SK284283B6 - Vodná peptidová formulácia, spôsob jej prípravy a jej použitie - Google Patents
Vodná peptidová formulácia, spôsob jej prípravy a jej použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK284283B6 SK284283B6 SK1798-98A SK179898A SK284283B6 SK 284283 B6 SK284283 B6 SK 284283B6 SK 179898 A SK179898 A SK 179898A SK 284283 B6 SK284283 B6 SK 284283B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- lhrh
- leuprolide
- formulation
- peptide
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Stabilné vodné formulácie peptidových zlúčenín vo vysokých koncentráciách obsahujú aspoň 15 % hmotnostných zlúčeniny príbuznej LHRH vo vode, môžu sa skladovať pri vyššej teplote počas dlhej doby a používajú sa hlavne v implantovateľných dávkovacích systémoch, ktoré sú vhodné na dlhodobé dodávanie liečiv.ŕ
Description
Oblasť vynálezu
Vynález sa týka stabilných vodných formulácií s vysokou koncentráciou peptidových zlúčenín.
Doterajší stav techniky
Hormón spôsobujúci uvoľnenie luteinizačného hormónu (LHRH), ktorý je tiež známy ako hormón uvoľňujúci gonadotropín (GnRH), je dekapeptid so štruktúrou:
pGlu - His - Trp - Ser - Tyr - Gly - Leu - Arg - Pro - Gly -NH2.
Vylučuje ho hypotalamus a viaže sa na receptory na mozgovom podvesku a uvoľňuje luteinizačný hormón (LH) a hormón stimulujúci folikuly (FSH). LH a FSH stimulujú pohlavné žľazy k syntéze steroidných hormónov. Je známy rad analógov LHRH, ktoré zahrnujú peptidy príbuzné k LHRH, ktoré pôsobia ako agonisty, a tie, ktoré pôsobia ako antagonisty. (Zoladex, Physician's Desk Reference, 50 th Edition, str. 2858 - 2861 (1996); U.S. patent č. 3 914 412, vydaný 21. 10. 1975; U.S. patent č. 4 547 370, vydaný 15. 10. 1985; U.S. patent č. 4 661 472, vydaný 28. 4. 1987; U.S. patent č. 4 689 396, vydaný 25. 8. 1987; U.S. patent č. 4 851 385, vydaný 25. 7. 1989; U.S. patent č. 5 198 533, vydaný 30. 3. 1993; U.S. patent č. 5 480 868, vydaný
2. L 1996; WO92/20711 publikované 26. 11. 1992; W095/00168 publikované 5. L 1995; W095/04540 publikované 16. 2. 1995; Stability of Gonadorelin and Triptorelin in Aqueous Solution, V. J. Helm, B. W. Muller, Pharmaceutical Research, 7/12, str. 1253 - 1256 (1990); New Degradation Product of Des-GlylO-NH2-LH-RH-Ethylamide (Fertirelin) in Aqueous Solution, J. Okada, T. Seo, F. Kasahara, K. Takcda, S. Kondo, J. of Pharmaceutical Sciences, 80/2, str. 167 - 170 (1991); Characterization of the Solution Degradation Product of Histrelin, a Gonadotropin Releasing Hormone (LHRH) Agonist, A. R. Oyler, R. E. Naldi, J. R. Lloyd, D. A. Graden, C. J. Shaw, M. L. Cotter, J. of Pharmaceutical Sciences, 80/3, str. 271 - 275 (1991); Parenteral Peptide Formulations: Chemical and Physical Properties of Native Luteinizing HormoneReleasing Hormone (LHRH) and Hydrophobic Analogues in Aqueous Solution, M. F. Powell, L. M. Sanders, A. Rogerson, 8/10, Pharmaceutical Research, 8/10, str. 1258 - 1263 (1991)). Analógy LHRH sú známe ako vhodné pri liečbe ochorení, ktoré sú závislé od hormónov, ako je zhubné bujnenie pri prostate, benígna prostatomegalia, endometrióza, hysteromyóm, metrofibróm, predčasná puberta alebo zhubné bujnenie pri prsnej žľaze a ako antikoncepcia. (U.S. patent č. 5 480 868, vydaný 2. 1. 1996). Aplikácia s neprerušovaným uvoľňovaním aktívnej látky sa preferuje v oboch prípadoch, tak pri látkach príbuzných s agonistom LHRH, ktoré po opakovanej aplikácii znižujú počet dostupných receptorov tak, že dochádza k potlačeniu produkcie steroidných hormónov, ako aj pri látkach príbuzných s antagonistom LllRJI, ktoré sa musia aplikovať bez prerušenia, aby došlo k trvalej inhibícii endogénneho LHRH (U.S. patent č. 5 480 868, vydaný 2. 1. 1996).
