PL189403B1 - Preparat peptydowy na bazie wody, sposób wytwarzania preparatu peptydowego na bazie wody i zastosowanie tego preparatu - Google Patents

Preparat peptydowy na bazie wody, sposób wytwarzania preparatu peptydowego na bazie wody i zastosowanie tego preparatu

Info

Publication number
PL189403B1
PL189403B1 PL97330903A PL33090397A PL189403B1 PL 189403 B1 PL189403 B1 PL 189403B1 PL 97330903 A PL97330903 A PL 97330903A PL 33090397 A PL33090397 A PL 33090397A PL 189403 B1 PL189403 B1 PL 189403B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
lhrh
leuprorelin
water
medicament
related compound
Prior art date
Application number
PL97330903A
Other languages
English (en)
Other versions
PL330903A1 (en
Inventor
James B. Eckenhoff
Cynthia L. Stevenson
Sally A. Tao
Steven J. Prestrelski
Jeremy C. Wright
Joe Leonard
Original Assignee
Alza Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alza Corp filed Critical Alza Corp
Publication of PL330903A1 publication Critical patent/PL330903A1/xx
Publication of PL189403B1 publication Critical patent/PL189403B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids

Abstract

1. Preparat peptydowy na bazie wody, zawierajacy, co najmniej jeden zwiazek po- krewny hormonu uwalniajacego hormon luteinizujacy (LHRH) oraz wode, nadajacy sie do zastosowania w implantowanym urzadzeniu do dostarczania tego zwiazku, znamienny tym, ze zawiera zwiazek pokrewny LHRH w ilosci, co najmniej 15% wagowych i jest sta- bilny w temperaturze 37°C przez przynajmniej 3 miesiace. 10. Preparat wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze dodatkowo zawiera, co najmniej jeden niewodny polarny rozpuszczalnik nie protonowy. 19. Zastosowanie preparatu okreslonego w zastrz. 1 do wytwarzania srodka leczni- czego do leczenia schorzen zwiazanych z hormonami, takich jak rak prostaty. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest trwały preparat peptydowy na bazie wody, sposób wytwarzania preparatu peptydowego na bazie wody i zastosowanie tego preparatu do wytwarzania leków. W szczególności wynalazek dotyczy preparatów zawierających związki peptydowe o wysokich stężeniach.
Na ogół, biodostępność peptydów, w tym hormonu uwalniającego hormon luteinizujący, podawanych drogą doustnąjest mała.
Hormon uwalniający hormon luteini/ujący (LHRH), znany również jako hormon uwalniający gonadotropinę (GnRH), jest dekapeptydem o strukturze:
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2.
Jest on wydzielany przez podwzgórze i wiązany do receptorów na przysadce, uwalniając hormon luteinizujący (LH) i hormon folikulotropowy (FSH). LH i FSH pobudzają gonady do sytetyzowania hormonów steroidowych. Znane są liczne analogi LHRH, w tym peptydy pokrewne LHRH, które działają jako agoniści lub jako antagoniści (patrz publikacje [1-15] wymienione na końcu opisu). Wiadomo, że analogi LHRH mogą być stosowane do leczenia chorób hormonozależnych, takich jak rak prostaty, łagodny przerost prostaty, gruc/olistość, mięśniak macicy, włókniak macicy, przedwczesne pokwitanie lub rak sutka oraz jako środki antykoncepcyjne [8], Zarówno dla związków pokrewnych LHRH będących agonistami, które po powtarzanym podawaniu zmniejszają liczbę dostępnych receptorów tak, ze produkcja hormonów steroidowych jest tłumiona, jak i dla związków pokrewnych LHRH będących antagonistami, które dla trwałego inhibitowania endogennego LHRH muszą być podawane w sposób ciągły, zaleca się podawanie z przedłużonym uwalnianiem [8].
Pozajelitowe podtrzymywane wprowadzanie leków, zwłaszcza leków peptydowych, zapewnia wiele korzyści. Stosowanie wszczepialnych środków do podtrzymywanego wprowadzania szerokiej gamy leków lub innych korzystnych czynników jest dobrze znane specjalistom. Typowe środki opisano, na przykład, w opisach patentowych US 5.034.229, 5.057.318 i 5.110.596. Pozwalają one zwiększyć małą biodostępność peptydów [16,17], w tym związków pokrewnych LHRH w stosunku do podawanych drogą doustną.
Znajdujące się obecnie na rynku wodne preparaty LHRH, jego analogów i związków pokrewnych, które są stosowane do iniekcji pozajelitowych z reguły zawierają stosunkowo niskie stężenia /wią/ków pokrewnych LHRH (0,05 do 5 mg/ml) i mogą również zawierać dodatki, takie jak mannitol lub laktoza. Takie preparaty związków pokrewnych LHRH albo można przechowywać w temperaturze pokojowej przez krótkie okresy albo należy przechowywać w stanie zamrożonym.
Dostępne preparaty związków pokrewnych LHRH o przedłużonym działaniu, podawane w celu podtrzymywanego uwalniania przez okres 1-3 miesięcy, obejmują preparat składający się z 15% związku pokrewnego LHRH zawieszonego w osnowie z kopolimeru
189 403 kwasów D,L-mlekowego i glikolowego w postaci cylindra do injekcji podskórnej [1] i preparat składający się z mikrocząstek zawierających rdzeń ze związku pokrewnego LHRH i żelatyny, otoczony przez powłokę z kopolimeru kwasów D,L-mlekowcgo i glikolowego. Te mikrocząstki są zawieszone w rozcieńczalniku do iniekcji podskórnej lub domięśniowej. Produkty te muszą być przechowywane w temperaturze pokojowej lub niższej. Wiadomo, że preparaty związków pokrewnych LHRH wykazują nietrwałość zarówno chemiczną jak fizyczną, a także degradację po napromieniowaniu.
Preparaty, które okazały się trwałe (tęo około pięciu lat) były roztworami o bardzo niskich stężeniach (25 pg/ml) w wodzie, buforowanymi (bufor 10 mM, siła jonowa 0,15), przechowywanymi w temperaturach nie wyższych od temperatury pokojowej (25°C) [15],
Istniej e, zatem zapotrzebowanie na trwałe wodne preparaty peptydów o wysokich stężeniach. Wynalazek pozwala na zaspokojenie tego zapotrzebowania.
Według wynalazku preparat peptydowy na bazie wody, stabilny w temperaturze 37°C przez przynajmniej 3 miesiące, zawierający, co najmniej jeden związek pokrewny hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) oraz wodę, nadaje się do zastosowania w implantowanym urządzeniu do dostarczania tego związku, i charakteryzuje się tym, ze zawiera związek pokrewny LHRH w ilości, co najmniej 15% wagowych, korzystnie w ilości, co najmniej 30% wagowych.
Preparat według wynalazku jako związek pokrewny LHRH zawiera związek wybrany z grupy obejmującej leuprorelinę, LHRH, nafarelinę i goserelinę.
Preparat ten jest trwały po napromieniowaniu, na przykład trwały jest w temperaturze 80°C, przez co najmniej 2 miesiące, natomiast w temperaturze 37°C trwały jest, przez co najmniej jeden rok.
Preparat według wynalazku dodatkowo może zawierać, co najmniej jeden składnik spośród buforów, zarobek, środka zwiększającego rozpuszczalność i środka konserwującego.
Preparat jako związek pokrewny LHRH zawiera od 30% do 500% wagowych octanu leuproreliny w sterylnej destylowanej wodzie i może tworzyć żel. Ponadto może dodatkowo zawierać, co najmniej jeden niewodny polarny rozpuszczalnik nie protonowy taki jak na przykład dimetylosulfotlenek lub dimetyloformamid.
Wynalazek obejmuje również sposób wytwarzania trwałego preparatu peptydowego na bazie wody, w którym rozpuszcza się, co najmniej jeden związek peptydowy w wodzie, a następnie stabilizuje się otrzymany roztwór, przy czym w wodzie rozpuszcza się w wodzie, co najmniej 15% wagowych związku pokrewnego LHRH i stabilizuje się roztwór przez napromieniowanie promieniowaniem gamma lub wiązką elektronów.
W sposobie według wynalazku rozpuszcza się, co najmniej 30% wagowych związku pokrewnego LHRH wybranego z grupy obejmującej leuprorelinę, LHRH, nafarelinę i goserelinę. Dodatkowo można dodawać, co najmniej jeden składnik wybrany z grupy składającej się z buforu, zarobki, rozpuszczalnika, środka zwiększającego rozpuszczalność i środka konserwującego.
Korzystnie, jako związek pokrewny LHRH stosuje się octan leuproreliny, który rozpuszcza się w ilości od 30% do 50% wagowych w sterylnej destylowanej wodzie.
Doodatkowo można dodawać, co najmniej jeden niewodny polarny rozpuszczalnik nie protonowy taki jak dimetylosulfotlenek lub dimetyloformamid.
