NO323697B1 - Farmasoytiske sammensetninger som inneholder peptider med lav opploselighet i fysiologisk medium - Google Patents

Farmasoytiske sammensetninger som inneholder peptider med lav opploselighet i fysiologisk medium Download PDF

Info

Publication number
NO323697B1
NO323697B1 NO19995763A NO995763A NO323697B1 NO 323697 B1 NO323697 B1 NO 323697B1 NO 19995763 A NO19995763 A NO 19995763A NO 995763 A NO995763 A NO 995763A NO 323697 B1 NO323697 B1 NO 323697B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
antid
nicotinamide
solubility
pharmaceutical composition
solution
Prior art date
Application number
NO19995763A
Other languages
English (en)
Other versions
NO995763D0 (no
NO995763L (no
Inventor
Peter Richardson
Original Assignee
Applied Research Systems
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP97108593A external-priority patent/EP0880968A1/en
Application filed by Applied Research Systems filed Critical Applied Research Systems
Publication of NO995763D0 publication Critical patent/NO995763D0/no
Publication of NO995763L publication Critical patent/NO995763L/no
Publication of NO323697B1 publication Critical patent/NO323697B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF] (Somatoliberin)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår en farmasøytisk sammensetning som omfatter a) en LHRH peptidagonist, en LHRH antagonist eller en veksthormonfrigjørende peptidfaktor som aktiv ingrediens;
b) nikotidamid; og
c) en fysiologisk vandig oppløsning.
Det er ofte nødvendig å forbedre oppløseligheten til et legemiddel i fysiologiske
media for å oppnå effektiv klinisk ytelsesevne for injiserbare formuleringer av legemiddel. Peptidlegemidler er ofte dårlig oppløselig i fysiologiske media på grunn av nærvær av hydrofobe substituenter.
Oppløselighetsproblemet kan også føre til dårlig absorpsjon ved andre administrasjonsruter og i noen tilfelle kan egnede oppløsningsmidler hjelpe til med absorpsjonen av legemidlet ved andre ruter, for eksempel oral eller nasal.
Eksempler på peptidlegemidler som er så dårlig oppløselig i fysiologiske media er LHRH analoger og veksthormonfrigjøringsfaktor (GRF) peptider.
Luteniserende frigjøringshormon (LHRF eller GnRH) er et dekapeptid sekrert av hypotalamus og i stand til å indusere frigjøring av både LH og FSH. Det har følg-ende formel: pyroGlu - His - Trp - Ser - Tyr - Gly - Leu - Arg - Pro - Gly - NH2.
LHRH kan enten stimulere hypofysegonadotropinsekresjon eller være en kraftig inhibitor. Når den administreres i et presist pulserende mønster kan LHRH gjenopprette den normale sykliske gonadotropinsekresjon. Pulserende administrasjon av LHRH ved å bruke en datastyrt pumpe ble brukt med gode resultater i induksjon av ovulering hos anovulerende kvinner med hypotalamus dysfunksjon. Når det administreres kronisk viste LHRH eller dets antagonister seg å være kraftige inhibitorer av gonadotropisk sekresjon, som gir en temporær (fullt reversibel) gonadotropinspesifikk medisinsk hypofysektomi.
Til dags dato har tusener av LHRH analoger blitt syntetisert som kan virke enten som agonister eller antagonister. For å produsere LHRH antagonister som virker ved å okkupere reseptoren, er det nødvendig å substituere flere aminosyrer og LHRH molekyler. Antagonister krever også presise topologiske trekk for å oppnå høy bindingsaffinitet til reseptoren. Det finnes en stor del av LHRH analoger som nylig er syntetisert i, hvilke aminosyrene inneholder aromatiske eller andre funksjonelle grupper som er i stand til den såkalte hydrotropiske interaksjon. Anvendelse av LHRH antagonister med deres øyeblikkelig inhibisjon av gonadotropin-frigjøring kan være nyttig i terapeutiske områder, såsom kontrasepsjon og ved behandling av hormonavhengige lidelser. I tilfelle av hormonavhengige tumører kan den initielle stimulerende fase fremstilt av LHRH agonister være spesielt fordelaktig. For en gjennomgang av LHRH analoger, se Karten og Rivier, 1986. Antid er spesielt en kraftig LHRH antagonist, med formel, biologisk aktivitet og fremstilling som beskrevet i EP Patent 377,665.
Fra studier utført av søkeren ble resultatet for eksempel at antidet har en meget dårlig oppløselighet i 0,9 % NaCl oppløsning (oppløselighet 25 ug/ml) eller andre isotone media såsom fosfatbufret saltoppløsning (oppløseligheten var 16 ug/ml). Tidligere vandige formuleringer av antid har vist dårlig biotilgjengelighet og farmakokinetisk reproduserbarhet. Dette skyldes at antid er tilstede på injeksjonsstedet i konsentrasjoner over 25 ug/ml for eksempel, som fører til dannelse av et bunnfall ved kontakt med det fysiologiske medium. Dette bunnfall kan være gelatinøst av natur og har virkning på legemiddelabsorpsjon som vist i kliniske undersøkelser utført av søkeren.
Andre gonadotropinfrigjøringshormonantagonister i vandige oppløsninger kan danne gelstrukturer og i tillegg er oppløseligheten kjent for å øke når pH-verdien i oppløsningen reduseres, på grunn av øket ionisering av molekylet (Cannon J.B, et al., 1995).
GRF (også kalt Somatorelin) er et peptid sekrert av hypotalamus som fremskynder frigjøring av veksthormon fra fremre hypofyse. Det forekommer naturlig som 44-, 40-, og 37-aminosyrepeptider; 44-aminosyreformen kan eventuelt konverteres til mindre former, men alle er rapportert å være aktive, hvor aktiviteten ligger i de første 29 aminosyrerestene. Et peptid som tilsvarer 1-29 aminosyresekvens av humant GRF [hGRF(l-29)], også kalt Sermorelin, er blitt fremstilt ved rekombinant DNA teknologi som beskrevet i europeisk patent EP 105 759.
Sermorelin er blitt brukt i form av acetat for diagnose og behandling av vekst-hormondefekt.
