BR122022003324B1 - Composições de hormônio do crescimento - Google Patents
Composições de hormônio do crescimento Download PDFInfo
- Publication number
- BR122022003324B1 BR122022003324B1 BR122022003324-5A BR122022003324A BR122022003324B1 BR 122022003324 B1 BR122022003324 B1 BR 122022003324B1 BR 122022003324 A BR122022003324 A BR 122022003324A BR 122022003324 B1 BR122022003324 B1 BR 122022003324B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- prodrug
- hgh
- polymeric
- rhgh
- group
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 184
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 title claims description 32
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 title claims description 32
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 title claims description 31
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 155
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 155
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 152
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 152
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 claims description 107
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 18
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 18
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 16
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 15
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 claims description 15
- DPVHGFAJLZWDOC-PVXXTIHASA-N (2r,3s,4s,5r,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxane-3,4,5-triol;dihydrate Chemical compound O.O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DPVHGFAJLZWDOC-PVXXTIHASA-N 0.000 claims description 13
- 229940074409 trehalose dihydrate Drugs 0.000 claims description 13
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 12
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 claims description 12
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 33
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 8
- -1 poly(acrylic acids) Polymers 0.000 description 84
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 62
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 59
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 34
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 32
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 30
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 30
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 30
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 29
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 24
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 23
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 21
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 20
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 19
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 19
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 18
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 16
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 12
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 12
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 11
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N dihydromaleimide Natural products O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 11
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 11
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 10
- 230000006870 function Effects 0.000 description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 8
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 8
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 8
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 8
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 8
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 8
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 206010056438 Growth hormone deficiency Diseases 0.000 description 7
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 7
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 7
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 7
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 7
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 7
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 6
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 6
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 6
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 6
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 6
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 6
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 6
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 6
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 6
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 6
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 6
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 5
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 5
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 5
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 5
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 5
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000005968 HIV-Associated Lipodystrophy Syndrome Diseases 0.000 description 4
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 4
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000020221 Short stature Diseases 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 4
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 4
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 4
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 4
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 3
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 3
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150089755 MET14 gene Proteins 0.000 description 3
- FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N N,N-bis(2-hydroxyethyl)glycine Chemical compound OCCN(CCO)CC(O)=O FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 3
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 3
- 206010041092 Small for dates baby Diseases 0.000 description 3
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 3
- 239000007998 bicine buffer Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 3
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 3
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 208000005244 familial abdominal 2 aortic aneurysm Diseases 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 3
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 3
- 230000002535 lyotropic effect Effects 0.000 description 3
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 3
- LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M monosodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M 0.000 description 3
- 239000004223 monosodium glutamate Substances 0.000 description 3
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 description 3
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 3
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 3
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 3
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 3
- 239000011814 protection agent Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 3
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 3
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline Chemical compound C1NCCC2CCCCC21 NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroquinoline Chemical compound N1CCCC2CCCCC21 POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane Chemical compound O1CCOC11CCNCC1 KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUUULVAMQJLDSY-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-thiazole Chemical compound C1CC=NS1 GUUULVAMQJLDSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEDKTMOIKOKBSH-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydrothiadiazole Chemical compound C1CN=NS1 WEDKTMOIKOKBSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123150 Chelating agent Drugs 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTURVSFTOYPGON-UHFFFAOYSA-N Dihydroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2C=NCNC2=C1 NTURVSFTOYPGON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQXNXVUDBPYKBA-UHFFFAOYSA-N Ectoine Natural products CC1=NCCC(C(O)=O)N1 WQXNXVUDBPYKBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 102000012004 Ghrelin Human genes 0.000 description 2
- 101800001586 Ghrelin Proteins 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- YXOLAZRVSSWPPT-UHFFFAOYSA-N Morin Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 YXOLAZRVSSWPPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100212791 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) YBL068W-A gene Proteins 0.000 description 2
- 206010049416 Short-bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000026928 Turner syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 2
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 2
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXMZCLLIUQEKSN-UHFFFAOYSA-N benzimidazoline Chemical compound C1=CC=C2NCNC2=C1 MXMZCLLIUQEKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 2
- ONIOAEVPMYCHKX-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;zinc Chemical compound [Zn].OC(O)=O ONIOAEVPMYCHKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N diazepane Chemical compound C1CCNNCC1 QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQXNXVUDBPYKBA-YFKPBYRVSA-N ectoine Chemical compound CC1=[NH+][C@H](C([O-])=O)CCN1 WQXNXVUDBPYKBA-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001624 hip Anatomy 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 2
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXOUKMQIEVGVLY-UHFFFAOYSA-N morin Natural products OC1=CC(O)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UXOUKMQIEVGVLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000007708 morin Nutrition 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 2
- JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N norbornene Chemical compound C1[C@@H]2CC[C@H]1C=C2 JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 2
- 229940063149 nutropin Drugs 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 229920000765 poly(2-oxazolines) Polymers 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 2
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 2
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 2
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002832 shoulder Anatomy 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLTPJVKHGBFGQA-UHFFFAOYSA-N thiadiazolidine Chemical compound C1CSNN1 RLTPJVKHGBFGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 239000011667 zinc carbonate Substances 0.000 description 2
- 235000004416 zinc carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000010 zinc carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNC=CC2=C1 IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazolidine Chemical compound C1CNSC1 CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- PVPJIEQYINHNPP-UHFFFAOYSA-N 1-sulfanylpyrrole Chemical compound SN1C=CC=C1 PVPJIEQYINHNPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLONYBFKXHEPCD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OCC(N)(CO)CO MLONYBFKXHEPCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBYSCQRRRZBHDK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyphenyl)-2,2-dimethylpropanoic acid Chemical class OC(=O)C(C)(C)CC1=CC=CC=C1O UBYSCQRRRZBHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical class COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJQDJDVDXAAXSB-UHFFFAOYSA-N 5-sulfanylidenepyrrolidin-2-one Chemical group O=C1CCC(=S)N1 WJQDJDVDXAAXSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000002618 Aarskog syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033745 Aarskog-Scott syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 1
- DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N Acipimox Chemical compound CC1=CN=C(C(O)=O)C=[N+]1[O-] DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 206010008723 Chondrodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N DDT Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C(Cl)(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010017085 Fracture malunion Diseases 0.000 description 1
- 206010017088 Fracture nonunion Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 102000038461 Growth Hormone-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001075374 Homo sapiens Gamma-glutamyl hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 101000664737 Homo sapiens Somatotropin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Chemical class 0.000 description 1
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024604 Lipoatrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 229920000057 Mannan Polymers 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 108700025071 Short Stature Homeobox Proteins 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- 206010072610 Skeletal dysplasia Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 208000008919 achondroplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003526 acipimox Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940070021 anabolic steroids Drugs 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 210000004198 anterior pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000003164 beta-aspartyl group Chemical group 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000003109 clavicle Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N dimethylmethylene Chemical compound C[C]C IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 210000001513 elbow Anatomy 0.000 description 1
- 238000002283 elective surgery Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N ethyl dihydrogen phosphate Chemical class CCOP(O)(O)=O ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012043 faciodigitogenital syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010016165 failure to thrive Diseases 0.000 description 1
- 210000002082 fibula Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000012537 formulation buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003574 free electron Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- BGHSOEHUOOAYMY-JTZMCQEISA-N ghrelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)C1=CC=CC=C1 BGHSOEHUOOAYMY-JTZMCQEISA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 125000004405 heteroalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011346 highly viscous material Substances 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002758 humerus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000010072 hypochondroplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 1
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 210000001847 jaw Anatomy 0.000 description 1
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 208000018773 low birth weight Diseases 0.000 description 1
- 231100000533 low birth weight Toxicity 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 229920001427 mPEG Polymers 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- LUEWUZLMQUOBSB-GFVSVBBRSA-N mannan Chemical class O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@H]3[C@H](O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]3O)CO)[C@@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O LUEWUZLMQUOBSB-GFVSVBBRSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 1
- 230000005499 meniscus Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001872 metatarsal bone Anatomy 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002103 osmometry Methods 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 238000012510 peptide mapping method Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 1
- 125000006238 prop-1-en-1-yl group Chemical group [H]\C(*)=C(/[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000004800 psychological effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002320 radius Anatomy 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 210000001875 somatotroph Anatomy 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001797 sucrose acetate isobutyrate Substances 0.000 description 1
- 235000010983 sucrose acetate isobutyrate Nutrition 0.000 description 1
- UVGUPMLLGBCFEJ-SWTLDUCYSA-N sucrose acetate isobutyrate Chemical compound CC(C)C(=O)O[C@H]1[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](COC(=O)C(C)C)O[C@@]1(COC(C)=O)O[C@@H]1[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](OC(=O)C(C)C)[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](COC(C)=O)O1 UVGUPMLLGBCFEJ-SWTLDUCYSA-N 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- ZYXWYDDFNXBTFO-UHFFFAOYSA-N tetrazolidine Chemical compound C1NNNN1 ZYXWYDDFNXBTFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000000623 ulna Anatomy 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 1
- 229920001221 xylan Polymers 0.000 description 1
- 150000004823 xylans Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
Abstract
A presente invenção refere-se a composições anidras de profármaco polimérico de rhGH, contendo um lioprotetor e, opcionalmente, um ou mais excipientes. Tais composições são estáveis por pelo menos 1 ano, quando estocadas a 2-8°C. A invenção refere-se ainda a métodos para fabricar as ditas composições, recipientes que compreendem essa composição, bem como um kit de partes.
Description
[0001] A presente invenção refere-se a composições de profármacos poliméricos de rhGH, métodos para sua fabricação, bem como recipientes e kits que compreendem as ditas composições.
[0002] O hormônio de crescimento (GH) é um hormônio que estimula o crescimento e reprodução de células em seres humanos e outros animais. Ele é hormônio polipeptídico de cadeia única com 191 aminoácidos que é sintetizado, armazenado e secretado pelas células somatotróficas dentro dos lobos laterais da glândula hipofisária anterior. O hormônio é conhecido também como somatotropina quando se refere ao hormônio de crescimento humano (hGH) produzido por tecnologia de DNA recombinante, e é abreviado "rhGH".
[0003] O hormônio do crescimento tem uma série de funções no corpo, sendo que a mais perceptível delas é o aumento da altura durante a infância inteira, e há várias doenças que podem ser tratadas através do uso terapêutico do hormônio do crescimento (GH).
[0004] A deficiência de hormônio do crescimento é causada pela produção insuficiente do hormônio do crescimento, que causa vários efeitos negativos. Durante a lactância e infância a característica mais destacada é a insuficiência de crescimento, resultando em baixa estatura, enquanto que em adultos ela causa massa corporal magra diminuída, densidade óssea deficiente e outros efeitos físicos e psicológicos. O tratamento padrão da deficiência do hormônio do crescimento é injeções diárias de hormônio do crescimento humano recombinante (rhGH) sob a pele ou dentro do músculo.
[0005] Para liberar o grupo de pacientes pediátricos do ônus de injeções diárias, composições de hormônio do crescimento com atuação prolongada são intencionadas para proporcionar terapia para deficiência do hormônio do crescimento em crianças. Várias composições de hormônio do crescimento humano com atuação longa ou liberação prolongada são descritas. Os depósitos de hormônio do crescimento da primeira geração baseavam-se em composições com liberação lenta de hormônio do crescimento humano em líquido altamente viscoso tal como isobutirato de acetato de sacarose (documento no WO 01/78683, Genentech) ou gel de PLGA (polilactídeo/poliglicolídeo) biodegradável. A patente no US 5.645.010, expedida para Alkermes, descreve uma composição de hGH complexado com zinco em PLGA. Um produto comercializado correspondente (Nutropin Depot) foi oferecido como composição injetável de dose única. Por várias razões, Nutropin Depot não apresentou volume significativo no mercado e foi descontinuado.
[0006] Composições baseadas em polímeros mais recentes empregaram ácido hialurônico em vez de PLGA (documento no US 2008/0063727, LG Life Sciences). Outros desenvolvimentos se concentraram em conjugados de PEG com hormônio do crescimento com o objetivo de estender a fase de absorção a partir do tecido subcutâneo depois da injeção, bem como a meia-vida terminal do conjugado circulante (a patente no US 4.179.337 descreve a "peguilação" de somatotropina, como o fazem os documentos nos WO 03/044056, Pharmacia, e WO 06/102659, Nektar).
[0007] Contudo, apenas poucos detalhes estão disponíveis sobre como formular hormônio do crescimento "peguilado". Como o PEG em si é um material altamente viscoso, os conjugados de proteínas correspondentes que portam cadeias de PEG de alto peso molecular também apresentam viscosidade fortemente intensificada em comparação com a proteína não modificada. Esta situação é ainda mais pronunciada, pois é desejável fornecer material suficiente para uma dosagem menos frequente do uma dosagem diária, e ao mesmo tempo, buscando minimizar o volume da injeção. Consequentemente, as composições de hormônio do crescimento "peguilado" com longa atuação são muito mais concentradas e viscosas do que as composições existentes para administração uma vez ao dia do hormônio do crescimento não modificado.
[0008] O documento no WO 2007/071840, em nome de Ambrx, detalha composições de variantes do hormônio de crescimento "peguilado", que incorporam aminoácidos não-naturais. O documento no WO 2007/025988, em nome de Novo, descreve composições que contêm hormônio de crescimento e PEG através de uma ligação oxima. O documento no US 26/257479, em nome de Novo, detalha composições de conjugados do hormônio do crescimento com PEG em PLGA. Uma expansão do âmbito da "peguilação" foi introduzida recentemente pelo uso de ligantes reversíveis em uma abordagem de profármaco. Um profármaco "peguilado" de hGH apresenta bioatividade significativamente reduzida do conjugado "peguilado", mas apresenta plena bioatividade não comprometida do hormônio do crescimento livre liberado pelo conjugado.
[0009] Composições desses profármacos de hGH devem não apenas levar em consideração a viscosidade introduzida pelo componente PEG, mas também têm de proporcionar estabilidade suficiente do profármaco para evitar liberação prematura do hGH durante a estocagem. Caso a ligação reversível entre o grupamento PEG e o fármaco seja degradada durante a estocagem, a concentração de fármaco prontamente disponível é aumentada, o que leva ao risco de overdose. Além disso, qualquer fármaco liberado durante a estocagem está sujeito a uma rápida depuração renal após a aplicação a um paciente, e como consequência, o tempo durante o qual a composição de longa atuação fornece quantidades terapeuticamente relevantes do fármaco é reduzido. Isto apresenta o risco de necessidades médicas não atendidas.
[00010] Além disso, sabe-se que rhGH sofre reações de decomposição sob as condições da estocagem, levando a impurezas da composição correspondente. É, portanto, obrigatório identificar composições de profármacos poliméricos de rhGH apropriadas, nas quais o rhGH apresentará um perfil de impurezas aceitável.
[00011] É, portanto, de supremo interesse desenvolver composições de profármacos poliméricos de hGH que asseguram a estabilidade do composto profármaco polimérico de rhGH.
[00012] Além disso, é desejável fornecer composições em dose única bem como múltiplas doses desses profármacos poliméricos de hGH.
[00013] Assim sendo, um objetivo da presente invenção é fornecer tais composições.
[00014] O objetivo é alcançado por uma composição anidra que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um profármaco polimérico de rhGH e um ou mais lioprotetores e opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, onde o hormônio do crescimento é ligado de forma transiente a um polímero veículo.
[00015] No contexto da presente invenção, os termos e frases são usadas como segue.
[00016] Como o hormônio de crescimento (GH) humano recombinante é idêntico em sequência ao GH humano natural, o termo hormônio do crescimento humano recombinante (rhGH) refere-se aqui também aos assim denominados equivalentes biogenéricos. Assim sendo, os termos rhGH e hGH podem ser usados como sinônimos dentro do significado da presente invenção.
[00017] Como é do conhecimento dos versados nessas técnicas, atualmente o trabalho rotineiro para produzir mudanças mínimas em aminoácidos de um material biológico de interesse (neste caso: GH) sem afetar significativamente a atividade do material biológico.
[00018] Além de humano recombinante e biogenérico, o termo "hormônio do crescimento humano recombinante" refere-se aqui também a todos polipeptídeos rhGH possíveis.
[00019] Uma descrição precisa de possíveis polipeptídeos rhGH é fornecida no documento no WO-A 2005/079838 em nome de Pharmacia Corporation, página 15, parágrafo 0043 até e incluindo o parágrafo 0053.
[00020] O termo "polipeptídeo hGH ou proteína hGH", quando aqui utilizado, engloba todos polipeptídeos hGH, de preferência de espécies mamíferas, mais preferivelmente de espécies humana e murina, bem como suas variantes, análogos, ortólogos, homólogos, e derivados, e seus fragmentos que são caracterizados por promover o crescimento na fase de crescimento e por manter a composição, anabolismo, e metabolismo de lipídeos normais do corpo. Opcionalmente, o termo "polipeptídeo hGH ou proteína hGH", inclui ainda hGH com um ou mais resíduos de aminoácidos adicionais em comparação com as variantes de hGH de ocorrência natural, enquanto que estes resíduos de aminoácidos adicionais podem ser no terminal N, terminal C e/ou internamente. Deve-se entender que o termo "polipeptídeo hGH ou proteína hGH" refere-se também a variantes de hGH com qualquer combinação de resíduos de aminoácidos adicionais, deletados ou trocados.