Wymienione powyżej wodne preparaty według wynalazku znajdują zastosowanie do wytwarzania środka leczniczego do leczenia schorzeń związanych z hormonami Szczególnie przydatny jest do leczenia raka prostaty. Sporządzony z preparatu środek leczniczy jest podawany pozajelitowo. Korzystnie jest on przystosowany do długoterminowego podawania w sposób ciągły w urządzeniu do lHiplantowariia. W postaci implantu środek. leczniczy, który jako związek pokrewny LHRH zawiera leuprorelinę, można przystosować do podawania 80 pg leuproreliny dziennie przez wybrany okres 3 miesięcy lub 6 miesięcy lub 12 miesięcy.
W szczególności, wytwarzany środek leczniczy przystosowany jest do leczenia schorzeń związanych z hormonami, w szczególności raka prostaty, przy czym jako związek pokrewny LHRH zawiera antagonistę LHRH.
189 403
Według wynalazku trwałe wodne preparaty, które są roztworami o wysokim stężeniu związków peptydowych w wodzie, mogą być przechowywane w podwyższonych temperaturach (np. 37°C) w ciągu długich okresów czasu i są szczególnie przydatne w implantach wszczepianych dla długookresowego podawania (np. 1-12 miesięcy lub dłużej) leku. Wodne preparaty mogą ewentualnie zawierać bufor, zarobki, etanol (EtOH), środek powierzchniowo czynny lub środek konserwujący.
Istotną zaletą wynalazku ułatwienie leczenia podmiotu cierpiącego z powodu stanu, który może zostać złagodzony przez podanie związku peptydowego w wodnym preparacie według wynalazku.
W załączeniu przedstawiono rysunki, na których fig. 1 ilustruje trwałość 40% roztworu octanu leuproreliny w wodzie po dwóch miesiącach w temperaturze 80°C według pomiarów przeprowadzonych za pomocą HPLC w odwróconym układzie faz (RP-HPLC); fig. 2 przedstawia tę samą próbkę jak na fig. 1 wstrzykniętą do chromatografii wykluczania zależnego od wielkości cząsteczek (SEC). Wykres pokazuje, ze agregacja zachodzi w niewielkim stopniu i że to, co stanowi agregat składa się z produktów będących dimerami i trimerami, bez agregatów wyższego rzędu. Fig. 3 przedstawia wykres Arrheniusa wskazujący ubytek leuproreliny z 40% roztworu octanu leuproreliny w wodzie. Fig. 4 ilustruje chemiczną i fizyczną trwałość 40% roztworu octanu leuproreliny w wodzie po około trzech miesiącach w temperaturze 80°C. Fig. 5 ilustruje ubytek octanu leuproreliny z 40% roztworu w wodzie przez okres trzech do sześciu miesięcy w temperaturach 37°C, 50°C, 65°C i 80°C, dopasowany do równania kinetycznego pseudopierwszego rzędu. Fig. 6 ilustruje chemiczną i fizyczną trwałość 40% roztworu octanu leuproreliny w wodzie po dziewięciu miesiącach w temperaturze 37°C. Fig. 7 ilustruje trwałość 30% roztworu gosereliny w buforze octanowym i mannitolu po 14 dniach w temperaturze 80°C. Fig. 8 ilustruje zarówno zżelowany jak i niezżelowany wodny preparat leuproreliny (370 mg/ml) zachowujący trwałość w ciągu okresu 6 miesięcy w temperaturze 37°C.
Podstawą wynalazku jest nieoczekiwane odkrycie, ze rozpuszczenie związków peptydowych o wysokich stężeniach (tzn., co najmniej około 15%) w wodzie daje w wyniku trwałe preparaty wodne. Znane wcześniej wodne preparaty związków peptydowych, będące rozcieńczonymi buforowanymi roztworami wodnymi zawierającymi dodatki takie jak EDTA lub kwas askorbinowy, które muszą być przechowywane w niskich temperaturach (4-25°C), tworzą produkty degradacji w wyniku takich przemian degradacyjnych jak katalizowana kwasami/zasadami hydroliza, deamidacja, racemizacja i utlenianie. W przeciwieństwie do tego, przedstawione obecnie preparaty stabilizują związki peptydowe przy wysokich stężeniach i podwyższonych temperaturach (np. 37 do 80°C), umożliwiając dzięki temu wprowadzanie peptydów w implantach, co w innym przypadku nie byłyby możliwe do zastosowania.
Standardowe preparaty peptydowe i proteinowe składają się z rozcieńczonych roztworów wodnych. Dwoma czynnikami krytycznymi dla preparatów peptydowych są solubilizacja i stabilizacja cząsteczki leku. Trwałość peptydu uzyskuje się zwykle zmieniając jeden lub więcej z następujących czynników: pH, rodzaj buforu, moc jonową, dodatki (EDTA, kwas askorbinowy itd.). W przeciwieństwie do tego, według niniejszego wynalazku, wysokostężone peptydy formułowane w wodzie dają roztwory stałe.
Zastosowanie wysokich stężeń peptydów w roztworach wodnych pozwala na stabilizowanie preparatów peptydowych przeciw degradacji zarówno chemicznej jak fizycznej.
Użyte w niniejszym opisie poniższe określenia mają następujące znaczenia:
Określenie „trwałość chemiczna” oznacza, że powstaje jedynie akceptowalny procent produktów degradacji i tworzonych na drodze przemian chemicznych takich jak utlenianie lub tai u
ΙιΖα. w
V-» ZA Ć' S* ·* »%»» Λ V» 4 πιυονι, pivpaiai uważa się za trwały chemicznie jeśli po dwóch miesiącach w temperaturze 37°C tworzy się nie więcej niż około 20% produktów rozkładu.
Określenie „trwałość fizyczna” oznacza, że powstaje jedynie akceptowalny procent agregatów (np. dimerów, trimerów i większych form). W szczególności, preparat uważa się za trwały fizycznie jeśli po dwóch miesiącach w temperaturze 37°C tworzy się nie więcej niż około 15% agregatów.
189 403
Określenie „trwały preparat” oznacza, że po dwóch miesiącach w temperaturze 37°C (lub w równoważnych warunkach w podwyższonej temperaturze) pozostaje, co najmniej 65% chemicznie i fizycznie trwałego związku peptydowego. Szczególnie zalecanymi preparatami są te, które w tych warunkach zachowują, co najmniej około 80% chemicznie i fizycznie trwałego peptydu. Szczególnie zalecanymi preparatami są preparaty, które nie wykazują rozkładu po napromieniowaniu sterylizującym (np. promieniowaniem gamma, beta lub wiązką elektronów).
Określenia „peptyd” i/lub „związek peptydowy” oznaczają polimery o do około 50 resztach aminokwasowych związanych przez wiązania amidowe (CONH). Określeniami tymi objęte są analogi, pochodne, agoniści, antagoniści i farmaceutycznie dopuszczalne sole każdego z nich. Określenia obejmują również peptydy i/lub związki peptydowe, które zawierają jako część struktury D-aminokwasy, zmodyfikowane, derywatyzowane lub aminokwasy nie występujące w naturze w ich konfiguracjach D- lub L- i/lub fragmenty peptomimetyczne.
Określenie „związek pokrewny LHRH” oznacza hormon luteinizujący uwalniający hormon (LHRH) i jego analogi oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole. Określeniem związków pokrewnych LHRH są objęci okta-, nona- i dekapeptydowi agoniści i antagoniści LHRH, podobnie jak sam LHRH. Do szczególnie korzystnych związków pokrewnych LHRH należą LHRH, leuprorelina, goserelina, nafarelina i inni znani agoniści i antagoniści [1-21],
Określenie „wysokie stężenie” oznacza, co najmniej 15%» (w/w), aż do maksymalnej rozpuszczalności danego związku pokrewnego LHRH.
Określenie „zaróbka” oznacza mniej lub bardziej obojętną substancję w preparacie, którą dodaje się jako rozcieńczalnik lub nośnik lub dla nadania postaci lub konsystencji. Zarobki odróżniane są od rozpuszczalników takich jak EtOH stosowanych do rozpuszczenia leku w preparacie, od niejonowych środków powierzchniowo czynnych takich jak Tween 20 stosowanych do rozpuszczania leków w preparatach oraz od środków konserwujących takich jak alkohole benzylowe lub metylo lub propyloparabeny, które stosuje się dla zapobieżenia lub zahamowania wzrostu drobnoustrojów.
Określenie „pojemność buforowa” oznacza, wywoływaną przez obecność w roztworze mieszaniny pary kwas/zasada, zdolność ograniczania każdej zmiany pH, która w przeciwnym razie następowałaby w roztworze gdyby zostały do niego dodane kwas lub zasada.
Określenie „polarny rozpuszczalnik nie protonowy” oznacza polarny rozpuszczalnik, który nie zawiera kwasowego wodoru i nie działa jako donor wiązania wodorowego. Przykładami polarnych rozpuszczalników nie protonowych są dimetylosulfotlenek (DMSO), dimetyloformamid (DMF), heksametylofosforotriamid (HMPT) i N-metylopirolidon.
