JP2003519195A - Ｇｌｐ−２製剤 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、保存および／または高温暴露に対して優れた安定性を示すGLP-2ペプチドおよびその類似体の製剤に関する。GLP-2組成物は、GLP-2ペプチドもしくはその類似体、リン酸緩衝液、L-ヒスチジン、およびマンニトールを含有する。
Description
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、GLP-2ペプチドおよびその類似体の製剤を提供する。特に、本発明
は、改良された安定性を有するGLP-2ペプチドおよびGLP-2類似体の製剤を提供す
る。
は、改良された安定性を有するGLP-2ペプチドおよびGLP-2類似体の製剤を提供す
る。
【０００２】
（発明の背景）
治療用ペプチドを投与するには、保存中安定に保たれるペプチド製剤が必要で
ある。一般に、ペプチドの場合には非経口投与が用いられる。なぜなら、ペプチ
ドはサイズが大きいため、生体膜を通過することが困難であるからである。ペプ
チドは経時的分解および／または凝集や沈殿を起こす傾向があるので、製剤化す
るのはとりわけ困難である。分解、凝集、および沈殿はいずれも、不安定な製剤
であることを示唆する。そのような不安定な製剤は、米国食品医薬品局(U.S. Fo
od and Drug Administration)の承認を得ることができないので、市販すること
ができない。
ある。一般に、ペプチドの場合には非経口投与が用いられる。なぜなら、ペプチ
ドはサイズが大きいため、生体膜を通過することが困難であるからである。ペプ
チドは経時的分解および／または凝集や沈殿を起こす傾向があるので、製剤化す
るのはとりわけ困難である。分解、凝集、および沈殿はいずれも、不安定な製剤
であることを示唆する。そのような不安定な製剤は、米国食品医薬品局(U.S. Fo
od and Drug Administration)の承認を得ることができないので、市販すること
ができない。
【０００３】
保存中のペプチドの分解に影響を及ぼす製剤変数としては、pH、存在する塩の
量、賦形剤のタイプおよび量が挙げられるが、これらに限定されるものではない
。このほか、凍結および乾燥サイクルの温度、圧力、および時間もまた、凍結乾
燥ペプチド製剤の安定性に影響を及ぼす可能性がある。これらの変数のほとんど
についてその役割が研究されているが、変数の相乗効果は依然としてあまりよく
理解されていない。
量、賦形剤のタイプおよび量が挙げられるが、これらに限定されるものではない
。このほか、凍結および乾燥サイクルの温度、圧力、および時間もまた、凍結乾
燥ペプチド製剤の安定性に影響を及ぼす可能性がある。これらの変数のほとんど
についてその役割が研究されているが、変数の相乗効果は依然としてあまりよく
理解されていない。
【０００４】
グルカゴン様ペプチド-2(GLP-2)は、胃腸管の疾患を処置する治療用途をもつ3
3アミノ酸ペプチドである。特に、GLP-2およびその類似体は胃腸管の機能の増強
および保持ならびに腸組織の増殖の促進を行う栄養剤として作用することが判明
している。たとえば、米国特許第5,834,428号、同第5,789,379号、および同第5,
990,077号、ならびに国際公開第WO 98/52600号を参照されたい。
3アミノ酸ペプチドである。特に、GLP-2およびその類似体は胃腸管の機能の増強
および保持ならびに腸組織の増殖の促進を行う栄養剤として作用することが判明
している。たとえば、米国特許第5,834,428号、同第5,789,379号、および同第5,
990,077号、ならびに国際公開第WO 98/52600号を参照されたい。
【０００５】
GLP-2もしくはその類似体の商品開発を行うには、商業上許容される方法を用
いて容易に調製することのできる安定なGLP-2製剤が必要である。GLP-2はタンパ
ク質であり、従来の低分子量薬物よりもかなり不安定であるので、GLP-2もしく
はその類似体の製剤は、医薬品業界が通常は遭遇することのない課題を抱えてい
る。たとえば、GLP-2の位置10におけるメチオニンの酸化、ならびに位置11、16
、および/または24におけるアスパラギンの脱アミノは、考えられる分解経路で
ある。さらに、GLP-2もしくはその類似体は、表面に吸着して凝集体および/また
は沈殿を形成する可能性もあり、それにより製剤が不安定になるおそれがある。
いて容易に調製することのできる安定なGLP-2製剤が必要である。GLP-2はタンパ
ク質であり、従来の低分子量薬物よりもかなり不安定であるので、GLP-2もしく
はその類似体の製剤は、医薬品業界が通常は遭遇することのない課題を抱えてい
る。たとえば、GLP-2の位置10におけるメチオニンの酸化、ならびに位置11、16
、および/または24におけるアスパラギンの脱アミノは、考えられる分解経路で
ある。さらに、GLP-2もしくはその類似体は、表面に吸着して凝集体および/また
は沈殿を形成する可能性もあり、それにより製剤が不安定になるおそれがある。
【０００６】
商業上許容される方法を用いて調製することのできるGLP-2ペプチドおよびそ
の類似体の安定な製剤が当技術分野で必要とされている。本発明はこうしたニー
ズを満たすものである。
の類似体の安定な製剤が当技術分野で必要とされている。本発明はこうしたニー
ズを満たすものである。
【０００７】
（発明の概要）
本発明は、商業上許容される方法を用いて調製することのできるGLP-2および
その類似体の安定な製剤を提供する。
その類似体の安定な製剤を提供する。
【０００８】
製薬上許容される製剤中で比較的高濃度のGLP-2を使用できることが見出され
た。さらに、約5.5以上、より好ましくは約6以上、さらにより好ましくは約6.9
〜約7.9、最も好ましくは約7.3〜約7.4のpHが安定な製剤を得るのに適している
ことが判明した。
た。さらに、約5.5以上、より好ましくは約6以上、さらにより好ましくは約6.9
〜約7.9、最も好ましくは約7.3〜約7.4のpHが安定な製剤を得るのに適している
ことが判明した。
【０００９】
また、GLP-2類似体h[Gly2]GLP-2は、塩濃度に依存して、40〜55℃で相転移を
起こし、塩の存在下で疎水性になることが見出された。このほか、Tween 80（登
録商標）、塩、およびアルギニンは、h[Gly2]GLP-2の安定な製剤を製造するのに
適した物質でないことも分かった。
起こし、塩の存在下で疎水性になることが見出された。このほか、Tween 80（登
録商標）、塩、およびアルギニンは、h[Gly2]GLP-2の安定な製剤を製造するのに
適した物質でないことも分かった。
【００１０】
本発明の1態様によれば、(1)医療上有用な量のGLP-2、(2)製薬上許容されるレ
ベル、特に約6.0以上に製剤のpHを調節するのに十分なリン酸緩衝液、(3)安定化
量のアミノ酸L-ヒスチジン、ならびに(4)スクロースおよびマンニトールから選
択される増量剤、を含有するGLP-2製剤が提供される。
ベル、特に約6.0以上に製剤のpHを調節するのに十分なリン酸緩衝液、(3)安定化
量のアミノ酸L-ヒスチジン、ならびに(4)スクロースおよびマンニトールから選
択される増量剤、を含有するGLP-2製剤が提供される。
【００１１】
より特定的には、(1)医療上有用な量のGLP-2、たとえば、約0.1〜約50mg/ml、
好ましくは約5〜約40mg/ml、より好ましくは約7〜約30mg/ml、さらにより好まし
くは約10〜約20mg/ml、最も好ましくは約20mg/mlのGLP-2、(2)生理学的に許容さ
れるレベル、すなわち6以上にpHを保持するリン酸緩衝液、(3)安定化用アミノ酸
、特にL-ヒスチジン、および(4)増量剤、特にマンニトール、を含有するGLP-2製
剤が提供される。本明細書に記載されているパーセントはすべて(水のパーセン
トを除く)、g/ml単位での重量/凍結乾燥前の製剤化製品の体積(×100)である。
含水率パーセントは、重量/凍結乾燥製品の重量(×100)である。
好ましくは約5〜約40mg/ml、より好ましくは約7〜約30mg/ml、さらにより好まし
くは約10〜約20mg/ml、最も好ましくは約20mg/mlのGLP-2、(2)生理学的に許容さ
れるレベル、すなわち6以上にpHを保持するリン酸緩衝液、(3)安定化用アミノ酸
、特にL-ヒスチジン、および(4)増量剤、特にマンニトール、を含有するGLP-2製
剤が提供される。本明細書に記載されているパーセントはすべて(水のパーセン
トを除く)、g/ml単位での重量/凍結乾燥前の製剤化製品の体積(×100)である。
含水率パーセントは、重量/凍結乾燥製品の重量(×100)である。
【００１２】
本発明の1実施形態では、GLP-2製剤は、その用時調製物中に、(1)用時調製物
のpHを約6.9〜7.9に保持するのに必要な量、好ましくは約7.3〜約7.4のpHに保持
する量のリン酸緩衝液、(2)約0.5〜約1%のL-ヒスチジン、(3)約2〜約5%のマンニ
トール、好ましくは約2.5〜約3.5%のマンニトール、最も好ましくは約3%のマン