[00021] De preferência, o termo "polipeptídeo hGH ou proteína hGH", quando aqui utilizado, engloba todos polipeptídeos hGH, de preferência de espécies mamíferas, mais preferivelmente de espécies humana e murina, bem como suas variantes, análogos, ortólogos, homólogos, e derivados, e seus fragmentos que são caracterizados por promover o crescimento na fase de crescimento e por manter a composição, anabolismo, e metabolismo de lipídeos normais do corpo.
[00022] Mais preferivelmente, o polipeptídeo hGH ou a proteína hGH é pelo menos 95% idêntico à sequência abaixo usando o código de uma letra para aminoácidos de acordo com IUPAC-IUB conhecido para um técnico no assunto: FPTIPLSRLFDNAMLRAHRLHQLAFDTYQEFEEAYIPKEQK YSFLQNPQTSLCFSESIPTPSNREETQQKSNLELLRISLLLIQSWLEPV QFLRSVFANSLVYGASDSNVYDLLKDLEEGIQTLMGRLEDGSPRTGQ IFKQTYSKFDTNSHNDDALLKNYGLLYCFRKDMDKVETFLRIVQCRSV EGSCGF
[00023] O termo "polipeptídeo hGH ou proteína hGH" refere-se, de preferência, ao polipeptídeo hGH de 22 kDa que tem uma sequência descrita em A.L. Grigorian et al., Protein Science 14:902-913 (2005), bem como suas variantes, homólogos e derivados que apresentam essencialmente a mesma atividade biológica (promover o crescimento na fase de crescimento e por manter a composição, anabolismo, e metabolismo de lipídeos normais do corpo). Mais preferivelmente, o termo "polipeptídeo hGH ou proteína hGH" refere-se ao polipeptídeo que tem exatamente a sequência supramencionada.
[00024] O termo "variantes do polipeptídeo hGH", como aqui utilizado, refere-se a polipeptídeos da mesma espécie, mas diferindo de um polipeptídeo hGH referencial. Genericamente, as diferenças são limitadas, de tal modo que as sequências de aminoácidos da referência e da variante sejam estreitamente similares na totalidade e, em muitas regiões, idênticas. De preferência, os polipeptídeos são pelo menos 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% idênticos a um polipeptídeo hGH referencial, de preferência o polipeptídeo hGH tem uma sequência como indicada em A.L. Grigorian et al., Protein Science 14:902-913 (2005). A expressão "polipeptídeo que tem uma sequência de aminoácidos pelo menos, por exemplo, 95% "idêntica" a uma sequência de aminoácidos de consulta" significa que a sequência de aminoácidos em questão é idêntica à sequência de consulta exceto que a sequência do polipeptídeo pode incluir até cinco alterações de aminoácidos por cada 100 aminoácidos da sequência de aminoácidos de consulta. Estas alterações da sequência referencial podem ocorrer nas posições do terminal amina ou carboxila da sequência de aminoácidos referencial ou em qualquer lugar entre estas posições terminais, entremeadas individualmente entre resíduos na sequência referencial ou em um ou mais grupos contíguos dentro da sequência referencial. A sequência de consulta pode ser uma sequência de aminoácidos inteira da sequência referencial ou qualquer fragmento especificado como aqui descrito.
[00025] Tais variantes de polipeptídeos hGH podem ser variantes de ocorrência natural, tais como variantes alélicas de ocorrência natural codificadas por uma ou várias formas alternativas de um hGH ocupar um dado locus em um cromossoma de um organismo, ou isoformas codificadas por variantes de junção de ocorrência natural originárias de um único transcrito primário. Alternativamente, uma variante de polipeptídeo hGH pode ser uma variante que reconhecidamente não é de ocorrência natural e que pode ser produzida usando técnicas de mutagênese conhecidas.
[00026] Sabe-se nessas técnicas que um ou mais aminoácidos podem ser deletados do terminal N ou terminal C de um peptídeo ou proteína bioativa sem perda substancial da função biológica (vide, por exemplo, Ron et al., Biol. Chem. 268:2984-2988 (1993), cuja descrição é aqui incorporada como referência em sua totalidade).
[00027] Os versados nessas técnicas devem avaliar também que algumas sequências de aminoácidos de polipeptídeos hGH podem ser variadas sem efeito significativo sobre a estrutura ou função da proteína. Esses mutantes incluem deleções, inserções, inversões, repetições, e substituições selecionadas de acordo com regras genéricas conhecidas nessas técnicas, de modo a ter pouco efeito sobre a atividade. Por exemplo, uma orientação sobre como fazer substituições de aminoácidos fenotipicamente silenciosas é fornecida em Bowie et al., Science 247:1306-1310 (1990), aqui incorporado como referência em sua totalidade, onde os autores indicam que há duas abordagens principais para estudar a tolerância de uma sequência de aminoácidos a uma mudança.
[00028] O primeiro método baseia-se no processo de evolução, no qual as mutações são aceitas ou rejeitadas por seleção natural. A segunda abordagem usa engenharia genética para introduzir mudanças de aminoácidos em posições específicas de um hGH clonado e seleções ou triagens para identificar sequências que mantêm funcionalidade. Estes estudos revelaram que as proteínas são surpreendentemente tolerantes a substituições de aminoácidos. Os autores indicam ainda que mudanças de aminoácidos são possivelmente permissíveis em certas posições da proteína. Por exemplo, a maioria dos resíduos de aminoácidos "escondidos" requer cadeias laterais apolares, enquanto que poucas características das cadeias laterais superficiais são geralmente conservadas. Outras substituições fenotipicamente silenciosas são descritas em Bowie et al., (1990) supra, e nas referências lá citadas.
[00029] São tipicamente observadas como substituições conservativas as trocas de um por outro entre aminoácidos alifáticos Ala, Val, Leu e Phe, a troca dos resíduos hidroxilados Ser e Thr, a troca dos resíduos ácidos Asp e Glu, substituição entre os resíduos amida Asn e Gln, troca de resíduos básicos Lys e Arg e trocas entre resíduos aromáticos Phe, Tyr. Além disso, os seguintes grupos de aminoácidos representam genericamente mudanças equivalentes: (1) Ala, Pro, Gly, Glu, Asp, Gln, Asn, Ser, Thr; (2) Cys, Ser, Tyr, Thr; (3) Val, Ile, Leu, Met, Ala, Phe; (4) Lys, Arg, His; (5) Phe, Tyr, Trp, His.
[00030] O termo "polipeptídeo hGH" engloba também todos polipeptídeos hGH codificados por análogos, ortólogos e/ou homólgos de espécies de hGH. Como aqui utilizado, o termo "análogos de hGH" refere-se a hGHs de organismos diferentes e não relacionados que realizam as mesmas funções em cada organismo, mas que não se originaram de uma estrutura ancestral que os os ancestrais dos organismos tinham em comum. Ao invés disso, os hGHs análogos surgiram separadamente e então posteriormente evoluíram para realizar a mesma função (ou funções similares). Em outras palavras, os polipeptídeos hGH análogos são polipeptídeos com sequências de aminoácidos bastante diferentes, mas que realizam a mesma atividade biológica, a saber, promover o crescimento na fase de crescimento e manter a composição, anabolismo, e metabolismo de lipídeos normais do corpo. Como aqui utilizado, o termo "ortólogos de hGH" refere-se aos hGHs dentro de duas espécies diferentes cujas sequências são relacionadas entre si por intermédio de um hGH homólogo comum em uma espécie ancestral, mas que evoluíram para se tornarem diferentes entre si. Como aqui utilizado, o termo "homólogos de hGH" refere-se a hGHs de organismos diferentes que realizam as mesmas funções em cada organismo e que se originam de uma estrutura ancestral que os ancestrais dos organismos tinham em comum. Em outras palavras, os polipeptídeos hGH homólogos são polipeptídeos com sequências de aminoácidos bastante similares que realizam a mesma atividade biológica, a saber, promover o crescimento na fase de crescimento e manter a composição, anabolismo e metabolismo de lipídeos normais do corpo. De preferência, os polipeptídeos hGH homólogos podem ser definidos como polipeptídeos que apresentam pelo menos 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade com um polipeptídeo hGH referencial, de preferência um polipeptídeo hGH que tem uma sequência como mencionada acima.
[00031] Assim sendo, um polipeptídeo hGH pode ser, por exemplo: (i) um no qual um ou mais dos resíduos de aminoácidos são substituídos por um resíduo de aminoácido conservado ou não conservado (de preferência, um resíduo de aminoácido conservado) e esse resíduo de aminoácido de substituição regente pode não ser um codificado pelo código genético; (ii) um no qual um ou mais dos resíduos de aminoácidos inclui um grupo substituinte; ou (iii) um no qual o polipeptídeo hGH está fundido com outro composto, tal como um composto para aumentar a meia-vida do polipeptídeo (por exemplo, polietilenoglicol); ou (iv) um no qual os aminoácidos adicionais estão fundidos à forma acima do polipeptídeo, tal como um peptídeo da região de fusão IgG Fc ou sequência líder ou secretória ou uma sequência que é empregada para a purificação da forma acima do polipeptídeo ou uma sequência de proteína.
[00032] Os polipeptídeos hGH podem ser monômeros ou multímeros. Os multímeros podem ser dímeros, trímeros, tetrâmeros ou multímeros que compreendem pelo menos cinco unidades polipeptídicas monoméricas. Os multímeros podem ser também homodímeros ou heterodímeros. Os multímeros podem ser o resultado de associações hidrofóbicas, hidrofílicas, iônicas e/ou covalentes, e/ou podem ser ligados indiretamente, por exemplo, pela formação de lipossomas. Em um exemplo, as associações covalentes são entre as sequências heterólogas contidas em uma proteína de fusão que contém um polipeptídeo hGH ou fragmento dele (vide, por exemplo, patente no US 5.478.925, cujo teor é aqui incorporado como referência em sua totalidade). Em outro exemplo, um polipeptídeo hGH ou fragmento dele é unido a um ou mais polipeptídeos que podem ser polipeptídeos hGH ou polipeptídeos heterólogos através de ligantes peptídicos tais como aqueles descritos na patente no US 5.073.627 (aqui incorporada como referência).
[00033] Outro método para preparar polipeptíeo hGH multiméricos envolve o uso de polipeptídeos hGH fundidos a uma sequência polipeptídica com zíper de leucina ou zíper de isoleucina que reconhecidamente promove a multimerização das proteínas nas quais eles são encontrados usando técnicas conhecidas pelos versados nessas técnicas, incluindo os ensinamentos do documento no WO 94/10308. Em outro exemplo, os polipeptídeos hGH podem ser associados por interações entre a sequência de polipeptídeo Flag® contida em polipeptídeos hGH de fusão que contêm a sequência de polipeptídeo Flag®. Os multímeros de hGH podem ser gerados também usando técnicas químicas conhecidas nessa área, tal como reticulação usando moléculas ligantes e técnicas de otimização do comprimento da molécula ligante, conhecidas nesse campo técnico (vide, por exemplo, patente no US 5.478.925), técnicas conhecidas nessa área para formar uma ou mais reticulações intermoleculares entre resíduos de cisteína localizados dentro da sequência dos polipeptídeos desejados para estarem contidos no multímero (vide, por exemplo, patente no US 5.478.925), adição de cisteína ou biotina ao terminal C ou terminal N do polipeptídeo hGH, e técnicas para gerar multímeros contendo um ou mais destes polipeptídeos modificados (vide, por exemplo, patente no US 5.478.925), ou qualquer uma das 30 técnicas para gerar lipossomas contedo multímeros de hGH (vide, por exemplo, patente no US 5.478.925), cujos teores são aqui incorporados como referência em sua totalidade.
[00034] Como aqui utilizado, o termo "fragmento de polipeptídeo hGH" refere-se a qualquer peptídeo ou polipeptídeo que compreende uma distância contígua de uma parte da sequência de aminoácidos de um polipeptídeo hGH, de preferência o polipeptídeo que tem a sequência supramencionada, isto é, refere-se a polipeptídeos hGH que têm uma ou mais deleções de pelo menos um resíduo de aminoácido no terminal N, terminal C e/ou internamente, em comparação com as variantes de ocorrência natural.
[00035] Sabe-se muito bem que rhGH ou suas variantes, conjugados ou derivados podem sofrer reações de decomposição que podem levar a impurezas, tais como: - produtos de degradação succinimida e isoaspartato (impurezas): Formação de ligações peptídicas isoaspartila é uma das formas mais comuns de degradação não-enzimática de peptídeos e proteínas sob condições brandas. No caso de hGH, o sítio principal da formação de succinimida e hidrólise subsequente para isoaspartato e aspartato é ASP130. - produtos de degradação (impurezas) resultantes de desamidação: Sob condições brandas, os sítios principais de desamidação de hGH são ASN149 e ASN152. - produtos de degradação (impurezas) resultantes de oxidação: Sob condições brandas o sítio principal de oxidação de hGH é MET14.
[00036] Para melhorar as propriedades físico-químicas e farmacocinéticas de um fármaco, tal como rhGH, in vivo, tal fármaco pode ser conjugado com um veículo. Caso o fármaco seja ligado de forma transiente a um veículo e/ou um ligante, tais sistemas são comumente designados como profármacos ligados a veículo. De acordo com as definições fornecidas pela União Internacional de Química Pura e aplicada (IUPAC) (conforme aparece no site sob HTTP://www.chem.qmul.ac.uk/iupac.medcham, acessado em 22 de julho de 2009), um profármaco ligado a veículo é um profármaco que contém uma ligação temporária de uma dada substância ativa a um grupo veículo transiente, que produz melhores propriedades físico- químicas ou farmacocinéticas e que pode ser removido facilmente in vivo, usualmente por uma clivagem hidrolítica.
[00037] Os ligantes empregados nesses profármacos ligados a veículo são transientes, significando que eles são degradáveis (cliváveis) não enzimaticamente de forma hidrolítica sob condições fisiológicas (tampão aquoso em pH 7,4, 37 oC) com meias-vidas na faixa entre, por exemplo, uma hora a três meses. Os termos "transientes" e "reversíveis" são usados como sinônimos.
[00038] É evidente para os versados nessas técnicas que os profármacos poliméricos de hGH são conjugados covalentes, significando que o grupamento hGH está anexado de forma covalente ao polímero por intermédio do grupamento ligante reversível.
[00039] De preferência, os ligantes empregados nos profármacos poliméricos de hGH são sem vestígios, significando que eles liberam hGH na sua forma livre.
[00040] Os veículoes apropriados são polímeros e podem ser conjugados diretamente ao ligante ou por intermédio de um espaçador não-clivável. O termo "profármaco polimérico de hGH" refere-se a profármacos ligados a veículo de hGH, onde o veículo é um polímero.
[00041] O termo "polímero" descreve uma molécula que compreende unidades estruturais repetidas conectadas por ligações químicas de uma maneira linear, circular, ramificada, reticulada ou dendrimérica, ou uma combinação delas, que pode ser sintético ou de origem biológica ou uma combinação dos dois. Tipicamente, um polímero tem um peso molecular de pelo menos 1 kDa.
[00042] Os polímeros são selecionados, de preferência, no grupo que consiste em, por exemplo, 2-metacriloil-oxietil-fosfoil-colinas, hidrogéis, hidrogéis baseados em PEG, poli(ácidos acrílicos), poli(acrilatos), poli(acrilamidas), polímeros poli(alquilóxi), poli(amidas), poli(amidoaminas), poli(aminoácidos), poli(anidridos), poli(aspartamidas), poli(ácidos butíricos), poli(ácidos glicólicos), poli(tereftalatos de butileno), poli(caprolactonas), poli(carbonatos), poli(cianoacrilatos), poli(dimetil-acrilamidas), poli(ésteres), poli(etile- nos), poli(etilenoglicóis), poli(óxidos de etileno), poli(fosfatos de etila), poli(etil-oxazolinas), poli(ácidos glicólicos), poli(acrilatos de hidróxi- etila), poli(hidróxi-etil-oxazolinas), poli(hidróxi-metacrilatos), poli(hidróxi- propil-metacrilamidas), poli(metacrilatos de hidróxi-propila), poli(hidróxi- propil-oxazolinas), poli(iminocarbonatos), poli(ácidos láticos), poli(ácidos lático-co-glicólico), poli(metacrilamidas), poli(metacrilatos), poli(metil-oxazolinas), poli(organofosfazenos), poli(orto-ésteres), poli(oxazolinas), poli(propilenoglicóis), poli(siloxanos), poli(uretanas), poli(álcoois vinílicos), poli(vinil-aminas), poli(vinil-metil-éteres), poli(vinil- pirrolidonas), silicones, ceuloses, carbóxi-metil-celuloses, hidróxi-propil- metil-celuloses, quitinas, quitosanos, dextranas, dextrinas, gelatina, ácidos hialurônicos e derivados, mananas, pectinas, ramnogalacturonanos, amidos, hidróxi-alquil-amidos, hidrói-etil-amidos e outros polímeros baseados em carboidratos, xilanos, e seus copolímeros.