Sporządzane preparaty obejmują wysokostężone ciekłe wodne preparaty związków peptydowych, które są trwałe w ciągu przedłużonych okresów czasu w podwyższonych temperaturach. Standardowe rozcieńczone wodne preparaty peptydowe i proteinowe dla uzyskania trwałości wymagają manipulowania rodzajem buforu, mocą jonowtą pH i zarobkami (np. EDTA i kwas askorbinowy). W przeciwieństwie do tego, preparaty będące przedmiotem wynalazku uzyskują trwałość związków peptydowych przez użycie wysokich stężeń (nie mniej niż 15%o w/w) związku rozpuszczonego w wodzie.
Przykłady peptydów i związków peptydowych, które mogą być stosowane według wynalazku obejmują te peptydy, które wykazują aktywność biologiczną lub które mogą być użyte do leczenia choroby lub innego stanu patologicznego. Obejmują one, lecz nie są do nich ograniczone, hormon adrenokortykotropowy, angiotensyny I i II, przedsionkowy peptyd natriuretyczny, bombezynę, bradykininę, kalcytoninę, cerebellinę, dynorfinę A, alfa i beta endorfinę, entotelinę, enkefalinę, naskórkowy czynnik wzrostu, fertirelinę, peptyd uwalniający gonadotropinę pęchcrzykowią galamnę, glukagon, gonadorelinę, gonadotropinę, goserelinę, peptyd uwalniający hormon wzrostu, histrelinę, insulinę, leuprorelinę, LHRH, motilinę, nafarelinę, neurotensynę, oksytocynę, Somatostatynę, substancję P, czynnik martwicy guza, tryptorelinę i wasopresynę. Mogą również być stosowane ich analogi, pochodne, antagoniści, agoniści i farmaceutycznie dopuszczalne sole.
189 403
Zależnie od konkretnego związku peptydowego przeznaczonego do preparatów, warto wziąć pod uwagę takie czynniki jak siła jonowa i pH. Stwierdzono na przykład, że korzystne są wodne preparaty octanu leuproreliny o małej sile jonowej i pH między około 4 i około 6.
Związki peptydowe, które można zastosować w preparatach i sposobach według niniejszego wynalazku mogą być użyte w postaci soli dopuszczalnej farmaceutycznie. Właściwe sole są znane specjalistom i obejmują sole z kwasami nieorganicznymi, kwasami organicznymi, zasadami nieorganicznymi i zasadami organicznymi. Korzystnymi solami są sole octanowe.
Zalecane do stosowania według wynalazku są związki peptydowe, które są hydrofilowe i łatwo rozpuszczalne w wodzie. Specjalista może z łatwością stwierdzić, które związki będą użyteczne ze względu na ich rozpuszczalność w wodzie, tzn. związek musi być rozpuszczalny w wodzie w nie mniej niż 10%o (w/w). Korzystnie, jest to również ilość skuteczna pod względem farmaceutycznym. Szczególnie zalecanymi związkami peptydowymi są związki pokrewne LHRH, w tym leuprorelina i octan leuproreliny.
Ilość peptydu może być różna w zależności od danego związku, stanu, który ma być leczony, rozpuszczalności związku, oczekiwanej dawki i okresu podawania. (Zobacz na przykład The Pharmacological Basis of Therapeutics. Gilman i in., wyd. 7 (1985) i Pharmaceutical Sciences, Remington, wyd. 18 (1990). Stężenie związku peptydowego może być w granicach, od co najmniej 15% (w/w) do maksymalnej rozpuszczalności związku. Korzystny jest zakres od około 20 do około 60% (w/w). Obecnie korzystniejszym zakresem jest od około 30 do około 50% (w/w), a najbardziej zalecanym od około 35 do około 45% (w/w).
Trwały preparat według niniejszego wynalazku można na ogół otrzymać przez proste rozpuszczenie terapeutycznie skutecznej ilości pożądanego związku peptydowego w wodzie, z ewentualną korektą pH.
Korzystne może być dodanie do farmaceutycznych preparatów peptydowych buforów, zarobek, rozpuszczalników takich jak EtOH, środków zwiększających rozpuszczalność takich jak niejonowe środki powierzchniowo czynne oraz środków konserwujących, (na przykład Pharmaceutical Sciences, Remington, wyd. 18 (1990).)
Stwierdzono, że trwałe wodne preparaty związków peptydowych można otrzymać przez rozpuszczenie w wodzie wysokiego stężenia związku peptydowego.
Przebadano sporządzone preparaty związków peptydowych, zwłaszcza preparaty związku pokrewnego LHRH leuproreliny, pod kątem trwałości, przez poddanie ich przyspieszonemu starzeniu w podwyższonej temperaturze i pomiar chemicznej i fizycznej trwałości preparatów. Wyniki tych badań (przedstawione na przykład w tabeli III i na fig. 1, 2 i 6) wskazują, ze preparaty te były trwałe w warunkach zbliżonych do lub przekraczających przechowywanie w ciągu jednego roku w temperaturze 37°C.
Zbadano również otrzymane w sposób tu opisany preparaty związku peptydowego pod kątem trwałości po napromieniowaniu 2,5 megarada promieniowania gamma. Przedstawione w tabeli IV wyniki wskazują, że preparaty te pozostały po takim napromieniowaniu trwałe pod względem chemicznym i fizycznym. Również trwałe okazały się preparaty poddane napromieniowaniu wiązką elektronów.
Jak pokazano w tabeli I, zbadano pod kątem trwałości szeroką gamę preparatów peptydowych, zwłaszcza leuproreliny, gosereliny, LHRH, angiotensyny I, bradykininy, kalcytoniny, insuliny, trypsynogenu i wazopresyny, rozpuszczając je (lub próbując rozpuścić) w wodzie i następnie poddając je przyspieszonemu starzeniu w podwyższonych temperaturach. Mierzono trwałość preparatów. Wyniki czasów półtrwania w temperaturze 37°C, przedstawiono w tabeli I przy załozeniu Ea = 22,2 kcal/mol. Szeroka gama badanych peptydów była rozpuszczalna w wodzie i pozostała trwała w warunkach badań. Rozpuszczalność poszczególnych peptydów w wodzie i trwałość otrzymanych roztworów określono z łatwością stosując rutynowe procedury.
189 403
Tabela I
Trwałość preparatów peptydowych w wodzie.
Preparat Okres półtrwania* (temperatura)
40% Leuprorelina 9,7 lat (37°C)
40% Goserelina 19,3 miesięcy (80°C)
20% LHRH 2,5 roku (65°C)
20% Angiotensyna Nierozpuszczalny żel (65°C)
20% Bradykinina 8,5 miesiąca (65°C)
40% Kalcytonina Nierozpuszczalna (80°C)
20% Kalcytonina 9,6 miesiąca (80°C)
5% Kalcytonina 23,5 miesiąca (50°C)
20% Insulina Nierozpuszczalny żel (65°C)
40%i Trypsynogen Nierozpuszczalny żel (65°C/80°C)
20% Trypsynogen Nierozpuszczalny żel (65°C)
40% Wazopresyna Rozłożony (80°C)
20% Wazopresyna 14,3 dni (65°C)
*Okres półtrwania przy założeniu E* = 22,2 kcal/mol
Preparaty 40% leuproreliny w wodzie przechowywane przez sześć miesięcy w temperaturze 37°C wykazały liniowy rozkład oznaczony jako ogólny ubytek peptydu z roztworu. Analiza tych danych dała energię aktywacji (Ea) 22,2 kcal/mol i tgo 13,8 miesięcy, wskazując na trwałość tych preparatów w podwyższonych temperaturach.
Stwierdzono również nieoczekiwanie, że pewne preparaty peptydowe według wynalazku są bakteriostatykami (tzn. hamują wzrost bakterii), bakteriocydami (tzn. uśmiercają bakterie) i sporocydami (tzn. zabijają zarodniki). Zwłaszcza preparaty leuprorelinowe o 50-400 mg/ml wykazały działanie bakteriostatyczne, bakteriobójcze i zarodnikobójcze. Zaszczepienie bakteriami nie wpływało na trwałość próbek, co wskazuje, że enzymy uwalniane z zabitych i rozpuszczonych bakterii nie wpływaaą niekorzystnie na trwałość produktu. Wskazuje to, że preparaty te nie przewodziły aktywności enzymatycznej.
O pewnych peptydach, na przykład kalcytoninie i leuprorelinie, wiadomo, ze są fizycznie nietrwałe, wykazując przy formułowaniu w roztworze wodnym agregację, żelowanie i tendencję do tworzenia włókienek. Na przykład można spowodować przejście leuproreliny w żel przez zwiększenie stężenia peptydu, wprowadzenie soli lub łagodne mieszanie. Poprawa trwałości fi7vryt^fcj może umożliwić latwięisoe nodawmie no^aj elkowe, 'cz tym podawanie aa pomocą wsoczepialnych środków óo wprowadzaeia lewów.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że doCooio do wodnych preparatów pewnych peptydów takich jak leuprorelma, goserelma i kalcytonina, polarnych rozpuszczalników nie protonowych takich jak DMSO, zapobiega żelowaniu preparatów. Jest to najmoraźoiej spowodowane tym, że niemodoo polarne rozpuszczalniki nie protonowe powodują tworzenie przez peptydy konformacji spiralnej alfa o losowych zwojach, która nie przekształca się w strukturę arkuszową beta i przez to nie żeluje. Tak więc rozpuszczalniki te mają działanie antyżelujące.
