JP2001504442A

JP2001504442A - ペプチド類の水性配合物

Info

Publication number: JP2001504442A
Application number: JP50421998A
Authority: JP
Inventors: スチーブンソン，シンシア，エル．; タオ，サリー，エイ．; プレストレルスキイ，スチーブン，ジェイ．; ライト，ジェレミイ，シー．; レオナード，ジョー; ビー．エッケンホフ，ジエイムズ
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1996-07-03
Filing date: 1997-07-01
Publication date: 2001-04-03
Also published as: CO4890855A1; TW586932B; BR9710131A; US6068850A; NO323296B1; ID19305A; PL189403B1; PL330903A1; ES2213828T3; CN1224357A; SK179898A3; EP0909177B1; AU3574897A; AR007715A1; CA2259505A1; DE69727572T2; RO120611B1; HU225691B1; RU2201248C2; ATE259241T1

Abstract

(57)【要約】この発明は高い濃度でのペプチド化合物の安定な液体水性配合物に関する。これらの安定な配合物は水中に少なくとも約１０％のペフチドを含む。それらは長期間高められた温度で貯えられることが出来そして特に、医薬の長期間送り出しのための植え込み可能な送り出し器具において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】ペプチド類の水性配合物発明の分野この発明は高い濃度でのペプチド化合物の安定な水性配合物に関する。発明の背景上記刊行物、特許又は特許出願の各々の開示は、各々それぞれの刊行物、特許および特許出願の言語が特定され、個々に参照されることにより、その全体が同じ範囲で本明細書に組み入れられる。黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）はまた、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）として知られており、構造： pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂ を有するデカペプチド類である。それは視床下部により分泌されそして下垂体上の受容体に結合し、黄体形成ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を放出する。ＬＨおよびＦＳＨは性腺を刺激してステロイドホルモンを合成する。作動薬として働くＬＨＲＨに関連するペプチドおよび拮抗薬として働くＬＨＲＨに関連するペプチドを包含するＬＨＲＨの多くの類似体が知られている〔１−１５〕。ＬＨＲＨ類似体は前立腺癌、良性前立腺肥大、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮線維腫、性的早熟または乳癌のようなホルモン依存性疾患を治療するために有用であることおよび避妊薬として有用であることが知られている〔８〕。繰り返しての投与の後、有効受容体の数を減少させ、ステロイドホルモンの生成を抑制する作動薬ＬＨＲＨ−関連化合物、および内因性ＬＨＲＨの持続的抑制のために連続的に投与されなければならない拮抗薬ＬＨＲＨ−関連化合物の両方のために持続的放出性投与が好ましい〔８〕。医薬、特にペプチド医薬の持続的非経口送り出しは多くの利点を提供する。広い種々の医薬または他の有益な薬剤の持続的送り出しの植え込み可能な器具（ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅｄｅｖｉｃｅ）の使用は当業界において周知である。典型的な器具は例えば、米国特許第５，０３４，２２９号、同第５，０５７，３１８号および同第５，１１０，５９６号に記載されている。これらの特許の各々の開示を参照することにより本明細書に組み入れる。一般にＬＨＲＨ−関連化合物を包含する、ペプチド類の経口生体内利用性能は低い〔１６−１７〕。非経口注射のために使用されるＬＨＲＨ、その類似体及び関連化合物の現在市販されている水性配合物は比較的に低い濃度のＬＨＲＨ−関連化合物（０．０５〜５ｍｇ／ｍｌ）を一般に含有しそしてマンニトールまたはラクトースのような賦形剤をまた含有することが出来る〔１８−２０〕。ＬＨＲＨ−関連化合物のそのような配合物は冷却して貯蔵されなければならないかまたは短期間であれば室温で、貯蔵されることが出来る。１〜３か月の期間にわたっての持続的放出のために投与されるＬＨＲＨ−関連化合物の市販の貯留（ｄｅｐｏｔ）配合物は、皮下に注射されるべきシリンダーとして提供されるＤ，Ｌ−乳酸とグリコール酸との共重合体のマトリックス中に分散された１５％ＬＨＲＨ−関連化合物から構成される配合物や〔１〕Ｄ，Ｌ− 乳酸とグルコール酸との共重合体の殻により取り囲まれた、ＬＨＲＨ−関連化合物およびゼラチンの核からなる微小粒子から構成される配合物を包含する。これらの微小粒子は皮下にまたは筋肉内に注射するための希釈剤中に懸濁される〔２１、２６〕。これらの製品は、室温またはそれ以下で貯蔵されなければならない。ＬＨＲＨ−関連化合物の水性配合物は、化学的不安定性および物理的不安定性ならびに照射線照射後の劣化を示すことが知られている〔１２−１６、２２−２５〕。安定であること（ｔ₉₀約５年間）が示された配合物は室温（２５℃）より高くない温度で貯蔵される非常に低い濃度（２５μｇ／ｍｌ）の水性緩衝化（１０ｍＭ、０．