ニトール、および(4)約0.1〜約50mg/ml、好ましくは約5〜約40mg/ml、より好ま
しくは約7〜約30mg/ml、さらにより好ましくは約10〜約20mg/ml、最も好ましく
は約20mg/mlのGLP-2もしくはその類似体、を含有するh[Gly2]GLP-2凍結乾燥製剤
である。
のpHを約6.9〜7.9に保持するのに必要な量、好ましくは約7.3〜約7.4のpHに保持
する量のリン酸緩衝液、(2)約0.5〜約1%のL-ヒスチジン、(3)約2〜約5%のマンニ
トール、好ましくは約2.5〜約3.5%のマンニトール、最も好ましくは約3%のマン
ニトール、および(4)約0.1〜約50mg/ml、好ましくは約5〜約40mg/ml、より好ま
しくは約7〜約30mg/ml、さらにより好ましくは約10〜約20mg/ml、最も好ましく
は約20mg/mlのGLP-2もしくはその類似体、を含有するh[Gly2]GLP-2凍結乾燥製剤
である。
【００１３】
本発明のより好ましい実施形態では、用時調製物中に、(1)約7〜約30mg/ml、
好ましくは約10〜約20mg/ml、最も好ましくは約20mg/mlのh[Gly2]GLP-2、(2)pH
を約7.3〜約7.4に保持するのに十分なリン酸緩衝液、(3)約0.5〜約1%のL-ヒスチ
ジン、および(4)約3%のマンニトール、を含有するh[Gly2]GLP-2凍結乾燥製剤が
提供される。
好ましくは約10〜約20mg/ml、最も好ましくは約20mg/mlのh[Gly2]GLP-2、(2)pH
を約7.3〜約7.4に保持するのに十分なリン酸緩衝液、(3)約0.5〜約1%のL-ヒスチ
ジン、および(4)約3%のマンニトール、を含有するh[Gly2]GLP-2凍結乾燥製剤が
提供される。
【００１４】
本発明の他の態様において、GLP-2の凍結乾燥製剤を製造する方法が提供され
る。そのような方法には、次のステップ： (a)GLP-2もしくはその類似体、リン酸緩衝液、L-ヒスチジン、およびマンニト
ールを含むGLP-2製剤を調製すること、 (b)製剤を約-40℃まで凍結させること、 (c)第１の乾燥処理を約-20℃で行うこと、 (d)第2の乾燥処理を約+20℃で行うこと、 が含まれる。
る。そのような方法には、次のステップ： (a)GLP-2もしくはその類似体、リン酸緩衝液、L-ヒスチジン、およびマンニト
ールを含むGLP-2製剤を調製すること、 (b)製剤を約-40℃まで凍結させること、 (c)第１の乾燥処理を約-20℃で行うこと、 (d)第2の乾燥処理を約+20℃で行うこと、 が含まれる。
【００１５】
好ましい実施形態では、凍結乾燥処理に付される液体製剤は、(1)h[Gly2]GLP-
2類似体、(2)約6.9〜7.9のpH、より好ましくは約7.3〜7.4のpHに用時調製物を保
持する35mMのリン酸緩衝液、(3)約0.5〜約1%のL-ヒスチジン、および(4)約3%の
マンニトール、を含有する。
2類似体、(2)約6.9〜7.9のpH、より好ましくは約7.3〜7.4のpHに用時調製物を保
持する35mMのリン酸緩衝液、(3)約0.5〜約1%のL-ヒスチジン、および(4)約3%の
マンニトール、を含有する。
【００１６】
本発明の他の態様によれば、非経口投与を行うべくGLP-2の製薬上許容される
製剤を調製する方法が提供される。この方法には、凍結乾燥されたGLP-2製剤を
用時調製するステップが含まれる。
製剤を調製する方法が提供される。この方法には、凍結乾燥されたGLP-2製剤を
用時調製するステップが含まれる。
【００１７】
本発明によれば、(1)本発明の凍結乾燥GLP-2製剤を含む滅菌バイアル、(2)そ
の用時調製に適したビヒクル、好ましくは滅菌水、(3)用時調製に関する説明書
、および(4)場合により投与に関する説明書、を含んでなる治療上有用なキット
がさらに提供される。キットは、用時調製物を注射するのに好適な器具をさらに
含んでいてもよい。
の用時調製に適したビヒクル、好ましくは滅菌水、(3)用時調製に関する説明書
、および(4)場合により投与に関する説明書、を含んでなる治療上有用なキット
がさらに提供される。キットは、用時調製物を注射するのに好適な器具をさらに
含んでいてもよい。
【００１８】
以上の一般的な説明および以下の詳細な説明はいずれも、例示的かつ解説的な
ものであり、特許請求された本発明のさらなる説明の提供を意図したものである
。他の目的、効果、および新規な特徴は、以下の発明の詳細な説明から当業者に
は自明なものとなろう。
ものであり、特許請求された本発明のさらなる説明の提供を意図したものである
。他の目的、効果、および新規な特徴は、以下の発明の詳細な説明から当業者に
は自明なものとなろう。
【００１９】
（発明の説明）
本発明は、優れた保存安定性を呈するGLP-2製剤に関する。「GLP-2」という用
語は、本明細書中で使用する場合、天然に存在するGLP-2ペプチドもしくはそのG
LP-2類似体を意味する(特に別段の指示がないかぎり)。
語は、本明細書中で使用する場合、天然に存在するGLP-2ペプチドもしくはそのG
LP-2類似体を意味する(特に別段の指示がないかぎり)。
【００２０】
本発明のGLP-2製剤は、１回もしくは複数回用量の投与、たとえば、注射によ
る投与に好適な液体製剤として提供することができる。液体製剤はまた、凍結乾
燥剤形の調製に利用しうるストック溶液としても役立てることができる。したが
って、本発明のGLP-2製剤は、凍結乾燥形態で、たとえば、用時調製してから注
射可能な液体製剤として投与するのに好適なフリーズドライ粉末として、提供す
ることができる。
る投与に好適な液体製剤として提供することができる。液体製剤はまた、凍結乾
燥剤形の調製に利用しうるストック溶液としても役立てることができる。したが
って、本発明のGLP-2製剤は、凍結乾燥形態で、たとえば、用時調製してから注
射可能な液体製剤として投与するのに好適なフリーズドライ粉末として、提供す
ることができる。
【００２１】
本発明の凍結乾燥製剤は、周囲温度で6ヶ月および4℃で18ヶ月の保存安定性を
呈する。保存安定性は、最小量のペプチド分解、好ましくは約5%より低いペプチ
ド分解、より好ましくは約3%〜約4%より低いペプチド分解、さらにより好ましく
は約1%〜約2%より低いペプチド分解によって示される。ペプチド分解は、標準的
な逆相HPLC(RP-HPLC)法を用いて測定することができる。
呈する。保存安定性は、最小量のペプチド分解、好ましくは約5%より低いペプチ
ド分解、より好ましくは約3%〜約4%より低いペプチド分解、さらにより好ましく
は約1%〜約2%より低いペプチド分解によって示される。ペプチド分解は、標準的
な逆相HPLC(RP-HPLC)法を用いて測定することができる。
【００２２】
天然に存在するGLP-2ペプチドは、高度に保存されたペプチドである。したが
って、本発明で使用するGLP-2ペプチドには、種々の天然に生成される形のGLP-2
、特に脊椎動物種(魚およびトリ種を含む)、より特定的には哺乳動物(たとえば
、霊長類、齧歯動物(ラット、マウス、デグー、ハムスターおよびモルモットを
含む)、ブタ、およびウシ)、さらに特定的にはヒト形のGLP-2が包含される。本
質的なことではないが望ましくは、使用すべく選択された天然に存在するGLP-2
ペプチドは、処置対象の被験者と同一の種に由来するものである。
って、本発明で使用するGLP-2ペプチドには、種々の天然に生成される形のGLP-2
、特に脊椎動物種(魚およびトリ種を含む)、より特定的には哺乳動物(たとえば
、霊長類、齧歯動物(ラット、マウス、デグー、ハムスターおよびモルモットを
含む)、ブタ、およびウシ)、さらに特定的にはヒト形のGLP-2が包含される。本
質的なことではないが望ましくは、使用すべく選択された天然に存在するGLP-2
ペプチドは、処置対象の被験者と同一の種に由来するものである。
【００２３】
本発明で使用できる可能性のあるGLP-2類似体には、GLP-2受容体のアゴニスト
およびアンタゴニストが包含される。GLP-2アゴニストは、最初に、受容体に結
合し、続いて、受容体と共役する細胞内第二メッセンジャー系を刺激することに
より、GLP-2受容体を活性化する。本発明の1実施形態では、GLP-2アゴニストは
、GLP-2受容体に選択的に作用する。選択的に作用するGLP-2アゴニストは、好適
なGLP-2受容体結合もしくは機能アッセイにおいて、より大きな親和力でGLP-2受
容体に結合する化合物である。そのようなより大きな親和力は、好ましくは、GL
P-1受容体のような異なる受容体タイプのときと比較して少なくとも1桁大きい。
他の実施形態では、GLP-2類似体は、天然に存在するGLP-2の親和力と少なくとも
等価な親和力でGLP-2受容体に結合する。
およびアンタゴニストが包含される。GLP-2アゴニストは、最初に、受容体に結
合し、続いて、受容体と共役する細胞内第二メッセンジャー系を刺激することに
より、GLP-2受容体を活性化する。本発明の1実施形態では、GLP-2アゴニストは
、GLP-2受容体に選択的に作用する。選択的に作用するGLP-2アゴニストは、好適
