RO120611B1 - Formulare terapeutică, procedeu pentru prepararea acesteia şi utilizarea formulării - Google Patents

Formulare terapeutică, procedeu pentru prepararea acesteia şi utilizarea formulării Download PDF

Info

Publication number
RO120611B1
RO120611B1 RO98-01770A RO9801770A RO120611B1 RO 120611 B1 RO120611 B1 RO 120611B1 RO 9801770 A RO9801770 A RO 9801770A RO 120611 B1 RO120611 B1 RO 120611B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
leuprolide
peptide
compound
lhrh
formulation
Prior art date
Application number
RO98-01770A
Other languages
English (en)
Inventor
Cynthia L. Stevenson
Sally A. Tao
Steven J. Prestrelski
James B. Eckenhoff (Decedat)
Jeremy C. Wright
Joe Leonard
Original Assignee
Alza Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alza Corporation filed Critical Alza Corporation
Publication of RO120611B1 publication Critical patent/RO120611B1/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids

Abstract

Invenţia se referă la formulări apoase lichide, de compuşi peptidici, stabile la concentraţii înalte, care conţin circa 10% peptidă în apă şi care pot fi stocate la temperaturi înalte, pe perioade lungi de timp şi sunt utile, în special, în dispozitive de eliberare, implantabile pentru eliberarea medicamentului, pe perioade lungi de timp.