１５のイオン強度）溶液であった〔１５〕。ペプチド類の安定な高い濃度の水性配合物の必要性がある。発明の概要本発明は少なくとも約１０％の濃度での水中のペプチド化合物の溶液である安定な水性配合物を提供する。これらの安定な高い濃度の配合物は長期間にわたって高められた温度（例えば、３７℃）で貯蔵されることが出来そして特に、医薬の長期間送り出し（例えば１〜１２か月またはそれより長く）のための植え込み可能な送り出し器具（ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅｄｅｌｉｖｅｒｙｄｅｖｉｃｅ）において有用である。本水性配合物は場合によって、緩衝剤、賦形剤、エタノール（ＥｔＯＨ）、界面活性剤または保存料を含んでよい。１つの面において、本発明は、ペプチド化合物の安定な水性配合物を提供し、前記配合物は少なくとも約１０％（重量／重量）のペプチド化合物および水を含む。他の面において、本発明はペプチド化合物の安定な水性配合物の製造方法を提供し、前記方法は水中に少なくとも約１０％（重量／重量）のペプチド化合物を溶解することからなる。なお別の面において、本発明は、ペプチド化合物の投与により緩和されることが出来る症状を患っている患者を治療する方法を提供し、前記方法は少なくとも約１０％（重量／重量）のペブチド化合物および水を含む安定な水性配合物の有効量を前記患者に投与することからなる。図面の簡単な記載図１は、逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）により測定されたとき、８０℃で２か月後に、水中の４０％酢酸ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅａｃｅｔａｔｅ）溶液の安定性を例示する。図２は、サイズ排除クロマトグラフィ（ゲル濾過クロマトグラフィ）（ＳＥＣ）により、注入された図１と同じサンプルを示す。この図は殆ど凝集がないことを示し、何らかの凝集が存在する場合は二量体または三量体生成物からなり、それ以上の高い程度の凝集がないことを示す。図３は、水中酢酸ロイプロリドの４０％溶液からのロイプロリドの損失を示すアレニウスプロットを示す。図４は、８０℃で約３か月後の水中４０％酢酸ロイプロリド溶液の化学的且つ物理的安定性を例示する。図５は、３７℃、５０℃、６５℃および８０℃で３か月〜６か月の期間にわたって水中４０％溶液から疑似一次速度論にあてはまっている酢酸ロイプロリドの損失を例示する。図６は、３７℃で９か月後の水中４０％酢酸ロイプロリドの溶液の化学的且つ物理的安定性を例示する。図７は、８０℃で１４日後の酢酸緩衝液およびマンニトール中の３０％ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）溶液の安定性を例示する。図８は、ロイプロリドのゲル化および非ゲル化水性配合物（３７０ｍｇ／ｍｌ）の両方が、３７℃で６か月の期間にわたって安定な状態であったことを例示する。発明の詳細な記載本発明は、水中に高い濃度（即ち、少なくとも約１０％）のペプチド化合物を溶解すると、安定な水性配合物を生ずることの予想外の発見に基づいている。低い温度（４〜２５℃）で貯蔵されなければならないＥＤＴＡまたはアスコルビン酸のような賦形剤を含有する希薄な緩衝化水溶液であるペプチド化合物の従来知られている水性配合物は、酸／塩基触媒作用加水分解、脱アミド化、ラセミ化および酸化のような劣化の経路を経て劣化生成物を形成する。対照的に、本請求の範囲の配合物は、高められた温度（例えば、３７℃〜８０℃）で高い濃度でペプチド化合物を安定化し、したがって他の場合では実施不可能である植え込み可能な送り出し器具（ｄｅｖｉｃｅ）でのペプチドの送り出しを可能にする。標準のペプチドおよびたんぱく質配合物は希薄な水溶液からなる。ペプチド配合物の２つの重要な面は、医薬分子の溶解化および安定化を包含する。ペプチドの安定性は通常、ｐＨ、緩衝液のタイプ、イオン強度、賦形剤（ＥＤＴＡ、アスコルビン酸、等）の１つまたはそれ以上を変えることにより達成されている。対照的に、本発明においては、水中に高い濃度のペプチドを配合することによって安定な溶液を提供する。本発明は、化学的劣化および物理的劣化の両方に対して、ペプチド配合物を安定化させるために、水溶液中に高い濃度のペプチドを用いることからなる。Ａ．定義本明細書において用いられるものとして以下の用語は以下の意味を有する：用語“化学的安定性”とは酸化または加水分解のような化学的経路により許容出来るパーセンテージの劣化生成物が形成されることを意味する。特に、３７℃ で２か月後に約２０％より多くない分解生成物が形成されるならば、配合物は化学的に安定であると考えられる。用語“物理的安定性”とは許容出来るパーセンテージの凝集体（例えば、二量体、三量体およびそれより大きな形態）が形成されることを意味する。特に、配合物は３７℃で２か月後に、約１５％より多くない凝集体が形成されるならば物理的に安定であると考えられる。用語“安定な配合物”とは３７℃で２か月後（または高められた温度で均等な条件で）少なくとも約６５％の化学的に且つ物理的に安定なペプチド化合物が残っていることを意味する。特に好ましい配合物はこれらの条件下で少なくとも約８０％の化学的に且つ物理的に安定な化合物を維持している配合物である。特に好ましい安定な配合物は殺菌用照射線照射（例えば、ガンマ線、ベータ線または電子ビーム照射）後に劣化を示さない配合物である。用語“ペプチド”および（または）“ペプチド化合物”とはアミド（ＣＯＮＨ）結合により一緒に結合された約５０までのアミノ酸残基の重合体を意味する。これらのいずれかの類似体、誘導体、作動薬、拮抗薬および製薬的に許容出来る塩は、これらの用語に包含される。