なGLP-2受容体結合もしくは機能アッセイにおいて、より大きな親和力でGLP-2受
容体に結合する化合物である。そのようなより大きな親和力は、好ましくは、GL
P-1受容体のような異なる受容体タイプのときと比較して少なくとも1桁大きい。
他の実施形態では、GLP-2類似体は、天然に存在するGLP-2の親和力と少なくとも
等価な親和力でGLP-2受容体に結合する。
【００２４】
本発明の他の実施形態では、GLP-2ペプチドは、1個以上のアミノ酸の置換、付
加、欠失、もしくは改変が組み込まれかつ生物学的活性が保持された天然GLP-2
の類似体である。
加、欠失、もしくは改変が組み込まれかつ生物学的活性が保持された天然GLP-2
の類似体である。
【００２５】
ヒトGLP-2およびラットGLP-2のアゴニスト活性にはインタクトなN末端が必要
であると考えられるが、C末端ではアゴニスト活性が損なわれない範囲で数残基
までの種々の欠失が許容される。種々のGLP-2種相同体間で保存される領域の外
側の部位では、置換が許容される。同様に、GLP-2種間で保存される領域内の部
位でも置換が許容される。好ましい実施形態では、アミノ酸置換は保存的置換で
ある。たとえば、アミノ酸クラスの1メンバーを他のメンバーにより置換するこ
とができる。具体的には、グリシンによるアラニンの置換、グルタミンによるア
スパラギンの置換、ロイシンもしくはイソロイシンによるメチオニンの置換など
が可能である。
であると考えられるが、C末端ではアゴニスト活性が損なわれない範囲で数残基
までの種々の欠失が許容される。種々のGLP-2種相同体間で保存される領域の外
側の部位では、置換が許容される。同様に、GLP-2種間で保存される領域内の部
位でも置換が許容される。好ましい実施形態では、アミノ酸置換は保存的置換で
ある。たとえば、アミノ酸クラスの1メンバーを他のメンバーにより置換するこ
とができる。具体的には、グリシンによるアラニンの置換、グルタミンによるア
スパラギンの置換、ロイシンもしくはイソロイシンによるメチオニンの置換など
が可能である。
【００２６】
天然に存在するGLP-2ペプチドが、最初の4個のN末端残基の1つ以上で、特に、
これらのN末端残基の任意の1つ以上が欠失することにより、突然変異している場
合、ヒトおよびラットのGLP-2類似体のアンタゴニスト活性が現れる。このほか
、天然に存在するhGLP-2が、(1)次の位置：Asp15、Phe22、Thr29、Thr32および/
またはAsp33のいずれにも天然には存在しないアミノ酸で置換されている場合、
ならびに(2) Ala2が、次のアミノ酸：Leu、Cys、Glu、Arg、TrpおよびPO3-Tyr2
のいずれかにより置換されている場合、アンタゴニスト活性が現れる。さらに、
GLP-2類似体のアンタゴニストには、アゴニスト活性を呈する天然に存在するGLP
-2もしくはGLP-2類似体の腸栄養活性の阻害を惹起する天然に存在するGLP-2ペプ
チドの任意の突然変異体もしくは変異体が包含される。アンタゴニストとして作
用するGLP-2の構造類似体については、WO 98/03547に具体的に記載されている。
これらのN末端残基の任意の1つ以上が欠失することにより、突然変異している場
合、ヒトおよびラットのGLP-2類似体のアンタゴニスト活性が現れる。このほか
、天然に存在するhGLP-2が、(1)次の位置：Asp15、Phe22、Thr29、Thr32および/
またはAsp33のいずれにも天然には存在しないアミノ酸で置換されている場合、
ならびに(2) Ala2が、次のアミノ酸：Leu、Cys、Glu、Arg、TrpおよびPO3-Tyr2
のいずれかにより置換されている場合、アンタゴニスト活性が現れる。さらに、
GLP-2類似体のアンタゴニストには、アゴニスト活性を呈する天然に存在するGLP
-2もしくはGLP-2類似体の腸栄養活性の阻害を惹起する天然に存在するGLP-2ペプ
チドの任意の突然変異体もしくは変異体が包含される。アンタゴニストとして作
用するGLP-2の構造類似体については、WO 98/03547に具体的に記載されている。
【００２７】
GLP-2受容体類似体は、GLP-2受容体を産生するように遺伝子操作された細胞に
対してペプチドをスクリーニングすることにより同定することができる。GLP-2
受容体はクローン化されている。Munroe et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA
, 96(4):1569 (1999)を参照されたい。GLP-2受容体が機能的に組み込まれた細胞
、およびGLP-2類似体をスクリーニングするためのその使用についても、1998年6
月18日に公開された国際公開WO 98/25955号に記載されている。
対してペプチドをスクリーニングすることにより同定することができる。GLP-2
受容体はクローン化されている。Munroe et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA
, 96(4):1569 (1999)を参照されたい。GLP-2受容体が機能的に組み込まれた細胞
、およびGLP-2類似体をスクリーニングするためのその使用についても、1998年6
月18日に公開された国際公開WO 98/25955号に記載されている。
【００２８】
好ましい実施形態では、アゴニスト活性を有するGLP-2類似体は、DPP-IVのよ
うな内因性酵素による分解に対する耐性を付与すべく改変されたものである。そ
のような類似体は、好適には、位置2のアラニン残基の置換が組み込まれている
。特定の実施形態では、Ala2残基は、グリシンもしくはセリンにより、またはた
とえば米国特許第5,789,379号に記載されているような他の残基により置換され
ている。好ましい実施形態では、GLP-2受容体アゴニストは[Gly2]GLP-2である。
ヒトの処置で使用するために、GLP-2類似体は、本質的なことではないが望まし
くは、ヒトGLP-2ペプチドもしくは類似体、特に、ヒトGLP-2のGly2類似体である
。
うな内因性酵素による分解に対する耐性を付与すべく改変されたものである。そ
のような類似体は、好適には、位置2のアラニン残基の置換が組み込まれている
。特定の実施形態では、Ala2残基は、グリシンもしくはセリンにより、またはた
とえば米国特許第5,789,379号に記載されているような他の残基により置換され
ている。好ましい実施形態では、GLP-2受容体アゴニストは[Gly2]GLP-2である。
ヒトの処置で使用するために、GLP-2類似体は、本質的なことではないが望まし
くは、ヒトGLP-2ペプチドもしくは類似体、特に、ヒトGLP-2のGly2類似体である
。
【００２９】
h[Gly2]GLP-2類似体は5.5未満のpHで沈澱し、温度プロファイルから約40℃の
熱誘発性塩依存性転移温度が示されることを見いだした。pH溶解度プロフィルに
基づいて、リン酸緩衝液がGLP-2ペプチドに最適な緩衝能力を提供することを明
らかにした。さらに、リン酸緩衝液にL-ヒスチジンを添加するとGLP-2ペプチド
が効果的に安定化されるが、アルギニン、クエン酸塩もしくはリシンを添加して
もGLP-2組成物が効果的に安定化されないことがわかった。L-ヒスチジンは、GLP
-2ペプチドが分解前のインタクトな状態にある期間を長くする安定化用アミノ酸
として作用する。
熱誘発性塩依存性転移温度が示されることを見いだした。pH溶解度プロフィルに
基づいて、リン酸緩衝液がGLP-2ペプチドに最適な緩衝能力を提供することを明
らかにした。さらに、リン酸緩衝液にL-ヒスチジンを添加するとGLP-2ペプチド
が効果的に安定化されるが、アルギニン、クエン酸塩もしくはリシンを添加して
もGLP-2組成物が効果的に安定化されないことがわかった。L-ヒスチジンは、GLP
-2ペプチドが分解前のインタクトな状態にある期間を長くする安定化用アミノ酸
として作用する。
【００３０】
本発明の凍結乾燥製剤は、約5重量%以下の水、好ましくは2重量%以下の水、よ
り好ましくは約1重量%以下の水を含む粉末形態で提供されるのが好ましい。
り好ましくは約1重量%以下の水を含む粉末形態で提供されるのが好ましい。
【００３１】
上記製剤に組み込まれる増量剤は、非晶質不定形ケークを生じる。ラクトース
、トレハロース、およびマルトース糖は、マンニトールおよびスクロースほどGL
P-2製剤を効果的に安定化させないことがわかった。マンニトールは、GLP-2製剤
用の好ましい賦形剤であることがわかった。
、トレハロース、およびマルトース糖は、マンニトールおよびスクロースほどGL
P-2製剤を効果的に安定化させないことがわかった。マンニトールは、GLP-2製剤
用の好ましい賦形剤であることがわかった。
【００３２】
本発明の製剤に組み込まれる緩衝剤は、患者に投与すべく生理学的に許容され
る範囲内のpHに調製物を緩衝化させることのできる物質から選択される。「生理
学的に許容される」製剤とは、患者に投与するうえで許容される範囲で製剤のさ
らなる投与を行うことができないほど極端ではない反応をレシピエント中で誘発