[00043] O termo "PEG" ou "resíduo de peguilação" é aqui utilizado de forma exemplificativa para se referir a polímeros solúveis em água apropriados caracterizados por unidades repetidas. Os polímeros apropriados podem ser selecionados no grupo que consiste em polímeros polialquilóxi, ácido hialurônico e seus derivados, poli(álcoois vinílicos), polioxazolinas, polianidridos, poli(orto-ésteres), policarbonatos, poliuretanas, poli(ácidos acrílicos), poliacrilamidas, poliacrilatos, polimetacrilatos, e poliésteres. Os preferidos são polímeros polialquilóxi, especialmente polímeros de polietilenoglicóis, contendo pelo menos 10% em peso de unidades de óxido de etileno, mais preferivelmente pelo menos 25% em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 50% em peso.
[00044] O termo "composição" refere-se a uma mistura entre duas ou mais substâncias químicas. Uma composição farmacêutica compreende o grupamento farmaceuticamente ativo, seja na forma livre ou como um profármaco, e excipientes e/ou veículoes farmaceuticamente aceitáveis.
[00045] O termo "composição anidra" significa que o profármaco polimérico de hGH é fornecido em uma forma anidra em um recipiente. Os métodos apropriados para desidratar são atomização e liofilização (secagem por congelamento). Essas composição anidra de profármaco polimérico de hGH tem um teor de água residual de no máximo 10%, de preferência menos do que 5%, e mais preferivelmente, menos do que 2% (determinado de acordo com Karl Fischer). O método preferido de secagem é liofilização. "Composição liofilizada" significa que a composição de profármaco polimérico de hGH foi primeiramente congelada e subsequentemente submetida à redução do teor de água por meio de pressão reduzida. Esta terminologia não exclui etapas de secagem adicionais que ocorrem no processo de fabricação antes de envasar a composição dentro do recipiente final.
[00046] "Liofilização" (secagem por congelamento) é um processo de desidratação caracterizado por congelamento de uma composição e depois redução da pressão circundante e, opcionalmente, adição de calor para permitir que a água congelada na composição sublime diretamente a partir da fase sólida para gás. Tipicamente, a água sublimada é coletada por dessublimação.
[00047] "Reconstituição" significa a adição de um líquido para retornar para a forma original de uma composição, tal como uma solução.
[00048] "Solução de reconstituição" refere-se ao líquido usado para reconstituir a composição anidra de um profármaco polimérico de rhGH antes da administração a um paciente necessitado.
[00049] "Recipiente" significa qualquer recipiente no qual a composição de profármaco polimérico de rhGH está contida e pode ser estocada até a reconstituição.
[00050] "Estável" e "estabilidade" significa que dentro do tempo de estocagem indicado os conjugados poliméricos permanecem conjugados e não hidrolisam até um grau substancial e apresentam um perfil de impurezas aceitável em relação ao rhGH. Para ser considerada estável, a composição contém menos do que 5% do fármaco na sua forma livre e baixas quantidades de impurezas relacionadas a rgGH, tais como formação de succinimida e isoaspartato ASP130, desamidação ASN140 e ASN152, e oxidação MET14. As impurezas podem ser quantificadas como peptídeos trípticos baseado na sua respectiva área de pico em relação à área de pico do peptídeo tríptico não modificado correspondente, e "baixas quantidades" podem corresponder a uma ocorrência dessa impureza até um grau não maior do que 20%, de preferência não maior do que 10%, ainda mais preferivelmente não maior do que 5% (por impureza).
[00051] "Forma livre" de um fármaco refere-se ao fármaco na sua forma ativa não modificada, farmacologicamente plenamente ativa, por exemplo, depois de ser liberado pelo conjugado polimérico.
[00052] "Quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade suficiente para curar, aliviar ou deter parcialmente as manifestações clínicas de uma dada doença e suas complicações. Uma quantidade adequada para realizar isto é definida como "quantidade terapeuticamente eficaz". As quantidades eficazes para cada propósito dependerão da gravidade da doença ou lesão, bem como do peso e estado geral do indivíduo. Deve-se entender que a determinação de uma dosagem apropriada pode ser conseguida usando experimentação rotineira, construindo uma matriz de valores e testando diferentes pontos na matriz, o que está tudo dentro da aptidão de um médico experiente. Dentro do âmbito desta invenção, uma quantidade terapeuticamente eficaz refere-se a dosagens que objetivam atingir o efeito terapêutico por um período de tempo prolongado, isto é, por três dias ou mais, por exemplo, uma semana ou duas semanas.
[00053] "Tampão" ou "agente de tamponamento" refere-se a compostos químicos que mantêm o pH em uma faixa desejada. Os tampões fisiologicamente tolerados são, por exemplo, fosfato de sódio, succinato, histidina, bicarbonato, citrato e acetato, sulfato, nitrato, cloreto, piruvato. Antiácidos tais como Mg(OH)2 ou ZnCO3 também podem ser usados. A capacidade de tamponamento pode ser ajustada para equivaler às condições mais sensíveis à estabilidade do pH.
[00054] O termo "excipientes" refere-se a compostos administrados junto com o agente terapêutico, por exemplo, agentes de tamponamento, modificadores do caráter isotônico, conservantes, estabilizadores, agentes contra adsorção, agentes protetores contra oxidação, ou outros agentes auxiliares. Entretanto, em alguns casos, um excipiente pode ter funções duplas ou triplas.
[00055] Um "lioprotetor" é uma molécula que, quando combinada com uma proteína de interesse, impede significativamente ou reduz a instabilidade química e/ou física da proteína após secagem em geral e especialmente durante a liofilização e subsequente estocagem. Os lioprotetores exemplificativos incluem açúcares, tais como sacarose ou trealose; aminoácidos tais como glutamato monossódico ou histidina ou arginina; metilaminas tais como betaína; sais liotrópicos tais como sulfato de magnésio; polióis tais como álcoois de açúcares triidroxilados ou superiores, por exemplo, glicerina, eritritol, glicerol, arabitol, xilitol, sorbitol, e manitol; etilenoglicol; propilenoglicol; polietilenoglicol; Pluronics; hidróxi-alquil-amidos, por exemplo, hidróxi-etil-amido (HES) e combinações deles.
[00056] O "lioprotetor" é, de preferência, adicionado em uma "quantidade lioprotetora" à composição antes da etapa de secagem, o que significa que, depois da liofilização da proteína na presença da quantidade lioprotetora do lioprotetor, a proteína retém essencialmente sua estabilidade física e química e integridade depois da liofilização e estocagem.
[00057] "Tensoativo" refere-se a agentes umectantes que baixam a tensão superficial de um líquido.
[00058] "Modificadores do caráter isotônico" são compostos que minimizam a dor que pode resultar do dano celular devido a diferenças de pressão osmótica no depósito de injeção.
[00059] O termo "estabilizadores" refere-se a compostos usados para estabilizar o profármaco polimérico. A estabilização é conseguida reforçando as forças estabilizadoras da proteína, por desestabilização do estado desnaturado, ou por ligação direta de excipientes à proteína.
[00060] O termo "agentes contra adsorção" refere-se a principalmente tensoativos iônicos ou não-iônicos ou outras proteínas ou polímeros soúveis usados para revestir ou adsorver competitivamente sobre a superfície interna do recipiente da composição. A concentração escolhida e o tipo de excipiente depende do efeito a ser evitado, mas tipicamente uma monocamada de tensoativo é formada na interface logo acima do valor de CMC.
[00061] "Agentes de proteção contra oxidação" são antioxidantes tais como ácido ascórbico, ectoína, glutationa, metionina, monotioglicerol, Morina, polietilenoimina (PEI), galato de propila, vitamina E, agentes quelantes tais como ácido cítrico, EDTA, hexafosfato, ácido tioglicólico.
[00062] "Antimicrobiano" refere-se a uma substância química que extermina ou inibe o crescimento de microorganismos, tais como bactérias, fungos, leveduras, protozoários e/ou destrói vírus.
[00063] "Farmaceuticamente aceitável" significa qualquer excipiente e/ou aditivo que não interfere com a eficácia da atividade biológica do ingrediente ativo, e que não é tóxico para o hospedeiro ao qual ele é administrado.
[00064] "Vedar um recipiente" significa que o recipiente é fechado de tal modo que ele fique hermético, não permitindo qualquer troca de gases entre o exterior e o interior e mantendo o conteúdo estéril.
[00065] As seções que se seguem descrevem a presente invenção mais detalhadamente.
[00066] As composições da presente invenção contêm profármacos poliméricos de rhGH. De preferência, os profármacos poliméricos de rhGH têm a fórmula indicada em (AB): hGH-(NH-L-S0)n (AB) onde n é 2, 3 ou 4; de preferência, 2; hGH(-NH)n representa o resíduo hGH; cada L é um grupo funcional La, que é auto-hidrolisável (autoclivável) por um grupo indutor de autoclivagem Ga; e cada S0 é independentemente uma cadeia polimérica que tem um peso molecular de pelo menos 5 kDa, onde S0 é opcionalmente ramificado compreendendo uma pelo menos primeira estrutura de ramificação BS1, sendo que a pelo menos primeira estrutura BS1 compreende uma pelo menos segunda cadeia polimérica S1 que tem um peso molecular de pelo menos 4 kDA, onde pelo menos uma entre S0, BS1, S1 compreende ainda o grupo indutor de autoclivagem Ga e onde o peso molecular do conjugado do profármaco sem hGH-NH é de pelo menos 25 kDA e no máximo 1.000 kDa, de preferência pelo menos 25 kDa e no máximo 500 kDa, ainda mais preferivelmente pelo menos 30 kDa e no máximo 250 kDa, ainda mais preferivelmente pelo menos 30 kDa e no máximo 120 kDa, ainda mais preferivelmente pelo menos 40 kDa e no máximo 100 kDa.
[00067] Em uma modalidade preferida, o polímero é PEG e a carga total de PEG por molécula de hormônio de crescimento monta em pelo menos 25 kDa. Genericamente, a carga total de PEG deve ser menos do que 1.000 kDa. De preferência, a carga de PEG é de pelo menos 25 kDa e no máximo 500 kDa, ainda mais preferivelmente pelo menos 30 kDa e no máximo 250 kDa, ainda mais preferivelmente pelo menos 30 kDa e no máximo 120 kDa, ainda mais preferivelmente pelo menos 40 kDa e no máximo 100 kDa, e ainda mais preferivelmente pelo menos 40 kDa e no máximo 90 kDa.
[00068] O PEG pode ser anexado ao hGH através de um ou mais pontos de ancoragem. No caso de um ponto de ancoragem, o PEG correspondente no monoconjugado de profármaco hGH PEG deve ser ramificado e contém pelo menos 3 cadeias. No caso de mais do que um ponto de ancoragem, tal como um biconjugado, o PEG correspondente no profármaco de hGH PEG pode ser ramificado ou linear. Os biconjugados podem conter PEG PEG linear ou ramificado ou pode conter uma mistura de uma cadeia de PEG linear uma ramificada. No caso de uma cadeia de PEG ramificado ser usada, pode haver uma ou mais unidades de ramificação.
[00069] Um PEG ramificado é uma molécula de PEG que consiste em um ponto de ramificação que conecta duas ou mais cadeias de PEG, para formar uma molécula com um ponto de ancoragem para anexação ao hormônio de crescimento. Isto seria ser duas cadeias de PEG de 20 kDa unidas para formar uma molécula de PEG ramificada de 40 kDa. Caso a molécula contenha dois ou três pontos de ramificação, a molécula é referida como PEG com 3 e 4 braços, respectivamente.
[00070] Resumindo e dentro das restrições mencionadas acima, o polímero PEG não está limitado a uma estrutura específica e pode ser linear, ramificado, ou com múltiplos braços (por exemplo, PEG bifurcado ou PEG anexado a um núcleo de poliol), dendrítico ou com ligantes degradáveis.
[00071] A "peguilação" ao hormônio de crescimento (GH) humano nativo em vários grupos de lisina ou no terminal N amina (F1), bem como descrito por Clark et al. (referência 2 deste relatório descritivo) na página 21973, Tabela III. F1 e LYS-140 são posições altamente reativas. As posições moderadamente reativas são LYS-115, LYS-38 e LYS-70. As posições fracamente reativas são LYS-172, LYS-41, LYS-158 e LYS- 168. Entretanto, a "peguilação pode ocorrer em quaisquer resíduos de lisina de GH e/ou no terminal N amina.
[00072] Os profármacos poliméricos de rhGH das composições anidras da presente invenção são, de preferência, "peguilados" em uma ou mais das lisinas selecionadas no grupo que consiste em Lys158, Lys145, Lys38, Lys140 e Lys70. Mais preferivelmente, a "peguilação" do grupamento hGH ocorre principalmente nas posições Lys158, Lys145, Lys38 e Lys140, ainda mais preferivelmente nas posições Lys158, Lys145 e Lys38.
[00073] De preferência, pelo menos de todos grupamentos do hormônio de crescimento da composição da presente invenção são "peguilados" na posição Lys158.
[00074] Neste contexto, a frase "peguilação ocorre principalmente na posição LysX" significa que pelo menos 10% de todos grupos rhGH dos profármacos poliméricos de rhGH são "peguilados" na posição de amino ácido X.
[00075] Em termos mais genéricos, o PEG aqui usado em combinação com um ligante transiente pode reduzir o risco de lipoatrofia pela escolha apropriada do dito polímero. Entretanto, os princípios da presente invenção se aplicam também a polímeros que não PEG. Assim sendo, o termo "PEG" é aqui utilizado apenas a título exemplificativo de polímeros apropriados.
[00076] Assim sendo, em uma modalidade preferida, o profármaco de hGH com PEG é um monoconjugado conjugado com um dos seus grupos amina primária a um grupo funcional autoclivável La a uma cadeia polimérica S0. A cadeia polimérica S0 tem um peso molecular de pelo menos 5 kDa e compreende pelo menos uma estrutura de ramificação BS1. A estrutura de ramificação BS1 compreende uma segunda cadeia polimérica S1, que tem um peso molecular de pelo menos 4 kDa.
[00077] Como delineado acima, pelo menos uma terceira cadeia polimérica S2 é necessária para obter um peso molecular de pelo menos 4 kDa. A cadeia polimérica S2 pode ser uma parte de BS1 ou pode ser uma outra ramificação de S0 ou S1 resultando em uma outra estrutura de ramificação BS2, que compreende S2.
[00078] Opcionalmente, mais do que 3 cadeias poliméricas estão presentes no conjugado de profármaco nas composições anidras da presente invenção, por exemplo, 4, 5, 6, 7 ou 8. Entretanto, cada outra cadeia polimérica tem um peso molecular de pelo menos 4 kDa. O número total de cadeia poliméricas é limitado pelo peso total do conjugado de profármaco sendo no máximo 1.000 kDa (sem hGH-NH).
[00079] Assim sendo, uma modalidade preferida do profármaco poli- mérico de rhGH compreendido na composição anidra da presente invenção refere-se ao profármaco, onde pelo menos uma das estruturas de ramificação BS1, BS2 compreende outra cadeia polimérica S3 que tem um peso molecular de pelo menos 4 kDa ou uma entre S0, S1, S2 compreende uma terceira estrutura de ramificação BS3 que compreende a pelo menos quarta cadeia polimérica S3 que tem um peso molecular de pelo menos 4 kDa.
[00080] O grupo indutor de autoclivagem Ga, que é necessário para a autoclivagem de La, compreende uma das estruturas de ramificação ou cadeias poliméricas.
[00081] Opcionalmente, uma das estruturas de ramificação serve como um grupo Ga, de tal modo que a estrutura de ramificação consista em Ga (em vez de compreender o dito grupo), que também está englobado pelo termo "compreender".
[00082] *A Figura 1 ilustra o significado de La, Ga, S0, S1, S2, S3, BS1, BS2 e BS3 usando um profármaco polimérico de hGH exemplificativo.
[00083] A preparação de um conjugado de profármaco (AA) normalmente resulta em uma mistura de conjugados, onde vários grupos amina primária de hGH são conjugados, resultando em profármacos de diferentes monoconjugados, diferentes biconjugados, diferentes triconjugados, etc. Os profármacos monoconjugados, biconjugados ou triconjugados de hGH PEG correspondentes podem ser separados por métodos usuais conhecidos nessas técnicas, tal como cromatografia de coluna e similares.
[00084] Em monoconjugados de profármacos de hGH PEG, as pelo menos três cadeias poliméricas S0, S1, S2, contêm um "grupamento polimérico", que é caracterizado por uma ou mais unidades repetidas, que podem ser distribuídas de forma aleatória, em bloco ou alternadamente. Além disso, as pelo menos três cadeias poliméricas S0, S1, S2, apresentam um grupo terminal, que é tipicamente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila que tem entre 1 e 6 átomos de carbono, que pode ser ramificado ou não ramificado, por exemplo, um grupo metila, especialmente para cadeias poliméricas baseadas em PEG, resultando em assim denominados mPEGs. O termo "baseado em PEG", como aqui entendido, é aplicado a um polímero cuja proporção em peso de PEG é de pelo menos 10% em peso, de preferência pelo menos 25%, e mais preferivelmente pelo menos 50%, baseado no peso total da cadeia polimérica.
[00085] Deve-se assinalar que os grupamentos poliméricos nas pelos menos três cadeias poliméricas S0, S1, S2, podem ter outros substituintes semelhantes a cadeias, originários das unidades repetidas e resultando em cadeias que têm menos do que 4 kDa de peso molecular e que não são consideradas como cadeias poliméricas S0, S1, S2, etc. De preferência, as pelo menos três cadeias poliméricas S0, S1, S2, portam substituintes com peso molecular menor do que 1.000 kDa.