その用語はまた、それらの構造の一部としてのＤ−またはＬ−配置および（または）ペプトン擬態（ｐｅｐｔｏｍｉｍｅｔｉｃ）単位におけるＤ−アミノ酸、変性された、誘導体化されたまたは非天然由来のアミノ酸を有するペプチド類および（または）ペプチド化合物を包含する。用語“ＬＨＲＨ−関連化合物”とは黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）およびその類似体およびその製薬的に許容出来る塩を意味する。オクタ−、ノナ−およびデカペプチドＬＨＲＨ作動薬および拮抗薬は、天然のＬＨＲＨと同様に用語ＬＨＲＨ−関連化合物に包含される。特に好ましいＬＨＲＨ−関連化合物は、ＬＨＲＨ、ロイプロリド、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、ナファレリン（ｎａｆａｒｅｌｉｎ）および他の既知の活性な作動薬および拮抗薬を包含する〔１−２１〕。用語“高い濃度”とは特定のＬＧＲＨ−関連化合物の少なくとも約１０％（重量／重量）および最大溶解度までを意味する。用語“賦形剤”とは、希釈剤またはビヒクルとして形状および粘稠度を与えるために加えられる、配合物中の多かれ少なかれ不活性な物質である。賦形剤は、配合物中に医薬を溶解するために用いられるＥｔＯＨのような溶媒からそして配合物中に医薬を溶解化するために用いられるＴｗｅｅｎ２０のような非イオン性界面活性剤からそして微生物の増殖を防止しまたは阻止するために用いられるベンジルアルコール、メチルパラベンまたはプロピルパラベンのような保存料から、区別される。用語“緩衝能力”とは、溶液に酸またアルカリを加えたときに、他の場合では起こり得るｐＨにおける何らかの変化を減少させる、溶液中の酸／塩基対の混合物の存在に起因する溶液の能力を意味する。用語“極性非プロトン（ａｐｒｏｔｉｃ）性溶媒”とは酸性水素を含有しないそして水素結合供与体として働かない極性溶媒を意味する。極性非プロトン性溶媒の例はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ヘキサメチルホスホロトリアミド（ＨＭＰＴ）およびｎ−メチルピロリドンである。Ｂ．配合物の製造本発明は、高められた温度で長期間にわたって安定であるペプチド化合物の高い濃度の液体水性配合物に関する。標準の希薄な水性ペプチドおよびたんぱく質配合物は、安定性を達成するために、緩衝液タイプ、イオン強度、ｐＨおよび賦形剤（例えば、ＥＤＴＡおよびアスコルビン酸）のてぎわのよい処理を必要とする。対照的に、本請求の範囲の配合物は、水中に溶解される高い濃度（少なくとも約１０％（重量／重量））の化合物の使用によりペプチド化合物の安定化を達成する。本発明を用いて配合されることが出来るペプチド類およびペプチド化合物の例は、生物学的活性を有する、あるいは疾患または他の病的症状を治療するために用いられることが出来るペプチド類を包含する。それらは副腎皮質刺激ホルモン、アンギオテンシンＩ、アンギオテンシンII、心房性ナトリウム排泄増加性ペプチド、ボンベシン、ブラジキニン、カルシトニン、セレベリン、ジノルフィンＡ、アルファ−エンドルフィン、ベータエンドルフィン、エンドセリン、エンケファリン、表皮成長因子、フェルチレリン（ｆｅｒｔｉｒｅｌｉｎ）、小胞性性腺刺激ホルモン放出ペプチド、ガラニン（ｇａｌａｎｉｎ）、グルカゴン、ゴナドレリン、性腺刺激ホルモン、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、成長ホルモン放出ペプチド、ヒストレリン（ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ）、インシュリン、ロイプロリド、ＬＨＲＨ、モチリン、ナファレリン（ｎａｆａｒｅｌｉｎ）、ニューロテンシン、オキシトシン、ソマトスタチン、Ｐ物質（サブスタンスＰ）、腫瘍壊死因子、トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）およびバソプレシンを包含するが、しかしそれらに限定されない。上記物質の類似体、誘導体、拮抗薬、作動薬および製薬的に許容出来る塩がまた使用されることが出来る。配合されるべき特定のペプチド化合物に依存して、イオン強度およびｐＨは考慮する価値がある要因であろう。例えば、本発明者は、酢酸ロイプロリドの好ましい水性配合物は低いイオン強度および約４〜約６のｐＨを有することを見出した。本発明の配合物および方法において有用なペプチド化合物は、塩、好ましくは製薬的に許容出来る塩の形で使用されることが出来る。有用な塩は当業者に知られておりそして無機酸、有機酸、無機塩基または有機塩基との塩を包含する。好ましい塩は酢酸塩である。親水性でありそして水中に容易に溶解出来るペプチド化合物が、本発明において使用するために好ましい。当業者はどの化合物が有用であるかをその水溶性に基づいて容易に決定出来る。即ちその化合物は少なくとも約１０％（重量／重量）で水中に可溶性でなければならない。好ましくは、これはまた、製薬的に有効な量である。特に好ましいペプチド化合物はロイプロリドおよび酢酸ロイプロリドを包含するＬＨＲＨ−関連化合物である。ペプチドの割合は、化合物、治療される症状、化合物の溶解度、子期される投与量および投与の期間に依存して変化させることが出来る。（例えばＧｉｌｍａｎ等著、ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第７版（１９８５）およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版，（１９９０）参照：それらの開示を参照することにより本明細書に組み入れる）。ペプチド化合物の濃度は少なくとも約１０％（重量／重量）からその化合物の最大溶解度の範囲にわたることが出来る。好ましい範囲は約２０〜約６０％（重量／重量）である。