BR112020024040A2 - Regimes de dosagem de imunoconjugado anti-cd37 - Google Patents

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BR112020024040A2
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Elisabeth Rouits
Nigel Mccracken
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Debiopharm International, S.A.
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Abstract

regimes de dosagem de imunoconjugado anti-cd37. a presente invenção refere-se a métodos de administração de imunoconjugados que se ligam ao cd37. os métodos compreendem a administração de um imunoconjugado anti-cd37, opcionalmente em combinação com uma terapia anti-cd20, a uma pessoa com sua necessidade, por exemplo, um paciente com câncer, em um regime de dosagem terapeuticamente eficaz que resulta em efeitos adversos mínimos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "REGIMES DE DOSAGEM DE IMUNOCONJUGADO ANTI-CD37". Campo da Invenção
[0001] A presente invenção refere-se aos métodos de administra- ção de imunoconjugados anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562), por exemplo, em combinação com uma terapia anti-CD20 (por exemplo, rituximab), para o tratamento de doenças, tais como o câncer. Antecedentes da Invenção
[0002] O câncer é uma das principais causas de morte no mundo desenvolvido, com mais de um milhão de pessoas diagnosticadas com câncer e 500.000 mortes por ano apenas nos Estados Unidos. No ge- ral, estima-se que mais de 1 em cada 3 pessoas desenvolverá algum tipo de câncer durante a vida. O Linfoma Não Hodgkin (NHL) é um dos cânceres mais comuns nos Estados Unidos, onde é responsável por cerca de 4% de todos os cânceres. O anticorpo anti-CD20 rituximab teve um efeito significativo nos resultados dos pacientes, mas os paci- entes podem apresentar resistência primária e secundária.
[0003] O antígeno leucocitário CD37 ("CD37"), também conhecido como GP52-40, tetraspanin-26 ou TSPANZ2Z6, é expresso nas células B durante os estágios de pré-B até células B maduras periféricas, mas está ausente na diferenciação terminal às células plasmáticas. (Link et al., 1987, J Pathol. 152:12-21). O antígeno CD37 é apenas fracamente expresso nas células T, células mieloides e granulócitos (Schwartz- Albiez et al. 1988, J. Immunol., 140(3)905-914). No entanto, o CD37 também é expresso nas células B malignas, tais como aquelas encon- tradas no linfoma não Hodgkin (NHL) e na leucemia Linfoide crônica (CLL) (Moore et al. 1986, J Immunol. 137(9):3013-8). Este perfil de ex- pressão sugere que o CD37 representa um alvo terapêutico promissor para doenças malignas de células B e, atualmente, há uma clara ne- cessidade médica não atendida com relação a uma terapêutica mais eficaz para doenças malignas de células B.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0004] São aqui fornecidos métodos para o tratamento de câncer em pacientes humanos utilizando um imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562).
[0005] Em certos casos, um método para o tratamento de um cân- cer em um paciente humano compreende a administração ao paciente de uma composição farmacêutica que compreende um imunoconjuga- do anti-CD37 uma vez por semana em um ciclo de três semanas, em que: a) 0,2 mg/kg do imunoconjugado é administrado na primeira se- mana, 0,2 mg/kg é administrado na segunda semana e 0,2 mg/kg é administrado na terceira semana; b) 0,3 mg/kg do imunoconjugado é administrado na primeira semana, 0,3 mg/kg é administrado na segun- da semana e 0,3 mg/kg é administrado na terceira semana; c) 0,3 mg/kg do imunoconjugado é administrado na primeira semana, 0,3 mg/kg é administrado na segunda semana e 0,2 mg/kg é administrado na terceira semana; d) 0,3 mg/kg do imunoconjugado é administrado na primeira semana, 0,2 mg/kg é administrado na segunda semana e 0,2 mg/kg é administrado na terceira semana; e) 0,4 mg/kg do imu- noconjugado é administrado na primeira semana, 0,3 mg/kg é adminis- trado na segunda semana e 0,3 mg/kg é administrado na terceira se- mana; f) 0,4 mg/kg do imunoconjugado é administrado na primeira semana, 0,3 mg/kg é administrado na segunda semana e 0,2 mg/kg é administrado na terceira semana; g) 0,4 mg/kg do imunoconjugado é administrado na primeira semana, 0,2 mg/kg é administrado na segun- da semana e 0,2 mg/kg é administrado na terceira semana; h) 0,5 mg/kg do imunoconjugado é administrado na primeira semana, 0,3 mg/kg é administrado na segunda semana e 0,2 mg/kg é administrado na terceira semana; i) 0,5 mg/kg do imunoconjugado é administrado na primeira semana, 0,2 mg/kg é administrado na segunda semana e 0,2 mg/kg é administrado na terceira semana; ou j) 0,6 mg/kg do imu- noconjugado é administrado na primeira semana, 0,2 mg/kg é adminis- trado na segunda semana e 0,2 mg/kg é administrado na terceira se- mana; em que o imunoconjugado compreende (i) um anticorpo ou fra- gmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendendo uma VH- CDR1 compreendendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO: 2, uma VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO: 3, uma VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO: 4, uma VL-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO: 5, uma VL-CDR2 compreendendo a se- quência de aminoácido da SEQ ID NO: 6, e uma VL-CDR3 compreen- dendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO: 7 e (ii) um maitan- sinoide.
[0006] Em certas ocorrências, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno compreende uma cadeia pesada variável que compreen- de a sequência de aminoácido da SEQ ID NO: 8. Em certos casos, o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno compreende uma cadeia leve variável que compreende a sequência de aminoácido da SEQ ID NO: 10. Em certos casos, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno compreende uma cadeia pesada de comprimento total que compreende a sequência de aminoácido da SEQ ID NO: 11. Em certos casos, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno com- preende uma cadeia leve de comprimento total compreendendo a se- quência de aminoácido da SEQ ID NO: 12. Em certos casos, o anti- corpo compreende uma cadeia leve compreendendo a mesma se- quência de aminoácido que a cadeia leve codificada pelo plasmídeo phuCD37-3LC depositado como depósito ATCC PTA-10722 e uma cadeia pesada compreendendo a mesma sequência de aminoácido que a cadeia pesada codificada por o phuCD37-3HCv1.0 depositado como depósito ATCC PTA-10723.
[0007] Em certas ocorrências, o maitansinoide é DM1. Em certos casos, o maitansinoide é ligado ao anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno por um ligante SMCC.
[0008] Em certos casos, o anticorpo compreende uma cadeia pe- sada de comprimento total compreendendo a sequência de aminoáci- do da SEQ ID NO: 11 e uma cadeia leve de comprimento total com- preendendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO: 12, o maitan- sinoide é DM1, e o DM1 está ligado ao anticorpo por um ligante SMCC.
[0009] Em certos casos, o imunoconjugado compreende de 1 a 10 maitansinoides por anticorpo.
[0010] Em certas ocorrências, a composição farmacêutica com- preende pelo menos dois dos imunoconjugados e os imunoconjugados compreendem uma média de 3 a 4 maitansinoides por anticorpo. Em certos casos, a composição farmacêutica compreende pelo menos dois dos imunoconjugados e os imunoconjugados compreendem uma média de 3,5 maitansinoides por anticorpo.
[0011] Em certas ocorrências, o imunoconjugado é administrado durante seis ciclos de três semanas.
[0012] Em certos casos, o imunoconjugado é administrado por via intravenosa.
[0013] Em certos casos, o imunoconjugado é administrado em combinação com uma terapia anti-CD20. Em certos casos, a terapia anti-CD20 e o imunoconjugado são administrados em composições farmacêuticas separadas.
[0014] Em certos casos, a terapia anti-CD20 é rituximab. Em cer- tos casos, 375 mg/m? do rituximab são administrados. Em certos ca- sos, o rituximab é administrado uma vez a cada três semanas. Em cer- tos casos, o rituximab é administrado no primeiro dia do ciclo de três semanas. Em certos casos, o imunoconjugado e o rituximab são ad-
ministrados no mesmo dia. Em certos casos, o rituximab é administra- do após o imunoconjugado ser administrado. Em certos casos, o ritu- ximab é administrado durante seis ciclos de três semanas. Em certos casos, o rituximab é administrado uma vez a cada quatro semanas (um mês), uma vez a cada dois meses ou uma vez a cada três meses.
[0015] Em certas ocorrências, a composição farmacêutica com- preende pelo menos dois imunoconjugados e os imunoconjugados compreendem uma média de 3 a 4 maitansinoides por anticorpo, em que o anticorpo compreende uma cadeia pesada de comprimento total que compreende a sequência de aminoácido da SEQ ID NO: 11 e uma cadeia leve de comprimento total compreendendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO: 12, em que o maitansinoide é DM1 e em que DM1 está ligado ao anticorpo por um ligante SMCC, em que o imunoconjugado é administrado em combinação com 375 mg/m? de rituximab administrado uma vez a cada três semanas no primeiro dia do ciclo de três semanas após a administração do imunoconjugado.
[0016] Em certas ocorrências, os métodos ainda compreendem a administração de um corticosteroide ao paciente. Em certos casos, o corticosteroide é administrado antes da administração do imunoconju- gado. Em certos casos, o corticosteroide é administrado de cerca de a cerca de 60 minutos antes da administração do imunoconjugado. Em certos casos, o imunoconjugado é administrado por via intraveno- sa e o corticosteroide é administrado por via peri-infusão. Em certos casos, o corticosteroide é administrado após a administração do imu- noconjugado. Em certos casos, o corticosteroide é administrado de cerca de um dia a cerca de quatro dias após a administração do imu- noconjugado. Em certos casos, o corticosteroide é administrado nos dias 2 e 3 após a administração do imunoconjugado.
[0017] Em certos casos, o corticosteroide é selecionado do grupo que consiste em prednisona, prednisolona, metilprednisolona, becla-
metasona, betametasona, dexametasona, fludrocortisona, hidrocorti- sona e triancinolona. Em certos casos, o corticosteroide é a dexame- tasona.
[0018] Em certos casos, os métodos ainda compreendem a admi- nistração de um fator de crescimento ao paciente. Em certos casos, o fator de crescimento é selecionado do grupo que consiste em fator es- timulador de colônias de granulócitos (G-CSF), fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF), fator estimulador de colônias de macrófagos (M-CSF), filgrastim e pegfilgrastim. Em certos casos, o fator de crescimento é G-CSF.
[0019] Em certas ocorrências, o câncer é uma malignidade de cé- lulas B. Em certas ocorrências, o câncer é leucemia ou linfoma. Em certas ocorrências, o câncer é um linfoma não Hodgkin (NHL). Em cer- tos casos, o NHL é NHL recorrente. Em certos casos, o NHL é NHL resistente ao tratamento. Em certas ocorrências, o câncer é linfoma difuso de grandes células B (DLBCL). Em certos casos, o DLBCL é DLBCL recorrente. Em certos casos, o DLBCL é DLBCL resistente ao tratamento. Em certos casos, o câncer é selecionado do grupo que consiste em DLBCL recorrente e/ou resistente ao tratamento, Linfoma Folicular (FL), Linfoma da Zona Marginal/Tecido Linfoide Associado à Mucosa (MZL/MALT) ou Linfoma de Célula do Manto (MCL). Em cer- tos casos, o câncer é selecionado do grupo que consiste em leuce- mia/linfoma linfoblástico de células B precursoras e neoplasias de cé- lulas B maduras, tais como leucemia linfocítica crônica de células B (CLL)/linfoma linfocítico pequeno (SLL), leucemia prolinfocítica de cé- lulas B, linfoma linfoplasmocitário, linfoma de células do manto (MCL), linfoma folicular (FL), incluindo FL de baixo grau, grau intermediário e alto grau, linfoma cutâneo do centro do folículo, linfoma de célula B da zona marginal (tipo MALT, nodal e tipo esplênico), leucemia de células pilosas, linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), linfoma de Bur-
kitt, plasmocitoma, mieloma de células plasmáticas, distúrbio linfoproli- ferativo pós-transplante, macroglobulinemia de Waldenstrom e linfoma anaplásico de grandes células (ALCL).
[0020] Em certos casos, o câncer expressa CD37.
[0021] Em certas ocorrências, a administração semanal do imu- noconjugado anti-CD37 mantém a exposição durante três semanas. Em certos casos, a administração semanal do imunoconjugado anti- CD37 limita a neutropenia e/ou outros eventos adversos. Em certos casos, a administração semanal do imunoconjugado anti-C37 prolonga o efeito sinérgico com rituximab em comparação com a administração do imunoconjugado anti-CD37 a cada três semanas.
[0022] Em certas ocorrências, o imunoconjugado anti-CD37 é ad- ministrado semanalmente durante pelo menos um, pelo menos dois, pelo menos três, pelo menos quatro, pelo menos cinco, pelo menos seis, pelo menos sete, pelo menos oito, pelo menos nove, pelo menos dez, pelo menos onze ou pelo menos doze ciclos de três semanas. Em certos casos, o imunoconjugado anti-CD37 é administrado em uma dose de 0,7 mg/kg uma vez a cada três semanas após pelo menos um, pelo menos dois, pelo menos três, pelo menos quatro, pelo menos cinco, pelo menos seis, pelo menos pelo menos sete, pelo menos oito, pelo menos nove, pelo menos dez, pelo menos onze ou pelo menos doze ciclos de três semanas de administração semanal. Em certas ocorrências, o imunoconjugado anti-CD37 é administrado em uma do- se de 0,7 mg/kg uma vez a cada três semanas após uma resposta completa, uma resposta parcial ou doença estável é observada após a administração semanal. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS/FIGURAS
[0023] A Figura 1 mostra simulações da concentração sanguínea de Debio 1562 ("ADC") em pacientes como um resultado da adminis- tração de três doses semanais de 0,2 mg/kg durante seis ciclos em comparação com a administração de 0,7 mg/kg uma vez a cada três semanas durante seis ciclos (painel superior) ou administração de três doses semanais de 0,3, 0,2 e 0,2 mg/kg, respectivamente, durante seis ciclos em comparação com a administração de 0,7 mg/kg uma vez a cada três semanas durante seis ciclos (painel inferior).
[0024] A Figura 2 mostra simulações da concentração sanguínea de Debio 1562 ("ADC") em pacientes como um resultado da adminis- tração de três doses semanais de 0,3, 0,3 e 0,2 mg/kg, respectivamen- te, durante seis ciclos em comparação com a administração de 0,7 mg/kg uma vez a cada três semanas durante seis ciclos (painel supe- rior) ou administração de três doses semanais de 0,3 mg/kg durante seis ciclos em comparação com a administração de 0,7 mg/kg uma vez a cada três semanas durante seis ciclos (painel inferior).
[0025] A Figura 3 mostra simulações da concentração sanguínea de Debio 1562 ("ADC") em pacientes como um resultado da adminis- tração de três doses semanais de 0,4, 0,2 e 0,2 mg/kg, respectivamen- te, durante seis ciclos em comparação com a administração de 0,7 mg/kg uma vez a cada três semanas durante seis ciclos (painel supe- rior) ou administração de três doses semanais de 0,4, 0,3 e 0,2 mg/kg, respectivamente, durante seis ciclos em comparação com a adminis- tração de 0,7 mg/kg uma vez a cada três semanas durante seis ciclos (painel inferior).
[0026] A Figura 4 mostra simulações da concentração sanguínea de Debio 1562 ("ADC") em pacientes como um resultado da adminis- tração de três doses semanais de 0,4, 0,3 e 0,3 mg/kg, respectivamen- te, durante seis ciclos em comparação com a administração de 0,7 mg/kg uma vez a cada três semanas durante seis ciclos (painel supe- rior) ou administração de três doses semanais de 0,5, 0,2 e 0,2 mg/kg, respectivamente, durante seis ciclos em comparação com a adminis- tração de 0,7 mg/kg uma vez a cada três semanas durante seis ciclos
(painel inferior).
[0027] A Figura 5 mostra simulações da concentração sanguínea de Debio 1562 ("ADC") em pacientes como um resultado da adminis- tração de três doses semanais de 0,5, 0,3 e 0,2 mg/kg, respectivamen- te, durante seis ciclos em comparação com a administração de 0,7 mg/kg uma vez a cada três semanas durante seis ciclos (painel supe- rior) ou administração de três doses semanais de 0,6, 0,2 e 0,2 mg/kg, respectivamente, durante seis ciclos em comparação com a adminis- tração de 0,7 mg/kg uma vez a cada três semanas durante seis ciclos (painel inferior).
