BR112020007046A2

BR112020007046A2 - produto de combinação para o tratamento do câncer

Info

Publication number: BR112020007046A2
Application number: BR112020007046-7A
Authority: BR
Inventors: Grégoire Vuagniaux; Norbert Wiedemann; Claudio Zanna
Original assignee: Debiopharm International S.A.; Merck Patent Gmbh; Pfizer Inc.
Priority date: 2017-10-19
Filing date: 2018-10-19
Publication date: 2020-11-17
Also published as: SG11202003486UA; EP3697816A1; IL273835A; JP2024054123A; AU2018353432A1; US20210198365A1; JP7422070B2; JP2021500320A; US20240010731A1; MX2020004074A; WO2019077132A1; KR20200072507A; CA3078155A1; CN111655725A

Abstract

A presente invenção se refere a métodos de administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de Debio 1143 e de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo anti-PD-L1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, para o tratamento do câncer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PRODUTO DE COMBINAÇÃO PARA O TRATAMENTO DO CÂNCER". Campo Técnico

[0001] A presente invenção se refere a um produto de combinação para uso no tratamento do câncer. Em particular, a presente invenção se refere a combinações de (5S,8S,10aR)-N-benzidril-5-((S)-2-(metila- mino) propanamido)-3-(3-metilbutanoil)-6-oxodeca-hidropirrolo[1,2-a] [1 5]diazocina-8-carboxamida (também conhecida como Debio 1143, AT-406, e SM-406) com inibidores do ponto de verificação imune para o tratamento de pacientes com câncer. Antecedentes da Técnica

[0002] A resistência das células tumorais à apoptose é um pro- blema importante no tratamento do câncer corrente. É reconhecido que a disfunção do mecanismo de apoptose é um fator patognomômi- co do câncer. Os defeitos neste mecanismo resultam em resistência à apoptose e tornam as terapias anticancerígenas atuais menos eficazes ou ineficazes. O fenótipo agressivo das células cancerosas é o resul- tado de múltiplas alterações genéticas e epigenéticas que levam à desregulação das vias de sinalização intracelular. Os futuros esforços para o desenvolvimento de novas terapias anticancerígenas especiífi- cas para alvos moleculares devem incluir novas estratégias que te- nham por alvo especificamente a resistência das células cancerosas à apoptose.

[0003] IAPs são uma classe de reguladores de apoptose caracteri- zados pela presença de um a três domínios de proteína conhecidos como BIR. clAP1 e clAP2 têm um papel chave crucial na regulação de apoptose mediada por receptores de morte e vias de sinalização de NFK-B, as quais acionam a expressão de genes relevantes para infla- mação e imunidade; XIAP é um regulador central tanto de vias de apoptose mediada por receptores de morte quanto de mediada por mitocôndrias. XIAP e clAP1/2 têm papéis chave na resistência das cé- lulas cancerosas a uma variedade de fármacos anticancerígenos, e, portanto, são promissores alvos de fármacos.

[0004] As proteínas Smac liberadas pelas mitocôndrias são um inibidor endógeno de XIAP, clAP1, clAP2, e ML-IAP. Seu tetrapeptídeo do terminal amino Ala-Val-Pro-lle se liga a um sulco superficial bem definido no domínio BIR-3 de XIAP. Além disso, as proteínas Smac podem formar um homodímero, interagindo tanto com os domínios BIR-3 quanto com os domínios BIR-2 de XIAP para liberar tanto cas- pases iniciadoras quanto efetoras para estimular apoptose.

[0005] Uma série de miméticos de Smac monovalentes e bivalen- tes foram desenhados e sintetizados para simular ou um ou dois moti- vos de ligação Smac tetrapeptídico Ala-Val-Pro-lle. Ambos os tipos de miméticos de Smac apresentam altas afinidades de ligação a XIAP, cIAP1/2. Estes miméticos de Smac também apresentam excelente ati- vidade contra células tumorais, tanto induzindo apoptose quanto ini- bindo o crescimento celular e têm o potencial de estimular a imunidade antitumoral em combinação com agentes imunes-oncológicos através de modulação da sinalização de NFK-B.

[0006] Debio 1143 é um antagonista de IAPs, de molécula peque- na, monovalente, disponível por via oral, que tem demonstrado potente atividade antitumoral como agente único em múltiplos modelos de câncer humano, isto é, da bexiga, de mama, de cabeça e pescoço, de pulmão, de ovário, de pâncreas, e de próstata.

[0007] Pontos de verificação imune são reguladores de ativação imune. Um exemplo de um regulador semelhante compreende a prote- ína de morte celular programada 1 (PD-1) e o ligante de morte pro- gramada 1 (PD-L1). PD-1 é expressa sobre a superfície de células T ao passo que PD-L1 é expresso sobre a superfície de muito mais célu- las. A ligação de PD-L1 ao receptor de PD-1 inibe a ativação, mediada por TCR, da produção de IL-2 e a proliferação de células T.

[0008] É de conhecimento geral que as células cancerosas supe- rexpressam PD-L1 para evitar o sistema imune do hospedeiro. Portan- to, os inibidores de PD-L1/PD-1 têm sido apresentados como uma possível terapia contra o câncer. Os anticorpos anti-PD-1 têm sido considerado como sendo mais promissores para o tratamento do cân- cer (You et al., 2018. J Cancer. 9(7):1200-1206). Além disso, recente- mente ensaios da fase Ill de Avelumab (um anticorpo anti-PD-L1) para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) não satisfizeram o desfecho pré-especificado de melhorar a sobrevida global em pacientes com tumores positivos para PD-L1.

[0009] Beug et al., 2014. Oncoimmunology. 3: e28541 sugere que a combinação de várias imunoterapias com miméticos de Smac pode resultar em terapias efetivas contra o câncer. No entanto, a combina- ção de Debio 1143 com um anticorpo anti-PD-L1 não é revelada, alu- dida ou sugerida.

[00010] O requerimento de Patente internacional No. WO 2016/ 054555 A2 revela diferentes terapias de combinação para o tratamento do câncer. Em algumas modalidades, a publicação sugere combinar um inibidor de IAP com um anticorpo anti-PD-1 ou anti-PD-L1. Em par- ticular, LCL-161 é nomeado como um possível inibidor de IAP e é su- gerido que LCL-161 deve ser administrado uma vez por semana ou uma vez a cada duas semanas, apesar de não ser proporcionado ne- nhum dado. Além disso, o requerimento de Patente internacional No. WO 2016/054555 A2 proporciona dados de modelo em camundongo de LCL-161 em combinação com um anticorpo anti-PD-1. O requeri- mento de Patente internacional No. WO 2016/054555 A2 não revela Debio 1143 e sua combinação com um anti-PD-L1 nem o requerimen- to de Patente internacional No. WO 2016/054555 A2 proporciona quaisquer dados onde seja testada a combinação de um inibidor de

IAP com um anticorpo anti-PD-L1.

[00011] O requerimento de Patente internacional No. WO 2017/ 143449 A1 também revela diferentes terapias de combinação para o tratamento do câncer. Em algumas modalidades, a publicação sugere combinar um inibidor de IAP com um inibidor do ponto de verificação imune, tal como um anticorpo anti-PD-1 ou anti-PD-L1. Também são proporcionados dados de modelo em camundongo alegando a eficácia de LCL-161 em combinação com um anticorpo anti-PD-1 para o trata- mento do câncer. Não é revelada a combinação de Debio 1143 com um anticorpo anti-PD-L1 e não são proporcionados dados para a com- binação de um inibidor de IAP com um anticorpo anti-PD-L1.

[00012] — Nenhum dos documentos da arte anterior citados aqui, nes- te requerimento de patente, proporcionam quaisquer dados em que seja testada a combinação de Debio 1143 com um anticorpo anti-PD- L1. Além disso, nenhum dos documentos da arte anterior testou a efi- cácia da combinação de um inibidor de IAP com um anticorpo anti-PD- 1 ou anti-PD-L1 em seres humanos.

[00013] Terapias tendo por alvo PD-L1 e IAPs separadamente têm apresentando efeitos antitumorais em estudos pré-clínicos e na clínica, mas a melhora de sua eficácia antitumoral e a proporção de respon- dedores permanecem como metas importantes. Por conseguinte, exis- te a necessidade de desenvolver novas opções terapêuticas para o tratamento de cânceres. Em particular, existe a necessidade de méto- dos de tratamento do câncer que melhorem a eficácia de Debio 1143 ou de anticorpos anti-PD-L1 em um ou mais tipos de câncer. A presen- te invenção proporciona um produto de combinação para uso no tra- tamento do câncer para atender às necessidades acima. Figuras Figura 1: Ativação de células T ex vivo em células mono- nucleares do sangue periférico humano (PBMCs) depois de estimula-

ção com CD3/CD28 e tratamento com Debio 1143. N = 1 doador sau- dável; valores representam médias de triplicatas + desvio-padrão.

Figura 2: Atividade antitumoral de Debio 1143, anticorpo anti-PD-1, e sua combinação no modelo singênico de melanoma de camundongo B16F10 subcutâneo. (A) Efeito de dose de Debio 1143 sobre a eficácia antitumoral da combinação. (B) Efeito do esquema de dose de Debio 1143 sobre a eficácia antitumoral da combinação.

Figura 3: Atividade antitumoral de Debio 1143, anticorpo anti-PD-L1, e sua combinação no modelo singênico de câncer de be- xiga em camundongo MBT-2 subcutâneo.

Sumário da invenção

[00014] Sem limitar o âmbito da presente invenção, é sugerida a hipótese de que a combinação de Debio 1143 com um anticorpo anti- PD-L1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo pode ter por alvo uma célula cancerosa através dos mecanismos que se seguem: 1) O anticorpo anti-PD-L1 ou fragmento de ligação ao antí- geno do mesmo bloqueia o eixo PD-1/PD-L1 o que permite a sinaliza- ção do TCR de uma célula T CD8+ com seu antígeno associado apre- sentado pela célula cancerosa através de uma molécula MHC-l. À concomitante depleção dos IAPs através de tratamento com Debio 1143 reforça a ativação de células T, provavelmente proporcionando uma resposta co-estimulatória da superfamília de receptores do fator de necrose tumoral (TNFRSF) (similar à ativação de 4-1BB ou OXA40), resultando em aumento da ativação e expansão de tumor-specific cé- lulas T CD8+. Em consequência, são secretadas Granzima B (GrzB) e Perforina para matar as células alvo.

2) O antagonismo, mediado por Debio 1143, do inibidor de casp-3, XIAP, resulta em aumento da morte de células tumorais por GrzB.

3) A depleção de cIAP1 e clIAP2 por Debio 1143 leva a um aumento da produção local de TNF-a por células T no microambiente tumoral, um efeito que provavelmente é mediado pela ativação da via NFKB alternativa.

4) Em consequência da perda de cIAP1/2, células cancero- sas tratadas com Debio 1143 são sensibilizadas para a indução de morte celular na presença de citocinas pró-inflamatóiias, tais como TNF-a.

[00015] A potencialização pode ser aditiva, ou pode ser sinérgica. O efeito de potencialização da terapia de combinação é no mínimo aditi- vo. Os presentes inventores descobriram surpreendentemente que a combinação de Debio 1143 com um anticorpo anti-PD-L1 resulta em um tratamento aprimorado. Os inventores demostraram que o efeito de potencialização da combinação é sinérgico em um modelo em camun- dongo (vide o Exemplo 4 e a Figura 3). Além disso, resultados iniciais em um ensaio clínico indicam que a terapia de combinação é eficaz no tratamento de cânceres tais como o Câncer de pulmão de células não pequenas (vide o Exemplo 7) e que a terapia de combinação é bem tolerada (vide o Exemplo 8).

[00016] Estudos iniciais de dependência da dose sugeriram que, diferentemente de LCL-161, o qual é geralmente administrado uma vez ou duas vezes por semana (requerimento de Patente internacional No. WO 2016/054555 A2: p 14, às linnhas 4-5), a Debio 1143 é mais eficaz em terapias de combinação quando administrada mais frequen- temente (vide o Exemplo 3). Portanto, nos ensaios clínicos em anda- mento, os quais levaram a alguns resultados promissores, a Debio 1143 é administrada por 10 dias consecutivos.

[00017] O avelumab e o atezolizumab também são únicos entre os anticorpos anti-PD-L1 presentemente empregados, pelo fato de que são IgGs totalmente humanas com uma região Fc não mutada. Deste modo, o avelumab compreende uma região Fc competente para cito-

toxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC) a qual foi de- monstrado que media a citotoxicidade celular dependente de anticor- pos (Boyerinas et al., 2015. Cancer Immunol Res. 3(10):1148-1157). Um anticorpo o qual compreende uma região Fc competente para cito- toxicidade celular dependente de anticorpos pode melhorar a eficácia da presente terapia, estimulando a lise de citotoxicidade celular de- pendente de anticorpos das células cancerosas.

[00018] Portanto, a presente invenção proporciona produtos de combinação e composições farmacêuticas, os quais compreendem Debio 1143 e um anticorpo anti-PD-L1 ou fragmento de ligação ao an- tígeno do mesmo, que são adequados para o tratamento do câncer.

[00019] A presente invenção também proporciona métodos de ad- ministração de um produto de combinação compreendendo Debio 1143 e anti-PD-L1. Em algumas modalidades, o câncer é identificado como doença cancerosa positiva para PD-L1. O anticorpo anti-PD-L1 e Debio 1143 podem ser administrados em um tratamento do câncer de primeira linha, de segunda linha ou superior. Em algumas modalida- des, o câncer é resistente a terapia de câncer anterior. Em determina- das modalidades, o método é para o tratamento de um paciente hu- mano que tenha câncer, compreendendo a administração ao paciente, que necessite do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de Debio 1143 e de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo anti-PD-L1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-L1 é um anticorpo anti- PD-L1 IgG1. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-L1 media a citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpos (ADCC). Não obstante, o anticorpo anti-PD-L1 que media a citotoxici- dade mediada por células dependentes de anticorpos referido não é tóxico ou não aumenta a toxicidade. Em algumas modalidades, o anti- corpo anti-PD-L1 apresenta reativdade cruzada em camundongos e macacos rhesus. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-L1 IgG1 é avelumab. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-L1 é administrado por via intravenosa (por exemplo, como uma infusão in- travenosa) ou por via subcutânea. De modo preferencial, o anticorpo anti-PD-L1 é administrado como uma infusão intravenosa. De modo mais preferencial, o inibidor é administrado por 50 a 80 minutos, de modo o mais preferencial como uma infusão intravenosa de uma hora. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-L1 é administrado em uma dose de cerca de 10 mg/kg de peso corporal em semanas alter- nadas (isto é, a cada duas semanas, ou "Q2W"). Em outras modalida- des, o anticorpo anti-PD-L1 e Debio 1143 são usados em combinação com quimioterapia (CT), radioterapia (RT) ou quimiorradioterapia (CRT).

[00020] “Também é proporcionada aqui, neste requerimento de pa- tente, uma composição farmacêutica compreendendo um anticorpo anti-PD-L1, Debio 1143 e no mínimo um veículo, diluente, excipiente e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável. O anticorpo anti-PD-L1 e Debio 1143 podem ser proporcionados em formas de dosagem de uma única unidade ou de unidades separadas. A composição farma- cêutica pode ser para uso como um medicamento, particularmente pa- ra uso em um método de tratamento do câncer.

[00021] “Também é proporcionado aqui, neste requerimento de pa- tente, um anticorpo anti-PD-L1 em combinação com Debio 1143 para uso como um medicamento, particularmente para uso em um método de tratamento do câncer. De maneira similar, Debio 1143 é proporcio- nada em combinação com um anticorpo anti-PD-L1 para uso como um medicamento, particularmente para uso em um método de tratamento do câncer. Também é proporcionado um produto de combinação com- preendendo um anticorpo anti-PD-L1 e Debio 1143 para qualquer fim, para uso como um medicamento ou em um método de tratamento do câncer. A combinação do anticorpo anti-PD-L1 e Debio 1143 podem ser proporcionados em formas de dosagem de uma única unidade ou de unidades separadas. Também é proporcionado o uso de um produ- to de combinação para a fabricação de um medicamento para o trata- mento do câncer, compreendendo um anticorpo anti-PD-L1 e Debio

1143.

[00022] “Também é proporcionada uma composição compreenden- do um anticorpo anti-PD-L1 para uso em um método de tratamento do câncer, em que a composição é administrada em combinação com Debio 1143. De maneira similar, também é proporcionada uma com- posição compreendendo Debio 1143 para uso em um método de tra- tamento do câncer, em que a composição é administrada em combi- nação com um anticorpo anti-PD-L1. Qualquer uma das composições pode ser uma composição farmacêutica compreendendo adicional- mente um veículo, diluente, excipiente e/ou adjuvante farmaceutica- mente aceitável. Descrição Detalhada da Invenção Definições

[00023] As definições que se seguem são proporcionadas para au- xiliar o leitor. A menos que definido de modo diverso, todos os termos da arte, notações, e outros termos científicos ou médicos ou termino- logios usada aqui, neste requerimento de patente, se destinam a ter os significados comumente entendidos pelos versados nas artes química e médica. Em alguns casos, termos com significados comumentente entendidos são definidos aqui, neste requerimento de patente, para clareza e/ou para pronta referência, e a inclusão de semelhantes defi- nições aqui, neste requerimento de patente, não deve ser considerada como representando uma diferença substancial em relação à definição do termo conforme entendido na arte de modo geral.

[00024] Em algumas modalidades, o termo "cerca de" se refere a um desvio de + 10 % do valor mencionado. Quando a expressão "cer- ca de" é usada aqui, neste requerimento de patente, em referência a um número, deve ser entendido que ainda outra da invenção incluiu aquele número não modificado pela presença da expressão "cerca de".

[00025] — "Administrar" ou "administração de" um fármaco a um paci- ente (e equivalentes gramaticais desta expressão) se refere a adminis- tração direta, a qual pode ser administração a um paciente por um pro- fissional médico ou pode ser auto-administração, e/ou administração indireta, a qual pode ser o ato de prescrever um fármaco. Por exem- plo, um médico o qual instrui um paciente a auto-administrar um fár- maco ou provê a um paciente uma prescrição para um fármaco está administrando o fármaco ao paciente. Em algumas modalidades, o termo "administrar" ou "administração de" tem o mesmo significado que o entendido pelo perito na arte na primeira data de prioridade, isto é, 19 de outubro de 2017, tendo em mente o conhecimento geral co- mum de uma pessoa versada na arte na primeira data de prioridade.

[00026] "Anticorpo" é uma molécula de imunoglobulina capaz de ligação específica a um alvo, tal como um carboidrato, polinucleotídeo, lipídeo, polipeptídeo, etc., através de no mínimo um sítio de reconhe- cimento de antígeno, localizado na região variável da molécula de imunoglobulina. Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo "anticorpo" engloba não somente anticorpos policlonais ou monoclonais intactos, mas também, a menos que especificado de mo- do diverso, qualquer fragmento de ligação ao antígeno ou fragmento de anticorpo do mesmo que compita com o anticorpo intacto para liga- ção específica, proteínas de fusão compreendendo uma porção de |i- gação ao antígeno (por exemplo, conjugados de fármaco-anticorpo), qualquer outra configuração modificada da molécula de imunoglobuli- na que compreenda um sítio de reconhecimento de antígeno, compo-

sições de anticorpos com especificidade poli-epitópica, e anticorpos multi-específicos (por exemplo, anticorpos bi-específicos). No entanto, são preferenciais anticorpos monoclonais intactos, isto é, não fragmen- tados. Em algumas modalidades, o termo "anticorpo" tem o mesmo significado que o entendido pelo perito na arte na primeira data de pri- oridade, isto é, 19 de outubro de 2017, tendo em mente o conhecimen- to geral comum de uma pessoa versada na arte na primeira data de prioridade.

[00027] "Citotoxicidade mediada por células dependente de anticor- pos" ou "ADCC" se refere a uma forma de citotoixicidade na qual Ig secretadas ligadas sobre receptores Fc (FcRs) presentes sobre de- terminadas células citotóxicas (por exemplo, células natural killer (NK), neutrófilos, e macrófagos) permitem que estas células efetoras citotó- xicas se liguem especificamente a uma célula alvo portadora de antí- geno e em seguida matam a célula alvo com citotoxinas. Os anticorpos armam as células citotóxicas e são necessários para a destruição da célula alvo por este mecanismo. As células primárias para mediar a citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpos, as cé- lulas NK, expressam FceyRIll somente, ao passo que os monócitos ex- pressam FcyRlI, FeyRII e FeyRIlIl. A expressão de Fc sobre as células hematopoiéticas está resumida na Tabela 3 à página 464 de Ravetch & Kinet, 1991. Annu Rev Immunol 9: 457-92.

[00028] O termo "fragmento de ligação ao antígeno" se refere a uma porção de um anticorpo intacto que se liga a um antígeno. Um fragmento de ligação ao antígeno pode conter regiões variáveis de de- terminantes antigênicas de um anticorpo intacto. Exemplos de frag- mentos de anticorpos incluem, mas não estão limitados a, fragmentos Fab, Fab', F(ab')2, e Fv, anticorpos lineares, e anticorpos de cadeia única.

