒であるさらなる成分を含有しない調製物を指す。
「薬学的に許容される担体」は、対象に対して非毒性である、活性成分以外の薬学的製剤中の成分を指す。薬学的に許容される担体には、限定されないが、バッファー、賦形剤、安定剤、又は防腐剤が含まれる。
「プログラム死リガンド１」及び「ＰＤ－Ｌ１」という用語は、本明細書において、天然配列ＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、ポリペプチドバリアント、並びに天然配列ポリペプチド及びポリペプチドバリアントの断片（これらは、本明細書においてさらに定義される）を指す。本明細書に記載されるＰＤ－Ｌ１ポリペプチドは、多様な供給源から、例えばヒト組織型から、若しくは別の供給源から、単離されるか、又は組み換え法若しくは合成法によって調製されたものでありうる。
「ＰＤ－Ｌ１ポリペプチドバリアント」又はその変化形は、本明細書に開示される天然配列ＰＤ－Ｌ１ポリペプチド配列のいずれかに対して少なくとも約８０％のアミノ酸配列同一性を有する、本明細書に定義されるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、通常は活性ＰＤ－Ｌ１ポリペプチドを意味する。そのようなＰＤ－Ｌ１ポリペプチドバリアントには、例えば、天然アミノ酸配列のＮ末端又はＣ末端において１つ以上のアミノ酸残基が付加されているか又は欠失しているＰＤ－Ｌ１ポリペプチドが含まれる。通常、ＰＤ－Ｌ１ポリペプチドバリアントは、本明細書に開示される天然配列ＰＤ－Ｌ１ポリペプチド配列に対して少なくとも約８０％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％のアミノ酸配列同一性を有する。通常、ＰＤ－Ｌ１バリアントポリペプチドは、少なくとも約１０アミノ酸長であるか、あるいは少なくとも約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９アミノ酸長であるか、又はそれよりも長い。任意選択的に、ＰＤ－Ｌ１バリアントポリペプチドは、天然ＰＤ－Ｌ１ポリペプチド配列と比較して、１つ以下の保存的アミノ酸置換、又は天然ＰＤ－Ｌ１ポリペプチド配列と比較して２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個以下の保存的アミノ酸置換を有する。
「天然配列ＰＤ－Ｌ１ポリペプチド」は、対応する自然由来のＰＤ－Ｌ１ポリペプチドと同じアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。
「ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－１シグナル伝達軸上のシグナル伝達に起因するＴ細胞機能障害を除去するように、ＰＤ－Ｌ１軸結合パートナーとその結合パートナーのうちの１つ以上との相互作用を阻害し、結果として、Ｔ細胞機能が復元又は増強される分子を指す。本明細書で使用される場合、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト及びＰＤ－１結合アンタゴニスト、並びにＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との間の相互作用を妨害する分子（例えば、ＰＤ－Ｌ２－Ｆｃ融合体）を含む。
用語「ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト」は、ＰＤ－Ｌ１と、ＰＤ－１又はＢ７－１といったその結合パートナーのうちの１つ以上との相互作用に起因するシグナル伝達を、低減、ブロック、阻害、抑止、又は妨害する分子を指す。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１及び／又はＢ７－１への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及びＰＤ－Ｌ１の、ＰＤ－１又はＢ７－１といったその結合パートナーのうちの１つ以上との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、ブロック、阻害、抑止、又は妨害する他の分子を含む。一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１を通したシグナル伝達を媒介したＴリンパ球上に発現された細胞表面タンパク質によって又はそれを通して媒介される負の共刺激シグナルを低減し、機能不全のＴ細胞の機能不全状態を軽減する（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する）。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。特定の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａとしても知られ、本明細書に記載されるアテゾリズマブ（ＣＡＳ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ Ｎｕｍｂｅｒ：１４２２１８５－０６－５）である。別の特定の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に記載されるＹＷ２４３．５５．Ｓ７０である。別の特定の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に記載されるＭＤＸ－１１０５である。また別の特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に記載されるＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）である。また別の特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に記載されるＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）である。
本明細書で使用される「ＰＤ－１結合アンタゴニスト」は、ＰＤ－１と、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２といったその結合パートナーのうちの１つ以上との相互作用から生じるシグナル伝達を低減、ブロック、阻害、抑止、又は妨害する分子である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様において、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２への結合を阻害する。例えば、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体及びその抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、小分子アンタゴニスト、ポリヌクレオチドアンタゴニスト、並びにＰＤ－１と、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２との相互作用から生じるシグナル伝達を低減、ブロック、阻害、抑止、又は妨害する他の分子を含む。一実施形態において、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１を通して媒介されたＴリンパ球及び他の細胞上で発現される細胞表面タンパク質により又はそれを通して媒介される負のシグナルを低減し、機能不全のＴ細胞の機能不全状態を軽減する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体である。特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ）である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＭＫ－３４７５（ペンブロリズマブ）である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４）である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＰＤＲ００１である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＲＥＧＮ２８１０である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＢＧＢ－１０８である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＡＭＰ－２２４である。
本明細書で交換可能に使用される「ポリヌクレオチド」又は「核酸」は、任意の長さのヌクレオチドのポリマーを指し、ＤＮＡ及びＲＮＡを含む。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、修飾ヌクレオチド若しくは塩基、及び／又はそれらのアナログであってもよく、又はＤＮＡ若しくはＲＮＡポリメラーゼによって、又は合成反応によってポリマーに組み込まれうる任意の基質であってもよい。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチド及びそれらのアナログなどの修飾されたヌクレオチドを含んでもよい。存在する場合には、ヌクレオチド構造に対する修飾は、ポリマーのアセンブリの前に付与されても、又は後に付与されてもよい。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド成分によって中断されてもよい。ポリヌクレオチドは、標識とのコンジュゲーションなどによって、合成後にさらに修飾されてもよい。他の種類の修飾には、例えば、「キャップ」、天然ヌクレオチドのうちの１つ以上のアナログとの置換、インターヌクレオチド修飾、例えば、非荷電結合を有するもの（例えば、メチルホスホネート、ホスホトリエステル、ホスホアミデート、カルバメート等）及び荷電結合を有するもの（例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート等）、ペンダント部分、例えば、タンパク質（例えば、ヌクレアーゼ、毒素、抗体、シグナルペプチド、ｐｌｙ－Ｌ－リジン等）などを含有するもの、インターカレーターを有するもの（例えば、アクリジン、ソラレン等）、キレート剤を含有するもの（例えば、金属、放射性金属、ホウ素、酸化金属等）、アルキル化剤を含有するもの、修飾結合を有するもの（例えば、アルファアノマー核酸等）、並びに１つ又は複数のポリヌクレオチドの非修飾形態が含まれる。さらに、糖内に通常存在するヒドロキシル基のうちのいずれかは、例えば、ホスホネート基、ホスフェート基により置き換えられるか、標準的な保護基により保護されるか、若しくは活性化されて追加のヌクレオチドへの追加の結合を準備してもよく、又は固体若しくは半固体支持体にコンジュゲートされてもよい。５’及び３’末端ＯＨは、リン酸化されうるか、又はアミン若しくは１～２０個の炭素原子の有機キャッピング基部分で置換されうる。他のヒドロキシルも、標準的な保護基に誘導体化されてよい。ポリヌクレオチドはまた、当技術分野で一般的に知られているリボース糖又はデオキシリボース糖の類似形態も含むことができ、これらには、例えば、２’－Ｏ－メチル－、２’－Ｏ－アリル－、２’－フルオロ－、又は２’－アジド－リボース、炭素環糖アナログ、α－アノマ－糖、エピマー糖、例えば、アラビノース、キシロース、又はリキソース、ピラノース糖、フラノース糖、セドヘプツロース、非環式アナログ、及び脱塩基性ヌクレオシドアナログ、例えば、メチルリボシドが含まれる。１つ以上のホスホジエステル結合は、代替的な連結基によって置換されてもよい。これら代替的な結合基には、限定されないが、ホスフェートがＰ（Ｏ）Ｓ（「チオエート」）、Ｐ（Ｓ）Ｓ（「ジチオエート」）、（Ｏ）ＮＲ２（「アミデート」）、Ｐ（Ｏ）Ｒ、Ｐ（Ｏ）ＯＲ’、ＣＯ又はＣＨ２（「ホルムアセタール」）により置き換えられる実施形態が含まれ、各Ｒ又はＲ’は、独立して、Ｈであるか、又はエーテル（－Ｏ－）結合、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はアラルジルを含んでいてもよい置換若しくは非置換アルキル（１～２０個のＣ）である。ポリヌクレオチドにおける結合すべてが同一である必要はない。前述の記載は、ＲＮＡ及びＤＮＡを含む本明細書で言及されるすべてのポリヌクレオチドに適用される。
本明細書で使用される「ポリメラーゼ連鎖反応」又は「ＰＣＲ」の技術は、一般に、核酸、ＲＮＡ、及び／又はＤＮＡの微量の特定の小片が、１９８７年７月２８日公開の米国特許第４，６８３，１９５号明細書に記載されるように増幅される手順を指す。一般に、オリゴヌクレオチドプライマーが設計されうるように、目的の領域の末端又はそれを越えた部分からの配列情報が利用可能でなければならず、これらプライマーの配列は、増幅されるテンプレートの反対側の鎖と同一また同様である。２つのプライマーの５’末端ヌクレオチドは、増幅される材料の端部と一致しうる。ＰＣＲを使用して、特定のＲＮＡ配列、全ゲノムＤＮＡ由来の特定のＤＮＡ配列及び全細胞ＲＮＡから転写されたｃＤＮＡ、バクテリオファージ配列又はプラスミド配列等を増幅することができる。概要については、Ｍｕｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｓｙｍｐ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．，５１：２６３（１９８７）；Ｅｒｌｉｃｈ、ｅｄ．，ＰＣＲ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，（Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，１９８９）を参照されたい。本明細書で使用される場合、ＰＣＲは、プライマーとして既知の核酸（ＤＮＡ又はＲＮＡ）を使用することを含む、核酸試験試料を増幅させるための核酸ポリメラーゼ反応法の一例と考慮されるが、唯一の例とは考慮されず、核酸の特定の一片を増幅若しくは生成するため、又は特定の核酸に対して相補的である核酸の特定の一片を増幅若しくは生成するために、核酸ポリメラーゼを利用する。
本明細書で使用される用語「逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応」又は「ＲＴ－ＰＣＲ」は、ＲＮＡ配列の複製及び増幅を指す。この方法では、逆転写は、例えば、参照によりその全体が本明細書に援用される米国特許第５，３２２，７７０号明細書に記載されているように、ＰＣＲに結合される。ＲＴ－ＰＣＲでは、酵素の逆転写酵素活性によりＲＮＡテンプレートがｃＤＮＡに変換され、次いで同じ酵素又は異なる酵素の重合活性を使用して増幅される。熱安定性及び熱不安定性両方の逆転写酵素とポリメラーゼを使用することができる。「逆転写酵素」（ＲＴ）は、レトロウイルス、他のウイルスからの逆転写酵素、並びに逆転写酵素活性を呈すＤＮＡポリメラーゼも含みうる。
本明細書で使用される用語「逆転写酵素定量的ポリメラーゼ連鎖反応」又は「ＲＴ－ｑＰＣＲ」は、増幅される核酸が、最初にｃＤＮＡに逆転写されるＲＮＡであり、ＰＣＲ反応の各工程でＰＣＲ生成物の量が測定されるＰＣＲの一形態である。
「定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応」又は「ｑＲＴ－ＰＣＲ」は、ＰＣＲ生成物の量がＰＣＲ反応の各工程で測定されるＰＣＲの一形態を指す。この技術は、Ｃｒｏｎｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１６４（１）：３５－４２（２００４）；及びＭａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ５：６０７－６１６（２００４）を含む、様々な出版物に記載されている。
「多重ＰＣＲ」という用語は、単一の反応で２つ以上のＤＮＡ配列を増幅させる目的で、複数のプライマーセットを使用して単一の供給源（例えば、個体）から得られた核酸上で行われる単一のＰＣＲ反応を指す。
「全トランスクリプトームショットガンシークエンシング（ＷＴＳＳ）」とも呼ばれる「ＲＮＡ－ｓｅｑ」という用語は、試料のＲＮＡ含有量に関する情報を得るためにｃＤＮＡを配列決定及び／又は定量化するためのハイスループットシークエンシング技術の使用を指す。ＲＮＡ－ｓｅｑを記載している刊行物には：Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １０（１）：５７－６３（２００９）；Ｒｙａｎ ｅｔ ａｌ．ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ４５（１）：８１－９４（２００８）；及びＭａｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ４５８（７２３４）：９７－１０１（２００９）が含まれる。
「ポリヌクレオチド」という用語は、単数形又は複数形で使用されるとき、一般に、修飾されていないＲＮＡ若しくはＤＮＡであっても、又は修飾されたＲＮＡ若しくはＤＮＡであってもよい、任意のポリリボヌクレオチド又はポリデオキシリボヌクレオチドを指す。よって、例えば、本明細書で規定されるポリヌクレオチドは、限定しないが、一本鎖及び二本鎖ＤＮＡ、一本鎖及び二本鎖領域を含むＤＮＡ、一本鎖及び二本鎖ＲＮＡ、並びに一本鎖及び二本鎖領域を含むＲＮＡ、一本鎖、若しくはより典型的には、二本鎖でありうるか、又は一本鎖及び二本鎖領域を含みうるＤＮＡ及びＲＮＡを含むハイブリッド分子を含む。加えて、本明細書で使用される用語「ポリヌクレオチド」は、ＲＮＡ若しくはＤＮＡ、又はＲＮＡとＤＮＡの両方を含む三本鎖領域を指す。このような領域内の鎖は、同じ分子由来であっても、異なる分子由来であってもよい。このような領域は、このような分子のうちの１つ又は複数のすべてを含みうるが、より典型的には、このような分子のうちのいくつかの領域のみを含む。三重らせん領域の分子のうちの１つは、多くの場合、オリゴヌクレオチドである。「ポリヌクレオチド」という用語は、具体的には、ｃＤＮＡを含む。この用語は、１つ以上の修飾塩基を含有するＤＮＡ（ｃＤＮＡを含む）及びＲＮＡを含む。したがって、骨格が安定性又は他の理由のために修飾されたＤＮＡ又はＲＮＡが、本明細書で意図される用語としての「ポリヌクレオチド」である。さらに、イノシンなどのまれな塩基、又はトリチウム化塩基などの修飾塩基を含むＤＮＡ又はＲＮＡが、本明細書で定義される「ポリヌクレオチド」という用語に含まれる。一般に、「ポリヌクレオチド」という用語は、修飾されていないポリヌクレオチドのすべての化学的、酵素的、及び／又は代謝的に修飾された形態、並びに単純細胞及び複雑細胞を含む、ウイルス及び細胞に特徴的なＤＮＡ及びＲＮＡの化学形態を包含する。
「治療への応答」、「治療への応答性」、又は「治療の恩恵」は、（１）減速及び完全停止を含む疾患の進行（例えば、がんの進行）のある程度の阻害、（２）腫瘍サイズの縮小、（３）隣接する末梢器官及び／又は組織へのがん細胞の浸潤の阻害（すなわち、低減、減速、若しくは完全停止）、（４）転移の阻害（すなわち、低減、減速、若しくは完全停止）、（５）疾患若しくは障害（例えば、がん）に関連する１つ以上の症状のある程度の軽減、（６）全生存期間（ＯＳ ＨＲ＜１）及び無増悪生存期間（ＰＦＳ ＨＲ＜１）を含む、生存期間の長さの増加若しくは延長、及び／又は（９）治療（例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体）を含む治療）後の所与の時点における死亡率の低下を非限定的に含む、個体への利益を示す任意のエンドポイントを使用して評価することができる。本明細書で使用される、特定の形態の治療に「応答しない」患者は、目的の治療法の投与後に上記恩恵のいずれか又はすべてを呈しない患者である。
本明細書で使用される場合、「無増悪生存期間」又は「ＰＦＳ」は、治療されている疾患（例えば、がん、例えば、肺がん（例えば、非扁平ＮＳＣＬＣ及び扁平ＮＳＣＬＣを含むＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））が進行しない又は悪化しない、治療中及び治療後の期間の長さを指す。無増悪生存間には、個体が完全奏効又は部分奏効を経験した時間量、並びに個体が安定した疾患を経験した時間量が含まれうる。
本明細書で使用される場合、「全生存期間」又は「ＯＳ」は、個体が、特定の期間（例えば、診断又は治療の時点から６ヶ月、１年、２年、３年、４年、５年、１０年、１５年、又は２０年以上）後に生存している可能性が高い、治療中及び治療後の期間を指す。
本明細書で使用される場合、「完全奏効」又は「ＣＲ」は、治療に応答したがんのすべての徴候の消失を指す。これは、がんが治癒したことを必ずしも意味するものではない。
本明細書で使用される場合、「部分奏効」又は「ＰＲ」は、治療への応答において、１つ以上の腫瘍若しくは病変のサイズ、又は身体内のがんの範囲の減少を指す。
本明細書で使用される場合、「ハザード比」又は「ＨＲ」は、事象発生率の統計的定義である。本発明の目的のために、ハザード比は、実験（例えば、治療）群／治療群における事象（例えば、ＰＦＳ又はＯＳ）の確率を、任意の特定の時点における対照群／治療群における事象の確率で除したものを表すものとして定義される。１のＨＲ値は、エンドポイント（例えば、死亡）の相対リスクが、「治療」群と「対照」群の両方で等しいことを示し；１より大きい値は、治療群のリスクが対照群と比較して大きいことを示し、１未満の値は、対照群のリスクが治療群と比較して大きいことを示す。無増悪生存解析における「ハザード比」（すなわち、ＰＦＳ ＨＲ）は、２つの無増悪生存曲線間の差の合計であり、追跡期間にわたる、対照と比較した治療における死亡リスクの低減を表す。全生存解析における「ハザード比」（すなわち、ＯＳ ＨＲ）は、２つの全生存曲線間の差の合計であり、追跡期間にわたる、対照と比較した治療における死亡リスクの低減を表す。
「生存期間が延びる」又は「生存期間の延長」とは、未治療の個体と比べて（すなわち、医薬で治療されていない個体と比べて）、又は指定されたレベルでバイオマーカーを発現しない個体と比べて、及び／又は承認されている抗腫瘍治療剤で治療された個体と比べて、治療される個体において全生存期間又は無増悪生存期間が増加することを意味する。「客観的奏効率」は、完全寛解（ＣＲ）又は部分寛解（ＰＲ）を含む測定可能な寛解を指す。
「低減又は阻害する」とは、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又はそれより大きな全体的な減少をもたらす能力を意味する。低減する又は阻害するは、治療されている障害（例えば、がん、例えば、肺がん（例えば、非扁平ＮＳＣＬＣ及び扁平ＮＳＣＬＣを含むＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））の症状、転移の存在若しくはサイズ、又は原発腫瘍のサイズに言及している場合がある。
本明細書で使用される「基準試料」、「基準細胞」、「基準組織」、「対照試料」、「対照細胞」、又は「対照組織」は、比較目的のために使用される試料、細胞、組織、標準物、又はレベルを指す。一実施形態では、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織は、同じ対象又は個体から得られる。別の実施形態では、基準試料は、対象又は個体ではない１つ以上の個体から得られる。前述の実施形態のいずれかにおいて、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織が得られる１つ以上の個体はがんを有している。特定の実施形態では、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織が得られる１つ以上の個体は、がんを有し、抗がん療法（例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストの１以上の用量）で以前に治療されたことがある。他の実施形態では、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織が得られる１つ以上の個体は、がんを有し、治療を受けていない。前述の実施形態のいずれにおいても、対象／個体、及び対象又は個体ではない１つ以上の個体は、同じがんを有する。また別の実施形態では、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織は、同じ対象又は個体の身体の健常な及び／又は非疾患性部分（例えば、組織又は細胞）から得られる。例えば、罹患細胞又は組織に隣接する健常な及び／又は非疾患性細胞若しくは組織（例えば、腫瘍に隣接する細胞又は組織）。別の実施形態では、基準試料は、同じ対象又は個体の身体の未治療の組織及び／又は細胞から得られる。また別の実施形態では、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織は、対象又は個体ではない個体の身体の健常な及び／又は非疾患性部分（例えば、組織又は細胞）から得られる。さらに別の実施形態では、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織は、対象又は個体ではない個体の身体の未治療の組織及び／又は細胞から得られる。
本明細書で使用される「試料」という用語は、例えば、物理的、生化学的、化学的、及び／又は生理特性に基づいて、特徴づけ及び／又は同定される細胞及び／又は他の分子実体を含有する、目的の対象及び／又は個体から得られるか、又はそれに由来する組成物を指す。例えば、「疾患試料」及びその変形は、特徴づけられる細胞及び／又は分子実体を含有することが予想されるか又は知られる、目的の対象から得られる任意の試料を指す。試料には、限定されないが、初代又は培養細胞又は細胞株、細胞上清、細胞溶解物、血小板、血清、血漿、硝子体液、リンパ液、滑液、卵胞液、精液、羊水、乳、全血、血液由来の細胞、尿、脳脊髄液、唾液、痰、涙、汗、粘液、腫瘍溶解物、及び組織培養培地、組織抽出物、例えば、均質化組織、腫瘍組織、細胞抽出物、並びにそれらの組み合わせが含まれる。
本明細書で使用される用語「個体」、「患者」、又は「対象」は、交換可能に使用され、治療が所望される任意の単一の動物、より好ましくは哺乳動物（例えば、ネコ、イヌ、ウマ、ウサギ、動物園の動物、ウシ、ブタ、ヒツジ、及び非ヒト霊長類などの非ヒト動物を含む）を指す。特定の実施形態では、個体、患者、又は対象は、ヒトである。
本明細書で使用される場合、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」（及び「治療する（ｔｒｅａｔ）」又は「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」などのその文法的変化形）は、治療される対象の自然経過を変える試みにおける臨床的介入を指し、予防のために、又は臨床病理学の経過中に実施することができる。治療の所望の効果には、限定されないが、疾病（例えば、がん、例えば、肺がん（例えば、非扁平ＮＳＣＬＣ及び扁平ＮＳＣＬＣを含むＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））の発生又は再発を予防すること、症状の緩和、疾病のいずれかの直接的又は間接的病理学的帰結の縮小、転移の予防、疾患進行速度の低下、病状の改善又は緩和、及び寛解又は予後の改善が含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される治療は、疾患の発生を遅延させるか、又は疾患（例えば、がん、例えば、肺がん（例えば、非扁平ＮＳＣＬＣ及び扁平ＮＳＣＬＣを含むＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））の進行を遅らせるために使用される。いくつかの事例では、治療は全生存（ＯＳ）を増加させうる（例えば、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、又は約９９％以上）。いくつかの事例では、治療はＯＳを、例えば、約５％～約５００％、例えば、約１０％～約４５０％、例えば、約２０％～約４００％、例えば、約２５％～約３５０％、例えば、約３０％～約４００％、例えば、約３５％～約３５０％、例えば、約４０％～約３００％、例えば、約４５％～約２５０％、例えば、約５０％～約２００％、例えば、約５５％～約１５０％、例えば、約６０％～約１００％、例えば、約６５％～約１００％、例えば、約７０％～約１００％、例えば、約７５％～約１００％、例えば、約８０％～約１００％、例えば、約８５％～約１００％、例えば、約９０％～約１００％、例えば、約９５％～約１００％、例えば、約９８％～約１００％増加させうる。いくつかの事例では、治療は、無増悪生存（ＰＦＳ）を増加させうる（例えば、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、又は約９９％以上）。いくつかの事例では、治療はＰＦＳを、例えば、約５％～約５００％、例えば、約１０％～約４５０％、例えば、約２０％～約４００％、例えば、約２５％～約３５０％、例えば、約３０％～約４００％、例えば、約３５％～約３５０％、例えば、約４０％～約３００％、例えば、約４５％～約２５０％、例えば、約５０％～約２００％、例えば、約５５％～約１５０％、例えば、約６０％～約１００％、例えば、約６５％～約１００％、例えば、約７０％～約１００％、例えば、約７５％～約１００％、例えば、約８０％～約１００％、例えば、約８５％～約１００％、例えば、約９０％～約１００％、例えば、約９５％～約１００％、例えば、約９８％～約１００％増加させうる。
「組織試料」又は「細胞試料」は、対象又は個体の組織から得られた同様の細胞の集合を意味する。組織又は細胞試料の供給源は、新鮮な、凍結した、及び／又は保存された器官、組織試料、生検、及び／又は吸引物からの固形組織；血漿などの血液又は任意の血液成分；脳脊髄液、羊水、腹水、又は間質液などの体液；対象の妊娠又は発育における任意の時期の細胞でありうる。組織試料は、初代若しくは培養細胞又は細胞株であってもよい。任意選択的に、組織又は細胞試料は、疾患（例えば、がん、例えば、肺がん（例えば、非扁平ＮＳＣＬＣ及び扁平ＮＳＣＬＣを含むＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））組織／器官から得られる。組織試料は、防腐剤、抗凝固剤、バッファー、固定剤、栄養剤、又は抗生物質などの天然の組織と天然では混合しない化合物を含有しうる。
本明細書の目的のために、組織試料の「切片」とは、組織試料の単一部分又は一片、例えば、組織試料から切り取られた組織又は細胞の薄片を意味する。組織試料の複数の切片が採取されて分析されることが理解される。ただし、組織試料の同じ切片は、形態学的レベル及び分子レベルの両方で分析されうるか、又はポリペプチド及びポリヌクレオチドの両方に関して分析されうると理解される。
用語「三次リンパ様構造」及び「ＴＬＳ」は、例えば、腫瘍を含む慢性炎症の部位において、非リンパ組織中に発生しうる異所性リンパ様構造を指すために、本明細書で交換可能に使用される。これら用語は、例えば、リンパ球のクラスターから二次リンパ器官によく似た分離構造まで、様々な組織の構造を指すことができる。例えば、この用語はＴＬＳ様構造を包含する。いくつかの事例では、ＴＬＳは、別個のＴ及びＢ細胞コンパートメント、繊維芽細胞の網様細胞（ＦＲＣ）ネットワーク、末梢節アドレシン（ＰＮＡｄ＋）高内皮細静脈（ＨＥＶ）、濾胞性樹状細胞（ＦＤＣ）、Ｂ細胞ゾーン内のクラススイッチ及び反応性胚中心（ＧＣ）の証明、及び／又は活性化誘導シチジンデアミナーゼ（ＡＩＤ）の発現、体細胞超変異及び免疫グロブリン遺伝子クラススイッチの開始に関与するＧＣ Ｂ細胞に発現される酵素を含有しうる。がんのＴＬＳの総説については、Ｃｏｌｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ．Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．８：１８３０、２０１７を参照。
「腫瘍」は、本明細書で使用される場合、悪性か良性かを問わず、すべての腫瘍性細胞の成長及び増殖、並びにすべての前がん性及びがん性細胞及び組織を指す。「がん」、「がん性」、「細胞増殖性疾患」、「増殖性疾患」、及び「腫瘍」という用語は、本明細書で言及される場合、相互排他的ではない。
「可変領域」又は「可変ドメイン」という用語は、抗体と抗原との結合に関与する、抗体の重鎖又は軽鎖のドメインを指す。天然抗体の重鎖及び軽鎖の可変ドメイン（それぞれＶＨ及びＶＬ）は、概して、類似の構造を有し、各ドメインは、４つの保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）と、３つの超可変領域（ＨＶＲ）とを含む。（例えば、Ｋｉｎｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｋｕｂｙ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、６ｔｈ ｅｄ．，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏ．，ｐ．９１（２００７）を参照されたい。）抗原結合特異性を付与するには、単一のＶＨ又はＶＬドメインで十分である。さらに、特定の抗原に結合する抗体を、抗原に結合する抗体のＶＨ又はＶＬドメインを使用して単離し、それぞれ相補的ＶＬ又はＶＨドメインのライブラリーをスクリーニングすることができる。例えば、Ｐｏｒｔｏｌａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０：８８０－８８７（１９９３）；Ｃｌａｒｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８（１９９１）を参照されたい。
ＩＩ．診断方法
本明細書に提供されるのは、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を含む治療の恩恵を受けうる、がん（例えば、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ））、膀胱がん（例えば、尿路上皮癌（ＵＣ））、腎臓がん（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、又は乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）））を有する個体を同定するための方法である。
本明細書においてさらに提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体のための治療法を選択するための方法；がんを有する個体が、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いかどうかを決定するための方法；がんを有する個体の、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療への応答性を予測するための方法；及びがんを有する個体の、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を含む治療への応答をモニタリングするための方法である。
本明細書において提供される方法のいずれもが、本明細書に開示されるいずれかのバイオマーカーの存在及び／又は発現レベルを決定することを含みうる。例えば、バイオマーカーは、個体から得られた試料中における、以下の表１～１７のいずれか１つに示されたバイオマーカーの存在及び／又は発現レベル；個体から得られた試料中におけるＴＬＳの存在；個体から得られた試料中におけるＢ細胞の数；個体由来の試料中におけるクローン的に拡大したＢ細胞の存在；及び／又はこれらの組み合わせを含みうる。任意の適切な試料、例えば、腫瘍試料を含め、本明細書に開示される任意の試料種類を使用することができる。
本明細書に提供される方法のいずれもが、個体のための治療法、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、以下のセクションＩＶに記載されるもの）を含む治療法を選択することをさらに含みうる。
本明細書に提供される方法のいずれもが、個体に対して、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、以下のセクションＩＶに記載されるもの）を投与することをさらに含みうる。
表１：例示的バイオマーカー
Figure 2023529206000001
例えば、本明細書に提供されるのは、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を含む治療の恩恵を受けうる、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を同定する方法であり、この方法は、個体由来の試料中の、表１に示される１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０）の遺伝子の発現レベルを決定することを含み、１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る同１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する。
別の実施例において、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体のための治療法を選択する方法であり、この方法は、個体由来の試料中の、表１に示される遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０）の発現レベルを決定することを含み、１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る同１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を含む治療の恩恵を受けうる者として同定する。
いくつかの事例では、試料中の、１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０）の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、参照免疫スコア発現レベルを上回っており、方法は、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を投与することをさらに含む。任意の適切なＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、本明細書に提供される任意のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、以下のセクションＩＶに記載されるもの）が投与されてよい。
任意の適切な免疫スコア参照発現レベルが使用されてよい。いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団における１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルである。いくつかの事例では、参照集団はがんを有する個体の集団である。いくつかの事例では、個体の集団は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストで治療された個体の第１のサブセット、及びＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法で治療された個体の第２のサブセットを含む。いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、個体の第１のサブセット及び第２のサブセットの各々を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性と、参照免疫スコア発現レベルを上回るＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性との間の有意な差に基づいて、有意に分離し、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性と比べて有意に改善される。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法は、抗腫瘍剤、化学療法剤、増殖阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法、細胞傷害性剤、又はこれらの組み合わせを含む。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法は、化学療法剤を含む。いくつかの事例では、化学療法剤はドセタキセルである。いくつかの事例では、治療への応答性は、ＯＳの延長、無増悪生存（ＰＦＳ）の延長、又は最良全体応答（ＢＣＯＲ）の増加を含む。いくつかの事例では、治療への応答性は、ＯＳの延長を含む。いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団における１つ以上の遺伝子の各々の発現レベの中央値である。いくつかの事例では、発現レベルの中央値は、参照集団における１つ以上の遺伝子の各々の発現レベルの平均Ｚスコアの中央値である。
任意の適切な試料を使用することができる。いくつかの事例では、試料は、組織試料、細胞試料、全血試料、血漿試料、血清試料、又はこれらの組み合わせである。いくつかの事例では、組織試料は腫瘍組織試料である。いくつかの例では、腫瘍試料は腫瘍組織試料である。いくつかの事例では、腫瘍組織試料は、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、ＮＡＴ細胞、又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの事例では、腫瘍組織試料は、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）試料、アーカイブ試料、新鮮な試料、又は凍結試料である。いくつかの事例では、腫瘍組織試料はＦＦＰＥ試料である。
がんは任意の適切ながんの種類であってよい。いくつかの事例では、がんは、肺がん、腎臓がん、膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、卵巣がん、膵臓がん、胃癌、食道がん、中皮腫、黒色腫、頭頚部がん、甲状腺がん、肉腫、前立腺がん、膠芽細胞腫、子宮頸がん、胸腺癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、菌状息肉症、メルケル細胞がん、又は血液腫瘍である。いくつかの事例では、がんは、肺がん、腎臓がん、膀胱がん、又は乳がんである。いくつかの事例では、肺がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの事例では、ＮＳＣＬＣは非扁平ＮＳＣＬＣである。いくつかの事例では、ＮＳＣＬＣは扁平ＮＳＣＬＣである。
いくつかの事例では、恩恵は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長、個体のＰＦＳの延長、及び／又は個体のＢＣＯＲの改善を含む。いくつかの事例では、恩恵は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長を含む。
Ａ．Ｂ細胞シグネチャー
（ｉ）Ｂ細胞に関連する遺伝子シグネチャー
いくつかの態様では、本明細書に提供される方法は、Ｂ細胞シグネチャーにおける１つ以上の遺伝子の発現レベルを決定することを含みうる。任意の適切なＢ細胞シグネチャーを使用することができる。例えば、Ｂ細胞シグネチャーは、表２に示される１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１の）遺伝子を含みうる。
表２：例示的Ｂ細胞シグネチャー遺伝子
Figure 2023529206000002
例えば、本明細書に提供されるのは、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を含む治療の恩恵を受けうる、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を同定する方法であり、この方法は、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１の）発現レベルを決定することを含み、１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る同１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する。
別の実施例において、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体のための治療法を選択する方法であり、この方法は、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１の）発現レベルを決定することを含み、１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る同１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を含む治療の恩恵を受けうる者として同定する。
いくつかの事例では、方法は、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの１つの発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、方法は、ＣＤ７９Ａの発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、方法は、ＣＤ１９の発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、方法は、ＢＡＮＫ１の発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、方法は、ＪＣＨＡＩＮの発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、方法は、ＳＬＡＭＦ７の発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、方法は、ＢＴＫの発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、方法は、ＴＮＦＲＳＦ１７の発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、方法は、ＩＧＪの発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、方法は、ＩＧＬＬ５の発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、方法は、ＲＢＰＪの発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、方法は、ＭＺＢ１の発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、試料中の、１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、参照免疫スコア発現レベルを上回っており、方法は、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を投与することをさらに含む。任意の適切なＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、本明細書に提供される任意のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、以下のセクションＩＶに記載されるもの）が投与されてよい。
任意の適切な免疫スコア参照発現レベルが使用されてよい。いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団における１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルである。いくつかの事例では、参照集団はがんを有する個体の集団である。いくつかの事例では、個体の集団は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストで治療された個体の第１のサブセット、及びＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法で治療された個体の第２のサブセットを含む。いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、個体の第１のサブセット及び第２のサブセットの各々を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性と、参照免疫スコア発現レベルを上回るＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性との間の有意な差に基づいて、有意に分離し、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性と比較して有意に改善される。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法は、抗腫瘍剤、化学療法剤、増殖阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法、細胞傷害性剤、又はこれらの組み合わせを含む。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法は、化学療法剤を含む。いくつかの事例では、化学療法剤はドセタキセルである。いくつかの事例では、治療への応答性は、ＯＳの延長、ＰＦＳの延長、又はＢＣＯＲの増加を含む。いくつかの事例では、治療への応答性は、ＯＳの延長を含む。いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団における１つ以上の遺伝子の各々の発現レベルの中央値である。いくつかの事例では、発現レベルの中央値は、参照集団における１つ以上の遺伝子の各々の発現レベルの平均Ｚスコアの中央値である。
例えば、本明細書に提供されるのは、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を含む治療の恩恵を受けうる、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を同定する方法であり、この方法は、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１の）発現レベルを決定することを含み、１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る同１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、恩恵が、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長を含む。
別の実施例において、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体のための治療法を選択する方法であり、この方法は、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１の）発現レベルを決定することを含み、１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る同１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、恩恵が、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長を含む。
いくつかの事例では、試料中の、１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、参照免疫スコア発現レベルを上回っており、方法は、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を投与することをさらに含む。任意の適切なＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、本明細書に提供される任意のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、以下のセクションＩＶに記載されるもの）が投与されてよい。
いくつかの事例では、遺伝子は、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの２つ以上を含む。
例えば、本明細書に提供されるのは、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を含む治療の恩恵を受けうる、がんを有する個体を同定する方法であり、この方法は、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの２つ以上の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１の）発現レベルを決定することを含み、２つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る同２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する。
別の実施例において、本明細書に提供されるのは、がんを有する個体のための治療法を選択する方法であり、この方法は、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの２つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１）の発現レベルを決定することを含み、２つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る同２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する。
さらなる実施例において、本明細書に提供されるのは、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を含む治療の恩恵を受けうる、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を同定する方法であり、この方法は、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの２つ以上の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１の）発現レベルを決定することを含み、２つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る同２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、恩恵が、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長を含む。
また別の実施例において、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体のための治療法を選択する方法であり、この方法は、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの２つ以上の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１の）発現レベルを決定することを含み、２つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る同２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、恩恵が、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長を含む。
いくつかの事例では、試料中の、２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、参照免疫スコア発現レベルを上回っており、方法は、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を投与することをさらに含む。任意の適切なＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、本明細書に提供される任意のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、以下のセクションＩＶに記載されるもの）が投与されてよい。
Ｂ細胞シグネチャー遺伝子の任意の組み合わせを決定することができる。例えば、組み合わせは、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１から選択された２つの遺伝子、例えば、表３に示される組み合わせのうちのいずれか１つを含みうる。別の実施例では、組み合わせには、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１から選択された３つの遺伝子、例えば、表４に示される組み合わせのうちのいずれか１つが含まれてよい。別の実施例では、組み合わせには、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１から選択された４つの遺伝子、例えば、表５に示される組み合わせのうちのいずれか１つが含まれてよい。別の実施例では、組み合わせには、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１から選択された５つの遺伝子、例えば、表６に示される組み合わせのうちのいずれか１つが含まれてよい。別の実施例では、組み合わせには、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１から選択された６つの遺伝子、例えば、表７に示される組み合わせのうちのいずれか１つが含まれてよい。別の実施例では、組み合わせには、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１から選択された７つの遺伝子、例えば、表８に示される組み合わせのうちのいずれか１つが含まれてよい。
表３：Ｂ細胞シグネチャー遺伝子の例示的な２つの遺伝子の組み合わせ
Figure 2023529206000003
Figure 2023529206000004
表４：Ｂ細胞シグネチャー遺伝子の例示的な３つの遺伝子の組み合わせ
Figure 2023529206000005
Figure 2023529206000006
Figure 2023529206000007
表５：Ｂ細胞シグネチャー遺伝子の例示的な４つの遺伝子の組み合わせ
Figure 2023529206000008
Figure 2023529206000009
Figure 2023529206000010
表６：Ｂ細胞シグネチャー遺伝子の例示的な５つの遺伝子の組み合わせ
Figure 2023529206000011
Figure 2023529206000012
表７：Ｂ細胞シグネチャー遺伝子の例示的な６つの遺伝子の組み合わせ
Figure 2023529206000013
Figure 2023529206000014
表８：Ｂ細胞シグネチャー遺伝子の例示的な７つの遺伝子の組み合わせ
Figure 2023529206000015
いくつかの事例では、遺伝子は、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１を含む。
いくつかの事例では、発現レベルは、核酸発現レベルである。例えば、いくつかの事例では、核酸発現レベルは、ｍＲＮＡ発現レベルである。ｍＲＮＡ発現レベルは、任意の適切な手法、例えば、本明細書に開示される任意の手法を使用して決定することができる。いくつかの事例では、ｍＲＮＡ発現レベルは、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ若しくはＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ分析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＦＩＳＨ、又はこれらの組み合わせによって決定される。いくつかの事例では、ｍＲＮＡ発現レベルは、ＲＮＡ－ｓｅｑを使用して検出される。
他の事例では、発現レベルは、タンパク質発現レベルである。タンパク質発現レベルは、任意の適切な手法、例えば、本明細書に開示される任意の手法を使用して決定することができる。いくつかの事例では、タンパク質発現レベルは、ＩＨＣ、免疫蛍光、質量分析、フローサイトメトリー、及びウエスタンブロット、又はこれらの組み合わせによって決定される。
任意の適切な試料を使用することができる。いくつかの事例では、試料は、組織試料、細胞試料、全血試料、血漿試料、血清試料、又はこれらの組み合わせである。いくつかの事例では、組織試料は腫瘍組織試料である。いくつかの例では、腫瘍試料は腫瘍組織試料である。いくつかの事例では、腫瘍組織試料は、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、ＮＡＴ細胞、又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの事例では、腫瘍組織試料は、ＦＦＰＥ試料、アーカイブ試料、新鮮な試料、又は凍結試料である。いくつかの事例では、腫瘍組織試料はＦＦＰＥ試料である。
がんは任意の適切ながんの種類であってよい。いくつかの事例では、がんは、肺がん、腎臓がん、膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、卵巣がん、膵臓がん、胃癌、食道がん、中皮腫、黒色腫、頭頚部がん、甲状腺がん、肉腫、前立腺がん、膠芽細胞腫、子宮頸がん、胸腺癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、菌状息肉症、メルケル細胞がん、又は血液腫瘍である。いくつかの事例では、がんは、肺がん、腎臓がん、膀胱がん、又は乳がんである。いくつかの事例では、肺がんはＮＳＣＬＣである。いくつかの事例では、ＮＳＣＬＣは非扁平ＮＳＣＬＣである。いくつかの事例では、ＮＳＣＬＣは扁平ＮＳＣＬＣである。
いくつかの事例では、恩恵は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長、個体のＰＦＳの延長、及び／又は個体のＢＣＯＲの改善を含む。いくつかの事例では、恩恵は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長を含む。
（ｉｉ）プラズマＢ細胞に関連する遺伝子シグネチャー
いくつかの態様では、本発明の組成物及び方法と共に使用されるＢ細胞シグネチャーは、プラズマＢ細胞シグネチャーである。任意の適切なプラズマＢ細胞シグネチャーを使用することができる。例えば、プラズマＢ細胞シグネチャーは、表９に示される１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４の）遺伝子を含みうる。
表９：例示的プラズマＢ細胞シグネチャー遺伝子
Figure 2023529206000016
例えば、本明細書に提供されるのは、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を含む治療の恩恵を受けうる、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を同定する方法であり、この方法は、個体由来の試料中の、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４の）発現レベルを決定することを含み、１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る同１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する。
別の実施例において、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体のための治療法を選択する方法であり、この方法は、個体由来の試料中の、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４の）発現レベルを決定することを含み、１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る同１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を含む治療の恩恵を受けうる者として同定する。
いくつかの事例では、方法は、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１つの発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、方法は、ＭＺＢ１の発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、方法は、ＤＥＲＬ３の発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、方法は、ＪＳＲＰ１の発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、方法は、ＴＮＦＲＳＦ１７の発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、方法は、ＳＬＡＭＦ７の発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、方法は、ＩＧＨＧ２の発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、方法は、ＩＧＨＧＰの発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、方法は、ＩＧＬＶ３－１の発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、方法は、ＩＧＬＶ６－５７の発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、方法は、ＩＧＨＡ２の発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、方法は、ＩＧＫＶ４－１の発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、方法は、ＩＧＫＶ１－１２の発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、方法は、ＩＧＬＣ７の発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、方法は、ＩＧＬＬ５の発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、試料中の、１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、参照免疫スコア発現レベルを上回っており、方法は、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を投与することをさらに含む。任意の適切なＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、本明細書に提供される任意のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、以下のセクションＩＶに記載されるもの）が投与されてよい。
任意の適切な免疫スコア参照発現レベルが使用されてよい。いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団における１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルである。いくつかの事例では、参照集団はがんを有する個体の集団である。いくつかの事例では、個体の集団は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストで治療された個体の第１のサブセット、及びＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法で治療された個体の第２のサブセットを含む。いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、個体の第１のサブセット及び第２のサブセットの各々を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性と、参照免疫スコア発現レベルを上回るＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性との間の有意な差に基づいて、有意に分離し、ここでＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性と比較して有意に改善される。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法は、抗腫瘍剤、化学療法剤、増殖阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法、細胞傷害性剤、又はこれらの組み合わせを含む。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法は、化学療法剤を含む。いくつかの事例では、化学療法剤はドセタキセルである。いくつかの事例では、治療への応答性は、ＯＳの延長、ＰＦＳの延長、又はＢＣＯＲの増加を含む。いくつかの事例では、治療への応答性は、ＯＳの延長を含む。いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団における１つ以上の遺伝子の各々の発現レベの中央値である。いくつかの事例では、発現レベルの中央値は、参照集団における１つ以上の遺伝子の各々の発現レベルの平均Ｚスコアの中央値である。
例えば、本明細書に提供されるのは、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を含む治療の恩恵を受けうる、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を同定する方法であり、この方法は、個体由来の試料中の、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４の）発現レベルを決定することを含み、１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る同１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、恩恵が、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長を含む。
別の実施例において、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体のための治療法を選択する方法であり、この方法は、個体由来の試料中の、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４の）発現レベルを決定することを含み、１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る同１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、恩恵が、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長を含む。
いくつかの事例では、試料中の、１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、参照免疫スコア発現レベルを上回っており、方法は、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を投与することをさらに含む。任意の適切なＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、本明細書に提供される任意のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、以下のセクションＩＶに記載されるもの）が投与されてよい。
いくつかの事例では、遺伝子は、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの２つ以上を含む。
例えば、本明細書に提供されるのは、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を含む治療の恩恵を受けうる、がんを有する個体を同定する方法であり、この方法は、個体由来の試料中の、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの２つ以上の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４の）発現レベルを決定することを含み、２つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る同２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する。
別の実施例において、本明細書に提供されるのは、がんを有する個体のための治療法を選択する方法であり、この方法は、個体由来の試料中の、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの２つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４）の発現レベルを決定することを含み、２つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る同２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する。
さらなる実施例において、本明細書に提供されるのは、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を含む治療の恩恵を受けうる、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を同定する方法であり、この方法は、個体由来の試料中の、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの２つ以上の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４の）発現レベルを決定することを含み、２つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る同２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、恩恵が、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長を含む。
また別の実施例において、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体のための治療法を選択する方法であり、この方法は、個体由来の試料中の、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの２つ以上の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４の）発現レベルを決定することを含み、２つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る同２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、恩恵が、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長を含む。
いくつかの事例では、試料中の、２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、参照免疫スコア発現レベルを上回っており、方法は、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を投与することをさらに含む。任意の適切なＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、本明細書に提供される任意のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、以下のセクションＩＶに記載されるもの）が投与されてよい。
プラズマＢ細胞シグネチャー遺伝子の任意の組み合わせを決定することができる。例えば、組み合わせには、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５から選択された２つの遺伝子、例えば、表１０に示される組み合わせのうちのいずれか１つが含まれてよい。別の実施例では、組み合わせには、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５から選択された３つの遺伝子、例えば、表１１に示される組み合わせのうちのいずれか１つが含まれてよい。別の実施例では、組み合わせには、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５から選択された４つの遺伝子、例えば、表１２に示される組み合わせのうちのいずれか１つが含まれてよい。別の実施例では、組み合わせには、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５から選択された５つの遺伝子、例えば、表１３に示される組み合わせのうちのいずれか１つが含まれてよい。別の実施例では、組み合わせには、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５から選択された６つの遺伝子、例えば、表１４に示される組み合わせのうちのいずれか１つが含まれてよい。別の実施例では、組み合わせには、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５から選択された７つの遺伝子、例えば、表１５に示される組み合わせのうちのいずれか１つが含まれてよい。
表１０：プラズマＢ細胞シグネチャー遺伝子の例示的な２つの遺伝子の組み合わせ
Figure 2023529206000017
Figure 2023529206000018
表１１：プラズマＢ細胞シグネチャー遺伝子の例示的な３つの遺伝子の組み合わせ
Figure 2023529206000019
表１２：プラズマＢ細胞シグネチャー遺伝子の例示的な４つの遺伝子の組み合わせ
Figure 2023529206000020
Figure 2023529206000021
表１３：プラズマＢ細胞シグネチャー遺伝子の例示的な５つの遺伝子の組み合わせ
Figure 2023529206000022
表１４：プラズマＢ細胞シグネチャー遺伝子の例示的な６つの遺伝子の組み合わせ
Figure 2023529206000023
表１５：プラズマＢ細胞シグネチャー遺伝子の例示的な７つの遺伝子の組み合わせ
Figure 2023529206000024
いくつかの事例では、遺伝子は、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５を含む。
いくつかの事例では、発現レベルは、核酸発現レベルである。例えば、いくつかの事例では、核酸発現レベルは、ｍＲＮＡ発現レベルである。ｍＲＮＡ発現レベルは、任意の適切な手法、例えば、本明細書に開示される任意の手法を使用して決定することができる。いくつかの事例では、ｍＲＮＡ発現レベルは、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ若しくはＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ分析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＦＩＳＨ、又はこれらの組み合わせによって決定される。いくつかの事例では、ｍＲＮＡ発現レベルは、ＲＮＡ－ｓｅｑを使用して検出される。
他の事例では、発現レベルは、タンパク質発現レベルである。タンパク質発現レベルは、任意の適切な手法、例えば、本明細書に開示される任意の手法を使用して決定することができる。いくつかの事例では、タンパク質発現レベルは、ＩＨＣ、免疫蛍光、質量分析、フローサイトメトリー、及びウエスタンブロット、又はこれらの組み合わせによって決定される。
任意の適切な試料を使用することができる。いくつかの事例では、試料は、組織試料、細胞試料、全血試料、血漿試料、血清試料、又はこれらの組み合わせである。いくつかの事例では、組織試料は腫瘍組織試料である。いくつかの例では、腫瘍試料は腫瘍組織試料である。いくつかの事例では、腫瘍組織試料は、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、ＮＡＴ細胞、又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの事例では、腫瘍組織試料は、ＦＦＰＥ試料、アーカイブ試料、新鮮な試料、又は凍結試料である。いくつかの事例では、腫瘍組織試料はＦＦＰＥ試料である。
がんは任意の適切ながんの種類であってよい。いくつかの事例では、がんは、肺がん、腎臓がん、膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、卵巣がん、膵臓がん、胃癌、食道がん、中皮腫、黒色腫、頭頚部がん、甲状腺がん、肉腫、前立腺がん、膠芽細胞腫、子宮頸がん、胸腺癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、菌状息肉症、メルケル細胞がん、又は血液腫瘍である。いくつかの事例では、がんは、肺がん、腎臓がん、膀胱がん、又は乳がんである。いくつかの事例では、肺がんはＮＳＣＬＣである。いくつかの事例では、ＮＳＣＬＣは非扁平ＮＳＣＬＣである。いくつかの事例では、ＮＳＣＬＣは扁平ＮＳＣＬＣである。
いくつかの事例では、恩恵は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長、個体のＰＦＳの延長、及び／又は個体のＢＣＯＲの改善を含む。いくつかの事例では、恩恵は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長を含む。
Ｂ．三次リンパ様構造（ＴＬＳ）
いくつかの態様では、本明細書に提供される方法は、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体由来の試料（例えば、腫瘍試料）中におけるＴＬＳの存在を決定することを含みうる。
例えば、本明細書に提供されるのは、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を含む治療の恩恵を受けうる、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を同定する方法であり、この方法は、個体由来の試料（例えば、腫瘍試料）中における、三次リンパ様構造（ＴＬＳ）の存在を決定することを含み、試料中におけるＴＬＳの存在が、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する。
別の実施例において、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体のための治療法を選択する方法であり、この方法は、個体由来の試料（例えば、腫瘍試料）中におけるＴＬＳの存在を決定することを含み、試料中におけるＴＬＳの存在が、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を含む治療の恩恵を受けうる者として同定する。
いくつかの事例では、個体由来の試料が、ＴＬＳの存在を有すると決定され、方法は、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を投与することをさらに含む。任意の適切なＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、本明細書に提供される任意のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、以下のセクションＩＶに記載されるもの）が投与されてよい。
試料中におけるＴＬＳの存在を決定するために、任意の適切な手法を使用することができる。例えば、いくつかの事例では、ＴＬＳの存在は、組織学的染色、ＩＨＣ、免疫蛍光、又は遺伝子発現分析によって決定される。
任意の適切な組織学的染色手法を使用することができる。例えば、いくつかの事例では、組織学的染色は、ヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色を含む。
任意の適切なＩＨＣ又は免疫蛍光手法を使用することができる。いくつかの事例では、ＩＨＣ又は免疫蛍光は、例えば、抗体（例えば、抗ＣＤ６２Ｌ抗体、抗Ｌ－セレクチン抗体、抗ＣＤ４０抗体、及び／又は抗ＣＤ８抗体）を使用して、ＣＤ６２Ｌ、Ｌ－セレクチン、ＣＤ４０、又はＣＤ８を検出することを含む。いくつかの事例では、ＣＤ６２Ｌ又はＬ－セレクチンは、ＭＥＣＡ－７９抗体を使用して検出される。
いくつかの事例では、遺伝子発現分析は、試料中のＴＬＳ遺伝子シグネチャーの発現レベルを決定することを含む。例えば、遺伝子発現分析は、本明細書（例えば、以下のセクションＩＩ、サブセクションＣ）に開示される任意のＴＬＳシグネチャーの発現レベルを決定することを含みうる。いくつかの事例では、ＴＬＳ遺伝子シグネチャーは、遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２）を含む。いくつかの事例では、遺伝子は、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの２つ以上を含む。
いくつかの事例では、試料は１つのＴＬＳを含みうる。他の事例では、試料は、複数のＴＬＳ、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、又はそれよりも多いＴＬＳを含みうる。