[0028] A Figura 6 mostra os parâmetros farmacocinéticos que re- fletem a exposição do paciente ao Debio 1562 na Coorte A (Q3W - re- gime de uma vez a cada 3 semanas) e na Coorte B (QW - administra- ção semanal no regime de 3 semanas). AUCcico = Área Sob a Curva durante um ciclo de 3 semanas; Crna = última concentração medida durante um ciclo antes da próxima administração de Debio 1562; Cmax = concentração máxima observada por ciclo; N representa o número de observações utilizadas para construir o diagrama de caixa corres- pondente - vários valores podem ser observados por indivíduo. Os di- agramas de caixa representam o valor mediano e os percentis 25 a 75.
[0029] A Figura 7 mostra a porcentagem de ocupação do receptor CD37 (RO) nas células T CD3+ medida na Coorte A (Q3W) e na Coor- te B (QW).
[0030] A Figura 8 mostra gráficos categóricos da melhor resposta geral (BOR) e taxa de resposta geral (ORR) de acordo com a classifi- cação de Lugano de 2014 no regime Q3W (Coorte A em cinza claro) e no regime QW (Coorte B em cinza escuro). O painel esquerdo mostra os dados como número de pacientes por categoria. O painel direito mostra os dados como porcentagem de pacientes em cada categoria em relação ao número total de pacientes avaliáveis na coorte corres-
pondente. Este gráfico se baseia nos dados de 10 pacientes na Coorte A e 6 pacientes na Coorte B.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0031] A presente invenção fornece novos regimes de dosagem para imunoconjugados de ligação a CD37. |. Definições
[0032] Para facilitar a compreensão da presente invenção, vários termos e frases são definidos abaixo.
[0033] O termo "CD37", conforme utilizado nesta invenção refere- se a qualquer CD37 nativo, a menos que indicado de outra forma. O CD37 também é referido como GP52-40, antígeno leucocitário CD37 e Tetraspanin-26. O termo "CD37" abrange CD37 não processado de "comprimento total", assim como qualquer forma de CD37 que resulte do processamento na célula. O termo também abrange variantes de ocorrência natural de CD37, por exemplo, variantes de união, varian- tes alélicas e isoformas. Os polipeptídeos CD37 aqui descritos podem ser isolados de uma variedade de fontes, tais como de tipos de tecido humano ou de outra fonte, ou preparados por métodos recombinantes ou sintéticos.
[0034] O termo "CD20" conforme aqui utilizado, refere-se a qual- quer polipeptídeo CD20 nativo, a não ser que de outra maneira indica- da. O CD20 também é referido como 4 domínios de abrangência da membrana, subfamília A, membro 1 (MS4A1), antígeno de superfície de linfócito B B1 e antígeno da superfície de leucócito Leu-16. O termo "CD20" abrange o polipeptídeo CD20 não processado de "comprimen- to total", assim como qualquer forma ou isoforma do polipeptídeo CD20 que resulta do processamento na célula. O termo também abrange variantes de ocorrência natural do polipeptídeo CD20, por exemplo, aquelas codificadas por variantes de união e variantes aléli- cas. Os polipeptídeos CD20 aqui descritos podem ser isolados de uma variedade de fontes, tais como de tipos de tecidos humanos ou de ou- tra fonte, ou preparados através de métodos recombinantes ou sintéti- cos. Quando especificamente indicado, o "CD20" pode ser utilizado para se referir a um ácido nucleico que codifica uma proteína CD20.
[0035] O termo "anticorpo" significa uma molécula de imunoglobu- lina que reconhece e se liga especificamente a um alvo, tal como uma proteína, polipeptídeo, peptídeo, carboidrato, polinucleotídeo, lipídeo ou combinações dos anteriores através de pelo menos um sítio de re- conhecimento do antígeno dentro da região variável da molécula de imunoglobulina. Como aqui utilizado, o termo "anticorpo" abrange anti- corpos policlonais intactos, anticorpos monoclonais intactos, anticor- pos quiméricos, anticorpos humanizados, anticorpos humanos, proteí- nas de fusão compreendendo um anticorpo e qualquer outra molécula de imunoglobulina modificada, contanto que os anticorpos apresentem a atividade biológica desejada. Um anticorpo pode ser de qualquer uma das cinco classes principais de imunoglobulinas: IgA, 1gD, IgE, IgG e IgM, ou suas subclasses (isótipos) (por exemplo, I9gG1, I1gG2, I9G3, IgG4, IgA1 e IgA2), com base na identidade de seus domínios constantes de cadeia pesada referidos como alfa, delta, épsilon, gama e mi, respectivamente. As diferentes classes de imunoglobulinas pos- suem estruturas de subunidades e configurações tridimensionais dife- rentes e bem conhecidas. Os anticorpos podem ser puros ou conjuga- dos com outras moléculas, tais como toxinas, radioisótopos, etc.
[0036] O termo "fragmento de anticorpo" refere-se a uma parte de um anticorpo intacto. Um "fragmento de ligação ao antígeno", "domínio de ligação ao antígeno" ou "região de ligação ao antígeno" refere-se a uma parte de um anticorpo intacto que se liga a um antígeno. Um fra- gmento de ligação ao antígeno pode conter as regiões determinantes antigênicas de um anticorpo intacto (por exemplo, as regiões determi- nantes de complementaridade (CDR)). Exemplos de fragmentos de anticorpos de ligação ao antígeno incluem, mas não são limitados a estes, fragmentos Fab, Fab', F(ab')2 e Fv, anticorpos lineares e anti- corpos de cadeia única. Um fragmento de ligação ao antígeno de um anticorpo pode ser derivado de qualquer espécie animal, tal como roe- dores (por exemplo, camundongo, rato ou hamster) e seres humanos ou pode ser produzido artificialmente.
[0037] O termo "anticorpo anti-CD37" ou "um anticorpo que se liga a CD37" refere-se a um anticorpo que é capaz de se ligar a CD37 com afinidade suficiente de tal modo que o anticorpo seja útil como um agente diagnóstico e/ou terapêutico no direcionamento de CD37. À extensão da ligação de um anticorpo anti-CD37 a uma proteína não CD37 não relacionada pode ser menor do que cerca de 10% da liga- ção do anticorpo ao CD37 conforme medido, por exemplo, através de um radioimunoensaio (RIA). Em certas modalidades, um anticorpo que se liga a CD37 possui uma constante de dissociação (Kd) de < 1 UM, < 100 nM, € 10 nM, € 1 NM ou < 0,1 nM. Da mesma forma, o termo "anti- corpo anti-CD20" ou "um anticorpo que se liga a CD20" refere-se a um anticorpo que é capaz de se ligar ao CD20 com afinidade suficiente de tal modo que o anticorpo seja útil como um agente de diagnóstico e/ou terapêutico no direcionamento de CD20. A extensão da ligação de um anticorpo anti-CD20 a uma proteína não CD20 não relacionada pode ser menor do que cerca de 10% da ligação do anticorpo ao CD20 con- forme medido, por exemplo, através de um radioimunoensaio (RIA). Em certas modalidades, um anticorpo que se liga ao CD20 possui uma constante de dissociação (Kd) de < 1 uM, € 100 nM, < 10 nM, < 1 nM ou < 0,1 nM.
[0038] Um "anticorpo monoclional" refere-se a uma população de anticorpos homogênea envolvida no reconhecimento altamente espe- cífico e na ligação de um único determinante antigênico, ou epítopo. Isto está em contraste com os anticorpos policlonais que tipicamente incluem diferentes anticorpos direcionados contra diferentes determi- nantes antigênicos. O termo anticorpo "monoclonal" ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo abrange tanto anticorpos monoclonais intactos e de comprimento total assim como fragmentos de anticorpos (tais como Fab, Fab', F(ab')2, Fv), mutantes de cadeia única (scFv), proteínas de fusão compreendendo uma parte de anticorpo e qualquer outra molécula de imunoglobulina modificada compreendendo um sítio de reconhecimento de antígeno. Além disso, o anticorpo "monoclonal" refere-se a tais anticorpos produzidos em qualquer número de manei- ras, incluindo, mas não limitado por hibridoma, seleção de fago, ex- pressão recombinante e animais transgênicos.
[0039] Conforme utilizado nesta invenção, os termos "região variá- vel" ou "domínio variável" são utilizados de modo trocável e são co- muns na técnica. A região variável tipicamente se refere a uma parte de um anticorpo, geralmente, uma parte de uma cadeia leve ou pesa- da, tipicamente ao redor do amino terminal de 110 a 120 aminoácidos ou 110 a 125 aminoácidos na cadeia pesada madura e ao redor de 90 a 115 aminoácidos na cadeia leve madura, que diferem extensivamen- te na sequência entre os anticorpos e são utilizados na ligação e es- pecificidade de um anticorpo particular com relação ao seu antígeno particular. A variabilidade na sequência está concentrada nessas regi- ões chamadas regiões determinantes de complementaridade (CDRs), enquanto que as regiões mais altamente conservadas no domínio va- riável são chamadas de regiões estruturais (FR). Sem desejar estar limitado por qualquer mecanismo ou teoria particular, acredita-se que as CDRs das cadeias leve e pesada são as principais responsáveis pela interação e especificidade do anticorpo com o antígeno. Em cer- tas modalidades, a região variável é uma região variável humana. Em certas modalidades, a região variável compreende CDRs de roedores ou murinos e regiões estruturais humanas (FRs). Nas modalidades particulares, a região variável é uma região variável de primata (por exemplo, primata não humano). Em certas modalidades, a região vari- ável compreende CDRs de roedores ou murinos e regiões estruturais (FRs) de primatas (por exemplo, primatas não humanos).
[0040] Os termos "VL" e "domínio VL" são utilizados de modo tro- cável para se referir à região variável da cadeia leve de um anticorpo.
[0041] Os termos "VH" e "domínio VH" são utilizados de modo tro- cável para se referir à região variável da cadeia pesada de um anticor- po.
[0042] O sistema de numeração Kabat é geralmente utilizado quando se refere a um resíduo no domínio variável (aproximadamente resíduos de 1 a 107 da cadeia leve e resíduos de 1 a 113 da cadeia pesada) (por exemplo, Kabat et al., Sequences of Immunological Inte- rest. 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)).
[0043] A numeração da posição do aminoácido como em Kabat, refere-se ao sistema de numeração utilizado para os domínios variá- veis de cadeia pesada ou os domínios variáveis de cadeia leve da compilação de anticorpos em Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institu- tes of Health, Bethesda, Md. (1991). Utilizando este sistema de nume- ração, a sequência de aminoácido linear real pode conter menos ou mais aminoácidos correspondentes a um encurtamento ou inserção em uma FR ou CDR do domínio variável. Por exemplo, um domínio variável de cadeia pesada pode incluir uma única inserção de aminoá- cido (resíduo 52a de acordo com Kabat) após o resíduo 52 de H2 e resíduos inseridos (por exemplo, resíduos 82a, 82b e 82c, etc. de acordo com Kabat) após a FR de cadeia pesada resíduo 82. A nume- ração de Kabat de resíduos pode ser determinada para um determina- do anticorpo através do alinhamento nas regiões de homologia da se-
quência do anticorpo com uma sequência numerada de Kabat "pa- drão". Chothia refere-se em vez disso à localização das alças estrutu- rais (Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)). O final da al- ça de Chothia CDR-H1 quando numerado utilizando a convenção de numeração de Kabat varia entre H32 e H34 dependendo do compri- mento da alça (isso ocorre porque o esquema de numeração de Kabat coloca as inserções em H35A e H35B; se nem 35A nem 35B estiver presente, a alça termina em 32; se apenas 35A estiver presente, a al- ça termina em 33; se tanto 35A quanto 35B estiverem presentes, a al- ça termina em 34). As regiões hipervariáveis ADM representam um compromisso entre as CDRs de Kabat e as alças estruturais de Chothia, e são utilizadas pelo software de modelagem de anticorpos AbM da Oxford Molecular.
Alça Kabat ADM Chothia LI L24-L34 L24-L34 L24-L34 L2 L50-L56 L50-L56 L50-L56 L3 L89-L97 L89-L97 L89-L97 HI H31-H35B H26-H35B — H26-H32..34 (Numeração de Kabat) HI H31-H35 H26-H35 — H26-H32 (Numeração de Chothia) H2 H50-H65 HS0-HS8 — H52-H56 H3 H95-H102 H95-H102 — H95-H102
[0044] Como utilizado nesta invenção, o termo "região constante" ou "domínio constante" são intercambiáveis e possuem seu significado comum na técnica. A região constante é uma parte de anticorpo, por exemplo, uma parte do terminal carboxila de uma cadeia leve e/ou pe- sada que não está diretamente envolvida na ligação de um anticorpo ao antígeno, mas que pode apresentar várias funções efetoras, tais como interação com o receptor Fc. A região constante de uma molécu- la de imunoglobulina geralmente possui uma sequência de aminoácido mais conservada em relação a um domínio variável de imunoglobulina.
Em certos aspectos, um anticorpo ou fragmento de ligação ao antíge- no compreende uma região constante ou parte da mesma que é sufi- ciente para a citotoxicidade mediada por célula dependente de anti- corpos (ADCC).
[0045] Conforme aqui utilizado, o termo "cadeia pesada" quando utilizado em referência a um anticorpo pode se referir a qualquer tipo distinto, por exemplo, alfa (a), delta (5), épsilon (e), gama (y) e mi (yu), com base na sequência de aminoácido do domínio constante, que dá origem às classes de anticorpos IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, respectiva- mente, incluindo subclasses de IgG, por exemplo, IgG, IgG>2, 19G;3 e IgGa. As sequências de aminoácido de cadeia pesada são bem conhe- cidas na técnica. Nas modalidades específicas, a cadeia pesada é uma cadeia pesada humana.
[0046] Como aqui utilizado, o termo "cadeia leve" quando utilizado em referência a um anticorpo pode se referir a qualquer tipo distinto, por exemplo, capa (K) ou lambda (A) com base na sequência de ami- noácido dos domínios constantes. As sequências de aminoácido de cadeia leve são bem conhecidas na técnica. Nas modalidades especí- ficas, a cadeia leve é uma cadeia leve humana.
[0047] O termo anticorpos "quiméricos" ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos refere-se aos seus anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno, em que a sequência de aminoácido é derivada de duas ou mais espécies. Tipicamente, a região variável de cadeias tanto leves quanto pesadas corresponde à região variável de anticor- pos ou seus fragmentos de ligação ao antígeno derivados de uma es- pécie de mamífero (por exemplo, camundongo, rato, coelho, etc.) com a especificidade, afinidade e capacidade desejadas enquanto que as regiões constantes são homólogas às sequências em anticorpos ou seus fragmentos de ligação ao antígeno derivados de outro (geralmen- te humano) para evitar o desencadeamento de uma resposta imune nessa espécie.
[0048] O termo anticorpo "humanizado" ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo refere-se às formas de anticorpos não huma- nos (por exemplo, murino) ou fragmentos de ligação ao antígeno que são cadeias de imunoglobulinas específicas, imunoglobulinas quiméri- cas ou seus fragmentos que contêm sequências mínimas não huma- nas (por exemplo, murino). Normalmente, os anticorpos humanizados ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos são imunoglobuli- nas humanas em que os resíduos da região determinante de comple- mentaridade (CDR) são substituídos por resíduos da CDR de uma es- pécie não humana (por exemplo, camundongo, rato, coelho, hamster) que possuem a especificidade, afinidade e capacidade desejadas ("CDR enxertada") (Jones et al., Nature 321:522-525 (1986); Riech- mann et al., Nature 332:323-327 (1988); Verhoeyen et al., Science 239:1534-1536 (1988)). Em alguns casos, os resíduos da região estru- tural Fv (FR) de uma imunoglobulina humana são substituídos com os resíduos correspondentes em um anticorpo ou fragmento de uma es- pécie não humana que possui a especificidade, afinidade e capacida- de desejadas. O anticorpo humanizado ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo pode ser ainda modificado pela substituição de resíduos adicionais na região de estrutura Fv e/ou dentro dos resíduos não humanos substituídos para refinar e otimizar o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno, especificidade, afinidade e/ou capa- cidade. Em geral, o anticorpo humanizado ou seu fragmento de liga- ção ao antígeno irá compreender substancialmente a totalidade de pe- lo menos um, e tipicamente dois ou três, domínios variáveis contendo todas ou substancialmente todas as regiões CDR que correspondem à imunoglobulina não humana enquanto que todas ou substancialmente todas as regiões FR são aquelas de uma sequência consenso de imu- noglobulina humana. O anticorpo humanizado ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo também pode compreender pelo menos uma parte de uma região ou domínio constante de imunoglobulina (Fc), tipi- camente aquele de uma imunoglobulina humana. Exemplos de méto- dos utilizados para gerar anticorpos humanizados são descritos na Pat. U.S. 5.225.539; Roguska et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 91(3): 969-973 (1994) e Roguska et al., Protein Eng. 9(10):895-904 (1996). Em certos casos, um "anticorpo humanizado" é um anticorpo ressurgi- do.