189 403
Ponadto, badania zżelowanych i niezżelowanych wodnych preparatów leuproreliny (370 mg/ml) przechowywanych w temperaturze 37°C przez 6 tygodni, wykazały przebieg trwałości chemicznej podobny do uzyskanego przy zastosowaniu RP-HPLC. Wyniki przedstawiono na fig. 8. Podobnie, trwałość ciekłych i zżelowanych (przez mieszanie) wodnych preparatów leuroproreliny (370 mg/ml) badano, odpowiednio, in vitro w temperaturze 37°C i in vivo na szczurach. Wyniki przedstawione w tabeli II wskazują, że obydwa preparaty, zżelowany i ciekły, pozostają stabilne przez okres 18 tygodni.
Tabela II
Badania trwałości ciekłej i zżelowanej wodnych preparatów leuproreliny
Badanie Czas (tygodnie) Ciekła (% pozostałej) Z żelowana (% pozostałej)
Długoterm Stab. 6 98,00
Długoterm Stab 12 91,50
Długoterm Stab 18 93,50
Szczur 4 94,80
Szczur 6 93,50
Szczur 12 92,30
Szczur 18 92,60
Głównym aspektem wynalazku jest to, ze wodne roztwory zawierające wysokie stężenia związków peptydowych są trwałe w wysokich temperaturach przez długie okresy czasu. Stąd zaletą tych preparatów jest to, że można je przesyłać i/lub przechowywać przez długie okresy czasu w temperaturze pokojowej lub wyższej. Nadają się one również do stosowania we wszczepianych implantach.
Przykłady
Dla przeprowadzenia badań w poniższych przykładach zastosowano następujące metody.
1. Sporządzenie roztworów octanu leuproreliny. Octan leuproreliny (otrzymany na przykład z Malinckrodt, St. Louis, Missouri) ważono, dodawano do zważonej ilości nośnika (sterylna woda destylowana, etanol/woda lub woda z niejonowym środkiem powierzchniowo czynnym) przy odpowiednim stężeniu (w/w) i następnie łagodnie mieszano do rozpuszczenia.
Jeśli nie zaznaczono inaczej, zawartość wolnej zasady leuproreliny obliczano z wartości według atestu analitycznego, która wynosiła 37% wolnej zasady. Stanowiło to 40% octanu leuproreliny
2. Sporządzenie pojemników. Pojemniki implantów do wprowadzania leku (opisane w zgłoszeniu patentowym USA Nr 08/595761) napełniano odpowiednim roztworem octanu leuproreliny. Napełnione środki poddawano następnie badaniu trwałości. Preparatem napełniano pojemnik z tytanu lub polimeru zaopatrzony w korek z polimeru zamykający każdy koniec. Napełniony pojemnik zatapiano następnie w torebce z folii i umieszczano w piecu do badania trwałości.
Należy zauwazyć, ze preparaty w pojemnikach do implantacji są całkowicie izolowane od środowiska zewnętrznego.
3. HPLC w odwróconym układzie faz (RP-HPLC). Wszystkie próbki badane na trwałość analizowano na stężenie leuproreliny i % powierzchni piku metodą HPLC w odwróconym układzie faz przy eluowaniu gradientem z chłodzonym automatycznym dozownikiem (4°C) w celu zminimalizowania rozkładu próbki. Stosowane warunki chromatografowania zestawiono poniżej.
189 403
Warunki chromatografii RP-HPLC
Opis Parametr
Kolumna HaiSil C18, 4,6 x 250 mm, S/N 5103051
Natężenie przepływu 0,8 ml min’1
Objętość wstrzykiwana 20 pl
Detekcja 210 nm
Czas retencji leuproreliny Między 25-30 minutami
A = 100 mM Fosforan sodu, pH 3,0
Faza ruchoma
B = 90% Acetonitryl/Woda
Minuty 0 5 25 40 41 46 46,1 50
%B 15 26,5 26,5 65 85 85 15 15
Wzorce leuproreliny (w wodzie) o 4 do 6 różnych stężeniach, zazwyczaj między 0,1 - 1,2 mg/ml, były poddawane tej samej procedurze, co próbki badane na trwałość. Próbki badane na trwałość przedzielano zestawami wzorcowymi, przy nie więcej niż 40 próbkach między zestawami wzorcowymi. Wszystkie piki między objętością wolną a 45 minutami przebiegu były całkowane. Scałkowane powierzchnie pików dla wzorców leuproreliny naniesiono na wykres w funkcji stężenia. Następnie, stosując regresję liniową, obliczano stężenia leuproreliny dla próbek badanych na trwałość. Rejestrowano także i naniesiono na wykres w funkcji czasu trwania próbki, % powierzchni pików dla piku leuproreliny, sumy wszystkich pików eluowanych przed leuproreliną (oznaczonych: „inne”) i sumy wszystkich pików eluowanych po leuprorelime (oznaczonych: „agregaty”).
4. Chromatografio -rafkluczania zaleanzgo od wielkości coąstecząk (SEC). Wybrane próbki badane na trwałość analizowano pod względem % powierzchni piku i ciężarów cząsteczkowych metodą SEC z roztworem izokratyc/nym z chłodzonym automatycznym dozownikiem (4°C). Stosowane warunki chromatografowania zestawiono poniżej.
Warunki chromatografu SEC
Opis Parametr
Kolumna Pharmacia Peptide, HR 10/30, 10 x 300 mm
Natężenie przepływu 0,5 ml mm'1
Objętość wstrzykiwana 20 ul
Detekcja 210 nm
Czas retencji leuproreliny Około 25 minut
Faza ruchoma 100 mM Fosforan amonu, pH 2,0, 200 mM chlorek sodu, 30% acetonitryl
Dla obliczenia ciężarów cząsteczkowych potrzebna była znajomość objętości wolnej i objętości całkowitej dla kolumny wykluczania zależnego od wielkości cząstek. Do określenia objętości wolnej i objętości całkowitej zastosowano odpowiednio wzorzec wysokiego
189 403 ciężaru cząsteczkowego BioRad i 0,1% aceton. Czasy retencji dla pierwszego piku we wzorcu BioRad i piku acetonu zarejestrowano i przekształcono w jednostki objętości stosując podane niżej równania. Ponieważ wartości te są stałe dla danej kolumny SEC i układu HPLC, objętości wolną i całkowitą określano ponownie przy każdej dokonywanej zmianie kolumn SEC lub układu HPLC. Przeprowadzano wówczas pomiar z wzorcem, a następnie z próbką badaną na trwałość. Mieszanina wzorcowa zawierała w przybliżeniu 0,2 mg/ml następujących peptydów: bursyna (c.cz. = 449), peptyd WLFR (c.cz. = 619), angiotensyna (c.cz. = 1181), gRf (c.cz.
= 5108) i cytochrom C (c.cz. = 12394). Wzorce te wybrano, ponieważ posiadały one ciężar cząsteczkowy leuproreliny i wszystkie miały zasadowe pH (9,8 - 11,0), podobne do leuproreliny.
Dla wszystkich pików zarejestrowano % powierzchni pików·' Ciężary cząsteczkowe dla rozdzielanych indywiduów obliczano stosując poniższe równania.
Vs = natężenie przepływu (ml/min) x czas retencji piku odpowiadającego próbce (min) Vq = natężenie przepływu (ml/min) x czas retencji piku odpowiadającego objętości wolnej (min)
Vt = natężenie przepływu (ml/min) x czas retencji piku odpowiadającego objętości całkowitej (mm) gdzie·
Vs = objętość wzorca lub próbki Vq = objętość wolna Vt = objętość całkowita.
Vs obliczano dla każdego piku wzorca peptydu. Następnie obliczano Kd dla każdego wzorca peptydu stosując wyznaczone wcześniej wartości Vt i Vq. Do wyznaczenia ciężarów cząsteczkowych dla każdego piku w próbce badanej na trwałość stosowano prostą regresji liniowej z wykresu log(c.cz.) vs. Kd'1. Rejestrowano również % powierzchni pików dla próbek badanych na trwałość.
5. Aparaty i materiały. Do RP-HPLC i SEC stosowano następujące aparaty i materiały:
Zestaw do HPLC Waters Millennium składający się z automatycznego dozownika 717, pompy 626, regulatora 6000S, detektora z matrycą fotodiodową 900 i detektora refraktometrycznego 414 (Waters Chromatography, Milford, Ma) Fiolki do HPLC, dla 48 pozycji i 96 pozycji (Waters Chromatography, Milford, Ma)
Kolumna do HPLC HaiSil C18, 120 A, 5 pm 4,6 x 250 mm (Higgins Analytical, Mountain View, CA)
Kolumna do SEC Pharmacia Peptide, HR 10/30 (Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ).