任意の適切な試料を使用することができる。いくつかの事例では、試料は、組織試料、細胞試料、全血試料、血漿試料、血清試料、又はこれらの組み合わせである。いくつかの事例では、組織試料は腫瘍組織試料である。いくつかの例では、腫瘍試料は腫瘍組織試料である。いくつかの事例では、腫瘍組織試料は、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、ＮＡＴ細胞、又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの事例では、腫瘍組織試料は、ＦＦＰＥ試料、アーカイブ試料、新鮮な試料、又は凍結試料である。いくつかの事例では、腫瘍組織試料はＦＦＰＥ試料である。
がんは任意の適切ながんの種類であってよい。いくつかの事例では、がんは、肺がん、腎臓がん、膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、卵巣がん、膵臓がん、胃癌、食道がん、中皮腫、黒色腫、頭頚部がん、甲状腺がん、肉腫、前立腺がん、膠芽細胞腫、子宮頸がん、胸腺癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、菌状息肉症、メルケル細胞がん、又は血液腫瘍である。いくつかの事例では、がんは、肺がん、腎臓がん、膀胱がん、又は乳がんである。いくつかの事例では、肺がんはＮＳＣＬＣである。いくつかの事例では、ＮＳＣＬＣは非扁平ＮＳＣＬＣである。いくつかの事例では、ＮＳＣＬＣは扁平ＮＳＣＬＣである。
いくつかの事例では、恩恵は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長、個体のＰＦＳの延長、及び／又は個体のＢＣＯＲの改善を含む。いくつかの事例では、恩恵は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長を含む。
Ｃ．ＴＬＳシグネチャー
いくつかの態様では、本明細書に提供される方法は、ＴＬＳシグネチャーにおける１つ以上の遺伝子の発現レベルを決定することを含みうる。任意の適切なＴＬＳシグネチャーを使用することができる。例えば、ＴＬＳシグネチャーは、表１６に示される１つ以上の（例えば、１、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２の）遺伝子を含みうる。
表１６：例示的ＴＬＳシグネチャー遺伝子
Figure 2023529206000025
例えば、本明細書に提供されるのは、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を含む治療の恩恵を受けうる、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を同定する方法であり、この方法は、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２の）発現レベルを決定することを含み、１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る同１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する。
別の実施例において、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体のための治療法を選択する方法であり、この方法は、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２の）発現レベルを決定することを含み、１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る同１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を含む治療の恩恵を受けうる者として同定する。
いくつかの事例では、試料中の、１つ以上の（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２の）遺伝子の免疫スコア発現レベルが、同１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っており、方法は、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を投与することをさらに含む。任意の適切なＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、本明細書に提供される任意のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、以下のセクションＩＶに記載されるもの）が投与されてよい。
任意の適切な免疫スコア参照発現レベルが使用されてよい。いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団における１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルである。いくつかの事例では、参照集団はがんを有する個体の集団である。いくつかの事例では、個体の集団は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストで治療された個体の第１のサブセット、及びＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法で治療された個体の第２のサブセットを含む。いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、個体の第１のサブセット及び第２のサブセットの各々を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性と、参照免疫スコア発現レベルを上回るＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性との間の有意な差に基づいて、有意に分離し、ここでＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性と比較して有意に改善される。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法は、抗腫瘍剤、化学療法剤、増殖阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法、細胞傷害性剤、又はこれらの組み合わせを含む。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法は、化学療法剤を含む。いくつかの事例では、化学療法剤はドセタキセルである。いくつかの事例では、治療への応答性は、ＯＳの延長、ＰＦＳの延長、又はＢＣＯＲの増加を含む。いくつかの事例では、治療への応答性は、ＯＳの延長を含む。いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団における１つ以上の遺伝子の各々の発現レベの中央値である。いくつかの事例では、発現レベルの中央値は、参照集団における１つ以上の遺伝子の各々の発現レベルの平均Ｚスコアの中央値である。
いくつかの事例では、遺伝子は、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの２つ以上を含む。
例えば、本明細書に提供されるのは、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を含む治療の恩恵を受けうる、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を同定する方法であり、この方法は、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの２つ以上の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２の）発現レベルを決定することを含み、２つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る同２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する。
別の実施例において、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体のための治療法を選択する方法であり、この方法は、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの２つ以上の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２の）発現レベルを決定することを含み、２つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る同２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を含む治療の恩恵を受けうる者として同定する。
いくつかの事例では、試料中の２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが参照免疫スコア発現レベルを上回り、方法は、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与することをさらに含む。任意の適切なＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、本明細書に提供される任意のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、以下のセクションＩＶに記載されるもの）が投与されてよい。
いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団における２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルである。いくつかの事例では、参照集団はがんを有する個体の集団である。いくつかの事例では、個体の集団は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストで治療された個体の第１のサブセット、及びＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法で治療された個体の第２のサブセットを含む。いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、個体の第１のサブセット及び第２のサブセットの各々を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性と、参照発現レベルを上回るＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性との間の有意な差に基づいて、有意に分離し、ここでＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性と比較して有意に改善される。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法は、抗腫瘍剤、化学療法剤、増殖阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法、細胞傷害性剤、又はこれらの組み合わせを含む。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法は、化学療法剤を含む。いくつかの事例では、化学療法剤はドセタキセルである。いくつかの事例では、治療への応答性は、ＯＳの延長、ＰＦＳの延長、又はＢＣＯＲの増加を含む。いくつかの事例では、治療への応答性は、ＯＳの延長を含む。いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団における２つ以上の遺伝子の各々の発現レベの中央値である。いくつかの事例では、発現レベルの中央値は、参照集団における２つ以上の遺伝子の各々の発現レベルの平均Ｚスコアの中央値である。
いくつかの事例では、遺伝子は、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの３つ以上を含む。いくつかの事例では、遺伝子は、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの４つ以上を含む。いくつかの事例では、遺伝子は、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの５つ以上を含む。いくつかの事例では、遺伝子は、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの６つ以上を含む。いくつかの事例では、遺伝子は、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの７つ以上を含む。いくつかの事例では、遺伝子は、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの８つ以上を含む。いくつかの事例では、遺伝子は、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの９つ以上を含む。いくつかの事例では、遺伝子は、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの１０個以上を含む。いくつかの事例では、遺伝子は、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの１１個以上を含む。
ＴＬＳシグネチャー遺伝子の任意の組み合わせ、例えば、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３から選択される２つの遺伝子の任意の組み合わせ；ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３から選択される３つの遺伝子の任意の組み合わせ；ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３から選択される４つの遺伝子の任意の組み合わせ；ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３から選択される５つの遺伝子の任意の組み合わせ；ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３から選択される６つの遺伝子の任意の組み合わせ；ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３から選択される７つの遺伝子の任意の組み合わせ；ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３から選択される８つの遺伝子の任意の組み合わせ；ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３から選択される９つの遺伝子の任意の組み合わせ；ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３から選択される１０個の遺伝子の任意の組み合わせ；ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３から選択される１１個の遺伝子の任意の組み合わせ；又はＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３から選択される１２個の遺伝子の任意の組み合わせが決定されうる。
いくつかの事例では、遺伝子は、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３を含む。
いくつかの事例では、発現レベルは、核酸発現レベルである。例えば、いくつかの事例では、核酸発現レベルは、ｍＲＮＡ発現レベルである。ｍＲＮＡ発現レベルは、任意の適切な手法、例えば、本明細書に開示される任意の手法を使用して決定することができる。いくつかの事例では、ｍＲＮＡ発現レベルは、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ若しくはＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ分析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＦＩＳＨ、又はこれらの組み合わせによって決定される。いくつかの事例では、ｍＲＮＡ発現レベルは、ＲＮＡ－ｓｅｑを使用して検出される。
他の事例では、発現レベルは、タンパク質発現レベルである。タンパク質発現レベルは、任意の適切な手法、例えば、本明細書に開示される任意の手法を使用して決定することができる。いくつかの事例では、タンパク質発現レベルは、ＩＨＣ、免疫蛍光、質量分析、フローサイトメトリー、及びウエスタンブロット、又はこれらの組み合わせによって決定される。
任意の適切な試料を使用することができる。いくつかの事例では、試料は、組織試料、細胞試料、全血試料、血漿試料、血清試料、又はこれらの組み合わせである。いくつかの事例では、組織試料は腫瘍組織試料である。いくつかの例では、腫瘍試料は腫瘍組織試料である。いくつかの事例では、腫瘍組織試料は、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、ＮＡＴ細胞、又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの事例では、腫瘍組織試料は、ＦＦＰＥ試料、アーカイブ試料、新鮮な試料、又は凍結試料である。いくつかの事例では、腫瘍組織試料はＦＦＰＥ試料である。
がんは任意の適切ながんの種類であってよい。いくつかの事例では、がんは、肺がん、腎臓がん、膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、卵巣がん、膵臓がん、胃癌、食道がん、中皮腫、黒色腫、頭頚部がん、甲状腺がん、肉腫、前立腺がん、膠芽細胞腫、子宮頸がん、胸腺癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、菌状息肉症、メルケル細胞がん、又は血液腫瘍である。いくつかの事例では、がんは、肺がん、腎臓がん、膀胱がん、又は乳がんである。いくつかの事例では、肺がんはＮＳＣＬＣである。いくつかの事例では、ＮＳＣＬＣは非扁平ＮＳＣＬＣである。いくつかの事例では、ＮＳＣＬＣは扁平ＮＳＣＬＣである。
いくつかの事例では、恩恵は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長、個体のＰＦＳの延長、及び／又は個体のＢＣＯＲの改善を含む。いくつかの事例では、恩恵は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長を含む。
Ｄ．Ｂ細胞数及びクローン的に拡大したＢ細胞
いくつかの態様では、本明細書に提供される方法は、個体由来の試料中におけるＢ細胞の存在及び／又は数を決定することを含む。いくつかの態様では、本明細書に提供される方法は、個体由来の試料中におけるクローン的に拡大したＢ細胞の存在及び／又は数を決定することを含みうる。
例えば、本明細書に提供されるのは、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を含む治療の恩恵を受けうる、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を同定する方法であり、この方法は、個体由来の試料（例えば、腫瘍試料）中のＢ細胞の数を決定することを含み、Ｂ細胞の参照数を上回る試料中のＢ細胞の数が、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する。
別の実施例において、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体のための治療法を選択する方法であり、この方法は、個体由来の試料（例えば、腫瘍試料）中のＢ細胞の数を決定することを含み、Ｂ細胞の参照数を上回る腫瘍試料中のＢ細胞の数が、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を含む治療の恩恵を受けうる者として同定する。
いくつかの事例では、試料中のＢ細胞の数が参照数を上回っており、方法は、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を投与することをさらに含む。任意の適切なＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、本明細書に提供される任意のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、以下のセクションＩＶに記載されるもの）が投与されてよい。
任意の適切な種類のＢ細胞の存在及び／又は数を決定することができる。例えば、いくつかの事例では、Ｂ細胞は、ＣＤ７９＋ Ｂ細胞、ＩｇＧ＋ Ｂ細胞、及び／又は形質細胞を含む。
いくつかの実施形態では、クローン的に拡大したＢ細胞の存在及び／又は数を決定することができる。
例えば、本明細書に提供されるのは、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を含む治療の恩恵を受けうる、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を同定する方法であり、この方法は、個体が、個体由来の試料（例えば、腫瘍試料）中に、クローン的に拡大したＢ細胞を有するかどうかを決定することを含み、試料中の、クローン的に拡大したＢ細胞が、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する。
別の実施例において、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体のための治療法を選択する方法であり、この方法は、個体が、個体由来の試料（例えば、腫瘍試料）中に、クローン的に拡大したＢ細胞を有するかどうかを決定することを含み、試料中の、クローン的に拡大したＢ細胞が、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を含む治療の恩恵を受けうる者として同定する。
いくつかの事例では、試料（例えば、腫瘍試料）がクローン的に拡大したＢ細胞を含み、方法は、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を投与することをさらに含む。
クローン的に拡大したＢ細胞は、任意の種類のＢ細胞でよい。例えば、いくつかの事例では、クローン的に拡大したＢ細胞は、クローン的に拡大した 形質細胞である。
クローン的に拡大したＢ細胞は、任意の適切な手法によって検出されうる。例えば、いくつかの事例では、クローン的に拡大したＢ細胞は、腫瘍試料中におけるＢ細胞受容体（ＢＣＲ）遺伝子レパートリーの多様度を測定することによって検出される。いくつかの事例では、参照シャノン多様度指数（ＳＤＩ）を下回る個体由来の腫瘍試料中におけるＢＣＲ遺伝子レパートリーのＳＤＩが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する。
任意の適切な試料を使用することができる。いくつかの事例では、試料は、組織試料、細胞試料、全血試料、血漿試料、血清試料、又はこれらの組み合わせである。いくつかの事例では、組織試料は腫瘍組織試料である。いくつかの例では、腫瘍試料は腫瘍組織試料である。いくつかの事例では、腫瘍組織試料は、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、ＮＡＴ細胞、又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの事例では、腫瘍組織試料は、ＦＦＰＥ試料、アーカイブ試料、新鮮な試料、又は凍結試料である。いくつかの事例では、腫瘍組織試料はＦＦＰＥ試料である。
がんは任意の適切ながんの種類であってよい。いくつかの事例では、がんは、肺がん、腎臓がん、膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、卵巣がん、膵臓がん、胃癌、食道がん、中皮腫、黒色腫、頭頚部がん、甲状腺がん、肉腫、前立腺がん、膠芽細胞腫、子宮頸がん、胸腺癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、菌状息肉症、メルケル細胞がん、又は血液腫瘍である。いくつかの事例では、がんは、肺がん、腎臓がん、膀胱がん、又は乳がんである。いくつかの事例では、肺がんはＮＳＣＬＣである。いくつかの事例では、ＮＳＣＬＣは非扁平ＮＳＣＬＣである。いくつかの事例では、ＮＳＣＬＣは扁平ＮＳＣＬＣである。
いくつかの事例では、恩恵は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長、個体のＰＦＳの延長、及び／又は個体のＢＣＯＲの改善を含む。いくつかの事例では、恩恵は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長を含む。
Ｅ．Ｔエフェクターシグネチャー
本明細書に記載される方法のいずれもが、１つ以上のＴエフェクターシグネチャー遺伝子の存在及び／又は発現レベルを決定することをさらに含みうる。任意の適切なＴエフェクターシグネチャーを使用することができる。例えば、Ｔエフェクターシグネチャーは、表１７に示される１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、又は８の）遺伝子を含みうる。いくつかの事例では、ＣＤ２７４がさらに検出される。
表１７：例示的Ｔエフェクターシグネチャー遺伝子
Figure 2023529206000026
例えば、本明細書に提供されるのは、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を含む治療の恩恵を受けうる、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を同定する方法であり、この方法は、個体由来の試料中の、（ｉ）表１に示される遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０）、並びに（ｉｉ）遺伝子ＣＤ８Ａ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＴＢＸ２１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＸＣＬ９、及びＣＸＣＬ１０のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、又は８）の発現レベルを決定することを含み、表１に示される１つ以上の遺伝子並びにＣＤ８Ａ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＴＢＸ２１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＸＣＬ９、及びＣＸＣＬ１０のうちの１つ以上の参照免疫スコア発現レベルを上回る、（ｉ）表１に示される１つ以上の遺伝子、並びに（ｉｉ）遺伝子ＣＤ８Ａ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＴＢＸ２１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＸＣＬ９、及びＣＸＣＬ１０のうちの１つ以上の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する。
別の実施例において、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体のための治療法を選択する方法であり、この方法は、個体由来の試料中の、（ｉ）表１に示される遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０）、並びに（ｉｉ）遺伝子ＣＤ８Ａ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＴＢＸ２１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＸＣＬ９、及びＣＸＣＬ１０のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、又は８）の発現レベルを決定することを含み、表１に示される１つ以上の遺伝子、並びに遺伝子ＣＤ８Ａ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＴＢＸ２１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＸＣＬ９、及びＣＸＣＬ１０のうちの１つ以上の参照免疫スコア発現レベルを上回る、（ｉ）表１に示される１つ以上の遺伝子、並びに（ｉｉ）遺伝子ＣＤ８Ａ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＴＢＸ２１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＸＣＬ９、及びＣＸＣＬ１０のうちの１つ以上の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を含む治療の恩恵を受けうる者として同定する。
いくつかの事例では、試料中の、（ｉ）表１に示される１つ以上の遺伝子、及び（ｉｉ）遺伝子ＣＤ８Ａ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＴＢＸ２１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＸＣＬ９、及びＣＸＣＬ１０のうちの１つ以上の免疫スコア発現レベルが参照免疫スコア発現レベルを上回っており、方法は、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与することをさらに含む。任意の適切なＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、本明細書に提供される任意のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、以下のセクションＩＶに記載されるもの）が投与されてよい。
いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団中の、（ｉ）表１に示される１つ以上の遺伝子、並びに（ｉｉ）遺伝子ＣＤ８Ａ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＴＢＸ２１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＸＣＬ９、及びＣＸＣＬ１０のうちの１つ以上の免疫スコア発現レベルである。いくつかの事例では、参照集団はがんを有する個体の集団である。いくつかの事例では、個体の集団は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストで治療された個体の第１のサブセット、及びＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法で治療された個体の第２のサブセットを含む。いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、個体の第１のサブセット及び第２のサブセットの各々を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性と、参照発現レベルを上回るＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性との間の有意な差に基づいて、有意に分離し、ここでＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性と比較して有意に改善される。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法は、抗腫瘍剤、化学療法剤、増殖阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法、細胞傷害性剤、又はこれらの組み合わせを含む。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法は、化学療法剤を含む。いくつかの事例では、化学療法剤はドセタキセルである。いくつかの事例では、治療への応答性は、ＯＳの延長、ＰＦＳの延長、又はＢＣＯＲの増加を含む。いくつかの事例では、治療への応答性は、ＯＳの延長を含む。いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団における２つ以上の遺伝子の各々の発現レベの中央値である。いくつかの事例では、発現レベルの中央値は、参照集団中の、（ｉ）表１に示される１つ以上の遺伝子、並びに（ｉｉ）遺伝子ＣＤ８Ａ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＴＢＸ２１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＸＣＬ９、及びＣＸＣＬ１０のうちの１つ以上の各々の発現レベルの平均Ｚスコアの中央値である。
別の実施例において、本明細書に提供されるのは、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を含む治療の恩恵を受けうる、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を同定する方法であり、この方法は、個体由来の試料中の、（ｉ）Ｂ細胞シグネチャー遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１）、並びに（ｉｉ）Ｔエフェクターシグネチャー遺伝子ＣＤ８Ａ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＴＢＸ２１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＸＣＬ９、及びＣＸＣＬ１０のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、又は８）の発現レベルを決定することを含み、１つ以上のＢ細胞シグネチャー遺伝子並びに１つ以上のＴエフェクターシグネチャー遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る、（ｉ）１つ以上のＢ細胞シグネチャー遺伝子、並びに（ｉｉ）１つ以上のＴエフェクターシグネチャー遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する。
また別の実施例において、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体のための治療法を選択する方法であり、この方法は、個体由来の試料中の、（ｉ）Ｂ細胞シグネチャー遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１）、並びに（ｉｉ）Ｔエフェクターシグネチャー遺伝子ＣＤ８Ａ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＴＢＸ２１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＸＣＬ９、及びＣＸＣＬ１０のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、又は８）の発現レベルを決定することを含み、１つ以上のＢ細胞シグネチャー遺伝子、並びに１つ以上のＴエフェクターシグネチャー遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る、（ｉ）１つ以上のＢ細胞シグネチャー遺伝子、並びに（ｉｉ）１つ以上のＴエフェクターシグネチャー遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を含む治療の恩恵を受けうる者として同定する。
いくつかの事例では、試料中の（ｉ）１つ以上のＢ細胞シグネチャー遺伝子及び（ｉｉ）１つ以上のＴエフェクターシグネチャー遺伝子の免疫スコア発現レベルが参照免疫スコア発現レベルを上回り、方法は、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与することをさらに含む。任意の適切なＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、本明細書に提供される任意のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、以下のセクションＩＶに記載されるもの）が投与されてよい。
いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団中の（ｉ）１つ以上のＢ細胞シグネチャー遺伝子及び（ｉｉ）１つ以上のＴエフェクターシグネチャー遺伝子の免疫スコア発現レベルである。いくつかの事例では、参照集団はがんを有する個体の集団である。いくつかの事例では、個体の集団は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストで治療された個体の第１のサブセット、及びＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法で治療された個体の第２のサブセットを含む。いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、個体の第１のサブセット及び第２のサブセットの各々を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性と、参照発現レベルを上回るＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性との間の有意な差に基づいて、有意に分離し、ここでＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性と比較して有意に改善される。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法は、抗腫瘍剤、化学療法剤、増殖阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法、細胞傷害性剤、又はこれらの組み合わせを含む。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法は、化学療法剤を含む。いくつかの事例では、化学療法剤はドセタキセルである。いくつかの事例では、治療への応答性は、ＯＳの延長、ＰＦＳの延長、又はＢＣＯＲの増加を含む。いくつかの事例では、治療への応答性は、ＯＳの延長を含む。いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団における２つ以上の遺伝子の各々の発現レベの中央値である。いくつかの事例では、発現レベルの中央値は、参照集団中の、（ｉ）１つ以上のＢ細胞シグネチャー遺伝子及び（ｉｉ）１つ以上のＴエフェクターシグネチャー遺伝子の各々の発現レベルの平均Ｚスコアの中央値である。
別の実施例において、本明細書に提供されるのは、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を含む治療の恩恵を受けうる、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を同定する方法であり、この方法は、個体由来の試料中の、（ｉ）ＴＬＳシグネチャー遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１２）、並びに（ｉｉ）Ｔエフェクターシグネチャー遺伝子ＣＤ８Ａ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＴＢＸ２１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＸＣＬ９、及びＣＸＣＬ１０のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、又は８）の発現レベルを決定することを含み、１つ以上のＢ細胞シグネチャー遺伝子並びに１つ以上のＴエフェクターシグネチャー遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る、（ｉ）１つ以上のＴＬＳシグネチャー遺伝子、並びに（ｉｉ）１つ以上のＴエフェクターシグネチャー遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する。
また別の実施例において、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体のための治療法を選択する方法であり、この方法は、個体由来の試料中の、（ｉ）ＴＬＳシグネチャー遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１２）、並びに（ｉｉ）Ｔエフェクターシグネチャー遺伝子ＣＤ８Ａ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＴＢＸ２１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＸＣＬ９、及びＣＸＣＬ１０のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、又は８）の発現レベルを決定することを含み、１つ以上のＢ細胞シグネチャー遺伝子、並びに１つ以上のＴエフェクターシグネチャー遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る、（ｉ）１つ以上のＴＬＳシグネチャー遺伝子、並びに（ｉｉ）１つ以上のＴエフェクターシグネチャー遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を含む治療の恩恵を受けうる者として同定する。
いくつかの事例では、試料中の（ｉ）１つ以上のＴＬＳシグネチャー遺伝子及び（ｉｉ）１つ以上のＴエフェクターシグネチャー遺伝子の免疫スコア発現レベルが参照免疫スコア発現レベルを上回り、方法は、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与することをさらに含む。任意の適切なＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、本明細書に提供される任意のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、以下のセクションＩＶに記載されるもの）が投与されてよい。
いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団中の（ｉ）１つ以上のＴＬＳシグネチャー遺伝子及び（ｉｉ）１つ以上のＴエフェクターシグネチャー遺伝子の免疫スコア発現レベルである。いくつかの事例では、参照集団はがんを有する個体の集団である。いくつかの事例では、個体の集団は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストで治療された個体の第１のサブセット、及びＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法で治療された個体の第２のサブセットを含む。いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、個体の第１のサブセット及び第２のサブセットの各々を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性と、参照発現レベルを上回るＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性との間の有意な差に基づいて、有意に分離し、ここでＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性と比較して有意に改善される。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法は、抗腫瘍剤、化学療法剤、増殖阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法、細胞傷害性剤、又はこれらの組み合わせを含む。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法は、化学療法剤を含む。いくつかの事例では、化学療法剤はドセタキセルである。いくつかの事例では、治療への応答性は、ＯＳの延長、ＰＦＳの延長、又はＢＣＯＲの増加を含む。いくつかの事例では、治療への応答性は、ＯＳの延長を含む。いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団における２つ以上の遺伝子の各々の発現レベの中央値である。いくつかの事例では、発現レベルの中央値は、参照集団中の、（ｉ）１つ以上のＴＬＳシグネチャー遺伝子及び（ｉｉ）１つ以上のＴエフェクターシグネチャー遺伝子の各々の発現レベルの平均Ｚスコアの中央値である。
前述の方法のいずれかのいくつかの事例では、ＣＤ２７４の存在及び／又は発現レベルがさらに決定される。
本明細書に記載される方法のいずれにおいても、方法は、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ２７４、並びにＴエフェクターシグネチャー遺伝子ＣＤ８Ａ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＴＢＸ２１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＸＣＬ９、及びＣＸＣＬ１０のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、又は８）の発現レベルを決定することを含みうる。
Ｆ．発現レベルの決定
（ｉ）検出方法
本明細書に記載される遺伝子（例えば、表１～１７のうちのいずれか１つに示された１つ以上の遺伝子）の免疫スコア発現レベルは、核酸発現レベル、及び好ましくは、ｍＲＮＡ発現レベルに基づいていてよい。本明細書に記載される遺伝子の存在及び／又は発現レベル／量は、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、タンパク質、タンパク質断片及び／又は遺伝子コピー数を含むがこれらに限定されない、当技術分野で知られている任意の適切な基準に基づいて、定性的及び／又は定量的に判定することができる。
いくつかの事例では、本明細書に記載される遺伝子（例えば、表１～１７のいずれか１つに示された１つ以上の遺伝子）の核酸発現レベルは、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）に基づくアッセイ、例えば、定量的ＰＣＲ、リアルタイムＰＣＲ、定量的リアルタイムＰＣＲ（ｑＲＴ－ＰＣＲ）、逆転写酵素ＰＣＲ（ＲＴ－ＰＣＲ）、及び逆転写酵素定量的ＰＣＲ（ＲＴ－ｑＰＣＲ）によって測定することができる。定量的ＰＣＲアッセイを実施するためのプラットフォームには、Ｆｌｕｉｄｉｇｍ（例えば、ＢＩＯＭＡＲＫＴＭ ＨＤ Ｓｙｓｔｅｍ）が含まれる。他の増幅ベースの方法には、例えば、転写媒介増幅（ＴＭＡ）、鎖置換増幅（ＳＤＡ）、核酸配列ベース増幅（ＮＡＳＢＡ）、及びシグナル増幅法、例えばｂＤＮＡが含まれる。
いくつかの事例では、本明細書に記載される遺伝子（例えば、表１～１７のいずれか１つに示された１つ以上の遺伝子）の核酸発現レベルは、例えば、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＳＡＧＥ法（遺伝子発現の連続分析、ハイスループットシーケンシング技術（例えば、超並列シーケンシング）、及びＳｅｑｕｅｎｏｍ ＭａｓｓＡＲＲＡＹ（登録商標）技術といった配列決定に基づく技術によっても測定することができる。核酸発現レベル（例えば、表１～１７のいずれか１つに示された遺伝子のうちの１つ以上の発現レベル））は、例えば、ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ ｎＣｏｕｎｔｅｒ、及び網羅的遺伝子発現解析法（ＨｉＣＥＰ）によっても測定することができる。遺伝子及び遺伝子産物の状態を評価するための追加的なプロトコールは、例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９５，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ Ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、第２部（ノーザンブロット法）、第４部（サザンブロット法）、第１５部（免疫ブロット法）及び第１８部（ＰＣＲ分析）において見出される。
本明細書に記載される遺伝子（例えば、表１～１７のいずれか１つに示された１つ以上の遺伝子）の核酸レベルを検出するための他の方法には、マイクロアレイ技術によって、組織又は細胞試料中のｍＲＮＡ、例えば標的ｍＲＮＡを検査又は検出するプロトコールが含まれる。核酸マイクロアレイを使用して、試験及び対照組織試料からの試験及び対照ｍＲＮＡ試料を逆転写し、標識して、ｃＤＮＡプローブを生成する。次いでプローブは、固体支持体に固定した核酸のアレイにハイブリダイズされる。アレイは、アレイの各メンバーの配列及び位置が分かるように構成される。標識されたプローブと特定のアレイメンバーとのハイブリダイゼーションは、プローブが由来する試料がその遺伝子を発現することを示す。
プライマー及びプローブは、例えば、放射性同位体、蛍光化合物、生物発光化合物、化学発光化合物、金属キレート剤、又は酵素といった検出可能なマーカーで標識されてもよい。このようなプローブ及びプライマーを使用して、試料中の、発現された遺伝子、例えば表１～１７のいずれか１つに示された遺伝子のうちの１つ以上の存在を検出することができる。当業者であれば理解するように、多くの異なるプライマー及びプローブを、本明細書に提供される配列（又は、ゲノムＤＮＡの場合、それらの隣接配列）に基づいて調製し、本明細書に記載される遺伝子の存在及び／又は発現レベルを効果的に増幅、クローニング、及び／又は決定するために使用することができる。
本明細書に記載される遺伝子（例えば、表１～１７のいずれか１つに示された１つ以上の遺伝子）の核酸発現レベルを検出する他の方法は、電気泳動、ノーザンブロット及びサザンブロット分析、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（例えば、単一又はマルチプレックス核酸ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション）、ＲＮＡｓｅ保護アッセイ、及びマイクロアレイ（例えば、Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＢＥＡＤＡＲＲＡＹＴＭ技術；遺伝子発現検出のためのビーズアレイ（ＢＡＤＧＥ））を含む。
いくつかの事例では、本明細書に記載される遺伝子（例えば、表１～１７のいずれか１つに示された１つ以上の遺伝子）の免疫スコア発現レベルは、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＰＣＲ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ、マルチプレックスＲＴ－ｑＰＣＲ、ＮＡＮＯＳＴＲＩＮＧ（登録商標）ｎＣＯＵＮＴＥＲ（登録商標）遺伝子発現アッセイ、マイクロアレイ解析、ＳＡＧＥ（遺伝子発現の連続分析）、ノーザンブロット分析、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ、ＩＳＨ、及び全ゲノム配列決定、又はこれらの組み合わせを含むがそれらに限定されない多数の方法論によって分析することができる。
さらなる事例では、本明細書に記載される遺伝子（例えば、表１～１７のいずれか１つに示された１つ以上の遺伝子）の免疫スコア発現レベルは、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ、マルチプレックスＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ解析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＦＡＣＳ、ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、免疫沈降法、免疫組織化学、免疫蛍光、ラジオイムノアッセイ、ドットブロット法、免疫検出方法、ＨＰＬＣ、表面プラズモン共鳴、光学分光法、質量分析、ＨＰＬＣ、及びＩＳＨ、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される方法を使用して、試料中において検出することができる。
（ｉｉ）ＲＴ－ｑＰＣＲ
いくつかの事例では、本明細書に記載される遺伝子（例えば、表１～１７のいずれか１つに示された１つ以上の遺伝子）の核酸発現レベルは、逆転写定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ｑＰＣＲ）を使用して検出することができる。ＲＴ－ｑＰＣＲの技術は、増幅される核酸が最初にｃＤＮＡに逆転写されるＲＮＡであり、ＰＣＲ反応の各工程でＰＣＲ生成物の量が測定されるＰＣＲの一形態である。ＲＮＡはＰＣＲのテンプレートとして使用できないため、ＰＣＲによる遺伝子発現プロファイリングの第１の工程は、ＲＮＡテンプレートのｃＤＮＡへの逆転写であり、続いてＰＣＲ反応においてその増幅が行われる。例えば、逆転写酵素には、アビロ（ａｖｉｌｏ）骨髄芽球症ウイルス逆転写酵素（ＡＭＹ－ＲＴ）又はモロニーマウス白血病ウイルス逆転写酵素（ＭＭＬＶ－ＲＴ）が含まれうる。逆転写工程は、典型的には、状況と発現プロファイリングの目標に応じて、特異的プライマー、ランダムヘキサマー、又はオリゴ－ｄＴプライマーを使用してプライミングされる。例えば、抽出されたＲＮＡは、製造者の指示に従ってＧＥＮＥＡＭＰＴＭ ＲＮＡ ＰＣＲキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｃａｌｉｆ，ＵＳＡ）を使用して逆転写することができる。得られたｃＤＮＡは次いで、その後のＰＣＲ反応におけるテンプレートとして使用することができる。
ＰＣＲ技術の一変形形態は定量的リアルタイムＰＣＲ（ｑＲＴ－ＰＣＲ）であり、これは、二重標識蛍光性プローブ（すなわち、ＴＡＱＭＡＮ（登録商標）プローブ）を通してＰＣＲ生成物の蓄積を測定する。定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応の技術は、ＰＣＲ生成物の量がＰＣＲ反応の各工程で測定されるＰＣＲの一形態を指す。この技術は、Ｃｒｏｎｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１６４（ｌ）：３５－４２（２００４）；ａｎｄ Ｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ５：６０７－６１６（２００４）を含む様々な出版物に記載されている。リアルタイムＰＣＲは、各標的配列の内部の競合相手を正規化に使用する定量的競合ＰＣＲ、及び／又は試料内部に含まれる正規化遺伝子、又はＰＣＲ用のハウスキーピング遺伝子を使用する定量的比較ＰＣＲの両方と適合性である。さらなる詳細については、例えばＨｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６：９８６－９９４（１９９６）を参照されたい。
ｍＲＮＡ単離、精製、プライマー伸長及び増幅を含む、ＲＮＡ源として固定パラフィン包埋組織を使用して遺伝子発現をプロファイリングするための代表的なプロトコールの工程が、公開された様々な雑誌論文（例えば、Ｇｏｄｆｒｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｍａｌｅｃ．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ２：８４－９１（２０００）；Ｓｐｅｃｈｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５８：４１９－２９（２００１））に提示されている。簡潔には、代表的なプロセスは、パラフィン包埋腫瘍組織試料の切片（例えば、１０マイクログラムの切片）の切断から始まる。次いでＲＮＡが抽出され、タンパク質及びＤＮＡが除去される。ＲＮＡ濃度の分析後、ＲＮＡ修復及び／又は増幅工程が必要に応じて含まれてよく、ＲＮＡが遺伝子特異的プロモーターを使用して逆転写され、続いてＰＣＲが行われる。
増幅ベースの方法（例えば、ＲＴ－ｑＰＣＲ）によって決定される核酸発現レベルは、サイクル閾値（Ｃｔ）として表現されうる。この値から、各遺伝子の正規化された発現レベルを、例えば、以下のようなデルタＣｔ（ｄＣｔ）法を使用して決定することができる：Ｃｔ（対照／参照遺伝子）－Ｃｔ（目的の遺伝子／標的遺伝子）＝ｄＣｔ（目的の遺伝子／標的遺伝子）。当業者であれば、得られたｄＣｔ値が負のｄＣｔ値又は正のｄＣｔ値でありうることを理解するであろう。本明細書において定義されるように、ｄＣｔ値が高い程、対照遺伝子と比較して目的の遺伝子の発現レベルが高いことが示される。逆に、ｄＣｔ値が低い程、対照遺伝子と比較して目的の遺伝子の発現レベルが低いことが示される。複数の遺伝子の発現レベルが決定されている場合、次いで、例えば、ｄＣｔ値として表される各遺伝子の発現レベルを、複数の遺伝子（例えば、免疫スコア発現レベル）の平均又は複合発現レベルを表す単一の値を決定するために使用することができる。免疫スコア発現レベルは、各標的遺伝子／目的の遺伝子について決定されたｄＣｔの平均値又は中央値でありうる。したがって、いくつかの事例では、本明細書に記載される免疫スコア発現レベルは、表１～１７のいずれか１つに示された遺伝子のうちの１つ以上について決定されたｄＣｔの平均値又は中央値でありうる。本明細書において定義されるように、ｄＣｔ平均値又はｄＣｔ中央値が高い程、対照遺伝子（又は複数の対照遺伝子）と比較して、複数の標的遺伝子の集計発現レベルが高いことが示される。ｄＣｔ平均値又はｄＣｔ中央値が低い程、対照遺伝子（又は複数の対照遺伝子）と比較して、複数の標的遺伝子の集計発現レベルが低いことが示される。本明細書に記載のように、本明細書においてさらに定義されるように、免疫スコア発現レベルは次いで参照免疫スコア発現レベルと比較されうる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の核酸発現レベルは、以下を含む方法を使用して記載されうる：（ａ）腫瘍組織試料（例えば、パラフィン包埋ホルマリン固定ＮＳＣＬＣ、ＵＣ、ＲＣＣ、又はＴＮＢＣ腫瘍組織試料）を含む、個体由来の試料を得ること又は提供すること；（ｂ）ｍＲＮＡを試料から単離すること；（ｃ）ｍＲＮＡのｃＤＮＡへの逆転写を実施すること（例えば、表１～１７のいずれか１つに示された１つ以上の遺伝子について）；（ｄ）ＰＣＲを使用して、ｃＤＮＡを増幅すること（例えば、表１～１７のいずれか１つに示された１つ以上の遺伝子の）；及び（ｅ）核酸発現レベルを定量化すること（例えば、表１～１７のいずれか１つに示された１つ以上の遺伝子の）。
１つ以上の遺伝子（例えば、表１～１７のいずれか１つに示された１つ以上の遺伝子）は、使用されるプライマー又はプローブに応じて、単一のアッセイにおいて検出することができる。さらに、アッセイは、１つ以上の管（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ若しくは６つ又はそれより多くの管）全体に実施することができる。
いくつかの事例では、方法は、（ｆ）試料中の１つ又は複数の遺伝子（例えば、表１～１７のいずれか１つに示された１つ以上の遺伝子）の核酸発現レベルを、１つ以上の参照遺伝子（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、又はそれより多くの参照遺伝子、例えば、ハウスキーピング遺伝子）の発現レベルに正規化することをさらに含む。例えば、ＲＴ－ｑＰＣＲを使用して本明細書に記載される遺伝子（例えば、表１～１７のいずれか１つに示された１つ以上の遺伝子）の免疫スコア発現レベルを分析し、分析した遺伝子の正規化された平均ｄＣＴ値を反映する免疫スコア発現レベルを生成することができる。
（ｉｉｉ）ＲＮＡ－ｓｅｑ
いくつかの事例では、本明細書に記載される遺伝子（例えば、表１～１７のいずれか１つに示された１つ以上の遺伝子）の核酸発現レベルは、ＲＮＡ－ｓｅｑ．を使用して検出することができる。ＲＮＡ－ｓｅｑは、全トランスクリプトームショットガンシーケンシング（ＷＴＳＳ）とも呼ばれ、試料のＲＮＡ含有量に関する情報を得るために、ｃＤＮＡを配列決定及び／又は定量化するハイスループットシーケンシング技術の使用を指す。ＲＮＡ－ｓｅｑを記載している刊行物には：Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．“ＲＮＡ－Ｓｅｑ：ａ ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ ｔｏｏｌ ｆｏｒ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｉｃｓ” Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １０（１）：５７－６３（Ｊａｎｕａｒｙ ２００９）；Ｒｙａｎ ｅｔ ａｌ．ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ４５（１）：８１－９４（２００８）；及びＭａｈｅｒ ｅｔ ａｌ．“Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｔｏ ｄｅｔｅｃｔ ｇｅｎｅ ｆｕｓｉｏｎｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ” Ｎａｔｕｒｅ ４５８（７２３４）：９７－１０１（Ｊａｎｕａｒｙ ２００９）が含まれる。
（ｉｖ）試料
本明細書に記載される試料は、例えば、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有することが疑われるか、若しくはがんを有すると診断され、したがって治療を必要とする可能性が高い個体から、又はがんを有することが疑われていないか、若しくはがんを有さないががんの家族歴を有する健常な個体から採取されうる。遺伝子発現の評価のために、細胞を含有する試料、又はそれら細胞によって生成されるタンパク質若しくは核酸を含有する試料といった試料が、本発明の方法で使用されてもよい。遺伝子の発現レベルは、試料（例えば、組織試料、例えば、生検などの腫瘍組織試料）中のマーカーの量（例えば、絶対量又は濃度）を評価することによって決定することができる。加えて、遺伝子のレベルは、検出可能なレベルの遺伝子を含有する体液又は分泌物中で評価することができる。本発明において試料として有用な体液又は分泌物には、例えば、血液、尿、唾液、便、胸膜液、リンパ液、痰、腹水、前立腺液、脳脊髄液（ＣＳＦ）、又は任意の他の体分泌物若しくはその派生物が含まれる。血液という語は、全血、血漿、血清、又は任意の血液派生物を含むことを意味する。このような体液又は分泌物中の遺伝子の評価は、侵襲的な試料採取法が不適切であるか、又は不便である状況において好ましい場合がある。他の実施形態では、腫瘍組織試料が好ましい。
試料は、凍結されたもの、新鮮なもの、固定（例えば、ホルマリン固定）、遠心分離、及び／又は包埋（例えば、パラフィン包埋）されたもの等とすることができる。細胞試料は、試料中のマーカーの量を評価することに先立ち、周知の様々な収集後調製及び貯蔵技術（例えば、核酸及び／又はタンパク質の抽出、固定、貯蔵、凍結、限外濾過、濃縮、エバポレーション、遠心分離等）に供することができる。同様に、生検は、収集後調製及び保管技術、例えば、ホルマリン固定などの固定化に供されてもよい。
いくつかの実施形態では、試料は、臨床試料である。別の事例では、試料は、診断アッセイ、例えば本発明の診断アッセイ又は診断方法において使用される。いくつかの事例では、試料は、原発性腫瘍又は転移性腫瘍から得られる。組織生検は、多くの場合、腫瘍組織の代表的な小片を得るために使用される。代替的に、腫瘍細胞は、目的とする腫瘍細胞を含有することが知られているか又は含有すると考えられている組織又は流体の形態で間接的に得ることができる。例えば、肺がん病変試料は、切除、気管支鏡法、微細針吸引、気管支擦過によって、又は痰、胸膜液、若しくは血液から得られてもよい。遺伝子又は遺伝子産物は、がん若しくは腫瘍組織から、又は他の身体試料、例えば、尿、痰、血清、若しくは血漿から検出されうる。がん性試料中の標的遺伝子又は遺伝子産物の検出について上述した同じ技術を他の身体試料に適用することができる。がん細胞は、がん病変から脱落し、そのような身体試料中に現れうる。このような身体試料をスクリーニングすることにより、これらがんの簡単な早期診断が達成されうる。加えて、治療法の進展は、そのような身体試料を標的遺伝子又は遺伝子産物について試験することによって、より容易にモニタリングすることができる。
いくつかの事例では、個体由来の試料は、組織試料、全血試料、血漿試料、血清試料、又はこれらの組み合わせである。いくつかの事例では、試料は、組織試料である。いくつかの事例では、試料は、腫瘍組織試料である。いくつかの事例では、試料は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））による治療に先立って得られる。いくつかの事例では、組織試料は、ホルマリン固定及びパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）試料、保管用試料、新鮮な試料、又は凍結試料である。
いくつかの事例では、個体由来の試料は組織試料である。いくつかの事例では、組織試料は、腫瘍組織試料（例えば、生検組織）である。いくつかの事例では、腫瘍組織試料は、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、又はこれらの組み合わせを含む。いくつかの事例では、組織試料は、肺組織である。いくつかの事例では、組織試料は、膀胱組織である。いくつかの事例では、組織試料は、腎組織である。いくつかの事例では、組織試料は、乳房組織である。いくつかの事例では、組織試料は、皮膚組織である。いくつかの事例では、組織試料は、膵臓組織である。いくつかの事例では、組織試料は、胃組織である。いくつかの事例では、組織試料は、食道組織である。いくつかの事例では、組織試料は、中皮組織である。いくつかの事例では、組織試料は、甲状腺組織である。いくつかの事例では、組織試料は、結腸直腸組織である。いくつかの事例では、組織試料は、頭頚部組織である。いくつかの事例では、組織試料は、骨肉腫組織である。いくつかの事例では、組織試料は、前立腺組織である。いくつかの事例では、組織試料は、卵巣組織、ＨＣＣ（肝臓）、血球、リンパ節、又は骨／骨髄である。
いくつかの事例では、腫瘍組織試料は、悪性がん性腫瘍（すなわち、がん）から抽出される。いくつかの事例では、がんは、固形腫瘍、又は非固形若しくは軟組織腫瘍である。軟組織腫瘍の例には、白血病（例えば、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、成人急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、成熟Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、前リンパ球性白血病、若しくはヘアリー細胞白血病）、又はリンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、若しくはホジキン病）が含まれる。固形腫瘍は、血液、骨髄、又はリンパ系以外の身体組織の任意のがんを含む。固形腫瘍は、上皮細胞起源のもの及び非上皮細胞起源のものにさらに分けることができる。上皮細胞固形腫瘍の例には、胃腸管、結腸、結腸直腸（例えば、類基底結腸直腸癌）、乳房、前立腺、肺、腎臓、肝臓、膵臓、卵巣（例えば、類内膜卵巣癌）、頭頸部、口腔、胃、十二指腸、小腸、大腸、肛門、胆嚢、唇、鼻咽頭、皮膚、子宮、男性生殖器、泌尿器（例えば、尿路上皮癌、異型尿路上皮癌、移行上皮癌）、膀胱、及び皮膚の腫瘍が含まれる。非上皮起源の固形腫瘍には、肉腫、脳腫瘍、及び骨腫瘍が含まれる。いくつかの事例では、がんはＮＳＣＬＣである。いくつかの事例では、がんは、二次又は三次局所進行性又は転移性非小細胞肺がんである。いくつかの事例では、がんは、腺癌である。いくつかの事例では、がんは、扁平上皮癌である。
（ｖ）ＲＮＡ抽出
核酸のレベルを検出することに先立ち、ｍＲＮＡは、標的試料から単離されうる。いくつかの事例では、ｍＲＮＡは、腫瘍若しくは腫瘍細胞株、又は代替的に、正常な組織若しくは細胞株から単離された全ＲＮＡである。ＲＮＡは、乳房、肺、結腸、前立腺、脳、肝臓、腎臓、膵臓、胃、胆嚢、脾臓、胸腺、精巣、卵巣、子宮等、対応する正常組織、又は腫瘍細胞株を含む、様々な腫瘍組織から単離することができる。ｍＲＮＡのソースが原発腫瘍である場合、ｍＲＮＡは、例えば、凍結又は保管された、パラフィン包埋及び固定（例えばホルマリン固定）した組織試料から抽出することができる。ｍＲＮＡ抽出のための一般的な方法は、当技術分野で周知であり、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９７）を含む、分子生物学の標準的な教科書に開示されている。パラフィン包埋組織からのＲＮＡ抽出のための方法は、例えば、Ｒｕｐｐ ａｎｄ Ｌｏｃｋｅｒ，Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ．５６：Ａ６７（１９８７）、及びＤｅ Ａｎｄｒｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ １８：４２０４４（１９９５）に開示されている。特に、ＲＮＡの単離は、Ｑｉａｇｅｎといった民間の製造者からの精製キット、バッファーセット、及びプロテアーゼを製造者の指示に従って使用して実施することができる。例えば、培養物中の細胞由来の全ＲＮＡは、Ｑｉａｇｅｎ ＲＮｅａｓｙミニカラムを使用して単離することができる。他の市販のＲＮＡ単離キットは、ＭＡＳＴＥＲＰＵＲＥ（登録商標）Ｃｏｍｐｌｅｔｅ ＤＮＡ及びＲＮＡ精製キット（ＥＰＩＣＥＮＴＲＥ（登録商標）、Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．）、及びＰａｒａｆｆｉｎ Ｂｌｏｃｋ ＲＮＡ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ａｍｂｉｏｎ，Ｉｎｃ．）を含む。組織試料由来の全ＲＮＡは、例えば、ＲＮＡ Ｓｔａｔ－６０（ＴｅｌＴｅｓｔ）を使用することにより、単離することができる。腫瘍組織試料から調製されたＲＮＡは、例えば、塩化セシウム密度勾配遠心分離によって単離することもできる。
（ｖｉ）免疫スコア発現レベル
免疫スコア発現レベルは、本明細書に記載される１つ以上の遺伝子（例えば、表１～１７のいずれか１つに示された１つ以上の遺伝子）の発現レベルを反映することができる。一部の事例では、免疫スコア発現レベルを決定するために、各遺伝子の検出された発現レベルは、当技術分野で既知の標準的な正規化方法のうちのいずれか１つを使用して正規化される。当業者であれば、使用される正規化方法は、使用される遺伝子発現方法論に応じたものでありうることを理解するであろう（例えば、１つ以上のハウスキーピング遺伝子が、ＲＴ－ｑＰＣＲ方法論の観点から正規化のために使用されうるが、ＲＮＡ－ｓｅｑ方法論の観点からは全ゲノム又は実質的に全ゲノムが正規化ベースラインとして使用されうる）。例えば、アッセイされた各遺伝子の検出された発現レベルは、アッセイされた１つ又は複数の遺伝子の量の差、使用される試料の品質のばらつき、及び／又はアッセイ実行回間のばらつきの両方について正規化することができる。
いくつかの事例では、正規化は、１つ又は複数の参照遺伝子（例えば、ハウスキーピング）を含む、特定の１つ以上の正規化遺伝子の発現を検出することによって達成されうる。例えば、いくつかの事例では、本明細書に記載される方法を使用して検出される核酸発現レベル（例えば、表１～１７のいずれか１つに示された１つ以上の遺伝子の）は、１つ以上の参照遺伝子（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、又はそれより多くの参照遺伝子、例えば、ハウスキーピング遺伝子）の発現レベルに正規化することができる。代替的に、正規化は、アッセイ済み遺伝子すべてのシグナルの平均値又は中央値に基づいて行うことができる。遺伝子毎に、対象の腫瘍ｍＲＮＡの測定された正規化量を、参照免疫スコア発現レベルに見られる量と比較することができる。分析される特定の対象試料中における存在及び／又は測定された発現レベル／量はこの範囲内の何らかの百分率に収まるが、これは、当技術分野で周知の方法によって決定されうる。
いくつかの事例では、免疫スコア発現レベルを決定するために、アッセイされた各遺伝子の検出された発現レベルは正規化されない。
免疫スコア発現レベルは、本明細書に記載される遺伝子のうちの単一の遺伝子又は複数の遺伝子の（例えば、表１～１７のいずれか１つに示された１つ以上の遺伝子についての）集計又は複合発現レベルを反映しうる。当技術分野で既知の任意の統計手法を使用して、免疫スコア発現レベルを決定することができる。
例えば、免疫スコア発現レベルは、アッセイした遺伝子（例えば、表１～１７のいずれか１つに示された１つ以上の遺伝子）の組み合わせの、発現レベルの中央値、発現レベルの平均値、又は集計Ｚスコア発現レベルを反映する数値を反映しうる。
いくつかの事例では、免疫スコア発現レベルは、アッセイした遺伝子（例えば、表１～１７のいずれか１つに示された１つ以上の遺伝子）の組み合わせの、正規化された発現レベルの中央値、正規化された発現レベルの平均値、又は集計Ｚスコアの正規化された発現レベルを反映する数値を反映する。
例えば、免疫スコア発現レベルは、表１～１７のいずれか１つに示された遺伝子のうちの２つ以上の組み合わせにおける各遺伝子の発現レベルの平均値を反映しうる。いくつかの事例では、免疫スコア発現レベルは、表１～１７のいずれか１つに示された遺伝子のうちの２つ以上の組み合わせにおける各遺伝子の正規化された発現レベル（例えば、参照遺伝子、例えば、ハウスキーピング遺伝子に正規化された）の平均値を反映する。いくつかの事例では、免疫スコア発現レベルは、表１～１７のいずれか１つに示された遺伝子のうちの２つ以上の組み合わせにおける各遺伝子の発現レベルの中央値を反映する。いくつかの事例では、免疫スコア発現レベルは、表１～１７のいずれか１つに示された遺伝子のうちの２つ以上の組み合わせにおける各遺伝子の正規化された発現レベル（例えば、参照遺伝子、例えば、ハウスキーピング遺伝子に正規化された）の中央値を反映する。いくつかの事例では、免疫スコア発現レベルは、表１～１７のいずれか１つに示された遺伝子のうちの２つ以上の組み合わせにおける各遺伝子のＺスコアを反映する。
（ｖｉｉ）参照免疫スコアの発現レベル
参照免疫スコア発現レベルは、本明細書に記載される参照集団のいずれかの分析から導出された値でありうる。いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団を、サブセット、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療法への治療応答と非ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療法への治療応答とに有意な差（例えば、統計的に有意な差）を呈するサブセットに分割する参照免疫スコア発現レベルに基づいて選択された「カットオフ」値とすることができる。このような事例では、相対的な治療応答が、例えばハザード比（ＨＲ）（例えば、無増悪生存のＨＲ（ＰＦＳ ＨＲ）又は全生存のＨＲ（ＯＳ ＨＲ））として表される、無増悪生存（ＰＦＳ）又は全生存（ＯＳ）に基づいて評価されうる。
一部の事例では、参照免疫スコア発現レベルは、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療法による治療への個体の応答性と、参照免疫スコア発現レベルを上回る（すなわち、カットオフを上回る）非ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療法による治療への個体の応答性との間の有意な差に基づいて、参照集団における、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））治療法により治療された個体の第１のサブセットと、同じ参照集団における、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない非ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療法により治療された個体の第２のサブセットとを有意に（例えば、統計的に有意に）分離する、参照集団中の、表１～１７のいずれか１つに示された１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルであり、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療法による治療への個体の応答性が、非ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療法による治療への個体の応答性と比べて有意に改善される。
いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療法による治療への個体の応答性と、参照免疫スコア発現レベルを上回る（すなわち、カットオフを上回る）非ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療法による治療への個体の応答性との間の実質的に最大の差に基づいて、参照集団における、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））治療法により治療された個体の第１のサブセットと、同じ参照集団における、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない非ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療法により治療された個体の第２のサブセットとを実質的に最適に分離する、参照集団中の、表１～１７のいずれか１つに示された１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルであり、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療法による治療への個体の応答性が、非ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療法による治療への個体の応答性と比べて有意に（例えば、統計的に有意に）改善される。
一部の特定の事例では、参照免疫スコア発現レベルは、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療法による治療への個体の応答性と、参照免疫スコア発現レベルを上回る（すなわち、カットオフを上回る）非ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療法による治療への個体の応答性との間の最大の差に基づいて、参照集団における、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））治療法により治療された個体の第１のサブセットと、同じ参照集団における、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない非ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療法により治療された個体の第２のサブセットとを最適に分離する、参照集団中の、表１～１７のいずれか１つに示された１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルであり、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療法による治療への個体の応答性が、非ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療法による治療への個体の応答性と比べて有意に（例えば、統計的に有意に改善される。
一部の事例では、参照免疫スコア発現レベルは、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療法による治療への個体の応答性と、参照免疫スコア発現レベルを下回る（すなわち、カットオフを下回る）非ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療法による治療への個体の応答性との間の有意な差に基づいて、参照集団における、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））治療法により治療された個体の第１のサブセットと、同じ参照集団における、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない非ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療法により治療された個体の第２のサブセットとを有意に（例えば、統計的に有意に）分離する、参照集団中の、表１～１７のいずれか１つに示された１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルであり、非ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療法による治療への個体の応答性が、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療法による治療への個体の応答性と比べて有意に（例えば、統計的に有意に）改善される。
いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療法による治療への個体の応答性と、非参照免疫スコア発現レベルを下回る（すなわち、カットオフを下回る）非ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療法による治療への個体の応答性との間の実質的に最大の差に基づいて、参照集団における、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））治療法により治療された個体の第１のサブセットと、同じ参照集団における、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない非ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療法により治療された個体の第２のサブセットとを実質的に最適に分離する、参照集団中の、表１～１７のいずれか１つに示された１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルであり、非ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療法による治療への個体の応答性が、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療法による治療への個体の応答性と比べて有意に（例えば、統計的に有意に）改善される。
一部の特定の事例では、参照免疫スコア発現レベルは、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療法による治療への個体の応答性と、非参照免疫スコア発現レベルを下回る（すなわち、カットオフを下回る）非ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療法による治療への個体の応答性との間の最大の差に基づいて、参照集団における、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））治療法により治療された個体の第１のサブセットと、同じ参照集団における、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない非ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療法により治療された個体の第２のサブセットとを最適に分離する、参照集団中の、表１～１７のいずれか１つに示された１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルであり、非ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療法による治療への個体の応答性が、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療法による治療への個体の応答性と比べて有意に（例えば、統計的に有意に）改善される。
参照免疫スコア発現レベルは、参照集団及び／又は任意の数の基準試料（例えば、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織）中の任意の数の個体から決定することができる。基準試料は、単一の試料又は複数の試料の組み合わせでありうる。基準試料に基づく参照免疫スコア発現レベルは、任意の数の基準試料（例えば、２以上、５以上、１０以上、５０以上、１００以上、５００以上、又は１０００以上の基準試料）に基づいていてよい。一部の事例では、基準試料は、複数の個体から得られた試料に由来する、プールされたｍＲＮＡ試料を含む。さらに、参照集団、又はそれに由来する試料に基づく参照免疫スコア発現レベルは、参照集団中の任意の数の個体（例えば、参照集団中の２以上、５以上、１０以上、５０以上、１００以上、５００以上、又は１０００以上の個体）に基づいていてよい。当技術分野で既知の任意の統計方法を使用して、参照集団中の複数の試料又は複数の個体に基づく測定値から参照免疫スコア発現レベルを決定することができる。例えば、Ｓｏｋａｌ Ｒ．Ｒ．ａｎｄ Ｒｈｏｌｆ，Ｆ．Ｊ．（１９９５）“Ｂｉｏｍｅｔｒｙ：ｔｈｅ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ，” Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．を参照されたい。
（ｖｉｉｉ）参照集団
