JP2007504178A - 安定なペプチドの製剤 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 図1
Description
治療的ペプチドは、医療実務において広く使用されている。このような治療的ペプチドの薬学的組成物は、一般に使用するために適するように数年の貯蔵寿命を有することが必要とされる。しかし、ペプチド組成物は、化学的および物理的な分解に対して感受性であるために、本質的に不安定である。化学的分解は、酸化、加水分解、ラセミ化、または架橋などの共有結合の変化を含む。物理的分解は、ペプチドの天然の構造と比較した配座変化を含み、これにより、表面への凝集、沈澱、または吸着を生じるかもしれない。
以下は、本明細書に使用される用語の詳細な定義である。
1 5 10 15 20 25 30 35
GLP-1 HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFIAW LVKGR G
GLP-2 HADGS FSDEM NTILD NLAAR DFINW LIQTK ITD
Exendin-4 HGEGT FTSDL SKQME EEAVR LFIEW LKNGG PSSGA PPPS-NH2
Exendin-3 HSDGT FTSDL SKQME EEAVR LFIEW LKNGG PSSGA PPPS-NH2
本明細書に使用される「類似体」という用語は、ペプチドの1つまたは複数のアミノ酸残基が、その他のアミノ酸残基によって置換されたか、および/または1つまたは複数のアミノ酸残基がペプチドから欠失されたか、および/または1つまたは複数のアミノ酸残基がペプチドから欠失され、または1つまたは複数のアミノ酸残基がペプチド付加された、修飾されたペプチドを意味するペプチドをいう。アミノ酸残基のこのような付加または欠失は、ペプチドのN末端におよび/またはペプチドのC末端に生じることができる。類似体を記載するために、たいてい2つの異なった、単純な系が使用される:たとえば、Arg34-GLP-1(7-37)またはK34R-GLP-1(7-37)は、GLP-1類似体であって、アミノ酸残基が欠失し、かつ位置34に天然に存在するリジンが、アルギニンで置換されたものを示す(IUPAC-IUB 命名法に従って使用されるアミノ酸のための標準的な一文字略語)。
第1の側面において、本発明は、グルカゴン様ペプチドの治療的に有効な濃度、薬学的に許容される保存剤、薬学的に許容される緊張度モディファイアー、任意に薬学的に許容される緩衝液を含み、pHが約7.0〜〜約8.0の範囲である可溶性かつ貯蔵(shelf)安定な薬学的製剤であって、塩の含量が、約5mM未満、好ましくは約2mM未満、さらにより好ましくは約1mM未満であることを特徴とする可溶性かつ貯蔵安定な薬学的製剤に関する。
ペプチドの低い物理安定度は、アミロイド繊維形成に至可能性があり、これにより、秩序立って、試料中に糸のような巨大分子の構造が観察され、最終的にゲル形成を生じる。これは、伝統的に試料の目視検査によって測定された。しかし、この種の測定は、非常に主観的かつ観察者に依存的である。従って、小分子指標プローブの適用のほうが、ずっと有利である。チオフラビンT(ThT)は、このようなプローブであり、原繊維に結合するときに、異なった蛍光サインを有するNaiki et al. (1989) Anal. Biochem. 177, 244-249; LeVine (1999) Methods. Enzymol. 309, 274-284]。
試料は、それぞれのアッセイ法の前に新たに調製した。通常、アシル化GLP-1は、所望の緩衝液または溶媒に6mg/mlに溶解した。試料のpHは、濃NaOHおよびHClO4の適切な量を使用して、目標値に合わせた。チオフラビンTは、1mMの水溶液の原液から5μMの終濃度で試料に添加した。
所与の温度でのインキュベーション、振盪、およびThT蛍光発光の測定は、Fluoroskan Ascent FL蛍光プレートリーダー(Thermo Labsystems)内で行った。温度設定は、45℃まで可能であるが、通常40℃でセットした。回転(orbital)振盪は、1200rpmまで選択可能であるが、全ての示されたデータにおいて1mmの振幅で960rpmに調整した。蛍光測定は、444nmフィルターを介した励起および485nmフィルターを介した発光の測定を使用して行った。
測定点は、さらなるプロセシングおよび曲線作製のために、Microsoft Excel形式で保存し、フィッティングは、GraphPad Prismを使用して行った。原繊維の非存在下でのThTからのバックグラウンド発光は、ごくわずかであった。データポイントは、典型的には8つの試料の平均であり、標準偏差エラー・バーと共に示してある。同じ実験(すなわち、同じプレートでの試料)において得られたデータだけを同じグラフに示して、実験間の原繊維形成の相対的基準を保証してある。