[0049] O termo anticorpo "humano" ou seu fragmento de ligação ao antígeno significa um anticorpo ou seu fragmento de ligação ao an- tígeno tendo uma sequência de aminoácido derivada de uma posição do gene da imunoglobulina humana, onde tal anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno é produzido utilizando qualquer técnica conhe- cido na especialidade. Esta definição de um anticorpo humano ou fra- gmento de ligação ao antígeno do mesmo inclui anticorpos intactos ou de comprimento total e seus fragmentos.
[0050] O termo "biossimilar", conforme utilizado nesta invenção, refere-se a um medicamento biológico altamente similar a outro medi- camento biológico em termos de estrutura, atividade biológica e eficá- cia, perfil de segurança e imunogenicidade.
[0051] "Afinidade de ligação" geralmente se refere à força da soma total de interações não covalentes entre um único sítio de ligação de uma molécula (por exemplo, um anticorpo) e seu parceiro de ligação (por exemplo, um antígeno). A menos que indicado de outra forma, como aqui utilizado, "afinidade de ligação" refere-se à afinidade de |i- gação intrínseca que reflete uma interação 1:1 entre os membros de um par de ligação (por exemplo, anticorpo e antígeno). A afinidade de uma molécula X por seu parceiro Y geralmente pode ser representada pela constante de dissociação (Kd). A afinidade pode ser medida por métodos comuns conhecidos na técnica, incluindo aqueles aqui descri-
tos. Os anticorpos de baixa afinidade geralmente se ligam ao antígeno lentamente e tendem a se dissociar facilmente, enquanto que os anti- corpos de alta afinidade geralmente se ligam ao antígeno mais rapi- damente e tendem a permanecer ligados durante mais tempo. Uma variedade de métodos de medição da afinidade de ligação é conhecida na técnica, qualquer um dos quais pode ser utilizado para os propósi- tos da presente invenção.
[0052] "Ou melhor", quando aqui utilizado para se referir à afinida- de de ligação refere-se a uma ligação mais forte entre uma molécula e seu parceiro de ligação. "Ou melhor", quando aqui utilizado refere-se a uma ligação mais forte, representada por um valor Kd numérico me- nor. Por exemplo, um anticorpo que possui uma afinidade com relação a um antígeno de "0,6 nM ou melhor", a afinidade do anticorpo com relação ao antígeno é < 0,6 nM, isto é, 0,59 nM, 0,58 nM, 0,57 nM etc. ou qualquer valor menor do que 0,6 nM.
[0053] Por "se liga especificamente", geralmente significa que um anticorpo se liga a um epítopo por meio de seu domínio de ligação ao antígeno, e que a ligação envolve alguma complementaridade entre o domínio de ligação ao antígeno e o epítopo. De acordo com esta defi- nição, diz-se que um anticorpo "liga-se especificamente" a um epítopo quando se liga a esse epítopo, por meio de seu domínio de ligação ao antígeno mais facilmente do que se ligaria a um epítopo aleatório não relacionado. O termo "especificidade" é utilizado nessa invenção para qualificar a afinidade relativa pela qual um determinado anticorpo se liga a um determinado epítopo. Por exemplo, o anticorpo "A" pode ser considerado de ter uma especificidade mais elevada com relação a um determinado epítopo do que o anticorpo "B", ou pode-se dizer que o anticorpo "A" se liga ao epítopo "C" com uma especificidade mais ele- vada do que possui com relação ao epítopo relacionado "D".
[0054] Por "de preferência se liga", significa que o anticorpo se liga especificamente a um epítopo mais facilmente do que se ligaria a um epítopo relacionado, similar, homólogo ou análogo. Assim, um anticor- po que "de preferência se liga " a um determinado epítopo se ligaria mais provavelmente a esse epítopo do que a um epítopo relacionado, mesmo embora tal anticorpo possa reagir de forma cruzada com o epí- topo relacionado.
[0055] Um polipeptídeo, anticorpo, polinucleotídeo, vetor, célula ou composição que é "isolado" é um polipeptídeo, anticorpo, polinucleotí- deo, vetor, célula ou composição que está em uma forma não encon- trada na natureza. Os polipeptídeos, anticorpos, polinucleotídeos, ve- tores, células ou composições isoladas incluem aqueles que foram pu- rificados até um grau em que não estão mais na forma em que são encontrados na natureza. Em certos casos, um anticorpo, polinucleotí- deo, vetor, célula ou composição que é isolado é substancialmente puro.
[0056] Como aqui utilizado, "substancialmente puro" refere-se ao material que é pelo menos 50% puro (isto é, livre de contaminantes), pelo menos 60% puro, pelo menos 70% puro, pelo menos 80% puro, pelo menos 90% puro, pelo menos 95% puro, pelo menos 98% puro ou pelo menos 99% puro.
[0057] O termo "imunoconjugado" ou "conjugado" como aqui utili- zado refere-se a um composto ou um derivado deste que está ligado a um agente de ligação celular (isto é, um anticorpo anti-CD37 ou seu fragmento) e é definido por uma fórmula genérica: C-L-A, em que C = citotoxina, L = ligante e A = anticorpo anti-CD37 ou fragmento de anti- corpo. Os imunoconjugados também podem ser definidos pela fórmula genérica na ordem inversa: A-L-C.
[0058] O termo "Debio 1562" refere-se ao imunoconjugado aqui descrito contendo o anticorpo huCD37-3 (compreendendo as CDRs representadas pela SEQ ID NOs: 2 a 7, a VM da SEQIDNO: 8 e a VL da SEQ ID NO: 10), o ligante SMCC e o maitansinoide DM1. Também é conhecido como naratuximab emtansine e era anteriormente conhe- cido como IMGN529.
[0059] Um "ligante" é qualquer componente químico que é capaz de ligar um composto, geralmente um fármaco, tal como um maitansi- noide, a um agente de ligação celular tal como um anticorpo anti CD37 ou um fragmento do mesmo de uma maneira covalente estável. Os ligantes podem ser suscetíveis ou substancialmente resistentes à cli- vagem induzida por ácido, clivagem induzida por luz, clivagem induzi- da por peptidase, clivagem induzida por esterase e clivagem por liga- ção dissulfeto, em condições sob as quais o composto ou o anticorpo permanece ativo. Os ligantes adequados são bem conhecidos na téc- nica e incluem, por exemplo, grupos de dissulfeto, grupos de tioéter, grupos de ácido lábeis, grupos fotolábeis, grupos de peptidase lábil e grupos de esterase lábil. Os ligantes também incluem ligantes carre- gados e suas formas hidrófilas, conforme descrito nessa invenção e conhecido na técnica.
[0060] Os termos "câncer" e "canceroso" referem-se ou descrevem a condição fisiológica em mamíferos em que uma população de célu- las é caracterizada pelo crescimento celular desregulado. Exemplos de câncer incluem, mas não são limitados a estes, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma e leucemia. "Tumor" e "neoplasma" referem-se a uma ou mais células que resultam do crescimento ou proliferação celu- lar excessiva, benigna (não cancerosa) ou maligna (cancerosa), inclu- indo lesões pré-cancerosas. Exemplos de "câncer" ou de doenças "tumorigênicas" que podem ser tratadas e/ou prevenidas incluem lin- fomas de células B, incluindo NHL, leucemia/linfoma linfoblástico de células B precursoras e neoplasias de células B maduras, tais como leucemia linfocítica crônica de células B (CLL)/linfoma linfocítico pe- queno (SLL), leucemia prolinfocítica de células B, linfoma linfoplasmo-
citário, linfoma de células do manto (MCL), linfoma folicular (FL), inclu- indo FL de baixo grau, grau intermediário e alto grau, linfoma cutâneo do centro do folículo, linfoma de células B da zona marginal (tipo MALT, nodal e tipo esplênico), leucemia de células pilosas, linfoma difuso de grandes células B, linfoma de Burkitt, plasmocitoma, mielo- ma de células plasmáticas, distúrbio linfoproliferativo pós-transplante, macroglobulinemia de Waldenstrom e linfoma anaplásico de grandes células (ALCL).
[0061] Os termos "célula cancerosa", "célula tumoral" e equivalen- tes gramaticais referem-se à população total de células derivadas de um tumor ou uma lesão pré-cancerosa, incluindo ambas as células não tumorigênicas, que compreendem a maior parte da população de células tumorais e células-tronco tumorigênicas (células-tronco cance- rígenas). Conforme utilizado nesta invenção, o termo "célula tumoral" será modificado pelo termo "não tumorigênica" quando se refere ape- nas àqulas células tumorais sem a capacidade de se diferenciar para distinguir essas células tumorais das células-tronco cancerosas.
[0062] O termo "indivíduo" refere-se a qualquer animal (por exem- plo, um mamífero), incluindo, mas não limitado a seres humanos, pri- matas não humanos, roedores, e similares, que deve ser o receptor de um tratamento específico. Tipicamente, os termos "indivíduo" e "paci- ente" são utilizados de modo trocável nessa invenção em referência a um indivíduo humano.
[0063] A administração "em combinação com" um ou mais agentes terapêuticos adicionais inclui a administração simultânea (concorrente) e consecutiva em qualquer ordem.
[0064] O termo "formulação farmacêutica" refere-se a uma prepa- ração que está em uma forma que permite a atividade biológica do in- grediente ativo ser eficaz, e que não contém componentes adicionais que são inaceitavelmente tóxicos para um indivíduo ao qual a formula-
ção seria administrada. A formulação pode ser estéril.
[0065] Uma "quantidade eficaz" de um anticorpo ou imunoconju- gado conforme descrito nesta invenção é uma quantidade suficiente para realizar um propósito especificamente declarado. Uma "quantida- de eficaz" pode ser determinada empiricamente e de maneira rotineira, em relação ao propósito declarado.
[0066] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade de um anticorpo ou outro fármaco eficaz para "tratar" uma doença ou distúrbio em um indivíduo ou mamífero. No caso do câncer, a quantidade terapeuticamente eficaz do fármaco pode reduzir o número de células cancerosas; reduzir o tamanho ou carga do tu- mor; inibir (isto é, retardar até certo ponto e em uma determinada mo- dalidade, interromper) a infiltração de células cancerosas em órgãos periféricos; inibir (isto é, retardar até certo ponto e em uma determina- da modalidade, interromper) metástases tumorais; inibir, até certo pon- to, o crescimento do tumor; aliviar até certo ponto um ou mais dos sin- tomas associados ao câncer; e/ou resultar em uma resposta favorável tal como aumento da sobrevida livre de progressão (PFS), sobrevida livre de doença (DFS) ou sobrevida total (OS), resposta completa (CR), resposta parcial (PR) ou, em alguns casos, doença estável (SD), uma diminuição na doença progressiva (PD), um tempo reduzido da progressão (TTP) ou qualquer uma de suas combinações. Ver aqui a definição de "tratamento". Na medida em que o fármaco pode prevenir o crescimento e/ou neutralizar as células cancerosas existentes, ele pode ser citostático e/ou citotóxico. Uma "quantidade profilaticamente eficaz" refere-se a uma quantidade eficaz, nas dosagens e durante os períodos de tempo necessários, para alcançar o resultado profilático desejado. Normalmente, mas não necessariamente, uma vez que uma dose profilática é utilizada em indivíduos antes ou em um estágio inici- al da doença, a quantidade profilaticamente eficaz será menor do que a quantidade terapeuticamente eficaz.
[0067] O termo "responder favoravelmente" geralmente se refere à causa de um estado benéfico em um indivíduo. Com relação ao trata- mento do câncer, o termo refere-se a fornecer um efeito terapêutico no indivíduo. Os efeitos terapêuticos positivos no câncer podem ser me- didos de várias maneiras (ver W.A. Weber, J. Nucl. Med. 50: 18-10S (2009)). Por exemplo, a inibição do crescimento do tumor, a expressão do marcador molecular, a expressão do marcador de soro e as técni- cas de formação imagem molecular podem ser utilizadas para avaliar a eficácia terapêutica de uma terapia anticâncer. Uma resposta favo- rável pode ser avaliada na clínica, por exemplo, através do aumento da sobrevida livre de progressão (PFS), sobrevida livre de doença (DFS) ou sobrevida total (OS), resposta completa (CR), resposta par- cial (PR), ou, em alguns casos, doença estável (SD), uma diminuição na doença progressiva (PD), um tempo reduzido da progressão (TTP) ou qualquer uma de suas combinações.
[0068] PFS, DFS, DoR e OS podem ser medidos por padrões es- tabelecidos pelo National Cancer Institute e pela U.S. Food and Drug Administration para a aprovação de novos fármacos. Ver Johnson et al, (2003) J. Clin. Oncol. 21(7): 1404-1411.
[0069] "Sobrevivência livre de progressão" (PFS) refere-se ao tempo a partir do registro até a progressão da doença ou morte. A PFS é geralmente resumida utilizando o método de Kaplan-Meier. Geral- mente, a sobrevivência livre de progressão se refere à situação em que um paciente permanece vivo, sem que o câncer piore.
[0070] "Tempo até a progressão do tumor" (TTP) é definido como o tempo a partir do registro até a progressão da doença. O TTP é ge- ralmente medido usando os critérios RECIST 1.1.
[0071] Uma "resposta completa" ou "remissão completa" ou "CR" indica o desaparecimento de todos os sinais de tumor ou câncer em resposta ao tratamento. Isso nem sempre significa que o câncer foi curado. Por exemplo, qualquer gânglio linfático patológico (alvo ou não alvo) deve ter redução no eixo curto para < 10 mm. A resposta comple- ta em tumores sólidos é geralmente medida utilizando os critérios RE- CIST 1.1. Eisenhauer, E.A., Eur. J. Cancer, 45: 228-47 (2009). A res- posta completa no NHL é geralmente medida utilizando a classificação de Lugano. Cheson, B.D et al., J Clin Oncol., 32: 3059-3067 (2014). Outros critérios de resposta do tumor também podem ser utilizados conforme apropriado para a indicação relevante.
[0072] Uma "resposta parcial" ou "PR" refere-se a uma diminuição no tamanho ou volume de um ou mais tumores ou lesões, ou na ex- tensão do câncer no corpo, em resposta ao tratamento. Eisenhauer, E.A., Eur. J. Cancer, 45: 228-47 (2009). Cheson, B.D et al., J Clin On- col., 32: 3059-3067 (2014).
[0073] "Doença estável" ou "SD" refere-se à doença sem progres- são ou retorno. Na doença estável não existe nem redução do tumor suficiente para se qualificar para uma resposta parcial, nem aumento do tumor suficiente para se qualificar como doença progressiva to- mando como referência os menores diâmetros de soma durante o es- tudo. Eisenhauer, E.A., Eur. J. Cancer, 45: 228-47 (2009). Cheson, B.D et al., J Clin Oncol., 32: 3059-3067 (2014).
[0074] "Doença progressiva" ou "PD" refere-se ao aparecimento de uma ou mais novas lesões ou tumores e/ou a progressão inequívoca de lesões não alvo existentes e/ou pelo menos um aumento de 20% na soma dos diâmetros das lesões alvo, tomando como referência a menor soma no estudo (isso inclui a soma da linha de base se essa for a menor no estudo). Além do aumento relativo de 20%, a soma tam- bém deve demonstrar um aumento absoluto de pelo menos 5 mm. (Nota: o aparecimento de uma ou mais novas lesões também é consi- derada progressão). Eisenhauer, E.A., Eur. J. Cancer, 45: 228-47
(2009). Cheson, B.D et al., J Clin Oncol., 32: 3059-3067 (2014).
[0075] "Sobrevida livre de doença" (DFS) refere-se ao período de tempo durante e após o tratamento em que o paciente permanece livre da doença.
[0076] "Duração da resposta" (DoR) refere-se ao tempo a partir da resposta anterior (PR ou melhor) até a progressão da doença ou mor- te.
[0077] "Sobrevida Geral" (OS) refere-se ao tempo a partir do regis- tro do paciente até a morte ou censurado na última data conhecida com vida. OS inclui um prolongamento da expectativa de vida em comparação com indivíduos ou pacientes passiveis ou não tratados. À sobrevida total se refere à situação em que um paciente permanece vivo durante um período de tempo definido, tal como um ano, cinco anos, etc., por exemplo, a partir do momento da randomização ou tra- tamento.