参照免疫スコア発現レベルは、１つ以上の参照集団（又は基準試料）中の、又は事前に割り当てられた参照値としての、本明細書に記載される１つ以上の遺伝子（例えば、表１～１７のいずれか１つに示された１つ以上の遺伝子）の１つ又は複数の発現レベルを反映しうる。
いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団中の、表１～１７のいずれか１つに示された１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルである。
いくつかの事例では、参照集団は、がんを有する個体の集団である。いくつかの事例では、参照集団は、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する個体の集団である。いくつかの事例では、参照集団は、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）を有する個体の集団である。いくつかの事例では、参照集団は、膀胱がん（例えば、ＵＣ）を有する個体の集団である。いくつかの事例では、参照集団は、乳がん（例えば、ＴＮＢＣ）を有する個体の集団である。いくつかの事例では、参照集団は、がんを有さない個体の集団である。
さらに、参照集団は、１つ以上の個体のサブセット（例えば、１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、又は１０以上のサブセット）を含みうる。
いくつかの事例では、参照集団はがんを有する個体の集団であり、この個体の集団は、少なくとも１つ（例えば、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０、又はそれよりも多い用量）のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を含む治療法により治療された個体のサブセットを含む。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を含む治療法は、単剤療法である。他の事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を含む治療法は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストに加えて、少なくとも１つの追加の治療剤（例えば、抗がん療法（例えば、抗腫瘍剤、化学療法剤、増殖阻害剤、細胞傷害性剤、放射線療法、又はこれらの組み合わせ））を含む併用治療である。
いくつかの事例では、参照集団はがんを有する個体の集団であり、この個体の集団は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を含まない非ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療法（例えば、抗がん療法、（例えば、抗腫瘍剤、化学療法剤、増殖阻害剤、細胞傷害性剤、放射線療法、又はこれらの組み合わせ））により治療された個体のサブセットを含む。
いくつかの事例では、参照集団は、異なるサブセットからの個体の組み合わせを含む。例えば、いくつかの事例では、参照集団はがんを有する個体の集団であってよく、この個体の集団は、（ｉ）ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を含む、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療法（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト治療法）により治療された個体の第１のサブセット、並びに（ｉｉ）ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない非ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療法（例えば、非ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト治療法）（例えば、抗がん療法（例えば、抗腫瘍剤、化学療法剤、増殖阻害剤、細胞傷害性剤、放射線療法、又はこれらの組み合わせ）で治療された個体の第２のサブセットからなる。第１のサブセットにおけるＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療法（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト治療法）は、単剤療法又は併用療法として投与されたものでもよい。
ＩＩＩ．治療の方法及び治療的使用
本明細書にさらに提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を治療するための、方法、医薬、及びその使用であり、この方法は、個体由来の試料において決定された本明細書に開示されるバイオマーカーのいずれかの１つ以上の存在及び／又は発現レベルに基づいて、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を投与することを含む。
本明細書において提供される方法のいずれもが、本明細書に開示されるいずれかのバイオマーカーの存在及び／又は発現レベルを決定することを含みうる。いくつかの事例では、本明細書に提供される方法のいずれもが、本明細書に開示されるいずれかのバイオマーカーの存在及び／又は発現レベルの事前決定に基づいて、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストを個体に投与することを含みうる。他の事例では、本明細書に提供される方法のいずれもが、本明細書に開示されるいずれかのバイオマーカーの存在及び／又は発現レベルの決定に先立ち、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストを個体に投与することを含みうる。
方法、医薬、及び使用のいずれもが、本明細書（例えば、セクションＩＶ）に開示されるＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストのいずれかを含みうるか又は必要としうる。
例えば、バイオマーカーは、個体から得られた試料中における、表１～１７のいずれか１つに示されたバイオマーカーの存在及び／又は発現レベル；個体から得られた試料中におけるＴＬＳの存在；個体から得られた試料中のＢ細胞の数；個体由来の試料中におけるクローン的に拡大したＢ細胞の存在；及び／又はこれらの組み合わせを含みうる。任意の適切な試料、例えば、腫瘍試料を含め、本明細書に開示される任意の試料種類を使用することができる。
例えば、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を治療する方法であり、この方法は：（ａ）個体由来の試料中の、表１に示された１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０）の遺伝子の発現レベルを決定することであって、試料中の１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、２つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定される、発現レベルを決定すること；及び（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を個体に投与することを含む。
別の実施例において、本明細書に提供されるのは、個体由来の試料中の、表１に示された１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０）の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、同１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定された個体における、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を治療する方法であり、この方法は、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を投与することを含む。
任意の適切な免疫スコア参照発現レベルが使用されてよい。いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団における１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルである。いくつかの事例では、参照集団はがんを有する個体の集団である。いくつかの事例では、個体の集団は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストで治療された個体の第１のサブセット、及びＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法で治療された個体の第２のサブセットを含む。いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、個体の第１のサブセット及び第２のサブセットの各々を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性と、参照免疫スコア発現レベルを上回るＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性との間の有意な差に基づいて、有意に分離し、ここでＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性と比較して有意に改善される。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法は、抗腫瘍剤、化学療法剤、増殖阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法、細胞傷害性剤、又はこれらの組み合わせを含む。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法は、化学療法剤を含む。いくつかの事例では、化学療法剤はドセタキセルである。いくつかの事例では、治療への応答性は、ＯＳの延長、無増悪生存（ＰＦＳ）の延長、又は最良全体応答（ＢＣＯＲ）の増加を含む。いくつかの事例では、治療への応答性は、ＯＳの延長を含む。いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団における１つ以上の遺伝子の各々の発現レベの中央値である。いくつかの事例では、発現レベルの中央値は、参照集団における１つ以上の遺伝子の各々の発現レベルの平均Ｚスコアの中央値である。
任意の適切な試料を使用することができる。いくつかの事例では、試料は、組織試料、細胞試料、全血試料、血漿試料、血清試料、又はこれらの組み合わせである。いくつかの事例では、組織試料は腫瘍組織試料である。いくつかの例では、腫瘍試料は腫瘍組織試料である。いくつかの事例では、腫瘍組織試料は、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、ＮＡＴ細胞、又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの事例では、腫瘍組織試料は、ＦＦＰＥ試料、アーカイブ試料、新鮮な試料、又は凍結試料である。いくつかの事例では、腫瘍組織試料はＦＦＰＥ試料である。
がんは任意の適切ながんの種類であってよい。いくつかの事例では、がんは、肺がん、腎臓がん、膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、卵巣がん、膵臓がん、胃癌、食道がん、中皮腫、黒色腫、頭頚部がん、甲状腺がん、肉腫、前立腺がん、膠芽細胞腫、子宮頸がん、胸腺癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、菌状息肉症、メルケル細胞がん、又は血液腫瘍である。いくつかの事例では、がんは、肺がん、腎臓がん、膀胱がん、又は乳がんである。いくつかの事例では、肺がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの事例では、ＮＳＣＬＣは非扁平ＮＳＣＬＣである。いくつかの事例では、ＮＳＣＬＣは扁平ＮＳＣＬＣである。
いくつかの事例では、恩恵は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長、個体のＰＦＳの延長、及び／又は個体のＢＣＯＲの改善を含む。いくつかの事例では、恩恵は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長を含む。
Ａ．Ｂ細胞シグネチャー
（ｉ）Ｂ細胞に関連する遺伝子シグネチャー
いくつかの態様では、本明細書に提供される方法は、Ｂ細胞シグネチャーにおける１つ以上の遺伝子の発現レベルに基づいて、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与することを含みうる。任意の適切なＢ細胞シグネチャーを使用することができる。例えば、Ｂ細胞シグネチャーは、表２に示される１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１の）遺伝子を含みうる。
例えば、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を治療する方法であり、この方法は：（ａ）個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１）の発現レベルを決定することであって、試料中の１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、同１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定される、発現レベルを決定すること；並びに（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を個体に投与することを含む。
別の実施例において、本明細書に提供されるのは、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１）の免疫スコア発現レベルが、同１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定された個体における、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を治療する方法であり、この方法は、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を投与することを含む。
また別の実施例において、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を治療する方法における使用のためのＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストであり、方法は：（ａ）個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１）の発現レベルを決定することであって、試料中の１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、同１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定される、発現レベルを決定すること；並びに（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を個体に投与することを含む。
さらなる実施例において、本明細書に提供されるのは、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１）の免疫スコア発現レベルが、同１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定された個体における、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を治療するためのＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））である。
さらなる実施例において、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を治療する方法における使用のための医薬の製造における、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））の使用であり、方法は：（ａ）個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１）の発現レベルを決定することであって、試料中の１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、同１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定される、発現レベルを決定すること；並びに（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与することを含む。
さらなる実施例において、本明細書に提供されるのは、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１）の免疫スコア発現レベルが、同１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定された個体における、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を治療するための医薬の製造における、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））の使用である。
いくつかの事例では、方法は、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの１つの発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、方法は、ＣＤ７９Ａの発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、方法は、ＣＤ１９の発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、方法は、ＢＡＮＫ１の発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、方法は、ＪＣＨＡＩＮの発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、方法は、ＳＬＡＭＦ７の発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、方法は、ＢＴＫの発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、方法は、ＴＮＦＲＳＦ１７の発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、方法は、ＩＧＪの発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、方法は、ＩＧＬＬ５の発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、方法は、ＲＢＰＪの発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、方法は、ＭＺＢ１の発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの１つの発現レベルが決定済みである。
いくつかの事例では、ＣＤ７９Ａの発現レベルが決定済みである。
いくつかの事例では、ＣＤ１９の発現レベルが決定済みである。
いくつかの事例では、ＢＡＮＫ１の発現レベルが決定済みである。
いくつかの事例では、ＪＣＨＡＩＮの発現レベルが決定済みである。
いくつかの事例では、ＳＬＡＭＦ７の発現レベルが決定済みである。
いくつかの事例では、ＢＴＫの発現レベルが決定済みである。
いくつかの事例では、ＴＮＦＲＳＦ１７の発現レベルが決定済みである。
いくつかの事例では、ＩＧＪの発現レベルが決定済みである。
いくつかの事例では、ＩＧＬＬ５の発現レベルが決定済みである。
いくつかの事例では、ＲＢＰＪの発現レベルが決定済みである。
いくつかの事例では、ＭＺＢ１の発現レベルが決定済みである。
任意の適切な免疫スコア参照発現レベルが使用されてよい。いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団における１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルである。いくつかの事例では、参照集団はがんを有する個体の集団である。いくつかの事例では、個体の集団は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストで治療された個体の第１のサブセット、及びＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法で治療された個体の第２のサブセットを含む。いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、個体の第１のサブセット及び第２のサブセットの各々を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性と、参照免疫スコア発現レベルを上回るＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性との間の有意な差に基づいて、有意に分離し、ここでＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性と比較して有意に改善される。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法は、抗腫瘍剤、化学療法剤、増殖阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法、細胞傷害性剤、又はこれらの組み合わせを含む。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法は、化学療法剤を含む。いくつかの事例では、化学療法剤はドセタキセルである。いくつかの事例では、治療への応答性は、ＯＳの延長、ＰＦＳの延長、又はＢＣＯＲの増加を含む。いくつかの事例では、治療への応答性は、ＯＳの延長を含む。いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団における１つ以上の遺伝子の各々の発現レベの中央値である。いくつかの事例では、発現レベルの中央値は、参照集団における１つ以上の遺伝子の各々の発現レベルの平均Ｚスコアの中央値である。
例えば、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を治療する方法であり、この方法は：（ａ）個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１）の発現レベルを決定することであって、試料中の１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定され、それにより、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、恩恵が、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の個体のＯＳの延長を含む、発現レベルを決定すること；並びに（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を個体に投与することを含む。
別の実施例において、本明細書に提供されるのは、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１）の免疫スコア発現レベルが同１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定された個体のがん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を治療する方法であり、この方法は、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を投与することを含み、１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る同１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、恩恵は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長を含む。
また別の実施例において、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を治療する方法における使用のための、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））であり、方法は：（ａ）個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１）の発現レベルを決定することであって、試料中の１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、同１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定され、それにより、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、恩恵が、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療とした場合の、個体のＯＳの延長を含む、発現レベルを決定すること；並びに（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与することを含む。
さらなる実施例では、本明細書に提供されるのは、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１）の免疫スコア発現レベルが、同１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定された個体のがん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））の治療における使用のためのＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））であり、１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る同１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、恩恵は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長を含む。
さらなる実施例において、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を治療する方法における使用のための医薬の製造における、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））の使用であり、方法は：（ａ）個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１）の発現レベルを決定することであって、試料中の１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、同１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定され、それにより、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、恩恵が、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療とした場合の、個体のＯＳの延長を含む、発現レベルを決定すること；並びに（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与することを含む。
さらなる実施例では、本明細書に提供されるのは、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１）の免疫スコア発現レベルが同１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定された個体のがん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を治療するための医薬の製造における、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））の使用であり、１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る同１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、恩恵は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長を含む。
いくつかの事例では、遺伝子は、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの２つ以上を含む。
例えば、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を治療する方法であり、この方法は：（ａ）個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの２つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１）の発現レベルを決定することであって、試料中の２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、同２つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定される、発現レベルを決定すること；並びに（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を個体に投与することを含む。
別の実施例において、本明細書に提供されるのは、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの２つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１）の免疫スコア発現レベルが、同２つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定された個体における、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を治療する方法であり、この方法は、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を投与することを含む。
また別の実施例において、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を治療する方法における使用のためのＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストであり、方法は：（ａ）個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの２つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１）の発現レベルを決定することであって、試料中の２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、同２つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定される、発現レベルを決定すること；並びに（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を個体に投与することを含む。
さらなる実施例において、本明細書に提供されるのは、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの２つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１）の免疫スコア発現レベルが、同２つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定された個体における、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を治療するためのＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））である。
さらなる実施例において、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を治療する方法における使用のための医薬の製造における、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））の使用であり、方法は：（ａ）個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの２つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１）の発現レベルを決定することであって、試料中の２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、同２つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定される、発現レベルを決定すること；並びに（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与することを含む。
さらなる実施例において、本明細書に提供されるのは、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの２つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１）の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、同２つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定された個体における、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を治療するための医薬の製造における、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））の使用である。
Ｂ細胞シグネチャー遺伝子の任意の組み合わせを決定することができる。例えば、組み合わせには、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１から選択された２つの遺伝子、例えば、表３に示される組み合わせのうちのいずれか１つが含まれてよい。別の実施例では、組み合わせには、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１から選択された３つの遺伝子、例えば、表４に示される組み合わせのうちのいずれか１つが含まれてよい。別の実施例では、組み合わせには、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１から選択された４つの遺伝子、例えば、表５に示される組み合わせのうちのいずれか１つが含まれてよい。別の実施例では、組み合わせには、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１から選択された５つの遺伝子、例えば、表６に示される組み合わせのうちのいずれか１つが含まれてよい。別の実施例では、組み合わせには、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１から選択された６つの遺伝子、例えば、表７に示される組み合わせのうちのいずれか１つが含まれてよい。別の実施例では、組み合わせには、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１から選択された７つの遺伝子、例えば、表８に示される組み合わせのうちのいずれか１つが含まれてよい。
いくつかの事例では、遺伝子は、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１を含む。
いくつかの事例では、発現レベルは、核酸発現レベルである。例えば、いくつかの事例では、核酸発現レベルは、ｍＲＮＡ発現レベルである。ｍＲＮＡ発現レベルは、任意の適切な手法、例えば、本明細書に開示される任意の手法を使用して決定することができる。いくつかの事例では、ｍＲＮＡ発現レベルは、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ若しくはＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ分析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＦＩＳＨ、又はこれらの組み合わせによって決定される。いくつかの事例では、ｍＲＮＡ発現レベルは、ＲＮＡ－ｓｅｑを使用して検出される。
他の事例では、発現レベルは、タンパク質発現レベルである。タンパク質発現レベルは、任意の適切な手法、例えば、本明細書に開示される任意の手法を使用して決定することができる。いくつかの事例では、タンパク質発現レベルは、ＩＨＣ、免疫蛍光、質量分析、フローサイトメトリー、及びウエスタンブロット、又はこれらの組み合わせによって決定される。
任意の適切な試料を使用することができる。いくつかの事例では、試料は、組織試料、細胞試料、全血試料、血漿試料、血清試料、又はこれらの組み合わせである。いくつかの事例では、組織試料は腫瘍組織試料である。いくつかの例では、腫瘍試料は腫瘍組織試料である。いくつかの事例では、腫瘍組織試料は、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、ＮＡＴ細胞、又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの事例では、腫瘍組織試料は、ＦＦＰＥ試料、アーカイブ試料、新鮮な試料、又は凍結試料である。いくつかの事例では、腫瘍組織試料はＦＦＰＥ試料である。
がんは任意の適切ながんの種類であってよい。いくつかの事例では、がんは、肺がん、腎臓がん、膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、卵巣がん、膵臓がん、胃癌、食道がん、中皮腫、黒色腫、頭頚部がん、甲状腺がん、肉腫、前立腺がん、膠芽細胞腫、子宮頸がん、胸腺癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、菌状息肉症、メルケル細胞がん、又は血液腫瘍である。いくつかの事例では、がんは、肺がん、腎臓がん、膀胱がん、又は乳がんである。いくつかの事例では、肺がんはＮＳＣＬＣである。いくつかの事例では、ＮＳＣＬＣは非扁平ＮＳＣＬＣである。いくつかの事例では、ＮＳＣＬＣは扁平ＮＳＣＬＣである。
いくつかの事例では、恩恵は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長、個体のＰＦＳの延長、及び／又は個体のＢＣＯＲの改善を含む。いくつかの事例では、恩恵は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長を含む。
（ｉｉ）プラズマＢ細胞に関連する遺伝子シグネチャー
いくつかの態様では、本明細書に提供される方法は、プラズマＢ細胞シグネチャーにおける１つ以上の遺伝子の発現レベルに基づいて、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与することを含む。任意の適切なプラズマＢ細胞シグネチャーを使用することができる。例えば、プラズマＢ細胞シグネチャーは、表９に示される１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４の）遺伝子を含みうる。
例えば、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を治療する方法であり、この方法は：（ａ）個体由来の試料中の、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４）の発現レベルを決定することであって、試料中の１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、同１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定される、発現レベルを決定すること；並びに（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を個体に投与することを含む。
別の実施例において、本明細書に提供されるのは、個体由来の試料中の、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４）の免疫スコア発現レベルが、同１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定された個体における、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を治療する方法であり、この方法は、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を投与することを含む。
また別の実施例において、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を治療する方法における使用のためのＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストであり、方法は：（ａ）個体由来の試料中の、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４）の発現レベルを決定することであって、試料中の１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、同１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定される、発現レベルを決定すること；並びに（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を個体に投与することを含む。
さらなる実施例において、本明細書に提供されるのは、個体由来の試料中の、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４）の免疫スコア発現レベルが、同１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定された個体における、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を治療するためのＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））である。
さらなる実施例において、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を治療する方法における使用のための医薬の製造における、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））の使用であり、方法は：（ａ）個体由来の試料中の、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４）の発現レベルを決定することであって、試料中の１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、同１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定される、発現レベルを決定すること；並びに（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与することを含む。
さらなる実施例において、本明細書に提供されるのは、個体由来の試料中の、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４）の免疫スコア発現レベルが、同１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定された個体における、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を治療するための医薬の製造におけるＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））の使用である。
いくつかの事例では、方法は、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１つの発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、方法は、ＭＺＢ１の発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、方法は、ＤＥＲＬ３の発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、方法は、ＪＳＲＰ１の発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、方法は、ＴＮＦＲＳＦ１７の発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、方法は、ＳＬＡＭＦ７の発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、方法は、ＩＧＨＧ２の発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、方法は、ＩＧＨＧＰの発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、方法は、ＩＧＬＶ３－１の発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、方法は、ＩＧＬＶ６－５７の発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、方法は、ＩＧＨＡ２の発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、方法は、ＩＧＫＶ４－１の発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、方法は、ＩＧＫＶ１－１２の発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、方法は、ＩＧＬＣ７の発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、方法は、ＩＧＬＬ５の発現レベルを決定することを含む。
いくつかの事例では、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１つの発現レベルが決定済みである。
いくつかの事例では、ＭＺＢ１の発現レベルが決定済みである。
いくつかの事例では、ＤＥＲＬ３の発現レベルが決定済みである。
いくつかの事例では、ＪＳＲＰ１の発現レベルが決定済みである。
いくつかの事例では、ＴＮＦＲＳＦ１７の発現レベルが決定済みである。
いくつかの事例では、ＳＬＡＭＦ７の発現レベルが決定済みである。
いくつかの事例では、ＩＧＨＧ２の発現レベルが決定済みである。
いくつかの事例では、ＩＧＨＧＰの発現レベルが決定済みである。
いくつかの事例では、ＩＧＬＶ３－１の発現レベルが決定済みである。
いくつかの事例では、ＩＧＬＶ６－５７の発現レベルが決定済みである。
いくつかの事例では、ＩＧＨＡ２の発現レベルが決定済みである。
いくつかの事例では、ＩＧＫＶ４－１の発現レベルが決定済みである。
いくつかの事例では、ＩＧＫＶ１－１２の発現レベルが決定済みである。
いくつかの事例では、ＩＧＬＣ７の発現レベルが決定済みである。
いくつかの事例では、ＩＧＬＬ５の発現レベルが決定済みである。
任意の適切な免疫スコア参照発現レベルが使用されてよい。いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団における１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルである。いくつかの事例では、参照集団はがんを有する個体の集団である。いくつかの事例では、個体の集団は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストで治療された個体の第１のサブセット、及びＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法で治療された個体の第２のサブセットを含む。いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、個体の第１のサブセット及び第２のサブセットの各々を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性と、参照免疫スコア発現レベルを上回るＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性との間の有意な差に基づいて、有意に分離し、ここでＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性と比較して有意に改善される。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法は、抗腫瘍剤、化学療法剤、増殖阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法、細胞傷害性剤、又はこれらの組み合わせを含む。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法は、化学療法剤を含む。いくつかの事例では、化学療法剤はドセタキセルである。いくつかの事例では、治療への応答性は、ＯＳの延長、ＰＦＳの延長、又はＢＣＯＲの増加を含む。いくつかの事例では、治療への応答性は、ＯＳの延長を含む。いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団における１つ以上の遺伝子の各々の発現レベの中央値である。いくつかの事例では、発現レベルの中央値は、参照集団における１つ以上の遺伝子の各々の発現レベルの平均Ｚスコアの中央値である。
例えば、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を治療する方法であり、この方法は：（ａ）個体由来の試料中の、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４）の発現レベルを決定することであって、試料中の１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定され、それにより、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、恩恵が、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療とした場合の、個体のＯＳの延長を含む、発現レベルを決定すること；並びに（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を個体に投与することを含む。
別の実施例において、本明細書に提供されるのは、個体由来の試料中の、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４）の免疫スコア発現レベルが、同１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定された個体における、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を治療する方法であり、この方法は、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を投与することを含み、１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る同１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、恩恵は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長を含む。
また別の実施例において、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を治療する方法における使用のための、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））であり、方法は：（ａ）個体由来の試料中の、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４）の発現レベルを決定することであって、試料中の１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、同１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定され、それにより、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、恩恵が、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療とした場合の、個体のＯＳの延長を含む、発現レベルを決定すること；並びに（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与することを含む。
さらなる実施例では、本明細書に提供されるのは、個体由来の試料中の、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４）の免疫スコア発現レベルが同１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定された個体における、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））の治療における使用のための、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））であり、１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る同１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、恩恵は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長を含む。
さらなる実施例において、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を治療する方法における使用のための医薬の製造における、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））の使用であり、方法は：（ａ）個体由来の試料中の、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４）の発現レベルを決定することであって、試料中の１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、同１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定され、それにより、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、恩恵が、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療とした場合の、個体のＯＳの延長を含む、発現レベルを決定すること；並びに（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与することを含む。
さらなる実施例では、本明細書に提供されるのは、個体由来の試料中の、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４）の免疫スコア発現レベルが１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定された個体における、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を治療するための医薬の製造における、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））の使用であり、１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る同１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、恩恵は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長を含む。
Ｂ．ＴＬＳ
いくつかの態様では、本明細書に提供される方法は、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体由来の試料（例えば、腫瘍試料）中におけるＴＬＳの存在に基づいて、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与することを含みうる。
例えば、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を治療する方法であり、この方法は：（ａ）個体由来の試料（例えば、腫瘍試料）中におけるＴＬＳの存在を決定すること；及び（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を個体に投与することを含む。
別の実施例において、本明細書に提供されるのは、個体由来の試料（例えば、腫瘍試料）中にＴＬＳの存在を有すると決定された個体における、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を治療する方法であり、この方法は、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を投与することを含む。
また別の実施例において、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を治療する方法における使用のための、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））であり、方法は：（ａ）個体由来の試料（例えば、腫瘍試料）中におけるＴＬＳの存在を決定すること；及び（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与することを含む。
さらなる実施例において、本明細書に提供されるのは、個体由来の試料（例えば、腫瘍試料）中におけるＴＬＳの存在を有すると決定された個体における、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））の治療における使用のための、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））である。
さらなる実施例において、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を治療する方法における使用のための医薬の製造における、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））の使用であり、方法は：（ａ）個体由来の試料（例えば、腫瘍試料）中におけるＴＬＳの存在を決定すること；及び（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与することを含む。
さらなる実施例において、本明細書に提供されるのは、個体由来の試料（例えば、腫瘍試料）中にＴＬＳの存在を有すると決定された個体における、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を治療するための医薬の製造における、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））の使用である。
試料中におけるＴＬＳの存在を決定するために、任意の適切な手法を使用することができる。例えば、いくつかの事例では、ＴＬＳの存在は、組織学的染色、ＩＨＣ、免疫蛍光、又は遺伝子発現分析によって決定される。
任意の適切な組織学的染色手法を使用することができる。例えば、いくつかの事例では、組織学的染色はＨ＆Ｅ染色を含む。
任意の適切なＩＨＣ又は免疫蛍光手法を使用することができる。いくつかの事例では、ＩＨＣ又は免疫蛍光は、例えば、抗体（例えば、抗ＣＤ６２Ｌ抗体、抗Ｌ－セレクチン抗体、抗ＣＤ４０抗体、及び／又は抗ＣＤ８抗体）を使用して、ＣＤ６２Ｌ、Ｌ－セレクチン、ＣＤ４０、又はＣＤ８を検出することを含む。いくつかの事例では、ＣＤ６２Ｌ又はＬ－セレクチンは、ＭＥＣＡ－７９抗体を使用して検出される。
いくつかの事例では、遺伝子発現分析は、試料中のＴＬＳ遺伝子シグネチャーの発現レベルを決定することを含む。例えば、遺伝子発現分析は、本明細書（例えば、以下のセクションＩＩ、サブセクションＣ）に開示される任意のＴＬＳシグネチャーの発現レベルを決定することを含みうる。いくつかの事例では、ＴＬＳ遺伝子シグネチャーは、遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２）を含む。いくつかの事例では、遺伝子は、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの２つ以上を含む。
いくつかの事例では、試料は１つのＴＬＳを含みうる。他の事例では、試料は、複数のＴＬＳ、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、又はそれよりも多いＴＬＳを含みうる。
任意の適切な試料を使用することができる。いくつかの事例では、試料は、組織試料、細胞試料、全血試料、血漿試料、血清試料、又はこれらの組み合わせである。いくつかの事例では、組織試料は腫瘍組織試料である。いくつかの例では、腫瘍試料は腫瘍組織試料である。いくつかの事例では、腫瘍組織試料は、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、ＮＡＴ細胞、又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの事例では、腫瘍組織試料は、ＦＦＰＥ試料、アーカイブ試料、新鮮な試料、又は凍結試料である。いくつかの事例では、腫瘍組織試料はＦＦＰＥ試料である。
がんは任意の適切ながんの種類であってよい。いくつかの事例では、がんは、肺がん、腎臓がん、膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、卵巣がん、膵臓がん、胃癌、食道がん、中皮腫、黒色腫、頭頚部がん、甲状腺がん、肉腫、前立腺がん、膠芽細胞腫、子宮頸がん、胸腺癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、菌状息肉症、メルケル細胞がん、又は血液腫瘍である。いくつかの事例では、がんは、肺がん、腎臓がん、膀胱がん、又は乳がんである。いくつかの事例では、肺がんはＮＳＣＬＣである。いくつかの事例では、ＮＳＣＬＣは非扁平ＮＳＣＬＣである。いくつかの事例では、ＮＳＣＬＣは扁平ＮＳＣＬＣである。
いくつかの事例では、恩恵は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長、個体のＰＦＳの延長、及び／又は個体のＢＣＯＲの改善を含む。いくつかの事例では、恩恵は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長を含む。
Ｃ．ＴＬＳシグネチャー
いくつかの態様では、本明細書に提供される方法は、ＴＬＳシグネチャーにおける１つ以上の遺伝子の発現レベルに基づいて、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与することを含む。任意の適切なＴＬＳシグネチャーを使用することができる。例えば、ＴＬＳシグネチャーは、表１６に示される１つ以上の（例えば、１、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２の）遺伝子を含みうる。
例えば、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を治療する方法であり、この方法は：（ａ）個体由来の試料中の、遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２）の発現レベルを決定することであって、試料中の１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、同１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定される、発現レベルを決定すること；並びに（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を個体に投与することを含む。
別の実施例において、本明細書に提供されるのは、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２）の免疫スコア発現レベルが、１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定された個体における、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を治療する方法であり、この方法は、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を投与することを含む。
また別の実施例において、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を治療する方法における使用のためのＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストであり、方法は：（ａ）個体由来の試料中の、遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２）の発現レベルを決定することであって、試料中の１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、同１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定される、発現レベルを決定すること；並びに（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を個体に投与することを含む。
さらなる実施例において、本明細書に提供されるのは、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２）の免疫スコア発現レベルが、同１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定された個体における、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））の治療における使用のためのＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））である。
さらなる実施において、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を治療する方法における使用のための医薬の製造における、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））の使用であり、方法は：（ａ）個体由来の試料中の、遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２）の発現レベルを決定することであって、試料中の１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、同１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定される、発現レベルを決定すること；並びに（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与することを含む。
さらなる実施例において、本明細書に提供されるのは、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２）の免疫スコア発現レベルが、同１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定された個体における、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を治療するための医薬の製造における、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））の使用である。
任意の適切な免疫スコア参照発現レベルが使用されてよい。いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団における１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルである。いくつかの事例では、参照集団はがんを有する個体の集団である。いくつかの事例では、個体の集団は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストで治療された個体の第１のサブセット、及びＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法で治療された個体の第２のサブセットを含む。いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、個体の第１のサブセット及び第２のサブセットの各々を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性と、参照免疫スコア発現レベルを上回るＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性との間の有意な差に基づいて、有意に分離し、ここでＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性と比較して有意に改善される。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法は、抗腫瘍剤、化学療法剤、増殖阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法、細胞傷害性剤、又はこれらの組み合わせを含む。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法は、化学療法剤を含む。いくつかの事例では、化学療法剤はドセタキセルである。いくつかの事例では、治療への応答性は、ＯＳの延長、ＰＦＳの延長、又はＢＣＯＲの増加を含む。いくつかの事例では、治療への応答性は、ＯＳの延長を含む。いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団における１つ以上の遺伝子の各々の発現レベの中央値である。いくつかの事例では、発現レベルの中央値は、参照集団における１つ以上の遺伝子の各々の発現レベルの平均Ｚスコアの中央値である。
いくつかの事例では、遺伝子は、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの２つ以上を含む。
例えば、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を治療する方法であり、この方法は：（ａ）個体由来の試料中の、遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの２つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２）の発現レベルを決定することであって、試料中の２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、同２つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定される、発現レベルを決定すること；並びに（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を個体に投与することを含む。
別の実施例において、本明細書に提供されるのは、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの２つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２）の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、同２つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定された個体における、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を治療する方法であり、この方法は、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を投与することを含む。
また別の実施例において、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を治療する方法における使用のためのＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストであり、方法は：（ａ）個体由来の試料中の、遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの２つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２）の発現レベルを決定することであって、試料中の２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、同２つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定される、発現レベルを決定すること；並びに（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を個体に投与することを含む。
さらなる実施例において、本明細書に提供されるのは、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの２つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２）の免疫スコア発現レベルが、同２つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定された個体における、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））の治療における使用のためのＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））である。
さらなる実施において、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を治療する方法における使用のための医薬の製造における、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））の使用であり、方法は：（ａ）個体由来の試料中の、遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの２つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２）の発現レベルを決定することであって、試料中の２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、同２つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定される、発現レベルを決定すること；並びに（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与することを含む。
さらなる実施例において、本明細書に提供されるのは、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの２つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２）の免疫スコア発現レベルが、同２つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定された個体における、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を治療するための医薬の製造における、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））の使用である。
いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団における２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルである。いくつかの事例では、参照集団はがんを有する個体の集団である。いくつかの事例では、個体の集団は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストで治療された個体の第１のサブセット、及びＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法で治療された個体の第２のサブセットを含む。いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、個体の第１のサブセット及び第２のサブセットの各々を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性と、参照発現レベルを上回るＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性との間の有意な差に基づいて、有意に分離し、ここでＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性と比較して有意に改善される。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法は、抗腫瘍剤、化学療法剤、増殖阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法、細胞傷害性剤、又はこれらの組み合わせを含む。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法は、化学療法剤を含む。いくつかの事例では、化学療法剤はドセタキセルである。いくつかの事例では、治療への応答性は、ＯＳの延長、ＰＦＳの延長、又はＢＣＯＲの増加を含む。いくつかの事例では、治療への応答性は、ＯＳの延長を含む。いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団における２つ以上の遺伝子の各々の発現レベの中央値である。いくつかの事例では、発現レベルの中央値は、参照集団における２つ以上の遺伝子の各々の発現レベルの平均Ｚスコアの中央値である。
いくつかの事例では、遺伝子は、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの３つ以上を含む。いくつかの事例では、遺伝子は、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの４つ以上を含む。いくつかの事例では、遺伝子は、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの５つ以上を含む。いくつかの事例では、遺伝子は、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの６つ以上を含む。いくつかの事例では、遺伝子は、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの７つ以上を含む。いくつかの事例では、遺伝子は、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの８つ以上を含む。いくつかの事例では、遺伝子は、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの９つ以上を含む。いくつかの事例では、遺伝子は、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの１０個以上を含む。いくつかの事例では、遺伝子は、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの１１個以上を含む。
ＴＬＳシグネチャー遺伝子の任意の組み合わせ、例えば、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３から選択される２つの遺伝子の任意の組み合わせ；ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３から選択される３つの遺伝子の任意の組み合わせ；ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３から選択される４つの遺伝子の任意の組み合わせ；ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３から選択される５つの遺伝子の任意の組み合わせ；ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３から選択される６つの遺伝子の任意の組み合わせ；ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３から選択される７つの遺伝子の任意の組み合わせ；ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３から選択される８つの遺伝子の任意の組み合わせ；ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３から選択される９つの遺伝子の任意の組み合わせ；ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３から選択される１０個の遺伝子の任意の組み合わせ；ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３から選択される１１個の遺伝子の任意の組み合わせ；又はＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３から選択される１２個の遺伝子の任意の組み合わせが決定されうる。
いくつかの事例では、遺伝子は、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３を含む。
いくつかの事例では、発現レベルは、核酸発現レベルである。例えば、いくつかの事例では、核酸発現レベルは、ｍＲＮＡ発現レベルである。ｍＲＮＡ発現レベルは、任意の適切な手法、例えば、本明細書に開示される任意の手法を使用して決定することができる。いくつかの事例では、ｍＲＮＡ発現レベルは、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ若しくはＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ分析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＦＩＳＨ、又はこれらの組み合わせによって決定される。いくつかの事例では、ｍＲＮＡ発現レベルは、ＲＮＡ－ｓｅｑを使用して検出される。
他の事例では、発現レベルは、タンパク質発現レベルである。タンパク質発現レベルは、任意の適切な手法、例えば、本明細書に開示される任意の手法を使用して決定することができる。いくつかの事例では、タンパク質発現レベルは、ＩＨＣ、免疫蛍光、質量分析、フローサイトメトリー、及びウエスタンブロット、又はこれらの組み合わせによって決定される。
任意の適切な試料を使用することができる。いくつかの事例では、試料は、組織試料、細胞試料、全血試料、血漿試料、血清試料、又はこれらの組み合わせである。いくつかの事例では、組織試料は腫瘍組織試料である。いくつかの例では、腫瘍試料は腫瘍組織試料である。いくつかの事例では、腫瘍組織試料は、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、ＮＡＴ細胞、又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの事例では、腫瘍組織試料は、ＦＦＰＥ試料、アーカイブ試料、新鮮な試料、又は凍結試料である。いくつかの事例では、腫瘍組織試料はＦＦＰＥ試料である。
がんは任意の適切ながんの種類であってよい。いくつかの事例では、がんは、肺がん、腎臓がん、膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、卵巣がん、膵臓がん、胃癌、食道がん、中皮腫、黒色腫、頭頚部がん、甲状腺がん、肉腫、前立腺がん、膠芽細胞腫、子宮頸がん、胸腺癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、菌状息肉症、メルケル細胞がん、又は血液腫瘍である。いくつかの事例では、がんは、肺がん、腎臓がん、膀胱がん、又は乳がんである。いくつかの事例では、肺がんはＮＳＣＬＣである。いくつかの事例では、ＮＳＣＬＣは非扁平ＮＳＣＬＣである。いくつかの事例では、ＮＳＣＬＣは扁平ＮＳＣＬＣである。