[00086] Uma característica estrutural relevante de S0 é sua distância crítica. A distância crítica define a distância mais curta entre o sítio de anexação de S0 a La e a primeira estrutura de ramificação BS1, medida como átomos conectados. O comprimento da distância crítica tem um feito sobre a atividade residual, como discutido para o composto 33, como descrito no documento no WO- A 2009/133137, que é aqui incorporado como referência. A distância crítica é, de preferência, menos do que 50, mais preferivelmente menos do que 20, e ainda mais preferivelmente menos do que 10. As pelo menos três cadeias poliméricas S0, S1, S2, tipicamente contêm cada uma um grupo interconector. Ga está presente em pelo menos um dos grupamentos interconectores. No caso de cadeias poliméricas que não S0, a grupamento interconector é o elemento estrutural que conecta o grupamento polimérico de, por exemplo, S1 com BS1 e o grupamento polimérico de S2 com BS2. No caso de S0, o grupamento interconector é o elemento estrutural que conecta La e BS1.
[00087] Os grupamentos interconectores podem consistir em uma cadeia de alquila de C1-50 ramificada ou não ramificada e que é opcionalmente interrompida ou terminada por heteroátomos ou grupos funcionais selecionados no grupo que consiste em -O-, -S-, N(R), C(O), C(O)N(R). N(R)C(O), um ou mais carbociclos ou heterociclos, onde R é hidrogênio ou uma cadeia alquila de C1-20 opcionalmente interrompida ou terminada por um ou mais dos átomos ou grupos supramencionados, que têm ainda um átomo de hidrogênio terminal; e onde um carbociclo é fenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, cicloalquila de C3-10; e onde o heterociclo é uma hetericiclila com 4 a 7 membros ou heterobiciclila com 9 a 11 membros.
[00088] "Cicloalquila de C3-10" ou "anel cicloalquila de C3-10" significa uma cadeia alquila cíclica que tem 3 a 10 átomos de carbono, que pode ter ligações duplas carbono-carbono sendo pelo menos parcialmente saturadas, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, ciclo-heptila, ciclo-octila, ciclononila, ciclodecila. Cada hidrogênio de um carbono da cicloalquila pode ser substituído com um substituinte. O termo "cicloalquila de C3-10" ou "anel cicloalquila de C3-10" inclui também biciclos em ponte tal como norbornano ou norborneno.
[00089] "Heterociclila com 4 a 7 membros" ou "heterociclo com 4 a 7 membros" significa um anel com 4, 5, 6 ou 7 átomos no anel que pode conter até o número máximo de ligações duplas (anel aromático ou não aromático completamente, parcialmente ou insaturado), onde pelo menos um átomo do anel até 4 átomos do anel são substituídos por um heteroátomo selecionado no grupo que consiste em enxofre (incluindo -S(O)-, -S(O)2-), oxigênio e nitrogênio (incluindo -N(O)-), e onde o anel é ligado ao resto da molécula por intermédio de um átomo de carbono ou nitrogênio. Os exemplos de heterociclos com 4 a 7 membros são azetidina, oxetano, tietano, furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, imidazol, imidazolina, pirazol, pirazolina, oxazol, oxazolina, isoxazol, isoxazolina, tiazol, tiazolina, isotiazol, isotiazolina, tiadiazol, tiadiazolina, tetraidrofurano, tetraidrotiofeno, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, tiadiazolidina, sulfolano, pirano, diidropirano, tetridropirano, imidazolidina, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, piperazina, piperidina, morfolina, tetrazol, trizol, tiazolidina, tetrazolidina, diazepano, azepina ou homopiperazina.
[00090] "Heterobiclila com 9 a 11 membros" ou "heterobiciclo com 9 a 11 membros" significa um sistema heterocíclico de dois anéis com 9 a 11 átomos nos anéis, onde pelo menos um átomo de anel é compartilhado por ambos anéis e que pode ter até o número máximo de ligações duplas (anel aromático ou não-aromático que é completamente, parcialmente ou insaturado), onde pelo menos um átomo de anel até 6 átomos de anel são substituídos por um heteroátomo selecionado no grupo que consiste em enxofre (incluindo -S(O)-, -S(O)2-), oxigênio e nitrogênio (incluindo =N(O)-), e onde o anel é ligado ao resto da molécula por intermédio de um átomo de carbono ou nitrogênio. Os exemplos de heterociclo com 9 a 11 membros são indol, indolina, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol, benzisotiazol, benzimidazol, benzimidazolina, quinolina, quinazolina, diidroquinazolina, diidroquinolina, tetraidroquinolina, decaidroquinolina, isoquinolina, decaidroisoquinolina, tetraidroisoquinolina, diidroisoquinolina, benzazepina, purina ou pteridina. O termo "heterobiciclo com 9 a 11 membros" inclui também estruturas espiro de dois anéis tais como 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]de- cano ou heterociclos em ponte tais como 9-aza-biciclo[3.2.1]octano.
[00091] O carbociclo, heterociclo e heterobiciclo podem ser substituídos com alquila de C1-20, opcionalmente interrompidos ou terminados por heteroátomos ou grupos funcionais selecionados no grupo que consiste em -O-, -S-, N(R), C(O), C(O)N(R). N(R)C(O), onde R é hidrogênio ou uma cadeia alquila de C1-10 opcionalmente interrompida ou terminada por um ou mais dos átomos ou grupos supramencionados, que têm ainda um átomo de hidrogênio terminal.
[00092] O grupamento polimérico das pelo menos três cadeias S0, S1, S2 formam a parte majoritária das cadeias, de preferência pelo menos 90% do peso molecular de cada cadeia, mais preferivelmente pelo menos 95%, ainda mais preferivelmente pelo menos 97,5%, ainda mais preferivelmente 99%. Assim sendo, a base das cadeias é representada pelo grupamento polimérico.
[00093] De preferência, as pelo menos três cadeias S0, S1, S2 são baseadas independentemente em um polímero selecionado no grupo que consiste em polímeros polialquilóxi, ácido hialurônico e seus derivados, poli(álcoois vinílicos), polioxazolinas, polianidridos, poli(orto- ésteres), policarbonatos, poliuretanas, poli(ácidos acrílicos), poliacrilamidas, poliacrilatos, polimetacrilatos, poli(organofosfazenos), polissiloxanos, poli(vinil-pirrolidona), policianoacrilatos, e poliésteres.
[00094] De preferência, as pelo menos três cadeias S0, S1, S2 são baseadas no mesmo polímero. De preferência, as pelo menos três cadeias S0, S1, S2 são baseadas em polímeros polialquilóxi. Ainda mais preferivelmente, as pelo menos três cadeias S0, S1, S2 são baseadas em polietilenoglicol.
[00095] O mesmo se aplica a outras cadeias S3, S4, S5, etc., consequentemente.
[00096] A cadeia S0 compreende uma estrutura de ramificação BS1, de tal modo que S1 seja ligada a S0. Para a ligação de S2 a estrutura de ramificação BS1 pode ser usada ou outra estrutura de ramificação BS2 está presente, que pode ser uma parte de S0 ou S1. Consequentemente, outras estruturas de ramificação podem estar presentes, quando outras cadeias estão presentes. Por exemplo, caso uma cadeia S3 esteja presente, ela pode ser ligada a BS1, BS2 ou uma estrutura de ramificação BS3. A estrutura de ramificação BS3, caso presente, pode ser parte de S0, S1, ou S2.
[00097] Em geral, qualquer entidade química que permite a ramificação de uma cadeia pode ser usada. De preferência, as estruturas de ramificação são selecionadas independentemente no grupo que consiste em um carbociclo substituído pelo menos 3 vezes, heterociclo substituído pelo menos 3 vezes, um átomo de carbono terciário, um átomo de carbono quaternário, e um átomo de nitrogênio terciário, onde os termos carbociclo e heterociclo são definidos como indicado acima.
[00098] Em publicações no campo de autoclivagem, os grupos indutores são algumas vezes denominados ligantes para distinguir sua estrutura do veículo. Contudo, frequentemente é difícil separar claramente estas características estruturais. Portanto, dentro do significado da presente invenção, o grupo indutor de clivagem Ga é considerado como sendo parte do veículo S, compreendendo pelo menos S0, S1, S2, BS1, e opcionalmente BS2. A variação da natureza química de Ga permite modelar até um certo grau as propriedades de autoclivagem de um profármaco ligado a veículo.
[00099] Como discutido acima, um profármaco "peguilado", onde o fármaco é, por exemplo, rhGH como descrito no pedido de patente no WO-A 2005/099768, e tem a característica de liberação, que é lá descrita como sistema de clivagem 1,6 sem a produção de compostos aromáticos tóxicos. Naquele documento, são descritas amplamente inúmeras estruturas de ligantes transientes relevantes apropriadas para obter um perfil de liberação relevante de interesse. Outras estruturas de ligantes transientes estão descritas genericamente/amplamente, por exemplo, em outras pedidos de patente da empresa Complex Biosystems GmbH, tais como WO-A 2005/034909, WO-A 2005/099768, WO-A 2006/003014 e WO-A 2006/136586.
[000100] Mais estruturas de ligantes transientes estão escritas amplamente, por exemplo, no documento no WO-A 99/30727 (Enzon Inc.).
[000101] Para solucionar os presentes problemas para o hormônio do crescimento (GH), como aqui discutido, a presente invenção selecionou estruturas de ligantes transientes preferidos apropriados para obter as propriedades funcionais relevantes aqui descritas do profármaco de rhGH "peguilado". Baseados na descrição detalhada aqui fornecida de estruturas de ligantes preferidas, os versados nessas técnicas têm o conhecimento para criar outras estruturas de ligantes transientes preferidos apropriados que poderiam produzir um pré-fármaco de rhGH "peguilado" com as propriedades funcionais relevantes aqui descritas.
[000102] Especialmente, estruturas de ligantes transientes apropriados, que são auto-hidrolisáveis (autocliváveis) podem ser escolhidas para incorporação em S0. As estruturas de ligantes aqui selecionadas são descritas detalhadamente abaixo.
[000103] Para introduzir labilidade hidrolítica em grupos funcionais L tais como amidas ou carbamatos, é necessário introduzir componentes químicos estruturais no veículo para funcionar, por exemplo, como grupos circunvizinhos perto do grupo funcional. Tais estruturas químicas indutoras de autoclivagem que exercem controle sobre capacidade de clivagem da ligação amida do profármaco são denominadas grupos indutores de autoclivagem Ga. Os grupos indutores de autoclivagem podem ter um forte efeito sobre a velocidade de hidrólise de um dado grupo funcional La.
[000104] Os grupos La preferidos são selecionados no grupo que consiste em C(O)-O- e C(O)-, que formam em conjunto com o grupo amina primária de hGH um grupo carbamato ou amida. Assim sendo, é preferida uma composição da presente invenção na qual La é selecionado no grupo que consistem em C(O)-O- e C(O)-, que formam, em conjunto com o grupo amina primária de hGH, um grupo carbamato ou amida, resultando na fórmula (AA1) ou (AA2): hGH-NH-C(O)-O-S0 (AA1) hGH-NH-C(O)-S0 (AA2).
[000105] As seções que se seguem listarão vários componentes estruturais que podem funcionar como grupos indutores de clivagem Ga.
[000106] O grupo Ga representa um grupo indutor de autoclivagem. Ga pode estar presente como é ou como um grupo indutor de autoclivagem em cascata, que é desmascarado para se tornar eficaz por meio de uma etapa de clivagem hidrolítica ou enzimática adicional. Caso Ga esteja presente como é, ele dita a auto-hidrólise limitante da velocidade de La.
[000107] A.J. Garman et al. (A. J. Garman, S. B. Kalindjan, FEBS Lett. 223(2): 361-365 (1987)) usaram PEG5000/anidrido maleico para a modificação reversível de grupos amina no ativador de plasminogênio do tipo tecidual e uroquinase. A regeneração da enzima funcional a partir conjugado PEG-uPA após incubação em tempão de pH 7 por clivagem da ligação de ácido maleâmico seguiu a cinética de primeira ordem com uma meia-vida de 6,1 h.
[000108] Grupamentos aromáticos simples podem conferir labilidade a uma ligação carbamato conectada (documento no WO-A 01/47562). Por exemplo, grupos fuorenil-metila substituídos ou não-substituídos foram usados oara tornar lábeis as ligações carbamato a vários agentes bioativos em uma abordagem de profármaco (Tsubery et al., J. Biol. Chem. 279:38118-24 (2004)). Duas cadeias de PEG foram anexados a um grupamento fluorenila no documento no WO-A 2007/075534.
[000109] Assim sendo, Ga é um anel aromático ou fluorenil-metila anexado diretamente a um grupo funcional carbamato La.
[000110] Consequentemente, é preferida ma composição da presente invenção na qual Ga é um anel aromático ou fluorenil-metila diretamente anexado a um grupo funcional carbamato formado por La e o grupo amina primária de hGH.
[000111] Alternativamente, a transformação de Ga pode induzir um rearranjo molecular dentro de S0, tal como uma eliminação 1,4 ou 1,6. O rearranjo torna La mais lábil de tal modo que sua clivagem seja induzida. A transformação de Ga é a etapa limitadora da velocidade no mecanismo em cascata. Idealmente, a velocidade da clivagem da ligação temporária è idêntica à velocidade de liberação desejada para a molécula do fármaco em um dado cenário terapêutico. Em tal sistema em cascata baseado na eliminação 1,6, é desejável que a cinética da clivagem limitadora da velocidade de La seja substancialmente instantânea depois que sua labilidade foi induzida pela transformação de Ga. Além disso, é desejável que a cinética da clivagem limitadora da velocidade prossiga em um período de tempo terapeuticamente útil sem a necessidade de contribuição enzimática adicional para evitar as desvantagens associadas à clivagem predominantemente enzimática discutida acima.
[000112] R.B. Greenwald, A. Pendri, C. D. Conover, H. Zhao, Y. H. Choe, A. Martinez, K. Shum, s. Guan, J. Med. Chem. 42:3657-3667 (1999); e pedido de patente PCT no WO-A 99/30727 descreveram uma metodologia para sintetizar profármacos com poli(etilenoglicol) de compostos de moléculas pequenas contendo amina, baseados na eliminação de 1,4- ou 1,6-benzila. Nesta abordagem, o grupo amina da molécula do fármaco é ligado por intermédio de um grupo carbamatoa um grupo benzila "peguilado". O poli(etilenoglicol) foi anexado ao grupo benzila por ligações éster, carbonato, carbamato ou amida. A liberação de PEG pela molécula de fármaco ocorre através de uma combinação de auto-hidrólise e clivagem enzimática. A clivagem do grupo mascarante disparador da liberação é seguida nesta abordagem de uma eliminação clássica e rápida de 1,4- ou 1,6-benzila. Este sistema de ligante foi usado também para conjugados com poli(etilenoglicol) com capacidade de liberação de proteínas (S. Lee, R. B. Greenwald et al., Bioconj. Chem. 12(2):163-169 (2001)). Lisozima foi usada como proteína-modelo porque ela perde sua atividade quando a "peguilação" ocorre no grupo épsilon-amino de resíduos de lisina. Várias quantidades de ligante PEG foram conjugadas à proteína. A regeneração da proteína nativa a partir dos conjugados de PEG ocorreu no plasma do rato ou em tampão não-fisiológico de alto pH. Vide também F.M.H. DeGroot et al. (documentos nos WO-A 2002/083180 e WO-A 2004/043493), e D. Shabat et al. (documento no WO-A 2004/019993).
[000113] Assim sendo, La é um grupo funcional carbamato, a clivagem do dito grupo é induzida por um grupo hidroxila ou amina de Ga por intermédio de eliminação de 1,4- ou 1,6-benzila de S0, onde Ga contém ligações éster, carbonato, carbamato ou amida, que sofre transformação limitadora da velocidade. De fato, Ga pode ser clivado pode ser clivado por hidrólise.
[000114] Consequentemente, é preferida uma composição da presente invenção na qual La forma, em conjunto com o grupo amina de hGH, um grupo funcional carbamato, a clivagem do dito grupo pode ser induzida por um grupo hidroxila ou amina de Ga por intermédio da eliminação de 1,4- ou 1,6-benzila de S0, onde Ga contém ligações éster, carbonato, carbamato ou amida que sofrem transformação limitadora da velocidade.
[000115] Ga pode conter um sistema de clivagem em cascata que é habilitado por componentes de Ga que são constituídos de uma combinação estrutural que representa o precursor supramencionado. Um precursor de Ga pode conter ligações temporárias tais como ligações amida, éster ou carbamato. A estabilidade ou suscetibilidade à hidrólise da ligação temporária do precursor (isto é, carbamato) pode ser ditada por propriedades auto-hidrolíticas ou pode requerer a atividade de uma enzima.
[000116] Antezak et al. (Chem. Eur. 3, 20:2626-2634 (2004)) descrevem um reagente que forma a base para um sistema de profármaco em cascata macromolecular para moléculas de fármacos que contêm amina. Nesta abordagem, um anticorpo serve como veículo, uma ligação estável conecta o anticorpo a um grupo ativador, portando um grupo mascarante clivável. Depois da remoção do grupo mascarante ligado por éster, La cliva e libera o composto farmacológico.