[0078] O termo "superexpressão" de CD37 em um tumor, tecido ou amostra de células em particular refere-se ao CD37 (um polipeptídeo CD37 ou um ácido nucleico que codifica um tal polipeptídeo) que está presente em um nível mais elevado do que ao que está presente em tecido não doente ou células do mesmo tipo ou origem. Essa superex- pressão pode ser provocada, por exemplo, através da mutação, ampli- ficação do gene, aumento da transcrição ou aumento da translação.
[0079] Termos tais como "tratando" ou "tratamento" ou "tratar" ou "aliviando" ou "aliviar" referem-se às medidas terapêuticas que curam, abrandam, diminuem os sintomas e/ou interrompem a progressão de uma condição ou distúrbio patológico diagnosticado. Assim, aqueles que precisam de tratamento incluem aqueles já diagnosticados ou com suspeita de ter o distúrbio. Em certas modalidades, um indivíduo é "tratado" com sucesso para câncer de acordo com os métodos da pre- sente invenção se o paciente apresenta um ou mais dos seguintes:
uma redução no número ou ausência completa de células cancerosas; uma redução na carga tumoral; inibição ou ausência de infiltração de células cancerosas em órgãos periféricos incluindo, por exemplo, a disseminação de câncer em tecidos moles e ossos; inibição ou ausên- cia de metástases tumorais; inibição ou ausência de crescimento tu- moral; alívio de um ou mais sintomas associados ao câncer específico; morbidade e mortalidade reduzidas; melhora na qualidade de vida; re- dução na tumorigenicidade, frequência tumorigênica ou capacidade tumorigênica de um tumor; redução no número ou frequência de célu- las tronco cancerosas em um tumor; diferenciação de células tumori- gênicas para um estado não tumorigênico; aumento da sobrevida livre de progressão (PFS), sobrevida livre de doença (DFS) ou sobrevida total (OS), resposta completa (CR), resposta parcial (PR), doença es- tável (SD), diminuição da doença progressiva (PD), um tempo reduzi- do para progressão (TTP), ou qualquer combinação dos mesmos.
[0080] Os termos "pré-tratar" e "pré-tratamento" referem-se a me- didas terapêuticas que ocorrem antes da administração de uma terapia anti-CD37. Por exemplo, conforme descrito com maiores detalhes nes- ta invenção, um profilático tal como um esteroide (por exemplo, corti- costeroide) pode ser administrado dentro de cerca de uma semana, cerca de cinco dias, cerca de três dias, cerca de dois dias, ou cerca de um dia ou 24 horas antes da administração da terapia anti-CD37. O profilático também pode ser administrado antes da terapia anti-CD37 no mesmo dia que a terapia anti-CD37.
[0081] Os termos "polipeptídeo", "peptídeo" e "proteína" são utili- zados de modo trocável nessa invenção para se referir a polímeros de aminoácidos de qualquer comprimento. O polímero pode ser linear ou ramificado, pode compreender aminoácidos modificados e pode ser interrompido por não aminoácidos. Os termos também abrangem um polímero de aminoácido que foi modificado naturalmente ou por inter-
venção; por exemplo, formação de ligação de dissulfeto, glicosilação, lipidação, acetilação, fosforilação ou qualquer outra manipulação ou modificação, tal como a conjugação com um componente de marca- ção. Também incluídos na definição estão, por exemplo, os polipeptí- deos contendo um ou mais análogos de um aminoácido (incluindo, por exemplo, aminoácidos não naturais, etc.), assim como outras modifi- cações conhecidas na técnica. Entende-se que, porque os polipeptí- deos desta invenção são baseados em anticorpos, em certas modali- dades, os polipeptídeos podem ocorrer como cadeias únicas ou cadei- as associadas.
[0082] Conforme utilizado na presente descrição e reivindicações, as formas singulares "um", "uma", "o" e "a" incluem formas plurais, a menos que o contexto indique claramente o contrário.
[0083] Entende-se que, onde quer que as modalidades sejam aqui descritas com a linguagem "compreendendo", modalidades análogas descritas em termos de "consistindo em" e/ou "consistindo essencial- mente em" também são fornecidas.
[0084] O termo "e/ou" conforme utilizado em uma frase tal como "A e/ou B" neste documento se destina a incluir "A e B"(, "A ou B", "A" e "B". Da mesma forma, o termo "e/ou" como utilizado em uma frase tal como "A, B e/ou C", pretende abranger cada uma das seguintes moda- lidades: A, Be C; A, Bou C; Aou C; Aou BZ Bou C; AE C;AeB;Be C; A (isoladamente); B (isoladamente); e C (isoladamente). Il. Imunoconjugados Anti-CD37
[0085] Os métodos descritos nesta invenção fornecem métodos de administração de imunoconjugados que se ligam especificamente ao CD37. Estes agentes são aqui referidos como "imunoconjugados CD37" ou "imunoconjugados anti-CD37". Tais imunoconjugados com- preendem um anticorpo anti-CD37 ou fragmento de ligação ao antíge- no do mesmo e um fármaco (por exemplo, um maitansinoide). O fár-
maco (por exemplo, um maitansinoide) pode ser anexado ao anticorpo anti-CD37 ou seu fragmento de ligação ao antígeno por um ligante (por exemplo, um ligante SMCC). Um imunoconjugado pode conter vários medicamentos (por exemplo, 1 a 10 maitansinoides), em que cada medicamento (por exemplo, maitansinoide) pode ser ligado ao anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo por um li- gante (por exemplo, um ligante SMCC).
[0086] O imunoconjugado anti-CD37 pode se ligar, por exemplo, ao CD37 humano. A sequência de aminoácido de comprimento total para CD37 humano é conhecida na técnica (NP 001765.1) e também é aqui fornecida como SEQ ID NO: 1.
MSAQESCLSLIKYFLFVFNLFFFVLGSLIFCFGIWILIDKTSFVSFVGLA FVPLQIWSKVLAISGIFTMGIALLGCVGALKELRCLLGLYFGMLLLLFAT QITLGILISTORAQLERSLRDVVEKTIQKYGTNPEETAAEESWDYVQF QLRCCGWHYPQDWFQVLILRGNGSEAHRVPCSCYNLSATNDSTILD
KVILPQLSRLGHLARSRHSADICAVPAESHIYREGCAQGLQKWLHNN LISIVGICLGVGLLELGFMTLSIFLCRNLDHVYNRLAYR (SEQ ID NO:1)
[0087] Em certos casos, os imunoconjugados anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) possuem um ou mais dos seguintes efeitos: ini- bir a proliferação de células tumorais, reduzir a tumorigenicidade de um tumor mediante a redução da frequência de células tronco cance- rosas no tumor, inibir o crescimento tumoral, aumentar a sobrevida, acionar a morte celular de células tumorais, diferenciar células tumori- gênicas em um estado não tumorigênico ou prevenir metástases de células tumorais. Em certos casos, os imunoconjugados anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) ativam a morte celular por meio de um agente citotóxico. Em certos casos, os imunoconjugados anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) são capazes de inibir o crescimento do tu- mor. Em certos casos, os imunoconjugados anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) são capazes de inibir o crescimento do tumor in vivo (por exemplo, em um modelo de camundongo de xenoenxerto e/ou em um ser humano tendo câncer). Os imunoconjugados anti-CD37 (por exem- plo, Debio 1562) podem compreender o anticorpo huCD37-3 ou seus fragmentos, variantes e derivados, conforme descrito anteriormente na Publicação U.S. No. 2011/0256153, que é aqui incorporada por refe- rência em sua totalidade.
[0088] Em algumas ocorrências, um imunoconjugado anti-CD37 compreende um anticorpo anti-CD37 humanizado ou fragmento de |i- gação ao antígeno do mesmo.
[0089] Em algumas ocorrências, um imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) compreende as sequências da região vari- ável de cadeia pesada e cadeia leve CDR dos anticorpos anti-CD37-3 humanizados ("huCD37-3"). As sequências de CDR de huCD37-3 são fornecidas nas Tabelas 1 e 2 abaixo. Tabela 1: Sequências de aminoácido de cadeia pesada variável CDR (SEQ ID NO: 2) (SEQ ID NO: 3) (SEQ ID NO: 4) Tabela 2: Sequências de aminoácido de cadeia leve variável CDR (SEQ ID NO: 5) (SEQIDNO:6) |(SEQIDNO:7)
[0090] Em alguns casos, um imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) compreende um anticorpo ou fragmento de liga- ção ao antígeno do mesmo compreendendo sequências CDR1, CDR2 e CDR3 de cadeia pesada variável compreendendo SEQ ID NOs: 2, 3 e 4, respectivamente, e sequências de CDR1, CDR2 e CDR3 de ca- deia leve variável compreendendo SEQ ID NOs: 5, 6 e 7, respectiva- mente.
[0091] Em alguns casos, um imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) compreende uma cadeia leve variável ou uma cadeia pesada variável aqui descrita. Em algumas ocorrências, um imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) compreende uma cadeia leve variável e uma cadeia pesada variável aqui forneci- das. As sequências da cadeia leve variável e da cadeia pesada variá- vel dos anticorpos huCD37-3 (versão 1.0 e versão 1.1) são fornecidas nas Tabelas 3 e 4 abaixo. Tabela 3: Sequências de aminoácido de cadeia pesada variáveis huCD37-3 (versão 1.0) | QVQVQESGPGLVAPSQTLSITCTVSGFSLTTSGVSW
VRQPPGKGLEWLGVIWGDGSTNYHPSLKSRLSIKKD O aten, TLVTVSS (SEQ ID NO: 8) huCD37-3 (versão 1.1) | QVQVQESGPGLVAPSQTLSITCTVSGFSLTTSGVSW
VRQPPGKGLEWLGVIWGDGSTNYHSSLKSRLSIKKD
HSKSQVFLKLNSLTAADTATYYCAKGGYSLAHWGQG Tabela 4: Sequência de aminoácido de cadeia leve variável huCcD37-3 | DIQMTOSPSSLSVSVGERVTITCRASENIRSNLAWYQQKPGKSPKL
LVNVATNLADGVPSRFSGSGSGTDYSLKINSLQOPEDFGTYYCQHY
[0092] Um imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) também pode compreender uma cadeia leve de comprimento total ou uma cadeia pesada de comprimento total. Em certos casos, um imu- noconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) pode compreender uma cadeia leve de comprimento total e uma cadeia pesada de com- primento total. As sequências de cadeia leve e pesada de comprimen- to total de huCD37-3 (versão 1.0) são fornecidas nas Tabelas 5 e 6 abaixo.
Tabela 5: Sequência de aminoácido de cadeia pesada de comprimento total Anticorpo Sequência de Aminoácido de Cadeia Pesada de Comprimento Mr hucD37-3 QVQVQESGPGLVAPSQTLSITCTVSGFSLTTSGVSWVRQPPGK (version 1.0) | GLEWLGVIWGDGSTNYHPSLKSRLSIKKDHSKSQVFLKLNSLTA
ADTATYYCAKGGYSLAHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSS KSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQ SSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKS CDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVV VDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSV LTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYK
TTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHN HYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 11) Tabela 6: Sequência de aminoácido de cadeia leve de comprimento total Anticorpo | Sequência de Aminoácido de Cadeia Leve de Comprimento Total A lgeaiao o CSS Se huCcD37-3 | DIQMTOSPSSLSVSVGERVTITCRASENIRSNLAWYQQKPGKSPKL
LVNVATNLADGVPSRFSGSGSGTDYSLKINSLQOPEDFGTYYCQHY WGTTWTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLN
NFYPREAKVOWKVDNALQOSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLS KADYEKHKVYACEVTHOQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 12)
[0093] Em certos casos, o imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) pode compreender um anticorpo anti-CD37 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendendo uma cadeia leve ou região variável da cadeia leve tendo a mesma sequência de aminoáci- do que a sequência de aminoácido codificada pelo DNA plasmídeo recombinante phuCD37-3LC (ATCC Deposit Designation PTA-10722, depositado com a ATCC em 18 de março de 2010). Em certos casos, o anticorpo anti-CD37 ou seu fragmento de ligação ao antígeno pode compreender uma cadeia pesada ou região variável de cadeia pesada compreendendo a mesma sequência de aminoácido que a sequência de aminoácido codificada pelo DNA plasmídeo recombinante phuCD37- 3HCv.1.0 (ATCC Deposit Designation PTA-10723, depositado com a ATCC em 18 de março de 2010). Em certos casos, o anticorpo anti- CD37 ou seu fragmento de ligação ao antígeno pode compreender uma cadeia leve ou região variável da cadeia leve compreendendo a mesma sequência de aminoácido que a sequência de aminoácido codificada pelo DNA plasmídeo recombinante phuCD37-3LC (PTA-10722) e uma cadeia pesada ou região variável da cadeia pesada compreendendo a mesma sequência de aminoácido que a sequência de aminoácido co- dificada pelo DNA plasmídeo recombinante phuCD37-3HCv.1.0 (PTA- 10723). Em certos casos, o anticorpo anti-CD37 ou fragmento de liga- ção ao antígeno do mesmo pode compreender (i) VL-CDRs compre- endendo as mesmas sequências de aminoácido que as VL-CDRs co- dificadas pelo DNA plasmídeo recombinante phuCD37-3LC (PTA- 10722) e (ii) VAI-CDRs compreendendo as mesmas sequências de aminoácido que as VH-CDRs codificadas pelo DNA plasmídeo recom- binante phuCD37-3HCv.1.0 (PTA-10723).
[0094] Conforme fornecido nesta invenção, em certos casos, cerca de 1 a cerca de 8 moléculas de fármaco, por exemplo, maitansinoides, estão ligadas a um anticorpo anti-CD37 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo. Em um aspecto, um imunoconjugado compreen- de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 maitansinoides por anticorpo ou seu fragmen- to de ligação ao antígeno. Em um aspecto, um imunoconjugado com- preende cerca de 1 a cerca de 8 maitansinoides por anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno, cerca de 2 a cerca de 7 maitansi- noides por anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, cerca de 2 a cerca de 6 maitansinoides por anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, cerca de 2 a cerca de 5 maitansinoi- des por anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo,
cerca de 3 a cerca de 5 maitansinoides por anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo ou cerca de 3 a cerca de 4 maitansi- noides por anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo.
[0095] Em certos casos, uma composição aqui fornecida compre- ende imunoconjugados anti-CD37 compreendendo cerca de 1 a cerca de 10 maitansinoides por anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno, por exemplo, em que o número médio de maitansinoides por anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno é de cerca de 2 a cerca de 8 (por exemplo, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 17,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1).
[0096] Em certos casos, uma composição aqui fornecida compre- ende imunoconjugados anti-CD37 com uma média de cerca de 2 + 0,5, cerca de 3 + 0,5, cerca de 4 + 0,5, cerca de 5 + 0,5, cerca de 6 + 0,5, cerca de 7 + 0,5 ou cerca de 8 + 0,5 moléculas de fármaco (por exemplo, maitansinoides) ligadas por anticorpo ou fragmento de liga- ção ao antígeno do mesmo. Em certos aspectos, uma composição aqui fornecida compreende imunoconjugados anti-CD37 com uma média de cerca de 3,5 + 0,5 moléculas de fármaco (por exemplo, mai- tansinoides) por anticorpo. Em certos aspectos, uma composição for- necida nessa invenção compreende imunoconjugados anti-CD37 com uma média de 3,5 + 0,5 moléculas de fármaco (por exemplo, maitansi- noides) por anticorpo.
[0097] Como aqui utilizado, a expressão "ligado a um agente de ligação celular" ou "ligado a um anticorpo anti-CD37 ou fragmento" re- fere-se à molécula de conjugado compreendendo pelo menos um deri- vado de fármaco ligado a um anticorpo anti-CD37 do agente de liga- ção celular ou fragmento através de um grupo de ligação adequado,
ou um precursor do mesmo. Um grupo de ligação é SMCC.
[0098] Exemplos de maitansinoides adequados incluem ésteres de maitansinol e análogos de maitansinol. Estão incluídos quaisquer fár- macos que inibam a formação de microtúbulos e que sejam altamente tóxicos para as células de mamífero, como o maitansinol e análogos de maitansinol.
[0099] Exemplos de ésteres de maitansinol adequados incluem aqueles que possuem um anel aromático modificado e aqueles que possuem modificações em outras posições. Esses maitansinoides adequados são descritos nas Patentes U.S. Nos. 4.424.219;
4.256.746; 4.294.757; 4.307.016; 4.313.946; 4.315.929; 4.331.598;
4.361.650; 4.362.663; 4.364.866; 4.450.254; 4.322.348; 4.371.533;
5.208.020; 5.416.064; 5.475.092; 5.585.499; 5.846.545; 6.333.410;
7.276.497 e 7.473.796.