いくつかの事例では、恩恵は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長、個体のＰＦＳの延長、及び／又は個体のＢＣＯＲの改善を含む。いくつかの事例では、恩恵は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長を含む。
Ｄ．Ｂ細胞数及びクローン的に拡大したＢ細胞
いくつかの態様では、本明細書に提供される方法は、個体由来の試料中におけるＢ細胞の存在及び／又は数に基づいて、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与することを含む。いくつかの態様では、本明細書に提供される方法は、個体由来の試料中におけるクローン的に拡大したＢ細胞の存在及び／又は数を決定することを含む。
例えば、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を治療する方法であり、この方法は：（ａ）個体由来の腫瘍試料中におけるＢ細胞の数を決定すること；及び（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を個体に投与することを含む。
別の実施例において、本明細書に提供されるのは、個体由来の腫瘍試料中にＢ細胞の参照数を上回るＢ細胞の数を有すると決定された個体における、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を治療する方法であり、この方法は、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を投与することを含む。
また別の実施例において、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を治療する方法における使用のための、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））であり、方法は：（ａ）個体由来の腫瘍試料中におけるＢ細胞の数を決定すること；及び（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与することを含む。
さらなる実施例において、本明細書に提供されるのは、個体由来の腫瘍試料中にＢ細胞の参照数を上回るＢ細胞の数を有すると決定された個体における、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））の治療における使用のための、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））である。
さらなる実施において、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を治療する方法における使用のための医薬の製造における、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））の使用であり、方法は：（ａ）個体由来の腫瘍試料中におけるＢ細胞の数を決定すること；及び（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与することを含む。
さらなる実施例において、本明細書に提供されるのは、個体由来の腫瘍試料中にＢ細胞の参照数を上回るＢ細胞の数を有すると決定された個体における、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を治療するための医薬の製造における、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））の使用である。
任意の適切な種類のＢ細胞の存在及び／又は数を決定することができる。例えば、いくつかの事例では、Ｂ細胞は、ＣＤ７９＋ Ｂ細胞、ＩｇＧ＋ Ｂ細胞、及び／又は形質細胞を含む。
いくつかの実施形態では、クローン的に拡大したＢ細胞の存在及び／又は数を決定することができる。
例えば、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を治療する方法であり、この方法は：（ａ）個体が、個体由来の腫瘍試料中にクローン的に拡大したＢ細胞を有すると決定すること；及び（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を個体に投与することを含む。
別の実施例において、本明細書に提供されるのは、個体由来の腫瘍試料中にクローン的に拡大したＢ細胞を有すると決定された個体における、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を治療する方法であり、この方法は、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を投与することを含む。
また別の実施例において、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を治療する方法における使用のためのＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストであり、方法は：（ａ）個体が、個体由来の腫瘍試料中にクローン的に拡大したＢ細胞を有すると決定すること；及び（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を個体に投与することを含む。
さらなる実施例において、本明細書に提供されるのは、個体由来の腫瘍試料中にクローン的に拡大したＢ細胞を有すると決定された個体における、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））の治療における使用のための、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））である。
さらなる実施において、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を治療する方法における使用のための医薬の製造における、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））の使用であり、方法は：（ａ）個体が個体由来の腫瘍試料中にクローン的に拡大したＢ細胞を有すると決定すること；及び（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与することを含む。
さらなる実施例において、本明細書に提供されるのは、個体由来の腫瘍試料中にクローン的に拡大したＢ細胞を有すると決定された個体における、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を治療する医薬の製造における、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））の使用である。
クローン的に拡大したＢ細胞は、任意の種類のＢ細胞でよい。例えば、いくつかの事例では、クローン的に拡大したＢ細胞は、クローン的に拡大した形質細胞である。
クローン的に拡大したＢ細胞は、任意の適切な手法によって検出されうる。例えば、いくつかの事例では、クローン的に拡大したＢ細胞は、腫瘍試料中におけるＢ細胞受容体（ＢＣＲ）遺伝子レパートリーの多様度を測定することによって検出される。いくつかの事例では、参照シャノン多様度指数（ＳＤＩ）を下回る個体由来の腫瘍試料中におけるＢＣＲ遺伝子レパートリーのＳＤＩが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する。
任意の適切な試料を使用することができる。いくつかの事例では、試料は、組織試料、細胞試料、全血試料、血漿試料、血清試料、又はこれらの組み合わせである。いくつかの事例では、組織試料は腫瘍組織試料である。いくつかの例では、腫瘍試料は腫瘍組織試料である。いくつかの事例では、腫瘍組織試料は、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、ＮＡＴ細胞、又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの事例では、腫瘍組織試料は、ＦＦＰＥ試料、アーカイブ試料、新鮮な試料、又は凍結試料である。いくつかの事例では、腫瘍組織試料はＦＦＰＥ試料である。
がんは任意の適切ながんの種類であってよい。いくつかの事例では、がんは、肺がん、腎臓がん、膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、卵巣がん、膵臓がん、胃癌、食道がん、中皮腫、黒色腫、頭頚部がん、甲状腺がん、肉腫、前立腺がん、膠芽細胞腫、子宮頸がん、胸腺癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、菌状息肉症、メルケル細胞がん、又は血液腫瘍である。いくつかの事例では、がんは、肺がん、腎臓がん、膀胱がん、又は乳がんである。いくつかの事例では、肺がんはＮＳＣＬＣである。いくつかの事例では、ＮＳＣＬＣは非扁平ＮＳＣＬＣである。いくつかの事例では、ＮＳＣＬＣは扁平ＮＳＣＬＣである。
いくつかの事例では、恩恵は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長、個体のＰＦＳの延長、及び／又は個体のＢＣＯＲの改善を含む。いくつかの事例では、恩恵は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長を含む。
Ｅ．Ｔエフェクターシグネチャー
いくつかの態様では、本明細書に提供される方法は、１つ以上のＴエフェクターシグネチャー遺伝子の存在及び／又は発現レベルに基づいて、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与することを含みうる。任意の適切なＴエフェクターシグネチャーを使用することができる。例えば、Ｔエフェクターシグネチャーは、表１７に示される１つ以上の（例えば、１、１、２、３、４、５、６、７、又は８の）遺伝子を含みうる。いくつかの事例では、ＣＤ２７４がさらに検出される。
例えば、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を治療する方法であり、この方法は：（ａ）個体由来の試料中の、（ｉ）表１に示される遺伝子の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０）及び（ｉｉ）遺伝子ＣＤ８Ａ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＴＢＸ２１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＸＣＬ９、及びＣＸＣＬ１０のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、又は８）の発現レベルを決定することであって、試料中の、（ｉ）表１に示される１つ以上の遺伝子及び（ｉｉ）遺伝子ＣＤ８Ａ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＴＢＸ２１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＸＣＬ９、及びＣＸＣＬ１０のうちの１つ以上の免疫スコア発現レベルが、（ｉ）表１に示される１つ以上の遺伝子及び（ｉｉ）遺伝子ＣＤ８Ａ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＴＢＸ２１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＸＣＬ９、及びＣＸＣＬ１０のうちの１つ以上の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定される、発現レベルを決定すること；並びに（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を個体に投与することを含む。
また別の実施例において、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を治療する方法における使用のためのＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストであり、方法は：（ａ）個体由来の試料中の、（ｉ）表１に示される遺伝子の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０）及び（ｉｉ）遺伝子ＣＤ８Ａ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＴＢＸ２１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＸＣＬ９、及びＣＸＣＬ１０のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、又は８）の発現レベルを決定することであって、試料中の、（ｉ）表１に示される１つ以上の遺伝子及び（ｉｉ）遺伝子ＣＤ８Ａ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＴＢＸ２１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＸＣＬ９、及びＣＸＣＬ１０のうちの１つ以上の免疫スコア発現レベルが、（ｉ）表１に示される１つ以上の遺伝子及び（ｉｉ）遺伝子ＣＤ８Ａ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＴＢＸ２１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＸＣＬ９、及びＣＸＣＬ１０のうちの１つ以上の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定される、発現レベルを決定すること；並びに（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を個体に投与することを含む。
さらなる実施例において、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を治療する方法における使用のための医薬の製造における、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））の使用であり、方法は：（ａ）個体由来の試料中の、（ｉ）表１に示される遺伝子の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０）及び（ｉｉ）遺伝子ＣＤ８Ａ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＴＢＸ２１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＸＣＬ９、及びＣＸＣＬ１０のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、又は８）の発現レベルを決定することであって、試料中の、（ｉ）表１に示される１つ以上の遺伝子及び（ｉｉ）遺伝子ＣＤ８Ａ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＴＢＸ２１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＸＣＬ９、及びＣＸＣＬ１０のうちの１つ以上の免疫スコア発現レベルが、（ｉ）表１に示される１つ以上の遺伝子及び（ｉｉ）遺伝子ＣＤ８Ａ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＴＢＸ２１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＸＣＬ９、及びＣＸＣＬ１０のうちの１つ以上の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定される、発現レベルを決定すること；並びに（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を個体に投与することを含む。
別の実施例において、本明細書に提供されるのは、個体由来の試料中の、（ｉ）表１に示される遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０）及び（ｉｉ）遺伝子ＣＤ８Ａ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＴＢＸ２１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＸＣＬ９、及びＣＸＣＬ１０のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、又は８）の免疫スコア発現レベルが、（ｉ）表１に示される１つ以上の遺伝子及び（ｉｉ）遺伝子ＣＤ８Ａ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＴＢＸ２１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＸＣＬ９、及びＣＸＣＬ１０のうちの１つ以上の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定された個体における、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を治療する方法であり、この方法は、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を投与することを含む。
さらなる実施例において、本明細書に提供されるのは、個体由来の試料中の、（ｉ）表１に示される遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０）及び（ｉｉ）遺伝子ＣＤ８Ａ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＴＢＸ２１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＸＣＬ９、及びＣＸＣＬ１０のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、又は８）の免疫スコア発現レベルが、（ｉ）表１に示される１つ以上の遺伝子及び（ｉｉ）遺伝子ＣＤ８Ａ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＴＢＸ２１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＸＣＬ９、及びＣＸＣＬ１０のうちの１つ以上の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定された個体における、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を治療するための、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））である。
さらなる実施例において、本明細書に提供されるのは、個体由来の試料中の（ｉ）表１に示される遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０）及び（ｉｉ）遺伝子ＣＤ８Ａ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＴＢＸ２１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＸＣＬ９、及びＣＸＣＬ１０のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、又は８）の免疫スコア発現レベルが、（ｉ）表１に示される１つ以上の遺伝子及び（ｉｉ）遺伝子ＣＤ８Ａ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＴＢＸ２１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＸＣＬ９、及びＣＸＣＬ１０のうちの１つ以上の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定された個体における、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を治療するための医薬の製造における、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））の使用である。
いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団中の、（ｉ）表１に示される１つ以上の遺伝子、並びに（ｉｉ）遺伝子ＣＤ８Ａ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＴＢＸ２１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＸＣＬ９、及びＣＸＣＬ１０のうちの１つ以上の免疫スコア発現レベルである。いくつかの事例では、参照集団はがんを有する個体の集団である。いくつかの事例では、個体の集団は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストで治療された個体の第１のサブセット、及びＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法で治療された個体の第２のサブセットを含む。いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、個体の第１のサブセット及び第２のサブセットの各々を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性と、参照発現レベルを上回るＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性との間の有意な差に基づいて、有意に分離し、ここでＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性と比較して有意に改善される。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法は、抗腫瘍剤、化学療法剤、増殖阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法、細胞傷害性剤、又はこれらの組み合わせを含む。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法は、化学療法剤を含む。いくつかの事例では、化学療法剤はドセタキセルである。いくつかの事例では、治療への応答性は、ＯＳの延長、ＰＦＳの延長、又はＢＣＯＲの増加を含む。いくつかの事例では、治療への応答性は、ＯＳの延長を含む。いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団における２つ以上の遺伝子の各々の発現レベの中央値である。いくつかの事例では、発現レベルの中央値は、参照集団中の、（ｉ）表１に示される１つ以上の遺伝子、並びに（ｉｉ）遺伝子ＣＤ８Ａ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＴＢＸ２１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＸＣＬ９、及びＣＸＣＬ１０のうちの１つ以上の各々の発現レベルの平均Ｚスコアの中央値である。
例えば、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を治療する方法であり、この方法は：（ａ）個体由来の試料中の、（ｉ）Ｂ細胞シグネチャー遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１）及び（ｉｉ）Ｔエフェクターシグネチャー遺伝子ＣＤ８Ａ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＴＢＸ２１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＸＣＬ９、及びＣＸＣＬ１０のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、又は８）の発現レベルを決定することであって、試料中の、（ｉ）１つ以上のＢ細胞シグネチャー遺伝子及び（ｉｉ）１つ以上のＴエフェクターシグネチャー遺伝子の免疫スコア発現レベルが、（ｉ）１つ以上のＢ細胞シグネチャー遺伝子及び（ｉｉ）１つ以上のＴエフェクターシグネチャー遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定される、発現レベルを決定すること；並びに（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を個体に投与することを含む。
別の実施例において、本明細書に提供されるのは、個体由来の試料中の、（ｉ）Ｂ細胞シグネチャー遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１）及び（ｉｉ）Ｔエフェクターシグネチャー遺伝子ＣＤ８Ａ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＴＢＸ２１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＸＣＬ９、及びＣＸＣＬ１０のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、又は８）の免疫スコア発現レベルが、（ｉ）１つ以上のＢ細胞シグネチャー遺伝子及び（ｉｉ）１つ以上のＴエフェクターシグネチャー遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定された個体における、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を治療する方法であって、この方法は、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を投与することを含む。
また別の実施例において、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を治療する方法における使用のためのＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストであり、方法は：（ａ）個体由来の試料中の、（ｉ）Ｂ細胞シグネチャー遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１）及び（ｉｉ）Ｔエフェクターシグネチャー遺伝子ＣＤ８Ａ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＴＢＸ２１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＸＣＬ９、及びＣＸＣＬ１０のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、又は８）の発現レベルを決定することであって、試料中の、（ｉ）１つ以上のＢ細胞シグネチャー遺伝子及び（ｉｉ）１つ以上のＴエフェクターシグネチャー遺伝子の免疫スコア発現レベルが、（ｉ）１つ以上のＢ細胞シグネチャー遺伝子及び（ｉｉ）１つ以上のＴエフェクターシグネチャー遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定される、発現レベルを決定すること；並びに（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を個体に投与することを含む。
さらなる実施例において、本明細書に提供されるのは、個体由来の試料中の、（ｉ）Ｂ細胞シグネチャー遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１）及び（ｉｉ）Ｔエフェクターシグネチャー遺伝子ＣＤ８Ａ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＴＢＸ２１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＸＣＬ９、及びＣＸＣＬ１０のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、又は８）の免疫スコア発現レベルが、（ｉ）１つ以上のＢ細胞シグネチャー遺伝子及び（ｉｉ）１つ以上のＴエフェクターシグネチャー遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定された個体における、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を治療するための、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））である。
さらなる実施例において、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を治療する方法における使用のための医薬の製造における、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））の使用であり、方法は：（ａ）個体由来の試料中の、（ｉ）Ｂ細胞シグネチャー遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１）及び（ｉｉ）Ｔエフェクターシグネチャー遺伝子ＣＤ８Ａ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＴＢＸ２１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＸＣＬ９、及びＣＸＣＬ１０のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、又は８）の発現レベルを決定することであって、試料中の、（ｉ）１つ以上のＢ細胞シグネチャー遺伝子及び（ｉｉ）１つ以上のＴエフェクターシグネチャー遺伝子の免疫スコア発現レベルが、（ｉ）１つ以上のＢ細胞シグネチャー遺伝子及び（ｉｉ）１つ以上のＴエフェクターシグネチャー遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定される、発現レベルを決定すること；並びに（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を個体に投与することを含む。
さらなる実施例において、本明細書に提供されるのは、個体由来の試料中の、（ｉ）Ｂ細胞シグネチャー遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１）及び（ｉｉ）Ｔエフェクターシグネチャー遺伝子ＣＤ８Ａ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＴＢＸ２１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＸＣＬ９、及びＣＸＣＬ１０のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、又は８）の免疫スコア発現レベルが、（ｉ）１つ以上のＢ細胞シグネチャー遺伝子及び（ｉｉ）１つ以上のＴエフェクターシグネチャー遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定された個体における、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を治療するための医薬の製造における、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））の使用である。
いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団中の（ｉ）１つ以上のＢ細胞シグネチャー遺伝子及び（ｉｉ）１つ以上のＴエフェクターシグネチャー遺伝子の免疫スコア発現レベルである。いくつかの事例では、参照集団はがんを有する個体の集団である。いくつかの事例では、個体の集団は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストで治療された個体の第１のサブセット、及びＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法で治療された個体の第２のサブセットを含む。いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、個体の第１のサブセット及び第２のサブセットの各々を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性と、参照発現レベルを上回るＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性との間の有意な差に基づいて、有意に分離し、ここでＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性と比較して有意に改善される。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法は、抗腫瘍剤、化学療法剤、増殖阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法、細胞傷害性剤、又はこれらの組み合わせを含む。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法は、化学療法剤を含む。いくつかの事例では、化学療法剤はドセタキセルである。いくつかの事例では、治療への応答性は、ＯＳの延長、ＰＦＳの延長、又はＢＣＯＲの増加を含む。いくつかの事例では、治療への応答性は、ＯＳの延長を含む。いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団における２つ以上の遺伝子の各々の発現レベの中央値である。いくつかの事例では、発現レベルの中央値は、参照集団中の、（ｉ）１つ以上のＢ細胞シグネチャー遺伝子及び（ｉｉ）１つ以上のＴエフェクターシグネチャー遺伝子の各々の発現レベルの平均Ｚスコアの中央値である。
別の実施例において、本明細書に提供されるのは、個体由来の試料中の、（ｉ）ＴＬＳシグネチャー遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２）及び（ｉｉ）Ｔエフェクターシグネチャー遺伝子ＣＤ８Ａ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＴＢＸ２１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＸＣＬ９、及びＣＸＣＬ１０のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、又は８）の免疫スコア発現レベルが、（ｉ）１つ以上のＴＬＳシグネチャー遺伝子及び（ｉｉ）１つ以上のＴエフェクターシグネチャー遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定された個体における、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を治療する方法であって、この方法は、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を投与することを含む。
また別の実施例において、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を治療する方法における使用のためのＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストであり、方法は：（ａ）個体由来の試料中の、（ｉ）ＴＬＳシグネチャー遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２）、並びに（ｉｉ）Ｔエフェクターシグネチャー遺伝子ＣＤ８Ａ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＴＢＸ２１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＸＣＬ９、及びＣＸＣＬ１０のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、又は８）の発現レベルを決定することであって、試料中の、（ｉ）１つ以上のＴＬＳシグネチャー遺伝子及び（ｉｉ）１つ以上のＴエフェクターシグネチャー遺伝子の免疫スコア発現レベルが、（ｉ）１つ以上のＴＬＳシグネチャー遺伝子及び（ｉｉ）１つ以上のＴエフェクターシグネチャー遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定される、発現レベルを決定すること；並びに（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を個体に投与することを含む。
さらなる実施例において、本明細書に提供されるのは、個体由来の試料中の、（ｉ）ＴＬＳシグネチャー遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２）及び（ｉｉ）Ｔエフェクターシグネチャー遺伝子ＣＤ８Ａ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＴＢＸ２１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＸＣＬ９、及びＣＸＣＬ１０のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、又は８）の免疫スコア発現レベルが、（ｉ）１つ以上のＴＬＳシグネチャー遺伝子及び（ｉｉ）１つ以上のＴエフェクターシグネチャー遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定された個体における、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を治療するための、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））である。
さらなる実施例において、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を治療する方法における使用のための医薬の製造における、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））の使用であり、方法は：（ａ）個体由来の試料中の、（ｉ）ＴＬＳシグネチャー遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２）及び（ｉｉ）Ｔエフェクターシグネチャー遺伝子ＣＤ８Ａ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＴＢＸ２１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＸＣＬ９、及びＣＸＣＬ１０のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、又は８）の発現レベルを決定することであって、試料中の、（ｉ）１つ以上のＴＬＳシグネチャー遺伝子及び（ｉｉ）１つ以上のＴエフェクターシグネチャー遺伝子の免疫スコア発現レベルが、（ｉ）１つ以上のＴＬＳシグネチャー遺伝子及び（ｉｉ）１つ以上のＴエフェクターシグネチャー遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定される、発現レベルを決定すること；並びに（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を個体に投与することを含む。
さらなる実施例において、本明細書に提供されるのは、個体由来の試料中の、（ｉ）ＴＬＳシグネチャー遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２）及び（ｉｉ）Ｔエフェクターシグネチャー遺伝子ＣＤ８Ａ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＴＢＸ２１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＸＣＬ９、及びＣＸＣＬ１０のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、又は８）の免疫スコア発現レベルが、（ｉ）１つ以上のＴＬＳシグネチャー遺伝子及び（ｉｉ）１つ以上のＴエフェクターシグネチャー遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定された個体における、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を治療するための医薬の製造における、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））の使用である。
いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団中の（ｉ）１つ以上のＴＬＳシグネチャー遺伝子及び（ｉｉ）１つ以上のＴエフェクターシグネチャー遺伝子の免疫スコア発現レベルである。いくつかの事例では、参照集団はがんを有する個体の集団である。いくつかの事例では、個体の集団は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストで治療された個体の第１のサブセット、及びＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法で治療された個体の第２のサブセットを含む。いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、個体の第１のサブセット及び第２のサブセットの各々を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性と、参照発現レベルを上回るＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性との間の有意な差に基づいて、有意に分離し、ここでＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性と比較して有意に改善される。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法は、抗腫瘍剤、化学療法剤、増殖阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法、細胞傷害性剤、又はこれらの組み合わせを含む。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法は、化学療法剤を含む。いくつかの事例では、化学療法剤はドセタキセルである。いくつかの事例では、治療への応答性は、ＯＳの延長、ＰＦＳの延長、又はＢＣＯＲの増加を含む。いくつかの事例では、治療への応答性は、ＯＳの延長を含む。いくつかの事例では、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団における２つ以上の遺伝子の各々の発現レベの中央値である。いくつかの事例では、発現レベルの中央値は、参照集団中の、（ｉ）１つ以上のＴＬＳシグネチャー遺伝子及び（ｉｉ）１つ以上のＴエフェクターシグネチャー遺伝子の各々の発現レベルの平均Ｚスコアの中央値である。
前述の方法のいずれかのいくつかの事例では、ＣＤ２７４存在及び／又は発現レベルがさらに決定される。
本明細書に記載される方法のいずれにおいても、方法は、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ２７４、並びにＴエフェクターシグネチャー遺伝子ＣＤ８Ａ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＴＢＸ２１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＸＣＬ９、及びＣＸＣＬ１０のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、又は８）の発現レベルを決定することを含みうる。
Ｆ．投与
本明細書に記載される方法、使用、アッセイ、及びキットに利用されるＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））、又はその組成物、及び／又は１つ又は複数の任意の追加の治療剤は、投与のために製剤化することができるか、又は任意の適切な手法によって投与することができ、任意の適切な手法には、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、経皮的、動脈内、腹腔内、病巣内、頭蓋内、関節内、前立腺内、胸膜内、気管内、髄腔内、鼻腔内、膣内、直腸内、局所、腫瘍内、腹膜内、結膜下、小胞内、粘膜内、心膜内、臍帯内、眼内、眼窩内、経口、局所、経皮、若しくは硝子体内（例えば、硝子体内注射による）投与、又は点眼、吸入、注射、移植、点滴、連続的注入、標的細胞を直接浸す局所灌流浴、カテーテル、若しくは洗浄によるもの、又はクリーム剤、若しくは脂質組成物中での投与が含まれる。本明細書に記載される方法で利用される組成物はまた、全身的に又は局所的に投与することができる。投与の方法は、様々な因子（例えば、投与される化合物又は組成物、及び治療される状態、疾患、又は障害の重症度）に応じて変化しうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、静脈内に、筋肉内に、皮下に、局所的に、経口で、経皮的に、腹腔内に、眼窩内に、移植により、吸入により、髄腔内に、脳室内に、又は鼻腔内に投与される。投薬は、投与が短期又は長期であるかに部分的に応じて、任意の適切な経路、例えば、静脈内又は皮下注射といった注射によるものでありうる。単回又は様々な時点にわたる複数回投与、ボーラス投与、及びパルス点滴を含むが、これらに限定されない様々な投薬スケジュールが、本明細書において企図される。
ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び１つ又は複数の任意の追加の治療剤は、医学行動規範と一致した様式で、製剤化、投薬、及び投与されうる。これに関連して考慮すべき要因には、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床的症状、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者に既知である他の要因が含まれる。ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、必須ではないが、任意選択的に、問題の障害を予防又は治療するために現在使用されている１つ以上の薬剤と共に製剤化される、及び／又はそれらと同時に投与される。そのような他の薬剤の有効量は、製剤中に存在するＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）の量、障害又は治療の種類、及び上述した他の要因に依存する。これらは、一般に、本明細書に記載のものと同じ投薬量及び投与経路によって、又は本明細書に記載の投薬量の約１～９９％、又は適切であると経験的／臨床的に判断される任意の投薬量及び任意の経路で使用される。
がん（例えば、肺がん（ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん、（ＵＣ）、腎臓がん（ＲＣＣ）、又は乳がん（ＴＮＢＣ））の予防又は治療に関し、本明細書に記載されるＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）の適切な投薬量（単独で又は１つ以上の他の追加の治療剤との組み合わせで使用されたときの）は、治療される疾病の種類、疾病の重症度及び経過、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）が予防目的で投与されるか又は治療目的で投与されるか、以前の治療法、患者の臨床歴及びＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））への応答、及び主治医の裁量に依存するであろう。ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、一度に又は一連の治療を通して、患者に適切に投与される。典型的な１日投薬量は、上述の要因に依存して、約１μｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ以上の範囲でありうる。数日以上にわたる反復投与の場合、状態に応じて、一般的には病徴の望まれる抑制が起こるまで治療が継続されるであろう。このような用量は、断続的に、例えば、毎週又は３週毎に（例えば、患者が、例えば、約２から約２０用量、又は例えば、約６用量の、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体）を投与されるように）投与されうる。初回のより多い用量と、それに続く１回以上のより少ない用量が投与されうる。しかしながら、他の投薬レジメンも有用でありうる。この治療法の進行は、従来の技術及びアッセイによって容易にモニタリングされる。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））の有効量は、約６０ｍｇから約５０００ｍｇの間（例えば、約６０ｍｇから約４５００ｍｇの間、約６０ｍｇから約４０００ｍｇの間、約６０ｍｇから約３５００ｍｇの間、約６０ｍｇから約３０００ｍｇの間、約６０ｍｇから約２５００ｍｇの間、約６５０ｍｇから約２０００ｍｇの間、約６０ｍｇから約１５００ｍｇの間、約１００ｍｇから約１５００ｍｇの間、約３００ｍｇから約１５００ｍｇの間、約５００ｍｇから約１５００ｍｇの間、約７００ｍｇから約１５００ｍｇの間、約１０００ｍｇから約１５００ｍｇの間、約１０００ｍｇから約１４００ｍｇの間、約１１００ｍｇから約１３００ｍｇの間、約１１５０ｍｇから約１２５０ｍｇの間、約１１７５ｍｇから約１２２５ｍｇの間、又は約１１９０ｍｇから約１２１０ｍｇの間、例えば、約１２００ｍｇ±５ｍｇ、約１２００±２．５ｍｇ、約１２００±１．０ｍｇ、約１２００±０．５ｍｇ、約１２００±０．２ｍｇ、又は約１２００±０．１ｍｇ）でありうる。いくつかの事例では、方法は、個体に対して、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を、約１２００ｍｇ（例えば、約１２００ｍｇ又は約１５ｍｇ／ｋｇの固定用量）で投与することを含む。
いくつかの事例では、個体（例えば、ヒト）に投与されるＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））の量は、個体の体重１ｋｇあたり約０．０１から約５０ｍｇの範囲（例えば、１ｋｇあたり、約０．０１から約４５ｍｇの間、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約４０ｍｇの間、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約３５ｍｇの間、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇの間、約０．１ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇの間、約１ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇの間、約２ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇの間、約５ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇの間、約５ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇの間、約５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇの間、約１０ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇの間、又は約１２ｍｇ／ｋｇから約１８ｍｇ／ｋｇの間、例えば、約１５±２ｍｇ／ｋｇ、約１５±１ｍｇ／ｋｇ、約１５±０．５ｍｇ／ｋｇ、約１５±０．２ｍｇ／ｋｇ、又は約１５±０．１ｍｇ／ｋｇ）でありうる。いくつかの事例では、方法は、個体に対して、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を約１５ｍｇ／ｋｇで投与することを含む。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、個体（例えば、ヒト）に対して、３週毎に（ｑ３ｗ）１２００ｍｇで静脈内に投与される。用量は、注入物などの、単回用量として、又は複数回用量（例えば、２、３、４、５、６、７回、又はそれより多くの用量）として投与されうる。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、約８４０ｍｇの用量で、２週間毎に、例えば静脈内に、投与されうる。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、約１２００ｍｇの用量で、３週間毎に、例えば静脈内に、投与されうる。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、約１６８０ｍｇの用量で、４週間毎に、例えば静脈内に、投与されうる。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、静脈内に（例えば、点滴によって）６０分かけて投与されうる。いくつかの事例では、例えば、第１の用量が許容される場合、その後の用量は静脈内に（例えば、点滴によって）３０分かけて投与されうる。
いくつかの事例では、アテゾリズマブは、約８４０ｍｇの用量で２週間毎に、静脈内に投与されうる。
いくつかの事例では、アテゾリズマブは、約１２００ｍｇの用量で３週間毎に、静脈内に投与されうる。
いくつかの事例では、アテゾリズマブは、約１６８０ｍｇの用量で４週間毎に、例えば静脈内に、投与されうる。
いくつかの事例では、アテゾリズマブは、８４０ｍｇの用量で２週間毎に、静脈内に投与されうる。
いくつかの事例では、アテゾリズマブは、１２００ｍｇの用量で３週間毎に、静脈内に投与されうる。
いくつかの事例では、アテゾリズマブは、１６８０ｍｇの用量で４週間毎に、例えば静脈内に、投与されうる。
アテゾリズマブは、静脈内に（例えば、点滴によって）６０分かけて用途されうる。いくつかの事例では、例えば、第１の用量が許容される場合、その後のアテゾリズマブの用量は静脈内に（例えば、点滴によって）３０分かけて投与されうる。
併用治療において投与される抗体の用量は、単剤治療と比較して減らされてもよい。この治療法の進行は、従来の技術によって、容易にモニタリングされる。一事例において、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、がんを治療するために、単剤療法として個体に投与される。他の事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、本明細書に記載される併用療法として、がんを治療するために個体に投与される。
Ｇ．適応症
本明細書に記載される方法及び医薬は、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を投与することにより、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する患者を治療するために有用である。例えば、がんは、肺がん、腎臓がん、膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、卵巣がん、膵臓がん、胃癌、食道がん、中皮腫、黒色腫、頭頚部がん、甲状腺がん、肉腫、前立腺がん、膠芽細胞腫、子宮頸がん、胸腺癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、菌状息肉症、メルケル細胞がん、又は血液腫瘍でありうる。
いくつかの事例では、がんは肺がんである。例えば、肺がんは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）であり、局所進行性又は転移性の（例えば、ステージＩＩＩＢ、ステージＩＶ、又は再発性）ＮＳＣＬＣを含むがこれに限定されない。いくつかの事例では、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）は、切除不能な／手術不可能な肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの事例では、肺がんは、化学療法を受けていない肺がん（例えば、化学療法を受けていない転移性ＮＳＣＬＣ（ｍＮＳＣＬＣ））である。いくつかの事例では、肺がんは、非扁平上皮肺がん（例えば、非扁平上皮ｍＮＳＣＬＣ）である。いくつかの事例では、肺がんは、ステージＩＶの肺がん（例えば、ステージＩＶのｍＮＳＣＬＣ）である。いくつかの事例では、肺がんは、再発性肺がん（例えば、再発性ｍＮＳＣＬＣ）である。いくつかの事例では、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する患者は、ＥＧＦＲ又はＡＬＫゲノム異常を有する。いくつかの事例では、ＥＧＦＲ 又はＡＬＫ ゲノム異常を伴う肺がんを有する患者は、１つ以上の承認されたチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）．による疾患進行／治療不耐性を有する。
いくつかの事例では、がんは膀胱がんである。例えば、膀胱がんは尿路上皮癌（ＵＣ）であり、非筋肉浸潤性尿路上皮癌、筋肉浸潤性尿路上皮癌、又は転移性尿路上皮癌を含むがこれらに限定されない。いくつかの事例では、尿路上皮癌は転移性尿路上皮癌である。
いくつかの事例では、がんは腎臓がんでありうる。例えば、腎臓がんは腎細胞癌（ＲＣＣ）であり、ステージＩのＲＣＣ、ステージＩＩのＲＣＣ、ステージＩＩＩのＲＣＣ、ステージＩＶのＲＣＣ、又は再発性ＲＣＣを含むがこれらに限定されない。
いくつかの事例では、がんは乳がんでありうる。いくつかの事例では、乳がんは、トリプルネガティブ乳がんでありうる。例えば、乳がんは、トリプルネガティブ乳がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、エストロゲン受容体陽性／ＨＥＲ２陰性乳がん、ＨＥＲ２陰性乳がん、ＨＥＲ２陽性乳がん、エストロゲン受容体陰性乳がん、プロゲステロン受容体陽性乳がん、又はプロゲステロン受容体陰性乳がんでありうる。
いくつかの事例では、がん、例えば、本明細書に記載されるがんを有する個体は、このがんに対する治療を以前に受けたことがない。例えば、がんを有する個体は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療法（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を以前に受けたことがない。
いくつかの事例では、がんを有する個体は、以前にがんの治療を受けたことがある。いくつかの事例では、がんを有する個体は、以前に、非ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療法（例えば、抗がん療法（例えば、細胞傷害性剤、増殖阻害剤、放射線療法、抗血管新生剤、又はこれらの組み合わせ））を含む治療を受けたことがある。
Ｈ．併用療法
本明細書の方法のいずれにおいても、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、有効量の１つ以上の追加の治療剤との組み合わせで投与されうる。適切な追加の治療剤には、例えば、抗腫瘍剤、化学療法剤、増殖阻害剤、細胞傷害性剤、放射線療法、又はこれらの組み合わせが含まれる。
いくつかの事例では、方法は、患者に、有効量の１つ以上の追加の治療剤を投与することをさらに含む。いくつかの事例では、追加の治療剤は、細胞傷害性剤、化学療法剤、増殖阻害剤、放射線療法剤、抗血管新生剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、化学療法又は化学療法剤と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、放射線療法剤と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、標的療法又は標的化治療剤と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、免疫療法又は免疫療法剤、例えばモノクローナル抗体と併せて投与されうる。いくつかの事例では、追加の治療剤は、活性化共刺激分子に対して指向されたアゴニストである。いくつかの事例では、追加の治療剤は、抑制性共刺激分子に対して指向されたアンタゴニストである。
上記されたこのような併用療法は、併用投与（２つ以上の治療剤が同じか又は別個の製剤中に含まれる）及びＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）の投与が、１つ又は複数の追加の治療剤の投与の前、それと同時、及び／又はそれに続いて発生しうる、個別投与を包含する。一事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）の投与及び追加の治療剤の投与は、互いの約１ヶ月以内、又は約１、２、若しくは３週間以内、又は約１、２、３、４、５、若しくは６日以内に発生する。
理論に拘束されることを望むものではないが、活性化共刺激分子を促進することによる又は陰性共刺激分子を阻害することによるＴ細胞刺激の増強が、腫瘍細胞死を促し、それによってがんを治療若しくはがんのの進行を遅延しうると考えられる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、活性化共刺激分子に対して指向されたアゴニストと併せて投与されうる。いくつかの事例では、活性化共刺激分子は、ＣＤ４０、ＣＤ２２６、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、又はＣＤ１２７を含みうる。いくつかの事例では、活性化共刺激分子に対して指向されたアゴニストは、ＣＤ４０、ＣＤ２２６、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、又はＣＤ１２７に結合するアゴニスト抗体である。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、抑制性共刺激分子に対して指向されたアンタゴニストと併せて投与されうる。いくつかの事例では、抑制性共刺激分子は、ＣＴＬＡ－４（ＣＤ１５２としても知られる）、ＴＩＭ－３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ－３、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＩＤＯ、ＴＩＧＩＴ、ＭＩＣＡ／Ｂ、又はアルギナーゼを含みうる。いくつかの事例では、抑制性共刺激分子に対して指向されたアンタゴニストは、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＭ－３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ－３、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＩＤＯ、ＴＩＧＩＴ、ＭＩＣＡ／Ｂ、又はアルギナーゼに結合するアンタゴニスト抗体である。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ＣＴＬＡ－４（ＣＤ１５２としても知られる）、例えば、ブロッキング抗体に対して指向されたアンタゴニストと併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、イピリムマブ（ＭＤＸ－０１０、ＭＤＸ－１０１、又はＹＥＲＶＯＹ（登録商標）としても知られる）と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、トレメリムマブ（チシリムマブ又はＣＰ－６７５，２０６としても知られる）と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、Ｂ７－Ｈ３（ＣＤ２７６としても知られる）、例えば、ブロッキング抗体に対して指向されたアンタゴニストと併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ＭＧＡ２７１と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ＴＧＦ－ベータ、例えば、メテリムマブ（ｍｅｔｅｌｉｍｕｍａｂ）（ＣＡＴ－１９２としても知られる）、フレソリムマブ（ＧＣ１００８としても知られる）、又はＬＹ２１５７２９９に対して指向されたアンタゴニストと併せて投与されうる。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞（例えば、細胞傷害性Ｔ細胞又はＣＴＬ）の養子移入を含む治療と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ドミナントネガティブＴＧＦベータ受容体、例えば、ドミナントネガティブＴＧＦベータＩＩ型受容体を含むＴ細胞の養子移入を含む治療と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ＨＥＲＣＲＥＥＭプロトコール（例えば、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ ＮＣＴ００８８９９５４参照）を含む治療と併せて投与されうる。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ＣＤ１３７（ＴＮＦＲＳＦ９、４－１ＢＢ、又はＩＬＡとしても知られる）に対して指向されたアゴニスト、例えば、活性化抗体と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３としても知られる）と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ＣＤ４０に対して指向されたアゴニスト、例えば、活性化抗体と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ＣＰ－８７０８９３と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ＯＸ４０（ＣＤ１３４としても知られる）に対して指向されたアゴニスト、例えば、活性化抗体と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、抗ＯＸ４０抗体（例えば、ＡｇｏｎＯＸ）と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ＣＤ２７に対して指向されたアゴニスト、例えば、活性化抗体と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ＣＤＸ－１１２７と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）に対して指向されたアンタゴニストと併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＩＤＯアンタゴニストとしては、１－メチル－Ｄ－トリプトファン（１－Ｄ－ＭＴとしても知られる）がある。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、抗体－薬物コンジュゲートと併せて投与されうる。いくつかの例では、抗体－薬物コンジュゲートは、メルタンシン又はモノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）を含む。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、抗ＮａＰｉ２ｂ抗体－ＭＭＡＥコンジュゲート（ＤＮＩＢ０６００Ａ又はＲＧ７５９９としても知られる）と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、トラスツズマブエムタンシン（Ｔ－ＤＭ１、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン、又はＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈとしても知られる）と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ＤＭＵＣ５７５４Ａと併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、エンドセリンＢ受容体（ＥＤＮＢＲ）を標的とする抗体－薬物コンジュゲート、例えば、ＭＭＡＥとコンジュゲートしたＥＤＮＢＲに対して指向された抗体と併せて投与されうる。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、抗血管新生剤と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ＶＥＧＦ、例えば、ＶＥＧＦ－Ａに対して指向された抗体と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈとしても知られる）と併せて投与されうる。例えば、アテゾリズマブ は、ベバシズマブとの組み合わせで投与されうる。さらなる事例では、アテゾリズマブは、ベバシズマブ及び１つ以上の化学療法剤（例えば、カルボプラチン及び／又はパクリタキセル）との組み合わせで投与されうる。一部の事例では、アテゾリズマブは、ベバシズマブ、カルボプラチン、及びパクリタキセルとの組み合わせで投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、アンジオポエチン２（Ａｎｇ２としても知られる）に対して指向された抗体と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ＭＥＤＩ３６１７と併せて投与されうる。
ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）と併せて個体（例えば、ヒト）に投与されるＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ベバシズマブ）は、個体の体重１ｋｇあたり、約０．０１から約５０ｍｇの範囲（例えば、約０．０１から約４５ｍｇの間、約０．０１ｍｇから約４０ｍｇの間、約０．０１ｍｇから約３５ｍｇの間、約０．０１ｍｇから約３０ｍｇの間、約０．１ｍｇから約３０ｍｇの間、約１ｍｇから約３０ｍｇの間、約２ｍｇから約３０ｍｇの間、約５ｍｇから約３０ｍｇの間、約５ｍｇから約２５ｍｇの間、約５ｍｇから約２０ｍｇの間、約１０ｍｇから約２０ｍｇの間、又は約１２ｍｇから約１８ｍｇの間、例えば、約１５±２ｍｇ、約１５±１ｍｇ、約１５±０．５ｍｇ、約１５±０．２ｍｇ、又は約１５±０．１ｍｇ）でありうる。例えば、いくつかの事例では、方法は、個体に対して、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を約１２００ｍｇで、個体の体重１ｋｇあたり約１５ｍｇのＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ベバシズマブ）と併せて投与することを含む。方法は、カルボプラチン及び／又はパクリタキセルといった１つ以上の化学療法剤の投与をさらに含みうる。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、抗悪性腫瘍剤と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ＣＳＦ－１Ｒ（Ｍ－ＣＳＦＲ又はＣＤ１１５としても知られる）を標的とする薬剤と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、抗ＣＳＦ－１Ｒ（ＩＭＣ－ＣＳ４としても知られる）と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、インターフェロン、例えばインターフェロンアルファ又はインターフェロンガンマと併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、Ｒｏｆｅｒｏｎ－Ａ（組み換えインターフェロンアルファ－２ａとしても知られる）と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ＧＭ－ＣＳＦ（組み換えヒト顆粒マクロファージコロニー刺激因子、ｒｈｕ ＧＭ－ＣＳＦ、サルグラモスチン、又はＬＥＵＫＩＮＥ（登録商標）としても知られる）と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ＩＬ－２（アルデスロイキン又はＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）としても知られる）と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ＩＬ－１２と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ＣＤ２０を標的とする抗体と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＣＤ２０を標的とする抗体は、オビヌツズマブ（ＧＡ１０１又はＧＡＺＹＶＡ（登録商標）としても知られる）又はリツキシマブである。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ＧＩＴＲを標的とする抗体と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＧＩＴＲを標的とする抗体は、ＴＲＸ５１８である。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、がんワクチンと併せて投与されうる。いくつかの事例では、がんワクチンは、ペプチドがんワクチンであり、いくつかの例では、個別化されたペプチドワクチンである。いくつかの事例では、ペプチドがんワクチンは、多価長ペプチドワクチン、マルチペプチドワクチン、ペプチドカクテルワクチン、ハイブリッドペプチドワクチン、又はペプチドパルス樹状細胞ワクチンである（例えば、Ｙａｍａｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ．１０４：１４－２１、２０１３を参照されたい）。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、アジュバントと併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ＴＬＲアゴニスト、例えば、Ｐｏｌｙ－ＩＣＬＣ（ＨＩＬＴＯＮＯＬ（登録商標）としても知られる）、ＬＰＳ、ＭＰＬ、又はＣｐＧ ＯＤＮを含む治療と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファ（ＴＮＦ－α）と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ＩＬ－１と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ＨＭＧＢ１と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ＩＬ－１０アンタゴニストと併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ＩＬ－４アンタゴニストと併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ＩＬ－１３アンタゴニストと併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ＨＶＥＭアンタゴニストと併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、例えば、ＩＣＯＳ－Ｌ、又はＩＣＯＳに対して指向されたアゴニスト抗体の投与により、ＩＣＯＳアゴニストと併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ＣＸ３ＣＬ１を標的とする治療と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ＣＸＣＬ９を標的とする治療と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ＣＸＣＬ１０を標的とする治療と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ＣＣＬ５を標的とする治療と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ＬＦＡ－１又はＩＣＡＭ１アゴニストと併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、セレクチンアゴニストと併せて投与されうる。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、標的療法と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、Ｂ－Ｒａｆの阻害剤と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ベムラフェニブ（ＺＥＬＢＯＲＡＦ（登録商標）としても知られる）と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ダブラフェニブ（ＴＡＦＩＮＬＡＲ（登録商標）としても知られる）と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）としても知られる）と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ＭＥＫ、例えばＭＥＫ１（ＭＡＰ２Ｋ１としても知られる）又はＭＥＫ２（ＭＡＰ２Ｋ２としても知られる）の阻害剤と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、コビメチニブ（ＧＤＣ－０９７３又はＸＬ－５１８としても知られる）と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、トラメチニブ（ＭＥＫＩＮＩＳＴ（登録商標）としても知られる）と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、Ｋ－Ｒａｓの阻害剤と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ｃ－Ｍｅｔの阻害剤と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、オナルツズマブ（ＭｅｔＭＡｂとしても知られる）と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、Ａｌｋの阻害剤と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ＡＦ８０２（ＣＨ５４２４８０２又はアレクチニブとしても知られる）と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害剤と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ＢＫＭ１２０と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、イデラリシブ（ＧＳ－１１０１又はＣＡＬ－１０１としても知られる）と併せて投与されうる。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ペリホシン（ＫＲＸ－０４０１としても知られる）と併せて投与されうる。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、Ａｋｔの阻害剤と併せて投与されうる。いくつかの実施態様では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ＭＫ２２０６と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ＧＳＫ６９０６９３と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ＧＤＣ－０９４１と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ｍＴＯＲの阻害剤と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、シロリムス（ラパマイシンとしても知られる）と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９又はＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）としても知られる）と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、エベロリムス（ＲＡＤ００１としても知られる）と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、リダフォロリムス（ＡＰ－２３５７３、ＭＫ－８６６９、又はデフォロリムスとしても知られる）と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ＯＳＩ－０２７と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ＡＺＤ８０５５と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ＩＮＫ１２８と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、デュアルＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ＸＬ７６５と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ＧＤＣ－０９８０と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ＢＥＺ２３５（ＮＶＰ－ＢＥＺ２３５としても知られる）と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ＢＧＴ２２６と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ＧＳＫ２１２６４５８と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ＰＦ－０４６９１５０２と併せて投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ＰＦ－０５２１２３８４（ＰＫＩ－５８７としても知られる）と併せて投与されうる。
（ｉ）臨床治験における併用療法
ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、個体に対して、１つ以上の追加の治療剤と併せて投与することができ、治療に先立ち又は治療の後で、個体は、本明細書に記載される診断方法のうちのいずれか１つによる診断試験を受け、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））による治療の恩恵を受ける可能性の高い者として同定されている。以下でさらに記載するように、追加の治療剤は、アテゾリズマブを含むがん治療法の臨床治験において試験されたか、又は試験中であるものでありうる。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２７２９８９６のように、オビヌツズマブ及びポラツズマブベドチンと併せて投与されうる（例えば、リンパ腫（例えば、再発性又は難治性濾胞性リンパ腫又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２５３０４８９のように、パクリタキセル（例えば、例えば乳がん（例えば、ＴＮＢＣ）の治療における、アルブミン結合パクリタキセル（ｎａｂ－パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標））と併せて投与されうる。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０１６３３９７０のように、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）としても知られる）と併せて投与されうる（例えば、（例えば乳がん、子宮頸がん、腎臓がん、胃がん、卵巣がん、又は膀胱がんの）局所進行性又は転移性の腫瘍の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０１６３３９７０のように、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）としても知られる）及びロイコボリン／オキサリプラチン／５－フルオロウラシル（ＦＯＬＦＯＸ）と併せて投与されうる（例えば、例えば乳がん、子宮頸がん、腎臓がん、胃がん、卵巣がん、又は膀胱がんの、局所進行性又は転移性の腫瘍の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０１６３３９７０のように、パクリタキセル（例えば、アルブミン結合パクリタキセル（ｎａｂ－パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）））及びカルボプラチン（例えば、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標））と併せて投与されうる（例えば、例えば肺がん（ＮＳＣＬＣ）、乳がん、子宮頸がん、腎臓がん、胃がん、卵巣がん、又は膀胱がんの治療における、局所進行性又は転移性の腫瘍の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０１６３３９７０のように、パクリタキセル（例えば、アルブミン結合パクリタキセル（ｎａｂ－パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）））と併せて投与されうる（例えば、例えば肺がん（ＮＳＣＬＣ）、乳がん、子宮頸がん、腎臓がん、胃がん、卵巣がん、又は膀胱がんの治療における、局所進行性又は転移性の腫瘍の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０１６３３９７０のように、ペメトレキセド（例えば、ＡＬＩＭＴＡ（登録商標））及びカルボプラチン（例えば、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標））と併せて投与されうる（例えば、乳がん、子宮頸がん、腎臓がん、胃がん、卵巣がん、膀胱がんの治療における、例えば、局所進行性又は転移性の腫瘍の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２７４８８８９のように、エトポシド（例えば、ＥＴＯＰＯＰＨＯＳ（登録商標）、ＴＯＰＯＳＡＲ（登録商標））及びカルボプラチン（例えば、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標））と併せて投与されうる（例えば、肺がん（例えば、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ））の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２７１６０３８のように、パクリタキセル（例えば、アルブミン結合パクリタキセル（ｎａｂ－パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標））及びカルボプラチン（例えば、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標））と併せて投与されうる（例えば、例えば肺がん（ＮＳＣＬＣ）の治療における、局所進行性又は転移性の腫瘍の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２２９８１５３のように、エパカドスタット（例えば、ＩＮＣＢ０２４３６０）と併せて投与されうる（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）又は膀胱がん（例えば、尿路上皮癌）の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２５２５７５７のように、例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療において、放射線療法及び化学療法（例えば、カルボプラチン及び／又はパクリタキセル）と併せて投与されうる。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２８４９４９６のように、ベリパリブと併せて投与されうる（例えば、乳がん、例えば、ＴＮＢＣ、ＢＲＣＡ１遺伝子変異、ＢＲＣＡ２遺伝子変異、エストロゲン受容体ネガティブ乳がん、Ｈｅｒ２／Ｎｅｕネガティブ乳がん、ステージＩＩＩＡ 乳がん、ステージＩＩＩＢの乳がん、ステージＩＩＩＣの乳がん、又はステージＩＶの乳がんの治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２０１３２１９のように、アレクチニブ（ＡＬＥＣＥＮＳＡ（登録商標）としても知られる）と併せて投与されうる（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２０１３２１９のように、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）としても知られる）と併せて投与されうる（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２７９４５７１のように、ＭＴＩＧ７１９２Ａと併せて投与されうる（例えば、進行した転移性腫瘍の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０１６５６６４２のように、ベムラフェニブ（ＺＥＬＢＯＲＡＦ（登録商標）としても知られる）と併せて投与されうる（例えば、皮膚がん（例えば、悪性黒色腫）の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０１６５６６４２のように、ベムラフェニブ（ＺＥＬＢＯＲＡＦ（登録商標）としても知られる）及びコビメチニブ（（ＣＯＴＥＬＬＩＣ（登録商標）としても知られる）と併せて投与されうる（例えば、皮膚がん（例えば、悪性黒色腫）の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２８３９７０７のように、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈとしても知られる）と併せて投与されうる（例えば、卵巣、ファローピウス管、又は腹膜がんの治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２８４６６２３のように、オビヌツズマブと併せて投与されうる（例えば、リンパ腫（例えば、リンパ球リンパ腫又は再発した難治性若しくは慢性リンパ球白血病（ＣＬＬ））の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２６５７４３４のように、カルボプラチン及びペメトレキセドと併せて投与されうる（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２６５７４３４のように、シスプラチン及びペメトレキセドと併せて投与されうる（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２２２０８４２のように、タゼメトスタットと併せて投与されうる（例えば、リンパ腫（例えば、濾胞性リンパ腫又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２２２０８４２のように、オビヌツズマブと併せて投与されうる（例えば、リンパ腫（例えば、濾胞性リンパ腫又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２４３１２０８のように、レナリドミドと併せて投与されうる（例えば、多発性骨髄腫の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２４３１２０８のように、ダラツムマブと併せて投与されうる（例えば、多発性骨髄腫の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２４３１２０８のように、ダラツムマブ及びレナリドミドと併せて投与されうる（例えば、多発性骨髄腫の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２４３１２０８のように、ダラツムマブ及びポマリドミドと併せて投与されうる（例えば、多発性骨髄腫の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２４２０８２１のように、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈとしても知られる）と併せて投与されうる（例えば、腎臓がん（例えば、腎細胞癌）の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２４００８１４のように、定位体放射線と併せて投与されうる（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２６３０１８６のように、ロシレチニブと併せて投与されうる（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２４７１８４６のように、ＧＤＣ－０９１９と併せて投与されうる（例えば、固形腫瘍（例えば、腎細胞がん（ＲＣＣ）、尿路上皮癌（ＵＣ）、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、頭頚部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、胃がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、又はメルケル細胞がん）の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２８１４６６９のように、ラジウム－２２３ジクロリドと併せて投与されうる（例えば、肺前立腺がん（例えば、去勢耐性前立腺がん）の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２４１０５１２のように、ＭＯＸＲ０９１６と併せて投与されうる（例えば、固形腫瘍（例えば、局所進行性又は転移性の固形腫瘍）の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２４１０５１２のように、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈとしても知られる）及びＭＯＸＲ０９１６と併せて投与されうる（例えば、固形腫瘍（例えば、局所進行性又は転移性の固形腫瘍）の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２５０８８７０のように、アザシチジンと併せて投与されうる（例えば、固形腫瘍（例えば、骨髄異形成症候群）の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２４２５８９１のように、パクリタキセル（例えば、アルブミン結合パクリタキセル（ｎａｂ－パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標））と併せて投与されうる（例えば、例えば乳がん（例えば、ＴＮＢＣ）の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２６３１５７７のように、レナリドマイド及びオビヌツズマブと併せて投与されうる（例えば、リンパ腫の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２７６３５７９のように、エトポシド（例えば、ＥＴＯＰＯＰＨＯＳ（登録商標）、ＴＯＰＯＳＡＲ（登録商標））及びカルボプラチン（例えば、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標））と併せて投与されうる（例えば、肺がん（例えば、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ））の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２１７４１７２のように、イピリムマブと併せて投与されうる（例えば、局所進行性又は転移性の固形腫瘍の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２１７４１７２のように、インターフェロンアルファ－２ｂと併せて投与されうる（例えば、局所進行性又は転移性の固形腫瘍（例えば、ＮＳＣＬＣ、黒色腫、又はＲＣＣ）の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２４６３９９４のように、小分割画像誘導放射線治療と併せて投与されうる（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２４９５６３６のように、ＣＤＸ－１４０１と併せて投与されうる（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２４９５６３６のように、ＣＤＸ－１４０１と併せて投与されうる（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２６０５９１５のように、トラスツズマブ及びペルツズマブと併せて投与されうる（例えば、乳がん（例えば、Ｈｅｒ２陽性乳がん）の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２６０５９１５のように、トラスツズマブエムタンシンと併せて投与されうる（例えば、乳がん（例えば、Ｈｅｒ２陽性乳がん）の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２６０５９１５のように、ドキソルビシン及びシクロホスファミドと併せて投与されうる（例えば、乳がん（例えば、Ｈｅｒ２陽性乳がん）の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２６０５９１５のように、トラスツズマブ、ペルツズマブ、及びドセタキセルと併せて投与されうる（例えば、乳がん（例えば、Ｈｅｒ２陽性乳がん）の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２７２４８７８のように、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）としても知られる）と併せて投与されうる（例えば、腎臓がん（例えば、進行性非明細胞腎臓がん）の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２６０９９８４のように、ＣＭＢ３０５と併せて投与されうる（例えば、肉腫（例えば、粘液性／円形細胞脂肪肉腫、滑膜肉腫、転移性肉腫、反復性成人軟組織肉腫、局所進行性肉腫、又は脂肪肉腫）の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２３０４３９３のように、ＲＯ７００９７８９と併せて投与されうる（例えば、固形がん（例えば、局所進行性及び転移性固形腫瘍）の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２７９２１９２のように、バシルカルメットゲラン（ＯＮＣＯＴＩＣＥ（登録商標）としても知られる）と併せて投与されうる（例えば、膀胱がん（例えば、非筋肉浸潤性膀胱がん）の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２５９９４５４のように、定位体放射線療法と併せて投与されうる（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２６２０２８０のように、カルボプラチン、及びｎａｂ－パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）としても知られる）と併せて投与されうる（例えば、乳がん（例えば、浸潤性腺管乳癌）の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２６２０２８０のように、カルボプラチン、ｎａｂ－パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）としても知られる）、及びＡＣ又はＥＣ（アドリアマイシン又はエピルビシン及びシクロホスファミド）又はＦＥＣ（フルオロウラシル、エピルビシン、及びシクロホスファミド）を含むアジュバント化学療法と併せて投与されうる（例えば、乳がん（例えば、浸潤性腺管乳癌）の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２８０７６３６のように、ゲムシタビン及びカルボプラチン又はシスプラチンと併せて投与されうる（例えば、尿路上皮癌の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２３６６１４３のように、パクリタキセル及びカルボプラチンと併せて投与されうる（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ）の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２３６６１４３のように、ベバシズマブ、パクリタキセル、及びカルボプラチンと併せて投与されうる（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ）の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２３５０６７３のように、セルグツズマブ（ＲＯ６８９５８８２としても知られる）と併せて投与されうる（例えば、局所進行性及び／又は転移性固形腫瘍の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２５９６９７１のように、ベンダムスチン及びオビヌツズマブと併せて投与されうる（例えば、リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫又は濾胞性リンパ腫）の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２５９６９７１のように、ベンダムスチン、シクロホスファミド、オビヌツズマブ、プレドニゾン、及びビンクリスチンと併せて投与されうる（例えば、リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫又は濾胞性リンパ腫）の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２５９６９７１のように、シクロホスファミド、ドキソルビシン、オビヌツズマブ、プレドニゾン、及びビンクリスチンと併せて投与されうる（例えば、リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫又は濾胞性リンパ腫）の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２５９６９７１のように、シクロホスファミド、ドキソルビシン、プレドニゾン、ビンクリスチン、及びリツキシマブと併せて投与されうる（例えば、リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫又は濾胞性リンパ腫）の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２６５０７１３のように、ＲＯ６９５８６８８と併せて投与されうる（例えば、局所進行性及び／又は転移性固形腫瘍（例えば、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）陽性固形腫瘍）の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２６５９３８４のように、アセチルサリチル酸と併せて投与されうる（例えば、卵巣がん（例えば、卵巣新生物）の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２６５９３８４のように、ベバシズマブと併せて投与されうる（例えば、卵巣がん（例えば、卵巣新生物）の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０１６８８２０６のように、バヌシズマブ（ＲＯ５５２０９８５としても知られる）と併せて投与されうる（例えば、局所進行性及び／又は転移性固形腫瘍の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２３６７７８１のように、カルボプラチン及びｎａｂ－パクリタキセルと併せて投与されうる（例えば、肺がん（例えば、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ）の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０１９８４２４２のように、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）としても知られる）と併せて投与されうる（例えば、腎臓がん（例えば、腎細胞癌）の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０１９８８８９６のように、コビメチニブ（ＧＤＣ－０９７３としても知られる）と併せて投与されうる（例えば、局所進行性又は転移性の固形腫瘍の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２３２３１９１のように、ＲＯ５５０９５５４と併せて投与されうる（例えば、局所進行性の固形腫瘍（例えば、局所進行性及び／又は転移性トリプルネガティブ乳がん、卵巣がん、膀胱がん、胃がん、又は軟組織肉腫）の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２５４３６４５のように、バルリルマブ（ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ）と併せて投与されうる（例えば、進行がん（例えば、黒色腫、ＲＣＣ、トリプルネガティブ乳がん、膀胱がん、頭頚部がん、又は非小細胞肺がん）の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２７８８２７９のように、コビメチニブと併せて投与されうる（例えば、結腸直腸がんの治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２７８８２７９のように、コビメチニブと併せて投与されうる（例えば、結腸直腸がんの治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２７１５５３１のように、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）としても知られる）と併せて投与されうる（例えば、固形腫瘍の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２７１５５３１のように、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）としても知られる）、ロイコボリン、オキサリプラチン、及び任意でカペシタビンと併せて投与されうる（例えば、固形腫瘍の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２７１５５３１のように、ｎａｂ－パクリタキセル及びゲムシタビンと併せて投与されうる（例えば、固形腫瘍の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２７１５５３１のように、オキサリプラチン、ロイコボリン、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、オキサリプラチン、及びシスプラチンと併せて投与されうる（例えば、固形腫瘍の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２３６７７９４のように、ｎａｂ－パクリタキセル及びカルボプラチンと併せて投与されうる（例えば、肺がん（例えば、扁平上皮ＮＳＣＬＣ）の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２３６７７９４のように、パクリタキセル及びカルボプラチンと併せて投与されうる（例えば、肺がん（例えば、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ）の治療において）。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２６５５８２２のように、ＣＰＩ－４４４と併せて投与されうる（例えば、進行がん（例えば、非小細胞肺がん、悪性黒色腫、腎細胞がん、トリプルネガティブ乳がん、マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）を有する結腸直腸がん、及び膀胱がん）の治療において）。
ＩＶ．ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト
ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストには、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ－１結合アンタゴニスト、及びＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストが含まれる。ＰＤ－１（プログラム死１）は、当技術分野で「プログラム細胞死１」、「ＰＤＣＤ１」、「ＣＤ２７９」、及び「ＳＬＥＢ２」とも呼ばれる。例示的なヒトＰＤ－Ｌ１は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｑ９ＮＺＱ７．１に示される。例示的なヒトＰＤ－１は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｑ１５１１６に示される。ＰＤ－Ｌ１（プログラム死リガンド１）は、当技術分野で「プログラム細胞死１リガンド１」、「ＰＤＣＤ１ＬＧ１」、「ＣＤ２７４」、「Ｂ７－Ｈ」、及び「ＰＤＬ１」とも呼ばれる。ＰＤ－Ｌ２（プログラム死リガンド２）は、当技術分野で「プログラム細胞死１リガンド２」、「ＰＤＣＤ１ＬＧ２」、「ＣＤ２７３」、「Ｂ７－ＤＣ」、「Ｂｔｄｃ」、及び「ＰＤＬ２」とも呼ばれる。例示的なヒトＰＤ－Ｌ２は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｑ９ＢＱ５１に示される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－１、及びＰＤ－Ｌ２は、ヒトＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ２である。ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ－１結合アンタゴニスト、又はＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストであってもよい。
本明細書に記載される方法、使用のための組成物、使用、キット、又は製造品のいずれもが、以下に記載されるＰＤＬ－Ｌ１軸結合アンタゴニストのいずれかを含みうる又は必要としうる。
一態様において、本開示は、例えば、本明細書に開示される方法のいずれか１つにおける、使用のためのＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを提供する。一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、がんの治療のために使用される。このような一実施形態では、方法は、個体に対して、有効量の、少なくとも１つの追加の治療剤、例えば、本明細書に開示される任意の追加の治療剤を投与することをさらに含む。
別の態様では、本開示は、例えば、本明細書に開示される方法のうちのいずれか１つにおける使用のための、医薬の製造又は調製におけるＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストの使用を提供する。一実施形態では、医薬は、がんの治療用である。このような一実施形態では、方法は、個体に対して、有効量の、少なくとも１つの追加の治療剤、例えば、本明細書に開示される任意の追加の治療剤を投与することをさらに含む。
Ａ．ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する。他の事例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、ＰＤ－１への結合を阻害する。さらに他の事例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、Ｂ７－１への結合を阻害する。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、ＰＤ－１及びＢ７－１両方への結合を阻害する。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは抗体である。いくつかの事例では、抗体は、アテゾリズマブ、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）からなる群から選択される。
いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される抗体断片である。いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒト抗体である。いくつかの事例では、本明細書に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒトＰＤ－Ｌ１に結合する。いくつかの特定の事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ（ＣＡＳ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ Ｎｕｍｂｅｒ：１４２２１８５－０６－５）である。アテゾリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）は、ＭＰＤＬ３２８０Ａとしても知られている。
いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖可変領域（ＨＶＲ－Ｈ）を含み、ここで：
（ａ）ＨＶＲ－Ｈ１配列は、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号１）であり、
（ｂ）ＨＶＲ－Ｈ２配列は、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）であり、
（ｃ）ＨＶＲ－Ｈ３配列は、ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号３）である。
いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３配列を含む軽鎖可変領域（ＨＶＲ－Ｌ）をさらに含み、ここで：
（ａ）ＨＶＲ－Ｌ１配列は、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号４）であり、
（ｂ）ＨＶＲ－Ｌ２配列は、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号５）であり、
（ｃ）ＨＶＲ－Ｌ３配列は、ＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号６）である。
いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、重鎖及び軽鎖配列を含み、ここで：
（ａ）重鎖可変（ＶＨ）領域配列は、アミノ酸配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）を含み、
（ｂ）軽鎖可変（ＶＬ）領域配列は、アミノ酸配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号８）を含む。
いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、重鎖及び軽鎖配列を含み、ここで：
（ａ）重鎖は、アミノ酸配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号９）を含み、
（ｂ）軽鎖は、アミノ酸配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１０）を含む。
いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、（ａ）（配列番号７）の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性（例えば、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；（ｂ）（配列番号８）の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性（例えば、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；又は（ｃ）（ａ）のＶＨドメイン及び（ｂ）のＶＬドメインを含む。他の事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）からなる群より選択される。抗体ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０は、国際公開第２０１０／０７７６３４号に記載される抗ＰＤ－Ｌ１である。ＢＭＳ－９３６５５９としても知られるＭＤＸ－１１０５は、国際公開第２００７／００５８７４号に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）は、国際公開第２０１１／０６６３８９号及び米国特許出願公開第２０１３／０３４５５９号に記載される抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体である。本発明の方法に有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体、及びそれを作製するための方法の例は、参照により本明細書に援用される、国際公開第２０１０／０７７６３４号、同第２００７／００５８７４号、同第２０１１／０６６３８９号、米国特許第８，２１７，１４９号、及び米国特許出願公開第２０１３／０３４５５９号に記載されている。
上述の事例のいずれかにおける使用のためのこのようなＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト抗体が、以下のセクションＣのサブセクション１～７のいずれか１つに記載される特徴のいずれかを、単独で又は組み合わせで有しうることが明示的に企図されている。
Ｂ．ＰＤ－１結合アンタゴニスト
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－１結合アンタゴニストである。例えば、いくつかの事例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する。いくつかの事例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、ＰＤ－Ｌ１への結合を阻害する。他の事例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、ＰＤ－Ｌ２への結合を阻害する。さらに他の事例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２両方への結合を阻害する。いくつかの事例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは抗体である。いくつかの事例では、抗体は、以下からなる群より選択される：ＭＤＸ １１０６（ニボルマブ）、ＭＫ－３４７５（ペンブロリズマブ）、ＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、及びＢＧＢ－１０８。いくつかの事例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＦｃ融合タンパク質である。例えば、いくつかの事例では、Ｆｃ融合タンパク質はＡＭＰ－２２４である。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、そのリガンド結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－１リガンド結合パートナーは、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２である。別の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、その結合リガンドへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１結合パートナーは、ＰＤ－１及び／又はＢ７－１である。別の実施形態では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２の、その結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－Ｌ２結合リガンドパートナーはＰＤ－１である。アンタゴニストは、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、又はオリゴペプチドであってもよい。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、例えば、以下に記載される、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、又はキメラ抗体）である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ－３４７５（ペンブロリズマブ）、ＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、及びＢＧＢ－１０８からなる群から選択される。ＭＤＸ－１１０６－０４、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８、又はニボルマブとしても知られるＭＤＸ－１１０６は、国際公開第２００６／１２１１６８号に記載される抗ＰＤ－１抗体である。ペンブロリズマブ又はランブロリズマブとしても知られるＭＫ－３４７５は、国際公開第２００９／１１４３３５号に記載されている抗ＰＤ－１抗体である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域に融合したＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２の細胞外又はＰＤ－１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＡＭＰ－２２４である。Ｂ７－ＤＣＩｇとしても知られているＡＭＰ－２２４は、国際公開第２０１０／０２７８２７号及び同第２０１１／０６６３４２号に記載されているＰＤ－Ｌ２－Ｆｃ融合可溶性受容体である。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体はＭＤＸ－１１０６である。「ＭＤＸ－１１０６」の代替名称には、ＭＤＸ－１１０６－０４、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８、及びニボルマブが含まれる。いくつかの実施様態では、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブ（ＣＡＳ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ Ｎｕｍｂｅｒ：９４６４１４（－９４－４）である。さらなる実施形態では、配列番号１１からの重鎖可変領域アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び／又は配列番号１２からの軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、単離された抗ＰＤ－１抗体が提供される。
さらなる実施形態では、重鎖及び／又は軽鎖配列を含む、単離された抗ＰＤ－１抗体が提供され、ここで、
（ａ）重鎖配列は、重鎖配列：ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＤＣＫＡＳＧＩＴＦＳＮＳＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＷＹＤＧＳＫＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＦＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＴＮＤＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号１１）に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有し、
（ｂ）軽鎖配列は、軽鎖配列：ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＳＳＮＷＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１２）に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有する。
上述の事例のいずれかにおける使用のためのこのようなＰＤ－１結合アンタゴニスト抗体が、以下のセクションＣのサブセクション１～７のいずれか１つに記載される特徴のいずれかを、単独で又は組み合わせで有しうることが明示的に企図されている。
Ｃ．抗体
１．抗体親和性
一部の事例では、本明細書に提供される抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体又は抗ＰＤ－１抗体）は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、又は≦０．００１ｎＭ（例えば、１０－８Ｍ以下、例えば、１０－８Ｍから１０－１３Ｍ、例えば、１０－９Ｍから１０－１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。
一事例では、Ｋｄは、放射標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）によって測定される。一事例では、ＲＩＡは、目的の抗体及びその抗原のＦａｂバージョンを用いて実施される。例えば、抗原に対するＦａｂの溶液結合親和性は、非標識抗原の滴定系列の存在下で、最小濃度の（１２５Ｉ）標識抗原を用いてＦａｂを均衡化し、次いで抗Ｆａｂ抗体でコーティングされたプレートを用いて結合した抗原を捕捉することによって測定される（例えば、Ｃｈｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５－８８１（１９９９）を参照）。アッセイのための条件を確立するために、ＭＩＣＲＯＴＩＴＥＲ（登録商標）マルチウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、５０ｍＭの炭酸ナトリウム（ｐＨ９．６）中５μｇ／ｍｌの捕捉用抗Ｆａｂ抗体（Ｃａｐｐｅｌ Ｌａｂｓ）で一晩コーティングし、続いて、室温（およそ２３℃）で２から５時間、ＰＢＳ中２％（ｗ／ｖ）のウシ血清アルブミンによってブロッキングする。非吸着性プレート（Ｎｕｎｃ＃２６９６２０）中で、１００ｐＭ又は２６ｐＭの［１２５Ｉ］－抗原を、目的のＦａｂの段階希釈物と混合する（例えば、Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：４５９３－４５９９（１９９７）における抗ＶＥＧＦ抗体Ｆａｂ－１２の評価と一致する）。次いで目的のＦａｂを一晩インキュベートするが、平衡に達することを確実にするために、インキュベーションはより長い期間（例えば、約６５時間）継続してもよい。その後、混合物を捕捉プレートに移し、室温で（例えば１時間）インキュベートする。次いで溶液を除去し、プレートを、ＰＢＳ中０．１％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ－２０（登録商標））で８回洗浄する。プレートが乾燥したら、１５０μＬ／ウェルの閃光物質（ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ－２０ＴＭ；Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、プレートを１０分間ＴＯＰＣＯＵＮＴＴＭガンマカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）でカウントする。最大結合の２０％以下をもたらす各Ｆａｂの濃度が、競合結合アッセイにおける使用のために選択される。
別の事例によれば、Ｋｄは、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）表面プラズモン共鳴アッセイを使用して測定される。例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－２０００又はＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を使用するアッセイは、約１０の反応単位（ＲＵ）で固定化された抗原ＣＭ５チップを用いて２５℃で実施される。一事例では、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップ（ＣＭ５、ＢＩＡＣＯＲＥ，Ｉｎｃ．）は、供給者の指示に従って、Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）及びＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）を用いて活性化される。抗原を１０ｍＭ酢酸ナトリウム、ｐＨ４．８で、５μｇ／ｍＬ（約０．２μＭ）に希釈した後で、５μＬ／分の流量で注入し、結合タンパク質のおよそ１０反応単位（ＲＵ）を達成する。抗原の注入に続いて、未反応基をブロックするために１Ｍのエタノールアミンを注入する。動力学測定のために、Ｆａｂ（０．７８ｎＭから５００ｎＭ）の２倍段階希釈物が、２５℃で、およそ２５μＬ／分の流速で、０．０５％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ－２０ＴＭ）界面活性剤（ＰＢＳＴ）を含むＰＢＳに注入される。会合速度（ｋｏｎ）及び解離速度（ｋｏｆｆ）を、単純な１対１ラングミュア結合モデル（ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅバージョン３．２）を使用して、会合センサーグラム及び解離センサーグラムを同時に適合することによって計算する。平衡解離定数（Ｋｄ）は、ｋｏｆｆ／ｋｏｎ比として計算される。例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５－８８１（１９９９）を参照されたい。上記の表面プラズモン共鳴アッセイによる会合速度が１０６Ｍ－１Ｓ－１を上回る場合、会合速度は、分光計、例えば流動停止を備えた分光光度計（Ａｖｉｖ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）又は撹拌キュベットを備えた８０００シリーズＳＬＭ－ＡＭＩＮＣＯＴＭ分光光度計（ＴｈｅｒｍｏＳｐｅｃｔｒｏｎｉｃ）で測定される漸増濃度の抗原の存在下、ＰＢＳ（ｐＨ７．２）中２０ｎＭの抗抗原抗体（Ｆａｂ型）の２５℃での蛍光放出強度（励起＝２９５ｎｍ；放出＝３４０ｎｍ、帯域通過＝１６ｎｍ）における増加又は減少を測定する蛍光消光技術を使用して決定することができる。
２．抗体断片
一部の事例では、本明細書に提供される抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体又は抗ＰＤ－１抗体）は、抗体断片である。抗体断片には、限定されないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、及びｓｃＦｖ断片、及び以下に記載される他の断片が含まれる。特定の抗体断片の総説については、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）を参照されたい。ｓｃＦｖ断片の総説については、例えば、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，ｉｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）、ｐｐ．２６９－３１５（１９９４）を参照されたい。国際公開第９３／１６１８５号、及び米国特許第５５７１８９４号及び同第５５８７４５８号も参照のこと。サルベージ受容体結合エピトープ残基を構成する、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期を増加させたＦａｂ及びＦ（ａｂ’）２断片の議論については、米国特許第５，８６９，０４６号を参照されたい。
ダイアボディは、二価又は二重特異性でありうる２つの抗原結合部位を有する抗体断片である。例えば、ＥＰ４０４，０９７、国際公開第１９９３／０１１６１号、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９０，６４４４－６４４８（１９９３）を参照のこと。トリアボディ及びテトラボディは、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）にも記載されている。
単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全部若しくは一部、又は軽鎖可変ドメインの全部若しくは一部を含む抗体断片である。一部の事例では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である（Ｄｏｍａｎｔｉｓ，Ｉｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ、例えば米国特許第６，２４８，５１６号を参照）。
抗体断片は、本明細書に記載されるように、インタクトな抗体のタンパク質消化、及び組み換え宿主細胞（例えば、大腸菌又はファージ）による生成を含むがこれらに限定されない様々な技術によって作製することができる。
３．キメラ抗体及びヒト化抗体
一部の事例では、本明細書に提供される抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体又は抗ＰＤ－１抗体）は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号；及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１－６８５５（１９８４））に記載されている。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、又は非ヒト霊長類、例えば、サル由来の可変領域）及びヒト定常領域を含む。さらなる例では、キメラ抗体は、クラス又はサブクラスが親抗体から変更されている「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。
一部の事例では、キメラ抗体は、ヒト化抗体である。典型的には、非ヒト抗体は、ヒトに対する免疫原性を低減するようにヒト化される一方、親非ヒト抗体の特異性及び親和性を保持する。一般的に、ヒト化抗体は、ＨＶＲ、例えば、ＣＤＲ（又はその一部）が非ヒト抗体由来であり、かつＦＲ（又はその一部）がヒト抗体配列由来である１つ以上の可変ドメインを含む。ヒト化抗体はまた、場合によってヒト定常領域の少なくとも一部を含むであろう。いくつかの事例では、ヒト化抗体中のいくつかのＦＲ残基は、例えば、抗体特異性又は親和性を復元又は改善するために、非ヒト抗体（例えば、ＨＶＲ残基が由来する抗体）由来の対応する残基で置換される。
ヒト化抗体及びそれらの作製方法は、例えばＡｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）に総説があり、さらに、例えばＲｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２９（１９８８）；Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：１００２９－１００３３（１９８９）、米国特許第５８２１３３７号、第７５２７７９１号、第６９８２３２１号及び第７０８７４０９号、Ｋａｓｈｍｉｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：２５－３４（２００５）（特異性決定領域（ＳＤＲ）のグラフティングを記載）、Ｐａｄｌａｎ，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８：４８９－４９８（１９９１）（「リサーフェシング」を記載）、Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：４３－６０（２００５）（「ＦＲシャッフリング」を記載）、並びにＯｓｂｏｕｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：６１－６８（２００５）及びＫｌｉｍｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、８３：２５２－２６０（２０００）（ＦＲシャッフリングに対する「誘導選択」アプローチを記載）に記載されている。
ヒト化のために使用されうるヒトフレームワーク領域には、限定されないが、以下が含まれる：「ベストフィット」法を使用して選択されたフレームワーク領域（例えば、Ｓｉｍｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）を参照）；軽鎖又は重鎖可変領域の特定のサブグループのヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：４２８５（１９９２）；及びＰｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ． Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２６２３（１９９３）を参照）；ヒト成熟（体細胞変異）フレームワーク領域又はヒト生殖系列フレームワーク領域（例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）を参照）；並びにＦＲライブラリーのスクリーニングから得られたフレームワーク領域（例えば、Ｂａｃａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８－１０６８４（１９９７）ａｎｄ Ｒｏｓｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２２６１１－２２６１８（１９９６）を参照）。
４．ヒト抗体
一部の事例では、本明細書に提供される抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体又は抗ＰＤ－１抗体）は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当技術分野で既知の様々な技術を使用して生成することができる。ヒト抗体の概説は、Ｄｉｊｋ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８－７４（２００１）及びＬｏｎｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０：４５０－４５９（２００８）に記載されている。
ヒト抗体は、抗原曝露に応答してインタクトなヒト抗体又はヒト可変領域を有するインタクトな抗体を生成するように修飾されたトランスジェニック動物に免疫原を投与することによって調製されてもよい。そのような動物は、典型的には、内因性免疫グロブリン遺伝子座を置き換えるか、又は染色体外に存在するか、若しくは動物の染色体にランダムに組み込まれるヒト免疫グロブリン遺伝子座の全部又は一部を含む。そのようなトランスジェニックマウスでは、内因性免疫グロブリン遺伝子座は、一般に不活性化されている。トランスジェニック動物からヒト抗体を得るための方法の総説については、Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３：１１１７－１１２５（２００５）を参照。例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥＴＭ技術について記載した米国特許第６，０７５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号；ＨＵＭＡＢ（登録商標）技術について記載した米国特許第５，７７０，４２９号；Ｋ－Ｍ ＭＯＵＳＥ（登録商標）技術について記載した米国特許第７，０４１，８７０号；並びにＶＥＬＯＣＩＭＯＵＳＥ（登録商標）技術について記載した米国特許出願公開第２００７／００６１９００号も参照のこと。そのような動物によって生成されるインタクトな抗体に由来するヒト可変領域は、例えば、異なるヒト定常領域と組み合わせることによって、さらに修飾されうる。
ヒト抗体はまた、ハイブリドーマベースの方法によって作製することができる。ヒトモノクローナル抗体を生成するためのヒト骨髄腫及びマウス－ヒト異種骨髄腫細胞株が記載されている。（例えばＫｏｚｂｏｒ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３３：３００１（１９８４）；Ｂｒｏｄｅｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｐ．５１－６３（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８７）；およびＢｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７：８６（１９９１）を参照。）また、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術により生成されるヒト抗体が、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７－３５６２（２００６）に記載されている。さらなる方法には、例えば、米国特許第７，１８９，８２６号（ハイブリドーマ細胞株由来のモノクローナルヒトＩｇＭ抗体の生成を記載）、及びＮｉ，Ｘｉａｎｄａｉ Ｍｉａｎｙｉｘｕｅ，２６（４）：２６５－２６８（２００６）（ヒト－ヒトハイブリドーマを記載）が含まれる。ヒトハイブリドーマ技術（トリオーマ技術）は、Ｖｏｌｌｍｅｒｓ ａｎｄ Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０（３）：９２７－９３７（２００５）及びＶｏｌｌｍｅｒｓ ａｎｄ Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２７（３）：１８５－９１（２００５）にも記載されている。
ヒト抗体は、ヒト由来のファージ提示ライブラリーから選択されるＦｖクローン可変ドメイン配列を単離することによっても生成されうる。次いで、そのような可変ドメイン配列は、所望のヒト定常ドメインと組み合わせることができる。抗体ライブラリーからヒト抗体を選択するための技術は以下に記載されている。
５．ライブラリー由来の抗体
抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び抗ＰＤ－１抗体）は、１つ又は複数の所望の活性を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることによって単離されうる。例えば、ファージディスプレイライブラリーを生成し、所望の結合特性を有する抗体についてそのようなライブラリーをスクリーニングするための様々な方法が当技術分野で知られている。そのような方法の概説は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７８：１－３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００１）にあり、さらには、例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２－５５４；Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８（１９９１）；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１－５９７（１９９２）；Ｍａｒｋｓ ａｎｄ Ｂｒａｄｂｕｒｙ，ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２４８：１６１－１７５（Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３）；Ｓｉｄｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９－３１０（２００４）；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３－１０９３（２００４）；Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０１（３４）：１２４６７－１２４７２（２００４）；及びＬｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８４（１－２）：１１９－１３２（２００４）に記載されている。
特定のファージディスプレイ法では、ＶＨ及びＶＬ遺伝子のレパートリーは、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって別個にクローニングされ、ファージライブラリー中でランダムに再結合され、次いで、Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１２：４３３－４５５（１９９４）に記載のように抗原結合ファージについてスクリーニングされうる。ファージは、典型的には、単鎖鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片として、又はＦａｂ断片として、抗体断片を提示する。免疫源からのライブラリーは、ハイブリドーマを構築する必要なしに、免疫原に対する高親和性抗体を提供する。代替的に、ナイーブレパートリーは、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ，１２：７２５－７３４（１９９３）によって記載されるように、免疫化を一切行わずに、広範囲の非自己抗原及びまた自己抗原に抗体の単一の供給源を提供するために、（例えば、ヒトから）クローニングすることができる。最後に、ナイーブライブラリーは、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１－３８８（１９９２）に記載されているように、幹細胞から再配列されていないＶ遺伝子セグメントをクローニングし、ランダム配列を含むＰＣＲプライマーを使用して、極めて可変的なＣＤＲ３領域をコードし、ｉｎ ｖｉｔｒｏで再配列を達成することによって、合成的に作製することもできる。ヒト抗体ファージライブラリーについて記載する特許公報には、例えば：米国特許第５，７５０，３７３号、並びに米国特許出願公開第２００５／００７９５７４号、同第２００５／０１１９４５５号、同第２００５／０２６６０００号、同第２００７／０１１７１２６号、同第２００７／０１６０５９８号、同第２００７／０２３７７６４号、同第２００７／０２９２９３６号、及び同第２００９／０００２３６０号が含まれる。
ヒト抗体ライブラリーから単離された抗体又は抗体断片は、本明細書ではヒト抗体又はヒト抗体断片とみなされる。
６．多重特異性抗体
上記の態様のいずれにおいても、本明細書に提供される抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体又は抗ＰＤ－１抗体）は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体でありうる。多重特異性抗体は、少なくとも２つの異なる部位に対して結合特異性を有するモノクローナル抗体である。一部の事例では、本明細書に提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。一部の事例では、結合特異性の一方は、ＰＤ－Ｌ１に対するのものであり、他方は、任意の他の抗原に対するものである。一部の事例では、二重特異性抗体は、ＰＤ－Ｌ１の２つの異なるエピトープに結合しうる。二重特異性抗体を使用して、ＰＤ－Ｌ１を発現する細胞に細胞傷害性剤を局在化することもできる。二重特異性抗体は、完全長抗体又は抗体断片として調製されうる。
多重特異性抗体を作製するための技術には、異なる特異性を有する２つの免疫グロブリン重鎖－軽鎖対の組み換え共発現（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｃｕｅｌｌｏ，Ｎａｔｕｒｅ ３０５：５３７（１９８３））、国際公開第ＷＯ９３／０８８２９号、及びＴｒａｕｎｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．１０：３６５５（１９９１））を参照）、及び「ノブ・イン・ホール」操作（例えば、米国特許第５，７３１，１６８号を参照）が含まれるが、これらに限定されない。多重特異抗体はまた、抗体のＦｃ－ヘテロダイマー分子を作製するための静電ステアリング効果を操作すること（例えば、国際公開第２００９／０８９００４号参照）；２つ以上の抗体又は断片を架橋すること（例えば米国特許第４６７６９８０号、及びＢｒｅｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２９：８１（１９８５）を参照）；二重特異性抗体を生成するためにロイシンジッパーを使用すること（例えば、Ｋｏｓｔｅｌｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４８（５）：１５４７－１５５３（１９９２）を参照）；二重特異性抗体断片を作製するため、「ダイアボディ」技術を使用すること（例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：６４４４－６４４８（１９９３）を参照）；単鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）ダイマーを使用すること（例えば、Ｇｒｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５２：５３６８（１９９４）を参照）；及び、例えば、Ｔｕｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０（１９９１）に記載されているように、三重特異性抗体を調製することによって作製することができる。
「オクトパス抗体」を含む、３つ以上の機能性抗原結合部位を有する操作された抗体も、本明細書に含まれる（例えば、米国特許出願公開ＵＳ２００６／００２５５７６を参照）。
本明細書の抗体又は断片には、ＰＤ－Ｌ１及び別の異なる抗原に結合する抗原結合部位を含む「二重作用Ｆａｂ」又は「ＤＡＦ」も含まれる。
７．抗体バリアント
一部の事例では、本明細書に提供される抗体のアミノ酸配列バリアント（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び抗ＰＤ－１抗体）が企図される。例えば、抗体の結合親和性及び／又は他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列バリアントは、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適正な修飾を導入することによって、又はペプチド合成によって調製されうる。そのような修飾には、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び／又は同残基への挿入、及び／又は同残基の置換が含まれる。最終構築物が所望の特性、例えば抗原結合を保持していることを条件として、欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせを最終構築物に到達させることができる。
Ｉ．置換、挿入、及び欠失バリアント
一部の事例では、１つ以上のアミノ酸置換を有する抗体バリアントが提供される。置換による突然変異誘発の目的の部位には、ＨＶＲ及びＦＲが含まれる。保存的置換は、表Ａの「好ましい置換」の見出しの下に示されている。より実質的な変化は、表Ａの「例示的な置換」の見出しの下に示され、アミノ酸側鎖クラスに関して以下にさらに記載される。アミノ酸置換は、目的の抗体に導入することができ、生成物は、所望の活性、例えば、保持／改善された抗原結合、減少した免疫原性、又は改善された抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）若しくは補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）についてスクリーニングすることができる。
表Ａ．例示的な置換及び好ましいアミノ酸置換
Figure 2023529206000027
アミノ酸は、一般的な側鎖特性に従って分類されうる。
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
非保存的置換は、これらクラスの１つのメンバーを別のクラスと交換することを伴うであろう。
一種の置換バリアントは、親抗体（例えば、ヒト化抗体又はヒト抗体）の１つ以上の超可変領域残基を置換することを含む。一般に、さらなる研究のために選択される１つ又は複数の得られたバリアントは、親抗体と比べて、特定の生物学的特性の修飾（例えば、改善）（例えば、上昇した親和性及び／又は低下した免疫原性）を有する、及び／又は親抗体の実質的に保持された特定の生物学的特性を有するであろう。例示的な置換バリアントは、例えば、本明細書に記載されるようなファージディスプレイに基づく親和性成熟技術を使用して簡便に生成されうる親和性成熟抗体である。簡潔には、１つ以上のＨＶＲ残基が変異され、バリアント抗体がファージ上に提示され、特定の生物活性（例えば、結合親和性）についてスクリーニングされる。
変更（例えば、置換）は、例えば、抗体親和性を改善するために、ＨＶＲにおいて行われうる。そのような改変は、ＨＶＲ「ホットスポット」、すなわち、体細胞成熟過程の間に高頻度で突然変異を受けるコドンによってコードされる残基（例えば、Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０７：１７９－１９６（２００８）を参照）、及び／又は抗原と接触する残基内で行われ、結果として得られるバリアントＶＨ又はＶＬが結合親和性について試験される。二次ライブラリーからの構築及び再選択による親和性成熟化は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７８：１－３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，（２００１）に記載されている。親和性成熟のいくつかの事例では、多様な方法（例えば、エラープローンＰＣＲ、鎖シャッフリング、又はオリゴヌクレオチド指向性変異誘発）のいずれかによって、成熟のために選択される可変遺伝子に多様度が導入される。次いで、二次ライブラリーが作製される。次いで、このライブラリーをスクリーニングして、所望の親和性を有する抗体バリアントを同定する。多様度を導入するための別の方法は、複数のＨＶＲ残基（例えば、一度に４～６個の残基）をランダム化する、ＨＶＲ指向性アプローチを含む。抗原結合に関与するＨＶＲ残基は、例えば、アラニンスキャニング突然変異誘発又はモデリングを使用して、特異的に特定されうる。特にＣＤＲ－Ｈ３及びＣＤＲ－Ｌ３が標的とされることが多い。
一部の事例では、置換、挿入、又は欠失は、そのような改変が抗原に対する抗体の結合能を実質的に低減させない限り、１つ以上のＨＶＲ内で生じうる。例えば、結合親和性を実質的に低下させない保存的改変（例えば、本明細書に提供される保存的置換）は、ＨＶＲ内で行うことができる。そのような改変は、例えば、ＨＶＲ内の抗原接触残基の外側であってもよい。上述のバリアントＶＨ及びＶＬ配列の一部の事例では、各ＨＶＲは、改変されていないか、又は１つ、２つ、若しくは３つ以下のアミノ酸置換を有する。
突然変異誘発の標的となりうる抗体の残基又は領域を同定するための有用な方法は、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｅｌｌｓ（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４：１０８１－１０８５に記載されるように「アラニンスキャニング突然変異誘発」と呼ばれる。この方法では、抗体と抗原との相互作用が影響を受けるかどうかを決定するために、残基又は標的残基群（例えば、荷電残基、例えば、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ及びＧｌｕ）が同定され、中性の又は負に荷電したアミノ酸（例えば、アラニン又はポリアラニン）によって置き換えられる。さらなる置換が、最初の置換に対する機能的感受性を示すアミノ酸の位置に導入されてもよい。代替的に又は追加的に、抗体と抗原との接点を特定するための抗原－抗体複合体の結晶構造。このような接触残基及び隣接残基は、置換の候補として標的化しても排除してもよい。バリアントは、所望の特性を含むかどうかを決定するためにスクリーニングされうる。
アミノ酸配列挿入には、１個の残基から１００個以上の残基を含むポリペプチドまでの長さの範囲のアミノ末端及び／又はカルボキシル末端融合、並びに単一又は複数のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例には、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が含まれる。抗体分子の他の挿入バリアントには、抗体のＮ末端又はＣ末端と酵素（例えば、ＡＤＥＰＴの場合）又は抗体の血清半減期を増加させるポリペプチドとの融合が含まれる。
ＩＩ．グリコシル化バリアント
一部の事例では、本発明の抗体を改変して、抗体がグリコシル化する程度を増加又は減少させることができる。本発明の抗体へのグリコシル化部位の付加又は欠失は、１つ以上のグリコシル化部位を創出するか又は除去するように、アミノ酸配列を改変することによって簡便に達成されうる。
抗体がＦｃ領域を含む場合、それに付着した炭水化物が改変されうる。哺乳動物細胞によって生成された天然抗体は、典型的には、Ｎ結合によってＦｃ領域のＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７に一般に付着される分岐状の二分岐オリゴ糖を含む。例えば、Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．ＴＩＢＴＥＣＨ １５：２６－３２（１９９７）を参照されたい。オリゴ糖には、様々な炭水化物、例えば、マンノース、Ｎ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、及びシアル酸、並びに二分岐型オリゴ糖構造の「幹」のＧｌｃＮＡｃに結合したフコースが含まれうる。いくつかの事例では、特定の特性が改善された抗体バリアントを作製するために、本発明の抗体中におけるオリゴ糖の修飾が行われうる。
一事例では、Ｆｃ領域に結合した（直接的に又は間接的に）フコースを欠く炭水化物構造を有する抗体バリアントが提供される。例えば、そのような抗体中のフコースの量は、１％から８０％、１％から６５％、５％から６５％、又は２０％から４０％でありうる。フコースの量は、例えば、国際公開第２００８／０７７５４６号に記載されるＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ質量分析によって測定される、Ａｓｎ２９７に結合したすべての糖構造体（例えば、複合体、ハイブリッド、及び高マンノース構造）の合計に対する、Ａｓｎ２９７での糖鎖内のフコースの平均量を計算することによって決定される。Ａｓｎ２９７は、Ｆｃ領域の約２９７位に位置するアスパラギン残基を指す（Ｆｃ領域残基のＥＵ番号付け）；しかしながら、Ａｓｎ２９７は、抗体のマイナーな配列差異のために、位置２９７の上流又は下流、すなわち位置２９４と３００の間の約±３個のアミノ酸に位置していてもよい。このようなフコシル化バリアントは、改善されたＡＤＣＣ機能を有しうる。例えば、米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号及び同第２００４／００９３６２１号を参照されたい。「脱フコシル化」又は「フコース欠損」抗体バリアントに関連する出版物の例には、米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号；国際公開第２０００／６１７３９号；同第２００１／２９２４６号；米国特許出願公開第２００３／０１１５６１４号；同第２００２／０１６４３２８号；同第２００４／００９３６２１号；同第２００４／０１３２１４０号；同第２００４／０１１０７０４号；同第２００４／０１１０２８２号；同第２００４／０１０９８６５号；国際公開第２００３／０８５１１９号；同第２００３／０８４５７０号；同第２００５／０３５５８６号；同第２００５／０３５７７８号；同第２００５／０５３７４２号；同第２００２／０３１１４０号；ＯｋａｚａｋｉらＪ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３６：１２３９－１２４９（２００４）；Ｙａｍａｎｅ－ＯｈｎｕｋｉらＢｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）が含まれる。脱フコシル化抗体を生成可能な細胞株の例には、タンパク質フコシル化において欠失したＬｅｃ１３ ＣＨＯ細胞（Ｒｉｐｋａ ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２４９：５３３－５４５（１９８６）；米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号；及び国際公開第２００４／０５６３１２号、Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．、特に実施例１１）、及びアルファ－１，６－フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、ＦＵＴ８、ノックアウトＣＨＯ細胞などのノックアウト細胞株（例えば、Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）；Ｋａｎｄａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，９４（４）：６８０－６８８（２００６）；及び国際公開第２００３／０８５１０７号）が含まれる。
例えば、抗体のＦｃ領域に結合した二分岐オリゴ糖がＧｌｃＮＡｃによって二分されている、二分されたオリゴ糖を有する抗体バリアントがさらに提供される。そのような抗体バリアントは、低減されたフコシル化及び／又は改善されたＡＤＣＣ機能を有しうる。そのような抗体バリアントの例は、例えば、国際公開第２００３／０１１８７８号；米国特許第６，６０２，６８４号；及び米国特許出願公開第２００５／０１２３５４６号に記載されている。Ｆｃ領域に付着したオリゴ糖中に少なくとも１つのガラクトース残基を有する抗体バリアントも提供される。このような抗体バリアントは、改善されたＣＤＣ機能を有しうる。このような抗体バリアントの例は、例えば、国際公開第１９９７／３００８７号；同第１９９８／５８９６４号；及び同第１９９９／２２７６４号に記載されている。
ＩＩＩ．Ｆｃ領域バリアント
一部の事例では、１つ以上のアミノ酸修飾を、本発明の抗体のＦｃ領域内に導入することができ、それによりＦｃ領域バリアントが生成されうる。Ｆｃ領域バリアントは、１つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾（例えば、置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４ Ｆｃ領域）を含みうる。
一部の実施形態では、本発明は、すべてではないがいくつかのエフェクター機能を有する抗体バリアントを企図しており、これら機能により、抗体バリアントは、ｉｎ ｖｉｖｏでの抗体の半減期は重要であっても、一部のエフェクター機能（例えば補体及びＡＤＣＣなど）は不要又は有害である用途のための望ましい候補となる。ｉｎ ｖｉｔｒｏ及び／又はｉｎ ｖｉｖｏ細胞傷害性アッセイを実行して、ＣＤＣ及び／又はＡＤＣＣ活性の低下／枯渇を確認することができる。例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイを実行して、抗体がＦｃγＲ結合を欠く（したがってＡＤＣＣ活性を欠く可能性が高い）が、ＦｃＲｎ結合能力を保持していることを確実にすることができる。ＡＤＣＣの媒介のための主要な細胞であるＮＫ細胞はＦｃγＲＩＩＩのみを発現し、単球はＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血細胞におけるＦｃＲの発現は、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７－４９２（１９９１）の４６４頁の表３に要約されている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するためのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイの非限定的な例は、米国特許第５，５００，３６２号（例えば、Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８３：７０５９－７０６３（１９８６））及びＨｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：１４９９－１５０２（１９８５）；米国特許第５，８２１，３３７号（Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６６：１３５１－１３６１（１９８７）参照）に記載されている。代替的に、非放射性アッセイ法が用いられてもよい（例えば、フローサイトメトリーのためのＡＣＴＩＴＭ非放射性細胞傷害性アッセイ（ＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ；及びＣＹＴＯＴＯＸ ９６（登録商標）非放射性細胞傷害性アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ））参照）。このようなアッセイに有用なエフェクター細胞は、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含む。代替的に又は追加的に、目的の分子のＡＤＣＣ活性は、例えば、Ｃｌｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）９５：６５２６５６（１９９８）に開示されているような動物モデルにおいて、ｉｎ ｖｉｖｏで評価してもよい。また、抗体がＣ１ｑに結合することができず、したがってＣＤＣ活性を欠いていることを確認するために、Ｃ１ｑ結合アッセイが実行されてもよい。例えば、国際公開第２００６／０２９８７９号及び同第２００５／１００４０２号のＣ１ｑ及びＣ３ｃ結合ＥＬＩＳＡを参照されたい。補体活性化を評価するために、ＣＤＣアッセイが実施されてもよい（例えば、Ｇａｚｚａｎｏ－Ｓａｎｔｏｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０２：１６３（１９９６）；Ｃｒａｇｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．１０１：１０４５－１０５２（２００３）；及びＣｒａｇｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．１０３：２７３８－２７４３（２００４）参照）。ＦｃＲｎ結合及びｉｎ ｖｉｖｏでのクリアランス／半減期の決定はまた、当技術分野で既知の方法を使用して実施することができる（例えば、Ｐｅｔｋｏｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ’ｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８（１２）：１７５９－１７６９（２００６）参照）。
低減したエフェクター機能を有する抗体には、Ｆｃ領域残基２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７、及び３２９のうちの１つ以上の置換を有する抗体が含まれる（米国特許第６，７３７，０５６号及び同第８，２１９，１４９号）。そのようなＦｃ変異体は、アミノ酸位置２６５、２６９、２７０、２９７及び３２７のうちの２つ以上に置換を有するＦｃ変異体を含み、これには、残基２６５及び２９７のアラニンへの置換を有する、いわゆる「ＤＡＮＡ」Ｆｃ変異体（米国特許第７，３３２，５８１号及び同第８，２１９，１４９号）が含まれる。
ＦｃＲへの結合が改善又は減少した特定の抗体バリアントが記載されている。（例えば、米国特許第６，７３７，０５６号；国際公開第２００４／０５６３１２号，及びＳｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１－６６０４（２００１）を参照されたい。）
一部の事例では、抗体バリアントは、ＡＤＣＣを改善する１つ以上のアミノ酸置換、例えば、Ｆｃ領域の２９８、３３３、及び／又は３３４位（残基のＥＵ番号付け）に置換を有するＦｃ領域を含む。
いくつかの事例では、例えば米国特許第６，１９４，５５１号、国際公開第９９／５１６４２号、及びＩｄｕｓｏｇｉｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４１７８－４１８４（２０００）に記載されているように、Ｃ１ｑ結合及び／又は補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）の改変（すなわち、改善又は低減）をもたらすＦｃ領域内での改変が起こる。
母体ＩｇＧの胎児への移入の原因である、増加した半減期及び改善された新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）への結合を有する抗体（Ｇｕｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）ａｎｄ Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４））は、米国特許出願公開第２００５／００１４９３４Ａ１号（Ｈｉｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．）に記載されている。それら抗体は、Ｆｃ領域とＦｃＲｎとの結合を改善する１つ以上の置換をその中に有するＦｃ領域を含む。このようなＦｃバリアントには、Ｆｃ領域残基：２３８、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４又は４３４、例えば、Ｆｃ領域残基４３４の置換が含まれる（米国特許第７，３７１，８２６号）。