[000117] D. Shabat et al. (Chem Eur. 3, 10:2626-2634 (2004)) descrevem um sistema de profármaco polimérico baseado em um grupo ativador ácido mandélico. Neste sistema, o grupo mascarante é ligado ao grupo ativador por uma ligação carbamato. O grupo ativador é conjugado permanentemente a um polímero de poliacrilamida por intermédio de uma ligação amida. Depois da ativação do grupo mascarante por um anticorpo catalítico, o grupo mascarante é clivado por ciclização e o fármaco é liberado. O grupo ativador ainda está conectado ao polímero poliacrilamida depois da liberação do fármaco.
[000118] M-R. Lee et al. (Angew. Chem. 116:707-17 10 (2004)) descrevem um sistema de profármaco similar baseado em um grupo ativador ácido mandélico e um grupo mascarante ligado por éster. Contudo, nestes ligantes uma etapa de eliminação 1,6 ainda gera um intermediário aromático altamente reativo. Mesmo se o grupamento aromático permaneça permanentemente anexado ao veículo polimérico, reações colaterais com efeitos potencialmente tóxicos ou imunogênicos podem ser causadas.
[000119] Greenwald et al. publicaram em 2000 um sistema de distribuição de fármaco com poli(etilenoglicol) de profármacos que contêm amina baseado em lactonização com lock de trimetila (R. R. Greenwald et al., J. Med. Chem. 43(3):457-487 (2000); documento no WO-A 02/089789). Neste sistema de profármaco, o ácido o-hidróxi-fenil- dimetil-propiônico substituído é acoplado a grupos amina de grupamentos de fármaco por uma ligação amida. O grupo hidroxila é ligado ao PEG por um grupo éster, carbonato ou carbamato. A etapa de determinação da velocidade na liberação do fármaco é a clivagem enzimática destes grupos funcionais, e em seguida, clivagem rápida da amida por lactonização, liberando um subproduto lactona aromática.
[000120] Mais recentemente, Greenwald et al. (R. R. Greenwald et al., J. Med. Chem. 47: 726-734 (2004)) descreveram um sistema de profármaco com PEG baseado no ligante bis-(N-2-hidróxi- etil)glicinamida ((bicinamida). Neste sistema, duas moléculas de PEG são ligadas a uma molécula de bicina acoplada a um grupo amina da molécula do fármaco. As primeiras duas etapas da ativação do profármaco é a clivagem enzimática de ambas moléculas de PEG. Diferentes ligações entre PEG e bicina são descritas, resultando em diferentes cinéticas de ativação do profármaco. A principal desvantagem deste sistema é a velocidade lenta da hidrólise de bicinamida conjugada à molécula de fármaco (t1/2 = 3 h em tampão de fosfato), resultando na liberação de um intermediário do profármaco modificado com bicina que pode apresentar diferentes propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas do que a molécula de fármaco parental.
[000121] Mais especificamente, os grupos La e Ga preferidos com grupamentos espaçadores específicos para S0 são descritos abaixo.
[000122] Uma estrutura preferida de acordo com o documento no WO- A 2005/099768 é selecionada entre as fórmulas genéricas (I) e (II): em que nestas fórmulas T representa hGH-NH; X representa um grupamento espaçador; Y1 e Y2 representam cada um independentemente O, S ou NR6; Y3 e Y5, um independentemente do outro, representam O ou S; Y4 representa O, NR6 ou -C(R7)(R8); R2 e R3, um independentemente do outro, representam um grupamento selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, grupos alquila ou heteroalquila lineares, ramificados ou cíclicos, substituídos ou não substituídos, arilas, arilas substituídas, heteroarilas substituídas ou não substituídas, alcóxis lineares, ramificados ou cíclicos substituídos ou não substituídos, heteroalcóxis, arilóxis ou heteroarilóxis lineares, ramificados ou cíclicos substituídos ou não substituídos, grupos ciano, grupos nitro, halogênios; R7 e R8 são cada um independentemente selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, grupos carboxila, grupos carbóxi-alquila, grupos alquil-carbonila, ou grupos alquil- carbonila, grupos carboxamidoalquila, grupos ciano, e halogênios; R6 representa um grupo selecionado entre hidrogênio, alquilas ou heteroalquilas lineares, ramificadas ou cíclicas, substituídas ou não substituídas, arilas, arilas substituídas e heteroarilas substituídas ou não substituídas; R1 representa o resto de S0; W representa um grupo selecionado entre alquilas lineares, ramificadas ou cíclicas substituídas ou não substituídas, arilas, arilas substituídas, heteroalquilas lineares, ramificadas ou cíclicas substituídas ou não substituídas, heteroarilas substituídas ou não substituídas; Nu representa um nucleófilo; n representa zero ou um número inteiro positivo; e Ar representa um hidrocarboneto aromático multissubstituído ou heterociclo aromático multissubstituído.
[000123] Dentro do significado da presente invenção, o grupo La é representado por Y3-C(Y5)NH- (junto com o grupo amina de hGH), Ga é representado por Nu-W-Y4-C(Y1)Y2 e Ar(R4)n-C(R3)XR1 representa S0, que inclui ainda pelo menos S1, S2, BS1 e opcionalmente BS2.
[000124] Em uma modalidade alternativa, S1 é anexado por intermédio de Ar ou representa R3. Então, o átomo de carbono adjacente a Y3 substituído com XR1 representa a estrutura de ramificação BS1. S1 é terminado com Ar compreendendo Ga. É evidente que nesta modalidade os termos S0 e S1 são intercambiáveis.
[000125] De preferência, na fórmula (AA) ou (AA1), S0 é da fórmula (AAA1): em que na fórmula (AAA1) Ga tem o significado indicado acima; S00 é CH2 ou C(O); S0A é uma cadeia alquileno que tem 1 a 20 átomos de carbono, que é opcionalmente interrompida ou terminada por um ou mais grupos, ciclos ou heteroátomos selecionados no grupo que consiste em heterociclo opcionalmente substituído, O, S, (C(O) e NH; BS1, BS2, BS3 são selecionados independentemente no grupo que consiste em N e CH; S0B, S1A são independentemente uma cadeia alquileno que tem 1 a 200 átomos de carbono, que é opcionalmente interrompida ou terminada por um ou mais grupos, ciclos, ou heteroátomos selecionados no grupo que consiste em heterociclo opcionalmente substituído, O, S, (C(O) e NH; S0C, S1B são (C(O))n2(CH2)n1(OCH2CH2)nOCH3, onde cada n é independentemente um número inteiro entre 100 e 500, cada n1 é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, e n2 é 0 ou 1; S2, S3 são independentemente hidrogênio, ou (C(O))n2(CH2)n1(OCH2CH2)nOCH3, onde cada n é independentemente um número inteiro entre 100 e 500, cada n1 é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, e n2 é 0 ou 1, desde que pelo menos um entre S2 e S3 seja diferente de hidrogênio; R2, R3 são definidos como para a fórmula (A) abaixo.
[000126] O termo "heterociclo" significa um heterociclo como definido acima. Os substituintes opcionais são, por exemplo, oxo (=O), onde o anel é pelo menos parcialmente saturado, uma cadeia alquila ramificada ou não ramificada que tem entre 1 e 6 átomos de carbono, ou halogênio. Um heterociclo substituído preferido é succinimida.
[000127] De preferência, Ga na fórmula (AAA1) é OC(O)-R e R é a estrutura parcial da fórmula (I) indicada abaixo, onde R1, R4, R5 e n são definidos como fornecido abaixo.
[000128] Outra modalidade preferida está descrita no documento no WO 06/136586A2. Consequentemente, as seguintes estruturas são preferidas:
em que nestas três estruturas T é NH-hGH; X é um grupamento espaçador tal como R13-Y1; - 1 é O, S, NR6, succinimida, maleimida, ligações carbono- carbono insaturadas ou qualquer heteroátomo que contém um para de elétrons livres ou está ausente; R13 é selecionado entre alquila ou heteroalquila linear, ramificada ou cíclica substituída ou não substituída, arilas, arilas substituídas, heteroarilas substituídas ou não substituídas; R2 e R3 são selecionados independentemente entre hidrogênio, grupos acila, ou grupos protetores para grupos hidroxila; R4 a R12 são selecionados independentemente entre hidrogênio, X-R1, alquila ou heteroalquila linear, ramificada ou cíclica substituída ou não substituída, arilas, arilas substituídas, heteroarilas substituídas ou não substituídas, ciano, nitro, halogênio, carboxila, carboxamida; R1 é o resto de S0, compreendendo pelo menos pelo menos S1, S2, BS1 e opcionalmente BS2.
[000129] Nesta modalidade, La é um grupo amida, e Ga engloba a estrutura ramificada em N portadora de OR2/OR3.
[000130] Em ainda outra modalidade, uma estrutura preferida é fornecida por um conjugado de profármaco D-L, onde - D é NH-hGH; e - L é um grupamento ligante não biologicamente ativo -L1 representado pela fórmula (I): em que na fórmula (I) a linha tracejada indica a anexação ao grupo amina de hGH formando uma ligação amida; X é C(R4R4a), N(R4), O, C(R4R4a)-C(R5R5a), C(R5R5a)- C(R4R4a), C(R4R4a)-N(R6), N(R6)-C(R4R4a), C(R4R4a)-O, ou O-C(R4R4a); XI é C ou S(O); X2 é C(R7, R7a), ou C(R7, R7a)-C(R8R8a); R1 R1a R2 R2a R3 R3a R4 R4a R5 R5a R6 R6a R7 R7a R8 R8a, são selecionados independentemente no grupo que consiste em H e alquila de C1-4; ou opcionalmente, um ou mais dos pares R1a/R4a, R1a/R5a, R4a/R5a, R4a/R5a, R7a/R8a, formam uma ligação química; opcionalmente, um ou mais dos pares R1/R1a, R2/R2a, R4/R4a, R5/R5a, R7/R7a, R8/R8a são unidos entre si com o átomo ao qual eles estão anexados para formar uma cicloalquila de C3-7 ou heterocicloalquila com 4 a 7 membros; opcionalmente, um ou mais dos pares R1/R4, R1/R5, R1/R6, R4/R5, R7/R8, R2/R3 são unidos entre si junto com os átomos aos quais eles estão anexados para formar um anel A; opcionalmente, R3/R3a são unidos entre si com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados para forma um heterociclo com 4 a 7 membros; A é selecionado no grupo que consiste em fenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila; cicloalquila de C3-10, heterociclila com 4 a 7 membros, e heterobiciclila com 9 a 11 membros; e onde L1 é substituído com um grupo L2-Z e opcionalmente substituído ainda mais, desde que o hidrogênio marcado com o asterisco na fórmula (I) não seja substituído por um substituinte; onde L2 é uma ligação química simples ou um espaçador; e Z é o resto de S0, compreendendo pelo menos S0, S1, S2, BS1, e opcionalmente BS2.
[000131] Nesta modalidade, La é representado por um grupo amida e Ga é representado por N(H*)X1(O) e a cadeia que conecta a N incluindo substituintes de N.
[000132] Os conjugados de profármaco deste tipo são descritos no pedido de patente europeu no 08150973.9.
[000133] Consequentemente, é preferida uma composição da presente invenção na qual La-S0 é representado pela fórmula (AAA2): em que na fórmula (AAA2) a linha tracejada indica a anexação ao grupo amina primária de hGH, de tal modo que La e o grupo amina formem uma ligação amida; X é C(R4R4a), N(R4), O, C(R4R4a)-C(R5R5a), C(R5R5a)- C(R4R4a), C(R4R4a)-N(R6), N(R6)-C(R4R4a), C(R4R4a)-O, ou O-C(R4R4a); X1 é C ou S(O); X2 é C(R7, R7a), ou C(R7, R7a)-C(R8R8a); R1 R1a R2 R2a R3 R3a R4 R4a R5 R5a R6 R6a R7 R7a R8 R8a, são selecionados independentemente no grupo que consiste em H e alquila de C1-4; ou opcionalmente, um ou mais dos pares R1a/R4a, R1a/R5a, R4a/R5a, R4a/R5a, R7a/R8a, formam uma ligação química; opcionalmente, um ou mais dos pares R1/R1a, R2/R2a, R4/R4a, R5/R5a, R7/R7a, R8/R8a são unidos entre si com o átomo ao qual eles estão anexados para formar uma cicloalquila de C3-7 ou heterocicloalquila com 4 a 7 membros; opcionalmente, um ou mais dos pares R1/R4, R1/R5, R1/R6, R4/R5, R7/R8, R2/R3 são unidos entre si junto com os átomos aos quais eles estão anexados para formar um anel A; opcionalmente, R3/R3a são unidos entre si com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados para forma um heterociclo com 4 a 7 membros; A é selecionado no grupo que consiste em fenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila; cicloalquila de C3-10, heterociclila com 4 a 7 membros, e heterobiciclila com 9 a 11 membros; e onde S0 é substituído com um grupo L2-Z e opcionalmente substituído ainda mais, desde que o hidrogênio marcado com o asterisco na fórmula (AAA2) não seja substituído com um substituinte; onde L2 é uma ligação química simples ou um espaçador; e Z é da fórmula (AAA2a) em que S00, S0A, S0B, S0C, S1A, S1B, S2, S3, BS1, BS2, e BS3 têm o significado indicado para a fórmula (AAA1) acima.
[000134] "Alquila" significa uma cadeia de carbonos com cadeia linear ou ramificada. Cada hidrogênio de um carbono da alquila pode ser substituído por um substituinte.
[000135] "Alquila de C1-4" significa uma cadeia alquila que tem 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo, caso presente no final de uma molécula: metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, t-butila, ou, por exemplo, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2- CH2-, -CH(C2H5)-, C(CH3)2-, quando dois grupamentos de uma molécula estão ligados pelo grupo alquila. Cada hidrogênio de um carbono da alquila de C1-4 pode ser substituído por um substituinte.
[000136] "Alquila de C1-6" significa uma cadeia alquila que tem 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, caso presente no final de uma molécula: alquila de C1-4, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, t-butila, n-pentila, n-hexila, ou, por exemplo, -CH2- , -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)-, C(CH3)2-, quando dois grupamentos de uma molécula estão ligados pelo grupo alquila. Cada hidrogênio de um carbono da alquila de C1-6 pode ser substituído por um substituinte. O termo "alquila de C1-8" é definido de acordo.
[000137] Consequentemente, "alquila de C1-18" significa uma cadeia alquila que tem 1 a 18 átomos de carbono e "alquila de C8-18" significa uma cadeia de alquila que tem 8 a 18 átomos de carbono. Consequentemente, "alquila de C1-50" significa uma cadeia de alquila que tem 1 a 50 átomos de carbono.
[000138] "Alquenila de C2-50" significa uma cadeia alquenila ramificada ou não ramificada que tem 2 a 50 átomos de carbono, por exemplo, caso presente no final de uma molécula: -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH2- CH=CH2, -CH=CH-CH2-CH3, -CH-=CH-CH-CH2, ou por exemplo, - CH=CH-, quando dois grupamentos de uma molécula estão ligados pelo grupo alquenila. Cada hidrogênio de um carbono da alquenila de C2-50 pode ser substituído por um substituinte, como especificado adicionalmente. Consequentemente, o termo "alquenila" refere-se a uma cadeia de carbonos com pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Opcionalmente, uma ou mais ligações triplas podem ocorrer.
[000139] "Alquinila de C2-50" significa uma cadeia alquinila ramificada ou não ramificada que tem 2 a 50 átomos de carbono, por exemplo, caso presente no final de uma molécula: -CH=CH2, -CH2-C=CH, -CH2- CH2-C=CH, -CH2-C=C-CH3, ou por exemplo, -CH=C-, quando dois grupamentos de uma molécula estão ligados pelo grupo alquinila. Cada hidrogênio de um carbono da alquinila de C2-50 pode ser substituído por um substituinte, como especificado adicionalmente. Consequentemente, o termo "alquinila" refere-se a uma cadeia de carbonos com pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Opcionalmente, uma ou mais ligações duplas podem ocorrer.
[000140] "Cicloalquila de C3-7" ou "anel cicloalquila de C3-7" significa uma cadeia alquila cíclica que tem 3 a 7 átomos de carbono, que pode ter ligações duplas carbono-carbono sendo pelo menos parcialmente saturadas, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, ciclo-hexenila, ciclo-heptila. Cada hidrogênio de um carbono da cicloalquila pode ser substituído por um substituinte. O termo "cicloalquila de C3-7" ou "anel cicloalquila de C3-7" inclui também biciclos em ponte tais como norbornano ou norborneno. Consequentemente, "cicloalquila de C3-5" significa uma cicloalquila que tem 3 a 5 átomos de carbono.
[000141] Consequentemente, "cicloalquila de C3-10" significa uma alquila cíclica que tem 3 a 10 átomos de carbono, por exemplo, cicloalquila de C3-7, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, ciclo-heptila, ciclo-octila, ciclononila, ciclodecila. O termo "cicloalquila de C3-10" inclui também carbomonociclos e carbobiciclos pelo menos parcialmente saturados.
[000142] "Halogênio" significa flúor, cloro, bromo ou iodo. Prefere-se genericamente que halogênio seja flúor ou cloro.