[00100] Em uma certa ocorrência, os imunoconjugados da invenção utilizam o maitansinoide contendo tiol (DM1), formalmente denominado Nº-desacetil-N2-(3-mercapto-1-oxopropil1)-maitansina, como o agente citotóxico. DM1 é representado pela seguinte fórmula estrutural (1): 2 O o Í A YA sH Meo, N Á ; R = veê nó N º (1)
[00101] Em outro caso, os conjugados da presente invenção utili- zam o maitansinoide contendo tiol N2'-desacetil-N2'(4-metil1-4-mer- capto-1-oxopentil)-maitansina (por exemplo, DM4) como o agente cito- tóxico. DM4 é representado pela seguinte fórmula estrutural (Il):
o. <q sH
YY o
A O Me: N & 3 ENTÃO Meo HO H (11)
[00102] Outro maitansinoide que compreende uma cadeia lateral que contém uma ligação de tiol estericamente impedida é Nº-desace- til-N-2(4-mercapto-1-oxopentil)-maitansina (denominado DM3), repre- sentado pela seguinte fórmula estrutural (Ill): o. Ã SH
N à R VA X 9 MeO. N Fo) o PAúÔSO, o 2 OH MeO (11)
[00103] As representações estruturais de alguns conjugados são mostradas abaixo: T o H o ISA o fe] o e ' po Meo, À A . o o Ab = Anticorpo oo 7 E É no Meo HO H 2-5 Ab-SMCC-DM1 (IV)
x o
à H PN Ss. Nav Ab o TS Cc! À HÁ o o so. Pr. Ab = Anticorpo Meo HO H Ab-SPDB-DM4 (V) sz o so; i H o. N Ss Nov Ab ST : VARA FO 9º MEO, N s TX Ab = Anticorpo cs É NTDO meo HO H 2-8 Ab-sulfo-SPDB-DM4 (VI)
[00104] Também estão incluídos na presente invenção quaisquer estereoisômeros e suas misturas para quaisquer compostos ou conju- gados representados por quaisquer estruturas acima.
[00105] O maitansinoide pode ser, por exemplo, Nº -desacetil-N2-(3- mercapto-1-oxopropi1)-maitansina (DM1).
[00106] Os imunoconjugados podem, de acordo com alguns casos aqui descritos, ser internalizados nas células. O imunoconjugado, por- tanto, pode exercer um efeito terapêutico quando é absorvido ou inter- nalizado por uma célula de expressão de CD37. Ill. Terapia anti-CD20
[00107] Em certos casos, os métodos aqui descritos compreendem a administração de um imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, De- bio 1562) em combinação com uma terapia anti-CD20.
[00108] Em certos casos, a terapia anti-CD20 é rituximab, um frag-
mento de ligação ao antígeno do mesmo ou um biossimilar do mesmo. Em certos casos, a terapia anti-CD20 é ofatumumab, um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo ou um biossimilar do mesmo. Em cer- tos casos, a terapia anti-CD20 é obinutuzumab, um fragmento de liga- ção ao antígeno do mesmo ou um biossimilar do mesmo. Em certos casos, a terapia anti-CD20 é veltuzumab, um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, ou um biossimilar do mesmo.
[00109] Em certos casos, os métodos descritos nesta invenção compreendem a administração de um imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) em combinação com rituximab. Rituximab é um anticorpo anti-CD20 comercializado como RituxanO. As sequências de aminoácido de cadeia pesada e leve variável de rituximab são forneci- das na Tabela 7. Tabela 7: Sequências de aminoácido de cadeia pesada variável e ca- deia leve variável de rituximab Cadeia pesada va- | QVQLQOQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVK riável de rituximab QTPGRGLEWIGAIYPGNGDTSYNQKFKGKATLTADKSSS TA Mntasradmentrenmeo TVTVSA (SEQ ID NO: 13) Cadeia leve variável | QIVLSOSPAILSASPGEKVTMTCRASSSVSYIHWFQQKPG de rituximab SSPKPWIYATSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRVEAE
[00110] Conforme utilizado nesta invenção, a administração de ritu- ximab "em combinação" com um imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) abrange a administração simultânea ou se- quencial do rituximab e do imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562). Em certos casos, o rituximab e o imunoconjugado anti- CD37 (por exemplo, Debio 1562) são administrados sequencialmente em composições farmacêuticas separadas, por exemplo, com o rituxi- mab sendo administrado após a administração do imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) no mesmo dia em que o imu-
noconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) é administrado.
[00111] O uso de um imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, De- bio 1562) em combinação com rituximab pode fornecer "sinergia" e demostrar "sinergismo", isto é, o efeito alcançado quando os ingredi- entes ativos utilizados juntos é maior do que a soma dos efeitos que resulta do uso dos compostos separadamente. Isso foi descrito na WO 2016/200676, que é aqui incorporado por referência na sua totalidade. A combinação de Debio 1562 e rituximab demonstrou atividade pró- apoptótica sinérgica em um painel de linhagens celulares representati- vas de diversos subtipos de NHL, incluindo células B ativadas (ABC) e células B de centro germinativo (GCB) DLBCL, CLL e MCL. IV. Métodos de administração de composições farmacêuticas compreendendo imunoconjugados anti-CD37
[00112] A presente invenção refere-se a um regime de dosagem semanal para a administração de um imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) (opcionalmente em combinação com uma tera- pia anti-CD20 (por exemplo, rituximab)) a um paciente humano para tratar câncer. O câncer pode ser, por exemplo, uma malignidade de células B.
[00113] Em certos casos, o imunoconjugado anti-CD37 (por exem- plo, Debio 1562) é administrado uma vez por semana em um ciclo de três semanas, por exemplo, no Dia 1, Dia 8 e Dia 15 de um ciclo de 21 dias. A administração semanal do imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) pode manter uma exposição constante e pro- longada do antígeno CD37 a Debio 1562. A administração semanal do imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) também pode limitar o risco de problemas de segurança (por exemplo, neutropenia), enquanto mantém a saturação dos antígenos CD37 nas células-alvo. O rituximab também pode ser administrado, por exemplo, a cada três semanas (por exemplo, no Dia 1 do ciclo de 21 dias após o imunocon-
jugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) ser administrado). A ad- ministração semanal do imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, De- bio 1562) em combinação com rituximab pode prolongar o efeito sinér- gico com rituximab. O rituximab também pode ser administrado uma vez a cada quatro semanas (um mês), uma vez a cada dois meses ou uma vez a cada três meses.
[00114] Os pacientes podem ser tratados durante pelo menos dois ciclos de três semanas (21 dias). Os pacientes podem ser tratados du- rante pelo menos três ciclos de três semanas (21 dias). Os pacientes podem ser tratados durante pelo menos quatro ciclos de três semanas (21 dias). Os pacientes podem ser tratados durante pelo menos cinco ciclos de três semanas (21 dias). Os pacientes podem ser tratados du- rante pelo menos seis ciclos de três semanas (21 dias).
[00115] Os pacientes podem ser tratados durante um a seis ciclos de três semanas (21 dias). Os pacientes podem ser tratados durante dois a seis ciclos de três semanas (21 dias). Os pacientes podem ser tratados durante três a seis ciclos de três semanas (21 dias). Os paci- entes podem ser tratados durante quatro a seis ciclos de três semanas (21 dias). Os pacientes podem ser tratados durante cinco a seis ciclos de três semanas (21 dias).
[00116] Em certas ocorrências, 0,2 mg/kg do imunoconjugado anti- CD37 (por exemplo, Debio 1562) é administrado na primeira semana (por exemplo, no Dia 1), 0,2 mg/kg do imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) é administrado na segunda semana (por exem- plo, no dia 8) e 0,2 mg/kg do imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) é administrado na terceira semana (por exemplo, no dia 15). O rituximab também pode ser administrado na primeira semana (por exemplo, no Dia 1 após a administração do imunoconjugado anti- CD37 (por exemplo, Debio 1562)), em uma dose, por exemplo, de 375 mg/m?.
[00117] Em certas ocorrências, 0,3 mg/kg do imunoconjugado anti- CD37 (por exemplo, Debio 1562) é administrado na primeira semana (por exemplo, no dia 1), 0,3 mg/kg do imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) é administrado na segunda semana (por exem- plo, no dia 8) e 0,3 mg/kg do imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) é administrado na terceira semana (por exemplo, no dia 15). O rituximab também pode ser administrado na primeira semana (por exemplo, no Dia 1 após a administração do imunoconjugado anti- CD37 (por exemplo, Debio 1562)), em uma dose, por exemplo, de 375 mg/m?.
[00118] Em certos casos, 0,3 mg/kg do imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) é administrado na primeira semana (por exemplo, no dia 1), 0,3 mg/kg do imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) é administrado na segunda semana (por exem- plo, no dia 8) e 0,2 mg/kg do imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) é administrado na terceira semana (por exemplo, no dia 15). O rituximab também pode ser administrado na primeira semana (por exemplo, no Dia 1 após a administração do imunoconjugado anti- CD37 (por exemplo, Debio 1562)), em uma dose, por exemplo, de 375 mg/m?.
[00119] Em certos casos, 0,3 mg/kg do imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) é administrado na primeira semana (por exemplo, no dia 1), 0,2 mg/kg do imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) é administrado na segunda semana (por exem- plo, no dia 8) e 0,2 mg/kg do imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) é administrado na terceira semana (por exemplo, no dia 15). O rituximab também pode ser administrado na primeira semana (por exemplo, no Dia 1 após a administração do imunoconjugado anti- CD37 (por exemplo, Debio 1562)), em uma dose, por exemplo, de 375 mg/m?.
[00120] Em certos casos, 0,4 mg/kg do imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) é administrado na primeira semana (por exemplo, no dia 1), 0,3 mg/kg do imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) é administrado na segunda semana (por exem- plo, no dia 8) e 0,3 mg/kg do imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) é administrado na terceira semana (por exemplo, no dia 15). O rituximab também pode ser administrado na primeira semana (por exemplo, no Dia 1 após a administração do imunoconjugado anti- CD37 (por exemplo, Debio 1562)), em uma dose, por exemplo, de 375 mg/m?.
[00121] Em certas ocorrências, 0,4 mg/kg do imunoconjugado anti- CD37 (por exemplo, Debio 1562) é administrado na primeira semana (por exemplo, no dia 1), 0,3 mg/kg do imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) é administrado na segunda semana (por exem- plo, no dia 8) e 0,2 mg/kg do imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) é administrado na terceira semana (por exemplo, no dia 15). O rituximab também pode ser administrado na primeira semana (por exemplo, no Dia 1 após a administração do imunoconjugado anti- CD37 (por exemplo, Debio 1562)), em uma dose, por exemplo, de 375 mg/m?.
[00122] Em certos casos, 0,4 mg/kg do imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) é administrado na primeira semana (por exemplo, no Dia 1), 0,2 mg/kg do imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) é administrado na segunda semana (por exem- plo, no dia 8) e 0,2 mg/kg do imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) é administrado na terceira semana (por exemplo, no dia 15). O rituximab também pode ser administrado na primeira semana (por exemplo, no Dia 1 após a administração do imunoconjugado anti- CD37 (por exemplo, Debio 1562)), em uma dose, por exemplo, de 375 mg/m?.
[00123] Em certas ocorrências, 0,5 mg/kg do imunoconjugado anti- CD37 (por exemplo, Debio 1562) é administrado na primeira semana (por exemplo, no dia 1), 0,3 mg/kg do imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) é administrado na segunda semana (por exem- plo, no dia 8) e 0,2 mg/kg do imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) é administrado na terceira semana (por exemplo, no dia 15). O rituximab também pode ser administrado na primeira semana (por exemplo, no Dia 1 após a administração do imunoconjugado anti- CD37 (por exemplo, Debio 1562)), em uma dose, por exemplo, de 375 mg/m?.
[00124] Em certas ocorrências, 0,5 mg/kg do imunoconjugado anti- CD37 (por exemplo, Debio 1562) é administrado na primeira semana (por exemplo, no dia 1), 0,2 mg/kg do imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) é administrado na segunda semana (por exem- plo, no dia 8) e 0,2 mg/kg do imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) é administrado na terceira semana (por exemplo, no dia 15). O rituximab também pode ser administrado na primeira semana (por exemplo, no Dia 1 após a administração do imunoconjugado anti- CD37 (por exemplo, Debio 1562)), em uma dose, por exemplo, de 375 mg/m?.
[00125] Em certas ocorrências, 0,6 mg/kg do imunoconjugado anti- CD37 (por exemplo, Debio 1562) é administrado na primeira semana (por exemplo, no dia 1), 0,2 mg/kg do imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) é administrado na segunda semana (por exem- plo, no dia 8) e 0,2 mg/kg do imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) é administrado na terceira semana (por exemplo, no dia 15). O rituximab também pode ser administrado na primeira semana (por exemplo, no Dia 1 após a administração do imunoconjugado anti- CD37 (por exemplo, Debio 1562)), em uma dose, por exemplo, de 375 mg/m?.
[00126] Em certos casos, o imunoconjugado anti-CD37 (por exem- plo, Debio 1562) é administrado por via intravenosa. Em certos casos, o rituximab é administrado por via intravenosa. Em certas ocorrências, tanto o imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) quanto o rituximab são administrados por via intravenosa (por exemplo, no mesmo dia em composições separadas com o rituximab sendo admi- nistrado após o imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562)).
[00127] Em certas ocorrências, após o imunoconjugado anti-CD37 ser administrado semanalmente em um ciclo de 3 semanas, o imu- noconjugado anti-CD37 pode ser administrado em uma dose de 0,7 mg/kg uma vez a cada três semanas. Por exemplo, o imunoconjugado anti-CD37 pode ser administrado semanalmente em um único ciclo de 3 semanas e, depois, administrado em uma dose de 0,7 mg/kg uma vez a cada três semanas. O imunoconjugado anti-CD37 pode ser ad- ministrado semanalmente em dois ciclos consecutivos de 3 semanas e, então, administrado na dose de 0,7 mg/kg uma vez a cada três se- manas. O imunoconjugado anti-CD37 pode ser administrado sema- nalmente em três ciclos consecutivos de 3 semanas e, em seguida, administrado na dose de 0,7 mg/kg uma vez a cada três semanas. O imunoconjugado anti-CD37 pode ser administrado semanalmente em quatro ciclos consecutivos de 3 semanas e, então, administrado na dose de 0,7 mg/kg uma vez a cada três semanas. O imunoconjugado anti-CD37 pode ser administrado semanalmente em cinco ciclos con- secutivos de 3 semanas e, depois, administrado na dose de 0,7 mg/kg uma vez a cada três semanas. O imunoconjugado anti-CD37 pode ser administrado semanalmente em seis ciclos consecutivos de 3 sema- nas e, depois, administrado na dose de 0,7 mg/kg uma vez a cada três semanas. O imunoconjugado anti-CD37 pode ser administrado sema- nalmente em sete ciclos consecutivos de 3 semanas e, em seguida,
administrado na dose de 0,7 mg/kg uma vez a cada três semanas. O imunoconjugado anti-CD37 pode ser administrado semanalmente em oito ciclos consecutivos de 3 semanas e, em seguida, administrado na dose de 0,7 mg/kg uma vez a cada três semanas. O imunoconjugado anti-CD37 pode ser administrado semanalmente em nove ciclos con- secutivos de 3 semanas e, então, administrado na dose de 0,7 mg/kg uma vez a cada três semanas. O imunoconjugado anti-CD37 pode ser administrado semanalmente em dez ciclos consecutivos de 3 semanas e, depois, administrado na dose de 0,7 mg/kg uma vez a cada três semanas. O imunoconjugado anti-CD37 pode ser administrado sema- nalmente em onze ciclos consecutivos de 3 semanas e, em seguida, administrado na dose de 0,7 mg/kg uma vez a cada três semanas. O imunoconjugado anti-CD37 pode ser administrado semanalmente em doze ciclos consecutivos de 3 semanas e, em seguida, administrado na dose de 0,7 mg/kg uma vez a cada três semanas.