する製剤を指す。より特定的には、製剤のpHは、約5.5以上、より好ましくは約6
以上、さらにより好ましくは約6.9〜約7.9、最も好ましくは約7.3〜約7.4でなけ
ればならないことがわかった。好ましくは、緩衝剤はリン酸塩ベースであり、最
も好ましくは、35mMリン酸緩衝液が使用される。
る範囲内のpHに調製物を緩衝化させることのできる物質から選択される。「生理
学的に許容される」製剤とは、患者に投与するうえで許容される範囲で製剤のさ
らなる投与を行うことができないほど極端ではない反応をレシピエント中で誘発
する製剤を指す。より特定的には、製剤のpHは、約5.5以上、より好ましくは約6
以上、さらにより好ましくは約6.9〜約7.9、最も好ましくは約7.3〜約7.4でなけ
ればならないことがわかった。好ましくは、緩衝剤はリン酸塩ベースであり、最
も好ましくは、35mMリン酸緩衝液が使用される。
【００３３】
本発明の製剤には、医療上有効な量、すなわち、治療上もしくは診断上有用な
量のGLP-2が組み込まれている。そのような量は、選択されたGLP-2ペプチドもし
くは類似体のタイプおよび調製物の最終使用目的に基づいて決定することができ
る。GLP-2の治療上有用な量としては、GLP-2投与の恩恵を受けうる被験者を処置
するのに有用な1回用量が挙げられる。これについては、米国特許第5,834,428号
；同第5,789,379号；同第5,990,077号；および同第5,952,301号、ならびに国際
公開WO 98/52600号にさらに十分に記載されている。
量のGLP-2が組み込まれている。そのような量は、選択されたGLP-2ペプチドもし
くは類似体のタイプおよび調製物の最終使用目的に基づいて決定することができ
る。GLP-2の治療上有用な量としては、GLP-2投与の恩恵を受けうる被験者を処置
するのに有用な1回用量が挙げられる。これについては、米国特許第5,834,428号
；同第5,789,379号；同第5,990,077号；および同第5,952,301号、ならびに国際
公開WO 98/52600号にさらに十分に記載されている。
【００３４】
１つの用途において、本発明の製剤は、胃腸疾患、特に、腸の疾患、障害もし
くは状態を処置するために利用できると思われる。治療上有用な量としてはまた
、対象の被験者に送達しうるGLP-2の複数回用量が挙げられる。GLP-2の診断上有
用な量としては、被験者においてGLP-2の内因性レベルもしくはGLP-2薬物のレベ
ルを、たとえば、GLP-2治療の開始時、もしくはGLP-2処置期間中、評価するとき
に検量体として有用な量が挙げられる。したがって、GLP-2の医療上有用な量は
、数マイクログラムからミリグラムオーダーまで広い範囲にわたる可能性がある
。好ましくは、本発明の製剤は、約0.1〜約50mg/mlのGLP-2、好ましくは約5〜約
40mg/ml、より好ましくは約7〜約30mg/ml、さらにより好ましくは約10〜約20mg/
ml、最も好ましくは約20mg/mlのGLP-2を提供する。
くは状態を処置するために利用できると思われる。治療上有用な量としてはまた
、対象の被験者に送達しうるGLP-2の複数回用量が挙げられる。GLP-2の診断上有
用な量としては、被験者においてGLP-2の内因性レベルもしくはGLP-2薬物のレベ
ルを、たとえば、GLP-2治療の開始時、もしくはGLP-2処置期間中、評価するとき
に検量体として有用な量が挙げられる。したがって、GLP-2の医療上有用な量は
、数マイクログラムからミリグラムオーダーまで広い範囲にわたる可能性がある
。好ましくは、本発明の製剤は、約0.1〜約50mg/mlのGLP-2、好ましくは約5〜約
40mg/ml、より好ましくは約7〜約30mg/ml、さらにより好ましくは約10〜約20mg/
ml、最も好ましくは約20mg/mlのGLP-2を提供する。
【００３５】
本発明の実施形態では、凍結乾燥に好適なh[Gly2]GLP-2の液体製剤は、(1)好
ましくは約7〜約30mg/ml、さらにより好ましくは約10〜約20mg/ml、最も好まし
くは約20mg/mlのh[Gly2]GLP-2；(2)約2〜約5%、好ましくは約2.5〜約3.5%、最も
好ましくは約3%のマンニトール；(3)好ましくはL-ヒスチジンである約0.5〜約1%
のアミノ酸安定剤；(4)約6.9〜7.9のpH、好ましくは約7.3〜約7.4のpHに用時調
製物を緩衝化させうる量のリン酸緩衝液を含有する。
ましくは約7〜約30mg/ml、さらにより好ましくは約10〜約20mg/ml、最も好まし
くは約20mg/mlのh[Gly2]GLP-2；(2)約2〜約5%、好ましくは約2.5〜約3.5%、最も
好ましくは約3%のマンニトール；(3)好ましくはL-ヒスチジンである約0.5〜約1%
のアミノ酸安定剤；(4)約6.9〜7.9のpH、好ましくは約7.3〜約7.4のpHに用時調
製物を緩衝化させうる量のリン酸緩衝液を含有する。
【００３６】
好ましくは、本発明のGLP-2製剤を個々のバイアル中に所望の体積で充填し、
バイアルを凍結乾燥処理に付す。凍結乾燥処理には、乾燥が均一に進行するよう
に注意深く制御された温度サイクル処理が含まれる。乾燥処理は、GLP-2製剤中
、約5%以下の水、好ましくは約2%以下の水、より好ましくは約1%以下の水になる
まで、継続する。
バイアルを凍結乾燥処理に付す。凍結乾燥処理には、乾燥が均一に進行するよう
に注意深く制御された温度サイクル処理が含まれる。乾燥処理は、GLP-2製剤中
、約5%以下の水、好ましくは約2%以下の水、より好ましくは約1%以下の水になる
まで、継続する。
【００３７】
本発明に好適な凍結乾燥処理には、凍結処理および2段階乾燥処理が含まれる
。例示的な凍結処理では、(1)最初に約2℃/分で周囲温度から約-1℃まで製剤バ
イアルを冷却させてから約15分間にわたり約-1℃に保持し、(2)次に、約2℃/分
で約-1℃から約-40℃までバイアルを冷却させてから約4時間にわたり約-40℃に
保持する。
。例示的な凍結処理では、(1)最初に約2℃/分で周囲温度から約-1℃まで製剤バ
イアルを冷却させてから約15分間にわたり約-1℃に保持し、(2)次に、約2℃/分
で約-1℃から約-40℃までバイアルを冷却させてから約4時間にわたり約-40℃に
保持する。
【００３８】
例示的な第1の乾燥サイクルでは、約2℃/分で約-40℃から約-20℃まで温度を
上昇させてから約150mTの真空下かつ約-80℃の凝縮器温度で約14時間にわたり約
-20℃に保持する。例示的な第2の乾燥サイクルでは、約2℃/分で約-20℃から約+
20℃までバイアルを加温してから、約5%以下の水、好ましくは約2%以下の水、よ
り好ましくは約1%以下の水になるまで、約150mTの真空および約-80℃の凝縮器温
度で約14時間にわたり約+20℃に保持する。その後、好ましくはバイアルを約4℃
で保存する。
上昇させてから約150mTの真空下かつ約-80℃の凝縮器温度で約14時間にわたり約
-20℃に保持する。例示的な第2の乾燥サイクルでは、約2℃/分で約-20℃から約+
20℃までバイアルを加温してから、約5%以下の水、好ましくは約2%以下の水、よ
り好ましくは約1%以下の水になるまで、約150mTの真空および約-80℃の凝縮器温
度で約14時間にわたり約+20℃に保持する。その後、好ましくはバイアルを約4℃
で保存する。
【００３９】
本発明はまた、(1)本発明の凍結乾燥されたフリーズドライGLP-2製剤の入った
少なくとも1つのバイアル；(2)用時調製用の滅菌水の入った少なくとも1つのバ
イアル；(3)用時調製に関する説明書；および(4)場合により投与用注射器具を含
んでなる医療上有用なキットを提供する。キットを使用するために、ユーザーは
、好ましくは製剤バイアルに水を移すことにより、水と製剤バイアルを混合する
。本発明の凍結乾燥製剤は、用時調製により迅速に溶解し、用時調製時、4℃で
少なくとも約12時間、好ましくは約24時間まで安定である。好ましい実施形態で
は、凍結乾燥製剤の用時調製は、滅菌水を用いて、好ましくはGLP-2の1回用量あ
たり約1mL以下の滅菌水を用いて行う。用時調製するために、滅菌水をシリンジ
に吸い込んでから、凍結乾燥GLP-2製剤の入ったバイアルに移してもよい。
少なくとも1つのバイアル；(2)用時調製用の滅菌水の入った少なくとも1つのバ
イアル；(3)用時調製に関する説明書；および(4)場合により投与用注射器具を含
んでなる医療上有用なキットを提供する。キットを使用するために、ユーザーは
、好ましくは製剤バイアルに水を移すことにより、水と製剤バイアルを混合する
。本発明の凍結乾燥製剤は、用時調製により迅速に溶解し、用時調製時、4℃で
少なくとも約12時間、好ましくは約24時間まで安定である。好ましい実施形態で
は、凍結乾燥製剤の用時調製は、滅菌水を用いて、好ましくはGLP-2の1回用量あ
たり約1mL以下の滅菌水を用いて行う。用時調製するために、滅菌水をシリンジ
に吸い込んでから、凍結乾燥GLP-2製剤の入ったバイアルに移してもよい。
【００４０】
以下に実施例を示して本発明について具体的に説明する。しかしながら、本発