GRF har en terapeutisk verdi for behandling av visse veksthormonrelaterte lidelser. Anvendelse av GRF for å stimulere frigjøring av GH er en fysiologisk fremgangs-måte til å indusere vekst av lange ben eller proteinanabolisme.
Det er velkjent at den naturlige formen av GRF kan lide av kjemisk degradering i vandig oppløsning, primært av Asn i posisjon 8, som resulterer i redusert biologisk kraft (Friedman et al., 1991; Bongers et al., 1992).
De viktigste hydrolyttiske reaksjoner som skjer i GRF er sensitive for pH-verdien og rapportert å være: rearrangering av Asp<3>, ved pH-verdi 4 - 6,5, avspalting av Asp - Ala -binding ved pH-verdi 2,5 - 4,5, deamidering og rearrangering av Asn ved pH-verdi over 7 (Felix A.M., 1991). På grunn av kombinerte degraderingsruter er ustabiliserte vandige oppløsninger av GRF mest stabil i pH-området 4-5. Bongers et al (Bongers et al, 1992) har vist at deamideringsreaksjon ved Asn<*> øker hurtig når pH-verdien økes over pH-verdi 3. ;Forskjellige forskere har fremstilt analoger av GRF ved substitusjon av aminosyrer inn i den naturlige GRF sekvensen for å forbedre den kjemiske stabiliteten (Serono Symposia USA, 1996; Friedman, 1991). Mens modifikasjon kan være en effektiv måte til å forbedre stabilitet og bibeholde bioaktivitet, kan den være uønsket på grunn av forandret immunogenisitet, som vil være et problem ved kroniske behandlinger, såsom veksthormonsvikt. ;Det er kjent fra litteraturen at i visse tilfeller kan tilsetting av aromatiske midler til proteinoppløsninger forårsake en negativ virkning på oppløselighet, som resulterer i utfelling. For eksempel når aromatiske midler ble brakt i kontakt med rekombinant humant veksthormon (rhGH) skjedde konformasjonelle forandringer eller denaturering, som resulterte i dannelse av rhGH aggregater. (Maa Y.F. og Hsu CC, 1996). I tillegg, for å vise at dette ikke var et generelt fenomen ble det vist at aromatiske aminosyrederivater forbedret oppløseligheten og forhøyet absorpsjonen av veksthormon (Leone Bay A, et al., 1996). ;Nikotinamid er blitt rapportert å løse opp konvensjonelle farmasøytiske forbindelser (det vil si ikke-peptider med molekylvekter på mindre enn 1000 dalton) ved en prosess for ladningsoverføringskompleksering, også kalt hydrotropisk oppløsning. Denne prosessen kan resultere fra interaksjonen av aromatiske grupper i oppløsningsmidlet og aromatiske eller andre passende funksjonelle grupper på legemiddelmolekylet. (Se for eksempel Rasool et al., 1991). ;Søkeren har imidlertid funnet, og de tilsvarende data er rapportert her i den eksperimentelle delen, at andre molekyler som inneholder aromatiske grupper såsom benzoat eller salicylat, som kunne interagere ved en hydrotropisk mekanisme (Jain N.K. og Patel V.V., 1986) viser bare mindre forbedring i oppløsningen av en LHRH analog (antid) i saltoppløsningen. ;Europeisk patentsøknad nr. 0 649 655 beskriver oppløsning av et vannuoppløselig antiulcus legemiddel ved å bruke nikotinamid for å fremstille en egnet injiserbar form. Mange potensielle derivater av den aktive delen er krevet men ingen in vivo data ble imidlertid presentert for å demonstrere forbedret virkningsgrad. ;PCT søknad WO 96/10417 beskriver samadmini streting av Asp<828> humant insulin og nikotinamid for å oppnå en hurtig igangsettelsesaktivering av den hypoglykjemiske virkning. Det krevde nikotinamidkonsentrasjonsområdet var 0,01 til 1 M (0,1 - 12% vekt/vekt), men fortrinnsvis fra 0,05 til 0,5 M. Dokumentet gir bevis for hurtigere absorpsjon under en in vivo undersøkelse i griser. Imidlertid er det ikke gitt en mekanisme med hvilke den forbedrede absorpsjonen skjer, og derfor kan ingen generalisert lære trekkes av dette dokument. ;Det er derfor en hensikt å tilveiebringe nye farmasøytiske sammensetninger uten overnevnte ulemper. Denne hensikt er oppfylt med foreliggende oppfinnelse kjennetegnet ved det som fremgår av de vedlagte krav. ;Det har blitt funnet at når et ikke-ionisk aromatisk hypotropisk middel blir satt til vandig oppløsninger av et peptidlegemiddel, som normalt er lite oppløselig i vandig fysiologisk saltoppløsning, øker oppløseligheten og de resulterende farmasøytiske sammensetninger viser også utmerket stabilitet. ;Særlig er det blitt funnet at når nikotinamid blir tilsatt en saltoppløsning (0,9 % NaCl) av antid, kan molekylene forbedre oppløseligheten av dette legemiddel. Den avsluttende konsentrasjon av oppløst antid er avhengig av konsentrasjonen av nikotinamid tilsatt og øker eksponensielt med øket nikotinamidkonsentrasjon som vist nedenfor. Oppløseligheten av gonadotropinfrigjøringshormonantagonisten er kjent for å øke når pH-verdien til oppløsningene reduseres, dataene rapportert i foreliggende søknad i den eksperimentelle delen for antid viser imidlertid at øket oppløselighet ikke skyldes en pH-effekt. I tillegg er det blitt funnet at nikotinamid også kan øke oppløseligheten av antid i rent vandige omgivelser. ;Derfor er den viktigste hensikten med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en farmasøytisk sammensetning som omfatter; a) en LHRH peptidagonist, en LHRH antagonist eller en veksthormonfrigj ørende peptidfaktor som aktiv ingrediens; ;b) nikotidamid; og ;c) en fysiologisk vandig oppløsning. ;Den aktive peptidingrediens kan være en LHRH analog eller et veksthormonfrigj øringsfaktor GRF peptid. Fortrinnsvis er LHRH analoger en antagonist. Mer fortrinnsvis er det antid, hGRF eller PEG-konjugater derav. ;I henhold til foreliggende oppfinnelse er ordet "hGRF" ment å dekke ethvert humant GRF peptid, med spesiell referanse til 1-44, 1-40, 1-29 peptider og de tilsvarende amider derav (som inneholder -NH2 i enden). De er alle kommersielle forbindelser. Det foretrukne hGRF is hGRF(l-29)-NH2. GRF peptidet brukt i eksemplene vil være det kommersielle produkt spesifisert i paragrafen "Materialer". ;Det er også blitt oppdaget at tilsetning av nikotinamid til vandig oppløsninger av hGRF kan redusere graden av deamidering av Asn<8> og av ytterligere degraderingsprodukter, hvorav ikke alle er blitt identifisert på det nåværende tidspunkt. Det er kjent at Asn<8> kan degraderes i vandig oppløsning til å danne de følgende degraderingsprodukter: a-Asp<8>, B-Asp<8> og suksinimidyl-Asn<*>.