[00128] O imunoconjugado anti-CD37 pode ser administrado sema- nalmente em pelo menos um ciclo de 3 semanas e, depois, adminis- trado em uma dose de 0,7 mg/kg uma vez a cada três semanas. O imunoconjugado anti-CD37 pode ser administrado semanalmente em pelo menos dois ciclos de 3 semanas e, em seguida, administrado na dose de 0,7 mg/kg uma vez a cada três semanas. O imunoconjugado anti-CD37 pode ser administrado semanalmente em pelo menos três ciclos de 3 semanas e então administrado na dose de 0,7 mg/kg uma vez a cada três semanas. O imunoconjugado anti-CD37 pode ser ad- ministrado semanalmente em pelo menos quatro ciclos de 3 semanas e então administrado em uma dose de 0,7 mg/kg uma vez a cada três semanas. O imunoconjugado anti-CD37 pode ser administrado sema- nalmente em pelo menos cinco ciclos de 3 semanas e, em seguida, administrado na dose de 0,7 mg/kg uma vez a cada três semanas. O imunoconjugado anti-CD37 pode ser administrado semanalmente em pelo menos seis ciclos de 3 semanas e depois administrado em uma dose de 0,7 mg/kg uma vez a cada três semanas. O imunoconjugado anti-CD37 pode ser administrado semanalmente em pelo menos sete ciclos de 3 semanas e, em seguida, administrado na dose de 0,7 mg/kg uma vez a cada três semanas. O imunoconjugado anti-CD37 pode ser administrado semanalmente em pelo menos oito ciclos de 3 semanas e depois administrado na dose de 0,7 mg/kg uma vez a cada três semanas. O imunoconjugado anti-CD37 pode ser administrado semanalmente em pelo menos nove ciclos de 3 semanas e, em segui- da, administrado na dose de 0,7 mg/kg uma vez a cada três semanas. O imunoconjugado anti-CD37 pode ser administrado semanalmente em pelo menos dez ciclos de 3 semanas e depois administrado na do- se de 0,7 mg/kg uma vez a cada três semanas. O imunoconjugado an- ti-CD37 pode ser administrado semanalmente em pelo menos onze ciclos de 3 semanas e, em seguida, administrado na dose de 0,7 mg/kg uma vez a cada três semanas. O imunoconjugado anti-CD37 pode ser administrado semanalmente em pelo menos doze ciclos de 3 semanas e depois administrado em uma dose de 0,7 mg/kg uma vez a cada três semanas.
[00129] O imunoconjugado anti-CD37 pode ser administrado sema- nalmente em um ou mais ciclos de 3 semanas até que um resultado favorável (por exemplo, uma resposta completa, uma resposta parcial ou doença estável) seja observado e, então, administrado em uma do- se de 0,7 mg/kg uma vez a cada três semanas.
[00130] A presente invenção fornece métodos de tratamento de câncer em um indivíduo humano, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente de ligação a CD37 a um indivíduo (por exemplo, um indivíduo com necessidade de tratamento). Em certas modalidades, o câncer é uma malignidade de células B. Em certas modalidades, o câncer é leucemia ou linfoma. Em certas modalidades, o câncer é selecionado do grupo que consiste em linfomas de células B, NHL, leucemia/linfoma linfoblástico de células B precursoras e neoplasias de células B maduras, leucemia linfocítica crônica de células B (CLL)/linfoma linfocítico pequeno (SLL), linfoma de células pequenas, leucemia prolinfocítica de células B, linfoma lin- foplasmocitário, linfoma de células do manto (MCL), linfoma folicular (FL), de baixo grau, grau intermediário e alto grau (FL), linfoma cutã- neo do centro do folículo, linfoma de células B da zona marginal, lin- foma de células B da zona marginal tipo MALT, linfoma de células B da zona marginal nodal, linfoma de células B da zona marginal do tipo esplênico, leucemia de células pilosas, linfoma difuso de grandes célu- las B, linfoma de Burkitt, plasmocitoma, mieloma de células plasmáti- cas, distúrbio linfoproliferativo pós-transplante, macroglobulinemia de Waldenstrom e linfoma anaplásico de células grandes (ALCL). Em cer- tas modalidades, o câncer é selecionado do grupo que consiste em linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), linfoma folicular (FL), NHL não especificado, linfoma MALT, linfoma de células do manto (MCL), linfoma de Burkitt (BL) e leucemia linfocítica crônica (CLL). Em certas modalidades, o câncer é NHL recorrente ou resistente ao trata- mento.
[00131] Em certos casos, o câncer é um linfoma difuso de grandes células B (DLBCL). O DLBCL pode ser um DLBCL recorrente. O DLBCL pode ser um DLBCL resistente ao tratamento (isto é, que não responde ou mostra progressão da doença após a primeira linha de tratamento). Em certos casos, o DLBCL não é um DLBCL resistente ao tratamento.
[00132] Em certas ocorrências, a administração do imunoconjugado anti-CD37, opcionalmente em combinação com uma terapia anti- CD20, aumenta a sobrevida livre de progressão (PFS), sobrevida livre de doença (DFS), duração da resposta (DOR), sobrevida total (OS),
respostas completas (CR), respostas parciais (PR) ou doenças está- veis (SD).
[00133] Em certos casos, o indivíduo humano recebeu pelo menos um regime de tratamento anterior para o câncer. Em certos casos, o indivíduo humano não recebeu mais do que seis regimes de tratamen- to anteriores para o câncer. Em certos casos, o indivíduo humano re- cebeu pelo menos um tratamento anterior, mas não mais do que seis regimes de tratamento anterior para o câncer. Em certos casos, o indi- víduo humano já recebeu tratamento com uma terapia anti-CD20. Em certos casos, a terapia anti-CD20 incluiu tratamento com um anticorpo anti-CD20, tal como rituximab.
[00134] Como aqui fornecido, os imunoconjugados anti-CD37 po- dem ser administrados em uma composição farmacêutica. Em certos casos, uma composição farmacêutica compreende imunoconjugados anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) e um veículo farmaceuticamente aceitável. Consequentemente, são aqui fornecidos métodos de admi- nistração de composições farmacêuticas compreendendo imunoconju- gados anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) tendo o grau de pureza desejado em um veículo, excipiente ou estabilizante fisiologicamente aceitável (Remington's Pharmaceutical Sciences (1990) Mack Publis- hing Co., Easton, PA). Os veículos, excipientes ou estabilizantes acei- táveis são não tóxicos para os receptores nas dosagens e concentra- ções utilizadas. (Ver, por exemplo, Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons: Drugfacts Plus, 20th ed. (2003); Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th ed., Lippencott Williams and Wilkins (2004); Kibbe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd ed., Pharmaceutical Press (2000)). As composições a serem utilizadas pa- ra administração in vivo podem ser estéreis. Isto é facilmente executa- do mediante filtração através de, por exemplo, membranas de filtração estéreis.
[00135] Em certos casos, são aqui fornecidos métodos de adminis- tração de uma composição farmacêutica compreendendo imunoconju- gados anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562), em que os imunoconju- gados anti-CD37 na composição farmacêutica compreendem de 1 a maitansinoides por anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antí- geno. Em certas ocorrências, os imunoconjugados anti-CD37 na com- posição farmacêutica compreendem de 2 a 8 maitansinoides por anti- corpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno.
[00136] Em certas ocorrências, são fornecidos nessa invenção mé- todos de administração de uma composição farmacêutica compreen- dendo imunoconjugados anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562), em que os imunoconjugados anti-CD37 na composição farmacêutica compreendem uma média de 2 a 6 maitansinoides por anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno. Em certos casos, os imunocon- jugados anti-CD37 na composição farmacêutica compreendem uma média de 2 a 5 maitansinoides por anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo. Em certos casos, os imunoconjugados anti- CD37 na composição farmacêutica compreendem uma média de 3 a 4 maitansinoides por anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo. Em certas ocorrências, os imunoconjugados anti-CD37 na composição farmacêutica compreendem uma média de 3,5 maitansi- noides por anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo.
[00137] Em certos casos, os métodos ainda compreendem a admi- nistração de um corticosteroide ao paciente. Em certos casos, o corti- costeroide pode ser selecionado do grupo que consiste em predniso- na, prednisolona, metilprednisolona, beclametasona, betametasona, dexametasona, fludrocortisona, hidrocortisona e triancinolona. Em cer- tos casos, o corticosteroide pode ser dexametasona. Em certos casos, o corticosteroide pode ser administrado como um pré-tratamento, isto é, antes da administração dos imunoconjugados anti-CD37 (por exem- plo, Debio 1562). Em certas ocorrências, o corticosteroide pode ser administrado durante a administração dos imunoconjugados anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562). Em certas ocorrências, o corticosteroide pode ser administrado durante a administração dos imunoconjugados anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) e pelo menos um tempo adicio- nal de cerca de um dia a cerca de cinco dias após a administração dos imunoconjugados anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562). Em certos casos, o corticosteroide pode ser administrado durante a administra- ção dos imunoconjugados anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) e pelo menos um tempo adicional de cerca de um dia a cerca de quatro dias após a administração dos imunoconjugados anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562). Em certos casos, o corticosteroide pode ser administrado durante a administração dos imunoconjugados anti-CD37 (por exem- plo, Debio 1562) e pelo menos um tempo adicional de cerca de um dia a cerca de três dias após a administração dos imunoconjugados anti- CD37 (por exemplo, Debio 1562). Em certas ocorrências, o corticoste- roide pode ser administrado durante a administração do imunoconju- gado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) e pelo menos um tempo adicional de cerca de um dia a cerca de dois dias após a administra- ção do imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562). Em cer- tas ocorrências, o corticosteroide pode ser administrado durante a ad- ministração do imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) e pelo menos um tempo adicional de cerca de dois dias a cerca de cinco dias após a administração do imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562). Em certos casos, o corticosteroide pode ser administrado durante a administração do imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) e pelo menos um tempo adicional de cerca de dois dias a cerca de quatro dias após a administração do imu- noconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562). Em certos casos,
o corticosteroide pode ser administrado durante a administração do imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) e pelo menos um tempo adicional de cerca de dois dias a cerca de três dias após a administração do imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562). Em certos casos, o corticosteroide pode ser administrado du- rante a administração do imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) e cerca de dois dias após e cerca de três dias após a ad- ministração do imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562). Em certas ocorrências, o corticosteroide pode ser administrado duran- te a administração do imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) e cerca de dois dias após e cerca de três dias após a adminis- tração do imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562). Em certos casos, o corticosteroide pode ser administrado por peri-infusão. Em certos casos, o corticosteroide é administrado 30 a 60 minutos an- tes da administração do imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, De- bio 1562). Em certos casos, o corticosteroide é administrado 30 a 60 minutos antes da administração do anti-CD37 imunoconjugado (por exemplo, Debio 1562) e em pelo menos um tempo adicional nos dias 1 a 3 após a administração do imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562). A administração intravenosa de esteroide pré-infusão foi observada de eliminar os efeitos adversos hematológicos. Em certas ocorrências, o corticosteroide é administrado em pelo menos um dos dias 2 e 3 após a infusão.
[00138] Em certos casos, o corticosteroide é administrado por IV. Em certos casos, o esteroide é administrado por via oral.
[00139] Em certos casos, o corticosteroide é administrado por via intravenosa 30 a 60 minutos antes da administração do imunoconju- gado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) e o corticosteroide é admi- nistrado por via oral nos dias 2 e 3 de um ciclo de administração do imunoconjugado anti-CD37.
[00140] Em certas ocorrências, o corticosteroide a ser administrado pode ser dexametasona. Em certas ocorrências, o corticosteroide a ser administrado pode ser metilprednisolona. Em certas ocorrências, o corticosteroide a ser administrado pode ser prednisolona.
[00141] Em certos casos, de cerca de 5 mg a cerca de 10 mg de dexametasona são administrados. Em certos casos, de cerca de 8 mg a cerca de 10 mg de dexametasona são administrados. Em certos ca- sos, ao redor de 10 mg de dexametasona são administrados. Em cer- tos casos, ao redor de 8 mg de dexametasona são administrados. Em certos casos, ao redor de 10 mg de dexametasona são administrados por via IV 30 a 60 minutos antes da administração do imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562). Em certos casos, ao redor de mg de dexametasona são administrados por via IV no momento da administração do imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) e novamente cerca de 1 a cerca de 5 dias após a administração do imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562). Em certos casos, o corticosteroide é administrado por via IV 30 a 60 minutos an- tes da administração do imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, De- bio 1562) e uma dose de 8 mg de dexametasona é administrada por via oral nos dias 2 e 3 após a infusão.
[00142] Em certas ocorrências, 10 mg de dexametasona são admi- nistrados por via intravenosa 30 a 60 minutos antes da administração do imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) e 8 mg de dexametasona são administrados por via oral nos dias 2 e 3 de um ciclo de administração de imunoconjugado anti-CD37 de 3 semanas.
[00143] Em certos casos, os métodos ainda compreendem a admi- nistração de um fator de crescimento ao paciente. Os métodos de ad- ministração de fatores de crescimento de glóbulos brancos são revisa- dos, por exemplo, em Smith et al., J. Clin. Oncol. 24: 3187-3205 (2006), que é aqui incorporado por referência em sua totalidade. O tra-
tamento com fator de crescimento pode diminuir a probabilidade de neutropenias. Em certos casos, o fator de crescimento pode ser o fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF). Em certos casos, o fator de crescimento pode ser fator estimulador de colônias de granu- lócitos-macrófagos (GM-CSF). Em certos casos, o fator de crescimen- to pode ser o fator estimulador de colônias de macrófagos (M-CSF). Em certos casos, o fator de crescimento pode ser filgrastim. Em certos casos, o fator de crescimento pode ser peguilado, por exemplo, G-CSF peguilado. Em certos casos, o fator de crescimento pode ser pegfil- grastim, comercializado como Neulasta€.
[00144] Em certas ocorrências, o fator de crescimento pode ser ad- ministrado como um pré-tratamento, isto é, antes da administração do imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562). Em certas ocorrências, o imunoconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) é administrado em um ciclo de 3 semanas (cerca de 21 dias) e o fator de crescimento pode ser administrado em qualquer momento durante o ciclo de 3 semanas (cerca de 21 dias). Em certos casos, o imu- noconjugado anti-CD37 (por exemplo, Debio 1562) é administrado em um ciclo de 3 semanas (cerca de 21 dias) e o fator de crescimento po- de ser administrado no início até o meio do ciclo do ciclo de 3 sema- nas (cerca de 21 dias). Em certas ocorrências, o fator de crescimento pode ser administrado em pelo menos um dia do dia 1 até ao redor do dia 21 do ciclo de 3 semanas (cerca de 21 dias). Em certos casos, o fator de crescimento pode ser administrado em pelo menos um dia do dia 1 até ao redor do dia 20 do ciclo de 3 semanas (cerca de 21 dias). Em certas ocorrências, o fator de crescimento pode ser administrado em pelo menos um dia do dia 1 até ao redor do dia 19 do ciclo de 3 semanas (cerca de 21 dias). Em certas ocorrências, o fator de cresci- mento pode ser administrado em pelo menos um dia do dia 1 até ao redor do dia 18 do ciclo de 3 semanas (cerca de 21 dias). Em certos casos, o fator de crescimento pode ser administrado em pelo menos um dia do dia 1 até ao redor do dia 17 do ciclo de 3 semanas (cerca de 21 dias). Em certas ocorrências, o fator de crescimento pode ser ad- ministrado em pelo menos um dia do dia 1 até ao redor do dia 16 do ciclo de 3 semanas (cerca de 21 dias). Em certos casos, o fator de crescimento pode ser administrado em pelo menos um dia do dia 1 até ao redor do dia 14 do ciclo de 3 semanas (cerca de 21 dias). Em cer- tas ocorrências, o fator de crescimento pode ser administrado em pelo menos um dia do dia 1 até ao redor do dia 12 do ciclo de 3 semanas (cerca de 21 dias). Em certas ocorrências, o fator de crescimento pode ser administrado em pelo menos um dia do ao redor do dia 15 até ao redor do dia 21 do ciclo de 3 semanas (cerca de 21 dias). Em certos casos, o fator de crescimento pode ser administrado em pelo menos um dia ao redor do dia 3 até ao redor do dia 10 do ciclo de 3 semanas (cerca de 21 dias). Em certos casos, o fator de crescimento pode ser administrado pelo menos duas vezes ao redor do dia 3 até ao redor do dia 10 do ciclo de 3 semanas (cerca de 21 dias). Em certos casos, o fator de crescimento pode ser administrado pelo menos três vezes ao redor do dia 3 até ao redor do dia 10 do ciclo de 3 semanas (cerca de 21 dias). Em certos casos, o fator de crescimento pode ser administra- do em pelo menos um dia ao redor do dia 4 até ao redor do dia 10 do ciclo de 3 semanas (cerca de 21 dias). Em certas ocorrências, o fator de crescimento pode ser administrado em pelo menos um dia do dia 5 ao dia 8 do ciclo de 3 semanas (cerca de 21 dias). Em certos casos, o fator de crescimento pode ser administrado em pelo menos um dia se- lecionado a partir do dia 5, dia 6 e dia 8 do ciclo de 3 semanas (cerca de 21 dias). Em certos casos, o fator de crescimento pode ser adminis- trado nos dias 5, 6 e 8 do ciclo de 3 semanas (cerca de 21 dias).