明は、これらの実施例に記載されている特定の条件もしくは詳細事項に制限され
るものではないことを理解すべきである。本明細書全体を通して、米国特許など
の公に利用可能な文書のいかなる引用も、参照により具体的に組み入れられるも
のとする。
明は、これらの実施例に記載されている特定の条件もしくは詳細事項に制限され
るものではないことを理解すべきである。本明細書全体を通して、米国特許など
の公に利用可能な文書のいかなる引用も、参照により具体的に組み入れられるも
のとする。
【００４１】実施例1： h[Gly2]GLP-2の製剤化および凍結乾燥
この実施例の目的は、GLP-2ペプチドh[Gly2]GLP-2の凍結乾燥製剤を調製する
ことであった。
ことであった。
【００４２】
35mMリン酸ナトリウムを含むpH7.4のベース製剤化用緩衝液を次のように調製
した。(1)滅菌して発熱物質を除去したフラスコに精製水を添加し;(2)ナトリウ
ム七水和物をフラスコに添加し;そして(3)一塩基性リン酸ナトリウム一水和物を
フラスコに添加した。この緩衝液を混合して、pHが7.4±0.2であることを確認し
た。次に、ベース製剤化用緩衝液を用いてGLP-2ペプチドh[Gly2]GLP-2液体バル
ク薬物を10mg/mlの濃度に希釈した。その後、最終濃度が7.76g/LになるようにL-
ヒスチジンを添加し、そして最終濃度が30g/Lになるようにマンニトールを添加
した。
した。(1)滅菌して発熱物質を除去したフラスコに精製水を添加し;(2)ナトリウ
ム七水和物をフラスコに添加し;そして(3)一塩基性リン酸ナトリウム一水和物を
フラスコに添加した。この緩衝液を混合して、pHが7.4±0.2であることを確認し
た。次に、ベース製剤化用緩衝液を用いてGLP-2ペプチドh[Gly2]GLP-2液体バル
ク薬物を10mg/mlの濃度に希釈した。その後、最終濃度が7.76g/LになるようにL-
ヒスチジンを添加し、そして最終濃度が30g/Lになるようにマンニトールを添加
した。
【００４３】
調製物を注意深く混合した後、0.22μmフィルターを介して調製物を滅菌済み
充填用タンク中に濾過した。次に、タンクから3cc滅菌済みUSP Type Iガラスバ
イアル中にGLP-2調製物の1mlアリコートを無菌状態で充填し、その後、滅菌済み
ゴム栓で部分的に蓋をして凍結乾燥トレー中に配置した。
充填用タンク中に濾過した。次に、タンクから3cc滅菌済みUSP Type Iガラスバ
イアル中にGLP-2調製物の1mlアリコートを無菌状態で充填し、その後、滅菌済み
ゴム栓で部分的に蓋をして凍結乾燥トレー中に配置した。
【００４４】
次に、バイアルを凍結乾燥器中に送入し、そして約4時間かけて-40±2℃の温
度まで製剤を前凍結させることにより凍結乾燥サイクルを開始した。凍結処理で
は、最初に製剤バイアルを2℃/分で周囲温度から-1℃まで冷却させてから約15分
間にわたり-1℃に保持した。この第１の凍結処理の後、バイアルを2℃/分で-1℃
から-40℃まで冷却させてから4時間にわたりバイアルを-40℃に保持した。
度まで製剤を前凍結させることにより凍結乾燥サイクルを開始した。凍結処理で
は、最初に製剤バイアルを2℃/分で周囲温度から-1℃まで冷却させてから約15分
間にわたり-1℃に保持した。この第１の凍結処理の後、バイアルを2℃/分で-1℃
から-40℃まで冷却させてから4時間にわたりバイアルを-40℃に保持した。
【００４５】
第1の主要乾燥サイクルでは、2℃/分で-40℃から-20℃まで温度を上昇させて
から150mTの真空下かつ-80℃の凝縮器温度で約14時間にわたり-20℃に保持した
。第2の乾燥サイクルでは、2℃/分で-20℃から+20℃までバイアルを加温してか
ら150mTの真空および-80℃の凝縮器温度で約14時間にわたり+20℃に保持した。
第2の乾燥サイクルは、約5%以下の水、好ましくは約2%以下の水、より好ましく
は約1%以下の水がGLP-2製剤中に残存する状態になるまで、継続した。その後、
バイアルを4℃で保存した。
から150mTの真空下かつ-80℃の凝縮器温度で約14時間にわたり-20℃に保持した
。第2の乾燥サイクルでは、2℃/分で-20℃から+20℃までバイアルを加温してか
ら150mTの真空および-80℃の凝縮器温度で約14時間にわたり+20℃に保持した。
第2の乾燥サイクルは、約5%以下の水、好ましくは約2%以下の水、より好ましく
は約1%以下の水がGLP-2製剤中に残存する状態になるまで、継続した。その後、
バイアルを4℃で保存した。
【００４６】
凍結乾燥サイクルの終了時、濾過済み窒素でバイアルをパージし、ゴム栓を十
分にバイアルに押し込んだ。栓をしたバイアルを凍結乾燥器から取り出し、クリ
ンプアルミニウムシールで永久的に密封し、そしてポリプロピレンフリップオフ
ボタンで蓋をした。
分にバイアルに押し込んだ。栓をしたバイアルを凍結乾燥器から取り出し、クリ
ンプアルミニウムシールで永久的に密封し、そしてポリプロピレンフリップオフ
ボタンで蓋をした。
【００４７】実施例2： 製剤を安定化させるアミノ酸のスクリーニング
この実施例の目的は、高温暴露に対するGLP-2の安定性に及ぼす種々のアミノ
酸添加剤の影響を調べることであった。
酸添加剤の影響を調べることであった。
【００４８】
以下に記載のいくつかのアミノ酸を用いてh[Gly2]GLP-2製剤の試験を行った。
試験した製剤には、(1)10mg/mlの濃度のh[Gly2]GLP-2；および(2)以下に列挙さ
れている添加剤が含まれていた。組成物のpHは、7.1〜7.5に保持した。 1. 10mMリン酸塩、10mMグルタミン酸塩 2. 10mMリン酸塩、10mMグルタミン酸塩、50mMアルギニン 3. 10mMリン酸塩、10mMクエン酸塩 4. 10mMリン酸塩、10mMクエン酸塩、50mMアルギニン 5. 10mMリン酸塩、100mMクエン酸塩 6. 10mMリン酸塩、100mMクエン酸塩、50mMアルギニン 7. 10mMリン酸塩、10mMセリン 8. 10mMリン酸塩、10mMセリン、50mMアルギニン 9. 10mMリン酸塩、10mMプロリン 10. 10mMリン酸塩、10mMプロリン、50mMアルギニン 11. 10mMリン酸塩、10mMヒスチジン 12. 10mMリン酸塩、10mMヒスチジン、50mMアルギニン 13. 10mMリン酸塩、10mMグリシン 14. 10mMリン酸塩、10mMグリシン、50mMアルギニン 15. 10 mM His、10mMグリシン 16. 10 mM His、10mMグリシン、50mMアルギニン
試験した製剤には、(1)10mg/mlの濃度のh[Gly2]GLP-2；および(2)以下に列挙さ
れている添加剤が含まれていた。組成物のpHは、7.1〜7.5に保持した。 1. 10mMリン酸塩、10mMグルタミン酸塩 2. 10mMリン酸塩、10mMグルタミン酸塩、50mMアルギニン 3. 10mMリン酸塩、10mMクエン酸塩 4. 10mMリン酸塩、10mMクエン酸塩、50mMアルギニン 5. 10mMリン酸塩、100mMクエン酸塩 6. 10mMリン酸塩、100mMクエン酸塩、50mMアルギニン 7. 10mMリン酸塩、10mMセリン 8. 10mMリン酸塩、10mMセリン、50mMアルギニン 9. 10mMリン酸塩、10mMプロリン 10. 10mMリン酸塩、10mMプロリン、50mMアルギニン 11. 10mMリン酸塩、10mMヒスチジン 12. 10mMリン酸塩、10mMヒスチジン、50mMアルギニン 13. 10mMリン酸塩、10mMグリシン 14. 10mMリン酸塩、10mMグリシン、50mMアルギニン 15. 10 mM His、10mMグリシン 16. 10 mM His、10mMグリシン、50mMアルギニン
【００４９】
調製後、実施例1のプロトコルに従ってサンプルを凍結乾燥させ、40℃で14日
間保存し、0.4mg/mlまで希釈し、次に60℃で4時間加熱した。
間保存し、0.4mg/mlまで希釈し、次に60℃で4時間加熱した。
【００５０】
アルギニンを含有する製剤はすべて、加熱により沈澱した(製剤2、4、6、8、1
0、12、14、および16)。製剤5(100mMクエン酸塩)および製剤15(L-ヒスチジンお
よびグリシン)もまた沈澱した。L-ヒスチジン、10mMクエン酸塩、セリン、プロ
リン、グルタミン酸塩、およびグリシンを含有する製剤(製剤1、3、7、9、11、
および13)は、他のアミノ酸を添加せずに使用した場合、類似の安定性を示した(
図1を参照されたい)。
0、12、14、および16)。製剤5(100mMクエン酸塩)および製剤15(L-ヒスチジンお
よびグリシン)もまた沈澱した。L-ヒスチジン、10mMクエン酸塩、セリン、プロ
リン、グルタミン酸塩、およびグリシンを含有する製剤(製剤1、3、7、9、11、
および13)は、他のアミノ酸を添加せずに使用した場合、類似の安定性を示した(
図1を参照されたい)。
【００５１】
図2に示されているように、リン酸緩衝液と組み合わせてL-ヒスチジンを安定
剤として使用したところ、GLP-2ペプチドは、60℃で4時間の熱ストレス時、安定
な状態に保持された。