現在さらに好ましい範囲は約３０〜約５０％（重量／重量）でありそして最も好ましい範囲は約３５〜約４５％（重量／重量）である。一般に本発明の安定な配合物は、ｐＨ調節を行ってもよいけれども、所望のペプチド化合物の治療的に有効な量を水中に単に溶解することにより造られることが出来る。緩衝剤、賦形剤、ＥｔＯＨのような溶媒、非イオン性界面活性剤のような溶解化剤および保存料を製薬的ペプチド配合物に加えることが有益であり得ることは当業者に知られている。（例えば、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版（１９９０）参照）。そのような薬剤は場合により、本請求の範囲の配合物に加えられてよい。Ｃ．方法論高い濃度（少なくとも約１０％）ペプチド化合物を水中に溶解することによりペプチド化合物の安定な水性配合物が造られることが出来ることを本発明者は見い出した。本発明者は、高められた温度で、ＬＨＲＨ−関連化合物ロイプロリドを促進エージングに付しそして配合物の化学的且つ物理的安定性を測定することにより、これらのペプチド化合物の配合物、特にＬＨＲＨ−関連化合物ロイプロリドの配合物を、安定性について試験した。（例えば表IIIおよび図１、２、６および７に示される）これらの研究の結果は、３7℃で１年間の貯蔵を想定する条件またはそれを越える条件で安定であったことを示している。本発明者はまた、２．５メガラドのガンマ線照射後の安定性について本明細書において記載されたとおりにして造られたペプチド化合物の配合物を試験した。表IVに示された結果は、そのような照射線照射の後に、これらの配合物が化学的に且つ物理的に安定な状態のままであったことを示している。電子ビーム照射に付された配合物がまた安定であることが分かった。表Ｉに示されるように、本発明者は、水中にペプチド化合物を溶解し（または溶解するように試み）、次にそれらを高められた温度で促進エージングに付すことにより、安定性について、広い種々のペプチド配合物、特にロイプロリド、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、ＬＨＲＨ、アンギオテンシンＩ、ブラジキニン、カルシトニン、インシュリン、トリプシノーゲンおよびバソプレシンを試験した。配合物の安定性が測定された。結果は、Ｅ_a＝２２．２キロカロリー／モルを想定する３７℃での半減期として表Ｉに提供される。試験された広い範囲のペプチドは水中に可溶性でありそして試験条件下に安定な状態のままであった。水中への特定のペプチドの溶解度および得られた溶液の安定性は当業者に知られている慣用の方法を用いて容易に決定される。表Ｉ：水中に配合されたペプチド類の安定性＊Ｅ_a＝２２．２キロカロリー／モルを想定しての３７℃での半減期３７℃で６か月間貯蔵された水中４０％ロイプロリドの配合物は、溶液からのペプチドの全体的損失により測定された線形劣化を示した。これらのデータの分析は２２．２キロカロリー／モルの活性化エネルギー（Ｅ_a）および１３．８カ月のｔ₉₀を提供し、高められた温度でのこれらの配合物の安定性を示している。本発明者はまた、本発明の或る種のペプチド配合物が静菌性（即ち、細菌の増殖を阻止する）、殺菌性（細菌の死滅を生じさせる）および殺胞子性（胞子を殺す）であることが予想外に分かった。特に、５０〜４００ｍｇ／ｍｌのロイプロリド配合物は、静菌活性、殺菌活性および殺胞子活性を示した。それらのサンプルの安定性は細菌を用いてのスパイキング（ｓｐｉｋｉｎｇ）により影響されず、殺菌され且つ溶解された細菌から放出された酵素が、本生成物の安定性に有害な影響を与えなかったことをことを示した。このことは、これらの配合物が酵素活性に対して伝達性でなかったことを示している。或る種のペプチド類、例えばカルシトニンおよびロイプロリドは、物理的に不安定であり、水溶液に配合されたとき、凝集化、ゲル化および繊維化を示すことが知られている。例えば、ロイプロリドは、ペプチド濃度の増大、塩の導入または穏やかなかき混ぜによりゲルに誘導される可能性がある。物理的安定性を改良すると、植え込み可能な医薬送り出しシステムを用いての投与を含めて、より容易な非経口投与を可能にすることが出来る。ロイプロリド、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）およびカルシトニンのような或る種のペプチド類の水性配合物にＤＭＳＯのような極性非プロトン性溶媒を加えると配合物のゲル化を防止することが予想外に分かった。このことは明らかに非水性極性非プロトン性溶媒が、ベータシート構造に復元しないランダムコイル／アルファらせん構造をペプチドに形成させそしてそれ故にゲル化させないからである。したがってこれらの溶媒はゲル化防止の効果を有する。さらに、６週間３７℃で貯蔵されたロイプロリド（３７０ｍｇ／ｍｌ）のゲル化または非ゲル化水性配合物の研究は、ＲＰ−ＨＰＬＣで評価分析したときに、同様な化学的安定性プロフィールを示した。結果を図８に示す。同様に、液体および（かき混ぜによる）ゲル化水性ロイプロリド配合物（３７０ｍｇ／ｍｌ）の安定性が３７℃でインビトロでそしてラットにおけるインビボでそれぞれ研究された。結果が表IIに示されそしてゲル化配合物および液体配合物の両方が１８週間の期間にわたって安定な状態であったことを示している。表II：液体およびゲル化水性ロイプロリド配合物の安定性研究本発明の主要な面は、高い濃度のペプチド化合物を含有する水溶液が長期間にわたって高い温度で安定であることである。これらの配合物は、それらが室温でまたは室温以上の温度で長期間にわたって輸送されそして（または）貯蔵されることが出来る点において有利である。それらはまた、植え込み可能な送り出し器具において使用されるのに適している。発明の例の開示以下の方法は以下の例における研究を行うために用いられた。１．