Det er også blitt oppdaget at GRF kan oppløses i ikke-vandige oppløsningsmidler og ved den oppfølgende reduksjon av vannaktiviteten i oppløsningen hindre deamidering i posisjonen Asn<8>. Når GRF er oppløst i propylenglykol (PG) ble det funnet at alternative (ikke fullt karakterisert) degraderingsruter opptrer. Det har også blitt funnet at ved å inkorporere nikotinamid i ikke-vandig oppløsning såsom PG, blir hastigheten av dannelsen av noen av disse ytterligere degraderingsprodukter redusert.
En ikke-begrensende liste av egnede farmasøytisk akseptable ikke-ioniske aromatiske hydrotropiske midler omfatter: nikotinamid, nikotinsyre, benzosyre, salicylsyre, gentisinsyre, askorbinsyre, histidin, tryptofan, fenylalanin, tyrosin, kresol, fenol, xantiner, pyridoksin, folsyre, sakkarin. Ikke-ioniske derivater av hver av de ovennevnte forbindelser ville også være anvendbare for hensiktene til foreliggende oppfinnelse. Nikotinamid er den foretrukne.
Nikotinamid er vanlig brukt kilde for vitamin B i farmasøytiske produkter og blir administrert hovedsakelig oralt, men også ved injeksjon. Doser opptil 500 mg daglig (i oppdelte doser) er blitt anbefalt, se for eksempel Martindale.
Den fysiologiske vandige oppløsning kan være isoton saltoppløsning eller fosfatbufret saltoppløsning eller enhver egnet oppløsning som inneholder uorganiske salter med samme tonisitet som det fysiologiske medium.
Sammensetningen i henhold til foreliggende oppfinnelse kan være egnet for enhver administrasjonsrute, såsom oral, parenteral, nasal eller pulmonal administrering. De kan være i væskeform, såvel som i fast form, som en inngående blanding (for eksempel etter spraytørking, lyofilisering etc). De kan være for eksempel (men ikke begrenset til), i en fast-doseform, såsom en gelatinkapsel for oral administrering, eller formulert for nasal eller pulmonal inhalasjon. Andre farmasøytisk akseptable doseformer kan anvendes, såsom suspensjoner, emulsjoner, mikroemulsjoner, mikronisert pulver, oppløsning, stikkpiller, pessarer, mikrosfærer, nanosfærer, implantater etc. hvorved absorpsjon eller stabilitet av peptidlegemidler er forbedret ved kombinasjon med det ikke-ioniske hydrotrope middel. Orale mikroemulsjoner er spesielt foretrukne administrasjonsformer.
Derfor kan sammensetningene i henhold til foreliggende oppfinnelse også lyofi li seres og er rekonstituerbare og omfatter videre en eller flere stabiliserings-midler så vel som en eller flere farmasøytiske akseptable eksipienter.
Eksempel på sammensetningsområder for en injiserbar sammensetning er følgende:
Betegnelsen "peptid" som brukt i foreliggende søknad betyr enhver forbindelse laget av to eller flere aminosyrer. I den forbinder amino(NH2)gruppen i en amino-syre karboksyl(COOH)gruppen i en annen og danner en peptidbinding. Slike aminosyrer kan være naturlig forekommende, kjemisk syntetiserte eller modifiserte. Peptidene i henhold til foreliggende oppfinnelse har generelt opptil 100 aminosyrer, fortrinnsvis opptil 50 mer fortrinnsvis opptil 20.
Betegnelsen "dårlig oppløselig i vandig fysiologisk saltoppløsning" som brukt i foreliggende oppfinnelse betyr at i en slik oppløsning, ved romtemperatur uten tilsetting av syrer eller baser, viser peptidet en oppløselighet på < 1 mg/ml og/eller at oppløseligheten i vandig fysiologisk saltoppløsning er en størrelsesorden mindre enn oppløseligheten i vann alene under de samme betingelser.
Oppfinnelsen vil nå beskrives ved hjelp av følgende eksempler. Eksemplene vil referere til figurene spesifisert nedenfor.
KORT BESKRIVELSE AV FIGURENE
Figur 1: Antidoppløseligheten i 0,9 % NaCl oppløsning mot nikotinamidkonsentrasjonen er rapportert. Det semilogaritmiske plottet viser at oppløseligheten av antid har et logaritmisk forhold til konsentrasjonen av nikotinamidet tilstede. Den lineære natur av denne profilen er viktig idet den tillater fortynningseffekter å vurderes nøyaktig og viser også at en Hkevektsoppløselighet er oppnådd for legemidlet i disse oppløsninger.
EKSEMPLER
Materialer
Antid masse (Bachem), parti S901 og 9001
hGRF(l-29)-NH2 (Bachem), parti 1299201 og 1299202
Dulbeccos fosfatbufret saltoppløsning (Sigma, D-8537)
Histidinhydroklorid (Merck, 1.04351) - biokjemikvalitet
Nikotinamid (Fluka, 72345), USP kvalitet
Fenylalanin (Merck, 7256) - biokjemikvalitet
Natriumbenzoat (Merck, 6290), Ph.Eur/NF kvalitet
Natriumsalicylat (Sigma, S-3007) - generell reagens, 35H1207
Tiaminhydroklorid (Merck 8181) - biokjemikvalitet
Gummikorker, butylgummi (Pharmagummi, art. 1779 W1816 grå)
3 ml ampuller DIN2R glasstype I (Nuova Ompi)
Alle andre reagenser som ble brukt var "analyttisk kvalitet" med mindre noe annet er spesifisert.