[000143] "Heterociclila com 4 a 7 membros" ou "heterociclo com 4 a 7 membros" significa um anel com 4, 5, 6 ou 7 átomos no anel, que pode conter até o número máximo de ligações duplas (anel aromático ou não- aromático que é completamente, parcialmente ou insaturado), onde pelo menos um átomo do anel até 4 átomos do anel são substituídos por um heteroátomo selecionado no grupo que consiste em enxofre (incluindo -S(O)-, -S(O)2-), oxigênio e nitrogênio (incluindo -N(O)-), e onde o anel é ligado ao resto da molécula por intermédio de um átomo de carbono ou nitrogênio. Os exemplos de heterociclos com 4 a 7 membros são azetidina, oxetano, tietano, furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, imidazol, imidazolina, pirazol, pirazolina, oxazol, oxazolina, isoxazol, isoxazolina, tioazol, tiazolina, isotiazol, isotiazolina, tiadiazol, tiadiazolina, tetraidrofurano, tetraidrotiofeno, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidinina, oxazolidinina, isoxazolidina, tioazilidina, isotiazolidinina, tiadiazolidina, sulfolano, pirano, diidropirano, tetraidropirano, imidazolidina, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, piperazina, piperidina, morfolina, tetrazol, triazol, tiazolidina, tetarsolidina, diazepano, azepina ou homopiperazina.
[000144] "Heterobiciclila com 9 a 11 membros" ou "heterobiciclo com 9 a 11 membros" significa um sistema heterocíclico de dois anéis com 9 a 11 átomos nos anéis, onde pelo menos um átomo de anel é compartilhado por ambos anéis e que pode conter até o número máximo de ligações duplas (anel aromático ou não-aromático que é completamente, parcialmente ou insaturado), onde pelo menos um átomo de anel até 6 átomos de anel são substituídos por um heteroátomo selecionado no grupo que consiste em enxofre (incluindo -S(O)-, -S(O)2-), oxigênio e nitrogênio (incluindo =N(O)-) e onde o anel é ligado ao resto da molécula por intermédio de um átomo de carbono ou nitrogênio. Os exemplos de heterobiciclos com 9 a 11 membros são indol, indolina, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol, benzisotiazol, benzimidazol, benzimidazolina, quinolina, quinazolina, diidroquinazolina, diidroquinolina, tetraidroquinolina, decaidroquinolina, isoquinolina, decaidroisoquinolina, tetraidroisoquinolina, diidroisoquinolina, benzazepina, purina ou pteridina. O termo "heterobiciclo com 9 a 11 membros" inclui também estruturas espiro de dois anéis tais como 1,4- dioxa-8-azaspiro[4.5]decano ou heterociclos em ponte tais como 9-aza- biciclo[3.2.1]octano.
[000145] De preferência, La-S0 é selecionado no grupo que consiste em:
em que R é H ou alquila de C1-4; Y é NH, O ou S; e R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4, X, X1, X2 têm os significados indicados acima.
[000146] Ainda mais preferivelmente, La-S0 é selecionado no grupo que consiste em:
em que R tem o significado indicado acima.
[000147] Pelo menos um (até quatro) hidrogênio é substituído por um grupo L2-Z. Caso mais do que um grupo L2-Z esteja presente, cada L2 e cada Z pode ser selecionado independentemente. De preferência, apenas um grupo L2-Z está presente.
[000148] Em geral, S0 pode ser substituído com L2-Z em qualquer posição exceto a da substituição do hidrogênio marcado com asterisco nas fórmulas acima. De preferência, um a quatro dos hidrogênios fornecidos por R, R1 a R8 diretamente ou como hidrogênio do grupo alquila de C1-4 ou outros grupos e os anéis fornecidos pela definição de R e R1 a R8 são substituídos por L2-Z.
[000149] Além disso, S0 pode ser opcionalmente ainda mais substituído. Em geral, qualquer substituinte pode ser usado desde que o princípio de clivagem não seja afetado.
[000150] De preferência, um ou mais outros substituintes opcionais são selecionados independentemente no grupo que consiste em halogênio, CN, COOR9, OR9, C(O)R9, C(O)N(R9R9a), S(O)2N(R9R9a), S(O)N(R9R9a), S(O)2R9, S(O)R9, N(R9)S(O)2N(R9R9a), SR9, N(R9R9a), NO2, OC(O)R9, N(R9)C(O)R9a, N(R9)S(O)2R9a, N(R9)S(O)R9a, N(R9)C(O)OR9a, N(R9)C(O)N(R9R9a), OC(O)N(R9R9a), T, alquila de C1-50, alquenila de C2-50 ou alquinila de C2-50, onde T, alquila de C1-50, alquenila de C2-50 ou alquinila de C2-50 são opcionalmente substituídas com um ou mais R10, que são iguais ou diferentes, e onde a alquila de C1-50, alquenila de C2-50 e alquinila de C2-50 são opcionamente interrompidas por um ou mais grupos selecionados no grupo que consiste em T, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R11)-, -S(O)2N(R11)-, - S(O)N(R11)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R11)S(O)2N(R11a)-, -S-, -N(R11)-, - OC(O)R11-, -N(R11)C(O)-, -N(R11)S(O)2-, -N(R11)S(O)-, - N(R11)C(O)O-, -N(R11)C(O)N(R11a)-, e -OC(O)N(R11 R11a);
[000151] R9, R9a, R9b são selecionados independentemente no grupo que consiste em H, T e alquila de C1-50, alquenila de C2-50 ou alquinila de C2-50, onde T, alquila de C1-50, alquenila de C2-50 ou alquinila de C2-50 são opcionalmente substituídas com um ou mais R10, que são iguais ou diferentes, e onde a alquila de C1-50, alquenila de C2-50 e alquinila de C2-50 são opcionamente interrompidas por um ou mais grupos selecionados no grupo que consiste em T, -C(O)O-, -O, -C(O)-, -C(O)N(T11)-, -S(O)2N(R11)-, -S(O)N(R11)-, -S(O)2-, -S(O)-, - N(R11)S(O)2N(R11a)-, -S-, -N(R11)-, -OC(O)R11-, -N(R11)C(O)-, - N(R11)S(O)2-, -N(R11)S(O)-, -N(R11)C(O)O-, -N(R11)C(O)N(R11a)-, e -OC(O)N(R11R11a);
[000152] T é selecionado no grupo que consiste em fenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, cicloalquila de C3-10; hetericiclila com 4 a 7 membros ou heterobiciclila com 9 a 11 membros, onde T é opcionalmente substituído com um ou mais R10, que são iguais ou diferentes.
[000153] R10 é halogênio, CN, oxo (=O), COOR12, OR12, C(O)R12, C(O)N(R12R12a), S(O)2N(R12R12a), S(O)N(R12R12a), S(O)2R12, S(O)R12, N(R12)S(O)2N(R12R12a), SR12, N(R12R12a), NO2, OC(O)R12, N(R12)C(O)R12a, N(R12)S(O)2R12a, N(R12)S(O)R12a, N(R12)C(O)OR12a, N(R12)C(O)N(R12aR12b), OC(O)N(R12R12a), ou alquila de C1-6, onde a alquila de C1-6 é opcionalmente substituída com um ou mais halogênios, que são iguais ou diferentes;
[000154] R11, R11a, R12, R12a, R12b são selecionados independentemente no grupo que consiste em H ou alquila de C1-6, onde a alquila de C1-6 é opcionalmente substituída com um ou mais halogênios, que são iguais ou diferentes.
[000155] O termo "interrompido" significa que entre dois carbonos um grupo é inserido ou na extremidade da cadeia de carbonos entre o carbono e o hidrogênio.
[000156] L2 é uma ligação química simples ou um espaçador. Caso L2 seja um espaçador, ele é de preferência definido com o um ou mais substituintes opcionais definidos acima, desde que L2 seja substituído com Z.
[000157] Consequentemente, quando L2 é diferente de uma ligação química simples, L2-Z é COOR9, OR9, C(O)R9, C(O)N(R9R9a), S(O)2N(R9R9a), S(O)N(R9R9a), S(O)2R9, S(O)R9, N(R9)S(O)2N(R9R9a), SR9, N(R9R9a), OC(O)R9, N(R9)C(O)R9a, N(R9)S(O)2R9a, N(R9)S(O)R9a, N(R9)C(O)OR9a, N(R9)C(O)N(R9aR9b), OC(O)N(R9R9a), T, alquila de C150, alquenila de C2-50 ou alquinila de C2-50, onde T, alquila de C1-50, alquenila de C2-50 ou alquinila de C2-50 são opcionalmente substituídas com um ou mais R10, que são iguais ou diferentes, e onde a alquila de C1-50, alquenila de C2-50 e alquinila de C2-50 são opcionamente interrompidas por um ou mais grupos selecionados no grupo que consiste em T, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R11)-, -S(O)2N(R11)-, - S(O)N(R11)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R11)S(O)2N(R11a)-, -S-, -N(R11)-, - OC(O)R11-, -N(R11)C(O)-, -N(R11)S(O)2-, -N(R11)S(O)-, -N(R11)C(O)O-, - N(R11)C(O)N(R11a)-, e -OC(O)N(R11R11a); R9, R9a, R9b são selecionados independentemente no grupo que consiste em H, Z, T e alquila de C1-50, alquenila de C2-50 ou alquinila de C2-50, onde T, alquila de C1-50, alquenila de C2-50 ou alquinila de C2-50 são opcionalmente substituídas com um ou mais R10, que são iguais ou diferentes, e onde a alquila de C1-50, alquenila de C2-50 e alquinila de C250 são opcionamente interrompidas por um ou mais grupos selecionados no grupo que consiste em T, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(T11)-, - S(O)2N(R11)-, -S(O)N(R11)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R11)S(O)2N(R11a)-, -S-, - N(R11)-, -OC(O)R11-, -N(R11)C(O)-, -N(R11)S(O)2-, -N(R11)S(O)-, - N(R11)C(O)O-, -N(R11)C(O)N(R11a)-, e -OC(O)N(R11R11a); T é selecionado no grupo que consiste em fenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, cicloalquila de C3-10; hetericiclila com 4 a 7 membros ou heterobiciclila com 9 a 11 membros, onde T é opcionalmente substituído com um ou mais R10, que são iguais ou diferentes. R10 é Z, halogênio, CN, oxo (=O), COOR12, OR12, C(O)R12, C(O)N(R12R12a), S(O)2N(R12R12a), S(O)N(R12R12a), S(O)2R12, S(O)R12, N(R12)S(O)2N(R12R12a), SR12, N(R12R12a), NO2, OC(O)R12, N(R12)C(O)R12a, N(R12)S(O)2R12a, N(R12)S(O)R12a, N(R12)C(O)OR12a, N(R12)C(O)N(R12aR12b), OC(O)N(R12R12a), ou alquila de C1-6, onde a alquila de C1-6 é opcionalmente substituída com um ou mais halogênios, que são iguais ou diferentes; R11, R11a, R12, R12a, R12b são selecionados independentemente no grupo que consiste em H, Z ou alquila de C1-6, onde a alquila de C1-6 é opcionalmente substituída com um ou mais halogênios, que são iguais ou diferentes; desde que um entre R9, R9a, R9b, R10, R11 R11a, R12, R12a, R12b seja Z.
[000158] As estruturas aromáticas genéricas ainda mais preferidas estão listadas abaixo.
[000159] De preferência, o profármaco polimérico de hGH tem a estrutura fornecida na fórmula (A).
[000160] em que na fórmula (A): NH-rhGH representa o resíduo de rhGH anexado ao ligante transiente que forma uma ligação carbamato; R1, R2, R3, R4 e R5 são selecionados independentemente entre hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, t- butila; PEG representa um resíduo de "peguilação" anexado ao ligante transiente; e n = 1 ou 2, e X é selecionado entre alquila de C1-8 ou heteroalquila de C1 12.
[000161] De preferência, o grupamento
[000162] da fórmula (A) tem a seguinte estrutura: em que cada "c" é independentemente um número inteiro entre 250 e 750, de preferência um número inteiro entre 300 e 400, e mais preferivelmente 500.
[000163] O termo "heteroalquila de C1-12" significa uma cadeia de alquila que tem 1 a 12 átomos de carbono que são opcionalmente interrompidos por heteroátomos, grupos funcionais, carbociclos ou heterociclos como definido acima. O termo "alquila de C1-8" significa uma alquila de C1-8 definida acima.
[000164] Em uma modalidade preferida, na fórmula (A), La é representado pelo grupo carbamato anexado a rhGH, Ga é representado pelo grupo oxigênio aromático, a carbonila anexada a ele, e o substituinte anexado à carbonila, como indicado na fórmula I abaixo.
[000165] As estruturas mais preferidas são fornecidas pela fórmula genérica I, que fazem parte da estrutura (A) dentro da estrutura genérica do ligante aromático acima. Fórmula I
[000166] e onde os exemplos preferidos da fórmula I compreendem:
[000167] As estruturas aromáticas mais preferidas da fórmula II, que fazem parte da estrutura (A) dentro da estrutura genérica do ligante aromático acima. Fórmula II
[000168] e onde os exemplos preferidos da fórmula II compreendem:
[000169] As estruturas mais preferidas da fórmula III, que fazem parte da estrutura (A) dentro da estrutura genérica do ligante aromático acima, onde PEG-X é Fórmula III
[000170] e PEG-W inclui os seguintes grupos substituintes:
[000171] Outros exemplos preferidos de conjugados de profármacos poliméricos de hGH estão ilustrados abaixo:
R é selecionado entre hidrogênio, metila, etila, propila e butila; X é selecionado entre alquila de C1 a C8 ou heteroalquila de C1 a C12.
[000172] Além disso, nas modalidades preferidas e mais preferidas, PEG significa, de preferência, o resto de S0, compreendendo pelos menos S1, S2, BS1 e opcionalmente BS2.
[000173] Em uma modalidade preferida, os profármacos compreendidos nas composições da presente invenção são selecionados no grupo que consiste em: em que m é um número inteiro entre 200 e 250, e n é um número inteiro entre 100 e 125; em que n é um número inteiro entre 400 e 500; em que n é um número inteiro entre 400 e 500; em que n é um número inteiro entre 400 e 500.
[000174] De preferência, a "peguilação" do grupamento hGH ocorre em uma ou mais das lisinas selecionadas no grupo que consiste em Lys158, Lys145, Lys38, Lys140 e Lys70. Mais preferivelmente, a "peguilação" do grupamento hGH ocorre principalmente nas posições Lys158, Lys145, Lys38 e Lys140, ainda mais preferivelmente nas posições Lys158, Lys145 e Lys38.
[000175] De preferência, pelo menos 30% de todos grupamentos do hormônio do crescimento da composição da presente invenção são "peguilados" na posição Lys158.
[000176] Os profármacos poliméricos de hGH compreendidos nas composições anidras da presente invenção podem ser preparados por métodos conhecidos nessas técnicas. Entretanto, especialmente para compostos da fórmula (AA1), prefere-se elaborar a molécula do profármaco em uma síntese convergente produzindo uma primeira molécula precursora que compreende um ou mais grupos tiol e um grupo carbonato ativado, e uma segunda molécula precursora que compreende um grupo maleimida para reagir em uma reação de adição que resulta na formação de um grupo tiossuccinimida, e reagir esta molécula precursora combinada com hGH para produzir um composto da fórmula (AA1).
[000177] Consequentemente, um método para a preparação de um composto da fórmula hGH-NH-C(O)O-S0 (AA1), onde S0 tem o significado indicado acima, e compreende pelo menos o grupo compreende as seguintes etapas: (a) reagir um composto da fórmula ROC(O)-O-S0'-SH (AA1') o com um composto da fórmula (AA2'), onde R é um resto apropriado para um grupo carbonato ativado, e onde S0' e S0'' são selecionados para produzir S0 que compreende pelo menos um grupo 0 , resultando em um composto da fórmula ROC(O)O-S0, e (b) reagir o composto da fórmula ROC(O)O-S0 com hGH- NH2, onde hGH-NH2 representa hGH com um dos seus grupos de amina primária, para produzir um composto da fórmula (AA1).
[000178] Os grupos R apropriados para os grupos funcionais carbonato incluem alquila substituída ou carbociclo ou heterociclo, tais como arila ou cicloalquila, como o grupo pentaflúor-fenila ou NHS.
[000179] A composição estável que compreende o profármaco polimérico de rhGH, como descrita acima, é uma composição anidra com uma meia-vida, de preferência, de pelo menos 6 meses, mais preferivelmente pelo menos 1 ano, mais preferivelmente pelo menos 2 anos, quando estocada em temperaturas na faixa entre -80oC e 25oC, de preferência na faixa entre 2 e 25oC. O método preferido para secar a composição do profármaco polimérico de rhGH é liofilização.
[000180] Assim sendo, outro aspecto da presente invenção é uma composição que é secada por liofilização. Outro aspecto é uma composição da presente invenção que é estável por pelo menos 1 anos quando estocada em temperaturas na faixa entre -80oC e 25oC, de preferência na faixa entre 2 e 25oC. Mais preferivelmente, a temperatura é entre 2oC e 8oC. Outra faixa de temperatura preferida é entre 15oC e 25oC.