Description

Prezenta invenție se referă la o formulare terapeutică apoasă, stabilă, dintr-un compus înrudit cu peptidele, la un procedeu pentru prepararea formulării terapeutice și la utilizarea acestei formulări pentru fabricarea unei compoziții sau a unui dispozitiv implantabil, care eliberează compoziția folosită în tratamentul cancerului de prostată.
Este cunoscut faptul că hormonul de eliberare a hormonului luteinizant (LHRH), cunoscut ca hormon de eliberare a gonadotrofinei (GnRH), este o decapeptidă cu structura:
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2
Acest hormon este secretat de hipotalamus și se leagă de receptori pe glanda hipofiză, eliberând hormonul de luteinizare (LH) și hormonul de stimulare foliculară (FSH). LH și FSH stimulează gonadele să sintetizeze hormoni steroizi.
Se cunosc numeroși analogi de LHRH, incluzând peptide înrudite cu LHRH, care acționează ca agoniști sau ca antagoniști.
Din Zoladex (implant de acetat de goserelină), Physician's Desk Reference, ediția a 50-a, pag. 2858-2861 (1996), US 3914412, eliberat pe 21 octombrie 1975; US 4547370, eliberat pe 15 octombrie 1985; US 4661472, eliberat pe 28 aprilie 1987; US 4.689.396, eliberat pe 25 august 1987; US 4.851.385, eliberat pe 25 iulie 1989; US 5198533, eliberat pe 30 martie 1993; US 5480.868, eliberat pe 2 ianuarie 1996; WO92/20711, publicat pe 26 noiembrie 1992; W095/00168, publicat pe 5 ianuarie 1995; W095/04540, publicat pe 16 februarie 1995; Stabilitatea gonadorelinei și triptorelinei în soluție apoasă, V. J. Helm, B. W. Muller, Pharmaceutical Research 7/12, pag. 1253-256 (1990); Un produs nou, de degradare a DesGly10-NH2-LH-RH-Etilamida (Fertirelina) în soluție apoasă, J. Okada, T. Seo, F. Kasahara, K. Takeda, S. Kondo, J. of Pharmaceutical Sciences, 80/2, pag. 167-170 (1991); Caracterizarea soluției produsului de degradare a histrelinei, un agonist al hormonului care eliberează gonadotrofina (LHRH), A. R. Oyler, R. E. Naldi, J. R. Lloyd, D. A. Graden, C. J. Shaw, M. L.Cotter, J. ofPharmaceuticalSciences, 80/3, pag. 271-275 (1991); Formulăriparenterale de peptide: Proprietăți chimice și fizice ale hormonului nativ de eliberare a hormonului luteinizant (LHRH) și analogi hidrofobi în soluție apoasă, M. F. Powell, L. M. Sanders, A. Rogerson, V., este cunoscut faptul că LHRH este util în tratamentul bolilor ce depind de hormoni precum cancer de prostată, prostatomegalie, endometrită, histerometrie, metrofibrom, pubertate prematură sau cancer mamar, precum și ca agent contraceptiv.
Se preferă o administrare cu eliberare susținută atât pentru compușii agoniști, înrudiți cu LHRH, ce reduc numărul receptorilor disponibili după o administrare repetată, astfel încât se suprimă producerea de hormoni steroizi, cât și pentru compușii antagoniști, înrudiți cu LHRH, care trebuie administrați continuu, pentru inhibarea persistentă a LHRH endogen (US 5480868, eliberat pe 2 ianuarie 1996). Administrarea parenterală, susținută de medicamente, în special medicamente peptidice, asigură multe avantaje.
Utilizarea de dispozitive implantabile, pentru administrare susținută a unei game largi de medicamente sau alți agenți benefici, este bine cunoscută în tehnică.
Sunt descrise dispozitive tipice, de exemplu, în brevetele US 5034229, 5057318 și 5110596. Prezentarea fiecăruia dintre aceste brevete este inclusă aici ca referință.
în general, biodisponibilitatea peptidelor, incluzând compușii înrudiți cu LHRH, este mică (Degradarea în soluție apoasă a acetatului de nafarelină analog LHRH, D. M. Johnson, R. A. Pritchard, W. F. Taylor, D. Conley, G. Zuniga, K. G. McGreevy, Intl. J. of Pharmaceutics, 31, pag. 125-129 (1986); Intensificarea absorbției trănsdermice a leuprolidei, Μ. Y. Fu Lu, D. Lee, G. S. Rao, Pharmaceutical Research, 9/12, pag. 1575-1576 (1992).
RO 120611 Β1
Formulările apoase de LHRH, comercializate în mod curent, analogii săi și compușii 1 înrudiți, care sunt folosiți pentru injectare parenterală, conțin, în general, concentrații relativ reduse de compuși înrudiți cu LHRH (0,05 până la 5 mg/ml) și pot conține, de asemenea, 3 excipienți precum manitol sau lactoză (Lutrepulse (acetat de gonadorelină pentru injectare IV), Physician's Desk Reference, ediția a 50-a, pag. 980-982 (1996); Factrel (Gonadorelina 5 HCI pentru injectare subcutanee sau IV), Physician's Desk Reference, ediția a 50-a, pag. 2877-2878 (1996); Lupron (acetat de leuprolidă pentru injectare subcutanată), 7 Physician's Desk Reference, ediția a 50-a, pag. 2555-2556 (1996)).
Astfel de formulări de compuși înrudiți cu LHRH pot fi stocate fie răcite, fie la tempe- 9 ratura camerei, pentru perioade scurte de timp.
Formulările de compuși înrudiți cu LHRH, cu depozitare, disponibile, pentru adminis- 11 trare cu eliberare susținută, pe o perioadă 1-3 luni, includ o formulare înglobând 15% compus înrudit cu LHRH, dispersată într-o matrice de copolimer de acizi D,L-lactic și glicolic, pre- 13 zentată ca un cilindru care urmează să fie injectat subcutanat (Zoladex implant de acetat de goserelină, Physician's Desk Reference, ediția a 50-a, pag. 2858-2861 (1996)) și o formulare 15 conținând microparticule incluzând un miez de compus înrudit cu LHRH și gelatină, înconjurat de un înveliș dintr-un copolimer de acizi D,L-lactic și glicolic. Aceste microparticule sunt 17 suspendate într-un diluant, pentru injectare fie subcutanat, fie intramuscular (Depozitarea de lupron (acetat de leuprolidă pentru suspensie cu depozitare), Physician's Desk Reference, 19 ediția a 50-a, pag. 2556-2562 (1996); Prepararea de microsfere injectabile, cu depozitare, pe timp de trei luni, a acetatului de leuprorelină, folosind polimeri biodegradabili, Pharma- 21 ceutical Research, 11/8, pag. 1143-1147 (1994)). Aceste produse trebuie să fie stocate la temperatura camerei sau la temperaturi mai mici. 23
Formulările apoase de compuși înrudiți cu LHRH sunt cunoscute ca prezentând instabilitate atât chimică, cât și fizică, precum și degradare după iradiere (Stabilitatea gonadore- 25 linei și triptorelinei în soluție apoasă, V. J. Helm, B. W. Muller, Pharmaceutical Research 7/12, pag. 1253-256 (1990); Un produs nou de degradare al Des-Gly10-NH2-LH-RH-Etilamida 27 (Fertirelina) în soluție apoasă, J. Okada, T. Seo, F. Kasahara, K. Takeda, S. Kondo, J. of Pharmaceutical Sciences, 80/2, pag. 167-170 (1991); Caracterizarea soluției produsului de 29 degradare a histrelinei, un agonist al hormonului care eliberează gonadotrofina (LHRH), A.
R. Oyler, R. E. Naldi, J. R. Lloyd, D. A. Graden, C. J. Shaw, M. L. Cotter, J. of Pharmaceu- 31 tical Sciences, 80/3, pag. 271-275 (1991); Formulăriparenterale depeptide: Proprietăți chimice și fizice ale hormonului de eliberare a hormonului de luteinizare (LHRH) și analogi 33 hidrofobiîn soluție apoasă, M. F. Powell, L. M. Sanders, A. Rogerson, V. și Pharmaceutical Research, 8/10, pag. 1258-1263 (1991); Degradarea în soluție apoasă a acetatului de nafa- 35 retină analog LHRH, D. M. Johnson, R. A Pritchard, W. F. Taylor, D. Conley, G. Zuniga, K.
G. McGreevy, Intl. J. of Pharmaceutics, 31, pag. 125-129 (1986); Stabilitatea pe termen lung 37 a soluțiilor apoase de hormon natural de eliberare a hormonului de luteinizare, apreciată printr-un biotest in-vitro și cromatografie lichidă, Y. F. Shi, R. J. Sherins, D. Brightwell, J. F. 39 Gallelli, D. C. Chatterji, J. of Pharmaceutical Sciences, 73/6, pag. 819-821 (1984). Cristale lichide peptidice: Corelarea inversă a formării cinetice cu stabilitatea termodinamică în soluție 41 apoasă, M. F. Powell, J. Fleitman, L. M. Sanders, V. C. și Pharmaceutical Research, 11/9, pag. 1352-1354(1994); Comportarea în soluție a acetatuluide leuprolidă, un agonist LHRH,43 după cum s-a determinat prin spectroscopie cu dicroism circular, Μ. E. Powers, A. Adejei,
Μ. Y. Fu Lu, M. C. Manning, Intl. J. of Pharmaceutics, 108, pag. 49-55 (1994)).45
Formulările care s-au arătat ca fiind stabile (t90 circa cinci ani) au fost de o concentrație foarte mică în apă (25 mg/ml), soluții tamponate (10 mM tampon, tărie ionică de 0,15),47 stocate la temperaturi nu mai mari decât temperatura camerei (25’0) (Formulăriparenterale
RO 120611 Β1 de peptide: Proprietăți chimice și fizice ale hormonului natural de eliberare a hormonului de luteinizare (LHRH) și analogi hidrofobi în soluție apoasă, M. F. Powell, L. M. Sanders, A. Rogerson, V. și Pharmaceutical Research, 8/10, pag. 1258-1263 (1991). Există o mare necesitate de formulări stabile, apoase, cu concentrații ridicate în peptide.
Problema pe care o rezolvă invenția este de a realiza o formulare terapeutică apoasă, stabilă, a unui compus înrudit cu peptidele, un procedeu pentru prepararea formulării și la utilizarea respectivei formulări pentru fabricarea unei compoziții sau dispozitiv eficient, care are activitate bacteriostatică, bacteriocidă sau sporicidă.
Formularea terapeutică apoasă, stabilă, a unui compus înrudit cu peptidele, conform invenției, înlătură dezavantajele de mai sus prin aceea că aceasta cuprinde:
a) cel puțin 10% (g/g) din cel puțin un compus peptidic; și
b) apă, în care formularea menționată este stabilă la 37°C, timp de cel puțin 3 luni.
Procedeul pentru prepararea formulării terapeutice apoase, stabile, conform invenției, înlătură dezavantajele de mai sus prin aceea că acesta cuprinde următoarele etape:
a) dizolvarea a cel puțin 10% (g/g) dintr-un compus peptidic în apă;
b) adăugarea opțională a unuia sau mai multor aditivi selectați din grupul constând din soluții tampon, excipienți, solvenți, solubilizatori și conservanți.
Utilizarea formulării terapeutice apoase, stabile, la fabricarea unei compoziții sau a unui dispozitiv implantabil, pentru eliberarea unui medicament, determină ca respectiva compoziție sau dispozitiv să fie eficientă pentru tratamentul unei stări care poate fi ameliorată prin administrarea compusului peptidic, respectiva formulare având activitate bacteriostatică, bactericidă sau sporicidă.
Prezenta invenție prevede formulări apoase stabile, care sunt soluții de compuși peptidici, în apă, cu concentrații de cel puțin circa 10%.
Aceste formulări stabile, având concentrații ridicate, pot fi stocate la temperaturi ridicate (de exemplu, 37’C), pe perioade lungi de timp și sunt folosite, în special, în dispozitive implantabile, de eliberare a medicamentului, pentru eliberarea medicamentului pe perioade lungi (de exemplu, 1-12 luni sau mai mult).
Formulările apoase pot include, opțional, agenți de tamponare, excipienți, etanol (EtOH), un agent tensioactiv sau un conservant.
într-un aspect, invenția prezintă formulări apoase stabile, cu compuși peptidici, formulările menționate conținând cel puțin circa 10% (g/g) compus peptidic și apă.
Sub un alt aspect, invenția prevede procedee de preparare a unei formulări apoase, stabile, dintr-un compus peptidic, procedeele menționate cuprinzând dizolvarea a cel puțin 10% (g/g) compus peptidic în apă.
într-un alt aspect, invenția prezintă metode de tratament a unui subiect suferind de o stare ce poate fi îmbunătățită prin administrarea unui compus peptidic, metoda menționată conținând administrarea, la subiectul respectiv, a unei cantități eficiente dintr-o formulare apoasă, stabilă, cuprinzând cel puțin circa 10% (g/g) compus peptidic și apă.