Utstyr
Følgende utstyr ble brukt:
• Merck Hitachi HPLC system (L-6200 pumpe, L-4250 detektor, AS-2000A autosampler, Compaq PC, HPLC-Manager 2000 software) • Water HPLC system (626 pumpe, 600S kontroller, 994 detektor, 717 autosampler, NEC PC, Maxima Baseline software)
• Frysetørker (Edwards, Lyoflex mod. 06 og mod. 04).
Analytisk metode for antid
RP-HPLC gradienteluering, C-18 (for eksempel Vudac 218 TP54, 250 x 4,6 mm) kolonne. UV deteksjon ved 215 nm, injeksjonsvolum 15 ul, mobil fase A: pH 4,5 fosfatbuffer (0,1 M), mobil fase B: acetonitril, strømningshastighet = 1,0 ml/min, kjøretid = 23 min. Ytre standardoppløsningskonsentrasjoner 100 ul/ml ble injisert under analyse. Gradienten var: 77% A, 23% B til 52% A, 48% B over 30 min.
Analytisk metode for hGRF
En RP-HPLC-metode er blitt utviklet for analyse av GRF(l-29)-NH2 som er i stand til differensiering av de følgende degraderingsprodukter:
Oksidert: på Met<27>
Fri syre: GRF(l-29)OH
Desamido: a-Asp<8>,6-Asp<8> og suksinimidyl-Asn<8>
Acetylen: acetyl Tyr<1>
Isomerisert: B-Asp3 og suksinimidyl-Asp<3>
Trunkert: hGRF(4-29)-NH2, GRF(9-29)-NH2
Denne metode er blitt brukt til å bestemme den kjemiske renhet til et antall oppløsninger av hGRF under lagring ved 4°C og 40°C som demonstrert i følgende tabeller.
Betingelsene var like de for antid, ved å bruke en mobilfase sammensatt av ACN/H20 og med TFA i steden for fosfatbuffer. Gradienten opererte over en periode på 60 minutter med en total kjøretid på 80 minutter.
Antidstabilitet i vandig oppløsninger
Preliminær stabilitetstesting på 0,1 mg/ml antidoppløsninger ved -20°C, 4°C, 25°C og 40°C ble utført for å evaluere deres stabilitet ved pH-verdi 2, 3 og 4. Oppløsningene på 0,1 mg/ml ble fremstilt ved å oppløse antid i vann og justere pH-verdien til å bruke 0,01 M saltsyre.
hGRF stabilitet i vandige oppløsninger
Stabilitetstesting på 2,0 mg/ml, 5,0 mg/ml og 10,0 mg/ml hGRF vandige oppløsninger ved 4°C og 40°C, som inkorporterte nikotinamid ble utført for å evaluere deres stabilitet ved pH-verdi på 7,5. Virkningen av tilsetting av propylenglykol ble også evaluert.
Oppløsningsstudier for antid
Oppløsningsstuder ble utført for å undersøke virkningen av:
• pH (oppløsninger ble surgjort enten med eddiksyre eller saltsyre)
• hydrotropiske midler (nikotinamid, natriumsakkarin, natriumsalicylat, natriumbenzoat, histidinhydroklorid, tiaminhydroklorid, fenylalanin).
Saltoppløsning brukt i disse studier tilsvarer 0,9% natriumkloridoppløsning.
Basert på resultater fra tidligere undersøkelser ble overskudd antid tilsatt rest-oppløsningen og observert visuelt for å evaluere oppløseligheten etter ekvilibrermg natten over ved 25°C. Etter den visuelle analyse ble et utvalg oppløsninger utvalgt for videre kvantitativ bestemmelse av oppløseligheten ved filtrasjon (0,45 um filtere) og egnet fortynning ved å bruke RP-HPLC metode beskrevet ovenfor.
Oppløselighetsundersøkelse for hGRF
Oppløselighetsundersøkelser ble utført for å undersøke virkningen av salt-oppløsning og pH 7 fosfatbuffer på oppløseligheten av hGRF.
Kvantifisering av mengden av hGRF oppløse ble utført ved filtrasjon av den ekvili-brerte oppløsning gjennom et 0,45 um filter før fortynning og analyse ved HPLC.
Fremstilling av antidfrysetørret formulering
50 ampuller av antid/nikotinamid frysetørret produkt ble fremstilt som følger:
1) veie opp 0,7 g antidacetat (uttrykt som tørt pulver), veie opp 3,5 g mannitol og tilsette ca. 50 ml vann for injeksjoner (WFI)
2) bring begge materialer i oppløsning ved forsiktig omrøring
3) bring til avsluttende vekt på 70 g med WFI
4) fyll ampullene med 1 ml oppløsning
5) frysetørkesyklus:
laste opp produktet ved romtemperatur
bring produktet til -40°C og oppretthold i 1,5 time anvend deretter vakuum utfør primært tørking i 2 timer
hev hylletemperaturen til +20°C og oppretthold den i 16 timer hev hylletemperaturen til +40°C og oppretthold den i 5 timer for å fullstendiggjøre prosessen.
Resultater og diskusjon
Antidstabilisering i vandige opplesninger
3 måneders stabilitetstesting av 0,1 mg/ml antidoppløsninger ved pH 2, 3 og 4, justert ved å bruke fortynnet saltsyre og lagret ved -20°C, +4°C, +25 °C og +40°C er vist i tabell 1 og 2. Prosentvis degradering øket med minkende pH som definert av de observerte renhetsverdier. Det ble også sett at lagring ved -20°C påvirket negativt produktets stabilitet når pH var lavere enn 4.
Oppløselighetsundersøkelse for antid
Virkning av dH
Tabell 3 til 7 oppsummerer observasjonene innsamlet for å oppnå informasjon om oppløselighetsadferd for antid i vann for injektater (WFI), WFI surgjort med HC1 eller eddiksyre, saltoppløsning og saltoppløsning surgjort med eddiksyre. I overensstemmelse med tidligere undersøkelser øket oppløseligheten av antid når pH-verdien ble redusert.