Ｆｃ領域バリアントの他の例に関しては、Ｄｕｎｃａｎ＆Ｗｉｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ ３２２：７３８－４０（１９８８）；米国特許第５，６４８，２６０号、同第５，６２４，８２１号、及び国際公開第９４／２９３５１号も参照されたい。
ＩＶ．システイン操作抗体バリアント
一部の事例では、システイン操作抗体、例えば抗体の１つ以上の残基がシステイン残基で置換されている「ｔｈｉｏＭＡｂ」を作製するのが望ましい場合がある。特定の事例では、置換された残基は、抗体の接近可能な部位で生じる。これら残基をシステインで置換することによって、反応性チオール基が抗体の接近可能部位に配置され、それは、本明細書でさらに記載されるように、例えば薬物部分又はリンカー－薬物部分などの他の部分に抗体をコンジュゲートさせてイムノコンジュゲートを作製するために使用されうる。一部の事例では、以下の残基のうちの任意の１つ以上を、システインで置換することができる：軽鎖のＶ２０５（Ｋａｂａｔ番号付け）、重鎖のＡ１１８（ＥＵ番号付け）、及び重鎖Ｆｃ領域のＳ４００（ＥＵ番号付け）。システイン操作抗体は、例えば、米国特許第７，５２１，５４１号に記載されるように生成されうる。
Ｖ．抗体誘導体
一部の事例では、本明細書に提供される抗体は、当技術分野で既知であり、容易に入手可能な追加の非タンパク質性部分を含有するようにさらに修飾されうる。抗体の誘導体化に適した部位には、限定されないが、水溶性ポリマーが含まれる。水溶性ポリマーの非限定的な例には、限定されないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ－１，３－ジオキソラン、ポリ－１，３，６－トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマー又はランダムコポリマー）、及びデキストラン又はポリ（ｎ－ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコールホモポリマー、プロリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）、ポリビニルアルコール、及びこれらの混合物が含まれる。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造において有利でありうる。ポリマーは、任意の分子量のものであってもよく、分岐していても、分岐していなくてもよい。抗体に結合するポリマーの数は変化してもよく、複数のポリマーが結合する場合、それらは同じ分子でも異なる分子でもよい。一般に、誘導体化のために使用されるポリマーの数及び／又は種類は、限定するものではないが、改良される抗体の特定の特性又は機能、抗体誘導体が定義された条件下で治療に使用されるかどうか等の考慮事項に基づいて決定することができる。
別の事例では、放射線への曝露によって選択的に加熱されうる抗体及び非タンパク質性部分のコンジュゲートが提供される。一事例では、非タンパク質性部分はカーボンナノチューブである（Ｋａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０２：１１６００－１１６０５（２００５））。放射線は、任意の波長であってよく、限定されないが、通常の細胞に害を与えないが抗体－非タンパク質性部分の近位細胞が死滅する温度に非タンパク質性部分を加熱する波長を含む。
ＶＩ．イムノコンジュゲート
本発明は、化学療法剤若しくは薬物、増殖阻害剤、毒素（例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物、若しくは動物起源の酵素活性毒素、又はそれらの断片）、又は放射性同位体などの１つ以上の細胞傷害性剤にコンジュゲートした、本明細書に提供される抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体又は抗ＰＤ－１抗体）を含むイムノコンジュゲートも提供する。
一事例では、イムノコンジュゲートは抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であり、抗体が、メイタンシノイド（米国特許第５，２０８，０２０号、同第５，４１６，０６４号、ＥＰ０４２５２３５を参照）；モノメチルアウリスタチン薬物部分ＤＥ及びＤＦ（ＭＭＡＥ及びＭＭＡＦ）などのアウリスタチン（米国特許第５，６３５，４８３号、同第５，７８０，５８８号、及び同第７，４９８，２９８号を参照）；ドラスタチン；カリケアマイシン又はその誘導体（米国特許第５，７１２，３７４号、同第５，７１４，５８６号、同第５，７３９，１１６号、同第５，７６７，２８５号、同第５，７７０，７０１号、同第５，７７０，７１０号、同第５，７７３，００１号、及び同第５，８７７，２９６号；Ｈｉｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５３：３３３６－３３４２（１９９３）；ａｎｄ Ｌｏｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５８：２９２５－２９２８（１９９８））を参照）；ダウノマイシン及びドキソルビシンなどのアントラサイクリン（Ｋｒａｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３：４７７－５２３（２００６）；Ｊｅｆｆｒｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ １６：３５８－３６２（２００６）；Ｔｏｒｇｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１６：７１７－７２１（２００５）；Ｎａｇｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９７：８２９－８３４（２０００）；Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ １２：１５２９－１５３２（２００２）；Ｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：４３３６－４３４３（２００２）；及び米国特許第６，６３０，５７９号を参照）；メトトレキサート；ビンデシン；ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、テセタキセル、及びオルタタキセルなどのタキサン；トリコテセン；並びにＣＣ１０６５を含むがこれらに限定されない１つ以上の薬剤にコンジュゲートしている。
別の事例では、イムノコンジュゲートは、ジフテリアＡ鎖、ジフテリア毒素の非結合活性断片、外毒素Ａ鎖（緑膿菌由来）、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ－サルシン、シナアブラギリタンパク質、ジアンシンタンパク質、ヨウシュヤマゴボウタンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ、及びＰＡＰ－Ｓ）、ツルレイシ阻害剤、クルシン、クロチン、サポンソウ（ｓａｐａｏｎａｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、及びトリコテセンを含むがこれらに限定されない酵素活性毒素又はその断片にコンジュゲートした、本明細書に記載される抗体を含む。
別の事例では、イムノコンジュゲートは、放射性原子にイムノコンジュゲートして放射性コンジュゲートを形成する、本明細書に記載される抗体を含む。放射性コンジュゲートの生成には、様々な放射性同位体が利用可能である。例には、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位体が含まれる。検出のために使用される場合、放射性コンジュゲートは、シンチグラフ検査のための放射性原子、例えばｔｃ９９ｍ又はＩ１２３、あるいは核磁気共鳴（ＮＭＲ）イメージング（磁気共鳴イメージング、ｍｒｉとしても知られる）のためのスピン標識、例えば、再びヨウ素－１２３、ヨウ素－１３１、インジウム－１１１、フッ素－１９、炭素－１３、窒素－１５、酸素－１７、ガドリニウム、マンガン又は鉄）を含みうる。
抗体と細胞傷害性剤とのコンジュゲートは、種々の二官能性タンパク質カップリング剤、例えばＮ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、スクシンイミジル－４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、イミノチオラン（ＩＴ）、イミドエステルの二官能性誘導体（例えばジメチルアジピミダートＨＣｌ）、活性エステル（例えばスベリン酸ジスクシンイミジル）、アルデヒド（例えばグルタルアルデヒド）、ビス－アジド化合物（例えばビス（ｐ－アジドベンゾイル）ヘキサンジアミン）、ビス－ジアゾニウム誘導体（例えばビス－（ｐ－ジアゾニウムベンゾイル）－エチレンジアミン）、ジイソシアネート（例えばトルエン２，６－ジイソシアネート）、及びビス活性フッ素化合物（例えば１，５－ジフルオロ－２，４－ジニトロベンゼン）を使用して作製することができる。例えば、リシンイムノトキシンは、Ｖｉｔｅｔｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３８：１０９８（１９８７）に記載されているようにして調製することができる。炭素－１４－標識１－イソチオシアナトベンジル－３－メチルジエチレントリアミン五酢酸（ＭＸ－ＤＴＰＡ）は、放射性ヌクレオチドの抗体へのコンジュゲーションのための例示的キレート剤である。国際公開第９４／１１０２６号を参照。リンカーは、細胞内において細胞傷害性薬物の放出を容易にする「切断可能リンカー」であってもよい。例えば、酸－解離性リンカー、ペプチダーゼ感受性リンカー、光解離性リンカー、ジメチルリンカー又はジスルフィド含有リンカー（Ｃｈａｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５２：１２７－１３１（１９９２）；米国特許第５，２０８，０２０号）を使用することができる。
本明細書のイムノコンジュゲート又はＡＤＣは、限定されないが、（例えばＰｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ．，Ｕ．Ｓ．Ａから）市販されている、ＢＭＰＳ、ＥＭＣＳ、ＧＭＢＳ、ＨＢＶＳ、ＬＣ－ＳＭＣＣ、ＭＢＳ、ＭＰＢＨ、ＳＢＡＰ、ＳＩＡ、ＳＩＡＢ、ＳＭＣＣ、ＳＭＰＢ、ＳＭＰＨ、スルホ－ＥＭＣＳ、スルホ－ＧＭＢＳ、スルホ－ＫＭＵＳ、スルホ－ＭＢＳ、スルホ－ＳＩＡＢ、スルホ－ＳＭＣＣ、及びスルホ－ＳＭＰＢ、及びＳＶＳＢ（スクシンイミジル－（４－ビニルスルホン）ベンゾエート）を含むがこれらに限定されない架橋試薬を用いて調製されたコンジュゲートを明確に意図している。
Ｖ．薬学的組成物及び製剤
本明細書に記載される薬学的組成物及び製剤は、所望の純度を有する１つ又は複数の活性成分（例えば、抗－ＰＤ－Ｌ１抗体、例えばアテゾリズマブ）を１つ以上の任意の薬学的に許容される担体（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０））と混合することにより、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態で調製することができる。薬学的に許容される担体は一般的に、用いられる投薬量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸といったバッファー；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ヘキサメトニウムクロライド、ベンザルコニウムクロライド、ベンゼトニウムクロライド、フェノール、ブチル、若しくはベンジルアルコール、メチル若しくはプロピルパラベンといったアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノール、及びｍ－クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、若しくは免疫グロブリンといったタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、若しくはリジンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤、スクロース、マンニトール、トレハロース、若しくはソルビトールなどの糖類、ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質複合体）、及び／又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含むが、これらに限定されない。本明細書における例示的な薬学的に許容される担体は、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）、例えば、ｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）、Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）などのヒト可溶性ＰＨ－２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質といった介在性薬物分散剤をさらに含む。ｒＨｕＰＨ２０を含む特定の例示的ｓＨＡＳＥＧＰ及び使用方法は、米国特許出願公開第２００５／０２６０１８６号及び同第２００６／０１０４９６８号に記載されている。一態様では、ｓＨＡＳＥＧＰは、コンドロイチナーゼといった、１つ以上のさらなるグリコサミノグリカナーゼと組み合わせられる。上記薬学的組成物又は製剤のいずれもが、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））の代わりに、又はそれに加えて、本明細書に記載される免疫コンジュゲートを含みうると理解される。
例示的な凍結乾燥抗体製剤は、米国特許第６，２６７，９５８号に記載されている。水性抗体製剤には、米国特許第６，１７１，５８６号及び国際公開第２００６／０４４９０８号に記載されるものが含まれ、後者の製剤は、ヒスチジンアセテートバッファーを含む。
本明細書における組成物及び製剤は、治療される特定の適応症に必要な複数の活性成分、好ましくは、互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有するものも含有しうる。例えば、追加の治療剤（例えば、化学療法剤、細胞傷害性剤、増殖阻害剤、及び／又は抗ホルモン剤、例えば、本明細書において上記されたもの）をさらに提供することが望ましい場合がある。そのような有効成分は、意図される目的に有効な量で組み合わせて適切に存在する。
活性成分は、例えば、コアセルベーション技術若しくは界面重合、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース若しくはゼラチン－マイクロカプセル及びポリ－（メチルメタクリレート）によって調製されたマイクロカプセル内、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、及びナノカプセル）内、又はマクロエマルジョン内に封入されてもよい。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。
徐放性調製物が調製されてもよい。徐放性調製物の好ましい例には、抗体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスが含まれ、これらのマトリクスは、成形物品、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態である。ｉｎ ｖｉｖｏ投与に使用される製剤は一般に、滅菌される。滅菌性は、例えば、滅菌ろ過膜を通したろ過によって容易に達成されうる。
ＶＩ．製造品及びキット
本開示の別の態様では、個体の治療、予防及び／又は診断に有用な材料を含む製造品又はキットが提供される。
いくつかの事例では、このような製造品又はキットは、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））の恩恵を受けうる、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を同定するために使用することができる。このような製造品又はキットは、（ａ）個体由来の試料中の１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルを決定するための試薬、及び（ｂ）ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を含む治療の恩恵を受けうる、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を同定するために試薬を使用するための説明書を含みうる。
例えば、いくつかの事例では、製造品又はキットは、（ａ）個体由来の試料中の、表１～１７のいずれか１つに示された１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルを決定するための試薬、及び（ｂ）ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を含む治療の恩恵を受けうる、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を同定するために試薬を使用するための説明書を含む。
別の実施例において、本明細書に提供されるのは、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））と、本明細書に開示される方法のいずれか１つにより、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定された、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体に対し、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与するための説明書とを含むキットである。
別の実施例において、本明細書に提供されるのは、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））と、本明細書に開示される方法のいずれか１つの方法により、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストを含む治療のために選択された、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体に対し、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与するための説明書とを含むキットである。
別の実施例において、本明細書に提供されるのは、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を含む治療の恩恵を受けうる、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を同定するためのキットであり、このキットは、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１の）発現レベルを決定するための手段を含み、１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る同１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する。
別の実施例において、本明細書に提供されるのは、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を含む治療の恩恵を受けうる、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を同定するためのキットであり、このキットは、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの１つ以上の発現レベルを決定するための試薬を含み、１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る同１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、恩恵は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体の全生存（ＯＳ）の延長を含む。
いくつかの事例では、キットは、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの２つ以上の発現レベルを決定するための試薬を含む。いくつかの事例では、キットは、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの３つ以上の発現レベルを決定するための試薬を含む。いくつかの事例では、キットは、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの４つ以上の発現レベルを決定するための試薬を含む。いくつかの事例では、キットは、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの５つ以上の発現レベルを決定するための試薬を含む。いくつかの事例では、キットは、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの６つ以上の発現レベルを決定するための試薬を含む。いくつかの事例では、キットは、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの７つ以上の発現レベルを決定するための試薬を含む。いくつかの事例では、キットは、個体由来の試料中の、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１の発現レベルを決定するための試薬を含む。
キットは、Ｂ細胞シグネチャー遺伝子の任意の組み合わせの発現レベルを決定するための試薬を含みうる。例えば、組み合わせには、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１から選択された２つの遺伝子、例えば、表３に示される組み合わせのうちのいずれか１つが含まれてよい。別の実施例では、組み合わせには、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１から選択された３つの遺伝子、例えば、表４に示される組み合わせのうちのいずれか１つが含まれてよい。別の実施例では、組み合わせには、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１から選択された４つの遺伝子、例えば、表５に示される組み合わせのうちのいずれか１つが含まれてよい。別の実施例では、組み合わせには、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１から選択された５つの遺伝子、例えば、表６に示される組み合わせのうちのいずれか１つが含まれてよい。別の実施例では、組み合わせには、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１から選択された６つの遺伝子、例えば、表７に示される組み合わせのうちのいずれか１つが含まれてよい。別の実施例では、組み合わせには、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１から選択された７つの遺伝子、例えば、表８に示される組み合わせのうちのいずれか１つが含まれてよい。
別の実施例において、本明細書に提供されるのは、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を含む治療の恩恵を受けうる、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を同定するためのキットであり、このキットは、個体由来の試料中の、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４）の発現レベルを決定するための手段を含み、１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る同１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する。
別の実施例において、本明細書に提供されるのは、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を含む治療の恩恵を受けうる、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を同定するためのキットであり、このキットは、個体由来の試料中の、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１つ以上の発現レベルを決定するための試薬を含み、１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る同１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、恩恵は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長を含む。
いくつかの事例では、キットは、個体由来の試料中の、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの２つ以上の発現レベルを決定するための試薬を含む。いくつかの事例では、キットは、個体由来の試料中の、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの３つ以上の発現レベルを決定するための試薬を含む。いくつかの事例では、キットは、個体由来の試料中の、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの４つ以上の発現レベルを決定するための試薬を含む。いくつかの事例では、キットは、個体由来の試料中の、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの５つ以上の発現レベルを決定するための試薬を含む。いくつかの事例では、キットは、個体由来の試料中の、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの６つ以上の発現レベルを決定するための試薬を含む。いくつかの事例では、キットは、個体由来の試料中の、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの７つ以上の発現レベルを決定するための試薬を含む。いくつかの事例では、キットは、個体由来の試料中の、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５の発現レベルを決定するための試薬を含む。
キットは、プラズマＢ細胞シグネチャー遺伝子の任意の組み合わせの発現レベルを決定するための試薬を含みうる。例えば、組み合わせには、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５から選択された２つの遺伝子、例えば、表１０に示される組み合わせのうちのいずれか１つが含まれてよい。別の実施例では、組み合わせには、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５から選択された３つの遺伝子、例えば、表１１に示される組み合わせのうちのいずれか１つが含まれてよい。別の実施例では、組み合わせには、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５から選択された４つの遺伝子、例えば、表１２に示される組み合わせのうちのいずれか１つが含まれてよい。別の実施例では、組み合わせには、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５から選択された５つの遺伝子、例えば、表１３に示される組み合わせのうちのいずれか１つが含まれてよい。別の実施例では、組み合わせには、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５から選択された６つの遺伝子、例えば、表１４に示される組み合わせのうちのいずれか１つが含まれてよい。別の実施例では、組み合わせには、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５から選択された７つの遺伝子、例えば、表１５に示される組み合わせのうちのいずれか１つが含まれてよい。
別の実施例において、本明細書に提供されるのは、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を含む治療の恩恵を受けうる、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を同定するためのキットであり、このキットは、個体由来の腫瘍試料中におけるＴＬＳの存在を決定するための試薬を含み、腫瘍試料中におけるＴＬＳの存在が、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する。
別の実施例において、本明細書に提供されるのは、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を含む治療の恩恵を受けうる、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を同定するためのキットであり、このキットは、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２）の発現レベルを決定するための試薬を含み、１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る同１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する。
いくつかの事例では、キットは、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの２つ以上の発現レベルを決定するための試薬を含む。いくつかの事例では、キットは、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの３つ以上の発現レベルを決定するための試薬を含む。いくつかの事例では、キットは、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの４つ以上の発現レベルを決定するための試薬を含む。いくつかの事例では、キットは、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの５つ以上の発現レベルを決定するための試薬を含む。いくつかの事例では、キットは、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの６つ以上の発現レベルを決定するための試薬を含む。いくつかの事例では、キットは、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの７つ以上の発現レベルを決定するための試薬を含む。いくつかの事例では、キットは、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの８つ以上の発現レベルを決定するための試薬を含む。いくつかの事例では、キットは、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの９つ以上の発現レベルを決定するための試薬を含む。いくつかの事例では、キットは、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの１０個以上の発現レベルを決定するための試薬を含む。いくつかの事例では、キットは、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの１１個以上の発現レベルを決定するための試薬を含む。いくつかの事例では、キットは、個体由来の試料中の、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３の発現レベルを決定するための試薬を含む。
別の実施例において、本明細書に提供されるのは、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を含む治療の恩恵を受けうる、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を同定するためのキットであり、このキットは、個体由来の腫瘍試料中におけるＢ細胞の数を決定するための試薬を含み、Ｂ細胞の参照数を上回る腫瘍試料中におけるＢ細胞の数が、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する。
別の実施例において、本明細書に提供されるのは、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又はＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体））を含む治療の恩恵を受けうる、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、又は乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を同定するためのキットであり、このキットは、個体が、個体由来の腫瘍試料中にクローン的に拡大したＢ細胞を有するかどうかを決定するための試薬を含み、試料中のクローン的に拡大したＢ細胞が、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する。
記載された製造品又はキットはいずれもが、バイアル、チューブなどの１つ以上の容器手段を厳重に密閉した状態で受け入れるように区分された担体手段を含むことができ、容器手段の各々は、この方法で使用される別個の要素の１つを含む。製造品又はキットが核酸ハイブリダイゼーションを利用して標的核酸を検出する場合、このキットは、標的核酸配列の増幅のための１つ又は複数のヌクレオチドを含む容器、及び／又は酵素、蛍光、若しくは放射性標識などのレポーター手段を備える容器も有しうる。
いくつかの事例では、製造品又はキットは、上述の容器と、バッファー、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、及び使用説明書を含む添付文書を含む、商業的観点及びユーザの観点から望ましい材料を含む１つ以上の他の容器とを含む。ラベルは、組成物が特定の用途に使用されることを示すために容器上に提示することができ、ｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏでの使用に関する指示、例えば上記のものも示しうる。例えば、製造品又はキットは、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、及びデキストローズ溶液などの薬学的に許容されるバッファーを含む容器をさらに含みうる。
本明細書に記載される製造品又はキットは、多数の実施形態を有しうる。一事例において、製造品又はキットは、容器、容器上のラベル、及び容器内に収容される組成物を含み、組成物は、本明細書に列記される遺伝子（例えば、表１～１７のいずれか１つに示された１つ以上の遺伝子）の補体にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする１つ以上のポリヌクレオチドを含み、容器上のラベルは、組成物が試料中における本明細書に列記される遺伝子（例えば、遺伝子 表１～１７のいずれか１つに示された１つ以上の遺伝子のうちの１つ以上）の存在を評価するために使用することができることを示し、キットは、特定の試料種類中における遺伝子ＲＮＡ又はＤＮＡの存在を評価するために１つ又は複数のポリヌクレオチドを使用するための説明書を含む。
オリゴヌクレオチドに基づく製造品又はキットの場合、製造品又はキットは、例えば、（１）オリゴヌクレオチド、例えば、タンパク質をコードする核酸配列にハイブリダイズする、検出可能に標識されたオリゴヌクレオチド、又は（２）核酸分子を増幅させるために有用な一対のプライマーを含むことができる。製造品又はキットは、例えば、緩衝剤、防腐剤、又はタンパク質安定化剤も含むことができる。製造品又はキットは、検出可能な標識を検出するために必要な成分（例えば、酵素又は基質）をさらに含むことができる。製造品又はキットはまた、アッセイされ、試験試料と比較されうる、１つの対照試料又は一連の対照試料を含むことができる。製造品又はキットの各構成要素は、個別の容器内に封入することができ、様々な容器のすべては、キットを使用して実施されるアッセイの結果を解釈するための説明書と共に、単一のパッケージ内にありうる。
一事例において、製造品又はキットは、容器、容器上のラベル、及び容器内に収容される組成物を含み、組成物は、ストリンジェントな条件下で本明細書に開示されるいずれかのバイオマーカー（例えば、表１～１７のいずれか１つに示された１つ以上の遺伝子、ＴＬＳ、又はＢ細胞（クローン的に拡大したＢ細胞を含む））に特異的に結合する１つ以上の抗体を含み、容器上のラベルは、組成物が試料中における、本明細書に列記されるバイオマーカーの存在を評価するために使用することができることを示し、キットは、１つ又は複数の抗体を使用するため又は特定の試料種類中におけるバイオマーカーの存在を評価するための説明書を含む。
ＶＩＩ．実施例
以下は、本発明の方法の実施例である。上述の一般的な説明を前提として、種々の他の実施形態が実施されてもよいことが理解される。
実施例１．プラズマＢ細胞、及び三次リンパ様構造を含む腫瘍浸潤Ｂ細胞は、ＮＳＣＬＣにおけるＰＤ－Ｌ１遮断への腫瘍反応に関連付けられる
第２相ＰＯＰＬＡＲ治験（ＮＣＴ０１９０３９９３）からの治療前の生検において、遺伝子発現の無監督階層分析が実行された。この試験は、第３相ＯＡＫ（ＮＣＴ０２００８２２７）及びＢＩＲＣＨ（ＮＣＴ０２０３１４５８）臨床治験の所見を確認した。本明細書の実施例においてさらに詳述されるこの分析は、持続的な生存率の向上を示し続けた患者の腫瘍中におけるＢ細胞、特にプラズマＢ細胞、及び三次リンパ様構造（ＴＬＳ）の存在とアテゾリズマブとの強い関連性を明らかにした。
無監督差次的遺伝子発現分析は、Ｂ細胞遺伝子がアテゾリズマブ治療後の全生存（ＯＳ）と関連していることを示す
本発明者らは、ＰＯＰＬＡＲ治験からの患者のアーカイブの腫瘍試料から得られたゲノム全体でのＲＮＡ－配列データを分析した。本発明者らは、＜６カ月の生存期間を有する、アテゾリズマブで治療した患者（ｎ＝２４）からの遺伝子発現データを、生存期間≧１２カ月の同患者（ｎ＝４３）の同データと比較した（Ｌｅｅ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｉｎｖｉｇｏｒａｔｉｎｇ Ｅｘｈａｕｓｔｅｄ Ｔ Ｃｅｌｌｓ ｂｙ Ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ ｔｈｅ ＰＤ－１ Ｐａｔｈｗａｙ．Ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．Ｄｉｓ．Ｔｈｅｒａｐ．６，７－１７（２０１５））。無監督差次的遺伝子発現分析により、予想されたＴ細胞エフェクター遺伝子は別として、多重仮説検定のための補正後に複数のＢ細胞遺伝子がＯＳと有意に関連していることが明らかとなった（図１Ａ及び７）。
両治療群についてこれらＢ細胞遺伝子シグネチャー（ＣＤ７９Ａ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ又はＪＣＨＡＩＮ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１）がＯＳと関連しているかどうかを評価するために、これら遺伝子の平均Ｚスコアは、アテゾリズマブ群（＞中央値、ＨＲ＝０．３９、ＣＩ＝０．２２－０．６８、ｐ＜０．００１）において恩恵に関連付けられ、化学療法又はドセタキセル治療との関連はそれよりも小さかった（ドセタキセルに対して、ＨＲ＝０．７４、ＣＩ＝０．５２－１．０７、ｐ＝０．１）（図１Ｂ）。これらすべての遺伝子の中で、Ｂ細胞受容体遺伝子（ＣＤ７９Ａ）は、最も有意な差次的に発現される遺伝子の１つであり、及びＣＤ７９Ａの高発現は、アテゾリズマブ治療群におけるＯＳの向上に関連付けられた（＞中央値、ＨＲ＝０．３６、ＣＩ＝０．２－０．６４、ｐ＜０．００１）（図１Ｃ）。
アテゾリズマブで治療した患者において延長されたＯＳに関連付けられるＢ細胞転写シグネチャー
加えて、本発明者らは、ＯＡＫにおけるアテゾリズマブへのレスポンダーと非レスポンダー由来の腫瘍間で差次的に発現される遺伝子（ＤＥＧ）を同定することを模索し、各治療群内で長い生存期間を有する患者（＞１２カ月、ｎ＝３１３）を短い生存期間を有する患者（＜６カ月、ｎ＝２０５）と比較した。８１７遺伝子は、アテゾリズマブを用いた長い又は短いＯＳを有する患者間で差次的に発現された（ＦＤＲ補正後Ｐ＜０．０１、絶対ｌｏｇＦＣ＞＝０．５）。上位の過剰発現遺伝子を、ＣＤ１９、ＣＤ７９Ａ、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＭＺＢ１、及びＴＮＦＲＳＦ１７（ＢＣＭＡ）を含むＢ細胞及び形質細胞生物学に関連する遺伝子について濃縮した（図１５Ａ）。細胞傷害性Ｔ細胞及びＩＦＮシグナルに関連する遺伝子（ＣＤ３Ｅ、Ｄ、Ｇ、ＣＤ８Ａ、ＧＺＭＡ－Ｂ、ＩＦＮＧ、ＣＸＣＬ９－１０）も、有意ではないが、検出された。これら遺伝子はいずれも、ドセタキセル群（図１５Ｂ）においては有意でなく、これらＢ細胞／形質細胞遺伝子の予測値がアテゾリズマブへの応答に特異的であることを示唆している。これら観察は、第ＩＩ相無作為化臨床治験ＰＯＰＬＡＲにおいて検証された（図２１Ａ及び２１Ｂ）。
次いで本発明者らは、ＯＡＫにおいてカプラン・マイヤー曲線を得て、三分位により遺伝子発現を分類し、高発現（Ｔ３）対低／中（Ｔ１－Ｔ２）合成を比較することにより、線形モデル化の結果を検証した。Ｂ細胞マーカーＣＤ７９Ａ（ＨＲアテゾリズマブ：０．５４［０．４１－０．７２］；ＨＲ化学療法：０．８８［０．６７－１．１３］）及びＣＤ１９（ＨＲ アテゾリズマブ：０．６５［０．５０－０．８６］；ＨＲ化学療法：０．９４［０．７２－１．２］）の高発現は、ＩＦＮＧ（ＨＲアテゾリズマブ：０．７３［０．５５－０．９６］；ＨＲ化学療法：０．９５［０．７３－１．２３］）又はＩＦＮ－誘導性ケモカインＣＸＣＬ１０（ＨＲアテゾリズマブ：０．８５［０．６５－１．１１］；ＨＲ化学療法：１．１１［０．８５－１．４４］）を上回って増加したＯＳの向上を提供した（図１５Ｃ～１５Ｆ）。ここでも、ＰＯＰＬＡＲについて同様の結果が観察された（図２１Ｃ～２１Ｆ）。
これら転写所見をタンパク質レベルで確認するために、本発明者らは、マルチプレックスＩＦを使用してＣＤ８、ＣＤ７９及びＫｉ６７について免疫蛍光（ＩＦ）染色することにより、アテゾリズマブへの２つのレスポンダー及び２つの非レスポンダーからのベースライン腫瘍試料を評価した。客観的応答を有する患者からの腫瘍に、そのような応答を有さないものと比較して豊富なＣＤ７９＋ Ｂ細胞が検出された（図１５Ｇ）。加えて、マルチプレックス免疫組織化学（ＩＨＣ）により、ＣＤ８＋ Ｔ細胞がＣＤ７９＋ Ｂ細胞に極めて隣接している（９．９±１．６９μｍの間隔）領域が検出され、Ｂ細胞－Ｔ細胞の相互作用が示唆された。
単一細胞ＲＮＡ－ｓｅｑによるＢ細胞サブセットの同定
アテゾリズマブへの応答に関与しているＢ細胞コンパートメントをさらに特徴づけるために、本発明者らは、４４名のＮＳＣＬＣ患者由来の肺及び末梢組織か収集した２０８，５０６個の細胞の大規模なｓｃＲＮＡ－ｓｅｑデータセットを、らＢ細胞／形質細胞の集団に集中して分析した。腫瘍由来の細胞を集め、リンパ節コンパートメントを排出し、ＵＭＡＰ（ｕｎｉｆｏｒｍ ｍａｎｉｆｏｌｄ ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎ）及びグラフベースのクラスタリングによる次元縮退を行うことにより、濾胞性Ｂ細胞、胚中心（ＧＣ）Ｂ細胞及び形質細胞を含む腫瘍全体に３つの主要なＣＤ７９Ａ＋ Ｂ細胞サブセットが同定された（図１６Ａ）。本発明者らは、正常な隣接組織（ＮＡＴ）と比較して、腫瘍組織内のＢ細胞／形質細胞数の増加を認めたが、これらＢ細胞集団内のＧＣ、濾胞性Ｂ細胞及び形質細胞の組成物は、同じ患者由来の腫瘍とＮＡＴとの間で同様であった（図１６Ｂ）。各サブセットに特異的な転写シグネチャーが同定された。濾胞性Ｂ細胞を、ＣＤ８３、ＣＤ６９、ＳＥＬＬ及びＢＡＮＫ１（Ａｉｂａ ｅｔ ａｌ．，２００６）について濃縮した。形質細胞を、複数の免疫グロブリン転写物（ＩＧＨＧ２、１３７ ＩＧＨＧＰ、ＩＧＨＡ２）、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３及びＸＢＰ１について濃縮した。胚中心Ｂ細胞を、ＨＭＧＡ１、ＨＭＧＢ２、及びＲＧＳ１３について濃縮した。本発明者らは、同じ患者由来の複数の免疫（骨髄、ＮＫ及びＴ細胞）、間質（線維芽細胞、内皮細胞）及び上皮／腫瘍細胞の集団全体にわたってこれら転写物の発現を精査することにより、これらシグネチャーを精製し（図２２Ａ）、Ｂ細胞コンパートメントに特異的な遺伝子のみを保持した。本発明者らはさらに、個々のＢ細胞集団について高度な特異性を有するマーカーのみに焦点を当てた（図１６Ｃ及び２２Ａ）。
本発明者らは、６つの調達されたＮＳＣＬＣ腫瘍からの単一細胞懸濁液に３８－マーカーＣｙＴＯＦパネルを使用して、この転写アプローチをマスサイトメトリーで補完した。この分析により、ＣＤ１９、ＨＬＡ－ＤＲ、ＣＤ３８及びＫｉ６７染色（形質細胞：ＣＤ３８＋＋、ＨＬＡ－ＤＲ－、Ｋｉ６７－；ＧＣ Ｂ細胞：ＣＤ３８＋、ＨＬＡ－ＤＲ＋、Ｋｉ６７＋；濾胞性Ｂ細胞：ＣＤ３８－、ＨＬＡ－ＤＲ＋、Ｋｉ６７－）に基づいて、３つの腫瘍内Ｂ細胞集団の存在が確認された（図１６Ｄ）。これら特異的マーカーはまた、ｓｃＲＮＡ－ｓｅｑデータセットにおける同様の発現パターンについて検証された（図２２Ｂ）。全体で、単一細胞分析により、高度に特異的なマーカーを有する３つの主要な腫瘍内Ｂ細胞部分母集団が同定された。
高形質細胞シグネチャーはアテゾリズマブによるＯＳの恩恵を予測する
次いで本発明者らは、ｓｃＲＮＡ－ｓｅｑ分析から同定されたこれらＢ細胞シグネチャーにより、アテゾリズマブ又はドセタキセルによる治療後の患者の生存が予測されうるかどうかを模索した。本発明者らはまず、階層クラスタリング（図１７Ａ）及び遺伝子対遺伝子相関（図２３）を通して遺伝子の共発現を確認することにより、ｓｃＲＮＡ－ｓｅｑから得られたシグネチャーがバルクＲＮＡ－ｓｅｑデータに適用可能であることを検証した。これら分析により、バルク腫瘍中における胚中心と濾胞性Ｂ細胞との高い相関が明らかになり（図１７Ｂ、Ｒ＝０．７４）、形質細胞が高い腫瘍がさらに明確に見えるようになった。形質細胞、ＧＣＢ細胞及び濾胞性Ｂ細胞シグネチャーを表１８にまとめる。
表１８：濾胞性Ｂ細胞、ＧＣ Ｂ細胞、及びプラズマＢ細胞遺伝子シグネチャー
Figure 2023529206000028
次いで本発明者らは、三分位分割を使用してこれらシグネチャーを二分し、高（Ｔ３）発現群対低／中（Ｔ１／Ｔ２）発現群を比較した。カプラン・マイヤー分析により、ＯＳ向上の傾向が３つのシグネチャーについてアテゾリズマブに観察されたが、形質細胞シグネチャーのみが有意である（アテゾリズマブ高対低ＨＲ＝０．６３［０．４８－０．８３］；化学療法高対低ＨＲ＝０．９２［０．７１－１．２］；アテゾリズマブ高対化学療法高ＨＲ＝０．６４［０．４７－０．８８］）ことが明らかになった（図１８Ａ～１８Ｄ）。さらに、形質細胞高値の腫瘍は、完全寛解、部分寛解、又は長期安定疾患（ＳＤ≧６カ月）の最良の全体応答を経験した患者が有意に多いことを示した（図２４Ａ）。ＰＯＰＬＡＲにおいて形質細胞シグネチャーによる全生存の同様の強い層別化が存在した（図２４Ｂ～２４Ｄ）。形質細胞シグネチャーの予測値は、各シグネチャーと治療群との相互作用を試験するモデルにおいて確認された（図１８Ｅ）。重要なことに、ＧＣ Ｂ細胞、濾胞性Ｂ細胞、又は本発明の８遺伝子Ｔ－エフェクターシグネチャーｔＧＥ８（ＩＦＮＧ、ＣＸＣＬ９、ＣＤ８Ａ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＣＸＣＬ１０、ＰＲＦ１、ＴＢＸ２１から構成される）のいずれもが、これらモデルで有意でなかった（図１８Ｅ）。形質細胞シグネチャーの予測値は、４つのシグネチャー（アテゾリズマブＨＲ＝０．６７［０．５０－０．８９］；化学療法ＨＲ＝０．９４［０．７０－１．２６］）すべてを含む多変数モデルにも保持され、形質細胞シグネチャーに観察された効果が特異的であり、ＣＤ８Ｔ細胞の存在とは無関係であることが確認された（図１８Ｆ）。他の適応症では、増加したＢ細胞は、ＴＣＧＡの予後に影響を与えることが記載された；しかしながら、本発明のデータは、特に免疫チェックポイント阻害を有する形質細胞が豊富なＮＳＣＬＣ腫瘍について強い予測的シグナルを示している。実際、ＴＣＧＡ ＮＳＣＬＣ腫瘍中の、三分位分割によって二分された形質細胞シグネチャーは、全生存の階層化に影響を与えなかった（図２４Ｅ）。全体として、これらデータは、形質細胞が豊富な腫瘍が、特に免疫チェックポイント阻害剤で治療した患者における全生存の恩恵の前兆となることを示唆している。
形質細胞シグネチャーは三次リンパ様構造及び／又はリンパ凝集体を有する腫瘍において濃縮される
本発明者らは、ＰＯＰＬＡＲにおいて、ＴＬＳ又はリンパ凝集体のみ（ＬＡ、観察された胚中心なし）の存在について腫瘍ヘマトキシリン＆エオシン（Ｈ＆Ｅ）スライドを評価した（図１９Ａ）。分析した２５４名の患者試料のうち、９％が胚中心を有するＴＬＳ様構造を、２１％がリンパ凝集体を（観察された胚中心なし）を有しており、残りの７０％が検出可能なＴＬＳ様又はリンパ凝集体を有していなかった。リンパ節転移試料（全試料の４％）はこの分析から除外された（図１９Ｂ）。ＴＬＳ及び／又はＬＡを含む腫瘍を有する患者は、アテゾリズマブ（ＨＲ＝０．６０［０．３８－０．９４］）で治療したがドセタキセル（ＨＲ＝０．９３［０．６２－０．１．４１］）で治療しなかったとき、有意に増加した１９１のＯＳを呈した（図１９Ｃ）。
次いで線形モデルを適用し、ＴＬＳ／ＬＡ＋腫瘍とＴＬＳ／ＬＡ－腫瘍との間のＤＥＧを同定した。９２８の遺伝子が、２つの群の間で差次的に発現された（ＦＤＲ補正後Ｐ＜０．０１、絶対ｌｏｇＦＣ＞＝０．５）。ＴＬＳ／ＬＡ＋腫瘍は、３つの腫瘍内Ｂ細胞サブセットの各々に由来する遺伝子について高度に濃縮されていたが、特に、ＭＺＢ１、ＴＮＦＲＳＦ１７（ＢＣＭＡ）及び免疫グロブリンを含む形質細胞遺伝子について濃縮されていた（図２０Ａ及び２０Ｂ）。３つのＢ細胞シグネチャーの定量分析により、ＴＬＳ／ＬＡ＋腫瘍における形質細胞の増加が確認された（Ｐ＝４．１ｅ－１２）。ＧＣ Ｂ細胞（Ｐ＝２．６ｅ－０７）及び濾胞性Ｂ細胞シグネチャー（Ｐ＝５．３ｅ－０５）もＴＬＳ／ＬＡ＋腫瘍において増加した（図２０Ｃ）。
全体として、アテゾリズマブ対ドセタキセルの２つの大規模無作為化臨床治験からのバルクトランスクリプトームと、単一細胞ＲＮＡ及びタンパク質の測定を統合した本発明者らの試験は、ＮＳＣＬＣ腫瘍におけるベースライン形質細胞の濃縮が、免疫チェックポイント遮断後のＯＳの向上の強力な予測因子であることを実証した。
独立した臨床治験データセットにおいて確認されたＢ細胞とアテゾリズマブ治療後の臨床的恩恵との関連
上記所見を確認するために、本発明者らは、２つの独立した臨床データセット、すなわちＢＩＲＣＨ（ｎ＝５９１）及びＯＡＫ（ｎ＝７２７）を分析した。興味深いことに、無作為化第３相ＯＡＫ試験において、Ｂ細胞シグネチャーの高発現は、化学療法群及びアテゾリズマブ治療群の両方においてＯＳの向上と関連しており、アテゾリズマブ治療群においてより大きな恩恵が観察された（図２Ａ）。これらデータは、Ｂ細胞シグネチャーの高発現が、ＯＳの診断的成分及び予測的成分の両方を有しうることを示唆するものである（＞中央値、ドセタキセルに対するＨＲ＝０．８４、ＣＩ＝０．７１－１、ｐ＝０．０５６、及び＜アテゾリズマブ群内のＢ細胞遺伝子セットの中央値に対するＨＲ＝０．５４、ＣＩ＝０．４２－０．７、ｐ＜０．００１）。同様に、単剤療法単一治療群ＰＤ－Ｌ１選択（免疫細胞又は腫瘍細胞において＞５％の陽性率）第３相ＢＩＲＣＨ試験において、Ｂ細胞シグネチャーの高発現は、アテゾリズマブで治療した患者におけるＯＳの向上と関連していることが認められた（ＨＲ＝０．７８、ＣＩ＝０．６２－０．９９、ｐ＝０．０４４）（図２Ｂ）。
本発明者らはまた、ＯＡＫ試験において最良全体応答（ＢＣＯＲ）及び無増悪生存（ＰＦＳ）を評価した。アテゾリズマブ治療へのレスポンダーは、非レスポンダーより有意に高いＢ細胞シグネチャー遺伝子の発現を示した。このような差は、ドセタキセルで治療した患者には観察されなかった（図２Ｃ）。ＯＳとの関連と同様に、Ｂ細胞遺伝子シグネチャーの高発現は、両治療群においてより大きなＰＦＳ恩恵と関連しており、アテゾリズマブに（＞中央値、ＨＲ＝０．５４、ＣＩ＝０．４２－０．７、ｐ＜０．００１）又はドセタキセル（ＨＲ＝０．８４、ＣＩ＝０．７１－１、ｐ＝０．０５６）と比べてより大きな恩恵が観察された（図２Ｄ）。高Ｂ細胞シグネチャーは、組織学、又は試料の種類（生検又は切除標本）に関係なく、肺腫瘍（リンパ節転移は除外）におけるより大きな恩恵と関連していた（図１４Ａ～１４Ｃ）。
Ｂ細胞の存在が患者ＮＳＣＬＣ試料において確認された
これら遺伝子発現の所見をＮＳＣＬＣ腫瘍中のＣＤ７９＋ Ｂ細胞の存在に翻訳できるかどうかを確認するために、本発明者らは、マルチプレックスＩＦを使用してＣＤ８、ＣＤ７９及びＫｉ６７を免疫蛍光（ＩＦ）染色することにより、２０名の患者のベースライン腫瘍試料に由来する試料を評価した。患者の試料は、高い又は低いＣＤ７９Ａ遺伝子発現を有していた（図３Ａ）。大量のＣＤ７９＋Ｂ細胞が、高ＣＤ７９Ａ ＲＮＡのＮＳＣＬＣ試料に検出された。加えて、マルチプレックス免疫組織化学（ＩＨＣ）によって、ＣＤ８＋ Ｔ細胞がＣＤ７９＋ Ｂ細胞に極めて近接している（９．９±１．６９μｍの間隔）領域が検出され、Ｂ細胞－Ｔ細胞相互作用が示唆された。
Ｂ細胞遺伝子ＣＤ７９ＡとＯＳとの関連はＴ細胞遺伝子に依存しない
腫瘍微小環境内のＴ細胞の存在は、他の免疫細胞を非特異的に動員するサイトカイン及びケモカインを上方制御する可能性がある。腫瘍中に存在するＢ細胞が、浸潤Ｔ細胞の結果として腫瘍中に動員されたバイスタンダー細胞であった可能性を評価するため、及び免疫細胞遺伝子が典型的に高い相関を有している（例えば本発明者らのデータセットにおいて、ＣＤ７９Ａ及びＣＤ８Ａのｒ２＝０．５８、ＣＤ３Ｄ及びＣＤ７９Ａのｒ２＝０．６１）ことを前提に、本発明者らは、コックス比例ハザード多変量回帰分析を使用して、ＣＤ７９Ａ（Ｂ細胞受容体遺伝子）の関連がＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ８Ａ遺伝子及びＴｅｆｆ遺伝子シグネチャーの存在に依存しているかどうかを評価した。この手法は、結腸直腸がん（ＣＲＣ）における腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）解剖所見及び肝細胞癌（ＨＣＣ）における新規免疫シグネチャーを評価するために使用された（Ｂｅｒｎｔｓｓｏｎ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｔｕｍｏｕｒ－ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ｉｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｄｉｆｆｅｒｓ ｂｙ ａｎａｔｏｍｉｃａｌ ｓｕｂｓｉｔｅ：Ａ ｃｏｈｏｒｔ ｓｔｕｄｙ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １４１，１６５４－１６６６（２０１７）；Ｔｉａｎ，Ｍ．Ｘ．，ｅｔ ａｌ．Ｔｉｓｓｕｅ－ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ｓｉｇｎａｔｕｒｅ ｐｒｅｄｉｃｔｓ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｅａｒｌｙ／ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｓｔａｇｅ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．ＢＭＣ．Ｍｅｄ．１７，１０６（２０１９）。コックス比例ハザード多変量回帰分析を使用して、本発明者らは、ＣＤ７９ＡとＯＳとの関連が、共変量としてのＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ８Ａ遺伝子又はＴｅｆｆ遺伝子発現について制御した後も、依然として統計的に有意であると決定した（表１９）。これは、ベースラインでのＣＤ７９Ａ遺伝子発現が、腫瘍微小環境内のＴ細胞遺伝子とは無関係に、アテゾリズマブ治療を受ける患者のＯＳハザード比に有意な影響を及ぼすことを実証している。
表１９：ＰＯＰＬＡＲに基づいてＣＤ７９ａをＣＤ３遺伝子と比較するコックス比例ハザード生存時間分析と関連付けられた統計的分析
Figure 2023529206000029
Figure 2023529206000030
Figure 2023529206000031
Figure 2023529206000032
ＣＤ７９Ａ＋高腫瘍は三次リンパ様構造（ＴＬＳ）の存在を示す
これら腫瘍におけるＢ細胞の役割をよりよく理解するために、本発明者らは、腫瘍ヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）のスライドをＴＬＳの存在について評価した（図３Ｂ）。ＴＬＳは、感染症、自己免疫、がん、及び同種異系移植片拒絶反応の結果としての慢性炎症の影響を受けた組織に頻繁に観察される。これら高度な秩序構造は、リンパ濾胞の細胞組成物に類似しており、胚中心の活動を模倣し、適応免疫応答の局所制御に貢献すると考えられる。分析した２９０名のＮＳＣＬＣ患者の試料のうち、３１％が胚中心を有するＴＬＳを、３０％がリンパ凝集体（観察された胚中心なし）を有しており、残りの３９％が検出可能なＴＬＳ又はリンパ凝集体を有していなかった。リンパ節転移試料（全試料の４％）はこの分析から除外された。このコホートにおいて、扁平及び非扁平両方のＮＳＣＬＣ型が、類似したＴＬＳ及びリンパ凝集体の分布を有しており、切除標本において優勢に検出された（図９Ａ及び９Ｂ）。重要なことに、高ＣＤ７９Ａ遺伝子発現を有する腫瘍は、ＴＬＳの存在と高度に相関していた（図９Ｃ）。
ＰＯＰＬＡＲ（図３Ｅ）及びＯＡＫ試験（図９Ｆ）において、ＴＬＳは両方の治療群についてほぼ同数の患者腫瘍に検出されたが、アテゾリズマブで治療したＴＬＳ陽性患者は、ドセタキセルで治療したＴＬＳ陽性患者に観察されなかったＯＳの向上との関連を示した。
Ｈ＆Ｅ染色によって同定されたこれら構造が実際にＴＬＳであることをさらに確認するために、試料の１つのサブセットにＩＨＣを実施し、ＴＬＳと関連して二次リンパ器官へのリンパ球輸送を媒介することが知られている特殊な脈管構造又は高内皮細静脈（ＨＥＶ）を検出した（Ｃｏｌｂｅｃｋ，Ｅ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．Ｔｅｒｔｉａｒｙ Ｌｙｍｐｈｏｉｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ：Ｄｒｉｖｅｒｓ ｏｆ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，Ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ，ｏｒ Ｂｙｓｔａｎｄｅｒ Ｓｅｎｔｉｎｅｌｓ ｉｎ Ｄｉｓｅａｓｅ？ Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．８，１８３０（２０１７）；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ，Ｖ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｅ Ｃｅｌｌ Ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｅｒｔｉａｒｙ Ｌｙｍｐｈｏｉｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｓ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ ｏｆ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００：４３２－４４２（２０１８）。ＭＥＣＡ－７９モノクローナル抗体は、ＨＥＶによって排他的に発現されるＣＤ６２Ｌ又はＬ－セレクチンを標的とすることにより、末梢リンパ節アドレシン（ＰＮＡ）を認識する。ＩＨＣ染色によってＭＥＣＡ－７９、ＣＤ４０、及びＣＤ８について陽性に染色されたＴＬＳ陽性患者の腫瘍試料（図４Ａ～４Ｄ）。
ＴＬＳ遺伝子シグネチャーはアテゾリズマブによるＯＳの向上と関連している
Ｈ＆ＥによるＴＬＳ分析を、上述のように、限定数（ｎ＝２９０）の試料に対して実施した。この分析を、本発明者らが利用可能なより大規模な遺伝子発現データセットに拡張するために、以前に報告されたＴＬＳ遺伝子シグネチャーを使用した。本発明者らは、Ｈ＆Ｅに基づくＴＬＳ試料が、公開されているＴＬＳ遺伝子発現シグネチャーと関連していること（図９Ｅ）、さらには予想されるＢ細胞遺伝子シグネチャー及びＴｅｆｆ遺伝子シグネチャーとも関連していること（図９Ｃ及び９Ｄ）を検証した（Ｚｈｕ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．Ｔｕｍｏｒ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｔｅｒｔｉａｒｙ Ｌｙｍｐｈｏｉｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ：Ｇｅｎｅ－Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ．Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．８、７６７（２０１７）；Ｃｏｌｂｅｃｋ，Ｅ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．Ｔｅｒｔｉａｒｙ Ｌｙｍｐｈｏｉｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ：Ｄｒｉｖｅｒｓ ｏｆ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，Ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ，ｏｒ Ｂｙｓｔａｎｄｅｒ Ｓｅｎｔｉｎｅｌｓ ｉｎ Ｄｉｓｅａｓｅ？ Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．８、１８３０（２０１７）；Ｂｒｅｍｎｅｓ，Ｒ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｔｕｍｏｒ－Ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ｉｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄ Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｏｆ Ｎｏｎ－Ｓｍａｌｌ Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ．Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｏｎｃｏｌ．１１，７８９－８００（２０１６）；Ｇｅｒｍａｉｎ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ Ｂ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｔｅｒｔｉａｒｙ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ．Ｍｅｄ．１８９：８３２－８４４（２０１４）。
高ＴＬＳ遺伝子シグネチャーを有する患者の腫瘍は、ＰＯＰＬＡＲ（＞中央値、ＨＲ＝０．４８、ＣＩ＝０．２７－０．８６、ｐ＝０．０１３）及びＯＡＫ（＞中央値、ＨＲ＝０．８２、ＣＩ＝０．６４－１．０６、ｐ＝０．１４）においてアテゾリズマブ治療群のＯＳの向上と有意に関連していた（図５Ａ及び５Ｂ）。同様に、Ｃａｂｒｉｔａ ｅｔ ａｌ．により同定された別のＴＬＳ関連遺伝子シグネチャーを使用した場合、胚中心開始シグネチャーは、ＰＯＰＬＡＲ（＞中央値、ＨＲ＝０．４４、ＣＩ＝０．２３－０．８４、ｐ＝０．０１３）及びＯＡＫ（＞中央値、ＨＲ＝０．６６、ＣＩ＝０．５１－０．８６、ｐ＜０．０１）においてアテゾリズマブ治療による有意な生存率の向上を示した（図５Ｃ及び５Ｄ）（Ｃａｂｒｉｔａ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｔｅｒｔｉａｒｙ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｉｍｐｒｏｖｅ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｍｅｌａｎｏｍａ．Ｎａｔｕｒｅ ５７７：５６１－５６５（２０２０））。
形質細胞遺伝子シグネチャーはアテゾリズマブによるＯＳの向上と関連している
腫瘍中に存在するＢ細胞サブタイプをさらに解明するために、本発明者らは、複数の既知のＢ細胞シグネチャーを、その生存期間の予測能について分析した（図１１Ａ～１１Ｃ）（Ｎｅｗｍａｎ，Ａ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．Ｒｏｂｕｓｔ ｅｎｕｍｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｌｌ ｓｕｂｓｅｔｓ ｆｒｏｍ ｔｉｓｓｕｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｅｓ．Ｎａｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ １２，４５３－４５７（２０１５））。アテゾリズマブ治療によるＯＳの向上は、Ｂ細胞が形質細胞と、すべての抗体に共通の免疫グロブリン結合領域（ＩＧＪ又はＪＣＨＡＩＮ）とに分化するときに発現される、２遺伝子の組であるＴＮＦＲＳＦ１７（又はＢＣＭＡ）からなる公開済みの形質細胞シグネチャーとの、最も強い関連の１つを示した（Ｋｒｏｅｇｅｒ，Ｄ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｔｕｍｏｒ－Ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ Ｐｌａｓｍａ Ｃｅｌｌｓ Ａｒｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｔｅｒｔｉａｒｙ Ｌｙｍｐｈｏｉｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，Ｃｙｔｏｌｙｔｉｃ Ｔ－Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ，ａｎｄ Ｓｕｐｅｒｉｏｒ Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｉｎ Ｏｖａｒｉａｎ Ｃａｎｃｅｒ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２２：３００５－３０１５（２０１６）。この２遺伝子形質細胞シグネチャーの高発現は、ＯＡＫにおいて、アテゾリズマブ治療によるＯＳの向上と強く関連していた（＞中央値、ＨＲ＝０．５８、ＣＩ＝０．４４－０．７４、ｐ＜０．００１））（図６Ａ）。
ＢＣＲ（Ｂ細胞受容体）レパートリーのシャノン多様度指数（ＳＤＩ）の低下は疾患制御と関連している
形質細胞シグネチャーが臨床的恩恵と高度に関連していると仮定して、本発明者らは、臨床的恩恵を示す患者においてアテゾリズマブ治療後にＢＣＲレパートリー又はクローナリティの変化があるかどうかを調査しようと考えた。本発明者らは、図６Ａ～６Ｅに示されるアテゾリズマブ単剤療法ＦＩＲ（ＮＣＴ０１８４６４１６）及びＢＩＲＣＨ治験からの治療前と治療後で一致する生検の１３組の対を分析した。すべての治療後の試料を、疾患進行の時点で収集した。収集時間の中央値は、部分寛解（ＰＲ）を有する患者又は安定疾患（ＳＤ）を有する患者については初回治療後１８４．５日目であり、進行性疾患（ＰＤ）を有する患者については５１日目であった。ここで分析された唯一のＰＲ患者は、１２．９カ月のＰＦＳを有していた。７名のＳＤ患者及び５名のＰＤ患者は、それぞれ５．５２カ月及び１．３５カ月のＰＦＳ中央値を有していた。打ち切りのために、ＯＳの中央値はいずれの群においても到達されなかった。腫瘍ＲＮＡを単離し、ＢＣＲ遺伝子について配列決定した。ＲＮＡに基づくクロノタイプレパートリーシーケンシングにより、本発明者らは、アイソタイプを決定し、非発現Ｂ細胞からシグナル希釈を除外することができた（Ｓｃｈａｌｐｅｒ，Ｋ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．Ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ ｎｉｖｏｌｕｍａｂ ｍｏｄｉｆｉｅｓ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｉｍｍｕｎｅ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ｉｎ ｒｅｓｅｃｔａｂｌｅ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２５，４７０－４７６（２０１９）；Ｓｍｉｔｈ，Ｃ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．Ｕｓｉｎｇ ＲＮＡ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｔｏ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅ ｔｈｅ Ｔｕｍｏｒ Ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０５５、２４５－２７２（２０２０））。配列決定されたＢＣＲの大部分は、ＩｇＧアイソタイプであり、ＩｇＡ又はＩｇＭではなかった。このことは、腫瘍浸潤Ｂ細胞の大部分がＩｇＧ＋ Ｂ細胞であることを示唆していた（図１２Ａ～１２Ｆ）。
ＢＣＲ ｃＤＮＡライブラリーが生成されて配列決定された後、ＢＣＲレパートリーを、Ｂ細胞クローナリティの尺度であるＳＤＩによって評価した（Ｃｈａｕｄｈａｒｙ，Ｎ．＆Ｗｅｓｅｍａｎｎ，Ｄ．Ｒ．Ａｎａｌｙｚｉｎｇ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ Ｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅｓ．Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９，４６２（２０１８）；Ｇｒｅｉｆｆ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ．Ａ ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃ ｆｒａｍｅｗｏｒｋ ｆｏｒ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅ ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｅｎａｂｌｅｓ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｔａｔｕｓ．Ｇｅｎｏｍｅ Ｍｅｄ．７，４９（２０１５）；Ｋａｐｌｉｎｓｋｙ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｒｏｂｕｓｔ ｅｓｔｉｍａｔｅｓ ｏｆ ｏｖｅｒａｌｌ ｉｍｍｕｎｅ－ｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅ ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ ｆｒｏｍ ｈｉｇｈ－ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ ｏｎ ｓａｍｐｌｅｓ．Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．７，１１８８１（２０１６））。ＮＳＣＬＣ患者の腫瘍試料のアテゾリズマブ治療前と後の対（ｎ＝１１）からのＢＣＲ配列のＳＤＩを、治療前の腫瘍試料対（ｎ＝３）と比較した。両方の試料は、実験対照として、治療開始前に採取された。３名の患者からアテゾリズマブ治療前に採取された対の試料は、ＳＤＩに変化を示さなかった（図６Ｂ）。アテゾリズマブ治療の前及び後の試料を分析した患者のうち、ＳＤを有する７名の患者及びＰＲを有する１名の患者は、治療前の試料と比較して治療後の腫瘍においてシャノン指数の有意な低下を示した（ｐ＝０．００７８、図６Ｃ）。比較において、ＰＤを有する５名の患者は、治療後に指数の有意な変化を有さなかった（ｐ＝０．８１２５）（図６Ｄ）。これら観察は、アテゾリズマブによる臨床的恩恵を示した患者のこのような限定されたサブセット（ＰＲ及びＳＤ）において、ＢＣＲ多様性が同時に減少したことを示唆している。これは、アテゾリズマブ治療した腫瘍における特定のＩｇ＋ Ｂ細胞のクローン拡大又は濃縮を示唆している。アテゾリズマブ治療を進めた５名の患者は、治療においてクローン濃縮の証拠を示さなかった（図６Ｅ）。
考察
本発明者らのデータは、Ｂ細胞、特に表面Ｉｇ＋ Ｂ細胞及び形質細胞の、腫瘍微小環境への浸潤が、アテゾリズマブで治療したＮＳＣＬＣ患者のＯＳの向上を決定するうえでの重要な因子であることを示している。本発明者らのデータは、３つの大規模独立臨床治験コホート（それぞれ１つの第２相試験［ｎ＝１９３］及び２つの第３相試験［ｎ＝５９１及び７２７］）に基づいて検証された所見を有する、ベースラインでのＢ細胞の存在及びＴＬＳの存在が、アテゾリズマブによるＯＳの向上を決定することを実証するものである。
本発明者らの試験において、遺伝子発現分析は、Ｂ細胞マーカー（メモリー及び形質）とアテゾリズマブ治療による生存率の向上との間の強い関連を明らかにし（図１Ａ～１Ｃ、２Ａ～２Ｄ、及び１１Ａ～１１Ｃ）、ＢＣＭＡ及びＩＧＪ 遺伝子のプラズマ遺伝子シグネチャーを含む（Ｋｒｏｅｇｅｒ，Ｄ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｔｕｍｏｒ－Ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ Ｐｌａｓｍａ Ｃｅｌｌｓ Ａｒｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｔｅｒｔｉａｒｙ Ｌｙｍｐｈｏｉｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，Ｃｙｔｏｌｙｔｉｃ Ｔ－Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ，ａｎｄ Ｓｕｐｅｒｉｏｒ Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｉｎ Ｏｖａｒｉａｎ Ｃａｎｃｅｒ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２２，３００５－３０１５（２０１６））。ＢＣＲの配列決定からの本発明者らのデータは、腫瘍内Ｂ細胞多様度が、ＳＤＩを使用してアテゾリズマブへの臨床的恩恵を示す患者において低下することを示し、Ｂ細胞のクローン拡大を示唆している。
本発明者らの分析は、免疫蛍光イメージングにより可視化したとき極めて近接して存在するＣＤ７９＋ Ｂ細胞とＣＤ８＋ Ｔ細胞を示し、これら細胞のＡＰＣとしての役割をサポートするものである。
この試験において、本発明者らは、Ｈ＆Ｅ染色により決定した場合に、ＣＤ７９Ａ遺伝子発現とＴＬＳの存在との強い相関を観察した。主に早期扁平ＮＳＣＬＣにおいて、ＮＳＣＬＣにおけるＴＬＳの有病率は、＞９５％の患者に存在することが報告されており、そのうちの５０％は胚中心なしで存在している（Ｓｉｌｉｎａ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．Ｇｅｒｍｉｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒｓ Ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ ｔｈｅ Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｒｅｌｅｖａｎｃｅ ｏｆ Ｔｅｒｔｉａｒｙ Ｌｙｍｐｈｏｉｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ Ａｒｅ Ｉｍｐａｉｒｅｄ ｂｙ Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ ｉｎ Ｌｕｎｇ Ｓｑｕａｍｏｕｓ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．７８，１３０８－１３２０（２０１８））。転移ＮＳＣＬＣからの本発明者らの分析は、ＴＬＳ有病率が約３０％であり、別の３０％が胚中心なしのリンパ凝集体を有していることを示唆している。本発明者らの分析はまた、組織学及び遺伝子発現シグネチャーによるＴＬＳの存在がアテゾリズマブ治療後のＯＳとの有意な関連を示すことを示唆し、このことは、それらがＰＤ１／ＰＤ－Ｌ１遮断による腫瘍への持続的免疫応答において重要な役割を果たすことを示唆する。
本発明者らのデータは、アテゾリズマブでの治療が、それぞれＴｅｆｆ細胞及びＢ細胞によって媒介される、細胞溶解性機序及び抗体媒介性体液性エフェクター機序の両方を含むことを示唆している。これは、ＯＡＫ試験においてＴエフェクター８遺伝子シグネチャー（ｔＧＥ）及びＣＤ７９Ａから構成された複合バイオマーカーを使用して示される（＜ｔＧＥのアテゾリズマブ群における中央値に対するＯＳ ＨＲ ＨＲ＝０．７、ＣＩ＝０．５５－０．９１、ｐ＜０．０１；及びｔＧＥ ＋ ＣＤ７９Ａの場合 ＨＲ＝０．６５、ＣＩ＝０．５０－０．８４、ｐ＜０．０１）（図１３Ａ - １３Ｄ）（Ｋｏｗａｎｅｔｚ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＤ－Ｌ１ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ｉｍｍｕｎｅ ａｎｄ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ＮＳＣＬＣ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ（ａｎｔｉ－ＰＤ－Ｌ１）．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ Ｓ Ａ １１５、Ｅ１０１１９－Ｅ１０１２６（２０１８））。他のアテゾリズマブバイオマーカーに関して、Ｂ細胞シグネチャーは、免疫細胞上でのＰＤ－Ｌ１の増加と相関し、炎症を起こした腫瘍微小環境を反映していると思われた（図１０Ａ～１０Ｄ）。しかしながら、Ｂ細胞シグネチャーもＴＬＳ遺伝子シグネチャーも、腫瘍変異負荷（ＴＭＢ）及びＳＴＫ１１変異と相関していなかった（図１０Ａ～１０Ｄ）（Ｇａｎｄａｒａ，Ｄ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ－ｂａｓｅｄ ｔｕｍｏｒ ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ ｂｕｒｄｅｎ ａｓ ａ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｂｅｎｅｆｉｔ ｉｎ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２４，１４４１－１４４８（２０１８）；Ｈｅｌｌｍａｎｎ，Ｍ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｏｍｉｃ Ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｎｏｎ－Ｓｍａｌｌ－Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ．３３，８４３－８５２ｅ８４４（２０１８））。
追加的に、本発明者らのデータは、ベースラインでの腫瘍内Ｂ細胞、特に形質細胞の存在が、アテゾリズマブで治療したＮＳＣＬＣ患者におけるＯＳの向上を決定するうえで重要な因子であることを示す。本発明者らが知る限り、本発明者らのデータは、ベースラインでの形質細胞の存在及びＴＬＳなどの組織化されたリンパ構造の存在が、アテゾリズマブと関連しているが、化学療法によるＯＳの向上と関連していないという初めての実質的な証拠を提供する。これを行うために、トランスクリプトームのデータを、公的に利用可能な最大のトランスクリプトームのＮＳＣＬＣデータベースの、ＣＰＩ又は化学療法で治療した２１７名とそれに関連する臨床成績を含む、２つの大規模独立無作為化臨床治験コホート（ＯＡＫ、ｎ＝６９９及びＰＯＰＬＡＲ、ｎ＝１９２）から分析した。
本発明者らの試験において、遺伝子発現分析により、Ｂ細胞マーカーとアテゾリズマブ治療によるＯＳの向上との間の強い関連が明らかになった。本発明者らは、バルク腫瘍トランスクリプトームから濾胞性Ｂ細胞、ＧＣ Ｂ細胞、及び形質細胞を確実にデコンボリューションする、特殊かつ堅牢な遺伝子シグネチャーを得て検証するために、単一細胞分析を利用した。各Ｂ細胞サブセットは成績と何らかの関連を有していたが、形質細胞が最も重要と思われる。これはおそらく、成熟形質細胞が最終産物である生産的な局所胚中心反応を示している。これらデータは、組織学的に同定されたＴＬＳ又はＴＬＳ様構造を有する患者において同様に重要な臨床的恩恵により強化される。まとめると、これらデータは、高い形質細胞浸潤を有する腫瘍が、ＣＰＩによって刺激されると持続的な腫瘍制御を提供することのできる、ＴＬＳ又はＴＬＳ様構造を有する腫瘍を同定することを示唆している。
興味深いことに、ＴＬＳ又はリンパ凝集体を有する腫瘍は、分析されたすべてのＮＳＣＬＣ腫瘍の約３０％を含み、Ｂ／形質細胞シグネチャーについて濃縮されていた。本発明者らのコホートでは、組織学によって同定されたＴＬＳの存在は、アテゾリズマブによる治療後に向上したＯＳと有意に関連しており、このことは、それらがＰＤ－（Ｌ）１の遮断による持続的な腫瘍内免疫応答において重要な役割を果たしうることを示唆していた。本発明者らは、形質細胞シグネチャーを、主にＣＰＩで治療されていないＴＣＧＡ ＮＳＣＬＣトランスクリプトームに適用したとき、全生存との関連がないことを認めた。このことは、形質細胞の浸潤がＮＳＣＬＣにおいて単に予後的でないことを示唆している。全体として、アテゾリズマブ対化学療法の２つの大規模無作為化臨床治験という意味での本発明者らのデータは、免疫療法の機序に特異的な、Ｂ細胞／形質細胞と全生存との間の強い予測的関連を示すものである。
Ｂ細胞／形質細胞が抗腫瘍免疫に貢献する機序は未だ不明である。本発明者らの分析は、免疫蛍光イメージングにより可視化したとき極めて近接して存在するＣＤ７９＋ Ｂ細胞とＣＤ８＋ Ｔ細胞を示し、このことはこれら細胞のＡＰＣとしての役割をサポートするものである。クラススイッチ細胞及びメモリーＢ細胞は、黒色腫及びＲＣＣにおけるＣＩＴレスポンダーからの腫瘍において濃縮されており、それらは、細胞傷害性Ｔ細胞をプライミングする抗原提示を促進する可能性がある。
本発明者らの分析は、組織学によって規定されたＴＬＳとＢ細胞サブセット遺伝子シグネチャーとの間の有意な相関を示し、このことは、共通の根底にあるＢ細胞生物学が、アテゾリズマブへの全体応答に貢献する体液性免疫応答を含んでいる可能性が高いことを示している。本発明者らの発見はまた、ベースラインでのＢ細胞及び形質細胞の上昇した頻度が、細胞傷害性Ｔ細胞シグネチャーとは無関係に、アテゾリズマブで治療したＮＳＣＬＣ患者において改善された臨床成績と関連していることも明らかに示している。
要するに、本発明者らの分析は、組織学によって規定されたＴＬＳ、Ｂ細胞ＩＨＣ、ＴＬＳ、及び胚中心関連遺伝子シグネチャー間の有意な相関を示し、このことは、アテゾリズマブ媒介性応答に貢献する体液性免疫応答を含む、共通の根底にあるＢ細胞生物学を指示している。本発明者らの発見はまた、Ｔ細胞とは無関係に、ベースラインでのＢ細胞及び形質細胞が多いほど、アテゾリズマブで治療したＮＳＣＬＣ患者の臨床成績が改善されることを示している。
材料及び方法
患者集団