6. Czystość. Próbki badane na trwałość analizowano za pomocą RP-HPLC. Powierzchnia pod krzywą dla piku leuproreliny dzielona przez sumę powierzchni pod krzywymi pików dawała % czystości. [Należy zauważyć, ze dane dla % stężeń podane z danymi % czystości (Przykłady 5, 6 i 7) są niezgodne. Metody analityczne stosowane do wyznaczenia % stężeń w tych doświadczeniach były niepewne.]
Poniższe przykłady podano w celu zilustrowania niniejszego wynalazku i nie należy uważać ich za ograniczające w jakikolwiek sposób jego zakresu.
Przykład 1. Przyspieszone badania trwałości preparatów octanu leuproreliny
W opisany wyżej sposób sporządzono preparaty 40% (w/w) octanu leuproreliny (rówt i · η i l r z-\ 1/-/-χ V lid VVU.ZJ.tlIX UIW1U ivupiuiviin)) vv sterylnej wodzie destylowanej, etanolu/wodzie (70/30) lub wodzie z 10% Tween 20 i użyto do napełnienia implantowanych pojemników do wprowadzania leków, również jak opisano wyżej. Niektóre pojemniki były wykonane z tworzyw polimerycznych, a niektóre z tytanu.
Napełnione środki poddawano przyspieszonemu starzeniu przez przechowywanie ich w podwyższonych temperaturach (80-88°C) przez siedem dni w inkubatorze (Precision Scientific lub Thelco). Stanowi to równoważnik około 1,5 roku w temperaturze 37°C lub około czterech lat w temperaturze pokojowej (25°C), przy założeniu energii aktywacji (Ea) 22,2 kcal/mol.
189 403
Próbki analizowano stosując RP-HPLC i SEC jak opisano wyżej w celu określenia trwałości chemicznej i fizycznej poddawanych starzeniu preparatów.
Wyniki, przedstawione w tabeli IlI, wskazują, że niniejsze wodne preparaty były w stanie utrzymać trwałość pokrewnego LHRH związku, leuproreliny. W każdym przypadku zachowało się, co najmniej 65% leuproreliny. Duza ilość preparatów z EtOH jednak w czasie badań odparowała z pojemnika, wskazując, ze długotrwałe przechowywanie preparatów o wysokich stężeniach lotnego rozpuszczalnika takiego jak EtOH może być w podwyższonych temperaturach problematyczne. Preparaty zawierające niejonowy środek powierzchniowo czynny 10%o Tween 20 okazały się nie bardziej trwałe niż roztwory wodne bez tego środka solubilizujacego.
Tabela III
Trwałość 40% (w/w) wodnych preparatów octanu leuproreliny po 7 dniach w podwyższonej temperaturze
Temperatura (°C) Tworzywo pojemnika Preparat % leuprorelmy w 7 dniu
88 Polimer 40% w wodzie 68
88 Tytan 40% w wodzie 71
88 Polimer 40% w wodzie 66*
88 Polimer 40% w Et0H/H20 (70/30) 85**
88 Polimer 40% w 10% Tween 20 65
80 Polimer 40% w wodzie 83
80 Polimer 40% w wodzie 80
80 Polimer 40% w wodzie 78
80 Polimer 40% w wodzie 79
80 Polimer 40% w wodzie 83
80 Polimer 40% w wodzie 77
80 Polimer 40% w wodzie 79
80 Polimer 40%o w wodzie 74
80 Polimer 40% w wodzie 88
* odparowało 10%, ** odparowało 60%
Przykład 2
Badania trwałości napromieniowanych preparatów octanu Leuproreliny
Preparaty 40% (w/w) otrzymanego octanu leuproreliny (równoważnik 37% wolnej zasady leuproreliny) w wodzie sporządzono jak opisano wyżej i użyto do napełnienia pojemników implantów do wprowadzania leków, również jak opisano wyżej. Niektóre pojemniki były wykonane z tworzyw polimerycznych, podczas gdy niektóre z tytanu.
189 403
Napełnione środki poddano napromieniowaniu 2,5 megarada promieniowania gamma. Próbki zostały przewiezione do Sterigenics (Tustin, Kalifornia) i napromieniowane promieniami gamma (Kobalt 60) w sposób okresowy. Próbki poddano następnie przyspieszonemu starzeniu jak w przykładzie 1. Próbki oznaczone „zimne” przewożono i napromieniowywano na suchym lodzie. Próbki pobierano w dniu 0 i w dniu 7 i analizowano stosując RP-HPLC i SEC jak opisano wyżej w celu określenia trwałości chemicznej i fizycznej napromieniowanych preparatów.
Wyniki, przedstawione w tabeli IV wskazują, że niniejsze preparaty były trwałe po napromieniowaniu. W każdym przypadku zachowało się, co najmniej 65% leuproreliny, przy małym stopniu tworzenia agregatów.
Tabela IV
Trwałość 40% (w/w) wodnych preparatów octanu leuproreliny po napromieniowaniu 2,5 megarada promieniowania gamma
Tworzywo Preparat Napromieniowa % Leuproreliny SEC
pojemnika nie 7 dnia (RP-
HPLC)
Dzień 0 7 dzień
monomer % dimer/tnmer % monomer % dimer/tnmer %
Polimer 40% w wodzie Tak 75 90,4 1,2 80,9 3,9
Polimer 40% w wodzie Nie 75 99,8 0,2 82,4 3,1
Polimer 40% w wodzie Zimna 79 89,4 0,2 80,3 3,1
Tytan 40% w wodzie Tak 83 98,5 1,1 84,9 2
Tytan 40% w wodzie Nie b.d. 99,6 0 96,6 0
Tytan 40% w wodzie Tak 81 98,8 0,9 94,7 2,4
Tytan 40% w wodzie Nie 82 99,9 0 95 1,9
Tytan 40% w wodzie Tak 73 99,1 0,9 88,3 3
Tytan 40% w wodzie Tak 79 99 0,8 94,3 3,4
Tytan 40% w wodzie Tak 74 98,6 0,5 90,9 3,6
Przykład 3
Długotrwałe przyspieszone badania trwałości octanu leuproreliny w wodzie
Sporządzono roztwory 40% (w/w) octanu leuproreliny w wodzie, wprowadzono do pojemników, przechowywano przez dwa miesiące w temperaturze 80°C i analizowano jak opisano wyżej. Wyniki, przedstawione na fig. 1 (RP-HPLC) i 2 (SEC) pokazują, że odzyskano 81,1% leuproreliny, przy tylko 14,6% rozkładu chemicznego i 5,1% agregacji fizyc/nej po okresie dwóch miesięcy.
Sporządzono roztwory octanu leuproreliny (40% (w/w) w wodzie), wprowadzono do pojemników, przechowywano i analizowano jak opisano wyżej. Fig. 4 jest wykresem leuproreliny i produktów jej rozkładu chemicznego i fi/yc/nego odzyskanych po okresie trzech miesięcy. Suma tych trzech elementów jest przedstawiona również w postaci bilansu masowego.
189 403
Wyniki pokazują, ze cały materiał peptydowy znajdujemy bądź jako nienaruszoną leuprorelinę, bądź jako produkty rozkładu, co wskazuje, że w badaniach trwałości nie występują nieznane procesy lub produkty.
Sporządzono roztwory octanu leuproreliny (40% (w/w) w wodzie), wprowadzono do pojemników, przechowywano w temperaturze 37°C, 50°C, 65°C lub 80°C i analizowano za pomocą RP-HPLC jak opisano wyżej. Fig. 5 przedstawia stratę leuproreliny z tych roztworów w okresie od trzech do sześciu miesięcy i wskazuje, że rozkład leuproreliny pasuje do kinetyki pseudopierwszego rzędu. Ponadto, zgodnie z tym, co zostanie powiedziane niżej, fig. 3 wskazuje, że rozkład leuproreliny w wodzie pasuje do liniowej kineryki Arrheniusa. Stąd przyspieszone badania trwałości są wiarygodną metodą oceny trwałości leuproreliny i ekstrapolowania wstecz do temperatury 37°C.
Sporządzono roztwory 40% (w/w) octanu leuproreliny w wodzie, wprowadzono do pojemników, przechowywano w temperaturze 37°C, 50°C, 65°C lub 80°C i analizowano za pomocą RP-HPLC jak opisano wyżej. Wyniki zostały obliczone w sposób opisany w Physical Pharmacy: Physical Chemical Principles in the Pharmaceutical Sciences, wyd. 3, Martin i in., Rozdz. 14 (1983) i wykazały, że Ea tych roztworów jest 22,2 kcal/mol z tgo 13,8 miesiąca.
Dane są przedstawione poniżej, a wykres Arrheniusa z danych jest przedstawiony na fig. 3.