Neprerušované parenterálne podávanie liekov, hlavne peptidových liekov, prináša rad výhod. V odbore je dobre známe použitie implantovateľných systémov na neprerušované zavedenie rôznych liekov alebo iných činidiel. Typické systémy sa opisujú napríklad v publikáciách: U.S. patenty č. 5 034 229; 5 057 318 a 5 110 596.
Všeobecne je orálna biodostupnosť peptidov, ktoré zahrnujú zlúčeniny príbuzné LHRH, malá (Degradation of the LHRH Analog Nafarelin Acetate in Aqueous Solution, D. M. Johnson, R. A. Pritchard, W. F. Taylor, D. Conley, G. Zuniga, K. G. McGreevy, Intl. J. of Pharmaceutics, 31, str. 125 - 129 (1986); Percutaneous Absorption Enhancement of Leuprolide, M. Y. Fu Lu, D. Lee, G. S. Rao, Pharmaceutical Research, 9/12, str. 1575 - 1576 (1992)).
V súčasnej dobe predávané vodné formulácie LHRH, jeho analógov a príbuzných zlúčenín, ktoré sa používajú vo forme parenterálnych injekcií, všeobecne obsahujú relatívne nízke koncentrácie zlúčenín príbuzných s LHRH (0,05 mg/ml až 5 mg/ml) a môžu tiež obsahovať excipienty, ako je manitol alebo laktóza (Lutrepulse (gonadorelinacetate for IV injection), Physician's Desk Reference, 50 th Edition, str. 980 - 982 (1996); Factrel (gonadorelin HCl for subcutaneous or IV injection), Physician's Desk Reference, 50 th Edition, str. 2877 - 2878 (1996); Lupron (leuprolide acetate for depot suspension), Physician's Desk Reference, 50 th Edition, str. 2556 - 2562 (1996)). Také formulácie zlúčenín príbuzných s LHRH sa musia skladovať buď chladené, alebo v krátkom čase pri teplote miestnosti.
Dostupné skladované formulácie zlúčenín príbuzných s LHRH aplikované neprerušovaným uvoľňovaním počas 1 až 3 mesiacov zahrnujú formuláciu obsahujúcu 15 % zlúčeniny príbuznej s LHRH dispergovanej v matrici z kopolyméru kyselín D,L-mliečnej a glykolovej, ktoré tvoria valec a do tela sa zavádzajú podkožnou injekciou (Zoladex, Physician’s Desk Reference, 50 th Edition, str. 2858 - 2861 (1996)), a formuláciu tvorenú mikročasticami, ktoré zahrnujú jadro tvorené zlúčeninou príbuznou s LHRH a želatínou a obklopené kopolymérom kyseliny D,L-mlicčncj a glykolovej. Tieto mikročastice sú suspendované v riedidle vhodnom na podkožnú alebo intramuskulámu injekciu (Lupron (leuprolide acetate for depot suspension), Physician's Desk Reference, 50 th Edition, str. 2556 - 2562 (1996)); Preparation of Three-Month Depot Injectable Microspheres of Leuprorelin Acetate Using Biodegradable Polymers, Pharmaceutical Research, 11/8, str. 1143 - 1147 (1994)). Tieto produkty sa musia skladovať pri teplote miestnosti alebo nižšej. Je známe, že vodné formulácie zlúčenín príbuzných s LHRH majú tak chemickú ako fyzikálnu nestabilitu, rovnako ako degradáciu po ožiarení (Stability of Gonadorelin and Triptorelin in Aqueous Solution, V. J. Helm, B. W. Muller, Pharmaceutical Research, 7/12, str. 1253 - 1256 (1990); New Degradation Product of DesGlylO-NH2-LH-RH-Ethylamide (Fertirelin) in Aque-ous Solution, J. Okada, T. Seo, F. Kasahara, K. Takeda, S. Kondo, J. of Pharmaceutical Sciences, 80/2, str. 167 - 170 (1991); Characterization of the Solution Degradation Product of Histrelin, a Gonadotropín Releasing Hormone (LHRH) Agonist, A. R. Oyler, R. E. Naldi, J. R. Lloyd, D.