I tabell 3 er den naturlige pH-verdi til antidacetat i oppløsning fra 4,4 til 5,0 avhengig av oppløsningens mengde. Antid kunne lett oppløses i vann i en konsentrasjon på 1,0 mg/ml, imidlertid uten ytterligere sur gjøring ble oppløselig-hetsgrensen funnet å være 8,1 mg/ml. pH-verdien ble ikke målt når oppløsningen var gelert.
Når antid ble tilsatt med 50 mg/ml til vann justert til pH-verdi 3,0 med saltsyre, ble det dannet en gel som angir delvis oppløselighet. På basis av disse resultater ville det være nødvendig å tilsette ytterligere syrer for å få en full oppløsning ved denne konsentrasjonen.
Tabell 4 og 5 viser at signifikante mengder av eddiksyre oppløste ikke effektivt antid i vann. Tilsetting av 2% eddiksyre i vann som tilsvarer 0,33 M oppløsning, (bedømt altfor konsentrert for injiserende hensikter), ble funnet å oppløse effektiv mellom 10 og 20 mg/ml antid.
Tilsetting av 5 mg/ml antid til 1% eddiksyre ga en oppløsning med pH-verdi 3,12 i nærvær av saltoppløsningen. Oppløsningen forble opaliserende og anga at legemiddeloppløsningen var mindre enn 5 mg/ml; den nøyaktige mengde ble ikke kvantifisert (tabell 6).
Tabell 7 viser at antid i en konsentrasjon på 10 mg/ml i saltoppløsning ikke er oppløselig ved en pH-verdi på 3,0 eller 4,6 ved å bruke 4% eddiksyre for å oppnå reduksjon i pH-verdi. pH-verdien ble målt når oppløsningen ble fremstilt; etter hvilket gelen gradvis ble dannet og anga delvis oppløselighet av legemidlet. Ved pH-verdi 3,0 ble oppløseligheten av legemidlet i saltoppløsning funnet å være 2,2 mg/ml sammenlignet med verdien 0,025 mg/ml ved naturlig pH på 5,4 for denne oppløsning.
Virkning av hvdrotro<p>iske oppløsende midler på antidoppløselieheten
Virkningen av forskjellige hvdrotropiske midler (1,5% og 15% vekt/vekt) i saltoppløsning ble også evaluert og er beskrevet i tabell 8 og 9. Nikotinamid og tiaminhydroklorid viste seg å være de mest effektive oppløsningsmidler.
Tabell 8 viser virkningen av lave konsentrasjoner (1,5% vekt/vekt) av hvdrotropiske midler valgt på oppløsningens pH-verdi målt før legemiddeltilsetting. Disse var imidlertid ikke effektive til å oppløse antid på et nivå på 10 mg/ml i saltoppløsning.
Eksperimentet beskrevet i tabell 8 ble gjentatt ved å bruke lavere konsentrasjoner av legemiddel og en høyere konsentrasjon av hydrotropiske midler som beskrevet i tabell 9. Ved å kvantifisere mengden av oppløst antid ble det funnet at nikotinamid var et meget godt oppløsningsmiddel for antid, med 3,3 mg/ml oppløst i 15%
(vekt/vekt) nikotinamid/saltoppløsning ved pH-verdi 5,8. Tiaminhydroklorid opp-løste også signifikante mengder av antid i saltoppløsning, med 3,0 mg/ml oppløst i 15 % (vekt/vekt) saltoppløsning. I dette tilfelle forårsaket imidlertid surgjøring av syresaltet av tiamin betydelig reduksjon av pH-verdien til 3,3 og den oppløsende kraft skyldes i stor grad surheten til denne oppløsningen, loniske hydrotropiske midler resulterte ikke i god oppløsning av antid i saltoppløsning.
Nikotinamid
Ytterligere undersøkelser ble utført for å konfirmere den oppløsende virkning av nikotinamid på antid i saltoppløsning og for å etablere den mest effektive konsentrasjonen som skal anvendes. Virkningen av konsentrasjonen av nikotinamid på antidoppløseligheten er vist i tabell 10 hvor det ble funnet at 20% nikotinamid i saltoppløsning tillater oppløsning av 8,5 mg/ml antid.
Disse resultater er vist grafisk i figur 1. Det semilogaritmiske plot viser at oppløse-ligheten av antid har et logaritmisk forhold til konsentrasjonen av nikotinamid tilstede. Den lineære natur av denne profil er viktig idet den tillater fortynnings-virkninger og bli vurdert nøyaktig og viser også at likevektsoppløselighet er nådd for legemidlet i disse oppløsninger.
Siden nikotinamid viste seg å være et svært godt oppløsningsmiddel for antid ble det foretatt en ytterligere undersøkelse for å verifisere den kjemiske kompatibilitet mellom nikotinamid og antid. Fire formuleringer av antid og nikotinamid ved forskjellige konsentrasjonsforhold og justert til pH-verdi 5 ble fremstilt og testet over 3 måneder ved +40°C, +25°C og +4°C. Stabilitetsdata er rapportert i tabell 11.
En øket viskositet med bunnfallsdannelse ble observert i formuleringen som inne-holdt 10 mg/ml antid og 5% nikotinamid etter 1 uke ved +40°C og +25 °C; ingen forandring ble observert i prøvene lagret ved +4°C. Dette angir at oppløseligheten av antid i nikotinamid/saltoppløsninger reduseres når temperaturen øker. Ingen kjemisk degradering ble observert i formuleringen etter 3 måneder, noe som angir at ingen kjemisk inkompatibilitet eksisterer mellom de to stoffer i de undersøkte forhold. Kromatografiske spor av antid var identiske med de til standarden, med tilsetting av tidlig eluerende nikotinamidtopp, som kom til syne etter en retensjonstid på 3,2 minutter.
Mengder av nikotinamid nødvendig til å oppløse antid etter injeksjon kan være større enn den isotone konsentrasjon av nikotinamid som er 4,5%. Derfor etter injeksjon på et ekstravaskulært sted, ville kroppsvæskene reekvilibreres for å justere den osmotiske balansen, noe som resulterer i en fortynning av oppløsnings-midlet. For å simulere den potensielle fortynning av en injisert formulering som kunne skje ble virkningen av å fortynne formuleringer som inneholder antid og nikotinamid i fosfatbufret oppløsning (PBS) undersøkt ved de følgende in vitro eksperimenter. Fortynningene ble gjort for å bringe nikotinamidkonsentrasjonen til 5% etter tilsetting av PBS. Oppløsninger av antid ved konsentrasjoner fra 1 til 5 mg/ml ble fremstilt i 15% nikotinamid/WFI, etterfulgt av fortynning i PBS ved en faktor på 3. Observasjoner ble utført over en periode på 3 timer med virkningen av fortynningen i PBS vist i tabell 12.