アシル化GLP-1をリン酸緩衝液以外の水に溶解するときは、図1(アシル化GLP-1の水溶液)を図2(アシル化GLP-1の8mMのリン酸緩衝液、これらの2つの図は、同じ実験からのデータを示す)と比較して、驚くほどの物理安定度の有意な増大が観察される。全ての実施例における一般的な傾向は、区間pH8.2からpH 7.5にpHを低下させると、原繊維形成遅延時間がより短くなる。pH8.14またはpH7.85に合わせた水溶液中でアシル化GLP-1を45時間のインキュベートした後では、有意な原繊維形成が観察されない。8mMのホスフェートの存在下では、pH8.15ですでに原繊維形成が観察される。物理的安定度は、リン酸緩衝液と比較して、常に所与のpHの水で優れている。pH7.7に合わせた水を使用すると、8mMのリン酸pH8.15で達成されるものと同じ物理的安定度を生じ、pH7.53の水では、物理安定度が8mMのリン酸pH7.88に相当する。
しかし、リン酸イオンの非存在下において水で達成される物理安定度の増大を損なうことなく、いくつかの双性イオン緩衝物質を添加してもよい。10mMのMOPSまたはTESを含むアシル化GLP-1の溶液は、両方とも、8mMのリン酸溶液pH8.14よりもが物理的に安定であり(図4を参照されたい)、10mMのMOBS pH7,9も、水pH7.9と同様の物理安定度を有する(図5を参照されたい)。同様に、HEPESまたはBICINEは、pH7.89の水と比較して有意に原繊維形成を増大することなく、10mMで緩衝液として使用し得る(図6を参照されたい)。水溶液において、これらの2つの緩衝物質のいずれかで緩衝されておらず、または緩衝化されたアシル化されたGLP-1は、全ての例で、8mMリン酸を含む水溶液(pH7.92)におけるよりも有意に物理的に安定である。
溶液中のタンパク質のプロトンNMR分光法は、溶液中の純粋なタンパク質の構造および動態を研究する強力な技術になる(Wuthrich, K, “NMR of Proteins and Nucleic Acids”, (1986), ISBN 0-471-82893-9)。タンパク質中のそれぞれのプロトン(またはプロトン群)は、タンパク質中のそれぞれのプロトン(またはプロトン群)の近くに化学的および物理的な環境に応じた周波数の共鳴ピークを生じる。タンパク質のNMR分光法の分野の当業者であれば、溶液中での実際の挙動により十分に分解された(当該分野における当業者に周知の)プロトンNMRスペクトルを生じる所与のタンパク質のプロトンNMRスペクトルの共鳴ピークを、タンパク質の特異的なプロトン(またはプロトン群)スペクトルに割り当てることができる。タンパク質NMRスペクトルの共鳴ピークの線幅は、溶液中のタンパク質のサイズおよび動的性状をある程度反映する。
化合物(GLP-1をアシル化した)は、所望の濃度に保存剤(フェノール)、等張薬(マンニトール、グリセロール)、および緩衝液(ヒスチジン、ビシン、HEPES、MOPS、MOBS、TES、または緩衝液の非存在)の混合物に溶解した。pHは、水酸化ナトリウムおよび/または塩酸を使用して所定値に合わせた。最後に、0.22マイクロメートル細菌濾過器を介して濾過することによって製剤を滅菌した。
Claims (40)
- グルカゴン様ペプチドの治療的に有効な濃度、薬学的に許容される保存剤、薬学的に許容される緊張度モディファイアー、任意に薬学的に許容される緩衝液を含み、pHが約7.0〜約8.0の範囲である可溶性かつ貯蔵(shelf)安定な薬学的製剤であって、塩の含量が、約5mM未満、好ましくは約2mM未満、さらにより好ましくは約1mM未満であることを特徴とする薬学的製剤。
- グルカゴン様ペプチドの治療的に有効な濃度、薬学的に許容される保存剤、薬学的に許容される緊張度モディファイアーを含み、pHが約7.0〜〜約8.0の範囲である可溶性かつ貯蔵安定な薬学的製剤であって、緩衝液が存在しないか、または低濃度の緩衝液が存在することを特徴とする薬学的製剤。
- 実質的に緩衝液が存在しない、請求項1〜2のいずれか1項に記載の製剤。
- 低濃度の緩衝液が存在する、請求項1〜2のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記緩衝液の濃度が、約8mM未満、約6mM未満、または約4mM未満である、請求項4に記載の製剤。
- 前記緩衝液が亜リン酸を含まない、請求項4〜5のいずれか1項に記載の製剤。
- 両性イオン緩衝液を含む、請求項1〜2または4〜6のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記緩衝液がグリシルグリシンである、請求項7に記載の製剤。
- 前記緩衝液がHEPES、MOBS、MOPS、およびTESからなる群より選択される、請求項5または6に記載の製剤。