[000181] A composição anidra do profármaco polimérico de rhGH, de acordo com a presente invenção, compreende um ou mais lioprotetores. Os lioprotetores exemplificativos incluem açúcares, tais como sacarose ou trealose, aminoácidos tais como glutamato monossódico ou histidina ou arginina; metilaminas tais como betaína; sais liotrópicos tais como sulfato de magnésio; polióis tais como álcoois de açúcares triidroxilados ou superiores, por exemplo, glicerina, eritritol, glicerol, arabitol, xilitol, sorbitol e manitol; etilenoglicol; propilenoglicol; polietilenoglicol; Pluronics; hidróxi-alquil-amidos, por exemplo, hidróxi-etil-amido (HES), e combinações deles. De preferência, os lioprotetores incluem açúcares, tais como sacarose ou trealose, aminoácidos tais como glutamato monossódico ou histidina ou arginina; metilaminas tais como betaína; sais liotrópicos tais como sulfato de magnésio; polióis tais como álcoois de açúcares tri-hidroxilados ou superiores, por exemplo, glicerina, eritritol, glicerol, arabitol, xilitol, sorbitol e manitol; etilenoglicol; propilenoglicol; polietilenoglicol; Pluronics; hidróxi-alquil-amidos, por exemplo, hidróxi-etil-amido (HES), e combinações deles.
[000182] O lioprotetor preferido é um açúcar não redutor, tal como trealose ou sacarose, especialmente trealose.
[000183] O lioprotetor é adicionado à composição, de preferência, antes da etapa de secagem em uma "quantidade lioprotetora", o que significa que, depois de secagem do profármaco de proteína na presença da quantidade lioprotetora do lioprotetor, o profármaco de proteína retém essencialmente sua estabilidade física e química e a integridade depois da secagem e estocagem.
[000184] As composições anidras do profármaco polimérico de rhGH de acordo com a presente invenção podem conter um ou mais excipientes. Os excipientes usados em composições parenterais podem ser classificados, por exemplo, como agentes de tamponamento, modificadores do caráter isotônico, conservantes, estabilizadores, agentes contra adsorção, agentes de proteção contra oxidação, ou outros agentes auxiliares. Entretanto, em alguns casos, um excipiente pode ter funções duplas ou triplas. A composição anidra pode conter um ou mais do que um dos seguintes excipientes: (i) Agentes de tamponamento: tampões fisiologicamente tolerados para manter o pH em uma faixa desejada, tais como fosfato de sódio, bicarbonato, succinato, histidina, citrato e acetato, sulfato, nitrato, cloreto, piruvato. Antiácidos tais como Mg(OH)2, ou ZnCO3 também podem ser usados. A capacidade de tamponamento pode ser ajustada para se adaptar às condições mais sensíveis à estabilidade do pH; (ii) Modificadores do caráter isotônico: para minimizar a dor que pode resultar do dano celular devido a diferenças da pressão osmótica no depósito da injeção. Glicerina e cloreto de sódio são exemplos. As concentrações eficazes podem ser determinadas por osmometria usando uma osmolalidade presumida de 285-315 mOsmol/kg para soro; (iii) Conservantes: preparações parenterais em múltiplas doses requerem a adição de conservantes em concentração suficiente para minimizar o risco de os pacientes ficarem infectados depois da injeção e as exigências regulatórias correspondentes foram estabelecidas. Os conservantes típicos incluem m-cresol, fenol, metil- parabeno, etil-parabeno, propil-parabeno, butil-parabeno, clorobutanol, álcool benzílico, nitrato fenil-mercúrico, timerosol, ácido sórbico, sorbato de potássio, ácido benzoico, clorocresol, e cloreto de benzalcônio; (iv) Estabilizadores: A estabilização é conseguida reforçando as forças estabilizadoras da proteína, por desestabilização do estado desnaturado, ou por ligação direta de excipientes à proteína. Os estabilizadores podem ser aminoácidos tais como alanina, arginina, ácido aspártico, glicina, histidina, lisina, prolina, açúcares tais como glicose, sacarose, trealose, polióis tais como glicerol, manitol, sorbitol, sais tais como fosfato de potássio, sulfato de sódio, agentes quelantes tais como EDTA, hexafosfato, ligantes tais como íons metálicos bivalentes (zinco, cálcio, etc.), outros sais ou moléculas orgânicas tais como derivados fenólicos. Além disso, oligômeros ou polímeros tais como ciclodextrinas, dextrana, dendrímeros, PEG ou PVP ou protamina ou HSA podem ser usados. (v) Agentes contra adsorção: Principalmente tensoativos iônicos ou não-iônicos ou outras proteínas ou polímeros solúveis são usados para revestir ou adsorver competitivamente à superfície interna da composição ou recipiente da composição. Por exemplo, Poloxâmero (Pluronic F-68), PEG-dodecil-éter (Brij 35), Polissorbato 20 e 80, dextrana, polietilenoglicol, PEG-poli-histidina, BSA e HSA e gelatinas. A concentração escolhida e o tipo de excipiente dependem do efeito a ser evitado, mas tipicamente uma monocamada de tensoativo é formada na interface logo acima do valor de CMC. (vi) Crioprotetores: Durante a secagem por congelamento ou atomização, os excipientes podem contrabalançar os efeitos desestabilizadores pelo rompimento de ligações hidrogênio e remoção de água. Para este propósito, açúcares e polióis podem ser usados, mas os efeitos positivos correspondentes foram observados também para tensoativos, aminoácidos, solventes não-aquosos, e outros peptídeos. A trealose é particularmente eficiente em reduzir a agregação induzida por umidade e também melhora a estabilidade térmica causada potencialmente pela exposição de grupos hidrofóbicos da proteína à água. Manitol e sacarose também podem ser usados, seja como único lioprotetor ou crioprotetor ou em combinação entre si quando razões mais altas de manitol para sacarose reconhecidamente aumentam a estabilidade física de uma proteína em uma composição anidra. Manitol pode ser usado também combinado com trealose. A trealose pode combinada também com sorbitol, ou sorbitol pode ser usado como único protetor. Amido ou derivados de amido também podem ser usados. (vii) Agentes de proteção contra oxidação: Antioxidantes tais como ácido ascórbico, ectoína, glutationa, metionina, monotioglicerol, Morina, polietilenoimina (PEI), galato de propila, vitamina E, agentes quelantes tais como ácido cítrico, EDTA, hexafosfato, ácido tioglicólico. (viii) Outros agentes auxiliares: Agentes umectantes, modificadores de viscosidade, antibióticos. Ácidos e bases tais como ácido clorídrico e hidróxido de sódio são agentes auxiliares necessários para ajuste do pH durante a fabricação.
[000185] Em uma modalidade da presente invenção, a composição anidra de profármaco polimérico de rhGH é fornecida como uma única dose, significando que o recipiente que compreende a composição anidra de profármaco polimérico de rhGH compreende uma dose terapêutica.
[000186] Assim sendo, em outro aspecto da presente invenção, a composição é fornecida como uma composição de dose única.
[000187] Em outra modalidade, a composição anidra do profármaco polimérico de rhHG contém múltiplas doses, significando que o recipiente que compreende a composição anidra de profármaco polimérico de rhGH contém mais do que uma dose terapêutica. De preferência, uma composição de múltiplas doses contém pelo menos 2 doses, tal como entre 2 e 12 doses de profármaco polimérico de rhGH, e de preferência, pelo menos 4 doses.
[000188] Assim sendo, em outro aspecto da presente invenção, a composição é fornecida como uma composição de doses múltiplas.
[000189] Em outro aspecto, a composição de acordo com a presente invenção se distingue pelo fato de que ela contém um ou mais agentes biologicamente ativos adicionais, seja na sua forma livre ou como um profármaco, e em que o um ou mais agentes biologicamente ativos adicionais são selecionados no grupo que consiste em IGF-1, grelina, compostos semelhantes a grelina, agonistas do hormônio liberador de gonadotropina e/ou análogos, fator liberador do hormônio do crescimento e análogos, esteroides gonadais, antiandrogênios, inibidores de aromatase não-esteroides, terapia combinada de HIV, reguladores de ácidos graxos livres, esteroides anabólicos, agonistas/antagonistas de estrogênio, propanolol, supressores de apetite, fármacos para osteoporose incluindo bisfosfonatos, agentes de formação óssea, estrogênios, hormônios paratireoides, e moduladores de receptores seletivos, e/ou fármacos antidiabéticos tais como insulina, tiazolidinodionas, sulfonil-ureias, miméticos de incretina, meglitinidas, biguanidas, inibidores de alfa-glicosidase e análogos de amilina. Os profármacos usados para agentes biologicamente ativos adicionais são também, de preferência, profármacos poliméricos transientes e especialmente profármacos como aqui descritos para rhGH. De preferência, os agentes biologicamente ativos adicionais ficam contidos na sua forma livre.
[000190] Antes de aplicar a composição anidra de profármaco polimérico de rhGH a um paciente necessitado, a composição anidra é reconstituída. A reconstituição pode ocorrer no recipiente no qual a composição anidra de profármaco polimérico de rhGH é fornecida, tal como em um frasco, seringa, seringa de câmara dupla, ampola e cartucho, ou a composição anidra de profármaco polimérico de rhGH pode ser transferida para um recipiente diferente e depois reconstituída. A reconstituição é feita adicionando uma quantidade predefinida de solução de reconstituição ao liofilizado. As soluções de reconstituição são líquidos estéreis, tais como água ou tampão, que podem conter outros aditivos, tais como conservantes e/ou antimicrobianos. De preferência, ela é água esterilizada. Caso a composição de profármaco polimérico de rhGH seja uma composição de dose múltipla, prefere-se que a solução de reconstituição contenha um ou mais conservantes e/ou antimicrobianos, tais como, por exemplo, álcool benzílico e cresol.
[000191] A composição reconstituída de preferência compreende: Profármaco polimérico de rhGH 10-300 mg/mL Ácido succínico 5-50 mM Trealose di-hidratada 25-850 mg/mL e tem um pH na faixa entre pH 4,5 e pH 6.
[000192] Mais preferivelmente, a composição reconstituída compreende: Profármaco polimérico de rhGH 10-300 mg/mL Ácido succínico 5-50 mM Trealose di-hidratada 30-150 mg/mL e tem um pH na faixa entre pH 4,5 e pH 6.
[000193] Ainda mais preferivelmente, a composição reconstituída compreende: Profármaco polimérico de rhGH 10-300 mg/mL Ácido succínico 5-50 mM Trealose di-hidratada 50-100 mg/mL e tem um pH na faixa entre pH 4,5 e pH 6.
[000194] Com a maior preferência, a composição reconstituída compreende: Profármaco polimérico de rhGH 30-60 mg/mL Ácido succínico 10 mM Trealose di-hidratada 70-85 mg/mL e tem um pH na faixa entre pH 4,5 e pH 5,5.
[000195] Opcionalmente, a composição reconstituída compreende um ou mais conservantes e/ou antimicrobianos.
[000196] Opcionalmente, a composição reconstituída compreende um ou mais excipientes.
[000197] Depois da reconstituição, uma composição de dose única de profármaco polimérico de rhGH tem um volume de não mais do que 4 mL, tal como entre cerca de 0,5 e cerca de 3,5 mL.
[000198] Em uma composição de múltiplas doses reconstituída de profármaco polimérico de rhGH, cada dose tem um volume de não mais do que 4 mL, tal como entre cerca de 0,5 e cerca de 3,5 mL. As doses terapêuticas individuais dessa composição de múltiplas doses de profármaco polimérico de rhGH podem ser usadas para diferentes pacientes necessitados ou podem ser usadas para um paciente, enquanto que depois da aplicação da primeira dose, as doses remanescentes são estocadas até serem necessitadas. Neste último caso, o profármaco polimérico de rhGH reconstituído é estável por pelo menos 2 semanas, de preferência pelo menos 4 semanas, e mais preferivelmente, por pelo menos 6 semanas, quando estocado a 2-8oC.
[000199] De preferência, o profármaco polimérico de hGH é dosado suficientemente na composição para fornecer uma quantidade terapeuticamente eficaz de hGH para pelo menos três dias em uma aplicação. Mais preferivelmente, a uma aplicação de profármaco polimérico de hGH fornece uma quantidade terapeuticamente eficaz de hGH para quatro dias, ainda mais preferivelmente para cinco dias, e com a maior preferência, para uma semana.
[000200] Em outro aspecto da presente invenção, a composição fica contida em um recipiente, tal como um frasco, seringa, seringa de câmara dupla, ampola e cartucho. De preferência, o recipiente é uma seringa de câmara dupla. Especialmente, a composição anidra de acordo com a presente invenção é fornecida em uma primeira câmara da seringa de câmara dupla, e a solução de reconstituição é fornecida em uma segunda câmara da seringa de câmara dupla.
[000201] Outro aspecto da presente invenção é um método para fabricar uma composição de acordo com a presente invenção, compreendendo as etapas de: (i) misturar o profármaco polimérico de rhGH com um ou mais lioprotetores e opcionalmente um ou mais excipientes; (ii) transferir quantidades da mistura da etapa (i) equivalentes ao número desejado de dosagens para dentro de câmaras de um recipiente; (iii) secar a mistura; e (iv) Vedar o recipiente.
[000202] De preferência, o método para fabricar uma composição da presente invenção compreende as etapas de: (i) misturar o profármaco polimérico de rhGH com trealose di-hidratada e ácido succínico para produzir uma composição que compreende Profármaco polimérico de rhGH 10-300 mg/mL Ácido succínico 5-50 mM Trealose di-hidratada 25-850 mg/mL (ii) ajustar o pH da composição da etapa (i) até um pH na faixa entre pH 4,0 e pH 6,5 com Tris; (iii) transferir quantidades da mistura da etapa (i) equivalentes ao número desejado de dosagens para dentro de câmaras apropriadas de um recipiente; (iv) secar a mistura; e (v) vedar o recipiente; enquanto que a ordem das etapas (ii) e (iii) pode ser mudada.
[000203] De preferência, a composição da etapa (i) compreende: Profármaco polimérico de rhGH 10-300 mg/mL Ácido succínico 5-50 mM Trealose di-hidratada 50-100 mg/mL
[000204] Mais preferivelmente, a composição da etapa (i) compreende: Profármaco polimérico de rhGH 30-60 mg/mL Ácido succínico 10 mM Trealose di-hidratada 70-85 mg/mL
[000205] O número de câmaras pode depender do número de dosagens. Caso apenas uma dosagem seja pretendida, o recipiente podem compreender uma, duas ou mais câmaras.
[000206] De preferência, a etapa (iii) é feita por liofilização.
[000207] De preferência, no método descrito acima, o recipiente é uma seringa de câmara dupla, tendo uma primeira câmara com a mistura que compreende a composição de profármaco polimérico de hGH, em que o método compreende ainda a etapa de - encher uma segunda câmara com uma solução de reconstituição antes de vedar o recipiente.
[000208] Outro aspecto é um kit de partes. Caso o dispositivo de administração seja simplesmente uma seringa hipodérmica, então o kit pode compreender a seringa, uma agulha, um frasco que contém a solução de reconstituição, e um frasco ou ampola que contém a composição anidra de profármaco polimérico de hGH para uso com a seringa. Opcionalmente, o kit de partes compreende um dispositivo de segurança para a agulha que pode ser usado para tampar ou cobrir a agulha depois do uso para prevenir lesão.
[000209] Em modalidades mais preferidas, o dispositivo de injeção é diferente de uma simples seringa hipodérmica, e assim sendo, o recipiente separado é adaptado para engatar ao dispositivo de injeção, de tal modo que em uso a composição líquida no recipiente esteja em comunicação de fluido com a saída do dispositivo de injeção. Mais preferivelmente, o recipiente separado é uma seringa de câmara dupla. Os exemplos de dispositivos de administração incluem, porém sem limitações, seringas hipodérmicas e dispositivos injetores do tipo caneta. Os dispositivos de injeção particularmente preferidos são os injetores do tipo caneta, em cujo caso o recipiente é um cartucho, de preferência um cartucho descartável.
[000210] Um kit preferido de partes compreende uma agulha e um recipiente eu contém a composição de acordo com a presente invenção, e opcionalmente contendo ainda uma solução de reconstituição, sendo o recipiente adaptado para uso com a agulha. De preferência, o recipiente é uma seringa de câmara dupla.
[000211] Um aspecto adicional da presente invenção refere-se ao método de administração de uma composição de profármaco polimérico de rhGH reconstituída. A composição de profármaco polimérico de rhGH pode ser administrada por métodos de injeção ou infusão, incluindo injeção intradérmica, subcutânea, intramuscular, intravenosa, intraóssea, e intraperitoneal.
[000212] Outro aspecto é um método para preparar uma composição reconstituída que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um profármaco polimérico de rhGH, um ou mais lioprotetores, e opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que o hormônio de crescimento está ligado de forma transiente a um veículo polimérico, sendo que o método compreende a etapa de: - colocar a composição da presente invenção em contato com uma solução de reconstituição.
[000213] Outro aspecto é uma composição reconstituída que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um profármaco polimérico de rhGH, um ou mais lioprotetores, e opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que o hormônio de crescimento está ligado de forma transiente a um veículo polimérico obtenível pelo método acima.