酢酸ロイプロリド溶液の製造（例えば、ミズリー州、セントルイスのＭａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ市販の）酢酸ロイプロリドを秤量し、適当な濃度（重量／重量）で、秤量された量のビヒクル（消毒蒸留水、エタノール／水または非イオン性界面活性剤を有する水）に加え、次に穏やかにかき混ぜて溶解させる。他のように示されない限り、ロイプロリド遊離塩基含有量は、３７％遊離塩基であるとの分析力価（ｐｏｔｅｎｃｙ）値の検定証（ｃｅｒｔｉｆｉｃａｔｅ）から計算された。これは特に示されない限り、４０％酢酸ロイプロリドであった。２．液貯めの製造（米国特許出願シリアル第０８／５９５，７６１号（これを参照することにより本明細書に組み入れる）に開示されているような）植え込み可能な医薬送り出し器具の液貯め（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）に適当な酢酸ロイプロリド溶液を充填した。充填された器具は次に安定性試験を受けた。その配合物は各々の末端を封鎖する重合体プラグを有するチタンまたは重合体液貯め中に充填された。その充填された液貯めは次にポリホィル（ｐｏｌｙｆｏｉｌ）バッグ中に封入されそして安定性試験用オーブン中に置かれた。これらの器具の液貯め内の配合物は外側の環境から完全に隔離されていることに留意されるべきである。３．逆相−ＨＰＬＣ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）サンプルの劣化を最小にするために、冷却自動サンプル採取器（４℃）を用い、勾配溶離逆相ＨＰＬＣを用いて、ロイプロリド濃度および％ピーク面積についてすべての安定性サンプルを分析した。用いられたクロマトグラフィ条件は下に示される。ＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィ条件４〜６つの異なる濃度水準、典型的には０．１〜１．２ｍｇ／ｍｌで（水中の）ロイプロリド標準を安定性サンプルと一緒に実験した。標準セット間において４０より多くないサンプルで、安定性サンプルと標準セットをまとめて扱った。空隙容量と実験の４５分との間のすべてのピークは集積された。ロイプロリド標準についての集積されたピーク面積は、濃度の関数としてプロットされた。安定性サンプルについてのロイプロリド濃度は次に線型回帰を用いて計算された。ロイプロリドピークについての％ピーク面積、ロイプロリド以前（標識化された“他のもの”を）溶離するすべてのピークの合計およびロイプロリドの後に（標識化された“凝集体”を）溶離するすべてのピークの合計がまた記録されそしてサンプル時間点の関数としてプロットされた。４．サイズ排除クロマトグラフィ（ゲル濾過クロマトグラフィ）（ＳＥＣ）冷却自動サンプル採取器（４℃）を用い、定組成（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）溶液ＳＥＣアッセイを用いて、選ばれた安定性サンプルの％ピーク面積％および分子量について分析した。用いられたクロマトグラフィの条件を下に挙げる。ＳＥＣクロマトグラフィ条件サイズ排除（ゲル濾過：ｓｉｚｅｅｘｃｌｕｓｉｏｎ）カラムについての空隙容量および合計容量は分子量計算のために必要であった。Ｂｉｏ−Ｒａｄ高分子量標準および０．１％アセトンは空隙容量および合計容量のそれぞれを決定するために用いられた。Ｂｉｏ−Ｒａｄ標準における第１ピークおよびアセトンピークについての保持時間が記録され、そして下記の方程式を用いて容量単位に変換された。これらの値は特定のＳＥＣカラムまたはＨＰＬＣシステムについて一定であるので、ＳＥＣカラムまたはＨＰＬＣシステムへの変更がなされるときは何時でも空隙容量および合計容量は再決定された。次に標準実験を行い、次に安定性サンプルの実験を行った。標準の混合物は以下のペプチド類の約０．２ｍｇ／ｍｌを含有した：ブルシン（Ｂｕｒｓｉｎ）（分子量＝４４９）、ＷＬＦＲペプチド（分子量＝６１９）、アンギオテンシン（分子量＝１１８１）、ＧＲＦ（分子量＝５１０８）およびシトクロムＣ（分子量＝１２３９４）。これらの標準は、それらがロイプロリドの分子量を括弧くくりしそしてすべてがロイプロリドに類似の塩基性ｐＨ（９．８〜１１．０）を有したので、選ばれた。％ピーク面積はすべてのピークについて記録された。分離された種（ｓｐｅｃｉｅｓ）についての分子量は下記の方程式を用いて計算された。Ｖ_s＝流速（ｍｌ／分）ｘサンプルピーク保持時間（分）Ｖ_o＝流速（ｍｌ／分）ｘ空隙容量ピーク保持時間（分）Ｖ_t＝流速（ｍｌ／分）ｘ合計容量ピーク保持時間（分）（但し、Ｖ_s＝標準またはサンプル容量、Ｖ_o＝空隙容量、Ｖ_t＝合計容量）。Ｖ_sは各々のペプチド標準ピークに対して計算された。次に各々のペプチド標準についてのＫｄが先に決定されたいたＶ_tおよびＶ_oについての値を用いて計算された。Ｋｄ^-1に対するｌｏｇＭＷのプロットからの線形回帰線が安定性サンプルにおける各々のピークについての分子量を決定するために用いられた。安定性サンプルについての％ピーク面積がまた記録された。５．機器および材料ＲＰ−ＨＰＬＣおよびＳＥＣのために用いられた機器および材料は以下のとおりであった：・７１７自動サンプル採取器、６２６ポンプ、６０００Ｓ制御器、９００光ダイオード配列検出器および４１４屈折率検出器からなるＷａｔｅｒｓＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍＨＰＬＣシステム（マサチューセッツ州、ミルフォードのＷａｔｅｒｓＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ製）。・４８−位置および９６−位置のためのＨＰＬＣバィアル（マサチューセッツ州、ミルフォードのＷａｔｅｒｓＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ製）。