[00029] O termo "anticorpo anti-PD-L1" ou "um anticorpo que se liga a PD-L1" se refere a um anticorpo que é capaz de se ligar especifica- mente a PD-L1 com afinidade suficiente de tal modo que o anticorpo seja útil como um agente terapêutico para o direcionamento para PD- L1 (por exemplo, avelumab). Em determinadas modalidades, o anti- corpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga a PD-L1 inclui, mas não está limitado a, avelumab, atezolizumab, durva- lumab, e CX-072 (CytomX Therapeutics). Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga a PD-L1 é altamente similar a avelumab, atezolizumab, durvalumab, ou CX-072 (CytomX Therapeutics) e não tem diferenças clinicamente sig- nificantes com respeito a segurança e eficácia em comparação com o anticorpo anti-PD-L1 em particular.

Em algumas modalidades, o anti- corpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma região Fc competente para citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpos.

Em particular, um anticorpo anti-PD-L1 significa um anticorpo que bloqueia a ligação de PD-L1, expresso so- bre uma célula cancerora, a PD-1. Em qualquer um dos métodos de tratamento, medicamentos e usos da presente invenção, nos quais um sujeito humano está sendo tratado, o anticorpo anti-PD-L1 se liga es- pecificamente a PD-L1 humano e bloqueia a ligação de PD-L1 humano à PD-1 humana.

O anticorpo pode ser um anticorpo monocilonal, um anticorpo humano, um anticorpo humanizado e/ou um anticorpo qui- mérico, e pode incluir uma região constante humana.

Em algumas modalidades, a região constante humana é selecionada entre o grupo que consiste em regiões constantes IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4, e em modalidades preferenciais, a região constante humana é uma região constante I9gG1 ou IgG4. Em algumas modalidades, o fragmento de ligação ao antígeno é selecionado entre o grupo que consiste em fra- gmentos Fab, Fab'-SH, F(ab')2, scFv e Fv.

Exemplos de anticorpos monoclonais que se ligam a PD-L1 humano, e úteis no método de tra-

tamento, medicamentos e usos da presente invenção, são descritos nos documentos de Patente internacional Nos. WO 2007/005874, WO 2010/036959, WO 2010/077634, WO 2010/089411, WO 2013/019906, WO 2013/079174, WO 2014/100079, WO 2015/061668, e nos docu- mentos de Patente US Nos. 8.552.154, 8.779.108 e 8.383.796. Anti- corpos monoclonais anti-PD-L1 humano específicos úteis como o anti- corpo contra PD-L1 no método de tratamento, medicamentos e usos da presente invenção incluem, por exemplo. sem limitação, avelumab (MSBO0010718C), MPDL3280A (um anticorpo anti-PD-L1, manipulado por IgG1), BMS-936559 (um anticorpo monoclonal IgG4, totalmente humano e anti-PD-L1), MEDI4736 (um anticorpo monoclonal I9G1 kappa manipulado com mutações triplas no domínio Fc para remover a atividade citotóxica mediada por células dependente de anticorpos), e um anticorpo o qual compreende as regiões variáveis de cadeia pesa- da e de cadeia leve de SEQ ID NO: 24 e SEQ ID NO: 21, respectiva- mente, do documento de Patente internacional WO 2013/019906.

[00030] O termo "câncer' se refere a um grupo de doenças, as quais podem ser definidas como qualquer novo crescimento anormal de tecido benigno ou maligno que não possua nenhuma função fisioló- gica e se origine de celular proliferação descontrolada e geralmente rápida e tenha o potencial de invadir ou se disseminar para outras par- tes do corpo. Exemplos não limitantes incluem: Leucemia granulocítica aguda, Leucemia linfocítica aguda, Leucemia mieloide aguda, Adeno- carcinoma, Câncer adrenal, Astrocitoma anaplásico, Angiossarcoma, Câncer de apêndice, Astrocitoma, Carcinoma basocelular, Linfoma de células B, Câncer do duto biliar, Câncer de bexiga, Câncer ósseo, Câncer da medula óssea, Câncer intestinal, Câncer de cérebro, Glio- ma do tronco cerebral, Tumor cerebral, Câncer de mama, Tumores carcinoides, Câncer cervical, Colangiocarcinoma, Condrossarcoma, Leucemia linfocítica crônica, Leucemia mieloide crônica, Câncer e co-

lon, Câncer colorretal, Craniofaringioma, Linfoma cutâneo, Melanoma cutâneo, Astrocitoma difuso, Carcinoma ductal in situ, Câncer endome- trial, Ependimoma, Sarcoma epitelioide, Câncer de esôfago, Sarcoma de Ewing, Câncer de duto biliar extra-hepático, Câncer ocular, Câncer da trompa de Falópio, Fibrossarcoma, Câncer de vesícula biliar, Cân- cer gástrico, Câncer gastrointestinal, Câncer carcinoide gastrointesti- nal, Tumores estromais gastrointestinais, Tumor de células germinati- vas, Glioblastoma multiforme, Glioma, Leucemia de células cabeludas, Câncer de Cabeça e Pescoço, Hemangioendotelioma, linfoma de Ho- dgkin, Câncer de hipofaringe, Carcinoma ductal carcinoma infiltrante, Carcinoma lobular infiltrante, Câncer de mama inflamatório, Câncer intestinal, Câncer de duto biliar intra-hepático, Câncer de mama inva- sivo / infiltrante, Câncer de células de ilhotas, Câncer de mandíbula, Sarcoma de Kaposi, Câncer renal, Câncer de laringe, Leiomiossarco- ma, Metástases de Leptomeninges, Leucemia, Câncer de lábio, Lipos- sarcoma, Câncer de fígado, Carcinoma lobular in situ, Astrocitoma de baixo grau, Câncer de pulmão, Câncer de linfonodos, Linfoma, Câncer de mama masculino, Carcinoma medular, Meduloblastoma, Melano- ma, Meningioma, Carcinoma de células de Merkel, Condrossarcoma mesenquimal, Mesênquima, Mesotelioma, Câncer de mama metastáti- co, Melanoma metastático, Câncer de pescoço escamoso metastático, Gliomas mistos, Câncer de boca, Carcinoma mucinoso, Melanoma da mucosa, Mieloma múltiplo, Micose fungoide, Síndrome Mielodisplási- ca, Câncer da cavidade nasal, Câncer de nasofaringe, Câncer de pes- coço, Neuroblastoma, Tumores neuroendócrinos, Linfoma não- Hodgkin, Câncer de pulmão de células não pequenas, Câncer de célu- las de aveia, Câncer ocular, Melanoma ocular, Oligodendroglioma, Câncer oral, Câncer da cavidade oral, Câncer de orofaringe, Sarcoma osteogênico, Osteossarcoma, Câncer de ovário, Câncer epitelial ovari- ano, Tumor de células germinativas ovarianas, Carcinoma peritoneal primário ovariano, Tumor estromal do cordão sexual ovariano, Câncer pancreático, Carcinoma papilar, Câncer de seio paranasal, Câncer de paratiroide, Câncer pélvico, Câncer peniano, Câncer de nervo periféri- co, Câncer peritoneal, Câncer de faringe, Feocromocitoma, Astrocito- ma pilocítico, Tumor da região pineal, Câncer de glândulas pituitárias, Linfoma primário do sistema nervoso central, Câncer de próstata, Câncer retal, Carcinoma de células renais, Câncer da pelve renal, Ra- bdomisosarcoma, Câncer de glândulas salivares, Sarcoma, Sarcoma ósseo, Sarcoma de tecidos moles, Sarcoma uterino, Câncer de seio nasal, Câncer de pele, Câncer de pulmão de células pequenas, Cân- cer do intestino delgado, Câncer espinhal, Câncer da coluna vertebral, Câncer da medula espinhal, Tumor espinhal, Carcinoma de células escamosas, Câncer de estômago, Sarcoma sinovial, Linfoma de célu- las T, Câncer testicular, Câncer de gargante, Timoma / Carcinoma tí- mico, Câncer de tiroide, Câncer de Língua, Câncer de amígdalas, Câncer de células transicionais, Câncer de mama triplo negativo, Cân- cer tubal, Tubular carcinoma, Câncer uretral, Adenocarcinoma uterino, Câncer uterino, Câncer vaginal e Câncer vulvar.

[00031] Em uma modalidade preferencial, o termo "câncer" se refe- re a uma malignidade sólida avançada. De modo preferencial, o cân- cer e/ou a malignidade sólida avançada é selecionada entre um grupo que consiste em Câncer de Pulmão, Câncer de Cabeça e Pescoço, câncer de bexiga, câncer renal, melanoma de pele, câncer colorretal, câncer de ovário, câncer de mama, linfomas de Hodgkin e/ou não Ho- dakin. Em algumas modalidades, a malignidade sólida avançada e/ou câncer é Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas. Em algumas modalidades, a malignidade sólida avançada e/ou câncer é Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas avançado ou metastático. Em al- gumas modalidades, o paciente recebeu previamente terapia à base de platina para o tratamento da malignidade sólida avançada e/ou câncer. Em algumas modalidades, o paciente tem Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas no estágio IIIB ou no estágio IV. Em algu- mas modalidades, o paciente com a malignidade sólida avançada tem Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas no estágio IIIB ou no es- tágio IV confirmado histologicamente ou citologicamente. Em algumas modalidades, o paciente tem uma malignidade sólida avançada que é resistente a platina, recidivante ou refratária ou sensível a platina. Em algumas modalidades, o paciente tem uma malignidade sólida avan- çada que é positiva para PD-L1.

[00032] O termo "produto de combinação" pode se referir a (i) um produto o qual consiste em dois ou mais componentes regulados que são combinados ou misturados fisicamente, quimicamente, ou de mo- do diverso e produzidos como uma entidade única; (ii) dois ou mais produtos separados embalados juntos em uma única embalagem ou como uma unidade e consistindo em produtos farmacológicos e de dispositivo, produtos de dispositivo e biológicos, ou produtos biológicos e farmacológicos; (iii) um fármaco, dispositivo, ou produto biológico embalado separadamente que, de acordo com seu plano experimental ou bula proposta, seja destinado para uso somente com um fármaco, dispositivo, ou produto biológico especificado e aprovado individual- mente onde ambos são necessários para realizar o uso, a indicação, ou o efeito pretendido e onde, depois da aprovação do produto propos- to, a bula do produto aprovado necessitaria ser modificada, por exem- plo, para refletir uma alteração no uso pretendido, na forma de dosa- gem, da potência, na via de administração, ou alteração significativa na dose; ou (iv) qualquer fármaco, dispositivo, ou produto biológico experimental embalado separadamente que, de acordo com sua bula proposta seja para uso somente com outro qualquer fármaco, disposi- tivo, ou produto biológico experimental especificado individualmente onde ambos são necessários para realizar o uso pretendido, a indica-

ção, ou o efeito.

[00033] "Terapia de combinação", "em combinação com" ou "em conjunto com" conforme usado aqui, neste requerimento de patente, denota qualquer forma de tratamento concomitante, paralelo, simultã- neo, sequencial ou intermitente com no mínimo duas modalidades de tratamento distintas (isto é, compostos, componentes, agentes direcio- nados ou agentes terapêuticos). Deste modo, os termos se referem a administração de uma modalidade de tratamento antes, durante, ou depois da administração da outra modalidade de tratamento ao sujeito. As modalidades em combinação podem ser administradas em qual- quer ordem. As modalidades terapêuticamente ativas são administra- das juntas (por exemplo, simultaneamente na mesma composição ou em composições, formulações ou formas de dosagem unitária separa- das) ou separadamente (por exemplo, no mesmo dia ou em dias dife- rentes e em qualquer ordem conforme de acordo com um protocolo de dosagem apropriado para as composições, formulações ou formas de dosagem unitária separadas) em uma maneira e um regime de dosa- gem prescritos por um profissional médico ou de acordo com uma agência reguladora. Em geral, cada modalidade de tratamento vai ser administrada em uma dose e/ou em um esquema de tempo determi- nado para aquela modalidade de tratamento. Opcionalmente, três ou mais modalidades podem ser usadas em uma terapia de combinação. Adicionalmente, as terapias de combinação proporcionadas aqui, nes- te requerimento de patente, podem ser usadas em conjunto com ou- tros tipos de tratamento. Por exemplo, outro tratamento anticanceríge- no pode ser selecionado entre o grupo que consiste em quimioterapia, cirurgia, radioterapia (radiação) e/ou terapia hormonal, entre outros tratamentos associados com o corrente padrão de atendimento para o sujeito.

[00034] Uma "resposta completa" ou "remissão completa" ou "CR"

indica o desaparecimento de todas as lesões alvo conforme definido nas diretrizes da RECIST v1.1 ou o desaparecimento de todos os si- nais de tumor ou câncer em resposta ao tratamento. Isto nem sempre significa que o câncer tenha sido curado.

[00035] O termo "Debio 1143", "AT-406", ou "SM-406" se refere a (58,8S,10aR)-N-benzidril-5-((S)-2-(metilamino)propanamido)-3-(3- metilbutanoil)-6-oxodeca-hidropirrolo[1,2-a][1,5]diazocina-8- carboxamida (CAS Registro Número: 1071992-99-8) e/ou sais farma- ceuticamente aceitáveis da mesma. De modo preferencial, a forma de base livre de Debio 1143 é usada em qualquer aspecto da presente invenção. Sua síntese foi descrita previamente (Cai et al., 2011. J Med Chem. 54(8):2714-26 e documento de Patente internaicional No. WO 2008/128171 — Exemplo 16).

[00036] "Sobrevida livre de doença" (DFS) se refere à duração do tempo durante e depois do tratamento que o paciente permanece liver de doença.

[00037] "Dose" e "dosagem" se referem a uma quantidade especiífi- ca de agentes ativos ou terapêuticos para administração. As quantida- des referidas são incluídas em uma "forma de dosagem", a qual se refere a unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens uni- tárias para sujeitos humanos e outros mamíferos, cada unidade con- tendo uma quantidade predeterminada de agente ativo calculada para produzir os efeitos desejados de início, tolerabilidade, e terapêuticos, em associação com um ou mais excipientes farmacêuticos adequados tais como veículos.

[00038] "Anticorpo humano" é um anticorpo que possui uma se- quência de aminoácidos correspondente à de um anticorpo produzido por um ser humano e/ou que tenha sido produzido usando qualquer uma das técnicas para produzir anticorpos humanos conforme revela- do aqui, neste requerimento de patente. Esta definição de um anticor-

po humano exclui especificamente um anticorpo humanizado compre- endendo resíduos de ligação a antígeno não humano. Anticorpos hu- manos podem ser produzidos usando várias técnicas conhecidas na arte, inclusive bibliotecas de display de fago (vide, por exemplo, Hoo- genboom & Winter, 1991. JMB. 227: 381; Marks et al., 1991. JMB. 222: 581). Também disponiveis para a preparação de anticorpos mo- noclonais humanos são métodos descritos em Cole et a/., 1985. Mon- oclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, page 77; Boerner et al., 1991. J Immunol. 147(l): 86; van Dijk & van de Winkel,

2001. Curr Opin Pharmacol. 5: 368). Anticorpos humanos podem ser preparados administrando o antígeno a um animal transgênico que tenha sido modificado para produzir os anticorpos referidos em respos- ta ao estímulo antigênico, mas cujos loci endógenos tenham sido de- sativados, por exemplo, xenocamundongos imunizados (vide, por exemplo, a Pat. U.S. Nos. 6.075.181; e 6.150.584 referente a tecnolo- gia de XENOMOUSE). Vide também, por exemplo, Li et al/., 2006. PNAS USA. 103: 3557, referente a anticorpos humanos gerados por meio de tecnologia de hibridoma de células B humanas.

[00039] — "Imunoglobulina" (Ig) é usada de modo intercambiável com "anticorpo" aqui, neste requerimento de patente. Em algumas modali- dades, a unidade básica de anticorpo de 4 cadeias é uma glicoproteí- na heterotetramérica composta de duas cadeias leves idênticas (L) e duas cadeias pesadas (H) idênticas. Um anticorpo IgM consiste em 5 das unidades básicas heterotetraméricas junto com um polipeptídeo adicional denominado uma cadeia J, e contém 10 sítios de ligação ao antígeno, ao passo que os anticorpos IgA compreendem a partir de 2a das unidades básicas de 4 cadeias as quais podem polimerizar para formar montagens polivalentes em combinação com a cadeia J. No caso de IgGs, a unidade de 4 cadeias tem geralmente cerca de

150.000 Daltons. Cada cadeia L é ligada a uma cadeia H por uma |i-

gação de dissulfeto covalente, ao passo que as duas cadeias H são ligadas uma à outra por uma ou mais ligações de dissulfeto depen- dendo do isótipo de cadeia H. Cada cadeia H e L também tem pontes de dissulfeto intra-cadeia espaçadas regularmente. Cada cadeia H tem, no terminal amino, um domínio variável (VH) seguido por três do- mínios constantes (Cx) para cada uma das cadeias a e y e quatro do- mínios Cx para os isótipos 4 e e. Cada cadeia L tem no terminal amino um domínio variável (V.) seguido por um domínio constante em sua outra extremidade. O V. é alinhado com o Vr e o C. é alinhado com o primeiro domínio constante da cadeia pesada (Cr1). Acredita-se que resíduos de aminoácidos particulares formem uma interface entre os domínios variáveis de cadeia leve e de cadeia pesada. O pareamento de um Vrx e um V. juntos forma um único sítio de ligação ao antígeno. Para a estrutura e as propriedades das diferentes classes de anticor- pos, vide, por exemplo, Basic and Clinical Immunology, 8!" Edition, Sties et al. (eds.), Appleton & Lange, Norwalk, CT, 1994, página 71 e Capítulo 6. A cadeia L de quaisquer espécies de vertebrados pode ser atribuída a um de dois tipos claramente distintos, denominados kappa e lâmbda, com base nas sequências de aminoácidos de seus domí- nios constantes. Dependendo da sequência de aminoácidos do domí- nio constante de suas cadeias pesadas (Cr), as imunoglobulinas po- dem ser atribuídas a diferentes classes ou isótipos. Existem cinco classes de imunoglobulinas encontradas no soro humano: IgA, 1gD, IgE, IgG e IgM, tendo cadeias pesadas designadas a, ô, e, y e u, res- pectivamente. As classes y e a são adicionalmente divididas em sub- classes com base em diferenças relativamente menores na sequência de Cu e função, por exemplo, os seres humanos expressam as seguin- tes subclasses: I9gG1, IgG2A, IgG2B, IgG3, IgG4, IgA1, e IgK1.

[00040] Os termos "indivíduo", "paciente" ou "sujeito" são usados de maneira intercambiável no presente requerimento e não se destinam a ser limitantes de modo algum. O "indivíduo", "paciente" ou "sujeito" pode ser de qualquer idade, sexo e condição física. De modo prefe- rencial, os métodos de tratamento e produtos de combinação da pre- sente invenção são para uso em um paciente humano. Em outras pa- lavras, o indivíduo, paciente ou sujeito é de modo preferencial huma- no.

[00041] "Infusão" ou "infundir" se refere à introdução, dentro do cor- po, de uma solução contendo fármaco através de uma veia para fins terapêuticos. De modo geral, isto é realizado através de uma bolsa in- travenosa.

[00042] —"Sobrevida global" (OS) se refere ao tempo a partir do re- gistro do paciente até o óbito ou última data de exame vivo que se sai- ba. A sobrevida global inclui um prolongamento na expectativa de vida em comparação com indivíduos ou pacientes naive ou não tratados. À sobrevida global se refere à situação em que um paciente permanece vivo por um período de tempo definido, tal como um ano, cinco anos, etc., por exemplo, a partir do momento do diagnóstico ou do tratamen- to.

[00043] “Uma "resposta parcial" ou "PR" se refere a uma diminuição no tamanho ou no volume de um ou mais tumores ou lesões, ou na extensão do câncer no corpo, em resposta ao tratamento. Em algumas modalidades, uma "resposta parcial" ou "PR" se refere a uma diminui- ção de no mínimo 30% na soma de diâmetros de lesões alvo, tomando como referência a soma de diâmetros da linha basal, em resposta ao tratamento, conforme definido nas diretrizes da RECIST v1.1.

[00044] “Câncer "positivo para PD-L1", incluindo uma doença cance- rosa "positiva para PD-L1", é um câncer compreendendo células, as quais têm PD-L1 presente em sua superfície celular. O termo "positivo para PD-L1" também se refere a um câncer que produz níveis suficien- tes de PD-L1 na superfície das células do mesmo, de tal modo que um anticorpo anti-PD-L1 tem um efeito terapêutico, mediado pela ligação do referido anticorpo anti-PD-L1 a PD-L1.

[00045] O termo "adjuvante farmaceuticamente aceitável" se refere a qualquer uma e todas as substâncias as quais reforçam a resposta imune do corpo para um antígeno. Exemplos não limitantes de adju- vantes farmaceuticamente aceitáveis são: Alúmen, Adjuvante Incom- pleto de Freund, MF59, análogos sintéticos de dsRNA tais como po- Ili(1:C), LPS bacteriana, flagellina bacteriana, imidazolquinolinas, oligo- desoxinucleotídeos contendo motivos CpG específicos, fragmentos de paredes de células bacterianas taisw como o dipeptídeo muramil e Quil-Aº.