[000214] Em uma modalidade da presente invenção, a composição anidra de profármaco polimérico de rhGH não compreende apenas um profármaco polimérico de rhGH, um lioprotetor, e, opcionalmente um ou mais excipientes, mas também outros grupamentos biologicamente ativos, seja na sua forma livre ou como profármacos. Tais grupamentos biologicamente ativos são, por exemplo: - IGF-1, - grelina ou compostos semelhantes à grelina, - análogo do hormônio liberador de gonadotropina, tal como por exemplo, triptorrelina ou antoandrogênio, tal como, por exemplo, acetato de ciproterona ou inibidores de aromatase não-esteroides, tal como, por exemplo, letrozol, - terapia combinada de HIV, - regulador de ácidos graxos livres, por exemplo, acipimox, - esteroide anabólico, - agonista/antagonista de estrogênio, - propanolol, - supressor de apetite, por exemplo, sibutramina
[000215] Caso a composição de profármaco polimérico de hGH da presente invenção compreenda outros grupamentos biologicamente ativos na forma de um profármaco, então prefere-se que os ditos outros grupamentos biologicamente ativos estejam ligados de forma transiente a um polímero. Prefere-se também que a ligação transiente compreenda qualquer um dos ligantes descritos anteriormente.
[000216] Em uma modalidade alternativa, a composição do profármaco polimérico de rhGH de acordo com a presente invenção é combinada com um segundo composto biologicamente ativo de tal modo que o profármaco polimérico de rhGH seja administrado a um paciente necessitado primeiro, e em seguida, a administração do segundo composto. Alternativamente, a composição de profármaco polimérico de rhGH é administrada a um paciente necessitado depois que o outro composto tenha sido administrado ao mesmo paciente.
[000217] Em uma modalidade preferida, a composição de profármaco polimérico de rhGH anidro tem a seguinte composição (baseado no peso total da composição): - profármaco polimérico de rhGH 1,1-92,1% em peso - ácido succínico 0,1-14,4% em peso - trealose, opcionalmente di-hidratada 7,3-98,7% em peso - Tris 0,01-25,4% em peso
[000218] Mais preferivelmente, a composição de profármaco polimérico de rhGH anidro tem a seguinte composição (baseado no peso total da composição): - profármaco polimérico de rhGH 7,8-85,5% em peso - ácido succínico 0,1-8,9% em peso - trealose, opcionalmente di-hidratada 13,6-90,3% em peso - Tris 0,03-15,7% em peso
[000219] Mais preferivelmente, a composição de profármaco polimérico de rhGH anidro tem a seguinte composição (baseado no peso total da composição): - profármaco polimérico de rhGH 25,3-46,5% em peso - ácido succínico 0,8-1,2% em peso - trealose, opcionalmente di-hidratada 52,4-72,8% em peso - Tris 0,4-2,3% em peso
[000220] De preferência, a composição de profármaco polimérico de rhGH como descrita acima é liofilizada. De preferência, ela é liofilizada em uma primeira câmara de uma seringa de câmara dupla, cuja segunda câmara é enchida com solução de reconstituição. Em uma modalidade, a solução de reconstituição é água esterilizada contendo 0,7-1,1% de álcool benzílico, mais preferivelmente 0,9% de álcool benzílico. Em outra modalidade, a solução de reconstituição contém 0,20,4% de cresol, mais preferivelmente 0,3% de cresol. De preferência, a solução de reconstituição é água esterilizada.
[000221] Qualquer uma das composições descritas acima de profármacos poliméricos de rhGH para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios, que podem ser tratados por rhGH, tal como deficiência do hormônio do crescimento (GHD), deficiência do hormônio de crescimento de início na idade adulta, síndrome de Turner, síndrome de Pader-Willi, síndrome do intestino curto, insuficiência renal crônica, pequeno para a idade gestacional (SGA), emaciação por AIDS, antienvelhecimento, artrite reumatoide, estatura pequena idiopática, gene homeobox de baixa estatura e somatopausa. Está incluída também a baixa estatura associada ao uso prolongado de esteroides, síndrome de Aarskog, dentre outras.
[000222] Estão incluídas também doença renal crônica, artrite reumatoide juvenil, fibrose cística, infecção por HIV em crianças que receberam tratamento HAART (crianças HIV/HALS), baixa estatura em crianças nascidas com peso corporal muito baixo no nascimento (VLBW) exceto SGA, displasia esquelética, hipocondroplasia, acondroplasia, baixa estatura idiopática (ISS), GHD em adultos, fraturas de ossos longos, tais como tíbia, fíbula, fêmur, úmero, rádio, ulna, clavícula, metacarpos, metatarsos, e dedos; fraturas em ossos esponjosos, tais como crânio, palma da mão, e palma do pé, pacientes depois de cirurgia de tendão ou ligamento, por exemplo, na mão, joelho, ou ombro, osteogênese por distração, distúrbios resultantes recolocação de quadril ou discos, reparo de menisco, fusões espinhais ou fixação com próteses, tais como no joelho, quadril, ombro, cotovelo, pulso ou mandíbula, distúrbios resultantes da fixação de material de osteossíntese, tais como pingos, parafusos e barras, não união ou má união de fraturas, distúrbios resultantes de osteotomia, por exemplo, tíbia ou 1o artelho, distúrbios resultantes de implantação de enxertos, degeneração da cartilagem articular no joelho causada por traumatismo ou artrite, osteoporose em pacientes com síndrome de Turner, osteoporose em homens, pacientes adultos em diálise crônica (APCD), desnutrição associada a doença cardiovascular em APCD, reversão de caquexia em APCD, câncer em APCD, doença pulmonar obstrutiva crônica em APCD, HIV em APCD, idosos com APCD, doença hepática crônica em APCD, síndrome de fadiga em APCD, doença de Crohn, função hepática enfraquecida, homens com infecções por HIV, síndrome do intestino curto, obesidade central, síndrome de lipodistrofia associada a HIV (HALS), infertilidade masculina, pacientes depois de cirurgia eletiva grande, desintoxicação de álcool/drogas ou trauma neurológico, envelhecimento, idosos frágeis, osteoartrite, cartilagem traumaticamente danificada, disfunção erétil, fibromialgia, distúrbios de memória, depressão, lesão cerebral traumática, hemorragia subaracnoide, peso corporal muito baixo no nascimento, síndrome metabólica, miopatia glicocorticoide, e baixa estatura devido a tratamento com glicocorticoides em crianças.
[000223] A figura 1 ilustra a estrutura exemplificativa 1 do tipo (AA1, AAA1), em que a cadeia polimérica de pelo menos 5 kDa de S0 compreende Ga e BS1 e BS2 está marcada como S0; o grupo carbamato resultante de La e do grupo amina primária de hGH está marcado La; BS1 compreende a cadeia polimérica de pelo menos 4 kDa marcada como S1, em que S1 compreende BS3, que compreende a cadeia polimérica de pelo menos 4 kDa marcada como S3. BS2 compreende a cadeia polimérica de pelo menos 4 kDa marcada como S2. EXEMPLOS Exemplo 1: Síntese de profármaco polimérico de hGH
[000224] O profármaco polimérico de hGH (1) com c~500 foi sintetizado como descrito no documento no WO-A 2009/133137.
[000225] Cinco diferentes composições liofilizadas (C1, C2, C3, C4 e C5) de profármaco polimérico de hGH foram preparadas. Cada composição continha quantidades de profármaco polimérico de hGH 1 para produzir uma concentração de 5 mg/mL depois da reconstituição. As formulações foram colocadas eretas em uma incubadora ajustada em 40oC/75% de umidade relativa. Depois de 17 dias, um frasco por formulação foi removido da respectiva incubadora, reconstituído com água estéril para injeção e submetido à análise.
[000226] Três diferentes composições liofilizadas (C6, C7 e C8) de profármaco polimérico de hGH foram preparadas. Cada composição continha quantidades de profármaco polimérico de hGH 1 para produzir uma concentração de 30 mg/mL depois da reconstituição. As formulações foram colocadas eretas em uma incubadora ajustada em 40oC/75% de umidade relativa, e uma incubadora ajustada em 2-8oC, respectivamente. Em cada ponto no tempo, um frasco por formulação foi removido da respectiva incubadora, reconstituído com água estéril para injeção e submetido à análise.
[000227] Uma composição liofilizada (C9) de profármaco polimérico de hGH foi preparada. A composição continha quantidades de profármaco polimérico de hGH 1 para produzir uma concentração de 30 mg/mL depois da reconstituição. A formulação foi colocada ereta em uma incubadora ajustada em 40 oC/75% de umidade relativa, e uma incubadora ajustada em 2-8oC, respectivamente. Depois de cada ponto no tempo, um frasco por formulação foi removido da respectiva incubadora, reconstituído com água estéril para injeção e submetido à análise.
[000228] Uma composição liofilizada (C20) de profármaco polimérico de hGH foi preparada. A composição continha quantidades de profármaco polimérico de hGH 1 para produzir uma concentração de 30 mg/mL depois da reconstituição. A formulação foi colocada ereta em uma incubadora ajustada em 5 ± 3 oC, e uma incubadora ajustada em 25 ± 2oC, respectivamente. Depois de cada ponto no tempo, um frasco por formulação foi removido da respectiva incubadora, reconstituído com água estéril para injeção e submetido à análise.
[000229] Uma composição liofilizada (C10) de profármaco polimérico de hGH foi preparada. A composição continha quantidades de profármaco polimérico de hGH 1 para produzir uma concentração de 44 mg/mL depois da reconstituição. A formulação foi colocada ereta em uma incubadora ajustada em 40 ± 2oC em uma umidade relativa de 75 ± 5%. Depois de cada ponto no tempo, um frasco por formulação foi removido da respectiva incubadora, reconstituído com água estéril para injeção e submetido à análise.
[000230] Uma composição liofilizada (C11) de profármaco polimérico de hGH foi preparada. A composição continha quantidades de profármaco polimérico de hGH 1 para produzir uma concentração de 52 mg/mL depois da reconstituição. A formulação foi colocada ereta em uma incubadora ajustada em 40 ± 2 oC em uma umidade relativa de 75 ± 5%. Depois de cada ponto no tempo, um frasco por formulação foi removido da respectiva incubadora, reconstituído com água estéril para injeção e submetido à análise.
[000231] Composições Liofilizadas: Ultrafiltração/diafiltração ou diálise foi empregada para obter uma solução aquosa concentrada contendo profármaco polimérico de hGH a partir do eluído da coluna. Uma troca de tampão por tampão que contém succinato ou fosfato com pH ajustado por Tris ou hidróxido de sódio, respectivamente, e trealose di-hidratada e/ou manitol e/ou glicina, foi realizada para obter uma solução aquosa tamponada contendo a concentração desejada de profármaco polimérico de hGH, que foi subsequentemente congelada e liofilizada.
[000232] RP-HPLC para detectar hGH livre: A fase móvel A era composta de solução aquosa a 0,05% de TFA (por exemplo, 0,5 mL em 999,5 mL de água grau HPLC), e a fase móvel B era composta de solução a 0,04% de TFA em acetonitrila (por exemplo, 0,4 mL de TFA em 999,6 mL de acetonitrila). Uma coluna Waters UPLC C18 BEH de 300 Â de 1,7 μm 2,1 x 50 mm foi usada. A vazão foi ajustada em 0,4 mL/min, a detecção foi em um comprimento de onda de 215 nm, a temperatura de operação da coluna foi de 30°C (± 5 oC). A temperatura do resfriador de amostra foi ajustada em 4°C e a carga de injeção da amostra foi 100 μg (10 μL de uma amostra a 10 mg/mL. As amostras foram transferidas para filtros de centrífuga de PVDF de 0,22 μm (Millipore, no UFC30GVNB) e filtradas por centrifugação por 1 min a 9.000 x g. As amostras filtradas foram diluídas até 10 mg/mL com tampão de formulação.
[000233] Digerido tríptico do profármaco polimérico de hGH e mapeamento de peptídeo: A digestão tríptica de conjugados de hGH foi realizada em uma razão de tripsina/hGH = 1:20 (p/p). O pH foi ajustado com concentrado de tampão de proteólise até pH = 7,0 para minimizar a clivagem de hGH do conjugado transiente de hGH/PEG durante a digestão. Depois de 8 h de incubação a 37°C , a digestão foi interrompida pela adição de solução a 5% (p/p) de ácido fosfórico. A mistura de peptídeos resultante foi separada por RP-HPLC em uma coluna C18 com tamanho de poro de 300 Â e diâmetro de partícula de 1,7 μm. Uma combinação de gradiente com solução aquosa de TFA a 0,05% em volume e 0,04% de TFA em acetonitrila como eluentes e detecão a 215 nm foi criada. Os fragmentos trípticos que eluíram com resolução razoável foram caracterizados por intermédio de LC-MS e comparados com massas monoisotópicas teóricas. A cobertura da sequência de proteína foi 96% (184 de 191 aminoácidos).
[000234] As impurezas foram quantificadas como peptídeos trípticos em sua respectiva área de pico em relação à área de pico do peptídeo tríptico não modificado correspondente. Sob as condições da digestão trítica e subseqüente RP-HPLC-MS, i intermediário succinimida e isoaspartato puderam ser quantificados quanto a ASP130 do profármaco polimérico de hGH.
[000235] Sob as condições da digestão tríptica e subseqüente RP- HPLC-MS, a formação de asparatato resultante da desamidação de ASN149 e ASN152 pôde ser quantificada para o profármaco polimérico de hGH.
[000236] Sob as condições da digestão tríptica e subseqüente RP- HPLC-MS, a formação de produto de degradação de sulfóxido de MET14 pôde ser quantificada para o profármaco polimérico de hGH. Abreviaturas: LC-MS - espectrometria de massas acoplada a cromatografia líquida PVDF - polifluoreto de vinilideno) RP-HPLC - cromatografia líquida de alta eficiência em fase reversa TFA - ácido triflúor-acético Tris - tris(hidróxi-metil)-aminometano UPLC - cromatografia líquida de ultraeficiência
Claims (8)
1. Composição reconstituída, caracterizada pelo fato de que compreende um profármaco polimérico de hormônio de crescimento humano recombinante ("rhGH") 10 a 300 mg/mL ácido succínico 5 a 50 mM trealose di-hidratada e apresenta um pH na faixa de 4,5 a 6, em que a composição é obtida pelo contato de uma composição seca com uma solução de reconstituição e em que a composição seca compreende profármaco polimérico de rhGH 1,1 a 92,1% (p/p) ácido succínico 0,1 a 14,4% (p/p) trealose, opcionalmente di-hidratada 7,3 a 98,7% (p/p) Tris 0,01 a 25,4% (p/p), em que a solução de reconstituição é água estéril; e em que o profármaco polimérico de rhGH apresenta a estrutura química mostrada em (A): na qual: NH-rhGH representa o resíduo de rhGH ligado ao ligante transiente; R1, R2, R3, R4 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, t-butila; PEG representa um resíduo de "peguilação" ligado ao ligante transiente; n = 1 ou 2, e X é selecionado dentre alquila C1-8 ou heteroalquila C1-12.
2. Composição reconstituída, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o grupamento da fórmula (A) apresenta a seguinte estrutura: em que cada "c" é independentemente um número inteiro entre 250 e 750, de preferência um número inteiro entre 300 e 400, e mais preferivelmente 500.
3. Composição reconstituída, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que pelo menos 30% de todos grupamentos de hormônio de crescimento da composição são "peguilados" na posição Lys158.
4. Composição reconstituída, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a composição seca compreende: profármaco polimérico de rhGH 7,8 a 85,5% (p/p) ácido succínico 0,1 a 8,9% (p/p) trealose, opcionalmente di-hidratada 13,6 a 90,3% (p/p) Tris 0,03 a 15,7% (p/p).
5. Composição reconstituída, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a composição seca compreende: profármaco polimérico de rhGH ácido succínico trealose, opcionalmente di-hidratada 52,4 a 72,8% (p/p) Tris 0,4 a 2,3% (p/p).
6. Composição reconstituída, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a composição reconstituída compreende profármaco polimérico de rhGH 10 a 300 mg/mL ácido succínico 5 a 50 mM trealose di-hidratada 30 a 150 mg/mL e apresenta um pH na faixa de 4,5 a 6.
7. Composição reconstituída de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a composição reconstituída compreende profármaco polimérico de rhGH 10 a 300 mg/mL ácido succínico 5 a 50 mM trealose di-hidratada 50 a 100 mg/mL e apresenta um pH na faixa de 4,5 a 6.
8. Composição reconstituída de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a composição reconstituída compreende profármaco polimérico de rhGH 30 a 60 mg/mL ácido succínico 10 mM trealose di-hidratada 70 a 85 mg/mL e apresenta um pH na faixa entre pH 4,5 e pH 5,5.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP09179335.6 | 2009-12-15 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BR122022003324B1 true BR122022003324B1 (pt) | 2023-08-22 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20200261544A1 (en) | Dry Growth Hormone Composition Transiently Linked to a Polymer Carrier | |
JP6704429B2 (ja) | Peg化された組換えヒト成長ホルモン化合物 | |
ES2282161T3 (es) | Formulaciones de glp-2. | |
JP7431355B2 (ja) | 新規hGHポリマープロドラッグ | |
ES2896971T3 (es) | Formas de administración de hormona del crecimiento de acción prolongada | |
CN113573698A (zh) | 与每日生长激素相比具有优异功效的长效生长激素剂型 | |
US20130035294A1 (en) | Neuromedin and FN-38 Peptides for Psychotic Diseases | |
BR122022003324B1 (pt) | Composições de hormônio do crescimento | |
BR112013005697B1 (pt) | Formulação aquosa estável | |
RU2802215C2 (ru) | Фармацевтическая композиция и способ лечения связанных с гормоном роста заболеваний у человека | |
CA3171184A1 (en) | Liquid formulations of glucagon analogues |