A. Graden, C. J. Shaw, M. L. Cotter, J. of Pharmaceutical Sciences, 80/3, str. 271 - 275 (1991); Parenteral Peptide Formulations: Chemical and Physical Properties of Native Luteinizing Hormone-Releasing Hormone (LHRH) and Hydrophobic Analogues in Aqueous Solution, M. F. Powell, L. M. Sanders, A. Rogerson, V. Si, Pharmaceutical Research, 8/10, str. 1258 - 1263 (1991); Degradation of the LHRH Analog Nafarelin Acetate in Aqueous Solution, D. M. Johnson, R. A. Pritchard, W. F. Taylor, D. Conley, G. Zuniga, K. G. McGreevy, Intl. J. of Pharmaceutics, 31, str. 125 - 129 (1986); Pharmaceutical Manipulation of Leuprorelin Acetate to Improve Clinical Performance, H. Toguchi, J. of Intl. Medical Research, 18, str. 35 - 41 (1990); LongTerm Stability of Aqueous Solutions of Luteinizing Hormone-Releasing Hormone Assessed by an In-Vitro Bioas say an Liquid Chromatography, Y. F. Shi, R. J. Sherins, D. Brightwell, J. F. Gallelli, D. C. Chatterji, J. of Pharmaceutical Sciences, 73/6, str. 819 - 821 (1984); Peptide Liquid Crystals: Inverse Correlation of Kinetic Formation and Thermodynamic Stability in Aqueous Solution, M. F. Powell, J. Fleitman, L. M. Sanders, V. C. Si, Pharmaceutical Research, 11-9, str. 1352 - 1354 (1994); Solution Behavior of Leuprolide Acetate, an LHRH Agonist, as Determined by Circular Dichroism Spectroscopy, M. E. Powcrs, A. Adejei, M. Y. Fu Lu, M. C. Manning, Intl. J. of Pharmaceutics, 108, str. 49 - 55 (1994)).
Formulácie, ktoré sa ukázali ako stabilné (t90 asi 5 rokov), sú veľmi málo koncentrované (25 pg/ml) vodné pufrované roztoky (10 mM pufer, iónová sila 0,15), skladované pri teplote nie vyššej ako je teplota miestnosti (25 °C) (Parenteral Peptide Formulations: Chemical and Physical Properties of Native Luteinizing Hormone-Releasing Hormóne (LHRH) and Hydrophobic Analogues in Aqueous Solution, M. F. Powell, L. M. Sanders, A. Rogerson, V. Si, Pharmaceutical Research, 8/10, str. 1258 - 1263 (1991)).