[00046] “Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, "veí- culo farmaceuticamente aceitável" ou "diluente farmaceuticamente aceitável" qualquer um e todos os solventes, meios de dispersão, re- vestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotôni- cos e de retardo da absorção, compatíveis com administração farma- cêutica. O uso de semelhantes meios e agentes para substâncias far- maceuticamente ativas é bem conhecido na arte. Veículos, excipientes ou estabilizantes aceitáveis são não tóxicos para os receptores nas dosagens e concentrações empregadas e, sem limitar o âmbito da presente invenção, incluem: agentes de tamponamenot adicionais; preservantes; cossolventes; antioxidantes, incluindo ascorbic ácido e metionina; agentes quelantes tais como EDTA; complexos de metal (por exemplo, complexos de Zn-proteína); polímeros biodegradáveis, tais como poliésteres; contra-íons formadores de sais, tais como sódio, álcoois de açúcares polihídricos; aminoácidos, tais como alanina, glici- na, glutamina, asparagina, histidina, arginina, lisina, ornitina, leucina, 2-fenilalanina, ácido glutâmico, e treonina; açúcares orgânicos ou ál- coois de açúcares, tais como lactitol, estaquiose, manose, sorbose, xilose, ribose, ribitol, mioinisitose, mioinisitol, galactose, galactitol, gli-

cerol, ciclitóis (por exemplo, inositol), polietileno glicol; agentes reduto- res contendo enxofre, tais como uréia, glutationa, ácido tióctico, tiogli- colato de sódio, tioglicerol, [alfa]-monotioglicero]l, e tiossulfato de sódio; proteínas de baixo peso molecular, tais como albumina sérica humana, albumina sérica bovina, gelatina, ou outras imunoglobulinas; e políme- ros hidrofílicos, tais como polivinilpirrolidona. Outros veículos, excipien- tes ou estabilizantes farmaceuticamente aceitáveis, tais como os des- critos em Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980) também podem ser incluídos em uma composição farma- cêutica descrita aqui, neste requerimento de patente, contanto que não afetem de maneira adversa as características desejadas da composi- ção farmacêutica. As composições farmacêuticas compreendendo De- bio 1143 de modo preferencial compreendem Starch 1500 (referência ao padrão de qualidade: Ph. Eur. 01/2010:1267) como um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00047] "Terapia à base de platina" se refere a qualquer terapia a qual envolva o uso de agentes à base de platina, tais como cisplatina, carboplatina e oxaliplatina para o tratamento do câncer. Agentes à ba- se de platina são agentes alquilantes os quais se ligam de maneira covalente ao DNA e reticula cadeias de DNA, resultando em inibição da síntese e da função do DNA bem como em inibição da transcrição do DNA. Combinações de quimioterapia à base de platina têm de- monstrado aprimoramentos em relação a terapia de agente único em câncer de pulmão de células não pequenas (vide Dubey & Schiller,

2004. Hematol Oncol Clin N Am. 18:101-114). Portanto, em algumas modalidades, a terapia à base de platina é uma quimioterapia duplica- da à base de platina (Du & Morgensztern, 2015. Cancer J. 21(5):366- 370). De acordo com as diretrizes atuais, a estratégia de tratamento de primeira linha para o câncer de pulmão de células não pequenas avançado deve levar em conta a idade, a histologia, a patologia mole-

cular, as comorbidades, e o estado do desempenho dos pacientes, e tem sico recomendada quimioterapia duplicada à base de platina (PT- DC) como o padrão de tratamento de primeira linha para semelhantes indivíduos, especialmente os indivíduos sem mutações do receptor do fator de crescimento epidermal (EGFR) (Hu et a/., 2016. Medicine (Bal- timore). 95(28):24183).

[00048] O termo "ciclo de terapia à base de platina" se refere a um curso de tratamento que é repetido em um esquema regular com perí- odos de repouso no meio. Por exemplo, tratamento administrado por uma semana seguido por três semanas de repouso é um ciclo de tra- tamento.

[00049] "Doença progressiva" ou "doença que tenha progredido" se refere ao aparecimento de uma ou mais novas lesões ou tumores e/ou à progressão inequívoca de lesões não alvo existentes, de modo pre- ferencial, conforme definido nas diretrizes da RECIST v1.1. Doença progressiva ou doença que tenha progredido também pode se referir a um crescimento tumoral de mais de 20 por cento desde que o trata- mento se iniciou, quer devido a um aumento na massa quer na disse- minação do tumor.

[00050] — "Sobrevida livre de progressão" (PFS) se refere ao tempo a partir do regristro até a progressão da doença ou o óbito. De modo ge- ral a sobrevida livre de progressão é medida usando o método de Ka- plan-Meier e os padrões dos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). De modo geral, a sobrevida livre de progressão se refere à situação em que um paciente permanece vivo, sem o câncer piorar.

[00051] O termo "RECIST"' significa Critérios de Avaliação de Res- posta em Tumores Sólidos. As diretrizes, os critérios, ou padrão da RECIST descrevem uma abordagem padrão para a medição de tumo- res sólidos e definições para avaliação objetiva de alteração no tama-

nho do tumor para uso em ensaios clínicos de câncer adulto e pediá- trico. RECIST v1.1 significa a versão 1.1 das diretrizes da RECIST re- visadas e está publicada no European Journal of Cancers 45 (2009) 228-247.

[00052] O termo "respondem favoravelmente" se refere de modo geral a provocar um estado benéfico em um sujeito. Com respeito ao tratamento do câncer, o termo se refere a proporcionar um efeito tera- pêutico sobre o sujeito. Efeitos terapêuticos positivos no câncer podem ser medidos em uma série de modos (Vide, Weber, 2009. J Nucl Med. 50 Suppl 1:18-10S). Por exemplo, técnicas de inibição do crescimento tumoral, de expressão de marcadores moleculares, de expressão de marcadores séricos, e de imagiologia molecular podem ser todas usa- das para avaliar a eficácia terapêutica de um terapêutico anticancerí- geno. Com respeito à inibição do crescimento tumoral, de acordo com padrões NCI, um T/C < 42% é o nível mínimo de atividade antitumoral. Um T/C <10% é considerado um alto nível de atividade antitumoral, com T/C (%) = Volume tumoral mediano dos tratados / Volume tumoral mediano do controle x 100. Uma resposta favorável pode ser avaliada, por exemplo, por aumento da sobrevida livre de progressão (PFS), da sobrevida livre de doença (DFS), ou da sobrevida global (OS), respos- ta completa (CR), resposta parcial (PR), ou, em alguns casos, doença estável (SD), uma diminuição na doença progressiva (PD), um tempo reduzido para progressão (TTP) ou qualquer combinação dos mes- mos.

[00053] "Doença estável" se refere a doença sem progressão ou recidiva, de modo preferencial, conforme definido nas diretrizes da RECIST v1.1. Em doença estável não existe nem suficiente encolhi- mento tumoral para qualificar para resposta parcial, nem suficiente aumento tumoral para qualificar como doença progressiva.

[00054] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" se refere a uma quantidade de Debio 1143, e/ou de anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, a qual tenha um efeito terapêutico e a qual seja capaz de tratar o câncer. No caso do câncer, por exemplo, uma malignidade sólida avançada, a quantidade terapeuticamente efi- caz do fármaco pode reduzir o número de céluals cancerosas; reduzir o tamanho ou a carga do tumor; inibir (isto é, retardar em alguma ex- tensão e em uma determinada modalidade, parar) a infiltração de cé- luals cancerosas dentro dos órgãos periféricos; inibir (isto é, retardar em alguma extensão e em uma determinada modalidade, parar) me- tástase tumoral; inibir, em alguma extensão, o crescimento tumoral; aliviar em alguma extensão um ou mais dos sintomas associados com o câncer; e/ou resultar em uma resposta favorável, tal como um au- mento da sobrevida livre de progressão (PFS), da sobrevida livre de doença (DFS), ou da sobrevida global (OS), resposta completa (CR), resposta parcial (PR), ou, em alguns casos, doença estável (SD), uma diminuição da doença progressiva (PD), um tempo reduzido para pro- gressão (TTP) ou qualquer combinação dos mesmos. Na medida que o fármaco pode prevenir o crescimento e/ou matar as células cancero- sas existentes, pode ser citostático e/ou citotóxico. Uma "quantidade profilaticamente eficaz" se refere a uma quantidade eficaz, em dosa- gens e por períodos de tempo necessários, para obter o resultado pro- filático desejado. Tipicamente, mas não necessariamente, como uma dose profilática é usada em sujeitos antes de ou em um estágio anteri- or da doença, a quantidade profilaticamente eficaz vai ser menor do que a quantidade terapeuticamente eficaz.

[00055] "Tempo para progressão tumoral" (TTP) é definido como o tempo a partir do registro até a progressão da doença. O tempo para progressão tumoral geralmente é medido usando os critérios da RE- CIST v1.1.

[00056] Termos tais como "tratando" ou "tratamento" ou "tratar' ou

"aliviando" ou "aliviar' se referem a medidas terapêuticas que curam, retardam, amenizam os sintomas de, e/ou param a progressão de uma condição patológica diagnosticada ou distúrbio. Portanto, aqueles que necessitam de tratamento incluem os já diagnosticados com ou sus- peitos de ter o distúrbio. Alternativamente, os termos "tratamento" e "terapia", conforme usado no presente requerimento, se referem a um conjunto de meios higiênicos, farmacológicos, cirúrgicos e/ou físicos usados com a intensão de curar e/ou aliviar uma doença e/ou sinto- mas com o objetivo de remediar o problema de saúde. Os termos "tra- tamento" e "terapia" incluem métodos preventivos e curativos, uma vez que ambos se referem à manutenção e/ou ao reestabelecimento da saúde de um indivíduo ou animal. Independente da origem dos sinto- mas, da doença e da incapacidade, a administração de um medica- mento adequado para aliviar e/ou curar um problema de saúde deve ser interpretada como uma forma de tratamento ou terapia dentro do contexto deste requerimento.

[00057] "Forma de dosagem unitária" conforme usado aqui, neste requerimento de patente, se refere a uma unidade fisicamente distinta de uma formulação terapêutica apropriada para o sujeito a ser tratado. No entanto, deve ser entendido que o uso diário total das composições da presente invenção vai ser decidido pelo médico assistente dentro do âmbito do bom critério médico. O nível de dose eficaz específico para qualquer sujeito ou organismo em particular vai depender de uma variedade de fatores, incluindo o distúrbio a ser tratado e a gravidade do distúrbio; a atividade do agente ativo específico empregado; a composição específica empregada; a idade, o peso corporal, a saúde geral, o sexo e a dieta do sujeito; o tempo de administração, e a taxa de excreção do agente ativo específico empregado; a duração do tra- tamento; os fármacos e/ou terapias adicionais usados em combinação ou simultaneamente com um ou mais compostos específicos empre-

gados, e fatores semelhantes de conhecimento geral nas artes médi- cas.

[00058] "Região variável" ou "domínio variável" de um anticorpo se refere aos domínios de terminal amino da cadeia pesada ou leve do anticorpo. Os domínios variáveis da cadeia pesada e da cadeia leve podem ser referidos como "Vx" e "V.", respectivamente. Estes domí- nios geralmente são as partes mais variáveis do anticorpo (em relação a outros anticorpos da mesma classe) e contêm os sítios de ligação ao antígeno.

[00059] A sobrevida livre de progressão, a sobrevida livre de doen- ça, e a sobrevida global podem ser medidas por padrões estipulados pelo National Cancer Institute e pela agência FDA de controle de fár- macos e alimentos dos U.S. (Food and Drug Administration) para a aprovação de novos fármacos. Vide Johnson et al., (2003) J. Clin. On- col. 21(7): 1404-1411. Métodos de uso e composições farmacêuticas

[00060] A presente invenção proporciona um produto de combina- ção compreendendo Debio 1143 e um anticorpo anti-PD-L1 ou frag- mento de ligação ao antígeno do mesmo para uso em um método de tratamento do câncer.

[00061] A presente invenção também proporciona uma composição compreendendo Debio 1143 para uso em um método de tratamento do câncer compreendendo a administração de um anticorpo anti-PD-L1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo. Alternativamente, a presente invenção proporciona um anticorpo anti-PD-L1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo para uso em um método de trata- mento do câncer compreendendo a administração de Debio 1143.

[00062] A presente invenção também proporciona métodos de ad- ministração de um produto de combinação compreendendo Debio 1143 e um anticorpo anti-PD-L1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo. Além disso, a presente invenção proporciona métodos de administração de Debio 1143 e um anticorpo anti-PD-L1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo. Em determinadas modalidades, o método é para o tratamento de um paciente humano que tenha cân- cer, compreendendo a administração ao paciente, que necessite do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de Debio 1143 e de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo anti-PD- L1. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-L1 é um anticorpo anti-PD-L1 IgG1. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-L1 IgG1 é avelumab.

[00063] Em determinadas modalidades, o método para o tratamento do câncer é um método para o tratamento de um paciente humano que tenha câncer, compreendendo a administração ao paciente, que necessite do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de Debio 1143 e de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anti- corpo anti-PD-L1. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-L1 é um anticorpo anti-PD-L1 IgG1. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-L1 IgG1 é avelumab.

[00064] Em algumas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz de Debio 1143 é de cerca de 75 a cerca de 250 mg por dia. De modo preferencial, a quantidade terapeuticamente eficaz de Debio 1143 é de cerca de 75 a 100, 75 a 125, 75 a 150, 75 a 175, 75 a 200, 75 a 225, 100 a 125, 100 a 150, 100 a 175, 100 a 200, 100 a 225, 125 a 150, 125 a 175, 125 a 200, 125 a 225, 150 a 175, 150 a 200, 150 a 225, 175 a 200, 175 a 225 ou 200 a 225 mg por dia. Em algumas mo- dalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz de Debio 1143 é de cerca de 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225 ou 250 mg por dia.

[00065] Em algumas modalidades, a Debio 1143 é administrada por via oral. Em algumas modalidades, a Debio 1143 é administrada em forma capsular ou em forma de comprimido. Em algumas modalida-

des, a Debio 1143 é administrada por via oral como uma cápsula con- tendo 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225 ou 250 mg de Debio 1143. Em algumas modalidades, a Debio 1143 é administrada por via oral como um comprimido contendo 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225 ou 250 mg de Debio 1143.

[00066] Em determinadas modalidades, a quantidade terapeutica- mente eficaz de Debio 1143 é administrada como uma dose uma vez ao dia. Em determinadas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz de Debio 1143 é dividida em múltiplas doses que são adminis- tradas como múltiplas doses duas, três ou quatro vezes ao dia.

[00067] Em algumas modalidades, a Debio 1143 é administrada diariamente por 10 dias consecutivos. Em algumas modalidades, a Debio 1143 é administrada uma vez ao dia por 10 dias consecutivos. Em algumas modalidades, o método de tratamento compreende um ciclo de 28 dias compreendendo administração da Debio 1143 por 10 dias consecutivos, seguida por administração de nenhuma Debio 1143 por 4 dias consecutivos.

[00068] Em uma modalidade, o anticorpo anti-PD-L1 é um anticorpo monoclonal. Em uma modalidade, o anticorpo anti-PD-L1 exerce cito- toxicidade mediada por células dependentes de anticorpos (ADCC). Em uma modalidade, o anticorpo anti-PD-L1 é um anticorpo humano ou humanizado. Em várias modalidades, o anticorpo anti-PD-L1 é ca- racterizado por uma combinação de uma ou mais das seguintes carac- terístias, conforme definido acima.

[00069] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-L1 é um an- ticorpo IgG anti-PD-L1. Em algumas modalidades, o anticorpo IgG an- ti-PD-L1 é selecionado entre o grupo que consiste em avelumab, ate- zolizumab, durvalumab, e CX-072 (CytomX Therapeutics). Em algu- mas modalidades, o anticorpo anti-PD-L1 é avelumab (comercializado nos Estados Unidos sob o Nome Comercial BavencioO). Avelumab é revelado na Publicação de Patente Internacional No. WO 2013/079174, cuja divulgação é por este incorporada por meio de refe- rência em sua totalidade. Avelumab (designado preveiamente MSBO0010718C) é um anticorpo monoclonal totalmente humano do isó- tipo de imunoglobulina (Ig) G1 (vide, por exemplo, WO 2013/079174). Avelumab se liga seletivamente a PD-L1 e bloqueia competitivamente sua interação com PD-1. Os mecanismos de ação se baseiam na ini- bição da interação PD-1 / PD-L1 e em citotoxicidade celular dependen- te de anticorpos à base de células natural killer (NK) (vide, por exem- plo, Boyerinas et al, 2015. Cancer Immunol Res. 3: 1148). Comparado com anticorpos anti-PD-1 que têm por alvo células T, o avelumab tem por alvo células tumorais e, portanto, espera-se que tenha menos efei- tos colaterais, inclusive um menor risco de problemas de segurança relacionados com autoimunidade, uma vez que o bloqueio de PD-L1 deixa a via PD-L2 / PD-1 intacta para promover auto-tolerância perifé- rica (vide, por exemplo, Latchman et al., 2001. Nat Immunol. 2(3): 261).

[00070] Em determinadas modalidades, é administrada uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de um anticorpo anti-PD-L1 (por exem- plo, avelumab), ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, nos métodos. A quantidade terapeuticamente eficaz é suficiente para o tra- tamento de um ou mais sintomas de uma doença ou de um distúrbio associados com PD-L1 e IAP, respectivamente. Em algumas modali- dades, que empregam um anticorpo anti-PD-L1 na terapia de combi- nação, o regime de dosagem vai compreender a administração do an- ticorpo anti-PD-L1 em uma dose de cerca de 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 mg/kg em intervalos de cerca de 14 dias (+ 2 dias) ou cerca de 21 dias (+ 2 dias) ou cerca de 30 dias (+ 2 dias) do início ao fim do curso de tratamento. Em outras modali- dades que empregam um anticorpo anti-PD-L1 na terapia de combina-

ção, o regime de dosagem vai compreender a administração do anti- corpo anti-PD-L1 em uma dose de a partir de cerca de 0,005 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, com escalonamento da dose intra-paciente. Em determinadas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz de anticorpo anti-PD-L1 (por exemplo, avelumab), ou do fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, é de cerca de 10 mg/kg. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-L1 (por exemplo, avelumab), ou fra- gmento de ligação ao antígeno do mesmo, é administrado por via in- travenosa. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-L1 é avelu- mab e a quantidade terapeuticamente eficaz de avelumab é de cerca de 10 mg/kg. Em algumas modalidades, o avelumab é administrado uma vez a cada duas semanas. Em algumas modalidades, o avelu- mab é administrado nos dias 1 e 15 de um ciclo de 28 dias. Em algu- mas modalidades, o avelumab é administrado por via intravenosa. Em determinadas modalidades, o anticorpo anti-PD-L1 é administrado por via intravenosa por 50 a 80 minutos em uma dose de cerca de 10 mg/kg de peso corporal a cada duas semanas. Em uma modalidade mais preferencial, a dose de avelumab vai ser de 10 mg/kg de peso corporal administrados como infusões intravenosas de 1 hora a cada 2 semanas (Q2W). Dada a variabilidade dos êmbolos de infusão de local a local, é permitida uma janela de tempo de menos de 10 minutos e mais de 20 minutos. Estudos farmacocinéticos demonstraram que a dose de 10 mg/kg de avelumab obtém excelente ocupação de recepto- res com um perfil farmacocinético previsível (vide, por exemplo, Heery et al., 2015. Proc ASCO Annual Meeting: abstract 3055). Esta dose é bem tolerada, e foram observados sinais de atividade antitumoral, in- clusive respostas duráveis. O avelumab pode ser administrado até 3 dias antes ou depois do dia programado de administração de cada ci- clo devido a razões administrativas.

[00071] Em algumas modalidades, o método adicionalmente com-

preende a administração de um anti-histamínico (anti-H1) e de aceta- minofeno ao paciente antes de administrar o anticorpo anti-PD-L1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo. Em algumas modalida- des, o anti-histamínico (anti-H1) e acetaminofeno são administrados ao paciente cerca de 30 minutos a cerca de 60 minutos antes de ad- ministrar o anticorpo anti-PD-L1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo. Em algumas modalidades, o anti-histamínico (anti-H1) e acetaminofeno são administrados antes de cada uma das quatro pri- meiras administrações de anticorpo anti-PD-L1 ou fragmento de liga- ção ao antígeno do mesmo. Em algumas modalidades, o anti- histamínico (anti-H1) é difenidramina. Em algumas modalidades, é administrado cerca de 25 a cerca de 50 mg de difenidramina no méto- do.

[00072] Em várias modalidades, o método da invenção é emprega- do como uma primeira linha de tratamento, segunda, terceira ou poste- rior. Uma linha de tratamento se refere ao local na ordem de tratamen- to com diferentes medicações ou outras terapias recebidas por um pa- ciente. Regimes de terapia de primeira linha são tratamentos adminis- trados primeiro, ao passo que segunda ou terceira linha de terapia é administrada depois da primeira linha de terapia ou depois da segunda linha de terapia, respectivamente. Portanto, primeira linha de terapia é o primeiro tratamento para uma doença ou condição. Em pacientes com câncer, primeira linha de terapia, algumas vezes referida como terapia primária ou tratamento primário, pode ser cirurgia, quimiotera- pia, terapia de radiação, ou uma combinação destas terapias. Tipica- mente, é administrado a um paciente um regime de quimioterapia sub- sequente (segunda ou terceira linha de terapia), quer porque o pacien- te não apresentou um resultado clínico positivo ou somente apresen- tou uma resposta sub-clínica a uma primeira ou segunda linha de tera- pia ou apresentou uma resposta clínica positiva, mas posteriormente experimentou uma recidiva, algumas vezes com doença agora resis- tente à terapia anterior que provocou a resposta positiva anterior.