Resultatene er i god overensstemmelse med den målte oppløseligheten av antid i disse systemer, rapportert i tabell 10, hvor en oppløsning på 10% nikotinamid i saltoppløsning kan oppløse ca. 0,5 mg/ml antid. Dataene viser at det er mulig å produsere en lett overmettet oppløsning av antid i kroppsvæskene ved å fremstille, for eksempel en 2 mg/ml oppløsning av antid i 15% nikotinamid. Ved fortynning til 5% ville denne inneholde 0,67 mg/ml antid som forble i oppløsning under undersøkelsene rapportert ovenfor.
Derfor kan egnede formuleringer som inneholder for eksempel 15% nikotinamid og 2 mg/ml antid eller 5% nikotinamid og 0,5 mg/ml antid redusere utfelling på injeksjonsstedet etter administrering. Andre egnede formuleringer, såsom de beskrevet ovenfor, kan bestemmes fra deres oppløselighetsprofiler i figur 1 og er foretrukket i henhold til foreliggende oppfinnelse.
Som et resultat av eksemplene ovenfor kan antid effektivt oppløses av et antall midler som er ikke-ioniske aromatiske hydrotropiske forbindelser, mens tilsetting av ioniserte stoffer reduserer den vandige oppløselighet. Antidoppløselighet er vist å øke med redusert pH-verdi, mens den kjemiske stabilitet til antid reduseres idet pH-verdien blir redusert under verdien på pH-verdi 4.
Det er også funnet at antid forblir kjemisk stabil i nærvær av nikotinamid.
Oppløsningsundersøkelse for hGRF
Oppløseligheten av hGRF ble målt ved 25°C i vann mot saltoppløsning (lagret i en uke for å oppnå likevekt) og PBS lagret i 5 dager. Oppløselighetene var;
Etter lagring ved 40°C i en uke ble de følgende oppløseligneter observert; 0,9% NaCl 0,097 mg/ml
0,9 NaCl + 5% nikotinamid 0,875 mg/ml.
hGRF oppløsninger (5 og 20 mg/ml) ble fremstilt i vann justert til pH-verdi 3,0 og 5% eller 20% nikotinamid tilsatt. Ved å øke pH-verdien ble punktet for hGRF utfelling bestemt. Resultatene viser evnen til nikotinamid til å oppløse hGRF selv ved høy pH-verdi. Resultatene er rapportert i tabell 13.
hGRF stabilitet i vandige oppløsninger
Ved å inkorporere nikotinamid i vandige oppløsninger av hGRF er det blitt oppdaget at dette middel har en evne til dramatisk å redusere den kjemiske
degradering av dette peptid. GRF er kjent for å degraderes hurtig ved deamidering i vandig oppløsning, hvor hastigheten øker ved økende pH-verdi over 4-5. Vandige oppløsninger av hGRF ble fremstilt i vann justert til pH-verdi 7,5, som inneholder enten 0, 5 eller 20% nikotinamid og lagret for opptil 12 uker ved 4° og 40°C.
Dataene presentert i tabell 14 og 15 viser at hastigheten av deamidering er hovedsakelig redusert i nærvær av nikotinamid, spesielt hastigheten av deamidering i asparagin ved posisjon 8 i hGRF, med oppløsninger som er mer stabile ved lave temperaturer.
Siden deamidering skjer i oppløsning er vannaktiviteten en viktig faktor som styrer hastigheten av degradering. Derfor, siden hGRF er oppløselig i propylenglykol ble stabiliteten av hGRF oppløst i dette oppløsningsmiddel studert for å undersøke virkningen av deamideringsreaksjonen.
Data presentert i tabell 16 og 17 viser at degradering via deamidering ved asparagin i posisjon 8 ble redusert til et meget lavt nivå i denne oppløsning. Dataene viser også at hGRF oppløst i propylenglykol viser hovedsakelig degradering via ruter som ikke enda er blitt fullt ut bestemt, med tallrike nye degraderingsprodukter dannet som topper som elueres etter hovedtoppen til hGRF under de anvendte kromatografiske betingelser.
Det kan klart sees av dataene at tilsetting av nikotinamid til oppløsningen av hGRF i propylenglykol forårsaker en betydelig reduksjon i nivå av disse degraderingsprodukter. Hastigheten av degradering ble igjen påvirket av temperatur med oppløsningene ved 4°C som mer stabile enn ved 40°C.
For å evaluere virkningen av å kombinere både nikotinamid og propylenglykol i en vandig oppløsning av hGRF, ble lOmg hGRF oppløst i en oppløsning som inneholder 60% propylenglykol og 20% nikotinamid, fortynnet opptil volum med vann justert til pH-verdi 7,5.
Dataene presentert i tabell 18,19 og 20 demonstrerer at degradering via deamidering ved asparagin i posisjon 8 ble redusert til et meget lavt nivå i denne oppløsning og ved 4°C var hastigheten av degradering tilstrekkelig lav til å bli vurdert for farmasøytiske anvendelser.
Disse dataene viser stabiliseringen av vandig oppløsninger av hGRF ved anvendelse av nikotinamid og inkorporering av propylenglykol. Det er vurdert at for forskjellige farmasøytiske anvendelser kunne sammensetningen optimaliseres eller at ikke-vandige oppløsninger kunne anvendes for å redusere vannaktiviteten.
De stabiliserende virkninger av nikotinamid er imidlertid nødvendig for effektiv farmasøytisk yteevne.