Se dau, în continuare, 7 exemple de realizare, în legătură cu fig. 1 ...8, ce reprezintă:
- fig. 1, stabilitatea unei soluții de 40% de acetat de leuprolidă, în apă, după două luni, la 80°C, măsurată prin cromatografie în fază inversă HPLC (RP-HPLC);
- fig. 2, aceeași probă ca în fig. 1, injectată, prin cromatografie cu excluderea dimensiunii (SEC). Această figură arată că există o agregare foarte mică și că agregarea existentă este cuprinsă în produși dimeri și trimeri, fără un grad de agregare mai mare;
- fig. 3, o diagramă Arrhenius, care arată pierderea de leuprolidă din soluții de 40% acetat de leuprolidă, în apă;
RO 120611 Β1
- fig. 4, stabilitatea chimică și fizică a unei soluții de 40% acetat de leuprolidă, în apă, 1 după circa trei luni, la 80°C;
- fig. 5, pierderea de acetat de leuprolidă, corespunzătoare unei pseudocinetici de 3 gradul unu, dintr-o soluție de 40%, în apă, după o perioadă de trei până la șase luni, la 37°C, 50°C, 65”C și 80°C;5
- fig. 6, stabilitatea chimică și fizică a unei soluții de 40% acetat de leuprolidă, în apă, după nouă luni, la 37”C;7
- fig. 7, stabilitatea unei soluții de 30% goserelină în soluție tampon de acetat și manitol, după 14 zile, la 80°C;9
- fig. 8, faptul că atât formulările gelificate, cât și cele apoase, negelificate, de leuprolidă (370 mg/ml), rămân stabile o perioadă mai mare de 6 luni, la 37°C.11
Prezenta invenție derivă din descoperirea surprinzătoare că dizolvând concentrații înalte (adică cel puțin 10%) de compuși peptidici în apă, rezultă formulări apoase stabile. 13 Formulările apoase de compuși peptidici, cunoscute anterior, care sunt diluate în soluții apoase tamponate, conținând excipienți precum EDTA sau acid ascorbic, care trebuie 15 depozitate la temperaturi joase (4-25°C), formează produși de degradare, utilizând căi de degradare precum hidroliza catalizată acid/bază, deamidare, racemizare și oxidare. 17 în contrast, formulările revendicate în prezent stabilizează compușii peptidici la concentrații înalte și temperaturi ridicate (de exemplu, 37...80°C), făcând astfel posibilă elibe- 19 rarea de peptide din dispozitive implantabile, care altfel nu ar fi fost posibilă.
Formulările de peptide și proteine standard constau în soluții apoase diluate. 21
Două aspecte critice ale formulării de peptide includ solubilizarea și stabilizarea moleculei de medicament. 23
Stabilitatea peptidei se realizează, în mod obișnuit, prin varierea unuia sau mai multora dintre: pH, tipul tamponului, tăria ionică, excipienți (EDTA, acid ascorbic etc.). în 25 contrast, în această invenție, peptidele cu concentrații înalte, formulate în apă, asigură soluții stabile. 27
Invenția constă din utilizarea de concentrații înalte de peptide, în soluții apoase, pentru a stabiliza formulările de peptide atât împotriva degradării chimice, cât și a celei fizice. 29
A. Definiții
După cum sunt utilizați aici, următorii termeni au următoarele semnificații: 31
Termenul stabilitate chimică înseamnă că se formează un procent acceptabil de produși de degradare, produși pe căi chimice, precum oxidare sau hidroliza. Mai exact, o for- 33 mulare se consideră stabilă chimic dacă după două luni, la 37°C, se formează cel mult circa 20% produși de descompunere. 35
Termenul stabilitate fizică înseamnă că se formează un procentaj acceptabil de agregate (de exemplu, dimeri, trimeri și forme mai mari). Mai exact, o formulare este consi- 37 derată stabilă fizic dacă după două luni, la 37°C, se formează cel mult circa 15% agregate.
Termenul formulare stabilă înseamnă că după două luni, la 37°C (sau condiții echi- 39 valențe, la o temperatură ridicată), rămâne stabil chimic și fizic cel puțin circa 65% din compusul peptidic.41
Formulările preferate în mod special sunt cele care rețin, în aceste condiții, cel puțin circa 80% peptide stabile chimic și fizic.43
Formulările stabile, preferate în mod special, sunt cele care nu prezintă degradare după iradierea de sterilizare (de exemplu, gama, beta sau fascicul de electroni).45
Termenii peptidă și/sau compus peptidic înseamnă polimeri cu până la circa 50 de resturi de aminoacizi, legate prin legături amidice (CONH). în acest termen sunt incluși 47 analogi, derivați, agoniști, antagoniști și săruri acceptabile farmaceutic ale oricăruia dintre
RO 120611 Β1 aceștia. Termenii includ, de asemenea, peptide și/sau compuși peptidici, care au D-aminoacizi modificați sau derivați, sau aminoacizi care nu se găsesc, în mod natural, în configurația lor, D-sau L- și/sau unități peptidoomimetice, ca parte a structurii lor.
Termenul compus înrudit cu LHRH” înseamnă hormon de eliberare a hormonului luteinizant și analogii săi, și săruri acceptabile farmaceutic. Se includ, în termenul “compuși înrudiți cu LHRH”, agoniști și antagoniști LHRH octa-, nonă- și decapeptide, ca și LHRH natural. Compușii înrudiți cu LHRH, preferați în mod special, includ LHRH, leuprolida, goserelina, nafarelina și alți agoniști, precum și antagoniști activi cunoscuți (Zoladex (implant de acetat de goserelină), Physician's DeskReference, ediția a 50-a, pag. 2858-2861 (1996); US 3914412, eliberat pe 21 octombrie 1975; US 4547370, eliberat pe 15 octombrie 1985; US 4661472, eliberat pe 28 aprilie 1987; US 4689396, eliberat pe 25 august 1987; US 4851385, eliberat pe 25 iulie 1989; US 5198533, eliberat pe 30 martie 1993; US 5480868, eliberat pe 2 ianuarie 1996; WO 92/20711, publicat pe 26 noiembrie 1992; WO 95/00168, publicat pe 5 ianuarie 1995; WO 95/04540, publicat pe 16 februarie 1995; Stabilitatea gonadorelinei și triptorelinei în soluție apoasă, V. J. Helm, B. W. Muller, Pharmaceutical Research 7/12, pag. 1253-256 (1990); Un produs nou de degradare a Des-Gly10-NH2-LH-RH-Etilamida (Fertirelina) în soluție apoasă, J. Okada, T. Seo, F. Kasahara, K. Takeda, S. Kondo, J. of Pharmaceutical Sciences, 80/2, pag.167-170 (1991); Caracterizarea soluției produsului de degradare a histrelinei, un agonisi al hormonului care eliberează gonadotropina (LHRH), A. R. Oyler, R. E. Naldi, J. R. Lloyd, D. A. Graden, C. J. Shaw, M. L.Cotter, J. ofPharmaceutical Sciences, 80/3, pag. 271-275 (1991); Formulări parenterale de peptide: Proprietăți chimice și fizice ale hormonului nativ de eliberare a hormonului luteinizant (LHRH) și analogi hidrofobi în soluție apoasă, M. F. Powell, L. M. Sanders, A. Rogerson, V.).
Termenul concentrație înaltă înseamnă cel puțin 10% (g/g) și până la solubilitatea maximă a respectivului compus înrudit cu LHRH.
Termenul excipient înseamnă mai multă sau mai puțină substanță inertă într-o formulă care se adaugă ca diluant sau suport, ori ca să dea formă sau consistență.
Excipienții se deosebesc de solvenți precum EtOH, care se folosesc pentru a dizolva medicamentele în formulări de agenții tensioactivi non-ionici, precum Tween 20, care se folosesc pentru a solubiliza medicamentele în formulări, și de conservanți precum benzii alcooli, metil sau propil parabens, care sunt folosiți pentru a preveni sau inhiba creșterea microbiană.
Termenul capacitate de tamponare înseamnă capacitatea unei soluții, datorită prezenței în soluție a unui amestec de acid/bază, pentru a reduce orice schimbări de pH care ar putea altfel apărea în soluție, când i se adaugă un acid sau o bază.
Termenul solvent aprotic polar înseamnă un solvent polar care nu conține hidrogen acid și nu acționează ca un donor de legătura de hidrogen.
Exemple de solvenți aprotici polari sunt dimetilsulfoxidul (DMSO), dimetilformamida (DMF), hexametilfosforotriamida (HMPT) și n-metilpirolidona.
B. Preparare și formulări
Prezenta invenție privește formulări apoase lichide, în concentrații înalte, de compuși peptidici, care sunt stabile perioade lungi de timp, la temperaturi ridicate.
Formulările apoase de peptide și proteine diluate standard necesită manipulare de tipul cu tampon, tărie ionică, pH și excipienți (de exemplu, EDTA și acid ascorbic), pentru a obține stabilitate.
în contrast, formulările revendicate realizează stabilizarea compușilor peptidici prin folosirea unor concentrații înalte (cel puțin 10%, g/g) de compus dizolvat în apă.
RO 120611 Β1
Exemple de peptide și compuși peptidici care pot fi formulate utilizând prezenta 1 invenție includ acele peptide care au activitate biologică ori care pot fi folosite pentru a trata o boală sau o altă stare patologică. 3
Acestea includ, dar nu se limitează la, hormonul adrenocorticotropic, angiotensina
I și II, peptida natriuretic atrială, bombesina, bradichinina, calcitonina, cerebelina, dinorfina 5 A, alfa și beta endorfina, endotelina, encefalina, factorul epidermal de creștere, fertirelina, peptida care eliberează gonadotropina foliculară, galanina, glucagonul, gonadorelina, gona- 7 dotropina, goserelina, peptida care eliberează hormonul de creștere, histrelina, insulina, leuprolida, LHRH, motilina, nafarelina, neurotensina, oxitocina, somatostatina, substanța P, fac- 9 torul de necrozare tumorală, triptorelina și vasopresina.
Se pot utiliza, de asemenea, analogi, derivați, antagoniști, agoniști și săruri accepta- 11 bile farmaceutic ale celor de mai sus.
în funcție de compusul peptidic ce urmează a fi formulat, tăria ionică și pH-ul pot fi 13 factori demni de luat în considerare. De exemplu, am descoperit că formulările apoase preferate, de acetat de leuprolidă, au o tărie ionică redusă și pH-ul cuprins între 4 și 6. 15
Compușii peptidici utili în formulările și metodele din prezenta invenție pot fi utilizați sub forma unei săruri, preferabil o sare acceptabilă farmaceutic. Sărurile utile sunt cunoscute 17 celor de specialitate și includ săruri cu acizi anorganici, acizi organici, baze anorganice sau baze organice. Sărurile preferate sunt săruri de acetați. 19
Compușii peptidici care sunt hidrofili și ușor solubili în apă sunt preferați pentru a fi utilizați în prezenta invenție. Cineva de specialitate poate determina cu ușurință care 21 compuși vor fi utili, pe baza solubilității lor în apă, deci compusul trebuie să fie solubil în apă până la cel puțin 10% (g/g). Preferabil, aceasta este, de asemenea, o cantitate eficientă 23 farmaceutic.
Compușii peptidici preferați în mod special sunt compușii înrudiți cu LHRH, incluzând 25 leuprolidă și acetatul de leuprolidă.
Proporția de peptidă poate varia în funcție de compus, starea care urmează a fi tra- 27 tată, solubilitatea compusului, doza necesară și durata de administrare (vezi, de exemplu, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Gilman și al., ediția a 7-a (1985), și Pharma- 29 ceutical Sciences, Remington, ediția a 18-a (1990), care este inclusă aici ca referință.)
Concentrația compusului peptidic se poate situa de la cel puțin circa 10% (g/g), până31 la solubilitatea maximă a compusului. Un interval preferat este de la circa 20 până la circa 60% (g/g).33
Intervalul mai preferat, în mod curent, este de la circa 30 până la circa 50% (g/g), iar intervalul cel mai preferat este de la circa 35 până la circa 45% (g/g).35 în general, formulările stabile din prezenta invenție pot fi preparate prin simpla dizolvare în apă a unei cantități eficiente terapeutic din compusul peptidic dorit, deși pot fi făcute 37 ajustări ale pH-ului.