[00073] A segurança e o benefício clínico oferecido pela combina- ção terapêutica da invenção garantem uma configuração de primeira linha em pacientes com câncer. Particularmente, a combinação pode se tornar um novo padrão de tratamento para pacientes sofrendo de um câncer. Em outra modalidade da invenção, a combinação terapêu- tica da invenção é aplicada em uma linha posterior de tratamento, par- ticularmente uma segunda linha de tratamento ou linha de tratamento superior do câncer. Não existe nenhuma limitação ao número anterior de terapias contanto que o sujeito tenha sido submetido a no mínimo uma rodada de terapia contra o câncer anterior. A rodada de terapia contra o câncer anterior se refere a um esquema definido / fase para o tratamento de um sujeito com, por exemplo, um ou mais agentes imu- noterápicos (por exemplo, um anticorpo anti-PD-L1), agentes quimiote- rápicos, radioterapia ou quimiorradioterapia, e o sujeito falhou com o tratamento prévio referido, o qual ou foi completado ou terminado an- tes do previsto. Uma razão pode ser que o câncer era resistente à te- rapia anterior. A adição de Debio 1143 vai suprimir este mecanismo de resistência e restaurar o efeito da imunoterapia. O conjunto de pacien- tes com resistência se torna tratável e apresentam respostas aprimo- radas.

[00074] “Como o modo de ação de Debio 1143 é diferente do modo de ação dos anticorpos anti-PD-L1, as probabilidades de ter eventos adversos imuno-relacionados (irÃE) aumentados são pequenas embo- ra ambos os agentes tenhma por alvo o sistema imune. A ausência de características imunes sobrepostas em achados não clínicos ou em resultados clínicos publicados torna o risco baixo para a terapia de combinação da invenção apresentar eventos adversos aumentados acima do que é geralmente observado na classe de agentes de direci-

onamento para PD-L1. Os riscos identificados e potenciais para o anti- corpo anti-PD-L1 da invenção, de modo preferencial avelumab, e para Debio 1143 da invenção, em cada caso como agente único, são con- siderados para representar os riscos potenciais para o tratamento de combinação também.

[00075] O padrão de tratamento corrente (SoC) para o tratamento de pacientes com câncer frequentemente envolve a administração de regimes de quimioterapia tóxicos e antigos. O padrão de tratamento corrente está associado com altos riscos de fortes eventos adversos que têm grande probabilidade de interferir com a qualidade de vida (tais como cânceres secundários). O perfil de toxicidade de uma com- binação de anticorpo anti-PD-L1 / Debio 1143 parece ser muito melhor do que a quimioterapia do padrão de tratamento corrente. Em uma modalidade, uma combinação de anticorpo anti-PD-L1 / Debio 1143 pode ser tão eficaz e melhor tolerada do que a quimioterapia do pa- drão de tratamento corrente em pacientes com câncer resistente a mono- e/ou poli-quimioterapia, radioterapia ou quimiorradioterapia.

[00076] Em determinadas modalidades, métodos de tratamento de um paciente humano que tenha Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas compreendendo a administração ao paciente, que necessite do mesmo, de cerca de 75 mg a cerca de 250 mg de Debio 1143 e de cerca de 10 mg/kg de avelumab são proporcionados aqui, neste re- querimento de patente.

[00077] Em determinadas modalidades, métodos de tratamento de um paciente humano que tenha Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas avançado ou metastático compreendendo a administração ao paciente, que necessite do mesmo, de cerca de 75 mg a cerca de 250 mg de Debio 1143 e de cerca de 10 mg/kg de avelumab são pro- porcionados aqui, neste requerimento de patente. Em algumas moda- lidades, o paciente com Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas avançado ou metastático recebeu previamente terapia à base de plati- na para o Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas. Em algumas modalidades, a Debio 1143 é administrada por via oral ao paciente. Em algumas modalidades, a Debio 1143 é proporcionada em forma capsular. Em algumas modalidades, a Debio 1143 é administrada por via oral ao paciente por 10 dias consecutivos.

[00078] Em algumas modalidades, o método de tratamento com- preende um ciclo de 28 dias compreendendo: (a) administração da Debio 1143 por 10 dias consecuti- vos; e (b) administração de nenhuma Debio 1143 por 4 dias con- secutivos.

[00079] Em algumas modalidades, o método de tratamento com- preende administração da Debio 1143 por 10 dias consecutivos segui- da por 4 dias consecutivos em que a Debio 1143 não é administrada.

[00080] Debio 1143 é mais eficaz em terapias de combinação, quando administrado com mais frequência (vide o Exemplo 3). Deste modo, a administração de Debio 1143 por 10 dias consecutivos vai ser mais eficaz do que a administração de Debio 1143 com menos fre- quência, por exemplo, uma vez ou duas vezes por semana. Além dis- So, os quatro dias consecutivos nos quais não é administrada nenhu- ma Debio 1143 seguem os dez dias consecutivos de tratamento para assegurar que o paciente possa se recuperar do tratamento.

[00081] Em algumas modalidades, o avelumab é administrado uma vez a cada duas semanas. Em algumas modalidades, o avelumab é administrado nos dias 1 e 15 de um ciclo de 28 dias. Em algumas mo- dalidades, o avelumab é administrado por via intravenosa. Em algu- mas modalidades, o método compreende a administração de um anti- histamínico (anti-H1) e de acetaminofeno ao paciente antes de admi- nistrar o avelumab. Em algumas modalidades, o anti-histamínico (anti-

H1) e acetaminofeno são administrados ao paciente cerca de 30 minu- tos a cerca de 60 minutos antes de administrar o avelumab. Em algu- mas modalidades, o anti-histamínico (anti-H1) e acetaminofeno são administrados antes de cada uma das quatro primeiras administrações de avelumab. Em algumas modalidades, o anti-histamínico (anti-H1) é difenidramina. Em algumas modalidades, é administrado cerca de 25 a cerca de 50 mg de difenidramina.

[00082] Em determinadas modalidades, são proporcionados aqui, neste requerimento de patente, métodos de tratamento compreenden- do um ciclo de 28 dias compreendendo: (a) administração da Debio 1143 por um primeiro período de 10 dias consecutivos; (b) administração de nenhuma Debio 1143 por um pri- meiro período de 4 dias consecutivos; (c) administração da Debio 1143 por um segundo perío- do de 10 dias consecutivos; e (d) administração de nenhuma Debio 1143 por um se- gundo período de 4 dias consecutivos.

[00083] Em algumas modalidades, o avelumab é administrado uma vez a cada duas semanas. Em algumas modalidades, o avelumab é administrado nos dias 1 e 15 do ciclo de 28 dias. Em algumas modali- dades, o avelumab é administrado por via intravenosa. Em algumas modalidades, o método adicionalmente compreende a administração de um anti-histamínico (anti-H1) e de acetaminofeno ao paciente antes de administrar o avelumab. Em algumas modalidades, o anti- histamínico (anti-H1) e acetaminofeno são administrados ao paciente cerca de 30 minutos a cerca de 60 minutos antes de administrar o ave- lumab. Em algumas modalidades, o anti-histamínico (anti-H1) e ace- taminofeno são administrados antes de cada uma das quatro primeiras administrações de avelumab. Em algumas modalidades, o anti-

histamínico (anti-H1) é difenidramina. Em algumas modalidades, é administrado cerca de 25 a cerca de 50 mg de difenidramina. Em al- gumas modalidades, o paciente recebeu previamente terapia à base de platina para tratamento do Câncer de Pulmão de Células Não Pe- quenas.

[00084] Em determinadas modalidades, o método de tratamento compreende um ciclo de 28 dias compreendendo: (a) administração da Debio 1143 por um primeiro período de 10 dias consecutivos; (b) administração de nenhuma Debio 1143 por um primei- ro período de 4 dias consecutivos; (c) administração da Debio 1143 por um segundo período de 10 dias consecutivos; (d) administração de nenhuma Debio 1143 por um segun- do período de 4 dias consecutivos; (e) administração do avelumab no dia 1 do ciclo de 28 di- as;e (f) administração do avelumab no dia 15 do ciclo de 28 dias.

[00085] Em determinadas modalidades, são proporcionados aqui, neste requerimento de patente, métodos de tratamento de um paciente humano que tenha Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com- preendendo a administração por via oral ao paciente, que necessite do mesmo, de cerca de 75 mg a cerca de 250 mg de Debio 1143 e por via intravenosa de cerca de 10 mg/kg de avelumab, em que o método de tratamento compreende um ciclo de 28 dias compreendendo: (a) administração da Debio 1143 por um primeiro período de 10 dias consecutivos; (b) administração de nenhuma Debio 1143 por um primei- ro período de 4 dias consecutivos;

(c) administração da Debio 1143 por um segundo período de 10 dias consecutivos; (d) administração de nenhuma Debio 1143 por um segun- do período de 4 dias consecutivos; (e) administração do avelumab no dia 1 do ciclo de 28 di- as;e (f) administração do avelumab no dia 15 do ciclo de 28 dias.

[00086] “Seguindo o protocolo de tratamento acima, foi realizado um tratamento eficaz de Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas (vi- de o Exemplo 6).

[00087] Em determinadas modalidades, são proporcionados aqui, neste requerimento de patente, métodos de tratamento de um paciente humano que tenha Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas avançado ou metastático depois de terapia à base de platina compre- endendo a administração por via oral ao paciente, que necessite do mesmo, de cerca de 75 mg a cerca de 250 mg de Debio 1143 e por via intravenosa de cerca de 10 mg/kg de avelumab, em que o método de tratamento compreende um ciclo de 28 dias compreendendo: (a) administração da Debio 1143 por um primeiro período de 10 dias consecutivos; (b) administração de nenhuma Debio 1143 por um primei- ro período de 4 dias consecutivos; (c) administração da Debio 1143 por um segundo período de 10 dias consecutivos; (d) administração de nenhuma Debio 1143 por um segun- do período de 4 dias consecutivos; (e) administração do avelumab no dia 1 do ciclo de 28 di- as;e (f) administração do avelumab no dia 15 do ciclo de 28 dias.

[00088] Em algumas modalidades, a Debio 1143 é administrada em forma capsular.

[00089] Em determinadas modalidades, métodos de tratamento de um paciente humano que tenha Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas compreendendo a administração ao paciente, que necessite do mesmo, de cerca de 75 mg a cerca de 250 mg de Debio 1143 e de cerca de 10 mg/kg de avelumab são proporcionados aqui, neste re- querimento de patente, em que os métodos de tratamento resultam em uma diminuição de tamanho de no mínimo 10 % de uma lesão associ- ada com câncer comparado com o tamanho da lesão antes do início do método de tratamento.

[00090] Em determinadas modalidades, métodos de tratamento de um paciente humano que tenha Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas avançado ou metastático compreendendo a administração ao paciente, que necessite do mesmo, de cerca de 75 mg a cerca de 250 mg de Debio 1143 e de cerca de 10 mg/kg de avelumab em que os métodos de tratamento resultam em uma diminuição de tamanho de no mínimo 10 % de uma lesão associada com câncer comparado com o tamanho da lesão antes do início do método de tratamento são proporcionados aqui, neste requerimento de patente. Em algumas mo- dalidades, o paciente com Câncer de Pulmão de Células Não Peque- nas avançado ou metastático recebeu previamente terapia à base de platina para o Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas. Em algu- mas modalidades, a Debio 1143 é administrada por via oral ao pacien- te. Em algumas modalidades, a Debio 1143 é proporcionada em forma capsular. Em algumas modalidades, a Debio 1143 é administrada por via oral ao paciente por 10 dias consecutivos.

[00091] Em determinadas modalidades, são proporcionados aqui, neste requerimento de patente, métodos de tratamento de um paciente humano que tenha Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com- preendendo a administração por via oral ao paciente, que necessite do mesmo, de cerca de 75 mg a cerca de 250 mg de Debio 1143 e por via intravenosa de cerca de 10 mg/kg de avelumab, em que o método de tratamento compreende um ciclo de 28 dias compreendendo: (a) administração da Debio 1143 por um primeiro período de 10 dias consecutivos; (b) administração de nenhuma Debio 1143 por um primei- ro período de 4 dias consecutivos; (c) administração da Debio 1143 por um segundo período de 10 dias consecutivos; (d) administração de nenhuma Debio 1143 por um segun- do período de 4 dias consecutivos; (e) administração do avelumab no dia 1 do ciclo de 28 di- as;e (f) administração do avelumab no dia 15 do ciclo de 28 dias; em que os métodos de tratamento resultam em uma dimi- nuição de tamanho de no mínimo 10 % de uma lesão associada com câncer comparado com o tamanho da lesão antes do início do método de tratamento.

[00092] Em determinadas modalidades, são proporcionados aqui, neste requerimento de patente, métodos de tratamento de um paciente humano que tenha Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas avançado ou metastático depois de terapia à base de platina compre- endendo a administração por via oral ao paciente, que necessite do mesmo, de cerca de 75 mg a cerca de 250 mg de Debio 1143 e por via intravenosa de cerca de 10 mg/kg de avelumab, em que o método de tratamento compreende um ciclo de 28 dias compreendendo: (a) administração da Debio 1143 por um primeiro período de 10 dias consecutivos; (b) administração de nenhuma Debio 1143 por um primei- ro período de 4 dias consecutivos; (c) administração da Debio 1143 por um segundo período de 10 dias consecutivos; (d) administração de nenhuma Debio 1143 por um segun- do período de 4 dias consecutivos; (e) administração do avelumab no dia 1 do ciclo de 28 di- as;e (f) administração do avelumab no dia 15 do ciclo de 28 dias; em que os métodos de tratamento resultam em uma diminuição de tamanho de no mínimo 10 % de uma lesão associada com câncer comparado com o tamanho da lesão antes do início do método de tra- tamento. Em algumas modalidades, a Debio 1143 é administrada em forma capsular.

[00093] Em determinadas modalidades, são proporcionados aqui, neste requerimento de patente, métodos de tratamento de um paciente humano que tenha Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com- preendendo a administração ao paciente, que necessite do mesmo, de cerca de 75 mg a cerca de 250 mg de Debio 1143 e de cerca de 10 mg/kg de avelumab, em que os métodos de tratamento resultam em uma diminuição de tamanho de no mínimo 20 % de uma lesão associ- ada com câncer comparado com o tamanho da lesão antes do início do método de tratamento.

[00094] Em determinadas modalidades, são proporcionados aqui, neste requerimento de patente, métodos de tratamento de um paciente humano que tenha Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas avançado ou metastático compreendendo a administração ao pacien- te, que necessite do mesmo, de cerca de 75 mg a cerca de 250 mg de

Debio 1143 e de cerca de 10 mg/kg de avelumab em que os métodos de tratamento resultam em uma diminuição de tamanho de no mínimo % de uma lesão associada com câncer comparado com o tamanho da lesão antes do início do método de tratamento. Em algumas moda- lidades, o paciente com Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas avançado ou metastático recebeu previamente terapia à base de plati- na para o Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas. Em algumas modalidades, a Debio 1143 é administrada por via oral ao paciente. Em algumas modalidades, a Debio 1143 é proporcionada em forma capsular. Em algumas modalidades, a Debio 1143 é administrada por via oral ao paciente por 10 dias consecutivos.

[00095] Em determinadas modalidades, são proporcionados aqui, neste requerimento de patente, métodos de tratamento de um paciente humano que tenha Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com- preendendo a administração por via oral ao paciente, que necessite do mesmo, de cerca de 75 mg a cerca de 250 mg de Debio 1143 e por via intravenosa de cerca de 10 mg/kg de avelumab, em que o método de tratamento compreende um ciclo de 28 dias compreendendo: (a) administração da Debio 1143 por um primeiro período de 10 dias consecutivos; (b) administração de nenhuma Debio 1143 por um primei- ro período de 4 dias consecutivos; (c) administração da Debio 1143 por um segundo período de 10 dias consecutivos; (d) administração de nenhuma Debio 1143 por um segun- do período de 4 dias consecutivos; (e) administração do avelumab no dia 1 do ciclo de 28 di- as;e (f) administração do avelumab no dia 15 do ciclo de 28 dias;

em que os métodos de tratamento resultam em uma dimi- nuição de tamanho de no mínimo 20 % de uma lesão associada com câncer comparado com o tamanho da lesão antes do início do método de tratamento.

[00096] Em determinadas modalidades, são proporcionados aqui, neste requerimento de patente, métodos de tratamento de um paciente humano que tenha Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas avançado ou metastático depois de terapia à base de platina compre- endendo a administração por via oral ao paciente, que necessite do mesmo, de cerca de 75 mg a cerca de 250 mg de Debio 1143 e por via intravenosa de cerca de 10 mg/kg de avelumab, em que o método de tratamento compreende um ciclo de 28 dias compreendendo: (a) administração da Debio 1143 por um primeiro período de 10 dias consecutivos; (b) administração de nenhuma Debio 1143 por um primei- ro período de 4 dias consecutivos; (c) administração da Debio 1143 por um segundo período de 10 dias consecutivos; (d) administração de nenhuma Debio 1143 por um segun- do período de 4 dias consecutivos; (e) administração do avelumab no dia 1 do ciclo de 28 di- as;e (f) administração do avelumab no dia 15 do ciclo de 28 dias; em que os métodos de tratamento resultam em uma dimi- nuição de tamanho de no mínimo 20 % de uma lesão associada com câncer comparado com o tamanho da lesão antes do início do método de tratamento. Em algumas modalidades, a Debio 1143 é administrada em forma capsular.

[00097] Em determinadas modalidades, são proporcionados aqui,

neste requerimento de patente, métodos de tratamento de um paciente humano que tenha Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com- preendendo a administração ao paciente, que necessite do mesmo, de cerca de 75 mg a cerca de 250 mg de Debio 1143 e de cerca de 10 mg/kg de avelumab, em que os métodos de tratamento resultam em uma diminuição de tamanho de no mínimo 30 % de uma lesão associ- ada com câncer comparado com o tamanho da lesão antes do início do método de tratamento.

[00098] Em determinadas modalidades, são proporcionados aqui, neste requerimento de patente, métodos de tratamento de um paciente humano que tenha Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas avançado ou metastático compreendendo a administração ao pacien- te, que necessite do mesmo, de cerca de 75 mg a cerca de 250 mg de Debio 1143 e de cerca de 10 mg/kg de avelumab em que os métodos de tratamento resultam em uma diminuição de tamanho de no mínimo % de uma lesão associada com câncer comparado com o tamanho da lesão antes do início do método de tratamento. Em algumas moda- lidades, o paciente com Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas avançado ou metastático recebeu previamente terapia à base de plati- na para o Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas. Em algumas modalidades, a Debio 1143 é administrada por via oral ao paciente. Em algumas modalidades, a Debio 1143 é proporcionada em forma capsular. Em algumas modalidades, a Debio 1143 é administrada por via oral ao paciente por 10 dias consecutivos.

[00099] Em determinadas modalidades, são proporcionados aqui, neste requerimento de patente, métodos de tratamento de um paciente humano que tenha Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com- preendendo a administração por via oral ao paciente, que necessite do mesmo, de cerca de 75 mg a cerca de 250 mg de Debio 1143 e por via intravenosa de cerca de 10 mg/kg de avelumab, em que o método de tratamento compreende um ciclo de 28 dias compreendendo: (a) administração da Debio 1143 por um primeiro período de 10 dias consecutivos; (b) administração de nenhuma Debio 1143 por um primei- ro período de 4 dias consecutivos; (c) administração da Debio 1143 por um segundo período de 10 dias consecutivos; (d) administração de nenhuma Debio 1143 por um segun- do período de 4 dias consecutivos; (e) administração do avelumab no dia 1 do ciclo de 28 di- as;e (f) administração do avelumab no dia 15 do ciclo de 28 dias; em que os métodos de tratamento resultam em uma dimi- nuição de tamanho de no mínimo 30 % de uma lesão associada com câncer comparado com o tamanho da lesão antes do início do método de tratamento.

[000100] Em determinadas modalidades, são proporcionados aqui, neste requerimento de patente, métodos de tratamento de um paciente humano que tenha Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas avançado ou metastático depois de terapia à base de platina compre- endendo a administração por via oral ao paciente, que necessite do mesmo, de cerca de 75 mg a cerca de 250 mg de Debio 1143 e por via intravenosa de cerca de 10 mg/kg de avelumab, em que o método de tratamento compreende um ciclo de 28 dias compreendendo: (a) administração da Debio 1143 por um primeiro período de 10 dias consecutivos; (b) administração de nenhuma Debio 1143 por um primeiro período de 4 dias consecutivos; (c) administração da Debio 1143 por um segundo período de 10 dias consecutivos; (d) administração de nenhuma Debio 1143 por um segundo período de 4 dias consecutivos; (e) administração do avelumab no dia 1 do ciclo de 28 dias; e (f) administração do avelumab no dia 15 do ciclo de 28 di- as; em que os métodos de tratamento resultam em uma dimi- nuição de tamanho de no mínimo 30 % de uma lesão associada com câncer comparado com o tamanho da lesão antes do início do método de tratamento. Em algumas modalidades, a Debio 1143 é administrada em forma capsular.

[000101] Em determinadas modalidades, são proporcionados aqui, neste requerimento de patente, métodos de tratamento de um paciente humano que tenha câncer de Bexiga compreendendo a administração ao paciente, que necessite do mesmo, de cerca de 75 mg a cerca de 250 mg de Debio 1143 e de cerca de 10 mg/kg de avelumab.

[000102] Em determinadas modalidades, são proporcionados aqui, neste requerimento de patente, métodos de tratamento de um paciente humano que tenha câncer de Bexiga avançado ou metastático com- preendendo a administração ao paciente, que necessite do mesmo, de cerca de 75 mg a cerca de 250 mg de Debio 1143 e de cerca de 10 mg/kg de avelumab. Em algumas modalidades, o paciente com câncer de Bexiga avançado ou metastático recebeu previamente terapia à ba- se de platina para o câncer de Bexiga. Em algumas modalidades, a Debio 1143 é administrada por via oral ao paciente. Em algumas mo- dalidades, a Debio 1143 é proporcionada em forma capsular. Em al- gumas modalidades, a Debio 1143 é administrada por via oral ao paci- ente por 10 dias consecutivos.