・ＨａｉＳｉｌＣ１８，１２０Ａ、５μｍ、４．６ｘ２５０ｍｍＨＰＬＣカラム（カリフォルニア州、マウンテンビューのＨｉｇｇｉｎｓＡｎａｌｙｔｉｃａｌ製）。・ＰｈａｍａｃｉａＰｅｐｔｉｄｅ，ＨＲ１０／３０ＳＥＣカラム（ニュージャージー州ＰｉｓｃａｔａｗａｙのＰｈａｒｍａｃｉａＢｉｏｔｅｃｈ製）。６．純度安定性サンプルはＲＰ−ＨＰＬＣを用いて分析された。すべてのピークの曲線下の面積の合計により割算されたロイプロリドピークについての曲線下の面積は％純度を提供する。〔％純度データ（例５、６および７）で示された％濃度についてのデータは不確定的であることに留意すべきである。これらの実験において％濃度を決定するために用いられた分析方法は確かなものではない〕。以下の例はこの発明を例示するために提供されそしていかなるやりかたであってもこの発明の範囲を限定するものとして解釈されることを意味しない。例１：消毒蒸留水、エタノール／水（７０／３０）または１０％のＴｗｅｅｎ２０を有する水のいずれか中の（約３７％のロイプロリド遊離塩基に相当する）４０％（重量／重量）酢酸ロイプロリドの配合物を上記のとおりにして調製し、そしてまた上記のとおりにして、植え込み可能な医薬送り出し器具の液貯めに充填するために用いた。幾つかの液貯めは重合体材料から造られ、一方では幾つかの液貯めはチタンから造られた。充填された器具はインキュベーター（ＰｒｅｃｉｓｉｏｎＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製又はＴｈｅｌｃｏ製）中で７日間高められた温度（８０〜８８℃）でこれらを貯蔵することにより促進エージングに付された。これは２２．２キロカロリー／モルの活性化エネルギー（Ｅ_a）と想定して、３７℃で約１．５年または室温（２５℃）で約４年に相当する。サンプルは、エージングされた配合物の化学的および物理的安定性を決定するために、上記のとおりにしてＲＰ−ＨＰＬＣ及びＳＥＣを用いて分析された。表IIIに示される結果は、これらの水性配合物がＬＨＲＨ−関連化合物ロイプロリドの安定性を維持することが出来たことを示している。各々の場合において、少なくとも６５％のロイプロリドが維持された。しかしながら、ＥｔＯＨを有する配合物の多量が研究中に液貯めから蒸発し、ＥｔＯＨのような揮発性溶媒の高い濃度を有する配合物の高められた温度での長期間の貯蔵に問題がある可能性があることを示す。非イオン性界面活性剤である１０％Ｔｗｅｅｎ２０を含有した配合物は、この溶解化剤が存在しない水溶液と同等であることが分かった。表 III 高められた温度で７日後の４０％（重量／重量）酢酸ロイプロリド水性配合物の安定性＊１０％蒸発＊＊６０％蒸発例２：照射線照射された酢酸ロイプロリド配合物の安定性研究水中４０％（重量／重量）酢酸ロイプロリド（３７％ロイプロリド遊離塩基に相当する）の配合物を上記のとおりにして造り、そしてまた上記のとおりにして医薬送り出し器具の液貯めに充填するために用いた。幾つかの液貯めは重合体材料から造られ、一方では幾つかの液貯めはチタンから造られた。充填された器具は２．５メガラドのガンマ線照射に付された。サンプルは、（カリフォルニア州Ｔｕｓｔｉｎの）Ｓｔｅｒｉｇｅｎｉｃｓに輸送されそして回分方式でガンマ線照射（コバルト６０）された。次にサンプルは例１におけるとおりにして促進エージングに付された。“冷”と標識化されたサンプルが移送されそしてドライアイス上で照射線照射された。サンプルを０日および７日で取り出しそして照射線照射配合物の化学的および物理的安定性を決定するために上記のとおりにしてＲＰ−ＨＰＬＣおよびＳＥＣを用いて分析した。表IVに示される結果は、これらの酢酸ロイプロリド配合物が照射線照射後に安定であったことを示している。すべての場合において、低い水準の凝集体形成と共に、少なくとも６５％のロイプロリドが維持された。表 IV ２．５メガラドのガンマ線照射後の４０％（重量／重量）酢酸ロイプロリド水性配合物の安定性例３：水中酢酸ロイプロリドの長期間促進安定性研究水中４０％酢酸ロイプロリド（重量／重量）の溶液を調製し、液貯め中に装入し、８０℃で２か月間貯蔵し、そして上記のとおりにして分析した。図１（ＲＰ −ＨＰＬＣ）および図２（ＳＥＣ）において示された結果は、２か月の期間後にほんの１４．６％の化学的劣化および５．１％の物理的凝集と共に８１．１％のロイプロリドが回収されたことを示す。酢酸ロイプロリド溶液（水中４０％（重量／重量））を、上記のとおりにして調製し、装入し、貯蔵しそして分析した。図４は、ロイプロリドそして３カ月の期間にわたって回収されたその化学的且つ物理的劣化生成物のプロットである。これらの３つの要素の総計はまた、物質収支として示される。それらの結果は、安定性研究が、知られていない劣化過程または劣化生成物を見落とさないことを示す、完全なロイプロリドまたは劣化種（ｓｐｅｃｉｅｓ）のいずれかとしてのすべてのペプチド物質について、本発明者が考慮しているということが出来ることを示す。酢酸ロイプロリド溶液（水中４０％（重量／重量））を上記のとおりにして調製し、装入し、３７℃、５０℃、６５℃又は８０℃で貯蔵しそしてＲＰ−ＨＰＬＣを用いて分析した。図５は３〜６か月の期間にわたってのこれらの溶液からのロイプロリドの損失を示しそしてロイプロリドの劣化が疑似一次速度論にあてはまっていることを示している。さらに下で記載するように、図３は水中でのロイプロリドの劣化か線形アレニウス速度論にあてはまることを示している。したがって、促進安定性研究はロイプロリドの安定性を評価しそして３７℃まで下がって補外するための正当な技術である。水中４０％酢酸ロイプロリド（重量／重量）の溶液を調製し、液貯め中に装入し、３７℃、、５０℃、６５℃または８０℃で貯蔵し、そして上記のとおりにしてＲＰ−ＨＰＬＣを用いて分析した。