Este cunoscut celor de specialitate că la formulările farmaceutice de peptide se pot 39 adăuga, în mod benefic, soluții tampon, excipienți, solvenți precum EtOH, solubilizanți ca agenți tensioactivi non-ionici și conservanți. (Vezi, de exemplu, Pharmaceutical Sciences, 41 Remington, ediția a 18-a (1990)). Astfel de agenți pot fi adăugați opțional la formulările revendicate. 43
C. Metodologie
Am descoperit că se pot prepara formulări apoase stabile de compuși peptidici, prin 45 dizolvarea unei concentrații înalte (cel puțin circa 10%) din compusul peptidic ce urmează a fi formulat în apă. 47
RO 120611 Β1
Am testat, pentru stabilitate, aceste formulări de compuși peptidici, în special formulări de compuși de leuprolidă înrudiți cu LHRH, prin supunerea lor la o îmbătrânire accelerată, la temperatură înaltă, și măsurarea stabilității chimice și fizice a formulărilor.
Rezultatul acestor studii (prezentat, de exemplu, în tabelul III și fig. 1,2 și 6) demonstrează că formulările au fost stabile în condițiile în care depozitarea atinge sau depășește un an, la 37°C.
Am testat, de asemenea, formulări de compuși peptidici, preparate după cum s-a descris aici, pentru stabilitate după iradiere cu 2,5 megarad gama. Rezultatele prezentate în tabelul 4 arată că aceste formulări au rămas stabile chimic și fizic după o astfel de iradiere. Formulările supuse la iradiere cu fascicul de electroni s-au găsit, de asemenea, a fi stabile.
După cum se arată în tabelul I, am testat pentru stabilitate o gamă largă de formulări de peptide, în special leuprolidă, goserelina, LHRH, angiotensina I, bradichinina, calcitonina, insulina, tripsinogen și vasopresina, prin dizolvarea (sau încercarea de dizolvare) în apă, apoi supunerea acestora la îmbătrânire accelerată, la temperaturi înalte. S-a măsurat stabilitatea formulărilor. Rezultatele sunt prezentate în tabelul I, ca timp de înjumătățire la 37’C, presupunând o Ea = 22,2 kcal/mol. O gamă largă din peptidele testate au fost solubile în apă și au rămas stabile în condițiile de testare.
Solubilitatea în apă a unei anumite peptide și stabilitatea soluției rezultate se determină cu ușurință, folosind proceduri de rutină, cunoscute de cei cu o calificare tehnică medie.
Tabelul 1
Stabilitatea formulărilor de peptide în apă
Formulare Timp de înjumătățire* (Temperatura)
40% Leuprolidă 9,7 ani (37‘C)
40% Goserelina 19,3 luni (80’C)
20% LHRH 2,5 ani (65’C)
20% Angiotensina I gel insolubil (65°C)
20% Bradichinina 8,5 luni (65’C)
40% Calcitonina insolubila (80°C)
20% Calcitonina 9,6 luni (80°C)
5% Calcitonina 23,5 luni (50’C)
20% Insulina gel insolubil (65°C)
40% Tripsinogen gel insolubil (65°C/80°C)
20% Tripsinogen gel insolubil (65°C)
40% Vasopresina degradata (80°C)
20% Vasopresina 14,3 zile (65’C)
Timp de înjumătățire la 37°C presupunând o Ea - 22,2 kcal/mol
RO 120611 Β1
Formulările de 40% leuprolidă în apă, depozitate timp de șase luni, la 37°C, au arătat 1 o degradare liniară, după cum au fost măsurate, prin pierderea totală de peptidă din soluție. Analiza acestor date a arătat o energie de activare (Ea) de 22,2 kcal/mol și un tgo de 13,8 luni, 3 arătând stabilitatea acestor formulări la temperaturi înalte.
Am descoperit, de asemenea, în mod surprinzător, că anumite formulări de peptide 5 ale prezentei invenții sunt bacteriostatice (adică inhibă creșterea bacteriană), bactericide (adică produc moartea bacteriilor) și sporicide (adică omoară spori). în special formulările de 7 leuprolide de 50-400 mg/ml prezintă activitate bacteriostatică, bactericidă și sporicidă.
Stabilitatea probelor nu a fost afectată de răspândirea de bacterii, arătând că enzi- 9 mele eliberate de bacteriile omorâte și descompuse nu au afectat în mod negativ stabilitatea produsului. Aceasta demonstrează că aceste formulări nu au depins de activitatea enzi- 11 matică.
Unele peptide, de exemplu calcitonina și leuprolidă, sunt cunoscute ca fiind fizic insta- 13 bile, prezentând agregare, gelificare și fibrilație când sunt formulate în soluție apoasă. De exemplu, leuprolidă poate fi transformată în gel prin creșterea concentrației peptidice, intro- 15 ducere de săruri sau agitare ușoară.
îmbunătățirea stabilității fizice poate permite o administrare parenterală mai ușoară, 17 incluzând administrare folosind sisteme implantabile de eliberare a medicamentului.
în mod surprinzător, s-a constat că adăugând solvenți aprotici polari, precum DMSO, 19 la formulări apoase din anumite peptide, precum leuprolidă, goserelina și calcitonina, se previne gelificarea formulării. Aceasta este aparentă, deoarece solvenții aprotici polari non-apoși 21 determină peptidele să formeze o configurație întâmplătoare/a/fa helix care nu se repliază într-o structură beta pliată și, prin urmare, nu se gelifică. Astfel, acești solvenți au un efect 23 anti-gelificant.
în mod suplimentar, studiile formulărilor apoase gelificate și non-gelificate de leupro- 25 lidă (370 mg/ml), depozitate la 37°C, timp de 6 săptămâni, au arătat un profil de stabilitate chimică asemănător cu al încercării cu RP-HPLC. Rezultatele sunt arătate în fig. 8. în mod 27 asemănător, stabilitatea formulărilor (370 mg/ml) de leuprolide apoase lichide și gelificate (prin agitare) a fost studiată in vitro la 37°C și in vivo, respectiv pe șobolani. 29
Rezultatele sunt prezentate în tabelul II și arată că atât formulările gelificate, cât și cele lichide rămân stabile pe o perioadă de 18 săptămâni. 31
Tabelul 2
Studii de stabilitate ale formulărilor de leuprolide lichide și apoase, gelificate 33
Studiul Timp (săptămâni) Lichid (% rămas) Gelificat (% rămas)
Ștab, pe termen lung 6 98,00
Ștab, pe termen lung 12 91,50
Ștab, pe termen lung 18 93,50
Șobolan 4 94,80
Șobolan 6 93,50
Șobolan 12 92.30
Șobolan 18 92.60
Un aspect major al invenției este acela că soluțiile apoase, conținând concentrații 43 înalte de compuși peptidici, sunt stabile la temperaturi înalte, pe perioade lungi de timp.
RO 120611 Β1
Astfel, aceste formulări prezintă avantajul că pot fi transportate și/sau depozitate pe perioade lungi de timp, la temperatura camerei sau la temperaturi mai mari decât aceasta. Acestea sunt, de asemenea, potrivite pentru utilizare în dispozitivele cu eliberare din implanturi.
în exemplele pentru efectuarea studiilor, au fost utilizate următoarele proceduri:
1. Preparare de soluții de acetat de leuprolidă
S-a cântărit acetat de leuprolidă, (obținut, de exemplu, de la Mallinckrodt, St. Louis, Missouri) s-a adăugat la o cantitate cântărită de solvent (apă distilată sterilă, etanol/apă sau apă cu un agent tensioactiv non-ionic) până la concentrația adecvată (g/g), apoi s-a agitat ușor pentru a se dizolva.
Dacă nu este altfel specificat, conținutul de leuprolidă ca bază liberă a fost determinat pe baza valorilor concentrației din buletinul de analiză și trebuie să fie de 37% bază liberă. Acesta a fost 40% acetat de leuprolidă, exceptând situațiile specificate.
2. Prepararea rezervelelor
Rezervele pentru dispozitivele implantabile de eliberare a medicamentelor (după cum sunt prezentate în cererea de brevet pentru SUA 08/595761, încorporată aici pentru referință) au fost umplute cu soluția corespunzătoare de acetat de leuprolidă.
Dispozitivele umplute au trecut apoi prin testul de stabilitate. Formularea a fost umplută în rezervoare de titan sau polimer, cu obturator din polimer, blocând fiecare capăt. Rezervorul umplut a fost apoi etanșat într-o punguță cu multe straturi, iar aceasta a fost pusă într-un cuptor, pentru testarea stabilității.
Trebuie să se menționeze faptul că formulările din rezervoarelor acestor dispozitive sunt izolate complet de mediul din afară.
3. HPLC cu fază inversă (RP-HPLC)
Toate probele pentru stabilitate au fost analizate pentru concentrația de leuprolidă, iar procentul din zona de vârf a fost analizată folosind un test HPLC cu faza inversă a gradientului de eluție, cu un dispozitiv automat pentru probe cu răcire (4°C), pentru a minimiza degradarea probei. Condițiile utilizate pentru cromatografie sunt prezentate mai jos.
Condiții pentru cromatografia RP-HPLC
Descriere Parametrul
Coloană HaiSil C18, 4,6 x 250 mm, S/N 5103051
Debit 0,8 mL/min
Volum injectat 20 pL
Decelare 210 nm
Timp de retenție Leuprolidă între 25-30 min
Faza mobilă A = 100 mM fosfat de sodiu, pH 3,0
Gradient min 0 5 25 40 41 46 46,1 50 15 26,5 26,5 65 85 85 15 15
Standarde de leuprolidă în apă de la 4 până la 6 niveluri diferite de concentrație, în mod uzual între 0,1-1,2 mg/ml, au mers mai departe cu probele de stabilitate.
Probele de stabilitate au fost susținute pe seturi standard, cu nu mai mult 40 de probe între seturile standard. Au fost incluse toate vârfurile între volumul gol și cel de la 45 min de
RO 120611 Β1 la încercare. Zonele cu vârfuri integrate pentru standardele de leuprolide au fost trasate în 1 funcție de concentrație. Concentrațiile de leuprolidă pentru probele de stabilitate au fost apoi calculate folosind regresia lineară. Procentul zonelor de vârf pentru vârfurile de leuprolide, 3 suma tuturor vârfurilor de eluție înainte de leuprolidă (etichetate ca altele) și suma tuturor vârfurilor de eluție după leuprolidă (etichetate agregate) au fost, de asemenea, înregistrate 5 și trasate ca o funcție depinzând de punctele de timp ale probelor.
4. Cromatografie cu excluderea dimensiunii (SEC) 7
Probele selectate pentru stabilitate au fost analizate pentru procentul zonei de vârf și a greutății moleculare, utilizând o încercare SEC, cu soluție izocratică, cu un dispozitiv 9 automat de probe, cu răcire (4’C). Condițiile cromatografice utilizate sunt listate mai jos.
Condiții pentru cromatografia SEC
Descriere Parametrul
Coloana Pharmacia Peptide, HR 10/30,10 x 300 mm
Debit 0,5 mL/min
Volum injectat 20 pL
Decelare 219 nm
Timp de retenție Leuprolidă Aproximativ 25 min
Faza mobilă A=100 mM fosfat de amoniu, pH 2,0, 200 mM clorură de sodiu, 30% acetonitril
Pentru calcularea greutăților moleculare, a fost necesar volumul gol și volumul coloa-23 nei, cu excluderea dimensiunii. Pentru determinarea volumului gol și, respectiv, volumului total au fost utilizate standardul pentru greutăți moleculare înalte, BioRad, și acetonă 0,1 %.25
Timpii de retenție pentru primul vârf în standardul BioRad și vârful pentru acetonă au fost înregistrate și transformate în unități de volum, folosind ecuațiile de mai jos. Deoarece aceste27 valori sunt constante pentru o anume coloană SEC și un sistem HPLC, volumul gol și volumul total au fost redeterminate ori de câte ori au fost făcute schimbări la coloana SEC sau 29 la sistemul HPLC. Apoi a fost făcută o rulare standard, urmată de probele de stabilitate. Amestecul standard a conținut aproximativ 0,2 mg/ml din următoarele peptide: Bursina 31 (MW=449), peptida WLFR (MW=619), Angiotensina (MW=1181), GRF (MW=5108) și Citocrom C (MW=12394). Au fost alese aceste standarde deoarece acestea au încadrat greuta- 33 tea moleculară a leuprolidei și toate au avut un pH bazic (9,8-11,0) similar cu leuprolidă.
Au fost înregistrate procentele zonelor de vârf pentru toate vârfurile. Utilizând ecua- 35 țiile de mai jos, au fost calculate greutățile moleculare pentru speciile separate.
Vs= debitul (ml/min) x timpul de retenție de vârf al probei (min)37
Vo= debitul (ml/min) x timpul de retenție de vârf pentru volumul gol (min)
Vt= debitul (ml/min) x timpul de retenție de vârf pentru volumul total (min)39