[000103] Em determinadas modalidades, são proporcionados aqui,

neste requerimento de patente, métodos de tratamento de um paciente humano que tenha câncer de Bexiga compreendendo a administração por via oral ao paciente, que necessite do mesmo, de cerca de 75 mg a cerca de 250 mg de Debio 1143 e por via intravenosa de cerca de 10 mg/kg de avelumab, em que o método de tratamento compreende um ciclo de 28 dias compreendendo: (a) administração da Debio 1143 por um primeiro período de 10 dias consecutivos; (b) administração de nenhuma Debio 1143 por um primei- ro período de 4 dias consecutivos; (c) administração da Debio 1143 por um segundo período de 10 dias consecutivos; (d) administração de nenhuma Debio 1143 por um segun- do período de 4 dias consecutivos; (e) administração do avelumab no dia 1 do ciclo de 28 di- as;e (f) administração do avelumab no dia 15 do ciclo de 28 dias.

[000104] Em determinadas modalidades, são proporcionados aqui, neste requerimento de patente, métodos de tratamento de um paciente humano que tenha câncer de Bexiga avançado ou metastático depois de terapia à base de platina compreendendo a administração por via oral ao paciente, que necessite do mesmo, de cerca de 75 mg a cerca de 250 mg de Debio 1143 e por via intravenosa de cerca de 10 mg/kg de avelumab, em que o método de tratamento compreende um ciclo de 28 dias compreendendo: (a) administração da Debio 1143 por um primeiro período de 10 dias consecutivos; (b) administração de nenhuma Debio 1143 por um primei- ro período de 4 dias consecutivos;

[000105] Em algumas modalidades, a Debio 1143 é administrada em forma capsular.

[000106] Em determinadas modalidades, métodos de tratamento de um paciente humano que tenha melanoma de pele compreendendo a administração ao paciente, que necessite do mesmo, de cerca de 75 mg a cerca de 250 mg de Debio 1143 e de cerca de 10 mg/kg de ave- lumab são proporcionados aqui, neste requerimento de patente.

[000107] Em determinadas modalidades, métodos de tratamento de um paciente humano que tenha melanoma de pele avançado ou me- tastático compreendendo a administração ao paciente, que necessite do mesmo, de cerca de 75 mg a cerca de 250 mg de Debio 1143 e de cerca de 10 mg/kg de avelumab são proporcionados aqui, neste re- querimento de patente. Em algumas modalidades, o paciente com me- lanoma de pele avançado ou metastático recebeu previamente terapia à base de platina para o melanoma de pele. Em algumas modalidades, a Debio 1143 é administrada por via oral ao paciente. Em algumas modalidades, a Debio 1143 é proporcionada em forma capsular. Em algumas modalidades, a Debio 1143 é administrada por via oral ao pa- ciente por 10 dias consecutivos.

[000108] Em determinadas modalidades, são proporcionados aqui, neste requerimento de patente, métodos de tratamento de um paciente humano que tenha melanoma de pele compreendendo a administra-

ção por via oral ao paciente, que necessite do mesmo, de cerca de 75 mg a cerca de 250 mg de Debio 1143 e por via intravenosa de cerca de 10 mg/kg de avelumab, em que o método de tratamento compreen- de um ciclo de 28 dias compreendendo: (a) administração da Debio 1143 por um primeiro período de 10 dias consecutivos; (b) administração de nenhuma Debio 1143 por um primei- ro período de 4 dias consecutivos; (c) administração da Debio 1143 por um segundo período de 10 dias consecutivos; (d) administração de nenhuma Debio 1143 por um segun- do período de 4 dias consecutivos; (e) administração do avelumab no dia 1 do ciclo de 28 di- as;e (f) administração do avelumab no dia 15 do ciclo de 28 dias.

[000109] Em determinadas modalidades, são proporcionados aqui, neste requerimento de patente, métodos de tratamento de um paciente humano que tenha melanoma de pele avançado ou metastático depois de terapia à base de platina compreendendo a administração por via oral ao paciente, que necessite do mesmo, de cerca de 75 mg a cerca de 250 mg de Debio 1143 e por via intravenosa de cerca de 10 mg/kg de avelumab, em que o método de tratamento compreende um ciclo de 28 dias compreendendo: (a) administração da Debio 1143 por um primeiro período de 10 dias consecutivos; (b) administração de nenhuma Debio 1143 por um primei- ro período de 4 dias consecutivos; (c) administração da Debio 1143 por um segundo período de 10 dias consecutivos;

(d) administração de nenhuma Debio 1143 por um segun- do período de 4 dias consecutivos; (e) administração do avelumab no dia 1 do ciclo de 28 di- as;e (f) administração do avelumab no dia 15 do ciclo de 28 dias.

[000110] Em algumas modalidades, a Debio 1143 é administrada em forma capsular.

[000111] Em determinadas modalidades, além da administração da Debio 1143 e do anticorpo anti-PD-L1 (por exemplo, avelumab), ou do fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, o método de tratamento adicionalmente compreende a administração de um anti-histamínico (anti-H1) (por exemplo, difenidramina) e/ou de acetaminofeno ao paci- ente. Em algumas modalidades, o método adicionalmente compreende a administração de um anti-histamínico (anti-H1) ao paciente antes de administrar o avelumab. Em determinadas modalidades, o método adi- cionalmente compreende a administração de acetaminofeno ao paci- ente antes de administrar o avelumab. Em algumas modalidades, o método adicionalmente compreende a administração de um anti- histamínico (anti-H1) e de acetaminofeno ao paciente antes de admi- nistrar o avelumab. Em determinadas modalidades, o anti-histamínico (anti-H1) é administrado ao paciente cerca de 30 minutos a cerca de 60 minutos antes de administrar o avelumab. Em determinadas moda- lidades, o acetaminofeno é administrado ao paciente cerca de 30 mi- nutos a cerca de 60 minutos antes de administrar o avelumab. Em de- terminadas modalidades, o anti-histamínico (anti-H1) e acetaminofeno são administrados ao paciente cerca de 30 minutos a cerca de 60 mi- nutos antes de administrar o avelumab. Em determinadas modalida- des, o anti-histamínico (anti-H1) é difenidramina. Em determinadas modalidades, é administrado cerca de 25 a cerca de 50 mg de difeni-

dramina. Em determinadas modalidades, a quantidade terapeutica- mente eficaz de Debio 1143 é administrada como uma dose uma vez ao dia. Em determinadas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz de Debio 1143 é dividida em múltiplas doses que são adminis- tradas como múltiplas doses duas, três ou quatro vezes ao dia.

[000112] Em algumas modalidades, a terapia à base de platina con- siste em administrar um ou mais agentes à base de platina seleciona- dos entre o grupo que consiste em cisplatina, carboplatina, e oxalipla- tina. Em algumas modalidades, o paciente apresentou recidiva ou pro- gressão depois de ser administrada a terapia à base de platina porém antes de ser administrada a Debio 1143. Em algumas modalidades, o paciente foi submetido previamente a no mínimo um ciclo de terapia à base de platina. Em algumas modalidades, o paciente foi submetido previamente a no mínimo dois, três, quatro, cinco ou seis ciclos de te- rapia à base de platina. Em algumas modalidades, a terapia à base de platina foi interrompida depois de no mínimo um ciclo porue a doença progrediu apesar da terapia à base de platina. Em algumas modalida- des, a terapia à base de platina foi interrompida depois de no mínimo um ciclo devido a toxicidade, em que a toxicidade é associada com a terapia à base de platina.

[000113] Em uma modalidade, o câncer é identificado como uma do- ença cancerosa positiva para PD-L1. Análises farmacodinâmicas mos- tram que a expressão tumoral de PD-L1 pode ser preditiva da eficácia do tratamento. De acordo com a invenção, o câncer é de modo prefe- rencial considerado como sendo positivo para PD-L1 se entre no míií- nimo 0,1% e no mínimo 10% das células do câncer tiverem PD-L1 presente em sua superfície celular, de modo mais preferencial entre no mínimo 0,5% e 5%, de modo o mais preferencial no mínimo 1%.

[000114] Em algumas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz de Debio 1143 e do anticorpo anti-PD-L1 (por exemplo, avelu-

mab) ou do fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é administra- da a um paciente com um nível de expressão de PD-L1 aumentado. Em algumas modalidades, o nível de expressão de PD-L1 é medido por imunohistoquímica (IHC). Pode ser realizada imunohistoquímica com anticorpos primários anti-PD-L1 sobre cortes seriais de amostras embutidas em parafina e fixadas com formalina de pacientes tratados com um anticorpo anti-PD-L1, tal como avelumab, e Debio 1143. Em algumas modalidades, no mínimo 1% das células apresentam expres- são de PD-L1. De modo preferencial, no mínimo 1% das células can- cerosas apresentam expressão de PD-L1.

[000115] Esta revelação também proporciona um kit para determinar se a combinação da invenção é adequada para tratamento terapêutico de um paciente com câncer, compreendendo meios para determinar um nível de proteína de PD-L1, ou o nível de expressão de seu RNA, em uma amostra isolada do paciente e instruções para uso. Em outro aspecto, o kit adicionalmente compreende avelumab para imunotera- pia ou Debio 1143. Em um aspecto da invenção, a determinação de um alto nível de PD-L1 indica aumento da sobrevida livre de progres- são ou da sobrevida global quando o paciente é tratado com a combi- nação terapêutica da invenção. Em uma modalidade do Kkit, os meios para determinar o nível peptídico de PD-L1 são anticorpos com ligação específica a PD-L1, respectivamente.

[000116] Em algumas modalidades, o produto de combinação é um produto de combinação farmacêutica e adicionalmente compreende um veículo, diluente, excipiente e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-L1 ou frag- mento de ligação ao antígeno do mesmo e/ou Debio 1143 estão com- preendidos dentro de uma ou mais composições farmacêuticas adicio- nalmente compreendendo um veículo, diluente, excipiente e/ou adju- vante farmaceuticamente aceitável.

[000117] Em uma modalidade, avelumab é uma solução estéril, transparente, e incolor destinada para administração IV. O conteúdo dos frascos de avelumab é não pirogênico, e não contém preservantes bacteriostáticos. O avelumab é formulado como uma solução a 20 mg/mL e é suprido dentro de frascos pequenos de vidro de uso único, arrolhados com um septo de borracha e selados com uma vedação destacável de alumínio propileno. Para fins de administração, o ave- lumab deve ser diluído com cloreto de sódio a 0,9% (solução salina normal). É utilizada tubagem com filtro de 0,2 micron feito de polieter sulfona (PES) in-line, de baixa ligação a proteínas, durante a adminis- tração.

[000118] Em algumas modalidades, o método de tratamento resulta em uma diminuição de no mínimo um grau da escala ECOG-OS (Eas- tern Cooperative Oncology Group Performance Status) em compara- ção com o grau ECOG-PS antes do início do método de tratamento se o grau antes do início do método de tratamento for 4 ou menos, de modo preferencial 2 ou menos. Os critérios de resposta para a escala ECOG-PS são bem conhecidos na arte (vide Oken et a/., 1982. Am J Clin Oncol. 5(6):649-55).

[000119] Em algumas modalidades, o método de tratamento resulta em uma diminuição no tamanho de uma lesão associada com câncer comparado com o tamanho da lesão antes do início do método de tra- tamento. Em algumas modalidades, o método de tratamento resulta em uma diminuição de tamanho de no mínimo 10, 20 ou 30 % de uma lesão associada com câncer comparado com o tamanho da lesão an- tes do início do método de tratamento. O tamanho da lesão pode ser determinado realizando uma varredura por tomografia computadoriza- da (CT) do paciente.

[000120] Em um aspecto adicional, o anticorpo anti-PD-L1 e Debio 1143 são administrados sequencialmente em qualquer ordem ou subs-

tancialmente simultaneamente. Em algumas modalidades, o regime de combinação compreende as etapas de: (a) sob a direção ou o controle de um médico, o sujeito receber o anticorpo contra PD-L1 antes do primeiro recebimento da Debio 1143; e (b) sob a direção ou o controle de um médico, o sujeito receber a Debio 1143. Em algumas modalida- des, o regime de combinação compreende as etapas de: (a) sob a di- reção ou o controle de um médico, o sujeito receber a Debio 1143 an- tes do primeiro recebimento do anticorpo contra PD-L1; e (b) sob a di- reção ou o controle de um médico, o sujeito receber o anticorpo contra PD-L1. Em algumas modalidades, o regime de combinação compre- ende as etapas de: (a) prescrever ao sujeito para se auto-administrar, e verificar que o sujeito tenha se auto-administrado, o anticorpo contra PD-L1 antes da primeira administração da Debio 1143; e (b) adminis- trar a Debio 1143 ao sujeito. Em algumas modalidades, o regime de combinação compreende as etapas de: (a) prescrever ao sujeito para se auto-administrar, e verificar que o sujeito tenha se auto-adminis- trado, a Debio 1143 antes da primeira administração do anticorpo con- tra PD-L1; e (b) administrar o anticorpo contra PD-L1 ao sujeito. Em algumas modalidades, o regime de combinação compreende, depois do sujeito ter recebido o anticorpo contra PD-L1 antes da primeira ad- ministração de Debio 1143, administrar Debio 1143 ao sujeito. Em al- gumas modalidades, o regime de combinação compreende, depois do sujeito ter recebido a Debio 1143 antes da primeira administração do anticorpo anti-PD-L1, administrar o anticorpo anti-PD-L1 ao sujeito.

[000121] Também é proporcionado aqui, neste requerimento de pa- tente, um anticorpo anti-PD-L1 para uso como um medicamento em combinação com Debio 1143. De maneira similar é proporcionado De- bio 1143 para uso como um medicamento em combinação com um anticorpo anti-PD-L1. Também é proporcionado um anticorpo anti-PD- L1 para uso no tratamento do câncer em combinação com Debio 1143.

De maneira similar é proporcionado Debio 1143 para uso no tratamen- to do câncer em combinação com um anticorpo anti-PD-L1. Também é proporcionado um produto de combinação compreendendo um anti- corpo anti-PD-L1 e Debio 1143 para uso como um medicamento. Também é proporcionado o uso de um produto de combinação para a fabricação de um medicamento para o tratamento do câncer, compre- endendo um anticorpo anti-PD-L1 e Debio 1143. As combinações e os produtos de combinação acima mencionados são proporcionados em formas de dosagem de uma única unidade ou de unidades separadas.

[000122] Em um aspecto adicional, a invenção se refere a um kit compreendendo um anticorpo anti-PD-L1 e um folheto informativo compreendendo intruções para o uso do anticorpo anti-PD-L1 em combinação com Debio 1143 para tratar ou retardar a progressão de um câncer em um sujeito. Também é proporcionado um kit compreen- dendo Debio 1143 e um folheto informativo compreendendo intruções para o uso de Debio 1143 em combinação com um anticorpo anti-PD- L1 para tratar ou retardar a progressão de um câncer em um sujeito. Também é proporcionado um kit compreendendo um anticorpo anti- PD-L1 e Debio 1143, e um folheto informativo compreendendo intru- ções para o uso do anticorpo anti-PD-L1 e Debio 1143 para tratar ou retardar a progressão de um câncer em um sujeito. O kit pode com- preender um primeiro recipiente, um segundo recipiente e um folheto informativo, em que o primeiro recipiente compreende no mínimo uma dose de um medicamento compreendendo um anticorpo anti-PD-L1, o segundo recipiente compreende no mínimo uma dose de um medica- mento compreendendo Debio 1143, e o folheto informativo compreen- de instruções para o tratamento de um sujeito para o câncer usando os medicamentos. O primeiro e o segundo recipientes podem consistir no mesmo formato ou em formato diferente (por exemplo, frascos, se- ringas e garrafas) e/ou no mesmo material ou em material diferente

(por exemplo, plástico ou vidro). O kit pode compreender adicional- mente outros materiais que podem ser úteis na administração dos me- dicamentos, tais como diluentes, filtros, bolsas e linhas intravenosas, agulhas e seringas. As instruções podem declarar que os medicamen- tos são destinados para uso no tratamento de um sujeito que tenha um câncer que teste positivo para expressão de PD-L1. Anticorpos Anti-PD-L1

[000123] O termo "anticorpo" inclui moléculas intactas. Regiões constantes dos anticorpos podem ser alteradas, por exemplo, muta- das, de modo a modificar as propriedades do anticorpo (por exemplo, para aumentar ou diminuir um ou mais entre: ligação ao receptor Fc, glicosilação de anticorpo, o número de resíduos de cisteína, função celular efetora ou função do complemento).

[000124] As moléculas de anticorpos também podem ser anticorpos de domínio único. Anticorpos de domínio único podem incluir anticor- pos cujas regiões determinantes de complementaridade são parte de um polipeptídeo de domínio único. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, anticorpos de cadeia pesada, anticorpos naturalmente destituídos de cadeias leves, anticorpos de domínio único derivados de anticorpos de 4 cadeias convencionais, anticorpos manipulados e scaffolds de domínio único diferentes dos derivados de anticorpos. An- ticorpos de domínio único podem ser qualquer um da arte, ou quais- quer anticorpos de domínio único futuros. Anticorpos de domínio único podem ser derivados de quaisquer espécies incluindo, mas não limita- das a, camundongo, humana, camelo, lhama, peixe, tubarão, cabra, coelho, e bovina. De acordo com outro aspecto da invenção, um anti- corpo de domínio único é um anticorpo de domínio único que ocorre naturalmente conhecido como anticorpo de cadeia pesada destituído de cadeias leves. Os anticorpos de domínio único referidos são reve- lados no documento de patente internacional No. WO 9404678, por exemplo. Por razões de clareza, este domínio variável derivado de um anticorpo de cadeia pesada naturalmente destituído de cadeia leve é conhecido aqui, neste requerimento de patente, como um VHH ou na- nobody para o diferenciar do VH convencional de imunoglobulinas de quatro cadeias. Uma molécula de VHH semelhante pode ser derivada de anticorpos cultivados na espécie Camelidae, por exemplo, em ca- melo, lhama, dromedário, alpaca e guanaco. Outeras espécies além de Camelidae podem produzir anticorpos de cadeia pesada natural- mente destituídos de cadeia leve; os VHHs referidos estão dentro do âmbito da invenção.

[000125] As regiões VH e VL podem ser subdivididas em regiões de hipervariabilidade, denominadas "regiões determinantes de comple- mentaridade" (CDR), intercaladas com regiões que são mais conser- vadas, denominadas "regiões de estrutura principal " (FR ou FW).

[000126] A extensão da região de estrutura principal e de CDRs foi precisamente definida por uma série de métodos (vide, Kabat et al.,

1991. Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242; Chothia et a/l., 1987. J Mol Biol. 196:901-917; e a definição de AbM usada pelo software de modelagem de anticorpos ADM da Oxford Molecular). Vide, de modo geral, por exemplo, Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains. In: Antibody Engi- neering Lab Manual (Ed.: Duebel, S. and Kontermann, R., Springer- Verlag, Heidelberg).

[000127] Os limites precisos da sequência de aminoácidos de uma dada CDR podem ser determinados usando qualquer um de uma série de esquemas de conhecimento geral, incluindo os descritos por Kabat et al., 1991. "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (es- quema de numeração "Kabat"), Al-Lazikani et a/l., 1997. JMB. 273:927-

948 (esquema de numeração "Chothia"). Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, as CDRs definidas de acordo com o esque- ma de numeração "Chothia" também são algumas vezes referidas co- mo "loops hipervariáveis".

[000128] Os termos "anticorpo monoclonal" conforme usado aqui, neste requerimento de patente, se refere a uma preparação de molé- culas de anticorpos de composição molecular única. Uma composição de anticorpos monoclionais apresenta uma especificidade de ligação única e afinidade para um epítope em particular. Um anticorpo mono- clonal pode ser produzido por tecnologia de hibridoma ou por meio de métodos que não usam tecnologia de hibridoma (por exemplo, méto- dos recombinantes).

[000129] O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo pode ser um anticorpo policlonal ou um anticorpo monoclional. Em ou- tras modalidades, o anticorpo pode ser produzido de maneira recom- binante, por exemplo, produzido por display de fago ou por métodos combinatoriais. De modo preferencial, o anticorpo ou fragmento de |i- gação ao antígeno do mesmo é um anticorpo monoclonal ou fragmen- to de ligação ao antígeno do mesmo.

[000130] Métodos de display de fago e combinatoriais para gerar an- ticorpos são conhecidos na arte (conforme descrito em, por exemplo, Ladner et al. Patente U.S. No. 5.223.409; Kang et al. Publicação de Patente Internacional No. WO 92/18619; Dower et al. Publicação de Patente Internacional No. WO 91/17271; Winter et al. Publicação de Patente Internacional WO 92/20791; Markland et al. Publicação de Pa- tente Internacional No. WO 92/15679; Breitling et al. Publicação de Pa- tente Internacional WO 93/01288; McCafferty et al. Publicação de Pa- tente Internacional No. WO 92/01047; Garrard et al. Publicação de Pa- tente Internacional No. WO 92/09690; Ladner et al. Publicação de Pa- tente Internacional No. WO 90/02809; Fuchs et a/. 1991. Bio/Techno-

logy. 9:1370-1372; Hay et al., 1992. Hum Antibod Hybridomas. 3:81- 85; Huse et a/l., 1989. Science. 246:1275-1281; Griffths et a/., 1993. EMBO J. 12:725-734; Hawkins et al., 1992. J Mol Biol. 226:889-896; Clackson et al/., 1991. Nature. 352:624-628; Gram et a/l., 1992. PNAS. 89:3576-3580; Garrad et al. 1991. Bio/Technology. 9:1373-1377; Hoogenboom et a/., 1991. Nuc Acid Res. 19:4133-4137; e Barbas et al., 1991. PNAS. 88:7978-7982, cujo conteúdo de todas é incorporado, por meio de referência, aqui, a este requerimento de patente).