- 前記緩衝液がヒスチジンまたはbicineである、請求項5〜7のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記緊張度モディファイアーが塩でない、前述の請求項のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記緊張度モディファイアーがグリセロール、マンニトール、およびジメチルスルホンからなる群より選択される、前述の請求項のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記製剤が約7.4〜約8.0の範囲のpHを有する、前述の請求項のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記製剤が約7.6〜約7.9の範囲のpHを有する、前述の請求項のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記グルカゴン様ペプチドの等電点が、3.0〜7.0、好ましくは4.0〜6.0である、前述の請求項のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記グルカゴン様ペプチドがGLP-1、GLP-1類似体、GLP-1の誘導体、またはGLP-1類似体の誘導体である、前述の請求項のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記GLP-1類似体が、Arg34-GLP-1(7-37)、Gly8-GLP-1(7-36)-アミド、Gly8-GLP-1(7-37)、Val8-GLP-1(7-36)-アミド、Val8-GLP-1(7-37)、Val8Asp22-GLP-1(7-36)-アミド、Val8Asp22-GLP-1(7-37)、Val8Glu22-GLP-1(7-36)-アミド、Val8Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Lys22-GLP-1(7-36)-アミド、Val8Lys22-GLP-1(7-37)、Val8Arg22-GLP-1(7-36)-アミド、Val8Arg22-GLP-1(7-37)、Val8His22-GLP-1(7-36)-アミド、Val8His22-GLP-1(7-37)、Val8Trp19Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Glu22Val25-GLP-1(7-37)、Val8Tyr16Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Trp16Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Leu16Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Tyr18Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Glu22His37-GLP-1(7-37)、Val8Glu22Ile33-GLP-1(7-37)、Val8Trp16Glu22Val25Ile33-GLP-1(7-37)、Val8Trp16Glu22Ile33-GLP-1(7-37)、Val8Glu22Val25Ile33-GLP-1(7-37)、Val8Trp16Glu22Val25-GLP-1(7-37)、これらの類似体からなる群より選択される、請求項16に記載の製剤。
- 前記GLP-1類似体の誘導体が、Arg34,Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)である、請求項16に記載の製剤。
- 前記薬学的組成物中のグルカゴン様ペプチドの濃度が1mg/mlより高い、好ましくは2mg/mlより高い、より好ましくは3mg/mlより高い、さらに好ましくは5mg/mlより高い、請求項16〜18のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記薬学的組成物のグルカゴン様ペプチドの濃度が、約1mg/ml〜約25mg/mlの範囲、好ましくは約2mg/ml〜約15mg/mlの範囲ら、より好ましくは約3mg/ml〜約10mg/mlの範囲、さらに好ましくは約5mg/ml〜約8mg/mlの範囲である、請求項16〜19のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記グルカゴン様ペプチドが、exendin-4、exendin-4類似体、exendin-4の誘導体、またはexendin-4類似体の誘導体である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記ペプチドがexendin-4である、請求項21に記載の製剤。
- 前記ペプチドが安定なexendin-4化合物である、請求項21に記載の製剤。
- 前記ペプチドがDPP-IV保護されたexendin-4化合物である請求項21に記載の製剤。