Kd = Vs-Vo/Vt-V041
Unde:
Vs= volumul standard sau al probei43
Vo= volumul gol
Vt= volumul total45
RO 120611 Β1
Vs a fost calculat pentru fiecare vârf standard de peptidă. Apoi a fost calculat Kd pentru fiecare standard de peptidă, utilizând valorile pentru V, și Vo determinate mai devreme.
Pentru a determina greutățile moleculare pentru fiecare vârf din probele de stabilitate, s-a folosit dreapta regresiei lineare din graficul log MW funcție de Kd'1.
S-a înregistrat, de asemenea, procentul din zonele vârfurilor pentru probele de stabilitate.
5. Aparatură și materiale
Aparatura și materialele utilizate pentru RP-HPLC și SEC au fost după cum urmează:
- un sistem Waters Millenium, costând dintr-un dispozitiv automat de probe 717, pompă 626, regulator 6000S, detector de sistem cu fotodiodă 900 și detector de indice de refracție 414 (Waters Chromatography, Milford.MA);
-flacoane HPLC, pentru 48 poziții și 96 poziții (Waters Chromatography, Milford, MA);
-coloană HaiSil C18,120A, 5 pm4,6x250 mm HPLC (HigginsAnalytical, Mountain View, CA);
- coloană Pharmacia Peptide, HR 10/30 SEC (Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ).
6. Puritate
Probele pentru stabilitate au fost analizate folosind RP-HPLC. Zona de sub curbă, pentru vârful de leuprolidă, împărțită la suma ariilor de sub curbă, pentru toate vârfurile, determină procentul de puritate (trebuie să se menționeze că datele pentru concentrația procentuală, prezentate cu datele unității procentuale (exemplele 5, 6 și 7) sunt neconvingătoare).
Metodele de analiză, folosite pentru determinarea concentrației procentuale în aceste experimentări, nu au fost sigure.
Următoarele exemple sunt prezentate pentru a ilustra această invenție și nu înseamnă că pot fi interpretate ca limitând domeniul invenției de față.
Exemplul 1. Studii rapide de stabilitate a formulărilor de acetat de leuprolidă
S-au preparat formulări de 40% (g/g) acetat de leuprolidă (echivalentă cu circa 37% bază liberă de leuprolidă) și în apă distilată sterilă, etanol/apă (70/30) și în apă cu 10% Tween 20, așa cum s-a descris mai sus, și s-au folosit la umplerea rezervoarelor pentru dispozitive implantabile, de eliberare a medicamentului, după cum s-a arătat mai sus. Unele rezervoare au fost făcute din materiale pe bază de polimeri, iar altele din titan.
Dispozitivele umplute au fost supuse la îmbătrânire accelerată prin stocarea lor la temperaturi înalte (80-88°C), timp de șapte zile, într-un incubator (Precision Scientific sau Thelco). Aceasta echivalează cu circa 1,5 ani, la 37°C, sau circa patru ani, la temperatura camerei (25°C), presupunând o energie de activare (Ea) de 22,2 kcal/mol.
Probele au fost analizate folosind RP-HPLC și SEC, după cum s-a arătat mai sus, pentru a determina stabilitatea chimică și cea fizică a formulărilor îmbătrânite.
Rezultatele prezentate în tabelul III demonstrează că aceste formulări apoase au fost capabile să mențină stabilitatea compusului de leuplolidă, înrudit cu LHRH. în fiecare caz, s-a reținut cel puțin 65% din leuprolidă. în orice caz, o cantitate mare de formulare cu EtOH, evaporată din rezervor în timpul studiului, arată că depozitarea formulărilor cu concentrații înalte de solvent volatil, precum EtOH, pe perioade lungi, la temperaturi ridicate, poate fi problematică. Formularea care a conținut 10% agent tensioactiv non-ionic Tween 20 s-a găsit a nu fi mai stabilă decât soluțiile apoase fără acest solubilizant.
RO 120611 Β1
Tabelul 3 1
Stabilitatea formulărilor apoase de acetat de leuprolidă 40% (g/g), după Ί zile, la temperaturi ridicate 3
Temperatura (°C) Materialul rezervei Formularea % Leuprolidă la ziua 7
88 polimer 40% în apă 68
88 titaniu 40% în apă 71
88 polimer 40% în apă 66*
88 polimer 40% în EtOH/apa (70/30) 85**
88 polimer 40% în 10% Tween 20 65
80 polimer 40% în apă 83
80 polimer 40% în apă 80
80 polimer 40% în apă 78
80 polimer 40% în apă 79
80 polimer 40% în apă 83
80 polimer 40% în apă 77
80 polimer 40% în apă 79
80 polimer 40% în apă 74
80 polimer 40% în apă 88
* 10% evaporată 21 * 60% evaporată
Exemplul 2. Studii de stabilitate a formulărilor de acetat de leuprolidă iradiate
Au fost preparate, după cum s-a descris mai sus, formulări în apă de 40% (g/g), după 25 cum s-a primit acetatul de leuprolidă (echivalente cu 37% baza liberă leuprolidă), și s-au folosit la umplerea rezervelor pentru dispozitivele de eliberare a medicamentului, așa cum 27 s-a descris mai sus. Unele rezervoare au fost făcute din materiale cu polimeri, pe când altele din titan. 29
Dispozitivele umplute au fost supuse la o iradiere gama de 2,5 megarad.
Probele au fost expediate la Sterigenics (Tustin, California) și iradiate gama (cobalt 31 60), prin procedeul în șarje. Probele au fost apoi supuse la îmbătrânire accelerată, ca în exemplul 1. Probele etichetate rece au fost transportate și iradiate pe gheață solidă. Au fost 33 luate probe în ziua 0 și ziua 7, și analizate, utilizând RP-HPLC și SEC, după cum s-a arătat mai sus, pentru a determina stabilitatea chimică și cea fizică a formulărilor iradiate. 35
Rezultatele prezentate în tabelul IV demonstrează că aceste formulări de acetat de leuprolidă au fost stabile după iradiere. în fiecare caz, s-a reținut cel puțin 65% din leuprolidă, 37 cu niveluri reduse ale formării de agregate.
RO 120611 Β1
Tabelul 4
Stabilitatea formulărilor apoase 40% (w/w) de acetat de leuprolidă după iradiere gama cu 2,5 megarad
Materialul rezervei Formularea Iradi- ere % leuprolidă la ziua 7 (RPHPLC) Sec
Ziua 0 Ziua 7
0/ Zo monomer % dimer/ trimer 0/ /0 monomer % dimer/ trimer
Polimer 40% în apă Da 75 90,4 1,2 80,9 3,9
Polimer 40% în apă Nu 75 99,8 0,2 82,4 3,1
Polimer 40% în apă Rece 79 89,4 0,2 80,3 3,1
Titaniu 40% în apă Da 83 98,5 1,1 84,9 2,0
Titaniu 40% în apă Nu N.D. 99,6 0 96,6 0
Titaniu 40% în apă Da 81 98,8 0.9 94,7 2,4
Titaniu 40% în apă Nu 82 99,9 0 95 1,9
Titaniu 40% în apă Da 73 99,1 0.9 88,3 3,0
Titaniu 40% în apă Da 79 99,0 0.8 94,3 3,4
Titaniu 40% în apă Da 74 98,6 0.5 90,9 3,6
Exemplul 3. Studii rapide, privind stabilitatea pe perioade lungi a formulărilor de acetat de leuprolidă
S-au preparat soluții de 40% acetat de leuprolidă (gig) în apă, încărcate în rezervoare, stocate, timp de două luni, la 80°C și analizate după cum s-a descris mai sus. Rezultatele prezentate în fig. 1 (RP-HPLC) și 2 (SEC) arată că s-a recuperat 81,1% leuprolidă, cu numai 14,6% degradare chimică și 5,1% agregare fizică, după o perioadă de două luni.
Au fost preparate soluții de acetat de leuprolidă (40% (g/g) în apă), care au fost încărcate, stocate și analizate după cum s-a prezentat mai sus. Fig. 4 este un grafic pentru leuprolidă și produșii săi de degradare chimică și fizică, recuperați după o perioadă de timp de trei luni. Suma acestor trei elemente este, de asemenea, prezentată ca bilanț de masă. Rezultatele arată că putem justifica tot materialul peptidic fie ca leuprolidă intactă, fie ca specii de degradare, precizând că studiile de stabilitate nu omit nici un produs sau proces de degradare necunoscut.
RO 120611 Β1
Au fost preparate soluții de acetat de leuprolidă (40% (g/g) în apă), stocate la 37°C, 1
50°C, 65°C sau 80°C și analizate folosind RP-HPLC, așa cum s-a descris mai sus.
Fig. 5 arată pierderea de leuprolidă din aceste soluții, pe o perioadă de trei până la 3 șase luni, și arată că degradarea leuprolidei corespunde unei pseudocinetici de ordinul unu.
în continuare, așa cum se indică mai jos, în fig. 3 se arată că degradarea leuprolidei 5 în apă corespunde unei cinetici lineare Arrhenius. Prin urmare, studiile rapide de stabilitate sunt o tehnică valabilă pentru pentru aprecierea stabilității leuprolidei și extrapolare înapoi 7 la 37“C.
S-au preparat soluții de 40% acetat de leuprolidă (g/g) în apă, încărcate în rezer- 9 voare, stocate la 37°C, 50’C, 65°C sau 80°C și analizate folosind RP-HPLC, așa cum s-a descris mai sus. 11
Rezultatele au fost calculate așa cum este arătat în Physical Pharmacy: Physical Chemical Principles in the Pharmaceutical Sciences, ediția a 3-a, Martin și al., Capitolul 14 13 (1983) și au demonstrat că Ea a acestor soluții este de 22,2 kcal/mol, cu un tgo de 13,8 luni.
Datele sunt arătate mai jos, iar în fig. 3 se prezintă o diagramă Arrhenius a datelor. 15
Apă
°C Kobs (luni-1) ti/2 (luni)
37 7,24 x 10'3 957
50 3,21 x 10'3 216
65 111 63
80 655 1,1
Ea = 22,22 kcal/mol
Ea = 22,22 kcal/mol
Exemplul 4. Studii de stabilitate pe perioade lungi a acetatului de leuprolidă în apă în fig. 6 se prezintă stabilitatea chimică a unor soluții de 40% acetat de leuprolidă, 25 preparate și analizate după cum s-a prezentat mai sus.
După nouă luni la 37°C, a fost prezentă mai mult de 85% din leuprolidă, cu mai puțin 27 de 10% (8,4%) produși de degradare chimică (arătați ca timpurii în figură, bazat pe profilul RP-HPLC), și mai puțin de 5% (3,5%) agregate fizice (arătate ca târzii” în figură, bazat pe 29 datele RP-HPLC, dar în conformitate cu datele SEC).
Exemplul 5. Studii rapide, de stabilitate a goserelinei 31
Au fost stocate în fiole de sticlă, timp de 14 zile, la 80°C, formulări de 30% goserelină în soluție tampon de acetat (pH 5,0, 0,0282 M), cu manitol 3%, și au fost analizate pentru 33 puritate, după cum s-a descris mai sus.
Rezultatele din fig. 7 arată că, după 9 zile la 80°C, au rămas circa 65% din 35 goserelină.
Exemplul 6. Studii de stabilitate a formulărilor de goserelină 37
Au fost preparate formulări de 40-45% (g/g) goserelină, fie în soluție tampon de acetat cu 3% manitol, sau în soluție tampon de acetat cu sare (0,9% NaCI), după cum s-a des- 39 cris mai sus, și au fost puse în rezervoare din polimer.
Rezervoarele au fost stocate la 37°C, timp de o lună, într-un incubator. Probele au 41 fost analizate folosind RP-HPLC, pentru a determina stabilitatea chimică a formulărilor îmbătrânite. 43
Rezultatele prezentate mai jos demonstrează că formulările apoase au fost capabile să mențină stabilitatea compusului de goserelină înrudit cu LHRH. în fiecare situație, s-a 45 reținut cel puțin 98% din goserelină.
RO 120611 Β1
Medicament Solvent % Puritate % Concentrație
Goserelin Tampon de acetat/Manitol 98,1 54,2
Goserelin Tampon de acetat/Sare 98,0 50,1
Exemplul 7. Studii de stabilitate a formulărilor de nafarelină
Au fost preparate formulări de 15% (g/g) nafarelină, în tampon de acetat cu 3% manitol, după cum s-a descris mai sus, și au fost puse în rezervoare din polimer.
Rezervoarele au fost stocate la 37°C, timp de o lună, într-un incubator.
Probele au fost analizate folosind RP-HPLC, pentru a determina stabilitatea chimică a formulărilor îmbătrânite.
Rezultatele prezentate mai jos demonstrează că aceste formulări au fost capabile să mențină stabilitatea compusului de nafarelină, înrudit cu LHRH, deoarece s-a reținut cel puțin 98% din nafarelină.
Medicament Solvent % Puritate % Concentrație
Nafarelină Tampon de acetat/Manitol 98,8 18,3
Modificarea modalităților de realizare a diferitelor trăsături ale acestei invenții descrise mai sus va fi ușoară pentru specialiștii în domeniu, urmând informațiile prezentate în această invenție.
Exemplele descrise mai sus nu sunt limitative, ci sunt doar exemplificatoare pentru realizarea invenției, al cărui domeniu este definit prin următoarele revendicări.