[000131] Em uma modalidade, o anticorpo é um anticorpo totalmente humano (por exemplo, um anticorpo produzido em um camundongo o qual tenha sido manipulado geneticamente para produzir um anticorpo a partir de uma sequência de imunoglobulina humana), ou um anticor- po não humano, por exemplo, um anticorpo de roedor (camundongo ou rato), de cabra, de primata (por exemplo, macaco), de camelo. De modo preferencial, o anticorpo não humano é um anticorpo de roedor (camundongo ou rato). Métodos de produção de anticorpos de roedor são conhecidos na arte.

[000132] Anticorpos monoclonais humanos podem ser gerados usando camundongos transgênicos carregando os genes de imuno- globulina humana ao invés do sistema de camundongo. Esplenócitos destes camundongos transgênicos imunizados com o antiíeno de inte- resse são usados para produzir hibridomas que secretam mAbs hu- manos com afinidades específicas para epítopes de uma proteína hu- mana (vide, por exemplo, Wood et al. Requerimento de Patente Inter- nacional No. WO 91/00906, Kucherlapati et al. publicação de Patente Internacional PCT No. WO 91/10741; Lonberg et al. Requerimento de Patente Internacional No. WO 92/03918; Kay et al. Requerimento de Patente Internacional No. WO 92/03917; Lonberg, et al., 1994. Nature. 368:856-859; Green, et a/., 1994. Nature Genet. 7:13-21; Morrison et al., 1994 Proc Natl Acad Sci USA. 81:6851-6855; Bruggeman et al.,

1993. Year Immunol. 7:33-40; Tuaillon et a/., 1993. PNAS. 90:3720- 3724; Bruggeman et al., 1991. Eur J Immunol. 21:1323-1326).

[000133] Um anticorpo pode ser um no qual a região variável, ou uma porção do mesmo, por exemplo, as CDRs, são geradas em um organismo não humano, por exemplo, um rato ou um camundongo. Anticorpos quiméricos, enxertados com CDR, e anticorpos humaniza- dos estão dentro da invenção. Anticorpos gerados em um organismo não humano, por exemplo, um rato ou um camundongo, e em seguida modificados, por exemplo, na região constante ou de estrutura princi- pal variável, para diminuir a antigenicidade em um ser humano estão dentro da invenção.

[000134] Anticorpos quiméricos podem ser produzidos por técnicas de DNA recombinante conhecidas na arte (vide Robinson et al., Publi- cação de Patente Internacional No. PCT/US86/02269; Akira, et al., Requerimento de Patente Européia No. 184.187; Taniguchi, M., Re- querimento de Patente Européia No. 171.496; Morrison et al., Reque- rimento de Patente Européia No. 173.494; Neuberger et al., Requeri- mento de Patente Internacional No. WO 86/01533; Cabilly et al. Paten- te U.S. No. 4,816,567; Cabilly et al., Requerimento de Patente Euro- péia No. 125,023; Better et a/., 1988. Science. 240:1041-1043; Liu et al., 1987. PNAS. 84:3439-3443; Liu et al., 1987. J Immunol. 139:3521- 3526; Sun et al., 1987. PNAS. 84:214-218; Nishimura et al., 1987. Canc Res. 47:999-1005; Wood et al., 1985. Nature. 314:446-449; e Shaw et al., 1988. J Natl Cancer Inst. 80:1553-1559).

[000135] Um anticorpo humanizado ou enxertado com CDR vai ter no mínimo uma ou duas, mas geralmente todas as três CDRs do re- ceptor (de cadeias de imuoglobulina pesadas e ou leves) substituídas com uma CDR do doador. O anticorpo pode ser substituído com no mínimo uma porção de uma CDR não humana ou somente algumas das CDRs podem ser substituídas com CDRs não humanas. Somente é necessário substituir o número de CDRs requerido para ligação do anticorpo humanizado a anti-PD-L1. De modo preferencial, o doador vai ser um anticorpo de roedor, por exemplo, um anticorpo de rato ou de camundongo, e o receptor vai ser um estrutura principal humano ou um estrutura principal de consenso humano. Tipicamente, a imunoglo- bulina que proporciona as CDRs é denominada a "doadora" e a imu- noglobulina que proporciona o estrutura principal é denominada a "aceitadora". Em uma modalidade, a imunoglobulina doadora é uma imunoglobulina não humana (por exemplo, de roedor). O estrutura principal aceitador é um estrutura principal que ocorre naturalmente (por exemplo, um estrutura principal humano) ou um estrutura principal de consenso, ou uma sequência cerca de 85% ou mais, de modo pre- ferencial 90%, 95%, 99% ou mais idêntica ao mesmo.

[000136] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo "sequência de consenso" se refere à sequência formada dos aminoácidos (ou nucleotídeos) que ocorrem mais frequentemente em uma família de sequências relacionadas (vide, por exemplo, Winnaker, From Genes to Clones (Verlagsgesellschaft, Weinheim, Alemanha, 1987)). Em uma família de proteínas, cada posição na sequência de consenso é ocupara pelo aminoácido que ocorre mais frequentemente naquela posição na família. No caso de dois aminoácidos ocorrerem com a mesma frequência, qualquer um dos dois pode ser incluído na sequência de consenso. Um "estrutura principal de consenso" se refe- re à região de estrutura principal na sequência de imunoglobulina de consenso.

[000137] Um anticorpo pode ser humanizado por métodos conheci- dos na arte (vide, por exemplo, Morrison, 1985. Science. 229:1202- 1207; Oi et al., 1986. BioTechniques. 4:214; Queen et al. US 5,585,089, US 5,693,761 e US 5,693,762, de todos os quais os conte- údos são por este incorporados por meio de referência).

[000138] Anticorpos humanizados ou enxertados com CDR podem ser produzidos por enxerto de CDR ou jpor substituição de CDR, em que uma, duas ou todas as CDRs de uma cadeia de imunoglobulina podem ser substituídas. Vide, por exemplo, a Patente U.S. No.

5.225.539; Jones et a/., 1986. Nature. 321:552-525; Verhoeyan et al.,

1988. Science. 239:1534; Beidler et a/., 1988. J Immunol. 141:4053- 4060; Winter US 5,225,539, de todos os quais os conteúdos são por este expressamente incorporados por meio de referência. Winter des- creve um método de enxerto de CDR o qual pode ser usado para pre- parar os anticorpos humanizados da presente invenção (Requerimento de Patente do Reino Unido No. GB 2188638A, arquivado em 26 de março de 1987; Winter Patente US No. 5.225.539), cujo conteúdo é expressamente incorporado por meio de referência.

[000139] Também estão dentro da invenção anticorpos humanizados nos quais aminoácidos específicos tenham sido substituídos, deleta- dos ou adicionados. Os critérios para a seleção de aminoácidos do doador estão descritos na Patente US No. 5.585.089, por exemplo, colunas 12 a 16 da Patente US No. 5.585.089, por exemplo, colunas 12 a 16 da Patente US No. 5.585.089, cujo conteúdo é por este incor- porado por meio de referência. Outras técnicas para humanização de anticorpos estão descritas em Padlan et al. requerimento de Patente Européia No. EP 519596 A1, publicado em 23 de dezembro de 1992.

[000140] O anticorpo pode ser um anticorpo de cadeia única. Um an- ticorpo de cadeia única (scFV) pode ser manipulado (vide, por exem- plo, Colcher et al., 1999. Ann N Y Acad Sci. 880:263-80; e Reiter,

1996. Clin Cancer Res. 2:245-52). O anticorpo de cadeia única pode ser dimerizado ou multimerizado para gerar anticorpos multivalentes tendo especificidades para diferentes epítopes da mesma proteína al- vo.

[000141] Em ainda outras modalidades, o anticorpo tem uma região constante de cadeia pesada escolhida entre, por exemplo, as regiões constantes de cadeia pesada de IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD, e IgE; particularmente, escolhida entre, por exemplo, as re- giões constantes de cadeia pesada de IgG1, IgG2, IgG3, e IgG4 (por exemplo, humanas). Em outra modalidade, o anticorpo tem uma ca- deia leve região constante escolhida entre, por exemplo, as regiões constantes de cadeia leve kappa ou lâmbda (por exemplo, humanas). A região constante pode ser alterada, por exemplo, mutada, para mo- dificar as propriedades do anticorpo (por exemplo, para aumentar ou diminuir uma ou mais entre: ligação ao receptor Fc, glicosilação de an- ticorpos, o número de resíduos de cisteína, função celular efetora, e/ou função do complemento). Em uma modalidade o anticorpo tem função efetora e pode fixar o complemento. Em outras modalidades o anticor- po não recruta células efetoras ou fixa o complemento. Em outra mo- dalidade, o anticorpo tem capacidade reduzida ou não tem nenhuma capacidade para se ligar a um receptor Fc. Por exemplo, é um isótipo ou subtipo, fragmento ou outro mutante, o qual não suporta a ligação a um receptor Fc, por exemplo, tem uma região de ligação ao receptor Fc mutagenizada ou deletada.

[000142] Métodos para alterar uma região constante de anticorpo são conhecidos na arte. Anticorpos com função alterada, por exemplo, afinidade alterada para um ligante efetor, tal como FcR sobre uma cé- lula, ou o componente C1 do complemento, podem ser produzidos por substituição de no mínimo um resíduo de aminoácido na porção cons- tante do anticorpo com um resíduo diferente (vide, por exemplo, o Re- querimento de Patente Européia No. EP 388,151 A1, a Patente U.S. No. 5.624.821 e a Patente U.S. No. 5.648.260, de todas as quais o conteúdo é por este incorporado por meio de referência). Podem ser descritos tipos similares de alterações, os quais, caso aplicados à imunoglobulina murina, ou de outras espécies, reduziriam ou eliminari-

am estas funções.

[000143] Um anticorpo pode ser derivatizado ou ligado a outra molé- cula funcional (por exemplo, outro peptídeo ou outra proteína). Con- forme usado aqui, neste requerimento de patente, uma molécula de anticorpo "derivatizada" é uma que tenha sido modificada. Métodos de derivatização incluem, mas não estão limitados a, a adição de uma porção fluorescente, de um radionucleotídeo, de uma toxina, de uma enzima ou de um ligante de afinidade, tal como biotina. Por conseguin- te, as moléculas de anticorpos da invenção se destinam a incluir for- mas derivatizadas e modificadas de modo diverso dos anticorpos des- critos aqui, neste requerimento de patente, incluindo moléculas de imunoadesão. Por exemplo, uma molécula de anticorpo pdoe ser liga- da funcionalmente (por acoplamento químico, fusão genética, associa- ção não covalente ou de modo diverso) a uma ou mais outras entida- des moleculares, tais como outro anticorpo (por exemplo, um anticorpo bi-específico ou um diabody), um agente detectável, um agente citotó- xico, um agente farmacêutico, e/ou uma proteína ou um peptídeo que possa mediar a associação do anticorpo ou da porção de anticorpo com outra molécula (tal como uma região de núcleo de estreptavidina ou um marcador de polihistidina).

[000144] Um tipo de molécula de anticorpo derivatizada é produzido por reticulação de dois ou mais anticorpos (do mesmo tipo ou de tipos diferentes, por exemplo, de modo a criar anticorpos bi-específicos). Reticuladores adequados incluem aqueles que são heterobifuncionais, tendo dois grupos distintamente reativos separados por um espaçador apropriado (por exemplo, éster de m-maleimidobenzoil-N-hidroxisucci- nimida) ou homobifuncional (por exemplo, disuccinimidil suberato). Os reticuladores referidos estão disponíveis na Pierce Chemical Com- pany, Rockford, III.

[000145] Avelumab é comercializado sob o Nome Comercial Baven-

cioO. Atezolizumab é comercializado sob o Nome Comercial Tecen- trigê. Durvalumab é comercializado sob o Nome Comercial Imfinzi'v. CX-072 está sendo atualmente investigado em ensaios clínicos.

[000146] Uma sequência de aminoácidos de comprimento total para PD-L1 é proporcionada na UniProtKB Acesso No. Q15116 e aqui, nes- te requerimento de patente, como SEQ ID NO: 1:

MQIPQAPWPVVWAVLALGWRPGWFLDSPDRPWNPPTFSPALLVVT EGDNATFTCSFSNTSESFVLNWYRMSPSNQTDKLAAFPEDRSQPGQ DCRFRVTQLPNGRDFHMSVVRARRNDSGTYLCGAISLAPKAQIKESL RAELRVTERRAEVPTAHPSPSPRPAGQFQTLVVGVVGGLLGSLVLLV WVLAVICSRAARGTIGARRTGQPLKEDPSAVPVFSVDYGELDFQWR

EKTPEPPVPCVPEQTEYATIVFPSGMGTSSPARRGSADGPRSAQPL RPEDGHCSWPL (SEQ ID NO: 1), cuja sequência de sinal é MQIPQOAPWPVVWAVLQLGWR (SEQ ID NO: 2).

[000147] Portanto, em algumas modalidades, um anticorpo anti-PD- L1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo se liga especifica- mente a um epítope na SEQ ID NO: 1 ou a um epítope na versão ma- dura da SEQ ID NO: 1 (isto é, SEQ ID NO: 1 carecendo da sequência de sinal).

[000148] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-L1 ou frag- mento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma região va- riável de cadeia leve (VL) e uma região variável de cadeia pesada (VH), em que a referida VL compreende os polipeptídeos VL-CDR1, VL-CDR2 e VL-CDR3 e a referida VH compreende os polipeptídeos VH-CDR1, VH-CDR2 e VH-CDR3 os quais são selecionados entre o grupo que consiste em: (a) VL-CDR1 é TGTSSDVGGYNYVS, VL-CDR2 é DVSN- RPS, VL-CDR3 é SSYTSSSTRV, VH-CDR1 é SYIMM, VH-CDR2 é SIYPSGGITFYADTVKG, e VH-CDR3 é IKLGTVTTVDY;

(b) VL-CDR1 é RASQDVSTAVA, VL-CDR2 é SASFLYS, VL-CDR3 é QQYLYHPAT, VH-CDR1 é GFTFSDSWIH, VH-CDR2 é AWISPYGGSTYYADSVKG, e VH-CDR3 é RHWPGGFDY; e (c) VL-CDR1 é RASQRVSSSYLA, VL-CDR2 é DASSRAT, VL-CDR3 é QQYGSLPWT, VH-CDRI1 é RYWMS, VH-CDR2 é NIKQDGSEKYYVDSVKG, e VH-CDR3 é EGGWFGELAFDY.

[000149] Anticorpos anti-PD-L1 e fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos podem compreender polipeptídeos compreendendo as cadeias leves variáveis ou cadeias pesadas variáveis descritas aqui, neste requerimento de patente, (por exemplo, as cadeias leves variá- veis dentro das SEQ ID NOs: 24 a 26 ou as cadeias pesadas variáveis dentro das SEQ ID NOs: 21 a 23). Anticorpos anti-PD-1 e polipeptí- deos também podem compreender tanto uma cadeia leve variável (por exemplo, uma cadeia leve variável dentro das SEQ ID NOs: 24 a 26) quanto uma cadeia pesada variável (por exemplo, uma cadeia pesada variável dentro das SEQ ID NOs: 21 a 23).

[000150] Em algumas modalidades, os anticorpos anti-PD-L1 e fra- gmentos de ligação ao antígeno dos mesmos podem compreender po- lipeptídeos compreendendo a cadeia leve variável de SEQ ID NO: 24 ou a cadeia pesada variável de SEQ ID NO: 21. Em algumas modali- dades, os anticorpos anti-PD-L1 e fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos podem compreender polipeptídeos compreendendo a cadeia leve de SEQ ID NO: 24 e a cadeia pesada de SEQ ID NO: 21.

[000151] Em algumas modalidades, os anticorpos anti-PD-L1 e fra- gmentos de ligação ao antígeno dos mesmos podem compreender po- lipeptídeos compreendendo a cadeia pesada de SEQ ID NO: 21 na qual a lisina C-terminal (K) está ausente. Em algumas modalidades, os anticorpos anti-PD-L1 e fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos podem compreender polipeptídeos compreendendo a cadeia leve de SEQ ID NO: 24 e a cadeia pesada de SEQ ID NO: 21 na qual a lisina C-terminal (K) está ausente.

[000152] Sequências de aminoácidos de determinados anticorpos anti-PD-L1 são proporcionadas nas Tabelas 1 a 4 abaixo: Tabela 1: Sequências de aminoácidos de CDR de cadeias pesadas variáveis VH-CDR1 VH-CDR2 VH-CDR3 Avelumab SYIMM (SEQ ID | SIYPSGGITFYADTVKG IKLGTVTTVDY (SEQ NO: 3) (SEQ ID NO: 4) ID NO: 5) Atezolizumab | GETFSDSWIH — | AWISPYGGSTYYADSVKG |RHWPGGFDY (SEQ (SEQIDNO:6) |(SEQIDNO:?7) ID NO: 8) Durvalumab | RYWMS (SEQ | NIKQDGSEKYYVDSVKG EGGWFGELAFDY ID NO: 9) (SEQ ID NO: 10) (SEQ ID NO: 11) Tabela 2: Sequências de aminoácid*+0 s de CDR de cadeias leves variáveis VL-CDR1 VL-CDR2 VL-CDR3 Avelumab TGTSSDVGGYNYVS | DVSNRPS (SEQ ID | SSYTSSSTRV (SEQ ID (SEQ ID NO: 12) NO: 13) NO: 14) Atezolizumab | RASQDVSTAVA (SEQ | SASFLYS (SEQ ID | QOYLYHPAT (SEQ ID ID NO: 15) NO: 16) NO: 17) Durvalumab | RASORVSSSYLA DASSRAT (SEQ ID | QQOYGSLPWT (SEQ ID (SEQ ID NO: 18) NO: 19) NO: 20) Tabela 3: Sequências de aminoácidos de comprimento total de cadei- as pesadas NNE Sequência de Aminoácidos Avelumab EVOLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMMWVRQAPGKGLE

WVSSIYPSGGITFYADTVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYY CARIKLGTVTTVDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTA ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLOSSGLYSLSSVVTV PSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLG GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEV HNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHOQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPI EKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE

WESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS VMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 21)

NNE Sequência de Aminoácidos Atezolizumab — | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLE

WVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVY YCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGT AALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLOSSGLYSLSSVVT VPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELL GGPS VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNA KTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKT ISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWES

NGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMH EALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 22) Durvalumab EVOQLVESGGGLVOPGGSLRLSCAASGFTFSRYWMSWVRQAPGKGLE

WVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVY YCAREGGWFGELAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSG GTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLOSSGLYSLSSV VTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPE FEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDG VEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKAL PASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDI

AVEWESNGOQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVF SCSVMHEALHNHYTOKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 23) Tabela 4: Sequências de aminoácidos de comprimento total de cadei- as leves [Fo Sequência de Aminoácidos de Comprimento Total Avelumab OQSALTOPASVSGSPGOQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPK

LMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTS SSTRVFGTGTKVTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFY

PGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKOSNNKYAASSYLSLTPEQWKS HRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS (SEQ ID NO: 24) Atezolizumab — | DIQMTOSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLI

YSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLOPEDFATYYCQQYLYHPA TFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAK

VOWKVDNALOSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVY ACEVTHOGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 25) Durvalumab EIVLTOSPGTLSLSPGERATLSCRASQRVSSSYLAWYQQKPGQAPRLL

IYDASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSLP WTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPRE

AKVOWKVDNALOSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHK VYACEVTHOQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 26)

[000153] Em algumas modalidades, um anticorpo anti-PD-L1 ou fra- gmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada variável e uma cadeia leve variável de uma cadeia pesada de comprimento total e correspondente cadeia leve de comprimento total proporcionadas aqui, neste requerimento de patente.

[000154] Em algumas modalidades, um anticorpo anti-PD-L1 ou fra- gmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de CDR de avelumab (isto é, SEQ ID NOs: 3, 4, 5, 12, 13, e 14), ate- zolizumab (isto é, SEQ ID NOs: 6, 7, 8, 15, 16, e 17), e durvalumab (isto é, SEQ ID NOs: 9, 10, 11, 18, 19, e 20) e bloqueia a interação en- tre PD-1 e PD-L1. Em algumas modalidades, um anticorpo anti-PD-L1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as se- quências de CDR de avelumab (isto é, SEQ ID NOs: 3, 4, 5, 12, 13, e 14), atezolizumab (isto é, SEQ ID NOs: 6, 7, 8, 15, 16, e 17), e durva- lumab (isto é, SEQ ID NOs: 9, 10, 11, 18, 19, e 20) e bloqueia a intera- ção entre PD-L1 e PD-L2. Em algumas modalidades, um anticorpo an- ti-PD-L1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de CDR de avelumab (isto é, SEQ ID NOs: 3, 4, 5, 12, 13, e 14), atezolizumab (isto é, SEQ ID NOs: 6, 7, 8, 15, 16, e 17), e durvalumab (isto é, SEQ ID NOs: 9, 10, 11, 18, 19, e 20) e libera a ini- bição, mediada pela via PD-1, de uma resposta imune, por exemplo, uma resposta imune antitumoral.