[00145] Em certos casos, o G-CSF é administrado em uma dose de cerca de 1 ug/kg de peso corporal a cerca de 15 ug/kg de peso corpo-
ral, por dia em que o fator de crescimento é administrado. Em certos casos, o G-CSF é administrado em uma dose de cerca de 5 ug/kg/dia. Em certos casos, o G-CSF é administrado a uma dose de cerca de 10 upg/kg/dia.
[00146] Em certos casos, o G-CSF é administrado em uma dose de cerca de 200 ug a cerca de 600 ug por dia. Em certos casos, o G-CSF é administrado em uma dose de cerca de 300 ug a cerca de 500 ug por dia. Em certos casos, o G-CSF é administrado em uma dose de cerca de 300 ug a cerca de 480 ug por dia. Em certas ocorrências, o G-CSF é administrado em uma dose de cerca de 300 ug/dia. Em cer- tas ocorrências, o G-CSF é administrado em uma dose de cerca de 400 ug/dia. Em certas ocorrências, o G-CSF é administrado em uma dose de cerca de 480 ug/dia. Em certas ocorrências, o G-CSF é admi- nistrado em uma dose de cerca de 500 ug/dia.
[00147] Em certos casos, o GM-CSF é administrado em uma dose de cerca de 100 pg/m? a cerca de 500 pug/m?, por dia em que o fator de crescimento é administrado. Em certos casos, o GM-CSF é adminis- trado em uma dose de cerca de 250 ug/mº/dia.
[00148] Em certos casos, o GM-CSF é administrado em uma dose de cerca de 200 ug a cerca de 600 ug por dia. Em certos casos, o GM- CSF é administrado em uma dose de cerca de 300 ug a cerca de 500 ug por dia. Em certos casos, o GM-CSF é administrado em uma dose de cerca de 300 ug a cerca de 480 ug por dia. Em certos casos, o GM- CSF é administrado em uma dose de cerca de 300 ug/dia. Em certos casos, o G-CSF é administrado em uma dose de cerca de 400 ug/dia. Em certos casos, o GM-CSF é administrado em uma dose de cerca de 480 ug/dia. Em certos casos, o GM-CSF é administrado em uma dose de cerca de 500 ug/dia.
[00149] Em certos casos, o pegfilgrastim é administrado em uma dose ao redor de 6 mg por ciclo. Em certos casos, o pegfilgrastim é administrado em uma dose de cerca de 10 ug/kg a cerca de 500 ug/Kkg por ciclo. Em certos casos, o pegfilgrastim é administrado em uma do- se de cerca de 10 ug/kg a cerca de 400 ug/kg por ciclo. Em certos ca- sos, o pegfilgrastim é administrado em uma dose de cerca de 50 ug/Kkg a cerca de 300 ug/kg por ciclo. Em certas ocorrências, o pegfilgrastim é administrado em uma dose de cerca de 50 ug/kg a cerca de 200 upg/kg por ciclo. Em certas ocorrências, o pegfilgrastim é administrado em uma dose de cerca de 50 ug/kg a cerca de 150 ug/kg por ciclo. Em certas ocorrências, o pegfilgrastim é administrado em uma dose de cerca de 100 ug/Kkg por ciclo.
[00150] Em certos casos, a administração de corticosteroides e/ou G-CSF ao protocolo de dosagem permite que uma dose mais elevada seja administrada. Em certos casos, os pacientes permanecem no tra- tamento por mais tempo devido à administração de corticosteroides e/ou G-CSF. Em certos casos, menos neutropenia é observada devido à administração de corticosteroides e/ou G-CSF. Em certos casos, mais benefícios clínicos são observados devido à administração de corticosteroides e/ou G-CSF.
[00151] As modalidades da presente invenção podem ser ainda de- finidas por referência aos seguintes exemplos não limitativos, os quais descrevem com detalhes a preparação de certos anticorpos da pre- sente invenção e métodos para o uso de anticorpos da presente in- venção. Ficará evidente para aqueles versados na técnica que muitas modificações, tanto nos materiais quanto nos métodos, podem ser pra- ticadas sem se afastar do escopo da presente invenção. Exemplos
[00152] Entende-se que os exemplos e as modalidades aqui descri- tos são apenas para propósitos ilustrativos e que várias modificações ou alterações à luz dos mesmos serão sugeridas para as pessoas ver- sadas na técnica e devem ser incluídas dentro do espírito e escopo deste pedido. Exemplo 1: Projeto de um Esquema de Dosagem Semanal
[00153] Um esquema de dosagem semanal de Debio 1562 foi proje- tado para melhorar o perfil de segurança e otimizar a duração da ex- posição do tumor ao Debio 1562, a fim de aumentar a eficácia.
[00154] Com base em todos os dados de farmacocinética (PK), far- macodinâmica (PD) e segurança coletados em estudos anteriores, um algoritmo de modelagem foi projetado que permite simulações de cro- nograma de dosagem. A simulação das concentrações do fármaco Debio 1562 em pacientes com vários esquemas de dosagem sema- nais em comparação com a administração a cada trêsê semanas é mostrada nas Figuras 1 a 5. Cada cenário foi simulado 1000 vezes, e as simulações foram resumidas como média e intervalos de previsão de 90%. Simulações foram executadas para 6 ciclos de tratamento. Em comparação com o esquema de 3 semanas, as simulações mos- tram que esses esquemas de dosagem semanais de Debio 1562 de- vem prolongar a exposição dos receptores CD37 ao Debio 1562 du- rante cada ciclo de três semanas e diminuir a Cmax (Se a Cmax for muito alta, pode estar associada com toxicidades).
[00155] Como um exemplo de tal regime de dosagem semanal, 0,4/0,2/0,2 mg/kg, nas semanas 1, 2 e 3 de cada ciclo, respectivamen- te (0,8 mg/kg cumulativo ao longo de três semanas), seria esperado otimizar o benefício-risco de Debio 1562 para pacientes com DLBCL.
[00156] Com relação à segurança, a dose total ao longo de três se- manas não ultrapassaria 1 mg/kg, que foi previamente determinada como a dose máxima tolerada (MTD) para Debio 1562 (sem G-CSF) na Fase 1. Também vale a pena observar que a maioria dos pacientes não experimentou diminuição na contagem de neutrófilos durante a dose úni- ca de Q3W com dose de 0,2 a 0,4 mg/kg no estudo de Fase 1. Como tal, um esquema de dosagem QW mais frequente com 0,4/0,2/0,2 mg/kg
(combinado com rituximab Q3W em 375 mg/m?) não deve aumentar o risco de neutropenia.
[00157] Com relação à eficácia: no estudo de Fase 1 de monotera- pia, os valores "teóricos" de Ocupação do Receptor (RO) derivados de Cmax observada mostraram que mesmo em níveis de dose baixos, uma saturação de >> 95% dos sítios CD37 era esperada (entre 96,2% e 99,9% em média). Portanto, espera-se que uma dose de carga de 0,4 mg/kg seguida por 2 doses semanais de 0,2 mg/kg forneça a satura- ção alvo adequada ao longo de um ciclo de 3 semanas.
[00158] Como tal, espera-se que uma dosagem mais frequente pro- longue o efeito sinérgico e as atividades mediadas por efetores de De- bio 1562 combinadas com uma dosagem de 3 semanas (Q3W) de ri- tuximab em 375 mg/m?, resultando em eficácia melhorada. Exemplo 2: Estudo de Debio 1562 (QW) em combinação com rituxi- mab em pacientes com DLBCL recorrente ou resistente ao tratamento
[00159] Um ensaio clínico de Fase 2 foi iniciado e está sendo con- duzido incluindo o esquema de dosagem semanal de Debio 1562 de- senvolvido no Exemplo 1 (em combinação com rituximab Q3W em 375 mg/m?) para confirmar a eficácia e tolerabilidade de Debio 1562 em combinação com rituximab em pacientes com linfoma difuso de grandes células B recorrente ou resistente ao tratamento (DLBCL) e outras for- mas de Linfoma Não Hodgkin (NCT 02564744). O ensaio inclui 3 partes. A Parte 1 é uma discussão de segurança em que cerca de 15 pacientes com diagnóstico de R/(R DLBCL, Linfoma Folicular (FL), Linfoma da Zona Marginal/Tecido Linfoide Associado à Mucosa (MZL/MALT), Lin- foma de Células do Manto (MCL) ou outros subtipos de NHL com a aprovação do patrocinador são inscritos. A Parte 2 é uma avaliação inicial da segurança e eficácia da administração de Debio 1562 uma vez a cada três semanas (Q3W) e uma vez por semana (QW). Cerca de 30 pacientes com diagnóstico de DLBCL recorrente estão inscritos.
A Parte 3 é uma fase de expansão na qual cerca de 30 pacientes adi- cionais com diagnóstico de DLBCL recorrente são inscritos. Projeto de Estudo
[00160] Na Parte 1, a discussão de segurança, pacientes com DLBCL, FL, MCL, MZL/MALT ou outros subtipos de NHL participam. Pelo menos seis pacientes com DLBCL e seis com FL NHL são inscri- tos. Os pacientes recebem Debio 1562 e rituximab no mesmo dia (isto é, Dia 1) uma vez a cada três semanas (Q3W) por via intravenosa (IV). O Debio 1562 é administrado na dose de 0,7 mg/kg, seguido de 375 mg/m? de rituximab. Após a revisão dos dados de segurança e PK, o esquema posológico Q3W continuará com a dose de 0,7 mg/kg de IMGN ou uma dose alternativa mais elevada (1,0 mg/kg) ou mais baixa de Debio 1562.
[00161] Na Parte 2, a avaliação inicial da segurança e eficácia dos regimes de dosagem Q3W e QW, os pacientes com DLBCL recorrente são inscritos em duas coortes paralelas de acordo com o regime de dosagem de Debio 1562: a coorte A (ciclo de tratamento de 21 dias com um esquema de dosagem Q3W ) e a coorte B (ciclo de tratamento de 21 dias com um esquema de dosagem uma vez por semana [QW]). Os pacientes na coorte A recebem Debio 1562 e rituximab IV no mes- mo dia (Dia 1) em um esquema de dosagem Q3W. O Debio 1562 é administrado na dose de 0,7 mg/kg (seguido de 375 mg/m? de rituxi- mab). A coorte B recebe um esquema de dosagem QW de Debio 1562: 0,4, 0,2 e 0,2 mg/kg de Debio 1562 é administrado IV aos paci- entes no Dia 1, Dia 8 e Dia 15 de um ciclo de tratamento de 21 dias, respectivamente. Rituximab é administrado IV em uma dose de 375 mg/m? no Dia 1 de cada ciclo de tratamento (após IMGN529). Os paci- entes em ambas as coortes serão tratados durante um máximo de seis ciclos de 21 dias.
[00162] Na Parte 3, a expansão, pacientes com DLBCL recorrente adicionais são inscritos. Os pacientes são tratados com seis ciclos de 21 dias de Debio 1562 Q3W e/ou QW juntamente com rituximab.
[00163] Em todas as partes, a atividade antitumoral é avaliada pela Lugano Classification.
[00164] Em todas as partes, os pacientes recebem profilaxia com esteroides. Antes de receber Debio 1562 e rituximab, os pacientes re- cebem dexametasona |V em 8 mg (ou equivalente), acetaminofeno PO ou IV 325 a 650 mg e um anti-histamínico (por exemplo, 25 a 50 mg de difenidramina ou equivalente) aproximadamente 30 a 60 minutos antes da infusão de Debio 1562. Os pacientes também são instruídos a tomar dexametasona oral em 8 mg/dia nos dias 2 e 3, após a infusão. Se ne- cessário, os pacientes também são tratados com suporte de fator es- timulador de colônias de granulócitos para atenuar a neutropenia. Pacientes
[00165] Pacientes adultos (= 18 anos) com DLBCL, FL, MZL/MALT, MCL recorrente e/ou resistente ao tratamento ou outros subtipos de NHL confirmados histopatologicamente de acordo com a classificação da World Health Organization (WHO) 2008. Os pacientes receberam não mais do que seis regimes de tratamento anteriores e possuem uma doença avaliável ou mensurável de acordo com as Working Group Guidelines for Lymphoma. Os pacientes possuem um ECOG Performance Status de O a 2.
[00166] Paraa Parte2 e Parte 3 do estudo, os pacientes têm diag- nóstico histopatológica e clinicamente confirmado de DLBCL recorren- te. Os pacientes são considerados de ter uma doença recorrente se apresentarem uma duração de resposta de pelo menos 24 semanas após a sua primeira linha de terapia.
[00167] Nenhum paciente tem CLL ou SLL. Nenhum paciente rece- beu terapia anti-CD36 ou terapia com anticorpo monoclonal anti-CD20 anterior dentro de 14 dias de participação.
Avaliação de Segurança e Farmacocinética
[00168] Os eventos adversos são monitorados continuamente ao longo do estudo. Os eventos adversos incluem qualquer alteração no- civa, patológica ou não intencional na função anatômica, fisiológica ou metabólica, conforme indicado pelos sinais físicos, sintomas ou altera- ções laboratoriais que ocorrem em qualquer fase de um estudo clínico, sejam ou não considerados relacionados ao fármaco do estudo. Os parâmetros PK que são avaliados incluem, mas não são limitados a estes: Cmax, Tmax, meia-vida terminal (t12), Vss, CL, AUCo+, AUCint. Es- tes serão derivados das concentrações plasmáticas de Debio 1562, anticorpo CD37 humanizado total e/ou puro (huCD37-3), DM1 (livre e ligado), assim como catabólitos potenciais e rituximab total. Avaliação da Eficácia
[00169] A melhor resposta geral (OR) é determinada para cada pa- ciente avaliável como CR, PR, doença estável (SD) ou doença recor- rente/DP. A taxa de resposta total (ORR) é tabulada por coorte de do- se, assim como a dose na qual a resposta ocorreu junto do intervalo de confiança de 95% (Cl). Para atender à definição de resposta- avaliável, os pacientes devem passar por avaliação radiográfica na linha de base, receber pelo menos uma dose de Debio 1562 e rituxi- mab e devem ter recebido pelo menos uma avaliação tumoral pós- dose. A sobrevida total (OS) em um ano é analisada utilizando o mé- todo Kaplan-Meier. A OS mediana e o CI de 95% (se possível). A du- ração da resposta (DoR) é estimada para todos os pacientes avaliá- veis que alcançam uma resposta objetiva (PR ou CR). A sobrevida |i- vre de progressão (PFS) em seis meses e um ano é analisada utili- zando o método Kaplan-Meier.
[00170] A exposição, Cmax, eficácia e segurança do esquema de do- sagem QW são comparadas com o esquema Q3W.
Exemplo 3: Estudo de Farmacocinética e Farmacodinâmica de Debio 1562 em regimes de dosagem Q3W e QW
[00171] Os estudos de farmacocinética e farmacodinâmica foram conduzidos com indivíduos das Coortes A e B no Exemplo 2. O san- gue foi coletado em vários momentos durante o ciclo e utilizado para medições farmacocinéticas.
[00172] Os resultados preliminares revelaram que a taxa de exposi- ção (Cmax) É aproximadamente proporcional à dose entre o regime de dosagem Q3W e o regime de dosagem QW (Figura 6). Surpreenden- temente, porém, a extensão da exposição ao longo de um ciclo de três semanas no plasma, como caracterizado pela área sob a curva (AUC) para o regime de dosagem QW, foi similar ao do regime de dosagem Q3W (Figura 6). Isto foi surpreendente porque, mesmo que a dose to- tal administrada ao longo de três semanas seja aproximadamente a mesma (0,7 mg/kg para Q3W vs. 0,4 + 0,2 + 0,2 = 0,8 mg/kg para QW), relatórios anteriores descobriram que a depuração de Debio 1562 foi substancialmente mais elevada em doses baixas tais como 0,4 mg/kg e 0,2 mg/kg, e a meia-vida foi mais baixa (ver Stathis et al., Invest New Drugs 36: 869-876 (2018)). No entanto, a administração de tais doses mais baixas de acordo com o esquema da Coorte B não resultou em uma diminuição substancial da exposição (AUC). Além disso, a Crna (última concentração de Debio 1562 medida durante um ciclo antes da próxima administração de Debio 1562) revelou que o regime de dosagem QW permitiu manter uma concentração de Debio 1562 mais elevada ao longo do ciclo de 3 semanas do que o regime de dosagem Q3W (Figura 6).