Claims (24)

  1. Revendicări
    1. Formulare terapeutică apoasă, stabilă, a unui compus înrudit cu peptidele, care cuprinde:
    a) cel puțin 10% (g/g) din cel puțin un compus peptidic; și
    b) apă, în care formularea menționată este stabilă la 37°C, timp de cel puțin 3 luni.
  2. 2. Formulare conform revendicării 1, care conține cel puțin 30% (g/g) compus peptidic.
  3. 3. Formulare conform revendicării 1, în care compusul peptidic este un compus înrudit cu LHRH.
  4. 4. Formulare conform revendicării 3, în care respectivul compus peptidic este selectat din grupul care constă din leuprolidă, LHRH, nafarelină și goserelină.
  5. 5. Formulare conform revendicării 1, care este stabilă după iradiere.
  6. 6. Formulare conform revendicării 1, care este stabilă la 80°C, timp de cel puțin două luni.
  7. 7. Formulare conform revendicării 1, care este stabilă la 37°C, timp de cel puțin un an.
  8. 8. Formulare conform revendicării 1, care este adaptată pentru utilizare într-un dispozitiv implantabil, de eliberare a medicamentului.
  9. 9. Formulare conform revendicării 1, care cuprinde, în plus, cel puțin un aditiv selectat din grupul constând dintr-un tampon, un excipient, un solvent, un solubilizant și un conservant.
    RO 120611 Β1
  10. 10. Formulare conform revendicării 1, care constă, în principal, din circa 30...50%1 (g/g) din compusul de acetat de leuprolidă înrudit cu LHRH, în apă distilată sterilă.
  11. 11. Formulare conform revendicării 1, care formează un gel.3
  12. 12. Formulare conform revendicării 1, care conține cel puțin un solvent aprotic polar non-apos.5
  13. 13. Formulare conform revendicării 12, în care solventul aprotic polar non-apos menționat este DMSO sau DMF.7
  14. 14. Procedeu pentru prepararea formulării terapeutice apoase, stabile, definite în revendicarea 1, care cuprinde:9
    a) dizolvarea a cel puțin 10% (g/g) dintr-un compus peptidic în apă;
    b) adăugarea opțională a unuia sau mai multor aditivi selectați din grupul constând 11 din soluții tampon, excipienți, solvenți, solubilizatori și conservanți.
  15. 15. Procedeu conform revendicării 14, în care se dizolvă cel puțin 30%(g/g) din corn- 13 pusul peptidic.
  16. 16. Procedeu conform revendicării 14, în care respectivul compus peptidic este un 15 compus înrudit cu LHRH.
  17. 17. Procedeu conform revendicării 14, în care respectivul compus peptidiceste selec- 17 tat din grupul constând din leuprolidă, LHRH, nafarelină și goserelina.
  18. 18. Procedeu conform revendicării 14, care cuprinde, suplimentar, etapa de adăugare 19 a cel puțin un aditiv selectat din grupul constând din soluții tampon, excipienți, solvenți, solubilizatori și conservanți.21
  19. 19. Procedeu conform revendicării 14, în care circa 30...50% (g/g) din compusul ace- tat de leuprolidă înrudit cu LHRH este dizolvat în apă distilată sterilă.23
  20. 20. Procedeu conform revendicării 14, conținând, în plus, faza adăugării cel puțin a unui solvent aprotic polar non-apos.25
  21. 21. Procedeu conform revendicării 14, în care solventul aprotic polar non-apos men- ționat este DMSO sau DMF.27
  22. 22. Utilizarea formulării definite în revendicarea 1, la fabricarea unei compoziții sau a unui dispozitiv implantabil, de eliberare a unui medicament, respectiva compoziție sau dis- 29 pozitiv fiind eficientă pentru tratamentul unei stări care poate fi ameliorată prin administrarea compusului peptidic. 31
  23. 23. Utilizare conform revendicării 22, în care starea respectivă este cancerul de prostată, iar respectivul compus peptidic este leuprolidă sau un antagonist de LHRH. 33
  24. 24. Utilizare conform revendicării 23, în care compusul respectiv este leuprolidă într-o cantitate zilnică de 80 pg, timp de 3, 6 și 12 luni, iar respectiva formulare are activitate 35 bacteriostatică, bactericidă sau sporicidă.
RO98-01770A 1996-07-03 1997-07-01 Formulare terapeutică, procedeu pentru prepararea acesteia şi utilizarea formulării RO120611B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2119996P 1996-07-03 1996-07-03
PCT/US1997/010816 WO1998000157A1 (en) 1996-07-03 1997-07-01 Aqueous formulations of peptides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO120611B1 true RO120611B1 (ro) 2006-05-30