本試験は、ポストプラチナ化学療法で進行したＮＳＣＬＣ患者においてアテゾリズマブ対ドセタキセルを評価した、非盲検無作為化第２相ＰＯＰＬＡＲ（ＮＣＴ０１９０３９９３）及び第３相ＯＡＫ治験（ＮＣＴ０２００８２２７）からの組織試料を使用して実施された（Ｒｉｔｔｍｅｙｅｒ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ ｖｅｒｓｕｓ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ ｔｒｅａｔｅｄ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ（ＯＡＫ）：ａ ｐｈａｓｅ ３，ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ，ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ３８９，２５５－２６５（２０１７）；Ｆｅｈｒｅｎｂａｃｈｅｒ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ ｖｅｒｓｕｓ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ ｔｒｅａｔｅｄ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ（ＰＯＰＬＡＲ）：ａ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ，ｐｈａｓｅ ２ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ３８７，１８３７－１８４６（２０１６））。参照箇所では、局所進行ＮＳＣＬＣ又は転移性ＮＳＣＬＣを有する患者においてアテゾリズマブを評価した第２相ＦＩＲ（ＮＣＴ０１８４６４１６）及びＢＩＲＣＨ（ＮＣＴ０２０３１４５８）単一群治験からの組織由来のＲＮＡが使用された（Ｐｅｔｅｒｓ、Ｓ．，ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｓｅ ＩＩ Ｔｒｉａｌ ｏｆ Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ Ａｓ Ｆｉｒｓｔ－Ｌｉｎｅ ｏｒ Ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ Ｄｅａｔｈ－Ｌｉｇａｎｄ １－Ｓｅｌｅｃｔｅｄ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｎｏｎ－Ｓｍａｌｌ－Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ（ＢＩＲＣＨ）．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３５，２７８１－２７８９（２０１７）；Ｓｐｉｇｅｌ，Ｄ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．ＦＩＲ：Ｅｆｆｉｃａｃｙ、Ｓａｆｅｔｙ，ａｎｄ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ａ Ｐｈａｓｅ ＩＩ Ｏｐｅｎ－Ｌａｂｅｌ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ ｉｎ ＰＤ－Ｌ１－Ｓｅｌｅｃｔｅｄ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ ＮＳＣＬＣ．Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｏｎｃｏｌ．１３，１７３３－１７４２（２０１８））。すべての治験において、患者は、疾患進行若しくは臨床的恩恵の消失まで３週毎に（ｑ３ｗ）１２００ｍｇのアテゾリズマブをＩＶ投与されたか、又はＰＤまで７５ｍｇ／ｍ２のドセタキセルをＩＶでｑ３ｗ投与された。ＦＩＲ及びＢＩＲＣＨはともに、履歴的平均と比べて改善された応答率を報告した；ＰＯＰＬＡＲ試験及びＯＡＫ試験は、ＰＤ－Ｌ１発現に関係なく、アテゾリズマブ対ドセタキセルによるＯＳの有意な改善を示した（Ｒｉｔｔｍｅｙｅｒ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ ｖｅｒｓｕｓ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ ｔｒｅａｔｅｄ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ（ＯＡＫ）：ａ ｐｈａｓｅ ３、ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ，ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ３８９、２５５－２６５（２０１７）；Ｆｅｈｒｅｎｂａｃｈｅｒ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ ｖｅｒｓｕｓ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ ｔｒｅａｔｅｄ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ（ＰＯＰＬＡＲ）：ａ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ、ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ，ｐｈａｓｅ ２ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ３８７，１８３７－１８４６（２０１６））。プロトコール承認は、すべての試験の各実施施設について独立の倫理委員会から得られ、独立のデータモニタリング委員会が安全性データを調査した。クロスオーバーは許されず、ＯＳが主要エンドポイントであった。
遺伝子発現分析
すべてのトランスクリプトームプロファイルは、ＰＯＰＬＡＲ治験からの１９２名の患者、ＯＡＫ治験からの６９９名の患者、ＦＩＲ治験からの１３７名の患者、及びＢＩＲＣＨ治験からの５９１名の患者について、ＴｒｕＳｅｑ ＲＮＡ Ａｃｃｅｓｓ技術（Ｉｌｌｕｍｉｎａ（登録商標））を使用して生成された。リボソーム読み取りを除去するために、リボソームのＲＮＡ配列に対するＲＮＡｓｅｑ読み取りのアラインメントが実施された。次いで、塩基配列あたり最大で７５の２つの不一致（パラメータ：‘－Ｍ ２ －ｎ １０ －Ｂ ２ －ｉ １ －Ｎ １ －ｗ ２０００００ －Ｅ １ －－ｐａｉｒｍａｘ－ｒｎａ＝２０００００ －－ｃｌｉｐ－ｏｖｅｒｌａｐｐ）が許されるＧＳＮＡＰバージョン２０１３－１０－１０を使用して残りの読み取りを整列させるために、ＮＣＩ Ｂｕｉｌｄ ３８のヒト参照ゲノムが使用された。転写の注釈は、Ｅｎｓｅｍｂｌ遺伝子データベース（リリース７７）に基づいていた。遺伝子発現レベルを定量化するために、各ＲｅｆＳｅｑ遺伝子のエクソンにマッピングされた読み取りの数を、ＲパッケージＧｅｎｏｍｉｃ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔｓによって提供される機能性を使用して 鎖特異的な方式で計算した（Ｂｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒ）（Ｍａｒｉａｔｈａｓａｎ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．ＴＧＦｂｅｔａ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｔｕｍｏｕｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ＰＤ－Ｌ１ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｂｙ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇ ｔｏ ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ ｏｆ Ｔ ｃｅｌｌｓ．Ｎａｔｕｒｅ ５５４，５４４－５４８（２０１８）；Ｌａｗｒｅｎｃｅ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｆｏｒ ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ ａｎｄ ａｎｎｏｔａｔｉｎｇ ｇｅｎｏｍｉｃ ｒａｎｇｅｓ．ＰＬｏＳ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｂｉｏｌ．９，ｅ１００３１１８（２０１３））。
アテゾリズマブによるＯＳの向上に関連する生物学を同定するために、本発明者らは、患者を＜６カ月の生存期間を有する群（ｎ＝２４）又は＞１２カ月の生存期間を有する群（ｎ＝４３）に分けた（Ｆｅｈｒｅｎｂａｃｈｅｒ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ ｖｅｒｓｕｓ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ ｔｒｅａｔｅｄ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ（ＰＯＰＬＡＲ）：ａ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ，ｐｈａｓｅ ２ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ３８７，１８３７－１８４６（２０１６））。これら２群間で差次的に発現される遺伝子を、適度の（ｍｏｄｅｒａｔｅｄ）ｔ検定を使用して遺伝子発現の変化を推定する経験的ベイズ的アプローチを実装するＲパッケージｉｍｍａ（Ｂｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒ）を使用して決定した（Ｍａｒｉａｔｈａｓａｎ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．ＴＧＦｂｅｔａ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｔｕｍｏｕｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ＰＤ－Ｌ１ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｂｙ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇ ｔｏ ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ ｏｆ Ｔ ｃｅｌｌｓ．Ｎａｔｕｒｅ ５５４，５４４－５４８（２０１８）；Ｒｉｔｃｈｉｅ，Ｍ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．ｌｉｍｍａ ｐｏｗｅｒｓ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎａｌｙｓｅｓ ｆｏｒ ＲＮＡ－ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ａｎｄ ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．４３、ｅ４７（２０１５））。
他では、全生存の向上へに対する重要なＢ細胞とＴ細胞遺伝子の貢献の相互依存を評価するために、コックス比例ハザード回帰分析も使用された。また、示されるように、対応ｔ検定が使用された。
遺伝子シグネチャー
本実施例で試験されるＢ細胞シグネチャーには、ナイーブＢ細胞、メモリーＢ細胞及び形質細胞の、多数のマーカー及びそれらの種々の関連遺伝子が含まれる（Ｎｅｗｍａｎ，Ａ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．Ｒｏｂｕｓｔ ｅｎｕｍｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｌｌ ｓｕｂｓｅｔｓ ｆｒｏｍ ｔｉｓｓｕｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｅｓ．Ｎａｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ １２，４５３－４５７（２０１５）；Ｂｉｎｄｅａ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．Ｓｐａｔｉｏｔｅｍｐｏｒａｌ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ ｉｎｔｒａｔｕｍｏｒａｌ ｉｍｍｕｎｅ ｃｅｌｌｓ ｒｅｖｅａｌ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｅ ｌａｎｄｓｃａｐｅ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ３９，７８２－７９５（２０１３）；Ｉｇｌｅｓｉａ，Ｍ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｂ－ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ ｕｓｉｎｇ ｍＲＮＡ－ｓｅｑ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｕｂｔｙｐｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｂｒｅａｓｔ ａｎｄ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０、３８１８－３８２９（２０１４）；Ｐａｌｍｅｒ，Ｃ．，Ｄｉｅｈｎ，Ｍ．，Ａｌｉｚａｄｅｈ，Ａ．Ａ．＆Ｂｒｏｗｎ，Ｐ．Ｏ．Ｃｅｌｌ－ｔｙｐｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｏｆ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ．ＢＭＣ．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ７，１１５（２００６）；Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｃａｎｄｉｄａｔｅｓ ｆｏｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｉｔｉｓ ｂｙ ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｐｏｏｌｅｄ ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｄａｔａｓｅｔｓ ｉｎ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｏｍｎｉｂｕｓ（ＧＥＯ）．ＢＭＣ．Ｏｒａｌ Ｈｅａｌｔｈ １９，５２（２０１９））。ナイーブＢ細胞遺伝子シグネチャー：ＡＢＣＢ４、ＢＣＬ７Ａ、ＢＥＮＤ５、ＢＲＡＦ、ＩＬ４Ｒ、ＬＩＮＣ００９２１、ＭＥＰ１Ａ、ＭＩＣＡＬ３、ＮＩＰＳＮＡＰ３Ｂ、ＰＳＧ２、ＳＥＬＬ、ＴＣＬ１Ａ、ＵＧＴ１Ａ８、ＺＮＦ２８６Ａ；メモリーＢ細胞遺伝子シグネチャー：ＡＩＭ２、ＡＬＯＸ５、ＣＬＣＡ３Ｐ、ＦＡＭ６５Ｂ、ＩＦＮＡ１０、ＩＬ７、ＮＰＩＰＢ１５、ＳＰ１４０、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＴＲＡＦ４、ＺＢＴＢ３２；形質細胞遺伝子シグネチャー：ＡＢＣＢ９、ＡＭＰＤ１、ＡＮＧＰＴ４、ＡＴＸＮ８ＯＳ、Ｃ１１、ＣＣｒ１０、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＥ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＧ、ＩＧＨＥ、ＫＣＮＡ３、ＫＣＮＧ２、ＬＯＣ１００１３０１００、ＭＡＮ１Ａ１、ＭＡＮＥＡ、ＭＡＳＴ１、ＭＲＯＨ７、ＭＺＢ１、ＰＡＸ７、ＰＤＫ１、ＲＡＳＧＲＰ３、ＲＥＮ、ＳＰＡＧ４、ＳＴ６ＧＡＬＮＡＣ４、ＴＧＭ５、ＵＧＴ２Ｂ１７、ＺＢＰ１、ＺＮＦ１６５；Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．による概説に記載のＴＬＳ遺伝子シグネチャー（Ｚｈｕ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．Ｔｕｍｏｒ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｔｅｒｔｉａｒｙ Ｌｙｍｐｈｏｉｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ：Ｇｅｎｅ－Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ．Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．８，７６７（２０１７））：ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３；本試験から得られたＢ細胞遺伝子シグネチャー：ＣＤ７９Ａ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７ 又はＢＣＭＡ、ＩＧＪ又はＪＣＨＡＩＮ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、ＭＺＢ１；ａｎｄＴ細胞エフェクター遺伝子シグネチャー：ＣＤ８Ａ、ＥＯＭＥＳ、ＧＺＭＡ、ＴＢＸ２１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０（Ｆｅｈｒｅｎｂａｃｈｅｒ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ ｖｅｒｓｕｓ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ ｔｒｅａｔｅｄ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ（ＰＯＰＬＡＲ）：ａ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ、ｐｈａｓｅ ２ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ３８７，１８３７－１８４６（２０１６））。
ｓｃＲＮＡｓｅｑプロセシング及び集団特異的シグネチャー
試料は、細胞あたりの生のＵＭＩカウントとして受託番号ＧＳＥ１３１９０７で遺伝子発現オムニバス（ＧＥＯ）から取得された。追加的に、各細胞の細胞型及び試料起源の注釈を取得した。著作物からのこれら細胞型の注釈は、腫瘍及び正常隣接組織からＢ細胞を単離し、さらには発現マトリックスからリンパ節を排出するために使用された。Ｓｅｕｒａｔパッケージ（ｖ３．１．４）が、Ｒ（３．６．２）におけるＢ細胞の下流分析のために使用された。本発明者らは、５００未満の測定遺伝子又は１０パーセントを上回るミトコンドリア読み取りを有する細胞を濾過し、残りの細胞の発現カウントをｌｏｇ（ＣＰＭ／１００＋１）に正規化した。主成分分析を、２０００の最も可変性の高い遺伝子に実施し、最初の３０の主成分を、ＵＭＡＰ次元縮退及びグラフベースのクラスタリングに使用した。クラスターは、０．３の分解能を使用して決定された。各クラスターのマーカーが、Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ Ｈｏｃｈｂｅｒｇによる多重検定用に調整されたウィルコクソン順位和検定を使用して、特定のクラスターのすべての細胞と、データセット内の細胞の残りとを比較することにより検出された。初期データセットから、本発明者らは、非Ｂ細胞夾雑物クラスター（ＣＤ３＋Ｔ細胞、ＧＺＭＢ＋ ＬＩＬＲＡ４＋ ｐＤＣｓ、及びＨＢＡ２＋赤血球）を除去した。これら夾雑細胞の除去後、可変性遺伝子の検出、ＰＣＡ、及びＵＭＡＰ次元縮退を、上記パラメータを用いて再度実行した。各Ｂ細胞サブセットのマーカーは、クラスター内のＢ細胞とデータセット内の他のすべての細胞とを比較して、調整済みｐ値＜０．００１及びｌｏｇＦＣ＞０．５を有する遺伝子として同定された。マーカーのＢ細胞特異的発現を保証するために、間質、腫瘍、及び非Ｂ免疫細胞（非Ｂ細胞集団全体の平均ｌｏｇ（ＣＰＭ／１００＋１）＜１）を含む完全なデータセット内の非Ｂ細胞によって発現されないマーカー遺伝子だけが、さらに保持された。目視による比較のためのヒートマップが、ｐヒートマップＲパッケージ（１．０．１２）を使用して生成された。
ＣｙＴＯＦ試料の取得、染色及びデータ処理
６つの新鮮なＮＳＣＬＣ腫瘍試料を、外科的切除を受ける成人患者の部分として、市販の供給業者（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）から調達した。一晩固定した後、細胞を、３ｍＬのＭａｘＰａｒ（登録商標）細胞染色バッファーで洗浄し、８００ｘ ｇで５分間遠心分離した。洗浄バッファーの吸引及び細胞ペレットの再懸濁後、４ｍＬのＭａｘＰａｒ（登録商標）Ｗａｔｅｒ（Ｆｌｕｉｄｉｇｍ）を用いて洗浄をもう一回実施した。細胞を１ｍＬのＭａｘＰａｒ（登録商標）Ｗａｔｅｒに再懸濁し、カウントした。細胞数を取得した後、３ｍＬのＭａｘＰａｒ（登録商標）Ｗａｔｅｒを加え、機器取得に先立ち細胞を最後に１度ペレットに取った。ＨｅｌｉｏｓＴＭ、ＣｙＴＯＦ（登録商標）Ｓｙｓｔｅｍ（Ｆｌｕｉｄｉｇｍ）に導入する前に、ペレットに取った細胞を、ＥＱＴＭ Ｆｏｕｒ Ｅｌｅｍｅｎｔ Ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ Ｂｅａｄｓ（Ｆｌｕｉｄｉｇｍ）を含む１Ｘ ＭａｘＰａｒ（登録商標）Ｗａｔｅｒに再懸濁し、次いで３５μｍのナイロンメッシュ細胞ストレイナーキャップ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）を有する１２ｘ ７５ｍｍの管を使用して濾過した。すべてのＦＣＳファイルを、ＭＡＴＬＡＢ（登録商標）（ＭａｔｈＷｏｒｋｓ）正規化器を使用してまとめて正規化し、ＦｌｏｗＪｏ（登録商標）ソフトウェア（ＦｌｏｗＪｏ，ＬＬＣ，Ａｓｈｌａｎｄ，Ｏｒｅｇｏｎ）を使用して分析した。マスサイトメトリー分析に基づくタンパク質マーカー発現強度を複数の試料から集計し、逆双曲線正弦関数を使用して変換した。以下のデフォルトパラメータ：ｍｉｎ＿ｄｉｓｔ：０．１，ｎ＿ｎｅｉｇｈｂｏｒｓ：１５，ｎ＿ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ：２，ａｎｄ ｍｅｔｒｉｃ：ｅｕｃｌｉｄｅａｎを用いるＵＭＡＰ（ｕｎｉｆｏｒｍ ｍａｎｉｆｏｌｄ ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎ：一様多様体近似と投射）パッケージを使用して、変換した発現マトリックスに次元縮退を適用した。個体の試料は、ＣＤ４５＋及びＣＤ８＋の集団において試料あたり８，０００個の細胞に低解像度処理した。ＵＭＡＰ座標は、ＦｌｏｗＪｏ（ＦｌｏｗＪｏ、ＬＬＣ）の手動ゲーティング分析との統合のための追加チャネルとして「．ｆｃｓ」ファイルに付加された。
免疫蛍光及び三次リンパ分析
脱パラフィン、再水和、及びＴａｒｇｅｔ Ｒｅｔｒｉｅｖａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｐＨ６を用いた２０分間９９℃でのエピトープ賦活化に続き、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍試料の４μｍ切片に対し、トリプル免疫蛍光（ＣＤ８／ＣＤ７９／Ｋｉ－６７）を実施した。各染色回は、３％過酸化水素中でのクエンチにより開始した。切片を、１：３００に希釈した抗ＣＤ７９ａウサギモノクローナル（ＳＰ１８）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＭＡ５－１４５５６）中でインキュベートし、ＰｏｗｅｒＶｉｓｉｏｎ Ｐｏｌｙ－西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）抗ウサギで検出し、Ａｌｅｘａ－Ｆｌｕｏｒ ４８８ Ｔｙｒａｍｉｄｅで増幅した。溶出を、９９℃に予め温めたＴａｒｇｅｔ Ｒｅｔｒｉｅｖａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ中で２０分間実施した。切片を、１．５μｇ／ｍｌに希釈した抗ＣＤ８マウスモノクローナルＣ８／１４４Ｂ（Ｄａｋｏ、Ｍ７１０３）中でインキュベートし、ＰｏｗｅｒＶｉｓｉｏｎ Ｐｏｌｙ－ＨＲＰ抗マウスで検出し、Ａｌｅｘａ－Ｆｌｕｏｒ ６４７ Ｔｙｒａｍｉｄｅで増幅した。溶出工程に続いて、切片を、１μｇ／ｍｌに希釈した抗Ｋｉ６７マウスモノクローナル（ＭＩＢ－１）（Ｄａｋｏ、Ｍ７２４０）中でインキュベートし、ＰｏｗｅｒＶｉｓｉｏｎ Ｐｏｌｙ－ＨＲＰ抗マウスで検出し、Ａｌｅｘａ－Ｆｌｕｏｒ ５５５ Ｔｙｒａｍｉｄｅで増幅した。スライドを、４’，６－ジアミジノ－２－フェニルインドール（ＤＡＰＩ）で対比染色した。蛍光スライドの画像を、ＮａｎｏＺｏｏｍｅｒ ＸＲで取得した。
ＴＬＳを、Ｈ＆Ｅ染色したＦＦＰＥ切片を使用して同定し、病理学者（ＨＫ）が検査してＴＬＳに類似のリンパ凝集体を同定した。本発明者らは、ＴＬＳを、明確に定義されたゾーンを有するリンパ凝集体領域と形態学的に類似しているものと定義した（Ｄｉｅｕ－Ｎｏｓｊｅａｎ、Ｍ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．Ｔｅｒｔｉａｒｙ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｂｅｙｏｎｄ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ．３５，５７１－５８０（２０１４））。代表的なスライドを、末梢リンパ節アドレシンに結合するＭＥＣＡ－７９を使用してＩＨＣのために選択した。
ＢＣＲレパートリー分析
３２の腫瘍試料のうち、１６対（ＢＩＲＣＨから９、ＦＩＲから７）は、アテゾリズマブで治療したＮＳＣＬＣ患者から収集された（Ｔａｎ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｖｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ＣＸＣＬ１３－ＣＸＣＲ５ ａｘｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ．Ｐｒｅｃｉｓ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１，４９－５６（２０１８）；Ｂｒｕｎｏ，Ｔ．Ｃ．Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｔｈｅ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｒｏｌｅ ｏｆ Ｂ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３５、７５（２０１７））。Ｈｉｇｈ Ｐｕｒｅ ＦＦＰＥ ＲＮＡ単離キット（Ｒｏｃｈｅ）を使用して、ＲＮＡをＦＦＰＥ腫瘍から抽出した。ＢＣＲ ｃＤＮＡライブラリーを、Ｉｍｍｕｎｏｖｅｒｓｅ ＩｇＨ Ｋｉｔ（ＡｒｃｈｅｒＤＸ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｕｌｄｅｒ，ＣＯ）を使用して生成した。ライブラリーは、ＫＡＰＡ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｌｉｂｒａｒｙ Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＫＡＰＡ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）により定量化した。ライブラリーを、等モル濃度でプールし、ＭｉＳｅｑ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｋｉｔ ｖ３（６００サイクル）及びＩｌｌｕｍｉｎａ ＭｉＳｅｑ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｉｌｌｕｍｉｎａ，Ｉｎｃ．Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して配列決定した。配列データを、Ａｒｃｈｅｒ（登録商標）分析ソフトウェアにより分析し、各ライブラリーのＳＤＩを計算した（Ｇｒｅｉｆｆ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ．Ａ ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃ ｆｒａｍｅｗｏｒｋ ｆｏｒ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅ ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｅｎａｂｌｅｓ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｔａｔｕｓ．Ｇｅｎｏｍｅ Ｍｅｄ．７，４９（２０１５）；Ｋａｐｌｉｎｓｋｙ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｒｏｂｕｓｔ ｅｓｔｉｍａｔｅｓ ｏｆ ｏｖｅｒａｌｌ ｉｍｍｕｎｅ－ｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅ ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ ｆｒｏｍ ｈｉｇｈ－ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ ｏｎ ｓａｍｐｌｅｓ．Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．７，１１８８１（２０１６））。同じ患者の試料対間のＳＤＩ の統計的分析を、ウィルコクソン対応対符号順位検定を使用して行い、異なる群の患者間での治療の前と後でのＳＤＩの変化の比較を、マンホイットニー検定により分析した。
ＶＩＩＩ．他の実施形態
上述の発明を、理解を明確にする目的で、説明及び実施例によってある程度詳細に記載してきたが、そのような記載及び実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。本明細書に引用されるすべての特許及び科学文献の開示内容は、参照によりその全体が明示的に援用される。
本発明の例示的実施形態は以下に列挙されるものを含む。
１．ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる、がんを有する個体を同定する方法であって、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの２つ以上の発現レベルを決定することを含み、前記２つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る前記２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する、方法。
２．がんを有する個体のための治療法を選択する方法であって、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの２つ以上の発現レベルを決定することを含み、前記２つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る前記２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する、方法。
３．試料中の２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが参照免疫スコア発現レベルを上回り、方法が、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与することをさらに含む、実施形態１又は２に記載の方法。
４．がんを有する個体を治療する方法であって、
（ａ）個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの２つ以上の発現レベルを決定することであって、試料中の前記２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、前記２つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定される、発現レベルを決定すること；及び
（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与すること
を含む方法。
５．個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの２つ以上の免疫スコア発現レベルが、前記２つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定された個体のがんを治療する方法であって、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与することを含む方法。
６．免疫スコア参照発現レベルが、参照集団の２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルである、実施形態１～５のいずれか１つに記載の方法。
７．参照集団が、がんを有する個体の集団である、実施形態６に記載の方法。
８．個体の集団が、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストで治療された個体の第１のサブセット、及びＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法で治療された個体の第２のサブセットを含む、実施形態７に記載の方法。
９．参照免疫スコア発現レベルが、個体の第１のサブセット及び第２のサブセットの各々を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性と、参照免疫スコア発現レベルを上回るＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性との間の有意な差に基づいて、有意に分離し、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性が、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性と比べて有意に改善される、実施形態８に記載の方法。
１０．ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法が、抗腫瘍剤、化学療法剤、増殖阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法、細胞傷害性剤、又はこれらの組み合わせを含む、実施形態８又は９に記載の方法。
１１．ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法が化学療法剤を含む、実施形態１０に記載の方法。
１２．化学療法剤がドセタキセルである、実施形態１１に記載の方法。
１３．治療への応答性が、ＯＳの延長、無増悪生存（ＰＦＳ）の延長、又は最良全体応答（ＢＣＯＲ）の増加を含む、実施形態９～１２のいずれか１つに記載の方法。
１４．治療への応答性が、ＯＳの延長を含む、実施形態１３に記載の方法。
１５．参照免疫スコア発現レベルが、参照集団における２つ以上の遺伝子の各々の発現レベルの中央値である、実施形態６～１４のいずれか１つに記載の方法。
１６．遺伝子が、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの３つ以上を含む、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の方法。
１７．遺伝子が、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの４つ以上を含む、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の方法。
１８．遺伝子が、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの５つ以上を含む、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の方法。
１９．遺伝子が、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの６つ以上を含む、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の方法。
２０．遺伝子が、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの７つ、８つ、９つ、１０個又はそれよりも多くを含む、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の方法。
２１．遺伝子が、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１を含む、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の方法。
２２．ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる、がんを有する個体を同定する方法であって、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの１つ以上の発現レベルを決定することを含み、前記１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る前記１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、恩恵は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体の全生存（ＯＳ）の延長を含む、方法。
２３．がんを有する個体のための治療法を選択する方法であって、個体由来の試料中の、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの１つ以上の遺伝子発現レベルを決定することを含み、前記１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る前記１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、恩恵は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長を含む、方法。
２４．試料中の１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが参照免疫スコア発現レベルを上回り、方法が、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与することをさらに含む、実施形態２２又は２３に記載の方法。
２５．がんを有する個体を治療する方法であって、
（ａ）個体由来の試料中の、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの１つ以上の遺伝子発現レベルを決定することであって、試料中の前記１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、前記１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定される、遺伝子発現レベルを決定し、それにより、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として個体を同定することであって、恩恵が、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療とした場合の個体のＯＳの延長を含む、個体を同定すること；及び
（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与すること
を含む方法。
２６．個体由来の試料中に、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る前記１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルを有すると決定された個体のがんを治療する方法であって、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与することを含み、前記１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る前記１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、恩恵は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長を含む、方法。
２７．遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの１つの免疫スコア発現レベルが決定される、実施形態２２～２６のいずれか１つに記載の方法。
２８．ＣＤ７９Ａの免疫スコア発現レベルが決定される、実施形態２７に記載の方法。
２９．免疫スコア参照発現レベルが、参照集団の１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルである、実施形態２２～２８のいずれか１つに記載の方法。
３０．参照集団が、がんを有する個体の集団である、実施形態２９に記載の方法。
３１．個体の集団が、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストで治療された個体の第１のサブセット、及びＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法で治療された個体の第２のサブセットを含む、実施形態３０に記載の方法。
３２．免疫スコア参照発現レベルが、個体の第１のサブセット及び第２のサブセットの各々を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性と、参照免疫スコア発現レベルを上回るＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性との間の有意な差に基づいて、有意に分離し、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性が、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性と比べて有意に改善される、実施形態３１に記載の方法。
３３．ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法が、抗腫瘍剤、化学療法剤、増殖阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法、細胞傷害性剤、又はこれらの組み合わせを含む、実施形態３１又は３２に記載の方法。
３４．ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法が化学療法剤を含む、実施形態３３に記載の方法。
３５．化学療法剤がドセタキセルである、実施形態３４に記載の方法。
３６．治療への応答性が、ＯＳの延長、ＰＦＳの延長、又はＢＣＯＲの増加を含む、実施形態３２～３５のいずれか１つに記載の方法。
３７．治療への応答性が、ＯＳの延長を含む、実施形態３６に記載の方法。
３８．免疫スコア参照発現レベルが、参照集団における１つ以上の遺伝子の各々の発現レベルの中央値である、実施形態２９～３７のいずれか１つに記載の方法。
３９．発現レベルの中央値が、参照集団における２つ以上の遺伝子の各々の発現レベルの平均Ｚスコアの中央値である、実施形態３８に記載の方法。
４０．遺伝子が、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの２つ以上を含む、実施形態２２～３９のいずれか１つに記載の方法。
４１．２つ以上の遺伝子がＴＮＦＲＳＦ１７及びＩＧＪを含む、実施形態１～５及び４０のいずれか１つに記載の方法。
４２．２つの遺伝子がＴＮＦＲＳＦ１７及びＩＧＪからなる、実施形態１～５及び４１のいずれか１つに記載の方法。
４３．遺伝子が、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの３つ以上を含む、実施形態２２～４１のいずれか１つに記載の方法。
４４．遺伝子が、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの４つ以上を含む、実施形態２２～４１及び４３のいずれか１つに記載の方法。
４５．遺伝子が、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの５つ以上を含む、実施形態２２～４１、４３、及び４４のいずれか１つに記載の方法。
４６．遺伝子が、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの６つ以上を含む、実施形態２２～４１及び４３～４５のいずれか１つに記載の方法。
４７．遺伝子が、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの７つ、８つ、９つ、１０個又はそれよりも多くを含む、実施形態２２～４１及び４３～４６のいずれか１つに記載の方法。
４８．遺伝子が、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１を含む、実施形態２２～４１及び４３～４７のいずれか１つに記載の方法。
４９．遺伝子が、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１からなる、実施形態４８に記載の方法。
５０．ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる、がんを有する個体を同定する方法であって、個体由来の試料中の、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１つ以上の発現レベルを決定することを含み、前記１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る前記１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する、方法。
５１．がんを有する個体のための治療法を選択する方法であって、個体由来の試料中の、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１つ以上の発現レベルを決定することを含み、前記１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る前記１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する、方法。
５２．試料中の１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが参照免疫スコア発現レベルを上回り、方法が、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与することをさらに含む、実施形態５０又は５１に記載の方法。
５３．がんを有する個体を治療する方法であって、
（ａ）個体由来の試料中の、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１つ以上の発現レベルを決定することであって、試料中の前記１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、前記１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回ると決定される、発現レベルを決定すること；及び
（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与すること
を含む方法。
５４．個体由来の試料中に、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１つ以上の参照免疫スコア発現レベルを上回る前記１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルを有すると決定された個体のがんを治療する方法であって、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与することを含む方法。
５５．免疫スコア参照発現レベルが、参照集団の１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルである、実施形態５０～５４のいずれか１つに記載の方法。
５６．参照集団が、がんを有する個体の集団である、実施形態５５に記載の方法。
５７．個体の集団が、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストで治療された個体の第１のサブセット、及びＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法で治療された個体の第２のサブセットを含む、実施形態５６に記載の方法。
５８．参照免疫スコア発現レベルが、個体の第１のサブセット及び第２のサブセットの各々を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性と、参照免疫スコア発現レベルを上回るＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性との間の有意な差に基づいて、有意に分離し、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性が、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性と比べて有意に改善される、実施形態５７に記載の方法。
５９．ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法が、抗腫瘍剤、化学療法剤、増殖阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法、細胞傷害性剤、又はこれらの組み合わせを含む、実施形態５７又は５８に記載の方法。
６０．ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法が化学療法剤を含む、実施形態５９に記載の方法。
６１．化学療法剤がドセタキセルである、実施形態６０に記載の方法。
６２．治療への応答性が、ＯＳの延長、ＰＦＳの延長、又はＢＣＯＲの増加を含む、実施形態５８～６１のいずれか１つに記載の方法。
６３．治療への応答性が、ＯＳの延長を含む、実施形態６２に記載の方法。
６４．参照免疫スコア発現レベルが、参照集団における１つ以上の遺伝子の各々の発現レベルの中央値である、実施形態５５～６３のいずれか１つに記載の方法。
６５．遺伝子が、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの２つ以上を含む、実施形態５０～６４のいずれか１つに記載の方法。
６６．遺伝子が、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの３つ以上を含む、実施形態５０～６５のいずれか１つに記載の方法。
６７．遺伝子が、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの４つ以上を含む、実施形態５０～６６のいずれか１つに記載の方法。
６８．遺伝子が、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの５つ以上を含む、実施形態５０～６７のいずれか１つに記載の方法。
６９．遺伝子が、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの６つ以上を含む、実施形態５０～６８のいずれか１つに記載の方法。
７０．遺伝子が、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの７つ以上を含む、実施形態５０～６９のいずれか１つに記載の方法。
７１．遺伝子が、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの８つ以上を含む、実施形態５０～７０のいずれか１つに記載の方法。
７２．遺伝子が、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの９つ以上を含む、実施形態５０～７１のいずれか１つに記載の方法。
７３．遺伝子が、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１０個以上を含む、実施形態５０～７２のいずれか１つに記載の方法。
７４．遺伝子が、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１１個以上を含む、実施形態５０～７３のいずれか１つに記載の方法。
７５．遺伝子が、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１２個以上を含む、実施形態５０～７４のいずれか１つに記載の方法。
７６．遺伝子が、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１３個以上を含む、実施形態５０～７５のいずれか１つに記載の方法。
７７．遺伝子が、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５を含む、実施形態５０～７６のいずれか１つに記載の方法。
７８．ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる、がんを有する個体を同定する方法であって、個体由来の試料中の、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１つ以上の発現レベルを決定することを含み、前記１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る前記１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、恩恵は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長を含む、方法。
７９．がんを有する個体のための治療法を選択する方法であって、個体由来の試料中の、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１つ以上の発現レベルを決定することを含み、前記１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る前記１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、恩恵は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長を含む、方法。
８０．試料中の１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが参照免疫スコア発現レベルを上回り、方法が、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与することをさらに含む、実施形態７８又は７９に記載の方法。
８１．がんを有する個体を治療する方法であって、
（ａ）個体由来の試料中の、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１つ以上の発現レベルを決定することであって、試料中の前記１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、前記１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定され、それにより、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、恩恵が、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長を含む、発現レベルを決定すること；及び
（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与すること
を含む方法。
８２．個体由来の試料中に、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１つ以上の参照免疫スコア発現レベルを上回る前記１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルを有すると決定された個体のがんを治療する方法であって、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与することを含み、前記１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る前記１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、恩恵は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長を含む、方法。
８３．免疫スコア参照発現レベルが、参照集団の１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルである、実施形態７８～８２のいずれか１つに記載の方法。
８４．参照集団が、がんを有する個体の集団である、実施形態８３に記載の方法。
８５．個体の集団が、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストで治療された個体の第１のサブセット、及びＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法で治療された個体の第２のサブセットを含む、実施形態８４に記載の方法。
８６．免疫スコア参照発現レベルが、個体の第１のサブセット及び第２のサブセットの各々を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性と、参照免疫スコア発現レベルを上回るＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性との間の有意な差に基づいて、有意に分離し、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性が、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性と比べて有意に改善される、実施形態８５に記載の方法。
８７．ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法が、抗腫瘍剤、化学療法剤、増殖阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法、細胞傷害性剤、又はこれらの組み合わせを含む、実施形態８５又は８６に記載の方法。
８８．ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法が化学療法剤を含む、実施形態８７に記載の方法。
８９．化学療法剤がドセタキセルである、実施形態８８に記載の方法。
９０．治療への応答性が、ＯＳの延長、ＰＦＳの延長、又はＢＣＯＲの増加を含む、実施形態８６～８９のいずれか１つに記載の方法。
９１．治療への応答性が、ＯＳの延長を含む、実施形態９０に記載の方法。
９２．免疫スコア参照発現レベルが、参照集団における１つ以上の遺伝子の各々の発現レベルの中央値である、実施形態８３～９１のいずれか１つに記載の方法。
９３．発現レベルの中央値が、参照集団における１つ以上の遺伝子の各々の発現レベルの平均Ｚスコアの中央値である、実施形態９２に記載の方法。
９４．遺伝子が、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの２つ以上を含む、実施形態７８～９３のいずれか１つに記載の方法。
９５．遺伝子が、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの３つ以上を含む、実施形態７８～９４のいずれか１つに記載の方法。
９６．遺伝子が、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの４つ以上を含む、実施形態７８～９５のいずれか１つに記載の方法。
９７．遺伝子が、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの５つ以上を含む、実施形態７８～９６のいずれか１つに記載の方法。
９８．遺伝子が、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの６つ以上を含む、実施形態７８～９７のいずれか１つに記載の方法。
９９．遺伝子が、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの７つ以上を含む、実施形態７８～９８のいずれか１つに記載の方法。
１００．遺伝子が、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの８つ以上を含む、実施形態７８～９９のいずれか１つに記載の方法。
１０１．遺伝子が、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの９つ以上を含む、実施形態７８～１００のいずれか１つに記載の方法。
１０２．遺伝子が、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１０個以上を含む、実施形態７８～１０１のいずれか１つに記載の方法。
１０３．遺伝子が、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１１個以上を含む、実施形態７８～１０２のいずれか１つに記載の方法。
１０４．遺伝子が、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１２個以上を含む、実施形態７８～１０３のいずれか１つに記載の方法。
１０５．遺伝子が、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１３個以上を含む、実施形態７８～１０４のいずれか１つに記載の方法。
１０６．遺伝子が、ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５を含む、実施形態７８～１０５のいずれか１つに記載の方法。
１０７．ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる、がんを有する個体を同定する方法であって、個体由来の腫瘍試料中における三次リンパ様構造（ＴＬＳ）の存在を決定することを含み、腫瘍試料中におけるＴＬＳの存在が、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する、方法。
１０８．がんを有する個体のための治療法を選択する方法であって、個体由来の腫瘍試料中におけるＴＬＳの存在を決定することを含み、腫瘍試料中におけるＴＬＳの存在が、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する、方法。
１０９．個体由来の試料が、ＴＬＳの存在を有すると決定され、方法が、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与することをさらに含む、実施形態１０７又は１０８に記載の方法。
１１０．がんを有する個体を治療する方法であって、
（ａ）個体由来の腫瘍試料中におけるＴＬＳの存在を決定すること；及び
（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与すること
を含む方法。
１１１．個体由来の腫瘍試料中にＴＬＳの存在を有すると決定された個体のがんを治療する方法であって、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与することを含む方法。
１１２．ＴＬＳの存在が、組織学的染色、免疫組織化学（ＩＨＣ）、免疫蛍光、又は遺伝子発現分析によって決定される、実施形態１０７～１１１のいずれか１つに記載の方法。
１１３．組織学的染色が、ヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色を含む、実施形態１１２に記載の方法。
１１４．ＩＨＣ又は免疫蛍光が、ＣＤ６２Ｌ、Ｌ－セレクチン、ＣＤ４０、又はＣＤ８を検出することを含む、実施形態１１２に記載の方法。
１１５．ＣＤ６２Ｌ又はＬ－セレクチンが、ＭＥＣＡ－７９抗体を使用して検出される、実施形態１１４に記載の方法。
１１６．遺伝子発現分析が、試料中のＴＬＳ遺伝子シグネチャーの発現レベルを決定することを含む、実施形態１１２に記載の方法。
１１７．ＴＬＳ遺伝子シグネチャーが、遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの１つ以上を含む、実施形態１１６に記載の方法。
１１８．遺伝子が、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの２つ以上を含む、実施形態１１７に記載の方法。
１１９．ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる、がんを有する個体を同定する方法であって、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの２つ以上の発現レベルを決定することを含み、前記２つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る前記２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する、方法。
１２０．がんを有する個体のための治療法を選択する方法であって、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの２つ以上の発現レベルを決定することを含み、前記２つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る前記２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する、方法。
１２１．試料中の前記２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが参照免疫スコア発現レベルを上回り、方法が、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与することをさらに含む、実施形態１１９又は１２０に記載の方法。
１２２．がんを有する個体を治療する方法であって、
（ａ）個体由来の試料中の、遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの２つ以上の発現レベルを決定することであって、試料中の前記２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、前記２つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回ると決定される、発現レベルを決定すること；及び
（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与すること
を含む方法。
１２３．個体由来の試料中に、遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの２つ以上の参照免疫スコア発現レベルを上回る前記２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルを有すると決定された個体のがんを治療する方法であって、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与することを含む方法。
１２４．参照免疫スコア発現レベルが、参照集団の２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルである、実施形態１１９～１２３のいずれか１つに記載の方法。
１２５．参照集団が、がんを有する個体の集団である、実施形態１２４に記載の方法。
１２６．個体の集団が、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストで治療された個体の第１のサブセット、及びＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法で治療された個体の第２のサブセットを含む、実施形態１２５に記載の方法。
１２７．参照免疫スコア発現レベルが、個体の第１のサブセット及び第２のサブセットの各々を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性と、参照発現レベルを上回るＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性との間の有意な差に基づいて、有意に分離し、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性と比較して有意に改善される、実施形態１２６に記載の方法。
１２８．ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法が、抗腫瘍剤、化学療法剤、増殖阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法、細胞傷害性剤、又はこれらの組み合わせを含む、実施形態１２６又は１２７に記載の方法。
１２９．ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法が化学療法剤を含む、実施形態１２８に記載の方法。
１３０．化学療法剤がドセタキセルである、実施形態１２９に記載の方法。
１３１．治療への応答性が、ＯＳの延長、ＰＦＳの延長、又はＢＣＯＲの増加を含む、実施形態１２７～１３０のいずれか１つに記載の方法。
１３２．治療への応答性が、ＯＳの延長を含む、実施形態１３１に記載の方法。
１３３．参照免疫スコア発現レベルが、参照集団における２つ以上の遺伝子の各々の発現レベルの中央値である、実施形態１２５～１３２のいずれか１つに記載の方法。
１３４．発現レベルの中央値が、参照集団における２つ以上の遺伝子の各々の発現レベルの平均Ｚスコアの中央値である、実施形態１３３に記載の方法。
１３５．遺伝子が、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの３つ以上を含む、実施形態１１０～１３４のいずれか１つに記載の方法。
１３６．遺伝子が、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの４つ以上を含む、実施形態１１９～１３５のいずれか１つに記載の方法。
１３７．遺伝子が、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの５つ以上を含む、実施形態１１９～１３６のいずれか１つに記載の方法。
１３８．遺伝子が、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの６つ以上を含む、実施形態１１９～１３７のいずれか１つに記載の方法。
１３９．遺伝子が、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの７つ以上を含む、実施形態１１９～１３８のいずれか１つに記載の方法。
１４０．遺伝子が、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの８つ以上を含む、実施形態１１９～１３９のいずれか１つに記載の方法。
１４１．遺伝子が、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの９つ以上を含む、実施形態１１９～１４０のいずれか１つに記載の方法。
１４２．遺伝子が、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの１０個以上を含む、実施形態１１９～１４１のいずれか１つに記載の方法。
１４３．遺伝子が、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの１１個以上を含む、実施形態１１９～１４２のいずれか１つに記載の方法。
１４４．遺伝子が、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３を含む、実施形態１１９～１４３のいずれか１つに記載の方法。
１４５．発現レベルが、核酸発現レベルである、実施形態１～１０６及び１１９～１４４のいずれか１つに記載の方法。
１４６．核酸発現レベルがｍＲＮＡ発現レベルである、実施形態１４５に記載の方法。
１４７．ｍＲＮＡ発現レベルが、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ若しくはＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ分析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＦＩＳＨ、又はこれらの組み合わせによって決定される、実施形態１４６に記載の方法。
１４８．ｍＲＮＡ発現レベルが、ＲＮＡ－ｓｅｑを使用して検出される、実施形態１４７に記載の方法。
１４９．発現レベルが、タンパク質発現レベルである、実施形態１～１０６及び１１９～１４４のいずれか１つに記載の方法。
１５０．タンパク質発現レベルが、ＩＨＣ、免疫蛍光、質量分析、フローサイトメトリー、及びウエスタンブロット、又はこれらの組み合わせによって決定される、実施形態１４９に記載の方法。
１５１．発現レベルが、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、正常な隣接組織（ＮＡＴ）細胞、又はこれらの組み合わせにおいて検出される、実施形態１～１０６及び１１９～１５０のいずれか１つに記載の方法。
１５２．ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる、がんを有する個体を同定する方法であって、個体由来の腫瘍試料中におけるＢ細胞の数を決定することを含み、Ｂ細胞の参照数を上回る腫瘍試料中におけるＢ細胞の数個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する、方法。
１５３．がんを有する個体のための治療法を選択する方法であって、個体由来の腫瘍試料中におけるＢ細胞の数を決定することを含み、Ｂ細胞の参照数を上回る腫瘍試料中におけるＢ細胞の数が、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する、方法。
１５４．試料中のＢ細胞の数が参照数を上回り、方法が、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与することをさらに含む、実施形態１５２又は１５３に記載の方法。
１５５．がんを有する個体を治療する方法であって、
（ａ）個体由来の腫瘍試料中におけるＢ細胞の数を決定すること；及び
（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与すること
を含む方法。
１５６．個体由来の腫瘍試料中にＢ細胞の参照数を上回るＢ細胞の数を有すると決定された個体のがんを治療する方法であって、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与することを含む方法。
１５７．Ｂ細胞が、ＣＤ７９＋ Ｂ細胞、ＩｇＧ＋ Ｂ細胞、及び／又は形質細胞を含む、実施形態１５２～１５６のいずれか１つに記載の方法。
１５８．Ｂ細胞が形質細胞を含む、実施形態１５７に記載の方法。
１５９．ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる、がんを有する個体を同定する方法であって、個体が個体由来の試料中にクローン的に拡大したＢ細胞を有するかどうかを決定することを含み、試料中のクローン的に拡大したＢ細胞が、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する、方法。
１６０．がんを有する個体のための治療法を選択する方法であって、個体が個体由来の腫瘍試料中にクローン的に拡大したＢ細胞を有するかどうかを決定することを含み、試料中のクローン的に拡大したＢ細胞が、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する、方法。
１６１．腫瘍試料がクローン的に拡大したＴ細胞を含み、方法が、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与することをさらに含む、実施形態１５９又は１６０に記載の方法。
１６２．がんを有する個体を治療する方法であって、
（ａ）個体が個体由来の腫瘍試料中にクローン的に拡大したＢ細胞を有すると決定すること；及び
（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与すること
を含む方法。
１６３．個体由来の腫瘍試料中にクローン的に拡大したＢ細胞を有すると決定された個体のがんを治療する方法であって、個体に対して有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与することを含む方法。
１６４．クローン的に拡大したＢ細胞が、クローン的に拡大した形質細胞である、実施形態１５９～１６３のいずれか１つに記載の方法。
１６５．クローン的に拡大したＢ細胞が、腫瘍試料中におけるＢ細胞受容体（ＢＣＲ）遺伝子レパートリーの多様度を測定することによって検出される、実施形態１５９～１６４のいずれか１つに記載の方法。
１６６．参照シャノン多様度指数（ＳＤＩ）を下回る個体由来の腫瘍試料中におけるＢＣＲ遺伝子レパートリーのＳＤＩが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する、実施形態１６５に記載の方法。
１６７．試料が、組織試料、細胞試料、全血試料、血漿試料、血清試料、又はそれらの組合せである、実施形態１～１０６及び１１９～１５１のいずれか１つに記載の方法。
１６８．組織試料が腫瘍組織試料である、実施形態１６７に記載の方法。
１６９．腫瘍試料が腫瘍組織試料である、実施形態１０７～１１８及び１５２～１６６のいずれか１つに記載の方法。
１７０．腫瘍組織試料が、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、ＮＡＴ細胞、又はこれらの組み合わせを含む、実施形態１６８又は１６９に記載の方法。
１７１．腫瘍組織試料が、ホルマリン固定及びパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）試料、アーカイブの試料、新鮮な試料、又は凍結試料である、実施形態１６８～１７０のいずれか１つに記載の方法。
１７２．腫瘍組織試料がＦＦＰＥ試料である、実施形態１７１に記載の方法。
１７３．がんが、肺がん、腎臓がん、膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、卵巣がん、膵臓がん、胃癌、食道がん、中皮腫、黒色腫、頭頚部がん、甲状腺がん、肉腫、前立腺がん、膠芽細胞腫、子宮頸がん、胸腺癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、菌状息肉症、メルケル細胞がん、又は血液腫瘍である、実施形態１～１７２のいずれか１つに記載の方法。
１７４．がんが、肺がん、腎臓がん、膀胱がん、又は乳がんである、実施形態１７３に記載の方法。
１７５．肺がんが非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、実施形態１７４に記載の方法。
１７６．ＮＳＣＬＣが、非扁平上皮ＮＳＣＬＣである、実施形態１７５に記載の方法。
１７７．ＮＳＣＬＣが、扁平上皮ＮＳＣＬＣである、実施形態１７５に記載の方法。
１７８．恩恵が、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長、個体のＰＦＳの延長、及び／又は個体のＢＣＯＲの改善を含む、実施形態１～３、６～５２、５５～１０９、１１２～１２１、１２４～１５４、１５７～１６１、及び１６４～１７７のいずれか１つに記載の方法。
１７９．恩恵が、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長を含む、実施形態１７８に記載の方法。
１８０．ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ－１結合アンタゴニスト、及びＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストからなる群から選択される、実施形態１～１７９のいずれか１つに記載の方法。
１８１．ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストである、実施形態１８０に記載の方法。
１８２．ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ－Ｌ１のそのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する、実施形態１８１に記載の方法。
１８３．ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１への結合を阻害する、実施形態１８２に記載の方法。
１８４．ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ－Ｌ１のＢ７－１への結合を阻害する、実施形態１８２に記載の方法。
１８５．ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１及びＢ７－１の両方への結合を阻害する、実施形態１８２～１８４のいずれか１つに記載の方法。
１８６．ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストが、抗体又はその抗原結合断片である、実施形態１８２～１８５のいずれか１つに記載の方法。
１８７．抗体が、アテゾリズマブ、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）からなる群から選択される、実施形態１８６に記載の方法。
１８８．抗体が、配列番号１のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号２のＨＶＲ－Ｈ２配列、及び配列番号３のＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖と、配列番号４のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号５のＨＶＲ－Ｌ２配列、及び配列番号６のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む軽鎖とを含む、実施形態１８６に記載の方法。
１８９．抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、実施形態１８６に記載の方法。
１９０．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ－１結合アンタゴニストである、実施形態１８０に記載の方法。
１９１．ＰＤ－１結合アンタゴニストが、ＰＤ－１のそのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する、実施形態１９０に記載の方法。
１９２．ＰＤ－１結合アンタゴニストが、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１への結合を阻害する、実施形態１９１に記載の方法。
１９３．ＰＤ－１結合アンタゴニストが、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ２への結合を阻害する、実施形態１９１に記載の方法。
１９４．ＰＤ－１結合アンタゴニストが、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２の両方への結合を阻害する、実施形態１９１～１９３のいずれか１つに記載の方法。
１９５．ＰＤ－１結合アンタゴニストが、抗体又はその抗原結合断片である、実施形態１９１～１９４のいずれか１つに記載の方法。
１９６．抗体が、ＭＤＸ １１０６（ニボルマブ）、ＭＫ－３４７５（ペンブロリズマブ）、ＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、及びＢＧＢ－１０８からなる群から選択される、実施形態１９５に記載の方法。
１９７．ＰＤ－１結合アンタゴニストが、Ｆｃ融合タンパク質である、実施形態１９０～１９４のいずれか１つに記載の方法。
１９８．Ｆｃ融合タンパク質がＡＭＰ－２２４である、実施形態１９７に記載の方法。
１９９．個体が、がんに対する治療を以前に受けたことがない、実施形態１～１９８のいずれか１つに記載の方法。
２００．個体が、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを以前に投与されたことがない、実施形態１９９に記載の方法。
２０１．がんがＮＳＣＬＣであり、個体がＥＧＦＲ又はＡＬＫゲノム腫瘍異常をまったく有さない、実施形態１９９又は２００に記載の方法。
２０２．個体が、がん対する治療を以前に受けたことがある、実施形態１～１９８のいずれか１つに記載の方法。
２０３．個体が、個体への白金含有化学療法剤の投与によるがんに対する治療を以前に受けたことがあり、個体が化学療法剤に応答しなかった、実施形態２０２に記載の方法。
２０４．ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストが、単剤療法として投与される、実施形態４～２１、２５～４８、５３～７７、８１～１０６、１１０～１１８、１２２～１５１、１５５～１５８、及び１６２～２０３のいずれか１つに記載の方法。
２０５．有効量の１つ以上の追加の治療剤を投与することをさらに含む、実施形態４～２１、２５～４８、５３～７７、８１～１０６、１１０～１１８、１２２～１５１、１５５～１５８、及び１６２～２０３のいずれか１つに記載の方法。
２０６．１つ以上の追加の治療剤が、抗腫瘍剤、化学療法剤、増殖阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法、細胞傷害性剤、免疫調節剤、又はこれらの組み合わせを含む、実施形態２０５に記載の方法。
２０７．個体がヒトである、実施形態１～２０６のいずれか１つに記載の方法。
２０８．ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストと、実施形態１～３、６～５２、５５～１０９、１１１～１２１、１２４～１５４、１５７～１６１、及び１６４～２０３のいずれか１つに記載の方法によりＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定された個体に対してＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与するための説明書とを含むキット。