[000155] Em algumas modalidades, um anticorpo anti-PD-L1, ou fra- gmento de ligação ao antígeno do mesmo, compreende as sequências de cadeias pesada e leve de avelumab (isto é, SEQ ID NOs: 21 e 24), atezolizumab (isto é, SEQ ID NOs: 22 e 25), ou durvalumab (isto é, SEQ ID NOs: 23 e 26).

[000156] Avelumab, sua sequência, e muitas de duas propriedades foram descritos no documento de Patente internacional No. WO 2013/079174, onde é designado A09-246-2 tendo as sequências de cadeias pesada e leve de acordo com as SEQ ID NOs: 32 e 33. No entanto, frequentemente se observa que, no curso da produção de an-

ticorpos, a lisina (K) do terminal carbóxi da cadeia pesada é clivada. Esta modificação não tem nenhuma influência sobre a ligação entre o anticorpo e o antígeno. Portanto, em algumas modalidades, um anti- corpo anti-PD-L1, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, compreende a sequência de cadeia pesada de SEQ ID NO: 21 na qual a lisina (K) do terminal carbóxi está ausente e a sequência de cadeia leve de SEQ ID NO: 24; a sequência de cadeia pesada de SEQ ID NO: 22 na qual a lisina (K) do terminal carbóxi está ausente e a sequência de cadeia leve de SEQ ID NO: 25; ou a cadeia pesada de SEQ ID NO: 23 na qual a lisina (K) do terminal carbóxi está ausente e a sequência de cadeia leve de SEQ ID NO: 26. Ítens da invenção

[000157] A presente invenção também compreende os ítens que se seguem:

1. Um método para o tratamento de um paciente humano que tenha uma malignidade sólida avançada compreendendo a admi- nistração ao paciente, que necessite do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de Debio 1143 e de uma quantidade terapeu- ticamente eficaz de um anticorpo anti-PD-L1, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo.

2. O método do item 1, em que o anticorpo anti-PD-L1 é um anticorpo anti-PD-L1 IgG1.

3. O método do item 2, em que o anticorpo anti-PD-L1 IgG1 é avelumab.

4. O método de qualquer um dos ítens 1 a 3, em que a quantidade terapeuticamente eficaz de Debio 1143 é de cerca de 75 a cerca de 250 mg por dia.

5. O método de qualquer um dos ítens 1 a 3, em que a quantidade terapeuticamente eficaz de Debio 1143 é de cerca de 75 mg por dia.

6. O método de qualquer um dos ítens 1 a 3, em que a quantidade terapeuticamente eficaz de Debio 1143 é de cerca de 100 mg por dia.

7. O método de qualquer um dos ítens 1 a 3, em que a quantidade terapeuticamente eficaz de Debio 1143 é de cerca de 150 mg por dia.

8. O método de qualquer um dos ítens 1 a 3, em que a quantidade terapeuticamente eficaz de Debio 1143 é de cerca de 200 mg por dia.

9. O método de qualquer um dos ítens 1 a 3, em que a quantidade terapeuticamente eficaz de Debio 1143 é de cerca de 250 mg por dia.

10. O método de qualquer um dos ítens 1 a 9, em que a Debio 1143 é administrada por via oral.

11. O método de qualquer um dos ítens 1 a 10, em que a Debio 1143 é administrada em forma capsular.

12. O método de qualquer um dos ítens 1 a 11, em que a Debio 1143 é administrada por via oral como uma cápsula contendo 75 mg de Debio 1143.

13. O método de qualquer um dos ítens 1 a 11, em que a Debio 1143 é administrada por via oral como uma cápsula contendo 100 mg de Debio 1143.

14. O método de qualquer um dos ítens 1 a 13, em que a quantidade terapeuticamente eficaz de Debio 1143 é administrada como uma dose uma vez ao dia.

15. O método de qualquer um dos ítens 1 a 13, em que a quantidade terapeuticamente eficaz de Debio 1143 é dividida em múl- tiplas doses que são administradas como múltiplas doses duas, três ou quatro vezes ao dia.

16. O método de qualquer um dos ítens 1 a 15, em que a

Debio 1143 é administrada uma vez ao dia por 10 dias consecutivos.

17. O método de qualquer um dos ítens 1 a 15, em que o método de tratamento compreende um ciclo de 28 dias compreenden- do administração da Debio 1143 por 10 dias consecutivos, seguida por administração de nenhuma Debio 1143 por 4 dias consecutivos.

18. O método de qualquer um dos ítens 1 a 17, em que o anticorpo anti-PD-L1 é avelumab e a quantidade terapeuticamente efi- caz de avelumab é de cerca de 10 mg/kg.

19. O método do item 18, em que o avelumab é administra- do uma vez a cada duas semanas.

20. O método de qualquer um dos ítens 18 e 19, em que o avelumab é administrado nos dias 1 e 15 de um ciclo de 28 dias.

21. O método de qualquer um dos ítens 1 a 20, em que o anticorpo anti-PD-L1 é administrado por via intravenosa.

22. O método de qualquer um dos ítens 18-21 adicional- mente compreendendo a administração de um anti-histamínico (anti- H1) e de acetaminofeno ao paciente antes de administrar o avelumab.

23. O método do item 22, em que o anti-histamínico (anti- H1) e acetaminofeno são administrados ao paciente cerca de 30 minu- tos a cerca de 60 minutos antes de administrar o avelumab.

24. O método de qualquer um dos ítens 22 e 23, em que o anti-histamínico (anti-H1) e acetaminofeno são administrados antes de cada uma das quatro primeiras administrações de avelumab.

25. O método de qualquer um dos ítens 22-24, em que o anti-histamínico (anti-H1) é difenidramina.

26. O método do item 25, em que é administrado cerca de a cerca de 50 mg de difenidramina.

27. O método de qualquer um dos ítens 1 a 26, em que a malignidade sólida avançada é uma ou mais selecionadas entre o gru- po que consiste em Câncer de Pulmão, Câncer de Cabeça e Pescoço,

câncer de bexiga, câncer renal, melanoma de pele, câncer colorretal, câncer de ovário, câncer de mama, linfomas de Hodgkin e/ou não Ho- dgokin.

28. O método de qualquer um dos ítens 1 a 27, em que a malignidade sólida avançada é Câncer de Pulmão de Células Não Pe- quenas.

29. O método de qualquer um dos ítens 1 a 28, em que a malignidade sólida avançada é Câncer de Pulmão de Células Não Pe- quenas avançado ou metastático.

30. O método de qualquer um dos ítens 1 a 29, em que o paciente recebeu previamente terapia à base de platina para tratamen- to da malignidade sólida avançada.

31. O método dos ítens 1 a 30, em que o paciente tem Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas no estágio IIIB ou no es- tágio IV.

32. Um método de tratamento de um paciente humano que tenha Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas avançado ou me- tastático compreendendo a administração ao paciente, que necessite do mesmo, de cerca de 75 mg a cerca de 250 mg de Debio 1143 e de cerca de 10 mg/kg de avelumab.

33. O método do item 32, em que o paciente com Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas avançado ou metastático rece- beu previamente terapia à base de platina para o Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas.

34. O método do item 33, em que a Debio 1143 é adminis- trada por via oral ao paciente.

35. O método do item 34, em que a Debio 1143 é proporci- onada em forma capsular.

36. O método do item 34, em que a Debio 1143 é adminis- trada por via oral ao paciente por 10 dias consecutivos.

37. O método do item 34, em que o método de tratamento compreende um ciclo de 28 dias compreendendo: (a) administração da Debio 1143 por 10 dias consecutivos; e (b) administração de nenhuma Debio 1143 por 4 dias con- secutivos.

38. O método do item 32, em que o avelumab é administra- do uma vez a cada duas semanas.

39. O método do item 32, em que o avelumab é administra- do nos dias 1 e 15 de um ciclo de 28 dias.

40. O método do item 37, em que o avelumab é administra- do nos dias 1 e 15 do ciclo de 28 dias.

41. O método do item 38, em que o avelumab é administra- do por via intravenosa.

42. O método do item 39, em que o avelumab é administra- do por via intravenosa.

43. O método do item 40, em que o avelumab é administra- do por via intravenosa.

44. O método do item 38 adicionalmente compreendendo a administração de um anti-histamínico (anti-H1) e de acetaminofeno ao paciente antes de administrar o avelumab.

45. O método do item 39 adicionalmente compreendendo a administração de um anti-histamínico (anti-H1) e de acetaminofeno ao paciente antes de administrar o avelumab.

46. O método do item 40 adicionalmente compreendendo a administração de um anti-histamínico (anti-H1) e de acetaminofeno ao paciente antes de administrar o avelumab.

47. O método do item 44, em que o anti-histamínico (anti- H1) e acetaminofeno são administrados ao paciente cerca de 30 minu- tos a cerca de 60 minutos antes de administrar o avelumab.

48. O método do item 45, em que o anti-histamínico (anti- H1) e acetaminofeno são administrados ao paciente cerca de 30 minu- tos a cerca de 60 minutos antes de administrar o avelumab.

49. O método do item 46, em que o anti-histamínico (anti- H1) e acetaminofeno são administrados ao paciente cerca de 30 minu- tos a cerca de 60 minutos antes de administrar o avelumab.

50. O método do item 47, em que o anti-histamínico (anti- H1) e acetaminofeno são administrados antes de cada uma das quatro primeiras administrações de avelumab.

51. O método do item 48, em que o anti-histamínico (anti- H1) e acetaminofeno são administrados antes de cada uma das quatro primeiras administrações de avelumab.

52. O método do item 49, em que o anti-histamínico (anti- H1) e acetaminofeno são administrados antes de cada uma das quatro primeiras administrações de avelumab.

53. O método do item 50, em que o anti-histamínico (anti- H1) é difenidramina.

54. O método do item 51, em que o anti-histamínico (anti- H1) é difenidramina.

55. O método do item 52, em que o anti-histamínico (anti- H1) é difenidramina.

56. O método do item 53, em que é administrado cerca de a cerca de 50 mg de difenidramina.

57. O método do item 54, em que é administrado cerca de 25 a cerca de 50 mg de difenidramina.

58. O método do item 55, em que é administrado cerca de 25 a cerca de 50 mg de difenidramina.

59. O método do item 34, em que o método de tratamento compreende um ciclo de 28 dias compreendendo: (a) administração da Debio 1143 por um primeiro período de 10 dias consecutivos; (b) administração de nenhuma Debio 1143 por um primeiro período de 4 dias consecutivos; (c) administração da Debio 1143 por um segundo período de 10 dias consecutivos; e (d) administração de nenhuma Debio 1143 por um segundo período de 4 dias consecutivos.

60. O método do item 59, em que o avelumab é administra- do uma vez a cada duas semanas.

61. O método do item 59, em que o avelumab é administra- do nos dias 1 e 15 do ciclo de 28 dias.

62. O método do item 60, em que o avelumab é administra- do por via intravenosa.

63. O método do item 61, em que o avelumab é administra- do por via intravenosa.

64. O método do item 62 adicionalmente compreendendo a administração de um anti-histamínico (anti-H1) e de acetaminofeno ao paciente antes de administrar o avelumab.

65. O método do item 63 adicionalmente compreendendo a administração de um anti-histamínico (anti-H1) e de acetaminofeno ao paciente antes de administrar o avelumab.

66. O método do item 64, em que o anti-histamínico (anti- H1) e acetaminofeno são administrados ao paciente cerca de 30 minu- tos a cerca de 60 minutos antes de administrar o avelumab.

67. O método do item 65, em que o anti-histamínico (anti- H1) e acetaminofeno são administrados ao paciente cerca de 30 minu- tos a cerca de 60 minutos antes de administrar o avelumab.

68. O método do item 66, em que o anti-histamínico (anti- H1) e acetaminofeno são administrados antes de cada uma das quatro primeiras administrações de avelumab.

69. O método do item 67, em que o anti-histamínico (anti- H1) e acetaminofeno são administrados antes de cada uma das quatro primeiras administrações de avelumab.

70. O método do item 68, em que o anti-histamínico (anti- H1) é difenidramina.

71. O método do item 69, em que o anti-histamínico (anti- H1) é difenidramina.

72. O método do item 70, em que é administrado cerca de a cerca de 50 mg de difenidramina.

73. O método do item 71, em que é administrado cerca de 25 a cerca de 50 mg de difenidramina

74. Um método de tratamento de um paciente humano que tenha Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas avançado ou me- tastático depois de terapia à base de platina compreendendo a admi- nistração por via oral ao paciente, que necessite do mesmo, de cerca de 75 mg a cerca de 250 mg de Debio 1143 e por via intravenosa de cerca de 10 mg/kg de avelumab, em que o método de tratamento compreende um ciclo de 28 dias compreendendo: (a) administração da Debio 1143 por um primeiro período de 10 dias consecutivos; (b) administração de nenhuma Debio 1143 por um primeiro período de 4 dias consecutivos; (c) administração da Debio 1143 por um segundo período de 10 dias consecutivos; (d) administração de nenhuma Debio 1143 por um segundo período de 4 dias consecutivos; (e) administração do avelumab no dia 1 do ciclo de 28 dias; e (f) administração do avelumab no dia 15 do ciclo de 28 dias.

75. O método do item 74, em que a Debio 1143 é adminis-

trada em forma capsular.

76. O método do item 74 adicionalmente compreendendo a administração de um anti-histamínico (anti-H;) ao paciente antes de administrar o avelumab.

77. O método do item 74 adicionalmente compreendendo a administração de acetaminofeno ao paciente antes de administrar o avelumab.

78. O método do item 74 adicionalmente compreendendo a administração de um anti-histamínico (anti-H1) e de acetaminofeno ao paciente antes de administrar o avelumab.

79. O método do item 76, em que o anti-histamínico (anti- H1) é administrado ao paciente cerca de 30 minutos a cerca de 60 mi- nutos antes de administrar o avelumab.

80. O método do item 77, em que o acetaminofeno é admi- nistrado ao paciente cerca de 30 minutos a cerca de 60 minutos antes de administrar o avelumab

81. O método do item 78, em que o anti-histamínico (anti- H1) e acetaminofeno são administrados ao paciente cerca de 30 minu- tos a cerca de 60 minutos antes de administrar o avelumab.

82. O método do item 79, em que o anti-histamínico (anti- H1) é difenidramina

83. O método do item 81, em que o anti-histamínico (anti- H1) é difenidramina.

84. O método do item 82, em que é administrado cerca de a cerca de 50 mg de difenidramina

85. O método do item 83, em que é administrado cerca de 25 a cerca de 50 mg de difenidramina.

86. O método de qualquer um dos ítens 32-85, em que a quantidade terapeuticamente eficaz de Debio 1143 é administrada como uma dose uma vez ao dia.

87. O método de qualquer um dos ítens 32-85, em que a quantidade terapeuticamente eficaz de Debio 1143 é dividida em múl- tiplas doses que são administradas como múltiplas doses duas, três ou quatro vezes ao dia.

88. O método de qualquer um dos ítens 32-74, em que o paciente recebeu previamente terapia à base de platina para tratamen- to do Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas.

89. O método de qualquer um dos ítens 30 e 74 a 88, em que a terapia à base de platina consiste em administrar um ou mais agentes à base de platina selecionados entre o grupo que consiste em cisplatina, carboplatina, e oxaliplatina.

90. O método de qualquer um dos ítens 30 e 89, em que o paciente apresentou recidiva ou progressão depois de ser administra- da a terapia à base de platina porém antes de ser administrada a De- bio 1143.

Exemplos

[000158] Deve ser entendido que os exemplos e modalidades descri- tos aqui, neste requerimento de patente, são para fins ilustrativos so- mente e que várias modificações ou alterações à luz do mesmo vão ser sugeridas às pessoas versadas na arte e não devem ser incluídas dentro do espírito e do alcance deste requerimento. Exemplo 1: Ativação de células T induzida por Debio 1143

[000159] De modo a testar o efeito de Debio 1143 sobre a ativação de células T humanas, células mononucleares do sangue periférico recém isoladas de doadores humanos saudáveis foram estimuladas ex vivo com anticorpos anti-CD3/CD28 por 24 horas na presença de 10 UM de Debio 1143, ou tratamentos de controle sem estimulação e in- cubação com Debio 1143. Em resumo, análises citométricas mostra- ram que a estimulação de CD3/CD28 aumentou a percentagem de cé- lulas T IFNy+ CD4+ e IFNy+ CD8+ em 24 horas, e que a adição de tratamento com Debio 1143 acrescentou adicionalmente um aumento significativo na ativação de células T (Figura 1). Exemplo 2: Combinação de Debio 1143 com um anticorpo anti-CTLA4 e inibidor de IDO

[000160] A eficácia terapêutica de Debio 1143 combinada com um anticorpo anti-CTLA4 foi testada em um modelo singênico em camun- dongo de câncer de mama TS/A. Além disso, a eficácia terapêutica de Debio 1143 combinada com um inibidor de IDO (INCB024360) foi tes- tada em um modelo singênico em camundongo de câncer colorretal CT-26. Em ambos estes casos, a terapia de combinação não levou a uma melhora estatisticamente significativa comparada com as respec- tivas monoterapias.

[000161] Portanto, proporcionar uma terapia de combinação com- preendendo Debio 1143, a qual resulta em um efeito aditivo ou sinér- gico pode requerer a seleção não óbvia de alvos reguladores de pon- tos de verificação imune específicos. Simplesmente combinar Debio 1143 com qualquer imunoterapia não é suficiente para obter uma efi- cácia aprimorada ou uma terapia de combinação efetiva a qual possa ser usada para tratar qualquer câncer. Exemplo 3: Dependência da dose de Debio 1143 em uma terapia de combinação

[000162] De modo a testar se Debio 1143 reforçou de maneira de- pendente da dose a atividade antitumoral anti-PD1, foi testada a tole- rabilidade de Debio 1143 oral a 200 e 300 mg/kg por 5 dias/ semana em combinação com 10 mg/kg de anti-PD1 duas vezes por semana por uma duração total de 2 semanas em camundongos C57BL/6 fê- meas livres de. Em contraste com a dose de 300 mg/kg, o tratamento de combinação com a dose de 200 mg/kg foi bem tolerado com so- mente menor perda de peso corporal no tratamento e boa recuperação de todos os camundongos depois do completamento da dosagem.

Portanto, 200 mg/kg foi escolhido como o maior nível de dose para o estudo de eficácia avaliando a combinação em camundongos portando tumores de melanoma B16F10 s.c..

[000163] Camundongos C57BL/6 foram injetados por via subcutânea (s.c.) com 2x105 células tumorais B16F10 (vide, por exemplo, Bobek et al., 2010. Anticancer Res. 30(12):4799-803) e os tratamentos se inicia- ram em um tamanho médio tumoral do grupo de 94 mm? (n = 8/ gru- po). Debio 1143 a 100 e 200 mg/kg p.o. foi administrada em 5 dias/ semana em combinação com 10 mg/kg i.p. de anti-PD1 duas vezes por semana e comparada com o tratamento com veículo mais isótipo de anticorpo. Além disso, foi testada a dose de 100 mg/kg administra- da duas vezes por semana em combinação com anti-PD1 a 10 mg/kg i.p. duas vezes por semana.

[000164] No dia 19 da inoculação do tumor, tratamento com 100 mg/kg de Debio 1143 QD1-5 combinado com anti-PD-1 a 10 mg/kg também não apresentou nenhuma atividade antitumoral significativa com um volume tumoral médio de 1049 mm? (TGI = 31%, P = 0,155), em comparação com o grupo de veículo (volume tumoral médio de 1529 mm; Figura 2A). No entanto, Debio 1143 a 200 mg/kg em com- binação com 10 mg/kg de anti-PD-1 produziu atividade antitumoral significativa (594 mm3?; TGI = 61%; P = 0,005; Figura 2A). Debio 1143 duas vezes por semana a 100 mg/kg (volume tumoral médio de 1396 mm?, TGI = 9%, P = 0,757) em combinação com anti-PD-1 a 10 mg/kg também não produziu qualquer atividade antitumoral em comparação com o grupo de veículo (Figura 2B). A administração de Debio 1143 a 100 mg/kg durante 5 dias/ semana foi considerada superior à adminis- tração bi-semanal para a combinação com anti-PD-1 a 10 mg/kg.

[000165] Em vista do acima exposto, os estudos subsequentes em camundongo testando a eficácia de Debio 1143 com um anticorpo an- ti-PD-L1 foram realizados por via oral administrando Debio 1143 5 di-

as/ semana e por via intraperitoneal administrando o anticorpo anti- PD-L1 duas vezes por semana. Exemplo 4: Combinação de Debio 1143 com um anticorpo anti-PD-L1

[000166] A atividade antitumoral de um anticorpo anti-PD-L1 (5 mg/kg BIW i.p.; clone 10F.9G2, BioXcell) foi testada quer isolado ou em combinação com Debio 1143 (100 mg/kg QD1-5 p.o.) em um mo- delo em camundongos singênicos imunocompetentes de câncer de bexiga MBT-2 em camundongos C3H/HeNCrl durante 3 semanas (vi- de, por exemplo, Shimazui et al., 2013. Int J Oncol. 42(2):543-8). Cada camundongo foi inoculado por via subcutânea na região do flanco di- reito com células tumorais MBT-2 (2 x 105) em 0,1 ml! de PBS para o desenvolvimento do tumor. Os tratamentos foram iniciados quando o tamanho médio do tumor atingiu 101 mm? (n = 8/ grupo).