- 前記ペプチドが免疫調節されたexendin-4化合物である、請求項21に従って製剤。
- 前記ペプチドが、ZP10、すなわちHGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKK-NH2である、請求項21に記載の製剤。
- 前記薬学的組成物中のペプチドの濃度が約5μg/mL〜約10mg/mL、約5μg/mL〜約5mg/mL、約5μg/mL〜約5mg/mL、約0.1mg/mL〜約3mg/mL、または約0.2mg/mL〜約1mg/mLである、請求項21〜26のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記グルカゴン様ペプチドがGLP-2、GLP-2類似体、GLP-2の誘導体、またはGLP-2類似体の誘導体である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の製剤、式中
- 前記グルカゴン様ペプチドがGly2-GLP-2(1-33)である、請求項28に記載の製剤。
- 前記GLP-2の誘導体またはGLP-2類似体の誘導体が、1つのリジンなどのリジン残基を有し、かつ親油性置換基が、任意にスペーサーを介して前記リジンのイプシロンアミノ基に付着されている、請求項28に記載の製剤。
- 前記GLP-2の誘導体または前記GLP-2類似体の誘導体がアシル化されたGLP-2化合物である、請求項28または30のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記GLP-2類似体の誘導体が、Arg30,Lys17(Nε-(1-プロピル-3-アミノ-ヘキサデカノイル))GLP-2(1-33)である、請求項28、30〜31のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記薬学的組成物中のグルカゴン様ペプチドの濃度は、0.1mg/mL〜100mg/mL、0.1mg/mL〜25mg/mL、または1mg/mL〜25mg/mLである、請求項28〜32のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記保存剤がフェノール、m-クレゾール、p−オキシ安息香酸メチル、プロピルp-ヒドロキシベンゾアート、2-フェノキシエタノール、ブチルp-ヒドロキシベンゾアート、2‐フェニルエタノール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、およびチオメルサール、またはこれらの混合物から選択される、前述の請求項のいずれか1項に記載の製剤。
- 前述の請求項のいずれか1項に記載の薬学的組成物の調製のための方法であって、前記GLP化合物を溶解し、保存剤および緊張度モディファイアーを混合することを含む方法。
- 約7.4〜約8.0の間のpHを有する薬学的製剤であって、前記組成物は、グルカゴン様ペプチドおよび少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含み、前記組成物は、本明細書に記載されたとおりのチオフラビンTアッセイ法において貯蔵安定と測定され、40℃における試料のインキュベーションの間に20時間〜40時間でチオフラビンT蛍光の3倍未満の増大を示す(それぞれの時点の平均チオフラビンT蛍光に基づく)薬学的製剤。
- 約7.4〜約8.0の間のpHを有する薬学的製剤であって、前記組成物は、グルカゴン様ペプチドおよび少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含み、前記組成物は、本明細書に記載されたとおりのチオフラビンTアッセイ法において貯蔵安定と測定され、同じpHで8mMのホスフェートによって緩衝化された同様の製剤よりも、40時間の組成物の貯蔵後に少ないチオフラビンT蛍光を示す薬学的製剤。
- 高血糖を治療するための方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に対して請求項1〜27および36〜37のいずれか1項に記載の薬学的組成物の有効な量を非経口投与することを含む方法。
- 肥満、β細胞欠損、IGTまたは異脂肪血症を治療するための方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に対して請求項1〜27および36〜37のいずれか1項に記載の薬学的組成物の有効な量を非経口投与することを含む方法。
- 短腸症候群(short bowels syndrome)の治療のための方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に、請求項28〜33のいずれか1項に記載の製剤を投与することを含む方法。
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