剤として使用したところ、GLP-2ペプチドは、60℃で4時間の熱ストレス時、安定
な状態に保持された。
【００５２】実施例3： 増量剤のスクリーニング
この実施例の目的は、高温暴露に対するGLP-2ペプチドの安定性に及ぼす種々
の増量剤添加剤の影響を調べることであった。
の増量剤添加剤の影響を調べることであった。
【００５３】
0.4mg/mlの濃度のGLP-2ペプチドh[Gly2]GLP-2の以下の製剤を、実施例1の凍結
乾燥処理に従って凍結乾燥させた。その後、組成物を用時調製し、そして60℃ま
で加熱した。 1. 25mMヒスチジン、35mMリン酸塩、3%マンニトール 2. 50mMヒスチジン、35mMリン酸塩、3%マンニトール 3. 75mMヒスチジン、35mMリン酸塩、3%マンニトール 4. 25mMヒスチジン、25mMリン酸塩、3%スクロース 5. 25mMヒスチジン、25mMリン酸塩、3%トレハロース 6. 25mMヒスチジン、25mMリン酸塩、3%マルトース 7. 25mMヒスチジン、25mMリン酸塩、3%ラクトース
乾燥処理に従って凍結乾燥させた。その後、組成物を用時調製し、そして60℃ま
で加熱した。 1. 25mMヒスチジン、35mMリン酸塩、3%マンニトール 2. 50mMヒスチジン、35mMリン酸塩、3%マンニトール 3. 75mMヒスチジン、35mMリン酸塩、3%マンニトール 4. 25mMヒスチジン、25mMリン酸塩、3%スクロース 5. 25mMヒスチジン、25mMリン酸塩、3%トレハロース 6. 25mMヒスチジン、25mMリン酸塩、3%マルトース 7. 25mMヒスチジン、25mMリン酸塩、3%ラクトース
【００５４】
図3および4に示されているように、マンニトールサンプル(製剤1、2、および3
)が最小量のGLP-2分解を起こしたことが逆相HPLCデータ(図3)から実証される。
さらに、3つのL-ヒスチジン濃度(25mM、50mMおよび75mM)のいずれにおいても、
同等な安定性を示した。また、マルトースおよびラクトース(製剤6および7)を除
いて、すべての製剤中のGLP-2類似体が凝集なしに単一ピークとして溶出したこ
とがSE-HPLC分析(図4)から判明した。製剤6および7では、これに加えて約6%を占
める高分子量(HMW)不純物ピークが現れた。しかしながら、これらのサンプルに6
0℃の熱ストレスを加えたところ、高分子量不純物凝集体は、製剤6および7で約2
0%まで増大した。
)が最小量のGLP-2分解を起こしたことが逆相HPLCデータ(図3)から実証される。
さらに、3つのL-ヒスチジン濃度(25mM、50mMおよび75mM)のいずれにおいても、
同等な安定性を示した。また、マルトースおよびラクトース(製剤6および7)を除
いて、すべての製剤中のGLP-2類似体が凝集なしに単一ピークとして溶出したこ
とがSE-HPLC分析(図4)から判明した。製剤6および7では、これに加えて約6%を占
める高分子量(HMW)不純物ピークが現れた。しかしながら、これらのサンプルに6
0℃の熱ストレスを加えたところ、高分子量不純物凝集体は、製剤6および7で約2
0%まで増大した。
【００５５】
したがって、マンニトールおよびスクロースは、本発明のGLP-2製剤への添加
が許容される候補化合物であることが示された。
が許容される候補化合物であることが示された。
【００５６】実施例4： 増量剤のスクリーニング
この実施例の目的は、高温暴露に対するGLP-2の安定性に及ぼす増量剤添加剤
スクロースおよびマンニトールの効果を比較することであった。
スクロースおよびマンニトールの効果を比較することであった。
【００５７】
10mg/mlのh[Gly2]GLP-2の以下の製剤を調製し、それぞれの製剤中のGLP-2の安
定性を分析した。生理学的浸透圧モル濃度を満たすために、製剤2のスクロース
濃度を5%に増大させた。 1. 35mMリン酸塩、50mMヒスチジン、3%マンニトール(pH 7.4) 2. 35mMリン酸塩、50mMヒスチジン、5%スクロース(pH 7.4) 3. 35mMリン酸塩、25mMリシン、3%マンニトール(pH 7.4) 4. 35mMリン酸塩、25mMリシン、5%マンニトール(pH 7.4)
定性を分析した。生理学的浸透圧モル濃度を満たすために、製剤2のスクロース
濃度を5%に増大させた。 1. 35mMリン酸塩、50mMヒスチジン、3%マンニトール(pH 7.4) 2. 35mMリン酸塩、50mMヒスチジン、5%スクロース(pH 7.4) 3. 35mMリン酸塩、25mMリシン、3%マンニトール(pH 7.4) 4. 35mMリン酸塩、25mMリシン、5%マンニトール(pH 7.4)
【００５８】
次に、実施例1の凍結乾燥処理に従って製剤を凍結乾燥させてから用時調製を
行って安定性を試験した。次に、4時間かけて60℃まで製剤を加熱してから安定
性を試験した。
行って安定性を試験した。次に、4時間かけて60℃まで製剤を加熱してから安定
性を試験した。
【００５９】
室温および40℃で保存した凍結乾燥サンプルはすべて、安定な状態で保持され
た。
た。
【００６０】
次に、凍結乾燥および高温暴露に対する製剤の安定性を測定された。L-ヒスチ
ジンおよびマンニトールを含有する製剤1では、GLP-2分解を示す証拠は観測され
なかった。しかしながら、ヒスチジン/スクロース、リシン/マンニトール、およ
びリシン/マンニトールをそれぞれ含有する製剤2、3、および4では、経時的GLP-
2分解を示す証拠が観測された(図6を参照されたい)。
ジンおよびマンニトールを含有する製剤1では、GLP-2分解を示す証拠は観測され
なかった。しかしながら、ヒスチジン/スクロース、リシン/マンニトール、およ
びリシン/マンニトールをそれぞれ含有する製剤2、3、および4では、経時的GLP-
2分解を示す証拠が観測された(図6を参照されたい)。
【００６１】
これらの結果から、スクロースおよびリシンを添加すると高温暴露でGLP-2ペ
プチドが不安定化することが示唆される(図5も参照されたい)。
プチドが不安定化することが示唆される(図5も参照されたい)。
【００６２】実施例5： h[Gly2]GLP-2の純度および量
GLP-2の純度は、ペプチド分解もしくはその欠如の尺度である。GLP-2の量は、
GLP-2の全含有率の尺度であり、したがって、ペプチド分解、沈殿および/または
凝集の定量的な量に関する指標となる。
GLP-2の全含有率の尺度であり、したがって、ペプチド分解、沈殿および/または
凝集の定量的な量に関する指標となる。
【００６３】
h[Gly2]GLP-2の純度および量を調べるために、逆相HPLCを利用する。逆相クロ
マトグラフィーは、化合物をその極性に基づいて分離することのできる結合相ク
ロマトグラフィー法である。h[Gly2]GLP-2は、カラム中の疎水性シリカベースの
結合逆相充填物質に吸着し、アセトニトリル勾配で移動相の疎水性を増加させる
ことにより単一ピークとして溶出する。h[Gly2]GLP-2サンプルは比較標準と対比
させて定量する。
マトグラフィーは、化合物をその極性に基づいて分離することのできる結合相ク
ロマトグラフィー法である。h[Gly2]GLP-2は、カラム中の疎水性シリカベースの
結合逆相充填物質に吸着し、アセトニトリル勾配で移動相の疎水性を増加させる
ことにより単一ピークとして溶出する。h[Gly2]GLP-2サンプルは比較標準と対比
させて定量する。
【００６４】装置
Waters HPLCシステムもしくは等価なシステム
Vydac (Hesperia, CA)、C18逆相分析カラム、4.6mm×25cm、粒径5μm、細孔径
300Å、もしくは等価物 Vydac (Hesperia, CA)、C18分析ガードカートリッジ、4.6mm×30mm、粒径5μm
、細孔径300Å、もしくは等価物 Hamiltonデジタルシリンジもしくは等価物 ピペット
300Å、もしくは等価物 Vydac (Hesperia, CA)、C18分析ガードカートリッジ、4.6mm×30mm、粒径5μm
、細孔径300Å、もしくは等価物 Hamiltonデジタルシリンジもしくは等価物 ピペット
【００６５】材料
メンブランフィルター(0.45μm)
HPLC標準ガラスバイアル、ポリプロピレンインサート、およびPTFE隔膜
アセトニトリル、HPLCグレード
Milli-Q水
トリフルオロ酢酸(TFA)、スペクトルグレード
重炭酸アンモニウム、ACSグレード
1M水酸化アンモニウム
【００６６】手順 クロマトグラフィー条件
：
移動相： 溶離液A： Milli-Q水中0.1%(v/v)TFA
溶離液B： アセトニトリル中0.1%(v/v)TFA
オートサンプラー：2〜8℃
検出器：設定波長214nmおよび感度2AU
実行時間：45分
グラジエント条件：
使用後、20%アセトニトリル中にカラムを保存する。
【００６７】10mM重炭酸アンモニウム緩衝液(pH8)の調製
：
約200mLのMilli-Q水に0.20グラムの重炭酸アンモニウムを溶解させる。1M水酸
化アンモニウムを用いてpHを8.0±0.1に調整する。最終体積が250mLになるよう
にMilli-Q水を添加する。1週間の有効期限を設定し、2〜8℃で保存する。緩衝液