結果はＭａｒｔｉｎ等によるＰｈｙｓｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｙ：ＰｈｙｓｉｃａｌＣｈｅｍｉｃａｌＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓｉｎｔｈｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ第３版、第１４章（１９８３）において記載されたとおりにして計算されそして１３．８か月のｔ₉₀と共に、これらの溶液のＥ_aが２２．２キロカロリー／モルであることを示した。そのデータを下に示しそしてデータのアレニウスプロットを図３に示す。Ｅ_a＝２２．２キロカロリー／モル例４：水中酢酸ロイプロリドの長期間安定性研究上記のとおりにして造られそして分析された４０％酢酸ロイプロリド溶液の化学的安定性を図６に示す。３７℃で９か月後に８５％以上（８８．３％）のロイプロリドが存在し、１０％未満（８．４％）の化学的劣化生成物（ＲＰ−ＨＰＬＣプロフィールに基づいて、図中に“早期”として示される）、および５％末満（３．５％）の物理的凝集体（ＲＰ−ＨＰＬＣデータに基づいてだが、しかしＳＥＣデータに良好に一致する図において“後期”として示される）を有する。例５：ゴセレリンの促進安定性研究３％マンニトールを有する酢酸緩衝液（ｐＨ５．０、０．０２８２Ｍ）中の３０％ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）（重量／重量）の配合物を８０℃で、１４日間ガラスアンプル中で貯蔵しそして上記のとおりにして純度について分析した。図７における結果は、９日後に約６５％のゴセレリンが残ったことを示している。例６：ゴセリレン配合物の安定性研究３％マンニトールを有する酢酸緩衝液または塩（０．９％ＮａＣｌ）を有する酢酸緩衝液のいずれ力仲の４０〜４５％（重量／重量）のゴセレリンの配合物を上記のとおりにして調製しそして重合体容器中に入れた。その容器をインキュベーター中で１か月間３７℃で貯蔵した。エージングされた配合物の化学的安定性を決定するために、ＲＰ−ＨＰＬＣを用いてサンプルを分析した。下に示される結果は、これらの水性配合物がＬＨＲＨ−関連化合物ゴセレリンの安定性を維持することが出来たことを示している。各々の場合において、少なくとも９８％のゴセレリンが維持された。例７：ナファレリン配合物の安定性研究３％マンニトールを有する酢酸緩衝液中の１５％（重量／重量）ナファレリン（ｎａｆａｒｅｌｉｎ）の配合物を上記のとおりにして調製しそして重合体容器中に入れた。その容器をインキュベーター中で１か月間３７℃で貯蔵した。エージングされた配合物の化学的安定性を決定するためにＲＰ−ＨＰＬＣを用いてサンプルを分析した。下に示された結果は、これらの水性配合物が、少なくとも９８％のナファレリンが維持されたので、ＬＨＲＨ−関連化合物ナファレリンの安定性を維持することが出来たことを示している。この発明の種々の態様を実施する上記方式の修正は本明細書に記載されたとおりのこの発明の教示に従って、当業者に明らかであろう。上記例は限定的なものではなく、しかしこの発明の単なる例示にすぎず、その範囲は以下の請求の範囲により規定される。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１０年６月１８日（１９９８．６．１８）【補正内容】請求の範囲１．ａ）少なくとも約１０％（重量／重量）の少なくとも１種のペプチド化合物；およびｂ）水；を含む、ペプチド関連化合物の安定な水性配合物であって、しかも前記配合物は少なくとも３か月間３７℃で安定である、前記配合物。２．少なくとも約３０％（重量／重量）のペプチド化合物を含む、請求項１の配合物。３．前記ペプチド化合物がＬＨＲＨ−関連化合物である、請求項１の配合物。４．前記ペプチド化合物がロイプロリド、ＬＨＲＨ、ナファレリンおよびゴセレリンからなる群から選ばれる、請求項３の配合物。５．照射線照射後に安定である、請求項１の配合物。６．少なくとも２か月間８０℃で安定である、請求項１の配合物。７．少なくとも１年間３７℃で安定である、請求項１の配合物。８．植え込み可能な医薬送り出し器具において使用するために適合されている、請求項１の配合物。９．緩衝剤、賦形剤、溶媒、溶解化剤および保存料からなる群から選ばれた少なくとも１種をさらに含む、請求項１の配合物。１０．消毒蒸留水中の約３０％〜約５０％（重量／重量）のＬＨＲＨ−関連化合物酢酸ロイプロリドから本質的になる、請求項１の配合物。１１．ゲルを形成する、請求項１の配合物。１２．少なくとも１種の非水性極性非プロトン性溶媒をさらに含む、請求項１の配合物。１３．前記非水性極性非プロトン性溶媒がＤＭＳＯまたはＤＭＦである、請求項１２の配合物。１４．水中に少なくとも約１０％（重量／重量）の少なくとも１種のペプチド化合物を溶解することからなる、請求項１の安定な水性配合物を製造する方法。１５．少なくとも約３０％（重量／重量）のペプチド化合物が溶解される、請求項１４の方法。１６．前記ペプチド化合物が、ＬＨＲＨ−関連化合物である、請求項１４の方法。１７．前記ペプチド化合物がロイプロリド、ＬＨＲＨ、ナファレリンおよびゴセレリンからなる群から選ばれる、請求項１６の方法。１８．緩衝剤、賦形剤、溶媒、溶解化剤および保存料からなる群から選ばれる少なくとも１種を添加する工程をさらに含む、請求項１４の方法。１９．約３０％〜約５０％（重量／重量）のＬＨＲＨ−関連化合物酢酸ロイプロリドが消毒蒸留水中に溶解される、請求項１４の方法。２０．少なくとも１種の非水性極性非プロトン性溶媒を加える工程をさらに含む、請求項１４の方法。２１．前記非水性極性非プロトン性溶媒がＤＭＳＯまたはＤＭＦである、請求項２０の方法。２２．