Woda
°C Kobs (miesiące ) Ti/2 (miesiące)
37 7,24 x W3 9 5 7 /
50 3,21 x 10-2 21,6
65 0,111 6,3
80 0,655 1,1
Ea = 22,2 kcal/mol
Przykład 4
Długotrwałe badania trwałości octanu leuproreliny w wodzie
Trwałość chemiczną 40% roztworów octanu leuproreliny, sporządzonych i zanalizowanych jak opisano powyżej, przedstawiono na fig 6. Po dziewięciu miesiącach w temperaturze 37°C, obecne było więcej niż 85% (88,3%) leuproreliny, przy mniej niż 10% (8,4%) produktów rozkładu chemicznego (pokazanych na rysunku jako „wczesne” na podstawie przebiegu RP-HPLC) i mniej niż 5% (3,5%) agregatów fizycznych (pokazanych na rysunku jako „późne” na podstawie danych z RP-HPLC, lecz przy dobrej zgodności z danymi z SEC).
Przykład 5
Przyspieszone badania trwałości gosereliny
Preparaty 30% (w/w) gosereliny w buforze octanowym (pH 5,0, 0,0282M) z 3% mannitolu przechowywano w szklanych ampułkach przez 14 dni w temperaturze 80°C i analizowano na czystość jak opisano wyżej.
Wyniki na fig. 7 pokazują, ze po 9 dniach pozostało około 65% gosereliny
Przykład 6
Badania stabilnosci preparatów gosereliny
W sposób opisany powyżej sporządzono i umieszczono w pojemnikach z polimeru preparaty 40-45% (w/w) gosereliny w buforze octanowym z 3% mannitolu lub w buforze octanowym z solą (0,9% NaCl).
Pojemniki przechowywano przez jeden miesiąc w temperaturze 37°C w inkubatorze.
Próbki analizowano za pomocą RP-HPLC w celu określenia trwałości chemicznej poddawanych starzeniu preparatów.
189 403
Przedstawione niżej wyniki wskazują, że niniejsze wodne preparaty są w stanie utrzymać trwałość pokrewnego LHRH związku gosereliny. W każdym przypadku pozostało, co najmniej 98% gosereliny.
Lek Nośnik Czystość % Stężenie %
Goserelina Bufor octanowy/Mannitol 98,1 54,2
Goserelma Bufor octanowy/sól 98,0 50,1
Przykład 7
Badania trwałości preparatów nafareliny
W sposób opisany powyżej sporządzono i umieszczono w pojemnikach z polimeru preparaty 15% (w/w) nafareliny w buforze octanowym z 3% mannitolu.
Pojemniki przechowywano przez jeden miesiąc w temperaturze 37°C w inkubatorze.
Próbki analizowano za pomocą RP-HPLC w celu określenia trwałości chemicznej poddawanych starzeniu preparatów.
Przedstawione niżej wyniki wskazują, że niniejsze wodne preparaty są w stanie utrzymać trwałość pokrewnego LHRH związku nafareliny, ponieważ pozostało, co najmniej 98% nafareliny.
Lek Nośnik Czystość % Stężenie %
Nafarelina Bufor octanowy/Mannitol 98,8 18,3
189 403
Pozycje literaturowe wymienione w tekście:
Poniższe odnośniki dotyczą liczb w nawiasach ([]), które odpowiadają poniższym pozycjom literaturowym znajdującym pod danym numerem.
1. Zoladex (implant octanu gosereliny), Physisiao's Desk ΚεΙΕιεοοε, Wyd. 50, str. 2858-2861 (1996).
2. Pat. uSANr 3 914 412 z 21 października 1975 r.
3. Pat. USANr 4 547 370 z 15 października 1985 r.
4. Pat USANr 4 661 472 z 28 kwietnia 1987 r.
5. Pat. USANr 4 689 396 z 25 sierpnia 1987 r.
6. Pat. USANr 4 851 385 z 25 lipca 1989 r.
7. Pat. USA Nr 5 198 533 z 30 marca 1993 r.
8. Pat. USANr 5 480 868 z 2 stycznia 1996 r.
9. WO92/20711, opublikowany 26 listopada 1992 r.
10. WO95/00168, opublikowany 5 stycznia 1995 r.
11. WO95/04540, opublikowany 16 stycznia 1995 r.
12. „Stability of Gooadorelio and Triptorelio io Aqueous Selutieo”, V.J.Helm,
B. W.Muller, Pharmaceutical Research, 7/12, strooy 1253-1256 (1990).
13. „New Degradation Products of Dds-Glylθ-NH2-LH-RH-Ethylamide (Fertirelin) io Aqueous Solution”, J. Okada, T. Seo, F. Kasahara, K. Takeda, S. Kondo, J. of Pharmaceutical Sciences, 80/2, strony 167-170 (1991).
14. „Characterisation of the Solutioo Degradation Product of Histrelio, a Gooadotropin Releasiog Hormooe (LHRH) Agonist”, A.R. Oyler, R.E. Naldi, J.R. Lloyd, D.A. Gradeo,
C. J. Shaw, M.L.Cotter. J.oferharmachatical Scienaes,ienc, str.271 -:275 (1921).
15. „Pareoteral Peptide Formulations: Chemical aod Physical Properties of Native Luteioiziog Hormone-Releasing Hormone (LHRH) and Hydrophobic Aoalogues in Aqueous Solution”, M.F. Powell, L.M. Sanders, A. Rogerson, V. Si Pharmaceutical Research, 8/10, str. 1258-1263 (1991).
16. „Degradation of the LHRH Analog Nafarelio Acetate in Aqueous Solutioo”,
D. M.Johoson, R.A.Pritshard, W.F. Taylor, D. Cooley, G. Zuoiga, K.G. MsGreevy. Intl. J. of Pharmaceutics, 31, str. 125-129 (1986).
17. „Percutaoeous Absorption Eohaocement of Lduprolide”, M.Y.Fu Lu, D. Lee, GS.Rao, Pharmaceutical Research, 9/12, str. 1575-1576 (1992).
18. Lutrepulse (octao gonadoreliny do iojekcji dożylnych), Physiciao's Desk Refereoce, Wyd. 50, str. 980-982 (1996).
19. Factrel (chlorowodorek gooadorelioy do injeksJi podskórnych lub dożylnych), Phys isiao's Desk Refereose Wyd. 50, str. 2877-2878 (1996).
20. Lupron (octao leuproreliny do iojekcji podskórnych), Physisian's Desk Reference, Wyd. 50, str. 2555-2556 (1996).
21. Luproo depot (octao leuprerdlioy do zawiesio o przedłużonym działaniu), Physician's Desk Refdrdose, Wyd. 50, str. 2556-2562 (1996).
22. „Pharmaceutical Manipulation of Leuprorelio Acetate to Improve Clioical Performance”, H. Toguchi, a. of Intl. Medical Research, 18, str. 35-41 (1990).
23. „Loog-Term Stability of Aqueous Solutions of Luteioizing Hormeoe-Releasiog Hormooe Assessed by ao Io-Vitro Bioassay and Liquid Chromatography”, Y.F. Shi, R.J. Sherins,
D. Brightwdll, J.F. Gallelli, D.C. Chatteiji, J. of Pharmaceutical Sciences, 73/6, str. 819-821 (1984).
24. „Peptide Liquid Crystals: Inverse Correlation of Kinetic Formatioo aod Thermodyoamic Stability io Aqueous Solutioo”, M.F. Powell, J. Fleitman, L.M. Saoders, V.C. Si, Pharmaceutical Research, 11/9, str. 1352-1354(1994).
25. „Solutioo Behavior of Leuprolide Asetatel ao LHRH Agooist, as Determiodd by Circular Dichroism Spectroscopy”, M.E. Powers, A. AdeJdil M.Y. Fu Lu, M.C. Maoniog, Intl. J. of Pharmaceutics, 108, str. 49-55 (1994).
26. „Preparatioo of Three-Mooth Depot lojectable Misrospheres of Leuprorelin Acetate Usiog Biodegradable Polymers”, Pharmaceutical Research, 11/8, str. 1143-1147 (1994).
189 403 α In Kobs h20
1/T
FIG. 3
189 403 ° % Leuproreliny • % Chemiczny «> % Di/Trimer
FIG. 4
189 403 □ 37’C ♦ 50’C
FIG. 5
189 403 ο8»“ g-S-5 ν’ Ο U
Hb
CD
Ο
LL
189 403
Czystość oznaczona przez HPLC
FIG. 7
Stężenie
Czas (miesiące)
FIG. 8
189 403
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (27)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Preparat peptydowy na bazie wody, zawierający, co najmniej jeden związek pokrewny hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) oraz wodę, nadający się do zastosowania w implantowanym urządzeniu do dostarczania tego związku, znamienny tym, że zawiera związek pokrewny LHRH w ilości, co najmniej 15% wagowych i jest stabilny w temperaturze 37°C przez przynajmniej 3 miesiące.
  2. 2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera związek pokrewny LHRH w ilości, co najmniej 30% wagowych.
  3. 3. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera związek pokrewny LHRH wybrany z grupy obejmującej leuprorelinę, LHRH, nafarelinę i goserelinę.
  4. 4. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, ze jest trwały po napromieniowaniu.