２０９．ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストと、実施形態２、３、６～２１、２３、２７～４９、５１、５５～７７、７９、８３～１０６、１０８、１１２～１１８、１２０、１２４～１５１、１５３、１５４、１５７、１５８、１６０、１６１、及び１６４～２０３のいずれか１つに記載の方法によりＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストを含む治療のために選択された個体に対してＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与するための説明書とを含むキット。
２１０．ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる、がんを有する個体を同定するためのキットであって、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの２つ以上の発現レベルを決定するための試薬を含み、前記２つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る前記２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する、キット。
２１１．ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる、がんを有する個体を同定するためのキットであって、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの１つ以上の発現レベルを決定するための試薬を含み、前記１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る前記１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、恩恵は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体の全生存（ＯＳ）の延長を含む、キット。
２１２．ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる、がんを有する個体を同定するためのキットであって、個体由来の試料中の、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１つ以上の発現レベルを決定するための試薬を含み、前記１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る前記１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、恩恵は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体の（ＯＳ）の延長を含む、キット。
２１３．ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる、がんを有する個体を同定するためのキットであって、個体由来の腫瘍試料中における三次リンパ様構造（ＴＬＳ）の存在を試薬決定するための試薬を含み、腫瘍試料中におけるＴＬＳの存在が、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する、キット。
２１４．ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる、がんを有する個体を同定するためのキットであって、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの２つ以上の発現レベルを決定するための試薬を含み、前記２つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る前記２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する、キット。
２１５．ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる、がんを有する個体を同定するためのキットであって、個体由来の腫瘍試料中におけるＢ細胞の数を決定するための試薬を含み、Ｂ細胞の参照数を上回る腫瘍試料中におけるＢ細胞の数が、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、任意選択的に、Ｂ細胞が形質細胞を含む、キット。
２１６．ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる、がんを有する個体を同定するためのキットであって、個体が個体由来の腫瘍試料中にクローン的に拡大したＢ細胞を有するかどうかを決定するための試薬を含み、試料中のクローン的に拡大したＢ細胞が、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定する、キット。
２１７．がんを有する個体を治療する方法における使用のためのＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストであって、方法が、
（ａ）個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの２つ以上の発現レベルを決定することであって、試料中の前記２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、前記２つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定される、発現レベルを決定すること；及び
（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与すること
を含む、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト。
２１８．個体由来の試料中に、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの２つ以上の免疫スコア発現レベルが、前記２つ以上の参照免疫スコア発現レベルを上回るっていると決定された個体のがんを治療するためのＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト。
２１９．がんを有する個体を治療する方法における使用のためのＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストであって、方法が、
（ａ）個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの１つ以上の発現レベルを決定することであって、試料中の前記１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、前記１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定され、それにより、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として個体を同定し、恩恵が、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療とした場合の、個体のＯＳの延長を含む、発現レベルを決定すること；及び
（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与すること
を含む方法。
２２０．個体由来の試料中に、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１のうちの１つ以上の参照免疫スコア発現レベルを上回る前記１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルを有すると決定された個体のがんの治療における使用のためのＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストであって、前記１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る前記１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、恩恵は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長を含む、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト。
２２１．がんを有する個体を治療する方法における使用のためのＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストであって、方法が、
（ａ）個体由来の試料中の、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１つ以上の発現レベルを決定することであって、試料中の前記１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、前記１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定される、発現レベルを決定すること；及び
（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与すること
を含む、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト。
２２２．個体由来の試料中に、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１つ以上の免疫スコア発現レベルが前記１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定された個体のがんを治療するためのＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト。
２２３．がんを有する個体を治療する方法における使用のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストであって、方法が、
（ａ）個体由来の試料中の、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１つ以上の発現レベルを決定することであって、試料中の１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、前記１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定され、それにより、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、恩恵が、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長を含む、発現レベルを決定すること；及び
（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与すること
を含む、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト。
２２４．個体由来の試料中に、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５のうちの１つ以上の免疫スコア発現レベルが、前記１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定された個体のがんの治療における使用のためのＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストであって、前記１つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る前記１つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、恩恵が、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長を含む、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト。
２２５．がんを有する個体を治療する方法における使用のためのＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストであって、方法が、
（ａ）個体由来の腫瘍試料中におけるＴＬＳの存在を決定すること；及び
（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与すること
を含む、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト。
２２６．個体由来の腫瘍試料中にＴＬＳの存在を有すると決定された個体のがんの治療における使用のためのＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト。
２２７．がんを有する個体を治療する方法における使用のためのＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストであって、方法が、
（ａ）個体由来の試料中の、遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの２つ以上の発現レベルを決定することであって、試料中の前記２つ以上の遺伝子の免疫スコア発現レベルが、前記２つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定される、発現レベルを決定すること；及び
（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与すること
を含む、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト。
２２８．個体由来の試料中に、遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３のうちの２つ以上の免疫スコア発現レベルが、前記２つ以上の遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定された個体のがんの治療における使用のためのＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト。
２２９．がんを有する個体を治療する方法における使用のためのＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストであって、方法が、
（ａ）個体由来の腫瘍試料中におけるＢ細胞の数を決定することであって、Ｂ細胞が形質細胞を含んでもよい、Ｂ細胞の数を決定すること；及び
（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与すること
を含む、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト。
２３０．個体由来の腫瘍試料中にＢ細胞の参照数を上回るＢ細胞の数を有すると決定された個体のがんの治療における使用のためのＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストであって、Ｂ細胞が形質細胞を含んでいてもよい、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト。
２３１．がんを有する個体を治療する方法における使用のためのＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストであって、方法が、
（ａ）個体が個体由来の腫瘍試料中にクローン的に拡大したＢ細胞を有すると決定すること；及び
（ｂ）有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与すること
を含む、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト。
２３２．個体由来の腫瘍試料中にクローン的に拡大したＢ細胞を有すると決定された個体のがんの治療における使用のためのＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト。
２３３．ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストが抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体であり、任意選択的に、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含み、任意選択的に、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含み、任意選択的に、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体がアテゾリズマブである、実施形態２０８～２１６のいずれか１つに記載のキット又は実施形態２１７～２３２のいずれか１つに記載のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト。

Claims (77)

  1. 抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む治療の恩恵を受けうる、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有する個体を同定する方法であって、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１の発現レベルを決定することを含み、前記遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る前記遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、配列番号１のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号２のＨＶＲ－Ｈ２配列、及び配列番号３のＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖と、配列番号４のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号５のＨＶＲ－Ｌ２配列、及び配列番号６のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む軽鎖とを含む、方法。
  2. ＮＳＣＬＣを有する個体のための治療法を選択する方法であって、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１の発現レベルを決定することを含み、前記遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る前記遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、配列番号１のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号２のＨＶＲ－Ｈ２配列、及び配列番号３のＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖と、配列番号４のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号５のＨＶＲ－Ｌ２配列、及び配列番号６のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む軽鎖とを含む、方法。
  3. ＮＳＣＬＣを有する個体を治療する方法であって、
    （ａ）個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１の発現レベルを決定することであって、試料中の前記遺伝子の免疫スコア発現レベルが、前記遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定され、それにより、個体を、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む治療の恩恵を受けうる者として同定する、発現レベルを決定すること；並びに
    （ｂ）有効量の抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を個体に投与すること
    を含み、
    抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、配列番号１のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号２のＨＶＲ－Ｈ２配列、及び配列番号３のＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖と、配列番号４のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号５のＨＶＲ－Ｌ２配列、及び配列番号６のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む軽鎖とを含む、方法。
  4. 個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１の免疫スコア発現レベルが前記遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定され、それにより、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む治療の恩恵を受けうる者として同定された個体のＮＳＣＬＣを治療する方法であって、個体に対して有効量の抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を投与することを含み、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、配列番号１のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号２のＨＶＲ－Ｈ２配列、及び配列番号３のＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖と、配列番号４のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号５のＨＶＲ－Ｌ２配列、及び配列番号６のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む軽鎖とを含む、方法。
  5. 抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む治療の恩恵を受けうる、ＮＳＣＬＣを有する個体を同定する方法であって、個体由来の試料中の、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５の発現レベルを決定することを含み、前記遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る前記遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、配列番号１のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号２のＨＶＲ－Ｈ２配列、及び配列番号３のＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖と、配列番号４のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号５のＨＶＲ－Ｌ２配列、及び配列番号６のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む軽鎖とを含む、方法。
  6. ＮＳＣＬＣを有する個体のための治療法を選択する方法であって、個体由来の試料中の、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５の発現レベルを決定することを含み、前記遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る前記遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、配列番号１のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号２のＨＶＲ－Ｈ２配列、及び配列番号３のＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖と、配列番号４のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号５のＨＶＲ－Ｌ２配列、及び配列番号６のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む軽鎖とを含む、方法。
  7. ＮＳＣＬＣを有する個体を治療する方法であって、
    （ａ）個体由来の試料中の、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５の発現レベルを決定することであって、試料中の前記遺伝子の免疫スコア発現レベルが前記遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定され、それにより、個体を、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む治療の恩恵を受けうる者として同定する、発現レベルを決定すること；並びに
    （ｂ）有効量の抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を個体に投与すること
    を含み、
    抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、配列番号１のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号２のＨＶＲ－Ｈ２配列、及び配列番号３のＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖と、配列番号４のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号５のＨＶＲ－Ｌ２配列、及び配列番号６のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む軽鎖とを含む、方法。
  8. 個体由来の試料中の、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５の免疫スコア発現レベルが前記遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定され、それにより、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む治療の恩恵を受けうる者として同定された個体のＮＳＣＬＣを治療する方法であって、個体に対して有効量の抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を投与することを含み、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、配列番号１のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号２のＨＶＲ－Ｈ２配列、及び配列番号３のＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖と、配列番号４のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号５のＨＶＲ－Ｌ２配列、及び配列番号６のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む軽鎖とを含む、方法。
  9. 抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む治療の恩恵を受けうる、ＮＳＣＬＣを有する個体を同定する方法であって、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３の発現レベルを決定することを含み、前記遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る前記遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、配列番号１のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号２のＨＶＲ－Ｈ２配列、及び配列番号３のＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖と、配列番号４のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号５のＨＶＲ－Ｌ２配列、及び配列番号６のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む軽鎖とを含む、方法。
  10. ＮＳＣＬＣを有する個体のための治療法を選択する方法であって、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３の発現レベルを決定することを含み、前記遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る前記遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、配列番号１のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号２のＨＶＲ－Ｈ２配列、及び配列番号３のＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖と、配列番号４のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号５のＨＶＲ－Ｌ２配列、及び配列番号６のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む軽鎖とを含む、方法。
  11. ＮＳＣＬＣを有する個体を治療する方法であって、
    （ａ）個体由来の試料中の、遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３の発現レベルを決定することであって、試料中の前記遺伝子の免疫スコア発現レベルが前記遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定され、それにより、個体を、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む治療の恩恵を受けうる者として同定する、発現レベルを決定すること；並びに
    （ｂ）有効量の抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を個体に投与すること
    を含み、
    抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、配列番号１のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号２のＨＶＲ－Ｈ２配列、及び配列番号３のＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖と、配列番号４のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号５のＨＶＲ－Ｌ２配列、及び配列番号６のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む軽鎖とを含む、方法。
  12. 個体由来の試料中の、遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３の免疫スコア発現レベルが前記遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回っていると決定され、それにより、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む治療の恩恵を受けうる者として同定された個体のＮＳＣＬＣを治療する方法であって、個体に対して有効量の抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を投与することを含み、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、配列番号１のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号２のＨＶＲ－Ｈ２配列、及び配列番号３のＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖と、配列番号４のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号５のＨＶＲ－Ｌ２配列、及び配列番号６のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む軽鎖とを含む、方法。
  13. 試料中の前記遺伝子の免疫スコア発現レベルが参照免疫スコア発現レベルを上回っており、方法が、個体に対して有効量の抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を投与することをさらに含む、請求項１、２、５、６、９、及び１０のいずれか一項に記載の方法。
  14. 参照免疫スコア発現レベルが、参照集団の前記遺伝子の免疫スコア発現レベルである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 参照集団が、ＮＳＣＬＣを有する個体の集団である、請求項１４に記載の方法。
  16. 個体の集団が、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストで治療された個体の第１のサブセット、及びＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法で治療された個体の第２のサブセットを含む、請求項１５に記載の方法。
  17. 参照免疫スコア発現レベルが、個体の第１のサブセット及び第２のサブセットの各々を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性と、参照免疫スコア発現レベルを上回るＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性との間の有意な差に基づいて、有意に分離し、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への個体の応答性が、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法による治療への個体の応答性と比べて有意に改善される、請求項１６に記載の方法。
  18. ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法が、抗腫瘍剤、化学療法剤、増殖阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法、細胞傷害性剤、又はこれらの組み合わせを含む、請求項１６又は１７に記載の方法。
  19. ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない治療法が、化学療法剤を含む、請求項１８に記載の方法。
  20. 化学療法剤がドセタキセルである、請求項１９に記載の方法。
  21. 治療への応答性が、ＯＳの延長、無増悪生存（ＰＦＳ）の延長、又は最良全体応答（ＢＣＯＲ）の増加を含む、請求項１７～２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 治療への応答性がＯＳの延長を含む、請求項２１に記載の方法。
  23. 参照免疫スコア発現レベルが、参照集団における前記遺伝子の各々の発現レベルの中央値である、請求項１４～２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 恩恵が、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を用いない治療と比較した場合の、個体のＯＳの延長を含む、請求項１、２、５、６、８、１０、及び１３～２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む治療の恩恵を受けうる、ＮＳＣＬＣを有する個体を同定する方法であって、個体由来の腫瘍試料中における三次リンパ様構造（ＴＬＳ）の存在を決定することを含み、腫瘍試料中におけるＴＬＳの存在が、個体を、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、配列番号１のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号２のＨＶＲ－Ｈ２配列、及び配列番号３のＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖と、配列番号４のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号５のＨＶＲ－Ｌ２配列、及び配列番号６のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む軽鎖とを含む、方法。
  26. ＮＳＣＬＣを有する個体のための治療法を選択する方法であって、個体由来の腫瘍試料中におけるＴＬＳの存在を決定することを含み、腫瘍試料中におけるＴＬＳの存在が、個体を、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、配列番号１のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号２のＨＶＲ－Ｈ２配列、及び配列番号３のＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖と、配列番号４のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号５のＨＶＲ－Ｌ２配列、及び配列番号６のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む軽鎖とを含む、方法。
  27. ＮＳＣＬＣを有する個体を治療する方法であって、
    （ａ）個体由来の腫瘍試料中におけるＴＬＳの存在を決定し、それにより、個体を、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む治療の恩恵を受けうる者として同定すること；及び
    （ｂ）有効量の抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を個体に投与すること
    を含み、
    抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、配列番号１のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号２のＨＶＲ－Ｈ２配列、及び配列番号３のＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖と、配列番号４のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号５のＨＶＲ－Ｌ２配列、及び配列番号６のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む軽鎖とを含む、方法。
  28. 個体由来の腫瘍試料中にＴＬＳの存在を有すると決定され、それにより、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む治療の恩恵を受けうる者として同定された個体のＮＳＣＬＣを治療する方法であって、個体に対して有効量の抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を投与することを含み、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、配列番号１のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号２のＨＶＲ－Ｈ２配列、及び配列番号３のＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖と、配列番号４のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号５のＨＶＲ－Ｌ２配列、及び配列番号６のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む軽鎖とを含む、方法。
  29. ＴＬＳの存在が、組織学的染色、免疫組織化学（ＩＨＣ）、免疫蛍光、又は遺伝子発現分析によって決定される、請求項２５～２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 組織学的染色が、ヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色を含む、請求項２９に記載の方法。
  31. ＩＨＣ又は免疫蛍光が、ＣＤ６２Ｌ、Ｌ－セレクチン、ＣＤ４０、又はＣＤ８を検出することを含む、請求項２９に記載の方法。
  32. ＣＤ６２Ｌ又はＬ－セレクチンが、ＭＥＣＡ－７９抗体を使用して検出される、請求項３１に記載の方法。
  33. 遺伝子発現分析が、腫瘍試料中のＴＬＳ遺伝子シグネチャーの発現レベルを決定することを含む、請求項２９に記載の方法。
  34. 遺伝子の発現レベルが核酸発現レベルである、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
  35. 核酸発現レベルがｍＲＮＡ発現レベルである、請求項３４に記載の方法。
  36. 遺伝子の発現レベルがタンパク質発現レベルである、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
  37. 遺伝子の発現レベルが、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、正常な隣接組織（ＮＡＴ）細胞、又はこれらの組み合わせにおいて検出される、請求項１～２４及び３４～３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. 抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む治療の恩恵を受けうる、ＮＳＣＬＣを有する個体を同定する方法であって、個体由来の腫瘍試料中におけるＢ細胞の数を決定することを含み、Ｂ細胞の参照数を上回る腫瘍試料中におけるＢ細胞の数が、個体を、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、配列番号１のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号２のＨＶＲ－Ｈ２配列、及び配列番号３のＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖と、配列番号４のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号５のＨＶＲ－Ｌ２配列、及び配列番号６のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む軽鎖とを含む、方法。
  39. ＮＳＣＬＣを有する個体のための治療法を選択する方法であって、個体由来の腫瘍試料中におけるＢ細胞の数を決定することを含み、Ｂ細胞の参照数を上回る腫瘍試料中におけるＢ細胞の数が、個体を、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、配列番号１のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号２のＨＶＲ－Ｈ２配列、及び配列番号３のＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖と、配列番号４のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号５のＨＶＲ－Ｌ２配列、及び配列番号６のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む軽鎖とを含む、方法。
  40. 腫瘍試料中におけるＢ細胞の数がＢ細胞の参照数を上回り、方法が、個体に対して有効量の抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を投与することを含む、請求項３８又は３９に記載の方法。
  41. ＮＳＣＬＣを有する個体を治療する方法であって、
    （ａ）個体由来の腫瘍試料中におけるＢ細胞の数がＢ細胞の参照数を上回っていることを決定し、それにより、個体を、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む治療の恩恵を受けうる者として同定すること；及び
    （ｂ）有効量の抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を個体に投与すること
    を含み、
    抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、配列番号１のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号２のＨＶＲ－Ｈ２配列、及び配列番号３のＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖と、配列番号４のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号５のＨＶＲ－Ｌ２配列、及び配列番号６のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む軽鎖とを含む、方法。
  42. 個体由来の腫瘍試料中にＢ細胞の参照数を上回るＢ細胞の数を有すると決定され、それにより、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む治療の恩恵を受けうる者として同定された個体のＮＳＣＬＣを治療する方法であって、個体に対して有効量の抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を投与することを含み、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、配列番号１のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号２のＨＶＲ－Ｈ２配列、及び配列番号３のＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖と、配列番号４のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号５のＨＶＲ－Ｌ２配列、及び配列番号６のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む軽鎖とを含む、方法。
  43. Ｂ細胞が、ＣＤ７９＋ Ｂ細胞、ＩｇＧ＋ Ｂ細胞、及び／又は形質細胞を含む、請求項３８～４２のいずれか一項に記載の方法。
  44. Ｂ細胞が形質細胞を含む、請求項４３に記載の方法。
  45. 抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む治療の恩恵を受けうる、ＮＳＣＬＣを有する個体を同定する方法であって、個体が個体由来の腫瘍試料中にクローン的に拡大したＢ細胞を有するかどうかを決定することを含み、試料中のクローン的に拡大したＢ細胞が、個体を、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、配列番号１のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号２のＨＶＲ－Ｈ２配列、及び配列番号３のＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖と、配列番号４のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号５のＨＶＲ－Ｌ２配列、及び配列番号６のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む軽鎖とを含む、方法。
  46. ＮＳＣＬＣを有する個体のための治療法を選択する方法であって、個体が個体由来の腫瘍試料中にクローン的に拡大したＢ細胞を有するかどうかを決定することを含み、試料中のクローン的に拡大したＢ細胞が、個体を、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、配列番号１のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号２のＨＶＲ－Ｈ２配列、及び配列番号３のＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖と、配列番号４のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号５のＨＶＲ－Ｌ２配列、及び配列番号６のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む軽鎖とを含む、方法。
  47. ＮＳＣＬＣを有する個体を治療する方法であって、
    （ａ）個体が個体由来の腫瘍試料中にクローン的に拡大したＢ細胞を有することを決定し、それにより、個体を、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む治療の恩恵を受けうる者として同定すること；及び
    （ｂ）有効量の抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を個体に投与すること
    を含み、
    抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、配列番号１のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号２のＨＶＲ－Ｈ２配列、及び配列番号３のＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖と、配列番号４のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号５のＨＶＲ－Ｌ２配列、及び配列番号６のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む軽鎖とを含む、方法。
  48. 個体由来の腫瘍試料中にクローン的に拡大したＢ細胞を有すると決定され、それにより抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む治療の恩恵を受けうる者として同定された個体のＮＳＣＬＣを治療する方法であって、個体に対して有効量の抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を投与することを含み、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、配列番号１のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号２のＨＶＲ－Ｈ２配列、及び配列番号３のＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖と、配列番号４のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号５のＨＶＲ－Ｌ２配列、及び配列番号６のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む軽鎖とを含む、方法。
  49. クローン的に拡大したＢ細胞が、クローン的に拡大した形質細胞である、請求項４５～４８のいずれか一項に記載の方法。
  50. 試料が、組織試料、細胞試料、全血試料、血漿試料、血清試料、又はそれらの組み合わせである、請求項１～２４及び３４～３７のいずれか一項に記載の方法。
  51. 組織試料が腫瘍組織試料である、請求項５０に記載の方法。
  52. 腫瘍試料が腫瘍組織試料である、請求項２５～３３及び３８～４９のいずれか一項に記載の方法。
  53. 腫瘍組織試料が、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、ＮＡＴ細胞、又はこれらの組み合わせを含む、請求項５１又は５２に記載の方法。
  54. 腫瘍組織試料が、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）試料、アーカイブ試料、新鮮な試料、又は凍結試料である、請求項５１～５３のいずれか一項に記載の方法。
  55. ＮＳＣＬＣが非扁平ＮＳＣＬＣである、請求項１～５４のいずれか一項に記載の方法。
  56. ＮＳＣＬＣが扁平ＮＳＣＬＣである、請求項１～５４のいずれか一項に記載の方法。
  57. 抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項１～５６のいずれか一項に記載の方法。
  58. 抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項５７に記載の方法。
  59. 抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体がアテゾリズマブである、請求項５８に記載の方法。
  60. 個体が、ＮＳＣＬＣに対する治療を以前に受けたことがない、請求項１～５９のいずれか一項に記載の方法。
  61. 個体が、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを以前に投与されたことがない、請求項６０に記載の方法。
  62. 個体がＥＧＦＲ又はＡＬＫゲノム腫瘍異常を有さない、請求項６０又は６１に記載の方法。
  63. 個体が、ＮＳＣＬＣに対する治療を以前に受けたことがある、請求項１～５９のいずれか一項に記載の方法。
  64. 個体が、個体への白金含有化学療法剤の投与によるＮＳＣＬＣに対する治療を以前に受けたことがあり、かつ個体が化学療法剤に応答しなかった、請求項６３に記載の方法。
  65. 抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が単剤療法として投与される、請求項３、４、７、８、１１～２４、２７～３７、４０～４４、及び４７～６４のいずれか一項に記載の方法。
  66. 有効量の１つ以上の追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項３、４、７、８、１１～２４、２７～３７、４０～４４、及び４７～６５のいずれか一項に記載の方法。
  67. １つ以上の追加の治療剤が、抗腫瘍剤、化学療法剤、増殖阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法、細胞傷害性剤、免疫調節剤、又はこれらの組み合わせを含む、請求項６６に記載の方法。
  68. 個体がヒトである、請求項１～６７のいずれか一項に記載の方法。
  69. 抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む治療の恩恵を受けうる、ＮＳＣＬＣを有する個体を同定するためのキットであって、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＤ７９Ａ、ＣＤ１９、ＢＡＮＫ１、ＪＣＨＡＩＮ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＴＫ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＩＧＪ、ＩＧＬＬ５、ＲＢＰＪ、及びＭＺＢ１の発現レベルを決定するための試薬を含み、前記遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る前記遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、配列番号１のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号２のＨＶＲ－Ｈ２配列、及び配列番号３のＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖と、配列番号４のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号５のＨＶＲ－Ｌ２配列、及び配列番号６のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む軽鎖とを含む、キット。
  70. 抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む治療の恩恵を受けうる、ＮＳＣＬＣを有する個体を同定するためのキットであって、個体由来の試料中の、遺伝子ＭＺＢ１、ＤＥＲＬ３、ＪＳＲＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＳＬＡＭＦ７、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧＰ、ＩＧＬＶ３－１、ＩＧＬＶ６－５７、ＩＧＨＡ２、ＩＧＫＶ４－１、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＬＣ７、及びＩＧＬＬ５の発現レベルを決定するための試薬を含み、前記遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る前記遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、配列番号１のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号２のＨＶＲ－Ｈ２配列、及び配列番号３のＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖と、配列番号４のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号５のＨＶＲ－Ｌ２配列、及び配列番号６のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む軽鎖とを含む、キット。
  71. 抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む治療の恩恵を受けうる、ＮＳＣＬＣを有する個体を同定するためのキットであって、個体由来の腫瘍試料中における三次リンパ様構造（ＴＬＳ）の存在を決定するための試薬を含み、腫瘍試料中におけるＴＬＳの存在が、個体を、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、配列番号１のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号２のＨＶＲ－Ｈ２配列、及び配列番号３のＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖と、配列番号４のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号５のＨＶＲ－Ｌ２配列、及び配列番号６のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む軽鎖とを含む、キット。
  72. 抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む治療の恩恵を受けうる、ＮＳＣＬＣを有する個体を同定するためのキットであって、個体由来の試料中の、遺伝子ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１３の発現レベルを決定するための試薬を含み、前記遺伝子の参照免疫スコア発現レベルを上回る前記遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体を、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、配列番号１のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号２のＨＶＲ－Ｈ２配列、及び配列番号３のＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖と、配列番号４のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号５のＨＶＲ－Ｌ２配列、及び配列番号６のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む軽鎖とを含む、キット。
  73. 抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む治療の恩恵を受けうる、ＮＳＣＬＣを有する個体を同定するためのキットであって、個体由来の腫瘍試料中におけるＢ細胞の数を決定するための試薬を含み、Ｂ細胞の参照数を上回る腫瘍試料中におけるＢ細胞の数が、個体を、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、配列番号１のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号２のＨＶＲ－Ｈ２配列、及び配列番号３のＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖と、配列番号４のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号５のＨＶＲ－Ｌ２配列、及び配列番号６のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む軽鎖とを含む、キット。
  74. 抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む治療の恩恵を受けうる、ＮＳＣＬＣを有する個体を同定するためのキットであって、個体が個体由来の腫瘍試料中にクローン的に拡大したＢ細胞を有するかどうかを決定するための試薬を含み、試料中のクローン的に拡大したＢ細胞が、個体を、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む治療の恩恵を受けうる者として同定し、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、配列番号１のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号２のＨＶＲ－Ｈ２配列、及び配列番号３のＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖と、配列番号４のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号５のＨＶＲ－Ｌ２配列、及び配列番号６のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む軽鎖とを含む、キット。
  75. 抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項６９～７４のいずれか一項に記載のキット。
  76. 抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項７５に記載のキット。
  77. 抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体がアテゾリズマブである、請求項７６に記載のキット。
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Family Cites Families (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4675187A (en) 1983-05-16 1987-06-23 Bristol-Myers Company BBM-1675, a new antibiotic complex
US4683195A (en) 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
US4676980A (en) 1985-09-23 1987-06-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Target specific cross-linked heteroantibodies
US6548640B1 (en) 1986-03-27 2003-04-15 Btg International Limited Altered antibodies
US5322770A (en) 1989-12-22 1994-06-21 Hoffman-Laroche Inc. Reverse transcription with thermostable DNA polymerases - high temperature reverse transcription
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
DE3883899T3 (de) 1987-03-18 1999-04-22 Sb2 Inc Geänderte antikörper.
US5606040A (en) 1987-10-30 1997-02-25 American Cyanamid Company Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyl-trithio group
US5770701A (en) 1987-10-30 1998-06-23 American Cyanamid Company Process for preparing targeted forms of methyltrithio antitumor agents
AU634186B2 (en) 1988-11-11 1993-02-18 Medical Research Council Single domain ligands, receptors comprising said ligands, methods for their production, and use of said ligands and receptors
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
CA2026147C (en) 1989-10-25 2006-02-07 Ravi J. Chari Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
DE69129154T2 (de) 1990-12-03 1998-08-20 Genentech Inc Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften
US5571894A (en) 1991-02-05 1996-11-05 Ciba-Geigy Corporation Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor
EP0590058B1 (en) 1991-06-14 2003-11-26 Genentech, Inc. HUMANIZED Heregulin ANTIBODy
GB9114948D0 (en) 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline intermediates
US5587458A (en) 1991-10-07 1996-12-24 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof
WO1993008829A1 (en) 1991-11-04 1993-05-13 The Regents Of The University Of California Compositions that mediate killing of hiv-infected cells
ATE419355T1 (de) 1992-02-06 2009-01-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Marker für krebs und biosynthetisches bindeprotein dafür
DK0669836T3 (da) 1992-11-13 1996-10-14 Idec Pharma Corp Terapeutisk anvendelse af kimære og radioaktivt mærkede antistoffer og humant B-lymfocytbegrænset differentieringsantigen til behandling af B-cellelymfom
US5635483A (en) 1992-12-03 1997-06-03 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides
US5780588A (en) 1993-01-26 1998-07-14 Arizona Board Of Regents Elucidation and synthesis of selected pentapeptides
EP0714409A1 (en) 1993-06-16 1996-06-05 Celltech Therapeutics Limited Antibodies
US5773001A (en) 1994-06-03 1998-06-30 American Cyanamid Company Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US5712374A (en) 1995-06-07 1998-01-27 American Cyanamid Company Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US5714586A (en) 1995-06-07 1998-02-03 American Cyanamid Company Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
GB9603256D0 (en) 1996-02-16 1996-04-17 Wellcome Found Antibodies
US6171586B1 (en) 1997-06-13 2001-01-09 Genentech, Inc. Antibody formulation
JP2002506353A (ja) 1997-06-24 2002-02-26 ジェネンテック・インコーポレーテッド ガラクトシル化糖タンパク質の方法及び組成物
ATE419009T1 (de) 1997-10-31 2009-01-15 Genentech Inc Methoden und zusammensetzungen bestehend aus glykoprotein-glykoformen
US6610833B1 (en) 1997-11-24 2003-08-26 The Institute For Human Genetics And Biochemistry Monoclonal human natural antibodies
PT1034298E (pt) 1997-12-05 2012-02-03 Scripps Research Inst Humanização de anticorpo murino
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
DE69937291T2 (de) 1998-04-02 2008-07-10 Genentech, Inc., South San Francisco Antikörpervarianten und fragmente davon
DE69942021D1 (de) 1998-04-20 2010-04-01 Glycart Biotechnology Ag Glykosylierungs-engineering von antikörpern zur verbesserung der antikörperabhängigen zellvermittelten zytotoxizität
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
EP2386574A3 (en) 1999-01-15 2012-06-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
DK2270147T4 (da) 1999-04-09 2020-08-31 Kyowa Kirin Co Ltd Fremgangsmåde til at kontrollere aktiviteten af immunologisk funktionelt molekyle
AU7950400A (en) 1999-10-19 2001-04-30 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Process for producing polypeptide
AU784983B2 (en) 1999-12-15 2006-08-17 Genentech Inc. Shotgun scanning, a combinatorial method for mapping functional protein epitopes
CA2395660A1 (en) 1999-12-29 2001-07-12 Immunogen, Inc. Cytotoxic agents comprising modified doxorubicins and daunorubicins and their therapeutic use
JP2003531588A (ja) 2000-04-11 2003-10-28 ジェネンテック・インコーポレーテッド 多価抗体とその用途
ES2651952T3 (es) 2000-10-06 2018-01-30 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Células que producen unas composiciones de anticuerpo
US6946292B2 (en) 2000-10-06 2005-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity
US7064191B2 (en) 2000-10-06 2006-06-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Process for purifying antibody
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
JP3523245B1 (ja) 2000-11-30 2004-04-26 メダレックス，インコーポレーテッド ヒト抗体作製用トランスジェニック染色体導入齧歯動物
EP1423510A4 (en) 2001-08-03 2005-06-01 Glycart Biotechnology Ag ANTIBODY GLYCOSYLATION VARIANTS WITH INCREASED CELL CYTOTOXICITY DEPENDENT OF ANTIBODIES
KR100988949B1 (ko) 2001-10-25 2010-10-20 제넨테크, 인크. 당단백질 조성물
US20040093621A1 (en) 2001-12-25 2004-05-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Antibody composition which specifically binds to CD20
WO2003085107A1 (fr) 2002-04-09 2003-10-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cellules à génome modifié
EP1500698B1 (en) 2002-04-09 2011-03-30 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Cell with depression or deletion of the activity of protein participating in gdp-fucose transport
EP1502603A4 (en) 2002-04-09 2006-12-13 Kyowa Hakko Kogyo Kk AN ANTIBODY COMPOSITION CONTAINING MEDICAMENT FOR PATIENTS WITH Fc gamma RIIIa POLYMORPHISM
AU2003236015A1 (en) 2002-04-09 2003-10-20 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Process for producing antibody composition
EP1500400A4 (en) 2002-04-09 2006-10-11 Kyowa Hakko Kogyo Kk MEDICAMENT WITH ANTIBODY COMPOSITION
EP1498491A4 (en) 2002-04-09 2006-12-13 Kyowa Hakko Kogyo Kk METHOD FOR INCREASING THE ACTIVITY OF AN ANTIBODY COMPOSITION FOR BINDING TO THE FC GAMMA RECEPTOR IIIA
CA2488441C (en) 2002-06-03 2015-01-27 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
US7361740B2 (en) 2002-10-15 2008-04-22 Pdl Biopharma, Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
PT1572744E (pt) 2002-12-16 2010-09-07 Genentech Inc Variantes de imunoglobulina e utilizações destas
AU2004205631A1 (en) 2003-01-16 2004-08-05 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
US7871607B2 (en) 2003-03-05 2011-01-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases
EP1688439A4 (en) 2003-10-08 2007-12-19 Kyowa Hakko Kogyo Kk HYBRID PROTEIN COMPOSITION
EP1705251A4 (en) 2003-10-09 2009-10-28 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd PROCESS FOR PRODUCING ANTIBODY COMPOSITION BY RNA INHIBITION OF FUNCTION OF $ G (A) 1,6-FUCOSYLTRANSFERASE
EP1692182B1 (en) 2003-11-05 2010-04-07 Roche Glycart AG Cd20 antibodies with increased fc receptor binding affinity and effector function
PT2489364E (pt) 2003-11-06 2015-04-16 Seattle Genetics Inc Compostos de monometilvalina conjugados com anticorpos
WO2005053742A1 (ja) 2003-12-04 2005-06-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 抗体組成物を含有する医薬
RU2386638C2 (ru) 2004-03-31 2010-04-20 Дженентек, Инк. Гуманизированные анти-тфр-бета-антитела
US7785903B2 (en) 2004-04-09 2010-08-31 Genentech, Inc. Variable domain library and uses
ES2403055T3 (es) 2004-04-13 2013-05-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Anticuerpos anti-P-selectina
TWI380996B (zh) 2004-09-17 2013-01-01 Hoffmann La Roche 抗ｏｘ４０ｌ抗體
DK1791565T3 (en) 2004-09-23 2016-08-01 Genentech Inc Cysteingensplejsede antibodies and conjugates
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
CN105315373B (zh) 2005-05-09 2018-11-09 小野药品工业株式会社 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法
US8219149B2 (en) 2005-06-29 2012-07-10 Nokia Corporation Mobile communication terminal
KR101607288B1 (ko) 2005-07-01 2016-04-05 이. 알. 스퀴부 앤드 선즈, 엘.엘.씨. 예정 사멸 리간드 1 (피디-엘1)에 대한 인간 모노클로날 항체
EP1957531B1 (en) 2005-11-07 2016-04-13 Genentech, Inc. Binding polypeptides with diversified and consensus vh/vl hypervariable sequences
WO2007064919A2 (en) 2005-12-02 2007-06-07 Genentech, Inc. Binding polypeptides with restricted diversity sequences
EP2016101A2 (en) 2006-05-09 2009-01-21 Genentech, Inc. Binding polypeptides with optimized scaffolds
US20080226635A1 (en) 2006-12-22 2008-09-18 Hans Koll Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof
CN100592373C (zh) 2007-05-25 2010-02-24 群康科技(深圳)有限公司 液晶显示面板驱动装置及其驱动方法
CA2709847C (en) 2008-01-07 2018-07-10 Amgen Inc. Method for making antibody fc-heterodimeric molecules using electrostatic steering effects
WO2009114335A2 (en) 2008-03-12 2009-09-17 Merck & Co., Inc. Pd-1 binding proteins
WO2010027828A2 (en) 2008-08-25 2010-03-11 Amplimmune, Inc. Pd-1 antagonists and methods of use thereof
SG196798A1 (en) 2008-12-09 2014-02-13 Genentech Inc Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function
EP2504028A4 (en) 2009-11-24 2014-04-09 Amplimmune Inc SIMULTANEOUS INHIBITION OF PD-L1 / PD-L2
CA2778714C (en) 2009-11-24 2018-02-27 Medimmune Limited Targeted binding agents against b7-h1
CN109844536B (zh) * 2016-09-26 2023-04-14 豪夫迈·罗氏有限公司 预测对pd-1轴抑制剂的响应
US20200123258A1 (en) * 2018-10-23 2020-04-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Targeting b cells to enhance response to immune checkpoint blockade

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