請求項１の配合物の有効量を下記患者に投与することからなる、ペプチド化合物の投与により緩和されることが出来る症状を患っている患者を治療する方法。２３．前記投与が非経口投与である、請求項２２の方法。２４．前記投与が長期間の連続投与である、請求項２２の方法。２５．前記投与が植え込み可能な医薬送り出し器具の使用によって行われる、請求項２４の方法。２６．前記症状が前立腺癌でありそして前記ペプチド化合物がロイプロリドである、請求項２２の方法。２７．少なくとも約８０ミクログラムのロイプロリドが毎日投与される、請求項２２の方法。２８．３か月、６か月および１２か月からなる群から選ばれる期間、前記毎日の投与が続けられる、請求項２７の方法。２９．前記期間の前記毎日の投与が、植え込み可能な医薬送り出しシステムを用いて行われる連続投与である、請求項２８の方法。３０．前記症状が前立腺癌でありそして前記ペプチド化合物がＬＨＲＨ拮抗薬である、請求項２２の方法。３１．ａ）少なくとも約１０％（重量／重量）の少なくとも１種のペプチド化合物；およびｂ）水；を含むペプチド化合物の安定な水性配合物であって、しかも前記配合物が従来の静菌剤、殺菌剤または殺胞子剤を使用することなしに、静菌活性、殺菌活性または殺胞子活性を示す、前記配合物。３２．従来の静菌剤、殺菌剤または殺胞子剤を下記配合物に添加しないことを条件に、水中に少なくとも１種のペプチド化合物を溶解することからなる、請求項３１の安定な水性配合物を製造する方法。３３．請求項３１の配合物を下記患者に投与することからなる、ペプチド化合物の投与により緩和されることが出来る症状を患っている患者を治療する方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 47/20 Ａ６１Ｋ 37/43 Ａ６１Ｐ 35/00 37/24 43/00 １１１ 37/36 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者プレストレルスキイ，スチーブン，ジェイ. アメリカ合衆国94043 カリフォルニア州マウンテンビュー，ウエストミドルフィールドロード 1971，ナンバー５ (72)発明者ライト，ジェレミイ，シー. アメリカ合衆国94024 カリフォルニア州ロスアルトス，クエスタドライブ 631 (72)発明者レオナード，ジョーアメリカ合衆国95014 カリフォルニア州クパーチノ，ラジョラコート 11236 (72)発明者エッケンホフ，ジエイムズビー. アメリカ合衆国94024 カリフォルニア州ロスアルトス、オータムンレーン 1080

Claims

【特許請求の範囲】１．ａ）少なくとも約１０％（重量／重量）の少なくとも１種のペプチド化合物；およびｂ）水；を含む、ペプチド関連化合物の安定な水性配合物。２．少なくとも約３０％（重量／重量）のペプチド化合物を含む、請求項１の配合物。３．前記ペプチド化合物がＬＨＲＨ−関連化合物である、請求項１の配合物。４．前記ペプチド化合物がロイプロリド、ＬＨＲＨ、ナファレリンおよびゴセレリンからなる群から選ばれる、請求項３の配合物。５．照射線照射後に安定である、請求項１の配合物。６．少なくとも２か月間８０℃で安定である、請求項１の配合物。７．少なくとも３か月間３７℃で安定である、請求項１の配合物。８．少なくとも１年間３７℃で安定である、請求項１の配合物。９．植え込み可能な医薬送り出し器具において使用するために適合されている、請求項１の配合物。１０．緩衝剤、賦形剤、溶媒、溶解化剤および保存料からなる群から選ばれた少なくとも１種をさらに含む、請求項１の配合物。１１．消毒蒸留水中の約３０％〜約５０％（重量／重量）のＬＨＲＨ−関連化合物酢酸ロイプロリドから本質的になる、請求項１の配合物。１２．ゲルを形成する、請求項１の配合物。１３．少なくとも１種の非水性極性非プロトン性溶媒をさらに含む、請求項１の配合物。１４．前記非水性極性非プロトン性溶媒がＤＭＳＯまたはＤＭＦである、請求項１３の配合物。１５．水中に少なくとも約１０％（重量／重量）の少なくとも１種のペプチド化合物を溶解することからなる、請求項１の安定な水性配合物を製造する方法。１６．少なくとも約３０％（重量／重量）のペプチド化合物が溶解される、請求項１５の方法。１７．前記ペプチド化合物が、ＬＨＲＨ−関連化合物である、請求項１５の方法。１８．前記ペプチド化合物がロイプロリド、ＬＨＲＨ、ナファレリンおよびゴセレリンからなる群から選ばれる、請求項１７の方法。１９．緩衝剤、賦形剤、溶媒、溶解化剤および保存料からなる群から選ばれる少なくとも１種を添加する工程をさらに含む、請求項１５の方法。２０．約３０％〜約５０％（重量／重量）のＬＨＲＨ−関連化合物酢酸ロイプロリドが消毒蒸留水中に溶解される、請求項１５の方法。２１．少なくとも１種の非水性極性非プロトン性溶媒を加える工程をさらに含む、請求項１５の方法。２２．前記非水性極性非プロトン性溶媒がＤＭＳＯまたはＤＭＦである、請求項２１の方法。２３．請求項１の配合物の有効量を下記患者に投与することからなる、ペプチド化合物の投与により緩和されることが出来る症状を患っている患者を治療する方法。２４．前記投与が非経口投与である、請求項２３の方法。２５．前記投与が長期間の連続投与である、請求項２３の方法。２６．前記投与が植え込み可能な医薬送り出し器具の使用によって行われる、請求項２５の方法。２７．前記症状が前立腺癌でありそして前記ペプチド化合物がロイプロリドである、請求項２３の方法。２８．少なくとも約８０ミクログラムのロイプロリドが毎日投与される、請求項２３の方法。２９．３か月、６か月および１２か月からなる群から選ばれる期間、前記毎日の投与が続けられる、請求項２８の方法。３０．前記期間の前記毎日の投与が、植え込み可能な医薬送り出しシステムを用いて行われる連続投与である、請求項２９の方法。３１．前記症状が前立腺癌でありそして前記ペプチド化合物がＬＨＲＨ拮抗薬である、請求項２３の方法。