[00173] Esses dados demonstraram que o fracionamento da dose uma vez a cada 3 semanas em três doses semanais teve um benefício de exposição. Embora a extensão da exposição (AUC) seja mantida em ambos os regimes de dosagem, a Crnar Mais elevada no regime
QW indica que o regime de dosagem QW mantém uma pressão de concentração média mais elevada nas células tumorais ao longo do ciclo de 3 semanas. Espera-se que isto melhore a eficácia de Debio 1562, por exemplo, quando combinado com uma terapia anti-CD20. Além disso, a Cmax foi mais baixa no regime QW do que no regime Q3W, indicando que a administração QW não aumentaria o risco de efeitos adversos.
[00174] A ocupação do receptor (RO) de Debio 1562 foi medida nas células B CD19+, T CD3+ e NK CD56+ em amostras obtidas de indiví- duos nas Coortes A e B. Devido à rápida depleção de células B, avali- ação de RO desta população específica de linfócitos não foi possível. Nas Coortes A e B, mais de 80% da molécula CD37 expressa nas po- pulações de linfócitos T CD3+ e NK CD56+ são rapidamente C1D1 (ciclo 1-1 dose) ocupados por Debio 1562 após a administração. A RO máxima observada em C1D2 (ciclo 1-2 doses) e C1D3 foi maior do que 90% para ambas as coortes. Nenhuma RO foi observada em amostras coletadas imediatamente antes da readministração de Debio 1562 no ciclo 2 e ciclo 3 nos pacientes analisados. Assim, uma RO rápida (C1D1) e completa (> 80%) foi observada em ambas as coortes sem diferenças óbvias entre elas. A Figura 7 mostra a medição da RO individual preliminar nos ciclos 1, 2 e 3 em células CD3+.
[00175] Os dados de farmacocinética e RO sugerem que o fracio- namento da dose Q3W em administrações semanais (QW) não preju- dicaria a exposição ou o alcance da meta. Uma administração sema- nal manteria a "pressão de exposição" nas células portadoras de CD37 durante o ciclo de 3 semanas, por exemplo, quando combinado com rituximab.
[00176] A exposição farmacocinética também foi comparada em pa- cientes com respostas variáveis ao Debio 1562 (Figura 8). A taxa de resposta preliminar pareceu ser maior no regime QW. A exposição
(AUC) nos respondedores completos (CR) do regime QW foi maior do que nos CRs do regime Q3W. Em paralelo, a segurança foi compará- vel no regime QW e no regime Q3W.
[00177] Resumidamente, esses resultados demonstram que a ad- ministração fracionada de Debio 1562 uma vez por semana em um ciclo de três semanas resulta em uma menor taxa de exposição (Cmax), uma extensão similar de exposição (AUC) e um aumento da pressão de concentração nas células tumorais (Crinal) por ciclo de três semanas, em comparação com a administração uma vez a cada três semanas.
[00178] Deve ser observado que a seção Descrição Detalhada, e não as seções Sumário e Resumo, se destina a ser utilizada para in- terpretar as reivindicações. As seções Sumário e Resumo apresentam uma ou mais, mas não todas, modalidades exemplares da presente invenção, conforme contemplado pelos inventores e, portanto, não se destinam a limitar a presente invenção e as reivindicações anexas de qualquer forma.
[00179] A presente invenção foi descrita acima com o auxílio de blocos de construção funcionais que ilustram a implementação de fun- ções especificadas e suas conexões. Os limites destes blocos de construção funcionais foram arbitrariamente definidos nesta invenção para a conveniência da descrição. Limites alternativos podem ser defi- nidos, contanto que as funções especificadas e as suas conexões se- jam executadas apropriadamente.
[00180] A descrição anterior das modalidades específicas revelará tão completamente a natureza geral da invenção que outros podem, mediante a aplicação do conhecimento dentro da habilidade na técni- ca, facilmente modificar e/ou adaptar as várias aplicações de tais mo- dalidades específicas, sem experimentação indevida, sem se afastar do conceito geral da presente invenção. Portanto, tais adaptações e modificações destinam-se a estar dentro do significado e faixa de equivalentes das modalidades descritas, com base nos ensinamentos e orientações aqui apresentados. Deve ficar entendido que a fraseolo- gia ou terminologia nesta invenção é para o propósito de descrição e não de limitação, de tal modo que a terminologia ou fraseologia do presente relatório descritivo deve ser interpretada pelo especialista versado à luz dos ensinamentos e orientações.
[00181] A amplitude e o escopo da presente invenção não devem ser limitados por qualquer uma das modalidades exemplares descritas acima, mas devem ser definidos apenas de acordo com as seguintes reivindicações e seus equivalentes.

Claims (53)

REIVINDICAÇÕES
1. Método para o tratamento de um câncer em um paciente humano, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao paciente de uma composição farmacêutica que compreende um imunoconjugado anti-CD37 uma vez por semana em um ciclo de três semanas, em que: a) 0,4 mg/kg do imunoconjugado é administrado na primeira semana, 0,2 mg/kg é administrado na segunda semana e 0,2 mg/kg é administrado na terceira semana; b) 0,2 mg/kg do imunoconjugado é administrado na primeira semana, 0,2 mg/kg é administrado na segunda semana e 0,2 mg/kg é administrado na terceira semana; c) 0,3 mg/kg do imunoconjugado é administrado na primeira semana, 0,3 mg/kg é administrado na segunda semana e 0,3 mg/kg é administrado na terceira semana; d) 0,3 mg/kg do imunoconjugado é administrado na primeira semana, 0,3 mg/kg é administrado na segunda semana e 0,2 mg/kg é administrado na terceira semana; e) 0,3 mg/kg do imunoconjugado é administrado na primeira semana, 0,2 mg/kg é administrado na segunda semana e 0,2 mg/kg é administrado na terceira semana; f) 0,4 mg/kg do imunoconjugado é administrado na primeira semana, 0,3 mg/kg é administrado na segunda semana e 0,3 mg/kg é administrado na terceira semana; 9) 0,4 mg/kg do imunoconjugado é administrado na primeira semana, 0,3 mg/kg é administrado na segunda semana e 0,2 mg/kg é administrado na terceira semana; h) 0,5 mg/kg do imunoconjugado é administrado na primeira semana, 0,3 mg/kg é administrado na segunda semana e 0,2 mg/kg é administrado na terceira semana;
i) 0,5 mg/kg do imunoconjugado é administrado na primeira semana, 0,2 mg/kg é administrado na segunda semana e 0,2 mg/kg é administrado na terceira semana; ou j) 0,6 mg/kg do imunoconjugado é administrado na primeira semana, 0,2 mg/kg é administrado na segunda semana e 0,2 mg/kg é administrado na terceira semana; em que o imunoconjugado compreende (i) um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendendo uma VH- CDR1 que compreende a sequência de aminoácido da SEQ ID NO: 2, uma VH-CDR2 que compreende a sequência de aminoácido da SEQ ID NO: 3, uma VH-CDR3 que compreende a sequência de aminoácido da SEQ ID NO: 4, uma VL-CDR1 que compreende a sequência de aminoácido da SEQ ID NO: 5, uma VL-CDR2 que compreende a se- quência de aminoácido da SEQ ID NO: 6 e uma VL-CDR3 que com- preende a sequência de aminoácido da SEQ ID NO: 7 e (ii) um mai- tansinoide.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno compreende uma cadeia pesada variável que compreende a sequên- cia de aminoácido da SEQ ID NO: 8.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri- zado pelo fato de que o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao an- tígeno compreende uma cadeia leve variável que compreende a se- quência de aminoácido da SEQ ID NO: 10.
4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou fragmento de liga- ção ao antígeno compreende uma cadeia pesada de comprimento to- tal que compreende a sequência de aminoácido da SEQ ID NO: 11.
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou fragmento de liga-
ção ao antígeno compreende uma cadeia leve de comprimento total que compreende a sequência de aminoácido da SEQ ID NO: 12.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma cadeia leve compreen- dendo a mesma sequência de aminoácido que a cadeia leve codifica- da pelo plasmídeo phuCD37-3LC depositado como depósito ATCC PTA-10722 e uma cadeia pesada compreendendo a mesma sequên- cia de aminoácido que a cadeia pesada codificada pelo phuCD37- 3HCv1.0 depositado como depósito ATCC PTA-10723.
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o maitansinoide é DM1.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o maitansinoide está ligado ao anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno por um ligante SMCC.
9. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma cadeia pesada de com- primento total compreendendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO: 11 e uma cadeia leve de comprimento total compreendendo a se- quência de aminoácido da SEQ ID NO: 12, em que o maitansinoide é DM1, e em que DM1 está ligado ao anticorpo por um ligante SMCC.
10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a9, caracterizado pelo fato de que o imunoconjugado compre- ende de 1 a 10 maitansinoides por anticorpo.
11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1a9, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende pelo menos dois dos imunoconjugados e os imunoconju- gados compreendem uma média de 3 a 4 maitansinoides por anticor- po.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1a9, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende pelo menos dois dos imunoconjugados e os imunoconju- gados compreendem uma média de 3,5 maitansinoides por anticorpo.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o imunoconjugado é ad- ministrado durante seis ciclos de três semanas.
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o imunoconjugado é ad- ministrado por via intravenosa.
15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o imunoconjugado é admi- nistrado em combinação com uma terapia anti-CD20.
16. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracteriza- do pelo fato de que a terapia anti-CD20 e o imunoconjugado são ad- ministrados em composições farmacêuticas separadas.
17. Método, de acordo com a reivindicação 15 ou 16, carac- terizado pelo fato de que a terapia anti-CD20 é rituximab.
18. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracteriza- do pelo fato de que 375 mg/m? de rituximab são administrados.
19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 17 a 18, caracterizado pelo fato de que o rituximab é administra- do uma vez a cada três semanas.
20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 17 a 19, caracterizado pelo fato de que o rituximab é administra- do no primeiro dia do ciclo de três semanas.
21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 17 a 20, caracterizado pelo fato de que o imunoconjugado e o rituximab são administrados no mesmo dia.
22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 17 a 19, caracterizado pelo fato de que o rituximab é administra- do após o imunoconjugado ser administrado.
23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 17 a 22, caracterizado pelo fato de que o rituximab é administra- do durante seis ciclos de três semanas.
24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 17 a 22, caracterizado pelo fato de que o rituximab é administra- do uma vez a cada quatro semanas (um mês), uma vez a cada dois meses ou uma vez a cada três meses.
25. Método, de acordo com a reivindicação 15 ou 16, carac- terizado pelo fato de que a terapia anti-CD20 é um fragmento de liga- ção ao antígeno de rituximab ou um biossimilar de rituximab.
26. Método, de acordo com a reivindicação 15 ou 16, carac- terizado pelo fato de que a terapia anti-CD20 é ofatumumab, obinu- tuzumab, veltuzumab, um fragmento de ligação ao antígeno de ofatu- mumab, obinutuzumab ou veltuzumab, ou um biossimilar de ofatumu- mab, obinutuzumab ou veltuzumab.
27. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende pelo menos dois dos imunoconjugados e os imunoconjugados compreendem uma média de 3 a 4 maitansinoides por anticorpo, em que o anticorpo com- preende uma cadeia pesada de comprimento total compreendendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO: 11 e uma cadeia leve de comprimento total compreendendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO: 12, em que o maitansinoide é DM1, e em que DM1 está ligado ao anticorpo por um ligante SMCC, em que o imunoconjugado é administrado em combinação com 375 mg/m? de rituximab administra- dos uma vez a cada três semanas no primeiro dia do ciclo de três se- manas, após a administração do imunoconjugado.
28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 27, caracterizado pelo fato de que ainda compreende a ad- ministração de um corticosteroide ao paciente.
29. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracteriza- do pelo fato de que o corticosteroide é administrado antes da adminis- tração do imunoconjugado.
30. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracteriza- do pelo fato de que o corticosteroide é administrado de cerca de 30 a cerca de 60 minutos antes da administração do imunoconjugado.
31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 28 a 30, caracterizado pelo fato de que o imunoconjugado é ad- ministrado por via intravenosa e o corticosteroide é administrado por via peri-infusão.
32. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 28 a 31, caracterizado pelo fato de que o corticosteroide é admi- nistrado após a administração do imunoconjugado.
33. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracteriza- do pelo fato de que o corticosteroide é administrado de cerca de um dia a cerca de quatro dias após a administração do imunoconjugado.
34. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracteriza- do pelo fato de que o corticosteroide é administrado nos dias 2 e 3 após a administração do imunoconjugado.
35. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 34, caracterizado pelo fato de que o corticosteroide é selecionado do grupo que consiste em prednisona, prednisolona, metilprednisolona, beclametasona, betametasona, dexametasona, fludrocortisona, hidro- cortisona e triancinolona.
36. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracteriza- do pelo fato de que o corticosteroide é a dexametasona.
37. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 36, caracterizado pelo fato de que ainda compreende a ad- ministração de um fator de crescimento ao paciente.
38. Método, de acordo com a reivindicação 37, caracteriza- do pelo fato de que o fator de crescimento é selecionado do grupo que consiste em fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF), fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF), fator estimulador de colônias de macrófagos (M-CSF), filgrastim e peg- filgrastim.
39. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracteriza- do pelo fato de que o fator de crescimento é G-CSF.
40. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 39, caracterizado pelo fato de que o câncer é uma maligni- dade de células B.
41. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 39, caracterizado pelo fato de que o câncer é leucemia ou linfoma.
42. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 39, caracterizado pelo fato de que o câncer é um linfoma não Hodgkin (NHL).
43. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 39, caracterizado pelo fato de que o câncer é linfoma difuso de grandes células B (DLBCL).
44. Método, de acordo com a reivindicação 42 ou 43, carac- terizado pelo fato de que o NHL é NHL recorrente ou o DLBCL é DLBCL recorrente.
45. Método, de acordo com a reivindicação 42 ou 43, carac- terizado pelo fato de que o NHL é NHL resistente ao tratamento ou o DLBCL é DLBCL resistente ao tratamento.
46. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 39, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo que consiste em DLBCL recorrente e/ou resistente ao tratamen- to, Linfoma Folicular (FL), Linfoma de Zona Marginal/Tecido Linfoide
Associado à Mucosa (MZL/MALT) ou Linfoma de Células do Manto (MCL).
47. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 39, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo que consiste em leucemia/linfoma linfoblástico de células B pre- cursoras e neoplasias de células B maduras, tais como leucemia linfo- cítica crônica de células B (CLL)/linfoma linfocítico pequeno (SLL), leu- cemia prolinfocítica de células B, linfoma linfoplasmocitário, linfoma de células do manto (MCL), linfoma folicular (FL), incluindo FL de baixo grau, grau intermediário e alto grau, linfoma cutâneo do centro do folícu- lo, linfoma de células B da zona marginal (tipo MALT, nodal e tipo esplê- nico), leucemia de células pilosas, linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), linfoma de Burkitt, plasmocitoma, mieloma de células plas- máticas, distúrbio linfoproliferativo pós-transplante, macroglobulinemia de Waldenstrom e linfoma anaplásico de células grandes (ALCL).
48. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 47, caracterizado pelo fato de que o câncer expressa CD37.
49. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 48, caracterizado pelo fato de que a administração semanal do imunoconjugado anti-CD37 mantém a exposição ao longo de três semanas.
50. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 49, caracterizado pelo fato de que a administração semanal do imunoconjugado anti-CD37 limita a neutropenia.
51. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 50, caracterizado pelo fato de que o imunoconjugado anti- CD37 é administrado uma vez por semana em um ciclo de três sema- nas durante pelo menos um, pelo menos dois, pelo menos três, pelo menos quatro, pelo menos cinco, pelo menos seis, pelo menos sete,
pelo menos oito, pelo menos nove, pelo menos dez, pelo menos onze, ou pelo menos doze ciclos de três semanas.
52. Método, de acordo com a reivindicação 51, caracteriza- do pelo fato de que ainda compreende a administração do imunocon- jugado anti-CD37 em uma dose de 0,7 mg/kg uma vez a cada três semanas após pelo menos um, pelo menos dois, pelo menos três, pelo menos quatro, pelo menos cinco, pelo menos seis, pelo menos sete, pelo menos oito, pelo menos nove, pelo menos dez, pelo menos onze ou pelo menos doze ciclos de três semanas de administração sema- nal.
53. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 51, caracterizado pelo fato de que o imunoconjugado anti- CD37 é administrado uma vez por semana em um ciclo de três sema- nas até que uma resposta completa, uma resposta parcial ou doença estável seja observada, e então o imunoconjugado anti-CD37 é admi- nistrado em uma dose de 0,7 mg/kg uma vez a cada três semanas.
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