  5. 5. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jest trwały w temperaturze 80°C, przez co najmniej 2 miesiące.
  6. 6. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jest trwały w temperaturze 37°C, przez co najmniej jeden rok.
  7. 7. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że dodatkowo zawiera, co najmniej jeden składnik wybrany z grupy składającej się z buforu, zarobki, środka zwiększającego rozpuszczalność i środka konserwującego.
  8. 8. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako związek pokrewny LHRH zawiera od 30% do 50% wagowych octanu leuproreliny w sterylnej destylowanej wodzie.
  9. 9. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jest w postaci żelu.
  10. 10. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że dodatkowo zawiera, co najmniej jeden niewodny polarny rozpuszczalnik nie protonowy.
  11. 11. Preparat według zastrz. 10, znamienny tym, że jako niewodny polarny rozpuszczalnik nie protonowy zawiera dimetylosulfotlenek lub dimetyloformamid.
  12. 12. Sposób wytwarzania trwałego preparatu peptydowego na bazie wody, określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że rozpuszcza się w wodzie, co najmniej 15% wagowych związku pokrewnego LHrH i stabilizuje się roztwór przez napromieniowanie promieniowaniem gamma lub wiązką elektronów·'.
  13. 13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, ze rozpuszcza się, co najmniej 30% wagowych związku pokrewnego LHRH.
  14. 14. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że rozpuszcza się związek pokrewny LHRH wybrany z grupy obejmującej leuprorelinę, LHRH, nafarelinę i goserelinę.
  15. 15. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że dodatkowo dodaje się, co najmniej jeden składnik wybrany z grupy składającej się z buforu, zarobki, rozpuszczalnika, środka zwiększającego rozpuszczalność i środka konserwuj ącego.
  16. 16. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, ze jako związek pokrewny LHRH rozpuszcza się od 30% do 50% wagowych octanu leuproreliny w sterylnej destylowanej wodzie.
  17. 17 Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że dodatkowo dodaje się, co najmniej jeden niewodny polarny rozpuszczalnik nie protonowy.
  18. 18 Snosńh 7astr7, 17, znamióniw 7P lako nipwnrlnd rtnlamu rn7niię7r7Alnik nie protonowy dodaje się dimetylosulfotlenek lub dimetyloformamid.
  19. 19. Zastosowanie preparatu określonego w zastrz. 1 do wytwarzania środka leczniczego do leczenia schorzeń związanych z hormonami, takich jak rak prostaty'.
  20. 20. Zastosowanie według zastrz. 19, znamienne tym, że wytwarzany środek leczniczy jest podawany pozajelitowo.
  21. 21. Zastosowanie według zastrz. 19, znamienne tym, że wytwarzany środek leczniczy jest przystosowany do podawania długoterminowo w sposób ciągły.
    189 403
  22. 22. Zastosowanie według zastrz. 19 albo 21, znamienne tym, że wytwarzany środek leczniczy jest podawany przez urządzenie implantowane.
  23. 23. Zastosowanie według zastrz. 19, znamienne tym, że wytwarzany środek leczniczy jako związek pokrewny LHRH zawiera leuprorelinę.
  24. 24. Zastosowanie według zastrz. 19 albo 23, znamienne tym, że wytwarzany środek leczniczy jest przystosowany do podawania 80 pg leuproreliny dziennie.
  25. 25. Zastosowanie według zastrz. 24, znamienne tym, ze wytwarzany środek leczniczy jest podawany w ciągu okresu wybranego spośród 3 miesięcy, 6 miesięcy i 12 miesięcy.
  26. 26. Zastosowanie według zastrz. 25, znamienne tym, że wytwarzany środek leczniczy jest podawany przez urządzenie implantowane.
  27. 27. Zastosowanie według zastrz. 19, znamienne tym, że schorzenie związane z hormonami leczone przez wytwarzany środek leczniczy to rak prostaty, zaś związek pokrewny LHRH to antagonista LHRH.
PL97330903A 1996-07-03 1997-07-01 Preparat peptydowy na bazie wody, sposób wytwarzania preparatu peptydowego na bazie wody i zastosowanie tego preparatu PL189403B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2119996P 1996-07-03 1996-07-03
PCT/US1997/010816 WO1998000157A1 (en) 1996-07-03 1997-07-01 Aqueous formulations of peptides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL330903A1 PL330903A1 (en) 1999-06-07
PL189403B1 true PL189403B1 (pl) 2005-08-31

Family

ID=21802912

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97330903A PL189403B1 (pl) 1996-07-03 1997-07-01 Preparat peptydowy na bazie wody, sposób wytwarzania preparatu peptydowego na bazie wody i zastosowanie tego preparatu

Country Status (27)

Country Link
US (2) US5916582A (pl)
EP (1) EP0909177B1 (pl)
JP (2) JP2001504442A (pl)
CN (1) CN1256146C (pl)
AR (1) AR007715A1 (pl)
AT (1) ATE259241T1 (pl)
AU (1) AU3574897A (pl)
BR (1) BR9710131A (pl)
CA (1) CA2259505A1 (pl)
CO (1) CO4890855A1 (pl)
CZ (1) CZ298464B6 (pl)
DE (1) DE69727572T2 (pl)
ES (1) ES2213828T3 (pl)
HK (1) HK1020677A1 (pl)
HU (1) HU225691B1 (pl)
ID (1) ID19305A (pl)
IL (1) IL127770A (pl)
MY (1) MY125556A (pl)
NO (1) NO323296B1 (pl)
NZ (1) NZ333579A (pl)
PL (1) PL189403B1 (pl)
RO (1) RO120611B1 (pl)
RU (1) RU2201248C2 (pl)
SK (1) SK284283B6 (pl)
TW (1) TW586932B (pl)
WO (1) WO1998000157A1 (pl)
ZA (1) ZA975943B (pl)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1716884T3 (en) 1998-10-29 2014-03-10 Medtronic Minimed Inc reservoir Connection
US6248093B1 (en) 1998-10-29 2001-06-19 Minimed Inc. Compact pump drive system
US7193521B2 (en) 1998-10-29 2007-03-20 Medtronic Minimed, Inc. Method and apparatus for detecting errors, fluid pressure, and occlusions in an ambulatory infusion pump
US6800071B1 (en) 1998-10-29 2004-10-05 Medtronic Minimed, Inc. Fluid reservoir piston
US20020173748A1 (en) 1998-10-29 2002-11-21 Mcconnell Susan Reservoir connector
US7919109B2 (en) 1999-02-08 2011-04-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicles
US7258869B1 (en) 1999-02-08 2007-08-21 Alza Corporation Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicle
US8119159B2 (en) * 1999-02-22 2012-02-21 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US20070148228A1 (en) * 1999-02-22 2007-06-28 Merrion Research I Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US7658938B2 (en) * 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US7063684B2 (en) 1999-10-28 2006-06-20 Medtronic Minimed, Inc. Drive system seal
CA2507524C (en) * 2002-09-27 2012-12-11 Zentaris Gmbh Administration form for pharmaceutically active peptides with sustained release and method for the production thereof
US7731947B2 (en) 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US6984403B2 (en) * 2003-12-04 2006-01-10 Pfizer Inc. Azithromycin dosage forms with reduced side effects
US20060039949A1 (en) * 2004-08-20 2006-02-23 Nycz Jeffrey H Acetabular cup with controlled release of an osteoinductive formulation
US20060045902A1 (en) * 2004-09-01 2006-03-02 Serbousek Jon C Polymeric wrap for in vivo delivery of osteoinductive formulations
US20060057184A1 (en) * 2004-09-16 2006-03-16 Nycz Jeffrey H Process to treat avascular necrosis (AVN) with osteoinductive materials
EP1838290A2 (en) * 2005-01-21 2007-10-03 Alza Corporation Therapeutic peptide formulations for coating microneedles with improved stability containing at least one counterion
US8137664B2 (en) * 2005-02-02 2012-03-20 Sdgi Holdings, Inc. Method and kit for repairing a defect in bone
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
WO2006083761A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
ES2365410T3 (es) * 2005-04-08 2011-10-04 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Formulaciones farmacéuticas que comprenden péptido de incretina y un disolvente polar aprótico.
CN100336557C (zh) * 2005-05-11 2007-09-12 北京双鹭药业股份有限公司 一种生长抑素的水溶液制剂、其制备方法及应用
US20060293243A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-28 Navneet Puri Stable, buffered, pharmaceutical compositions including motilin-like peptides
US20060287243A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Navneet Puri Stable pharmaceutical compositions including motilin-like peptides
BRPI0710503A2 (pt) * 2006-04-07 2011-08-16 Merrion Res Iii Ltd uso de uma composição farmacêutica, composição farmacêutica, e, forma de dosagem oral
ES2351527T3 (es) 2006-05-30 2011-02-07 Intarcia Therapeutics, Inc Modulador de flujo en dos piezas con conducto interno para un sistema osmótico de administración.