Family

ID=21802912

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO98-01770A RO120611B1 (ro) 1996-07-03 1997-07-01 Formulare terapeutică, procedeu pentru prepararea acesteia şi utilizarea formulării

Country Status (27)

Country Link
US (2) US5916582A (ro)
EP (1) EP0909177B1 (ro)
JP (2) JP2001504442A (ro)
CN (1) CN1256146C (ro)
AR (1) AR007715A1 (ro)
AT (1) ATE259241T1 (ro)
AU (1) AU3574897A (ro)
BR (1) BR9710131A (ro)
CA (1) CA2259505A1 (ro)
CO (1) CO4890855A1 (ro)
CZ (1) CZ298464B6 (ro)
DE (1) DE69727572T2 (ro)
ES (1) ES2213828T3 (ro)
HK (1) HK1020677A1 (ro)
HU (1) HU225691B1 (ro)
ID (1) ID19305A (ro)
IL (1) IL127770A (ro)
MY (1) MY125556A (ro)
NO (1) NO323296B1 (ro)
NZ (1) NZ333579A (ro)
PL (1) PL189403B1 (ro)
RO (1) RO120611B1 (ro)
RU (1) RU2201248C2 (ro)
SK (1) SK284283B6 (ro)
TW (1) TW586932B (ro)
WO (1) WO1998000157A1 (ro)
ZA (1) ZA975943B (ro)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1716884T3 (en) 1998-10-29 2014-03-10 Medtronic Minimed Inc reservoir Connection
US6248093B1 (en) 1998-10-29 2001-06-19 Minimed Inc. Compact pump drive system
US7193521B2 (en) 1998-10-29 2007-03-20 Medtronic Minimed, Inc. Method and apparatus for detecting errors, fluid pressure, and occlusions in an ambulatory infusion pump
US6800071B1 (en) 1998-10-29 2004-10-05 Medtronic Minimed, Inc. Fluid reservoir piston
US20020173748A1 (en) 1998-10-29 2002-11-21 Mcconnell Susan Reservoir connector
US7919109B2 (en) 1999-02-08 2011-04-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicles
US7258869B1 (en) 1999-02-08 2007-08-21 Alza Corporation Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicle
US8119159B2 (en) * 1999-02-22 2012-02-21 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US20070148228A1 (en) * 1999-02-22 2007-06-28 Merrion Research I Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US7658938B2 (en) * 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US7063684B2 (en) 1999-10-28 2006-06-20 Medtronic Minimed, Inc. Drive system seal
CA2507524C (en) * 2002-09-27 2012-12-11 Zentaris Gmbh Administration form for pharmaceutically active peptides with sustained release and method for the production thereof
US7731947B2 (en) 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US6984403B2 (en) * 2003-12-04 2006-01-10 Pfizer Inc. Azithromycin dosage forms with reduced side effects
US20060039949A1 (en) * 2004-08-20 2006-02-23 Nycz Jeffrey H Acetabular cup with controlled release of an osteoinductive formulation
US20060045902A1 (en) * 2004-09-01 2006-03-02 Serbousek Jon C Polymeric wrap for in vivo delivery of osteoinductive formulations
US20060057184A1 (en) * 2004-09-16 2006-03-16 Nycz Jeffrey H Process to treat avascular necrosis (AVN) with osteoinductive materials
EP1838290A2 (en) * 2005-01-21 2007-10-03 Alza Corporation Therapeutic peptide formulations for coating microneedles with improved stability containing at least one counterion
US8137664B2 (en) * 2005-02-02 2012-03-20 Sdgi Holdings, Inc. Method and kit for repairing a defect in bone
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
WO2006083761A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
ES2365410T3 (es) * 2005-04-08 2011-10-04 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Formulaciones farmacéuticas que comprenden péptido de incretina y un disolvente polar aprótico.
CN100336557C (zh) * 2005-05-11 2007-09-12 北京双鹭药业股份有限公司 一种生长抑素的水溶液制剂、其制备方法及应用
US20060293243A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-28 Navneet Puri Stable, buffered, pharmaceutical compositions including motilin-like peptides
US20060287243A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Navneet Puri Stable pharmaceutical compositions including motilin-like peptides
BRPI0710503A2 (pt) * 2006-04-07 2011-08-16 Merrion Res Iii Ltd uso de uma composição farmacêutica, composição farmacêutica, e, forma de dosagem oral
ES2351527T3 (es) 2006-05-30 2011-02-07 Intarcia Therapeutics, Inc Modulador de flujo en dos piezas con conducto interno para un sistema osmótico de administración.
NZ574524A (en) 2006-08-09 2011-07-29 Intarcia Therapeutics Inc Piston assembly for positioning lumen of a reservoir for an osmotic delivery having a columnar body and a spring
EP2157967B1 (en) 2007-04-23 2013-01-16 Intarcia Therapeutics, Inc Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof
US8968786B2 (en) 2007-06-22 2015-03-03 Board Of Regents, The University Of Texas System Formation of stable submicron peptide or protein particles by thin film freezing
KR20100061486A (ko) * 2007-09-11 2010-06-07 몬도바이오테크 래보래토리즈 아게 치료제로서의 펩티드의 용도
WO2009102467A2 (en) 2008-02-13 2009-08-20 Intarcia Therapeutics, Inc. Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
KR20110007242A (ko) * 2008-05-07 2011-01-21 메리온 리서치 Ⅲ 리미티드 펩티드 조성물 및 그의 제조 방법
MX2020005326A (es) 2008-08-15 2022-03-03 Ironwood Pharmaceuticals Inc Formulaciones que contienen linaclotida para administracion oral.
JP5711138B2 (ja) 2008-11-16 2015-04-30 ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム 高濃度の低粘度懸濁液
EP2400851A4 (en) * 2009-02-25 2012-09-05 Merrion Res Iii Ltd COMPOSITION AND ACTIVE COMPOSITION OF BISPHOSPHONATES
EP2246063A1 (en) * 2009-04-29 2010-11-03 Ipsen Pharma S.A.S. Sustained release formulations comprising GnRH analogues
MX2012001660A (es) 2009-08-06 2012-03-26 Ironwood Pharmaceuticals Inc Formulaciones que contienen linaclotida para adminstracion oral.
LT2462246T (lt) 2009-09-28 2017-11-27 Intarcia Therapeutics, Inc Esminio stacionaraus vaisto tiekimo greitas įgyvendinimas ir (arba) nutraukimas
US20110182985A1 (en) * 2010-01-28 2011-07-28 Coughlan David C Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof
WO2011103311A2 (en) 2010-02-17 2011-08-25 Ironwood Pharmaceuticals, Inc Treatments for gastrointestinal disorders
WO2011120033A1 (en) * 2010-03-26 2011-09-29 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of selective factor xa inhibitors for oral administration
US20140005128A1 (en) 2010-08-11 2014-01-02 Forest Laboratories Holdings Limited Treatments of gastrointestinal disorders
WO2012094598A2 (en) 2011-01-07 2012-07-12 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of iron for oral administration
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
EP2776055B1 (en) 2011-08-17 2016-12-14 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Treatments for gastrointestinal disorders
US10112987B2 (en) 2012-01-09 2018-10-30 Icb International, Inc. Blood-brain barrier permeable peptide compositions comprising a vab domain of a camelid single domain heavy chain antibody against an amyloid-beta peptide
US20140271923A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Christopher Brian Reid Compositions & formulations for preventing and treating chronic diseases that cluster in patients such as cardiovascular disease, diabetes, obesity, polycystic ovary syndrome, hyperlipidemia and hypertension, as well as for preventing and treating other diseases and conditions
EP2832361A1 (en) * 2013-07-29 2015-02-04 Ipsen Pharma S.A.S. Aqueous sustained release compositions of LHRH analogs
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
CN107205948B (zh) 2015-01-29 2021-12-14 诺和诺德股份有限公司 包含glp-1激动剂和肠溶衣的片剂
JP6993235B2 (ja) 2015-06-03 2022-01-13 インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド インプラントの設置及び撤去システム
CN105749245A (zh) * 2016-03-02 2016-07-13 张光泉 抗癌药醋酸地加瑞克注射液及其制备方法
EP3458084B1 (en) 2016-05-16 2020-04-01 Intarcia Therapeutics, Inc Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
KR20190104039A (ko) 2017-01-03 2019-09-05 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 Glp-1 수용체 효능제의 연속적인 투여 및 약물의 동시-투여를 포함하는 방법