[000167] Enquanto anti-PD-L1 duas vezes por semana a 5 mg/kg i.p. não apresentou nenhuma atividade antitumoral, e Debio 1143 a 100 mg/kg p.o. QD1-5 somente apresentou fraca atividade antitumoral, a combinação demonstrou notável atividade antitumoral (Figura 3) e pro- longou significativamente a sobrevida dos camundongos. O peso cor- poral médio aumentou em todos os grupos, indicando que os trata- mentos foram bem tolerados neste esquema e nível de dose.

[000168] A combinação de Debio 1143 com anticorpo anti-PD-L1 di- minuiu significativamente o crescimento tumoral em comparação com o veículo de controle e anti-PD-L1 isolado (p < 0,001 de acordo com o two-sided t-test com igual variância) bem como Debio 1143 isolado (p < 0,01 de acordo com o two-sided t-test com igual variância).

[000169] Com base nas atividades do agente único, o modelo de in- dependência de Bliss previu uma inibição do crescimento tumoral (TGI) de 53% para efeitos aditivos da combinação no dia 13 de trata- mento. No entanto, a combinação de Debio 1143 e anti-PD-L1 resultou em 80% de inibição do crescimento tumoral naquele ponto do tempo,

com um índice da combinação de 0,66, indicativo de sinergia (Foucquier & Guedj, 2015. Pharmacol Res Perspect. 3(3):e00149). Exemplo 5: Ensaio de Dosagem de Debio 1143 em Pacientes Huma- nos com Tumores Sólidos Avançados

[000170] O ensaio registrou pacientes com tumores sólidos avança- dos (planejado até 24 pacientes avaliáveis). Os pacientes têm maligni- dades sólidas avançadas e não são elegíveis para terapia de rotina ou a terapia de rotina não teve êxito com os mesmos.

[000171] Debio 1143 está sendo administrada uma vez ao dia por 10 dias consecutivos a cada 2 semanas (isto é, 10 dias sim, 4 dias não) em uma dose de partida de 100 mg. Os incrementos de doser para os grupos de doses subsequentes são de 50 mg (isto é, 100, 150, 200, 250 mg). Os pacientes devem ficar em jejum 2 horas antes da dosa- gem e devem jejuar por no mínimo 1 hora depois da dose. É permitido beber água à vontade. Níveis de doses adicionais podem ser conside- rados se a análise farmacocinética ("PK") identificar exposição ao fár- maco inferior de ou Debio 1143 ou avelumab.

[000172] Avelumab (um anticorpo anti-PD-L1) é administrado a 10 mg/kg através de uma infusão i.v. durante uma hora, Q2W (isto é, nos dias 1 e 15 de um ciclo de 28 dias). A dose de avelumab não vai ser escalonada a menos que a análise farmacocinética revele uma intera- ção significativa reduzindo a exposição ao avelumab. Não serão explo- radas doses menores de avelumab; não será permitida a redução da dose.

[000173] Com base na revisão de dados de toxicidade e farmacoci- néticos nos primeiros níveis de dose, vão ser avaliadas a viabilidade e a adequação do esquema de dosagem (10 dias sim / 4 dias não) junto com a dose padrão de avelumab. Se considerado necessário pelo Comitê de Monitoramento de Segurança do estudo ou se dois pacien- tes experimentarem Toxicidades Limitantes da Dose já no nível de do-

se inicial (100 mg), será considerado um esquema de dosagem alter- nativo (por exemplo, 5 dias sim / 2 dias não a cada semana).

[000174] A dose de avelumab é calculada com base no peso do pa- ciente determinado dentro de 72 horas antes da administração. Em comparação com a administração anterior, pode ser usada a mesma dose contanto que a alteração de peso seja €10% da administração anterior.

[000175] Antes da infusão, o avelumab é diluído com solução salina a 0,9% (ou 0,45%, caso necessário) suprida como bolsa de infusão. À dosagem é de 10 mg/kg de peso corporal administrados i.v. durante 1 hora (-10/+20 minutos, isto é, 50 a 80 minutos) uma vez a cada 2 se- manas, nos dias 1 e 15 de cada ciclo. Um manual de preparação des- creve em detalhes as bolsas de infusão e os dispositivos médicos a serem usados para a preparação da dilução e subsequente adminis- tração.

[000176] A pré-medicação com um anti-histamínico (anti-H1) e com acetaminofeno (paracetamol) cerca de 30 a 60 minutos antes de cada dose de avelumab é obrigatória para as 4 primeiras infusões (por exemplo, 25 a 50 mg de difenidramina e 500 a 650 mg de acetamino- feno (paracetamol) i.v. ou equivalente oral). Este regime pode ser mo- dificado com base em padrões de tratamento e diretrizes locais, con- forme apropriado. A pré-medicação deve ser administrada para as do- ses de avelumab subsequentes com base no critério clínico e na pre- sença / gravidade das reações às infusões anteriores.

[000177] O desfecho primário deste estudo é a dose máxima tolera- da com uma probabilidade estimada da toxicidade limitante da dose ("DLT") abaixo de 30%. Com base nesta dose, a dose da Fase-ll re- comendada vai ser determinada também tendo em conta a segurança / tolerabilidade cumulativa geral, dados farmacocinéticos e de eficácia. A toxicidade limitante da dose é definida como qualquer um dos Even-

tos Adversos (AEs) que se seguem durante o primeiro ciclo de trata- mento (isto é, 4 semanas ou mais tempo, no caso de atrasos na dosa- gem) caso considerado relacionado com o tratamento:

* —“neutropenia febril grau 3 ou 4 ou neutropenia de qual- quer grau 4 de >5 dias de duração

* —trombocitopenia grau 4 (<25000/mm3) ou grau 3 (<50000/mm3), caso associada com sangramento preocupante em termos médicos

* —qualquer valor laboratorial não-hematológico de grau 23 se:

o for necessária intervenção médica para tratar o paciente ou o a anormalidade levar a hospitalização ou persistir por >7 dias ou o considerado clinicamente significante pelo pesquisador responsável pelo tratamento

* —qualquer toxicidade não hematológica (não laboratorial) de grau 3 ou 4, exceto:

o reação relacionada com a infusão grau 3, resolvendo dentro de 6 h do final da infusão o sintomas semelhantes à gripe grau 3 transitórios (< 6 horas) ou febre, a qual é controlada com manejo médico o fadiga transitória (< 24 horas) grau 3, fadiga local, dor de cabeça, náusea, emese que resolva para grau <1 o diarreia grau 3 ou toxicidade de pele grau 3 que se re- solva para grau <1 em <7 dias depois de manejo médico (por exemplo, tratamento com imunossupressores) ter sido iniciado o toxicidade relacionada com a tiroide autoimune grau 3 que diminua para grau <2 dentro de 7 dias do início da terapia o dor local, irritação, ou rash localizado em locais de tu-

mor conhecido ou suspeito (fenômero de alargamento do tumor) * —qualquer uveite grau 22 ou dor ocular que não responda a terapia tópica nem diminua para grau 1 dentro do período OR de re- tratamento com avelumab que tenha necessitado de tratamento sistê- mico * —qualquer pneumonite grau 22 ou doença pulmonar in- tersticial que não tenha se resolvido com atraso na dose e esteroides sistêmicos.

* —qualquer toxicidade relacionada com a Debio 1143 ou com o avelumab que requeira um atraso da dosagem de >2 semanas, redução da dose, ou descontinuação prematura de qualquer um dos dois.

* — qualquer outro evento adverso relacionado com fármaco que, na opinião do pesquisador seja de potencial importância clínica de modo que um escalonamento da dose posterior iria expor os paci- entes a um risco inaceitável.

[000178] Os desfechos secundários deste estudo são: * “Incidência e gravidade de eventos adversos emergentes do tratamento e anormalidades laboratoriais, graduados de acordo com os critérios da NCI-CTCAE versão 4.03; * — Incidência de descontinuações prematuras do tratamen- to e modificações do tratamento devido a eventos adversos e anorma- lidades laboratoriais; * “Melhor alteração no tamanho do tumor; * — Resposta tumoral determinada de acordo com os crité- rios da RECIST versão 1.1: o Taxa de resposta objetiva ao final do ciclo 6 o Melhor resposta global (BOR) o Duração da resposta o Taxade controle de doença o Sobrevida livre de progressão mediana e taxa de sobre- vida livre de progressão em 6 meses, 1 ano, e 2 anos a partir do início do tratamento * —Sobrevida global mediana e taxa de sobrevida global em 6 meses, 1 ano, e 2 anos a partir do início do tratamento * —Parâmetros farmacocinéticos. Além disso, vai ser avali- ada a estimativa post-hoc da área sob a curva (AUC) de Debio 1143 e de avelumab bem como a ocupação alvo (TO) de avelumab em com- binação com Debio 1143. Exemplo 6: Ensaio de Dosagem de Debio 1143 em Pacientes Huma- nos com Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas

[000179] Foram registrados pacientes com Câncer de Pulmão de Cé- lulas Não Pequenas avançado ou metastático (NSCLC) cujo câncer tenha progredido depois de uma linha de quimioterapia à base de pla- tina. Os pacientes têm Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas de estágio IIIB ou IV confirmado histologicamente ou citologicamente (segundo a classificação da 7th International Association for the Study of Lung Cancer) que progrediu depois de uma linha de quimioterapia duplicada contendo platina (isto é, tratamento adjuvante com um regi- me contendo platina não é suficiente para eligibilidade porque não foi recebida no contexto de uma doença metastática).

[000180] Assim que o esquema e dose da Fase-ll Recomendada são estabelecidos, os pacientes com Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas vão ser registrados em uma coorte de expansão e vão ser tratados neste nível de dose junto com avelumab a menos que seja observada progressão da doença ou toxicidade grave. Em casos indi- viduais de toxicidade grave, a dose de Debio 1143 pode ser reduzida por decrementos de 50 mg (com exceção da dose de 100 mg para a qual o decremento vai ser de 25 mg).

[000181] O desfecho primário deste estudo é a Taxa de Resposta

Objetiva ("ORR") de acordo com a RECIST versão 1.1. Os desfechos secundários deste estudo são os mesmos que os listados acima no Exemplo 4. Exemplo 7: Resultados de Tratamento sobre o Paciente À

[000182] Uma mulher de 64 anos de idade tratada em um Hospital da América do Norte foi diagnosticada em 10 de novembro de 2016 com um adenocarcinoma do estágio IV (metastático) dos pulmões (câncer de pulmão de células não pequenas escamosas).

[000183] O histórico médico relevante incluiu, Diabetes mellitus tipo 1! em andamento e hipertensão e histórico de trombose de veia profunda (DVT) da perna direita e Embolismo pulmonar associado.

[000184] A paciente iniciou em 24 de novembro de 2016 o tratamen- to de primeira linha com Quimioterapia padrão (regime PemCis) por quatro ciclos e obteve uma melhor resposta global de doença estável (SD) sendo trocada para manutenção com Pemetrexed em 13 de mar- ço de 2017 devido à toxicidade do PemCis. Apesar deste tratamento, ocorreu doença progressiva (PD) em 13 de dezembro de 2017.

[000185] Em 17 de janeiro de 2018 a paciente consentiu em partici- par do estudo Debio1143-105, na linha basal a paciente apresentou dor torácica no lado direito (sob tratamento com opioides), dispnéia, anorexia, ansiedade e fadiga. A paciente apresentou um ECOG-PS = 1 (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) (leve- mente sintomática).

[000186] Em 38 de fevereiro de 2018, a paciente iniciou o tratamento com Debio 1143 a 150 mg/ dia por via oral a partir dos Dias 1 até 10 e a 24 junto com infusões de avelumab a 10 mg/kg nos Dias 1e 15a cada quatro semanas (g4w). Sua varredura por tomografia computado- rizada da linha basal, feita antes do tratamento iniciada em 24 de ja- neiro de 2018, apresentou múltiplas metástases pulmonares e cere- brais como doença não mensurável e duas lesões alvo mensuráveis:

um nódulo pulmonar esquerdo medindo 42 mm e uma massa hilar de 41 mm, para um total de 83 mm de doença mensurável na linha basal.

[000187] A paciente recebeu dois ciclos de estudo tratamento com boa tolerância e nenhuma toxicidade limitante da dose (DLT) e boa conformidade com o tratamento. Foi realizada uma avaliação por var- redura por tomografia computadorizada antes do Ciclo 3 em 29 de março de 2018, apresentando uma redução branda no tamanho das lesões até 37 mm cada, atingindo os critérios para doença estável de acordo com a RECIST v1.1. A paciente continuou o tratamento por adicionalmente dois ciclos e foi realizada uma nova varredura por to- mografia computadorizada em 29 de maio de 2018, apresentando um encolhimento tumoral adicional até 28 e 23 mm, respectivamente para um total de 51 mm. Portanto, uma redução de 38,5% em lesões alvo em comparação com medições da linha basal, deste modo foi obtida Resposta parcial (PR). Esta resposta foi adicionalmente confirmada na última avaliação da doença disponível feita em 19 de julho de 2018. O paciente é agora ECOG-PS=0 (assintomático) e ainda está em trata- mento em andamento.

[000188] Portanto, a terapia de combinação da presente invenção é eficaz no tratamento do câncer (em particular, do câncer de pulmão de células não pequenas). Exemplo 8: Segurança das dosagens de Debio 1143 testadas no en- saio clínico em andamento

[000189] Uma dose diária de 100 a 250 mg de Debio 1143 por 10 dias consecutivos a cada 2 semanas em combinação com Avelumab administrado a 10 mg/kg através de uma infusão i.v. durante uma ho- ra, Q2W (isto é, nos dias 1 e 15 de um ciclo de 28 dias) foi bem tolera- da pelos pacientes do ensaio clínico em andamento.

[000190] Deve ser reconhecido que a seção de Descrição Detalhada se destina a ser usada para interpretar as reivindicações, e não as se-

ções de Sumário e Resumo. As seções de Sumário e Resumo estipu- lam uma ou mais, porém não todas, as modalidades de exemplo da presente invenção conforme contemplado pelos inventores, e portanto, não se destinam a limitar de modo algum a presente invenção e as reivindicações anexadas.

[000191] A presente invenção foi descrita acima com o auxílio de blocos de construção funcionais ilustrando a implementação de fun- ções especificadas e relações das mesmas. Os limites destes blocos de construção funcionais foram arbitrariamente definidos aqui, neste requerimento de patente, por conveniência da descrição. Limites alter- nativos podem ser definidos contanto que as funções especificadas e relações das mesmas sejam realizadas adequadamente.

[000192] A descrição precedente das modalidades específicas, por- tanto, vai revelar plenamente a natureza geral da invenção, que ou- tros, aplicando o conhecimento dentro da habilidade da arte, podem prontamente modificar e/ou adaptar para várias aplicações as referidas modalidades específicas, sem indevida experimentação, sem se afas- tar do conceito geral da presente invenção. Portanto, as referidas adaptações e modificações se destinam a estar dentro do significado e da faixa de equivalentes das modalidades reveladas, com base no en- sinamento e na orientação apresentados aqui, neste requerimento de patente. Deve ser entendido que a fraseologia ou terminologia aqui, neste requerimento de patente, é para os fins de descrição e não de limitação, de tal modo que a terminologia ou fraseologia da presente especificação deve ser interpretado pelo técnico versado à luz dos en- sinamentos e orientação.

[000193] A amplitude e o âmbito da presente invenção não devem ser limitados por qualquer uma das modalidades de exemplo acima descritas, mas devem ser definidas somente de acordo com as reivin- dicações que se seguem e seus equivalentes.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Produto de combinação caracterizado pelo fato de que compreende: (i) Debio 1143; e (ii) um anticorpo anti-PD-L1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo.

2. Produto de combinação de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o produto de combinação é um produto de combinação farmacêutica e adicionalmente compreende um veículo, dilu- ente, excipiente e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.

3. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende: (i) Debio 1143; (ii) um anticorpo anti-PD-L1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo; e (iii) um veículo, diluente, excipiente e/ou adjuvante farma- ceuticamente aceitável.

4. Produto de combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, ou a composição farmacêutica de acordo com a rei- vindicação 3, caracterizado/a pelo fato de que o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo media a citotoxicidade celular depen- dente de anticorpos.

5. Produto de combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 4, ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 4, caracterizado/a pelo fato de que o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma região variável de cadeia leve (VL) e uma região variável de cadeia pesada (VH), em que a referida VL compreende os polipeptídeos VL-

CDR1, VL-CDR2 e VL-CDR3 e a referida VH compreende os polipeptí- deos VH-CDR1, VH-CDR2 e VH-CDR3 os quais são selecionados entre o grupo que consiste em: (a) VL-CDR1 é TGTSSDVGGYNYVS, VL-CDR2 é DVSNRPS, VL-CDR3 é SSYTSSSTRV, VH-CDR1 é SYIMM, VH-CDR?2 é SIYPSG- GITFYADTVKG, e VH-CDR3 é IKLGTVTTVDY; (b) VL-CDR1 é RASQDVSTAVA, VL-CDR2 é SASFLYS, VL- CDR3 é QQYLYHPAT, VH-CDR1 é GFTFSDSWIH, VH-CDR2 é AWIS- PYGGSTYYADSVKG, e VH-CDR3 é RHWPGGFDY; e (c) VL-CDR1 é RASQRVSSSYLA, VL-CDR2 é DASSRAT, VL- CDR3 é QQYGSLPWT, VH-CDR1 é RYWMS, VH-CDR2 é NIKQD- GSEKYYVDSVKG, e VH-CDR3 é EGGWFGELAFDY; de modo preferencial, VL-CDR1 é TGTSSDVGGYNYVS, VL- CDR?2 é DVSNRPS, VL-CDR3 é SSYTSSSTRV, VH-CDR1 é SYIMM, VH- CDR?2 é SIYPSGGITFYADTVKG, e VH-CDR3 é IKLGTVTTVDY.

6. Produto de combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 4 ou 5, ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 5, caracterizado/a pelo fato de que o anticorpo é avelumab.

7. Produto de combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2 ou 4 a 6, ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 6, caracterizado/a pelo fato de que o anticorpo anti-PD-L1 e a Debio 1143 são proporcionados em for- mas de dosagem de uma única unidade ou de unidades separadas.

8. Produto de combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2 ou 4 a 7, ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 7, caracterizado/a pelo fato de ser para uso como um medicamento.

9. Produto de combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2 ou 4 a 7, ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 7, caracterizado/a pelo fato de ser para uso em um método de tratamento do câncer; em que, opcionalmente, o câncer é selecionado entre o grupo que consiste em Câncer de Pulmão, Câncer de Cabeça e Pescoço, cân- cer de bexiga, câncer renal, melanoma de pele, câncer colorretal, câncer de ovário, câncer de mama, linfomas de Hodgkin e/ou não Hodgkin, de modo preferencial Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas ou cân- cer de bexiga.

10. Produto de combinação ou composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado/a pelo fato de que o câncer é Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas, de modo prefe- rencial Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas no estágio IIIB ou no estágio |V.

11. Produto de combinação ou composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 10, caracteriza- do/a pelo fato de que o método compreende a administração de cerca de 75 a cerca de 250 mg de Debio 1143 e cerca de 10 mg/kg do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo.

12. Produto de combinação ou composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, caracteriza- do/a pelo fato de que o método de tratamento compreende um ciclo de 28 dias compreendendo: (a) administração da Debio 1143 por um primeiro período de dias consecutivos; (b) administração de nenhuma Debio 1143 por um primeiro período de 4 dias consecutivos;

(c) administração da Debio 1143 por um segundo período de dias consecutivos; (d) administração de nenhuma Debio 1143 por um segundo período de 4 dias consecutivos; (e) administração do avelumab no dia 1 do ciclo de 28 dias; e (f) administração do avelumab no dia 15 do ciclo de 28 dias.

13. Produto de combinação ou composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 12, caracteriza- do/a pelo fato de que um paciente ao qual é administrado o produto de combinação ou a composição farmacêutica foi submetido a no mínimo uma rodada de terapia contra o câncer anterior; em que, opcionalmente, o câncer era resistente ou se tornou resistente à terapia anterior.

14. Produto de combinação ou composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 13, caracteriza- do/a pelo fato de que o paciente, ao qual é administrado o produto de combinação ou a composição farmacêutica, tenha recebido previamente terapia à base de platina, de modo preferencial o paciente apresentou recidiva ou progressão depois de receber a terapia à base de platina.

15. Kit compreendendo um anticorpo anti-PD-L1 e Debio 1143, e um folheto informativo compreendendo intruções para o uso do anticor- po anti-PD-L1 e Debio 1143 para tratar ou retardar a progressão de um câncer em um paciente; caracterizado pelo fato de que, opcionalmente, o kit compreende um primeiro recipiente, um segundo recipi- ente e um folheto informativo, em que o primeiro recipiente compreende no mínimo uma dose de um medicamento compreendendo o anticorpo anti-PD-L1, o segundo recipiente compreende no mínimo uma dose de um medicamento compreendendo a Debio 1143, e o folheto informativo compreende instruções para o tratamento de um sujeito para o câncer usando os medicamentos; em que, além disso opcionalmente, as instruções determinam que os medicamentos são destina- dos para uso no tratamento de um sujeito que tenha um câncer que teste positivo para expressão de PD-L1, de modo preferencial por meio de um ensaio imuno-histoquímico.

16. Composição compreendendo um anticorpo anti-PD-L1 pa- ra uso em um método de tratamento do câncer, caracterizada pelo fato de que compreende a composição é administrada em combinação com Debio 1143.

17. Composição compreendendo Debio 1143 para uso em um método de tratamento do câncer, caracterizada pelo fato de que compre- ende a composição é administrada em combinação com um anticorpo anti-PD-L1.