を室温まで加温してからpHを調べ、使用前に緩衝液を0.45μmフィルターに通し
て濾過する。
化アンモニウムを用いてpHを8.0±0.1に調整する。最終体積が250mLになるよう
にMilli-Q水を添加する。1週間の有効期限を設定し、2〜8℃で保存する。緩衝液
を室温まで加温してからpHを調べ、使用前に緩衝液を0.45μmフィルターに通し
て濾過する。
【００６８】標準の調製
：
濾過済み10mM重炭酸アンモニウム緩衝液(pH8)でh[Gly2]GLP-2比較標準を200μ
g/mLの濃度に用時調製する。
g/mLの濃度に用時調製する。
【００６９】サンプルの調製
：
標準の調製に用いたのと同じ緩衝液でh[Gly2]GLP-2試験サンプルを200μg/mL
の濃度に用時調製/希釈する。二重反復試験サンプルを調製する。
の濃度に用時調製/希釈する。二重反復試験サンプルを調製する。
【００７０】分析
：
50μLの標準溶液を6回注入する。h[Gly2]GLP-2ピークの保持時間および面積の
%RSDは、5%以下(NMT)であり、h[Gly2]GLP-2ピークのUSPテーリング係数は、1〜2
である。 50μLのブランク(濾過済み10mM重炭酸アンモニウム緩衝液(pH8))を1回注入す
る。 50μLのh[Gly2]GLP-2試験サンプルを1回注入する。 試験サンプルを10回注入した後および実験終了時に50μLの標準溶液を1回注入
する。
%RSDは、5%以下(NMT)であり、h[Gly2]GLP-2ピークのUSPテーリング係数は、1〜2
である。 50μLのブランク(濾過済み10mM重炭酸アンモニウム緩衝液(pH8))を1回注入す
る。 50μLのh[Gly2]GLP-2試験サンプルを1回注入する。 試験サンプルを10回注入した後および実験終了時に50μLの標準溶液を1回注入
する。
【００７１】データ処理および計算 データ処理
HPLCシステムに備えられているソフトウェアを起動して、5〜40分で観測され
た全ピーク下の面積を積分する。ただし、ブランク注入のクロマトグラムで観測
されたピークに対応するピークはすべて除外する。計算式 ％純度 ＝ h[Gly2]GLP-2ピーク面積×100 検出された全ピークの面積 濃度 ＝ (サンプルのh[Gly2]GLP-2ピーク面積×標準の濃度)×希釈倍率(DF) 標準の平均h[Gly2]GLP-2ピーク面積
た全ピーク下の面積を積分する。ただし、ブランク注入のクロマトグラムで観測
されたピークに対応するピークはすべて除外する。計算式 ％純度 ＝ h[Gly2]GLP-2ピーク面積×100 検出された全ピークの面積 濃度 ＝ (サンプルのh[Gly2]GLP-2ピーク面積×標準の濃度)×希釈倍率(DF) 標準の平均h[Gly2]GLP-2ピーク面積
【００７２】実施例6
実施例1の方法に従って、9mg/mlのh[Gly2]GLP-2の凍結乾燥製剤を調製した。
実施例4の方法を用いて4℃および25℃でサンプルの純度および薬物含量を測定す
ることにより、このサンプルの安定性を試験した。結果を表1および表2に示す。
これらの表に示されているように、サンプルは、4℃および25℃でそれぞれ少な
くとも6ヶ月間および18ヶ月間の安定性を示した。
実施例4の方法を用いて4℃および25℃でサンプルの純度および薬物含量を測定す
ることにより、このサンプルの安定性を試験した。結果を表1および表2に示す。
これらの表に示されているように、サンプルは、4℃および25℃でそれぞれ少な
くとも6ヶ月間および18ヶ月間の安定性を示した。
【００７３】
【表１】
【００７４】
【表２】
【００７５】
本発明の精神もしくは範囲から逸脱することなく本発明の方法および組成物に
種々の修正および変更を加えることができることは当業者には自明であろう。し
たがって、本発明の修正および変更は、添付の特許請求の範囲内およびそれらの
等価物の範囲内に含まれるかぎり、本発明に包含されるものとみなされる。
種々の修正および変更を加えることができることは当業者には自明であろう。し
たがって、本発明の修正および変更は、添付の特許請求の範囲内およびそれらの
等価物の範囲内に含まれるかぎり、本発明に包含されるものとみなされる。
【図１】
熱ストレス試験を用いた、特定のアミノ酸安定剤がh[Gly2]GLP-2の製剤に及ぼ
す影響を示した棒グラフである。熱の適用前および適用後の両方について3つの
異なるアミノ酸製剤の純度パーセント(%)をプロットしてある。
す影響を示した棒グラフである。熱の適用前および適用後の両方について3つの
異なるアミノ酸製剤の純度パーセント(%)をプロットしてある。
【図２】
L-ヒスチジンがh[Gly2]GLP-2のリン酸緩衝製剤に及ぼす影響を示した棒グラフ
である。0および4時間における3つの異なる製剤の純度%をプロットしてある。
である。0および4時間における3つの異なる製剤の純度%をプロットしてある。
【図３】
室温および60℃における逆相高速液体クロマトグラフィー(RP-HPLC)分析によ
る増量剤のスクリーニング結果を示した棒グラフである。7つの異なるアミノ酸
製剤の純度%をプロットしてある。
る増量剤のスクリーニング結果を示した棒グラフである。7つの異なるアミノ酸
製剤の純度%をプロットしてある。
【図４】
サイズ排除高速液体クロマトグラフィー(SE-HPLC)分析による増量剤のスクリ
ーニング結果を示した棒グラフである。「HMW」は高分子量ピークを表す。7つの
異なる製剤の純度%をプロットしてある。
ーニング結果を示した棒グラフである。「HMW」は高分子量ピークを表す。7つの
異なる製剤の純度%をプロットしてある。
【図５】
凍結乾燥前の液体状態にあるh[Gly2]GLP-2のマンニトールおよびスクロース製
剤を4℃で保存したときの安定性を示した棒グラフである。4つの異なる製剤の純
度%を0分から49分まで7分間隔でプロットしてある。
剤を4℃で保存したときの安定性を示した棒グラフである。4つの異なる製剤の純
度%を0分から49分まで7分間隔でプロットしてある。
【図６】
凍結乾燥されたh[Gly2]GLP-2のマンニトールおよびスクロース製剤を60℃で保
存したときの安定性を示した棒グラフである。4つの異なるアミノ酸製剤の純度%
をプロットしてある。
存したときの安定性を示した棒グラフである。4つの異なるアミノ酸製剤の純度%
をプロットしてある。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 47/26 Ａ６１Ｐ 1/00
Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｋ 37/28
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ
Ｈ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ
，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，
ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ
Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ
，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，
ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ
Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ
，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
Ｆターム(参考） 4C076 AA29 BB13 BB40 CC16 DD26Z
DD60 DD67 FF63 GG07
4C084 AA01 AA02 AA03 AA16 BA01
BA08 BA15 CA17 CA18 DB35
MA05 MA44 MA52 MA66 NA03
ZA662
Claims (54)
- 【請求項１】 (a)医療上有用な量の天然に存在するGLP-2ペプチドもしくは
その類似体、 (b)生理学的に許容されるレベルに製剤のpHを調節するのに十分な量のリン酸
緩衝液、 (c)L-ヒスチジン、ならびに (d)マンニトールおよびスクロースからなる群より選択される増量剤、 を含有するGLP-2製剤。 - 【請求項２】 製剤のpHが約6.0以上である、請求項１に記載のGLP-2製剤。
- 【請求項３】 製剤のpHが約6.9〜約7.9である、請求項２に記載のGLP-2製
剤。 - 【請求項４】 製剤のpHが約7.3〜約7.4である、請求項３に記載のGLP-2製
剤。 - 【請求項５】 前記GLP-2ペプチドもしくはその類似体が約0.1〜約50mg/ml
の濃度で存在する、請求項１に記載のGLP-2製剤。 - 【請求項６】 前記GLP-2ペプチドもしくはその類似体が約5〜約40mg/mlの
濃度で存在する、請求項５に記載のGLP-2製剤。 - 【請求項７】 前記GLP-2ペプチドもしくはその類似体が約7〜約30mg/mlの