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3914412A (en) * 1973-10-11 1975-10-21 Abbott Lab {8 Des{13 Gly{9 {0 10 -Gn{13 RH nonapeptide amide analogs in position 6 having ovulation-inducing activity
US4248864A (en) * 1979-08-30 1981-02-03 American Home Products Corporation Reproduction control
JPH0625068B2 (ja) * 1982-12-10 1994-04-06 シンテツクス（ユ−・エス・エ−・）インコ−ポレイテイド 鼻腔内投与用組成物及びその製造方法
US4547370A (en) * 1983-11-29 1985-10-15 The Salk Institute For Biological Studies GnRH Antagonists
US4661472A (en) * 1985-05-09 1987-04-28 The Salk Institute For Biological Studies GnRH antagonists IX
US4851385A (en) * 1987-07-15 1989-07-25 Indiana University Foundation LHRH antagonist analogs having low histamine-release activity
US4800191A (en) * 1987-07-17 1989-01-24 Schally Andrew Victor LHRH antagonists
DD273980B5 (de) * 1988-07-12 1994-04-14 Berlin Chemie Ag Verfahren zur Herstellung von Insulin-Pr{paraten zur rektalen Anwendung
US5034229A (en) * 1988-12-13 1991-07-23 Alza Corporation Dispenser for increasing feed conversion of hog
US5110596A (en) * 1988-12-13 1992-05-05 Alza Corporation Delivery system comprising means for delivering agent to livestock
US5057318A (en) * 1988-12-13 1991-10-15 Alza Corporation Delivery system for beneficial agent over a broad range of rates
DE4117507A1 (de) * 1991-05-24 1992-11-26 Schering Ag Verfahren zur herstellung von n(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-substituierten lysin-derivaten
US5446025A (en) * 1992-06-12 1995-08-29 Abbott Laboratories Formulations and method of the percutaneous administration of leuprolide
TW333456B (en) * 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
JP3698721B2 (ja) * 1993-02-23 2005-09-21 ジェネンテク・インコーポレイテッド 有機溶媒を用いて処理したポリペプチドの賦形剤安定化
DE4320201A1 (de) * 1993-06-18 1995-01-12 Asta Medica Ag Verwendung von Cetrorelix und weiteren Nona- und Dekapeptiden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Aids und zur Wachstumsstimulation
HU221617B1 (hu) * 1993-06-29 2002-12-28 Ferring B.V. Vizes készítmény dezmopresszin nazális adagolására
US5482931A (en) * 1993-06-29 1996-01-09 Ferring Ab Stabilized pharmaceutical peptide compositions
US5413990A (en) * 1993-08-06 1995-05-09 Tap Pharmaceuticals Inc. N-terminus modified analogs of LHRH
US5595760A (en) * 1994-09-02 1997-01-21 Delab Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions
WO1997027840A1 (en) * 1996-02-02 1997-08-07 Alza Corporation Sustained delivery of an active agent using an implantable system

Also Published As

Publication number Publication date
NO323296B1 (no) 2007-03-05
IL127770A (en) 2006-10-31
SK284283B6 (sk) 2005-01-03
HK1020677A1 (en) 2000-05-19
AR007715A1 (es) 1999-11-10
CN1256146C (zh) 2006-05-17
WO1998000157A1 (en) 1998-01-08
TW586932B (en) 2004-05-11
PL189403B1 (pl) 2005-08-31
PL330903A1 (en) 1999-06-07
HUP0000589A3 (en) 2001-04-28
NO986208D0 (no) 1998-12-30
US6068850A (en) 2000-05-30
CZ298464B6 (cs) 2007-10-10
HU225691B1 (en) 2007-06-28
EP0909177B1 (en) 2004-02-11
JP2008291037A (ja) 2008-12-04
DE69727572T2 (de) 2004-12-16
EP0909177A1 (en) 1999-04-21
JP2001504442A (ja) 2001-04-03
HUP0000589A2 (hu) 2000-09-28
CN1224357A (zh) 1999-07-28
CA2259505A1 (en) 1998-01-08
ATE259241T1 (de) 2004-02-15
ID19305A (id) 1998-07-02
NO986208L (no) 1998-12-30
AU3574897A (en) 1998-01-21
BR9710131A (pt) 1999-08-10
US5916582A (en) 1999-06-29
ZA975943B (en) 1998-04-16
SK179898A3 (en) 1999-06-11
CO4890855A1 (es) 2000-02-28
CZ433998A3 (cs) 1999-04-14
MY125556A (en) 2006-08-30
DE69727572D1 (de) 2004-03-18
IL127770A0 (en) 1999-10-28
ES2213828T3 (es) 2004-09-01
NZ333579A (en) 2000-06-23
RU2201248C2 (ru) 2003-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO120611B1 (ro) Formulare terapeutică, procedeu pentru prepararea acesteia şi utilizarea formulării
EP1208846B1 (en) Non-aqueous polar aprotic peptide formulations comprising LHRH-related compounds
EP0909175B1 (en) Non-aqueous protic peptide formulations
US6066619A (en) Non-aqueous protic peptide formulations
KR100593221B1 (ko) 비수성극성비양성자성펩타이드제제
AU2004242540B2 (en) Aqueous formulations of peptides
KR100594519B1 (ko) 비수성양성자성펩티드제제
KR100517091B1 (ko) 펩티드의수성제제