Forkortelser i tabell 14-15:
nr = ikke kjent, Sukk-D3 + Asp<g> kan elueres som en overlappende topp ? - flere karakteriseringer nødvendig for å konfirmere toppidentitet rtr= retensjonstidsforhold
REFERANSER
Bongers, J., et al., ba. J. Peptide. Protein Res. 39,364-374,1992;
Caimon I.B., J. Pharm. Sa., 84,953-958, 1995;
Felix A.M. et at., Peptides, editors: Girart E. and Andreu D., pp 732-733, Escom Publishers 1991;
Friedman,' A.R. et aL, Int. J. Peptide. Protein Res., 37,14-20, 1991;
Golighuy L., et al., Med. Taxtcol., 3, 128-165,1988;
Graham C.W. et aL, Anaesthesia & Analgtsia, 56,409-13,1977;
Jain HK. et aL, The Eastem Pharmacist, November, 51-54, 1986 Physkåans Desk Reference, Librium monograph, 47th Edition, 1993;
Leone Bay A, et al., J. Med Chem., 39(13), 2571-2578,1996;
Maa Y.F. et al., Int. J. Pharm., 140 (2) : 155-168,1996;
Rasool et al., J. Pharm, Sei., 80(4), 387 - 393, 1991;
SasakiH., BioL Pharm. Bull. (Japan), 18/1, 169-171, 1995;
Serono Symposia USA, Growth hormone secretagogues, Chapter 3, editors, B.B. Bercu & R.F. Walker, Springer-Verlag, New York, 1996;
Spiegel AJ. et al., J. Pharm. Sei., 52,917-927,1963;
Wang Y-C.J. et al., J. Parenter. DrugAssoc., 34,452-462,1980; ..
Yalkowsky S .R et al., DruglnL Gin. Pharm., 11,417-419,1977;
Yalkowsky S.H. et al„ J. Pharm. Sei., 74,416-412,1986.

Claims (9)

1. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter; a) en LHRH peptidagonist, en LHRH antagonist eller en veksthormonfrigjørende peptidfaktor som aktiv ingrediens; b) nikotidamid; og c) en fysiologisk vandig oppløsning.
2. Farmasøytisk sammensetning som angitt i krav 1, karakterisert ved at den aktive ingrediens er en LHRH peptidantagonist.
3. Farmasøytisk sammensetning som angitt i ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at den aktive ingrediens er antid eller human GRF.
4. Farmasøytisk sammensetning som angitt i ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at den er lyofilisert og rekonstituerbar, og ytterligere omfatter en eller flere stabiliserende midler.
5. Farmasøytisk sammensetning som angitt i ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at den ytterligere omfatter propylenglykol.
6. Farmasøytisk sammensetning som angitt i ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at den er egnet for parenteral, oral, nasal eller pulmonal administreringsrute.
7. Farmasøytisk sammensetning som angitt i ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at den ytterligere omfatter en eller flere farmasøytiske akseptable eksipienter.
8. Farmasøytisk sammensetning som angitt i ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at den er egnet for injeksjon.
9. Farmasøytisk sammensetning som angitt i krav 3, karakterisert ved at den har det følgende sammensetningsområder;
NO19995763A 1997-05-28 1999-11-24 Farmasoytiske sammensetninger som inneholder peptider med lav opploselighet i fysiologisk medium NO323697B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97108593A EP0880968A1 (en) 1997-05-28 1997-05-28 Pharmaceutical compositions of peptides having low solubility in physiological medium
EP97121246A EP0880969A1 (en) 1997-05-28 1997-12-03 Pharmaceutical compositions of peptides having low solubility in physiological medium
PCT/EP1998/003079 WO1998053844A1 (en) 1997-05-28 1998-05-26 Pharmaceutical compostions of peptides having low solubility in physiological medium

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO995763D0 NO995763D0 (no) 1999-11-24
NO995763L NO995763L (no) 1999-11-24
NO323697B1 true NO323697B1 (no) 2007-06-25

Family

ID=26145485

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19995763A NO323697B1 (no) 1997-05-28 1999-11-24 Farmasoytiske sammensetninger som inneholder peptider med lav opploselighet i fysiologisk medium

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6331520B1 (no)
EP (2) EP0880969A1 (no)
JP (1) JP2002502384A (no)
KR (1) KR100552546B1 (no)
CN (1) CN1159062C (no)
AR (1) AR012868A1 (no)
AT (1) ATE252909T1 (no)
AU (1) AU743152B2 (no)
BG (1) BG64668B1 (no)
BR (1) BR9809708A (no)
CA (1) CA2291765A1 (no)
CZ (1) CZ298825B6 (no)
DE (1) DE69819322T2 (no)
DK (1) DK0984788T3 (no)
EA (1) EA002227B1 (no)
EE (1) EE04001B1 (no)
ES (1) ES2210772T3 (no)
HK (1) HK1029928A1 (no)
IL (2) IL133176A0 (no)
NO (1) NO323697B1 (no)
NZ (1) NZ500777A (no)
PL (1) PL192647B1 (no)
PT (1) PT984788E (no)
SI (1) SI0984788T1 (no)
SK (1) SK284640B6 (no)
TR (1) TR199902865T2 (no)
WO (1) WO1998053844A1 (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8343186B2 (en) 2004-04-06 2013-01-01 Arthrex, Inc. Fully threaded suture anchor with transverse anchor pin
EP1064934A1 (en) 1999-06-30 2001-01-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. GRF-containing lyophilized pharmaceutical composition
US20020061838A1 (en) * 2000-05-17 2002-05-23 Barton Holmquist Peptide pharmaceutical formulations
US20040229334A1 (en) * 2003-05-15 2004-11-18 Mendoza Christine B. Process for manufacture of nematode-extracted anticoagulant protein (NAP)
EP2142207A4 (en) * 2007-04-04 2013-01-16 Theratechnologies Inc PHARMACEUTICAL FORMULATIONS OF GHRH MOLECULES
JP6224586B2 (ja) 2012-07-10 2017-11-01 武田薬品工業株式会社 注射用製剤
US9107853B2 (en) 2012-10-12 2015-08-18 L'oreal S.A. Compositions containing phenolic compounds and hydrotropes for cosmetic use
JP6295261B2 (ja) * 2012-10-12 2018-03-14 ロレアル 少なくとも一種のヒドロトロープ及び少なくとも一種の活性化合物を含む化粧品組成物
US9018177B2 (en) 2012-10-12 2015-04-28 L'oreal S.A. Cosmetic compositions for increasing bioavailability of the active compounds baicalin and/or vitamin C
US9072919B2 (en) 2012-10-12 2015-07-07 L'oreal S.A. Synergistic antioxidant cosmetic compositions containing at least one of baicalin and taxifolin, at least one of caffeine and nicotinamide, at least one of vitamin C and resveratrol and ferulic acid
US9023826B2 (en) 2012-10-12 2015-05-05 L'oreal S.A. Compositions containing adenosine and the hydrotropes caffeine and nicotinamide for cosmetic use
US9669242B2 (en) 2013-07-01 2017-06-06 L'oreal Compositions containing at least two phenolic compounds, a lipid-soluble antioxidant and at least one hydrotrope for cosmetic use
JP6634758B2 (ja) * 2015-09-25 2020-01-22 ニプロ株式会社 液体組成物及び凍結乾燥製剤
JP7030720B2 (ja) 2016-02-16 2022-03-07 ストロングブリッジ ダブリン リミテッド 先端巨大症、先端巨大症がん、ｓｓｔ－ｒ５発現腫瘍、２型糖尿病、高血糖症、及びホルモン関連腫瘍の治療において使用するための、生理学的条件において難溶性であるベルドレオチド

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4563352A (en) * 1982-10-04 1986-01-07 The Salk Institute For Biological Studies Human pancreatic GRF
US4935491A (en) * 1987-08-24 1990-06-19 Board Of Regents, The University Of Texas System Effective antagonists of the luteinizing hormone releasing hormone which release negligible histamine
EP0374120A3 (en) * 1988-12-13 1991-07-31 Monsanto Company Comosition for controlled release of polypeptides
DE69019534T2 (de) * 1989-12-21 1995-09-21 Novo Nordisk As Insulinzubereitungen, die nikotinsäure oder nikotinamid enthalten.