NZ574524A (en) 2006-08-09 2011-07-29 Intarcia Therapeutics Inc Piston assembly for positioning lumen of a reservoir for an osmotic delivery having a columnar body and a spring
EP2157967B1 (en) 2007-04-23 2013-01-16 Intarcia Therapeutics, Inc Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof
US8968786B2 (en) 2007-06-22 2015-03-03 Board Of Regents, The University Of Texas System Formation of stable submicron peptide or protein particles by thin film freezing
KR20100061486A (ko) * 2007-09-11 2010-06-07 몬도바이오테크 래보래토리즈 아게 치료제로서의 펩티드의 용도
WO2009102467A2 (en) 2008-02-13 2009-08-20 Intarcia Therapeutics, Inc. Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
KR20110007242A (ko) * 2008-05-07 2011-01-21 메리온 리서치 Ⅲ 리미티드 펩티드 조성물 및 그의 제조 방법
MX2020005326A (es) 2008-08-15 2022-03-03 Ironwood Pharmaceuticals Inc Formulaciones que contienen linaclotida para administracion oral.
JP5711138B2 (ja) 2008-11-16 2015-04-30 ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム 高濃度の低粘度懸濁液
EP2400851A4 (en) * 2009-02-25 2012-09-05 Merrion Res Iii Ltd COMPOSITION AND ACTIVE COMPOSITION OF BISPHOSPHONATES
EP2246063A1 (en) * 2009-04-29 2010-11-03 Ipsen Pharma S.A.S. Sustained release formulations comprising GnRH analogues
MX2012001660A (es) 2009-08-06 2012-03-26 Ironwood Pharmaceuticals Inc Formulaciones que contienen linaclotida para adminstracion oral.
LT2462246T (lt) 2009-09-28 2017-11-27 Intarcia Therapeutics, Inc Esminio stacionaraus vaisto tiekimo greitas įgyvendinimas ir (arba) nutraukimas
US20110182985A1 (en) * 2010-01-28 2011-07-28 Coughlan David C Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof
WO2011103311A2 (en) 2010-02-17 2011-08-25 Ironwood Pharmaceuticals, Inc Treatments for gastrointestinal disorders
WO2011120033A1 (en) * 2010-03-26 2011-09-29 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of selective factor xa inhibitors for oral administration
US20140005128A1 (en) 2010-08-11 2014-01-02 Forest Laboratories Holdings Limited Treatments of gastrointestinal disorders
WO2012094598A2 (en) 2011-01-07 2012-07-12 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of iron for oral administration
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
EP2776055B1 (en) 2011-08-17 2016-12-14 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Treatments for gastrointestinal disorders
US10112987B2 (en) 2012-01-09 2018-10-30 Icb International, Inc. Blood-brain barrier permeable peptide compositions comprising a vab domain of a camelid single domain heavy chain antibody against an amyloid-beta peptide
US20140271923A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Christopher Brian Reid Compositions & formulations for preventing and treating chronic diseases that cluster in patients such as cardiovascular disease, diabetes, obesity, polycystic ovary syndrome, hyperlipidemia and hypertension, as well as for preventing and treating other diseases and conditions
EP2832361A1 (en) * 2013-07-29 2015-02-04 Ipsen Pharma S.A.S. Aqueous sustained release compositions of LHRH analogs
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
CN107205948B (zh) 2015-01-29 2021-12-14 诺和诺德股份有限公司 包含glp-1激动剂和肠溶衣的片剂
JP6993235B2 (ja) 2015-06-03 2022-01-13 インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド インプラントの設置及び撤去システム
CN105749245A (zh) * 2016-03-02 2016-07-13 张光泉 抗癌药醋酸地加瑞克注射液及其制备方法
EP3458084B1 (en) 2016-05-16 2020-04-01 Intarcia Therapeutics, Inc Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
KR20190104039A (ko) 2017-01-03 2019-09-05 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 Glp-1 수용체 효능제의 연속적인 투여 및 약물의 동시-투여를 포함하는 방법

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3914412A (en) * 1973-10-11 1975-10-21 Abbott Lab {8 Des{13 Gly{9 {0 10 -Gn{13 RH nonapeptide amide analogs in position 6 having ovulation-inducing activity
US4248864A (en) * 1979-08-30 1981-02-03 American Home Products Corporation Reproduction control
JPH0625068B2 (ja) * 1982-12-10 1994-04-06 シンテツクス（ユ−・エス・エ−・）インコ−ポレイテイド 鼻腔内投与用組成物及びその製造方法
US4547370A (en) * 1983-11-29 1985-10-15 The Salk Institute For Biological Studies GnRH Antagonists
US4661472A (en) * 1985-05-09 1987-04-28 The Salk Institute For Biological Studies GnRH antagonists IX
US4851385A (en) * 1987-07-15 1989-07-25 Indiana University Foundation LHRH antagonist analogs having low histamine-release activity
US4800191A (en) * 1987-07-17 1989-01-24 Schally Andrew Victor LHRH antagonists
DD273980B5 (de) * 1988-07-12 1994-04-14 Berlin Chemie Ag Verfahren zur Herstellung von Insulin-Pr{paraten zur rektalen Anwendung
US5034229A (en) * 1988-12-13 1991-07-23 Alza Corporation Dispenser for increasing feed conversion of hog
US5110596A (en) * 1988-12-13 1992-05-05 Alza Corporation Delivery system comprising means for delivering agent to livestock
US5057318A (en) * 1988-12-13 1991-10-15 Alza Corporation Delivery system for beneficial agent over a broad range of rates
DE4117507A1 (de) * 1991-05-24 1992-11-26 Schering Ag Verfahren zur herstellung von n(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-substituierten lysin-derivaten
US5446025A (en) * 1992-06-12 1995-08-29 Abbott Laboratories Formulations and method of the percutaneous administration of leuprolide
TW333456B (en) * 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
JP3698721B2 (ja) * 1993-02-23 2005-09-21 ジェネンテク・インコーポレイテッド 有機溶媒を用いて処理したポリペプチドの賦形剤安定化
DE4320201A1 (de) * 1993-06-18 1995-01-12 Asta Medica Ag Verwendung von Cetrorelix und weiteren Nona- und Dekapeptiden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Aids und zur Wachstumsstimulation
HU221617B1 (hu) * 1993-06-29 2002-12-28 Ferring B.V. Vizes készítmény dezmopresszin nazális adagolására
US5482931A (en) * 1993-06-29 1996-01-09 Ferring Ab Stabilized pharmaceutical peptide compositions
US5413990A (en) * 1993-08-06 1995-05-09 Tap Pharmaceuticals Inc. N-terminus modified analogs of LHRH
US5595760A (en) * 1994-09-02 1997-01-21 Delab Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions
WO1997027840A1 (en) * 1996-02-02 1997-08-07 Alza Corporation Sustained delivery of an active agent using an implantable system

Also Published As

Publication number Publication date
NO323296B1 (no) 2007-03-05
IL127770A (en) 2006-10-31
SK284283B6 (sk) 2005-01-03
HK1020677A1 (en) 2000-05-19
AR007715A1 (es) 1999-11-10
CN1256146C (zh) 2006-05-17
WO1998000157A1 (en) 1998-01-08
TW586932B (en) 2004-05-11
PL330903A1 (en) 1999-06-07
HUP0000589A3 (en) 2001-04-28
NO986208D0 (no) 1998-12-30
US6068850A (en) 2000-05-30
CZ298464B6 (cs) 2007-10-10
HU225691B1 (en) 2007-06-28
EP0909177B1 (en) 2004-02-11
JP2008291037A (ja) 2008-12-04
DE69727572T2 (de) 2004-12-16
EP0909177A1 (en) 1999-04-21
JP2001504442A (ja) 2001-04-03
HUP0000589A2 (hu) 2000-09-28
CN1224357A (zh) 1999-07-28
CA2259505A1 (en) 1998-01-08
ATE259241T1 (de) 2004-02-15
ID19305A (id) 1998-07-02
NO986208L (no) 1998-12-30
AU3574897A (en) 1998-01-21
BR9710131A (pt) 1999-08-10
RO120611B1 (ro) 2006-05-30
US5916582A (en) 1999-06-29
ZA975943B (en) 1998-04-16
SK179898A3 (en) 1999-06-11
CO4890855A1 (es) 2000-02-28
CZ433998A3 (cs) 1999-04-14
MY125556A (en) 2006-08-30
DE69727572D1 (de) 2004-03-18
IL127770A0 (en) 1999-10-28
ES2213828T3 (es) 2004-09-01
NZ333579A (en) 2000-06-23
RU2201248C2 (ru) 2003-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL189403B1 (pl) Preparat peptydowy na bazie wody, sposób wytwarzania preparatu peptydowego na bazie wody i zastosowanie tego preparatu
EP0921808B1 (en) Non-aqueous polar aprotic peptide formulations
EP0909175B1 (en) Non-aqueous protic peptide formulations
US6066619A (en) Non-aqueous protic peptide formulations
KR100594519B1 (ko) 비수성양성자성펩티드제제
KR100517091B1 (ko) 펩티드의수성제제
AU2004242540B2 (en) Aqueous formulations of peptides

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120701