濃度で存在する、請求項６に記載のGLP-2製剤。 - 【請求項８】 前記GLP-2ペプチドもしくはその類似体が約10〜約20mg/mlの
濃度で存在する、請求項７に記載のGLP-2製剤。 - 【請求項９】 前記L-ヒスチジンが約0.5〜約1%の量で存在する、請求項８
に記載のGLP-2製剤。 - 【請求項１０】 前記増量剤がマンニトールである、請求項９に記載のGLP-
2製剤。 - 【請求項１１】 前記マンニトールが約2〜約5%の濃度で存在する、請求項
１０に記載のGLP-2製剤。 - 【請求項１２】 前記マンニトールが約2.5〜約3.5%の濃度で存在する、請
求項１１に記載のGLP-2製剤。 - 【請求項１３】 前記GLP-2ペプチドが、哺乳動物GLP-2ペプチド、脊椎動物
GLP-2ペプチド、およびヒトGLP-2ペプチドからなる群より選択される、請求項１
に記載のGLP-2製剤。 - 【請求項１４】 前記GLP-2ペプチドが、霊長類、ラット、マウス、ブタ種
、ヒツジ種、ウシ種、デグー、ハムスター、モルモット、魚、ニワトリ、および
ヒトからなる群より選択された動物に由来するGLP-2種の配列を有する、請求項
１３に記載のGLP-2製剤。 - 【請求項１５】 前記GLP-2ペプチドがh[Gly2]GLP-2である、請求項１４に
記載のGLP-2製剤。 - 【請求項１６】 前記GLP-2類似体が、 (a)GLP-2受容体を産生するように遺伝子操作された細胞に対してペプチドをス
クリーニングすること、および (b)GLP-2受容体に結合するペプチドを同定すること、ここで、そのようなペプ
チドを、請求項1に記載の製剤に有用なGLP-2ペプチドとして同定すること、 を含む方法により同定される、請求項１に記載のGLP-2製剤。 - 【請求項１７】 前記GLP-2ペプチドが天然GLP-2の類似体であり、該類似体
が、 (a)1個以上のアミノ酸の置換、付加、欠失、もしくは改変、および (b)生物学的活性、 を有する、請求項１に記載のGLP-2製剤。 - 【請求項１８】 前記GLP-2ペプチドが、内因性酵素に対する耐性を付与す
べく改変された類似体である、請求項１に記載のGLP-2製剤。 - 【請求項１９】 前記改変が、GLP-2の位置2のアラニン残基を他の好適なア
ミノ酸で置換することを含む、請求項１８に記載のGLP-2製剤。 - 【請求項２０】 前記位置2のアラニン残基がグリシンもしくはセリンで置
換されている、請求項１９に記載のGLP-2製剤。 - 【請求項２１】 前記GLP-2類似体がGLP-2受容体アンタゴニストである、請
求項１に記載のGLP-2製剤。 - 【請求項２２】 凍結乾燥された形態である、請求項１に記載のGLP-2製剤
。 - 【請求項２３】 約5重量%以下の水を含む、請求項２２に記載の凍結乾燥製
剤。 - 【請求項２４】 約2重量%以下の水を含む、請求項２３に記載の凍結乾燥製
剤。 - 【請求項２５】 少なくとも6ヶ月間まで周囲温度で安定であり、このこと
は、この期間中のGLP-2ペプチド分解が約5%より低いことによって実証される、
請求項１に記載のGLP-2製剤。 - 【請求項２６】 前記期間にわたりGLP-2製剤を保存した後、約3%〜約4%よ
り低いペプチド分解が観測される、請求項２５に記載のGLP-2製剤。 - 【請求項２７】 前記期間にわたりGLP-2製剤を保存した後、約1%〜約2%よ
り低いペプチド分解が観測される、請求項２６に記載のGLP-2製剤。 - 【請求項２８】 少なくとも18ヶ月間まで約4℃の温度で安定であり、この
ことは、この期間中のGLP-2ペプチド分解が約5%より低いことによって実証され
る、請求項１に記載のGLP-2製剤。 - 【請求項２９】 前記期間にわたりGLP-2製剤を保存した後、約3%〜約4%よ
り低いペプチド分解が観測される、請求項２８に記載のGLP-2製剤。 - 【請求項３０】 前記期間にわたりGLP-2製剤を保存した後、約2%より低い
ペプチド分解が観測される、請求項２９に記載のGLP-2製剤。 - 【請求項３１】 (a)約0.1〜約50mg/mlのGLP-2ペプチドもしくはその類似体
、 (b)製薬上許容されるレベルに製剤のpHを調節するのに十分な量のリン酸緩衝
液、 (e)約0.5〜約1%のL-ヒスチジン、および (f)約2〜約5%のマンニトール、 を含有するGLP-2製剤。 - 【請求項３２】 前記GLP-2がh[Gly2]GLP-2である、請求項３１に記載のGLP
-2製剤。 - 【請求項３３】 凍結乾燥されている、請求項３２に記載のGLP-2製剤。
- 【請求項３４】 製剤のpHが、約6.0以上および約6.9〜約7.9からなる群よ
り選択される、請求項３２に記載のGLP-2製剤。 - 【請求項３５】 製剤のpHが約7.3〜約7.4である、請求項３４に記載のGLP-
2製剤。 - 【請求項３６】 次のステップ： (a)(i)GLP-2ペプチドもしくはその類似体、 (ii)製薬上許容されるレベルに製剤のpHを調節するのに十分な量のリン酸緩
衝液、 (iii)L-ヒスチジン、ならびに (iv)マンニトールおよびスクロースからなる群より選択される増量剤、 を含有するGLP-2製剤を調製すること、 (b)該製剤を-40℃まで凍結させること、 (c)該製剤を-20℃の第1の乾燥処理で乾燥させること、ならびに (d)該製剤を+20℃の第2の乾燥処理で乾燥させること、 を含んでなる、GLP-2の凍結乾燥製剤の製造方法。 - 【請求項３７】 凍結前の前記GLP-2製剤のpHが、約6.0以上および約6.9〜
約7.9からなる群より選択される、請求項３６に記載の方法。 - 【請求項３８】 前記製剤のpHが約7.3〜約7.4である、請求項３７に記載の
方法。 - 【請求項３９】 前記ステップ(b)の凍結処理が、 (a)約2℃/分で周囲温度から約-1℃まで前記製剤を冷却し、続いて約15分間に
わたり前記製剤を約-1℃に保持すること、および (b)約2℃/分で約-1℃から約-40℃まで前記製剤を冷却し、続いて約4時間にわ
たり前記製剤を約-40℃に保持すること、 を含む、請求項３６に記載の方法。 - 【請求項４０】 前記ステップ(c)の乾燥処理が、 (a)約2℃/分で約-40℃から約-20℃まで温度を上昇させること、 を含む、請求項３６に記載の方法。
- 【請求項４１】 前記ステップ(d)の乾燥処理が、 (a)約2℃/分で約-20℃から約+20℃まで前記製剤を加温すること、 (b)前記製剤中に残存する水が約5%より低くなるまで、約150mTの真空および約
-80℃の凝縮器温度で約14時間にわたり前記製剤を約+20℃に保持すること、 を含む、請求項３６に記載の方法。 - 【請求項４２】 前記製剤中に残存する水が約2%以下になるまで、約150mT
の真空および約-80℃の凝縮器温度で前記製剤を約+20℃に保持する、請求項４１
に記載の方法。 - 【請求項４３】 (a)(i)GLP-2ペプチドもしくはその類似体、 (ii)製薬上許容されるレベルに製剤のpHを調節するのに十分な量のリン酸緩
衝液、 (iii)L-ヒスチジン、ならびに (iv)マンニトールおよびスクロースからなる群より選択される増量剤、 を含む凍結乾燥したGLP-2製剤、 (b)用時調製用の滅菌水の入ったバイアル、ならびに (c)用時調製に関する説明書、 を含んでなるキット。 - 【請求項４４】 前記GLP-2製剤のpHが、約5.5以上、約6.0以上、および約6
.9〜約7.9からなる群より選択される、請求項４３に記載のキット。 - 【請求項４５】 前記製剤のpHが約7.3〜約7.4である、請求項４４に記載の
キット。 - 【請求項４６】 投与用注射器具をさらに含んでなる、請求項４３に記載の
キット。 - 【請求項４７】 前記GLP-2製剤が、用時調製後、少なくとも約12時間安定
である、請求項４３に記載のキット。 - 【請求項４８】 前記GLP-2製剤が、用時調製後、最大約24時間まで安定で
ある、請求項４３に記載のキット。 - 【請求項４９】 GLP-2による処置を必要とする障害、疾患もしくは状態を
有するヒトもしくは動物を処置する方法であって、 (a)GLP-2ペプチドもしくはその類似体、 (b)製薬上許容されるレベルに製剤のpHを調節するのに十分な量のリン酸緩衝
液、 (c)L-ヒスチジン、ならびに (d)マンニトールおよびスクロースからなる群より選択される増量剤、 を含有する治療上有効な量のGLP-2製剤を投与するステップを含んでなる、上記
方法。 - 【請求項５０】 前記GLP-2製剤のpHが、約5.5以上、約6.0以上、および約6
.9〜約7.9からなる群より選択される、請求項４９に記載の方法。 - 【請求項５１】 前記製剤のpHが約7.3〜約7.4である、請求項５０に記載の
方法。 - 【請求項５２】 前記GLP-2処置が胃腸疾患に対するものである、請求項４
９に記載の方法。 - 【請求項５３】 前記GLP-2製剤が注射により投与される、請求項４９に記
載の方法。 - 【請求項５４】 前記GLP-2製剤が注入により投与される、請求項４９に記
載の方法。
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