AU653026B2 (en) * 1991-06-07 1994-09-15 Teikoku Seiyaku Kabushiki Kaisha Physiologically active polypeptide-containing pharmaceutical composition
US5487898A (en) * 1991-08-26 1996-01-30 Abbott Laboratories Compositions and method for the sublingual or buccal administration therapeutic agents
ES2153362T3 (es) * 1991-08-26 2001-03-01 Abbott Lab Composiciones y procedimientos de administracion sublingual o bucal de agentes terapeuticos.
US5446025A (en) * 1992-06-12 1995-08-29 Abbott Laboratories Formulations and method of the percutaneous administration of leuprolide
CA2123144A1 (en) * 1993-05-10 1994-11-11 David Bodmer Stabilisation of pharmacologically active compounds in sustained release compositions
TW280770B (no) * 1993-10-15 1996-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
WO1996010417A1 (en) * 1994-10-04 1996-04-11 Novo Nordisk A/S PREPARATIONS CONTAINING AspB28 HUMAN INSULIN AND NICOTINAMIDE
KR100236393B1 (ko) * 1996-02-02 1999-12-15 나까니시 히로유끼 사람성장호르몬을 함유하는 의약제제

Also Published As

Publication number Publication date
ATE252909T1 (de) 2003-11-15
DE69819322D1 (de) 2003-12-04
US6331520B1 (en) 2001-12-18
SI0984788T1 (en) 2004-02-29
CZ298825B6 (cs) 2008-02-20
DK0984788T3 (da) 2004-03-08
AU8106298A (en) 1998-12-30
EE04001B1 (et) 2003-04-15
JP2002502384A (ja) 2002-01-22
EP0984788A1 (en) 2000-03-15
AR012868A1 (es) 2000-11-22
CZ423199A3 (cs) 2000-05-17
EE9900545A (et) 2000-06-15
EP0880969A1 (en) 1998-12-02
CN1159062C (zh) 2004-07-28
WO1998053844A1 (en) 1998-12-03
NO995763D0 (no) 1999-11-24
AU743152B2 (en) 2002-01-17
TR199902865T2 (xx) 2000-05-22
EA002227B1 (ru) 2002-02-28
ES2210772T3 (es) 2004-07-01
PL192647B1 (pl) 2006-11-30
BR9809708A (pt) 2000-07-11
PT984788E (pt) 2004-01-30
SK159799A3 (en) 2000-07-11
NZ500777A (en) 2001-09-28
EA199901089A1 (ru) 2000-06-26
SK284640B6 (sk) 2005-08-04
HK1029928A1 (en) 2001-04-20
PL336982A1 (en) 2000-07-31
BG64668B1 (bg) 2005-11-30
CN1263469A (zh) 2000-08-16
NO995763L (no) 1999-11-24
IL133176A0 (en) 2001-03-19
EP0984788B1 (en) 2003-10-29
CA2291765A1 (en) 1998-12-03
BG103884A (en) 2000-07-31
DE69819322T2 (de) 2004-07-29
IL133176A (en) 2006-08-01
KR20010012253A (ko) 2001-02-15
KR100552546B1 (ko) 2006-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2350487T3 (es) Administración intranasal de péptidos reguladores de glucosa.
NO323697B1 (no) Farmasoytiske sammensetninger som inneholder peptider med lav opploselighet i fysiologisk medium
WO2001049314A2 (en) Glp-2 formulations
JP2005537232A (ja) アミリンアゴニストペプチドの製剤
US20060052306A1 (en) GRAS composition for enhanced mucosal delivery of parathyroid hormone
AU2007281433A1 (en) Compositions for intranasal delivery of human insulin and uses thereof
TW200950801A (en) Compositions of peptides and processes of preparation thereof
ES2862193T3 (es) Formulación líquida estable de gonadotropina
RU2333743C2 (ru) Фармацевтическая гелевая композиция для лечения заболеваний, способ ее получения и соответствующий набор
JP2022535555A (ja) Ｇｌｐ１／２二重アゴニストの非経口医薬組成物
EP1297850B1 (en) Medicinal preparations for treating sex hormone-dependent diseases
EP0880968A1 (en) Pharmaceutical compositions of peptides having low solubility in physiological medium
MXPA99010863A (en) Pharmaceutical compostions of peptides having low solubility in physiological medium
AU778208C (en) GRF-containing lyophilized pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
CREP Change of representative

Representative=s name: ONSAGERS AS, POSTBOKS 6963 ST OLAVS PLASS, 0130 OS