Existuje potreba stabilných vodných formulácií s vysokou koncentráciou peptidov.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú stabilné vodné formulácie, tvorené roztokmi peptidových zlúčenín vo vode v koncentrácii aspoň asi 10 %. Tieto stabilné formulácie s vysokými koncentráciami sa môžu skladovať pri vyšších teplotách (napr. 37 °C) dlhší čas a hlavne sú vhodné v implantovateľných systémoch pre dlhodobo vylučované lieky (napríklad počas 1 až 12 mesiacov aj dlhšie). Vodné formulácie môžu pripadne zahrnovať pufer, excipienty, etanol (EtOH), povrchovo aktívne činidlo alebo konzervačné činidlo.
V jednom aspekte sú predmetom vynálezu stabilné vodné formulácie peptidových zlúčenín, ktoré obsahujú aspoň asi 10 % hmotnostných peptidovej zlúčeniny a vodu.
V ďalšom aspekte sú predmetom vynálezu spôsoby prípravy stabilnej vodnej formulácie peptidovej zlúčeniny, zahrnujúce rozpustenie aspoň asi 10 % hmotnostných peptidovej zlúčeniny vo vode.
V ďalšom aspekte sú predmetom vynálezu spôsoby liečby subjektu trpiaceho stavom, ktorý môže byť zmiernený aplikáciou peptidovej zlúčeniny, zahrnujúce aplikáciu účinného množstva stabilnej vodnej formulácie obsahujúcej aspoň asi 10 % hmotnostných peptidovej zlúčeniny a vodu.
Vynález sa zakladá na neočakávanom objave, že rozpustením peptidových zlúčenín vo vysokých koncentráciách (t. j. aspoň asi 10 %) vo vode vznikajú stabilné formulácie. Skôr známe vodné formulácie peptidových zlúčenín, čo sú zriedené pufrované vodné roztoky obsahujúce excipienty, ako je EDTA alebo kyselina askorbová, ktoré sa musia skladovať pri nízkych teplotách (4 až 25 °C), tvoria degradačné produkty cestou, ako je kyselinou/bázou katalyzovaná hydrolýza, deamidácia, racemizácia a oxidácia. Naproti tomu nárokované formulácie podľa vynálezu stabilizujú peptidové zlúčeniny vo vysokých koncentráciách pri vyšších teplotách (napr. 37 až 80 °C), čo umožňuje zavedenie peptidov do implantovateľných zavádzacích systémov, čo by inak bolo nemožné.
Štandardné peptidové a proteínové formulácie sú tvorené zriedenými vodnými roztokmi. Dva kritické aspekty formulácie peptidov zahrnujú rozpúšťanie a stabilizáciu molekuly lieku. Stabilita peptidu sa obvykle dosahuje úpravou jedného alebo viac z nasledujúcich faktorov: pH, typ pufra, iónová sila, excipienty (EDTA, kyselina askorbová atď.). Naopak vysoko koncentrované peptidy podľa vynálezu vytvorené vo vode tvoria stabilné roztoky.
Vynález ďalej zahrnuje použitie vysoko koncentrovaného vodného roztoku peptidu pri stabilizácii peptidových formulácií proti chemickej a fyzikálnej degradácii.
A. Definície
Nasledujúce termíny majú tieto významy
Termín „chemická stabilita“ znamená, že sa tvorí prijateľné percento degradačných produktov produkovaných chemickou cestou, ako je oxidácia alebo hydrolýza. Formulácia je hlavne považovaná za chemicky stabilnú, ak sa po dvoch mesiacoch pri teplote 37 °C netvorí viac ako približne 20 % degradačných produktov.
Termín „fyzikálna stabilita“ znamená, že sa tvorí prijateľné percento agregátov (napr. dimérov, trimérov a väčších foriem). Formulácia sa hlavne považuje za fyzikálne stabilnú, ak sa po dvoch mesiacoch pri teplote 37 °C netvorí viac ako približne 15 % agregátov.
Termín „stabilná formulácia“ znamená, že po dvoch mesiacoch pri teplote 37 °C aspoň 65 % peptidovej zlúčeniny zostáva chemicky a fyzikálne stabilné (alebo pri ekvivalentných podmienkach pri vyššej teplote). Hlavne preferované formulácie sú tie, kde za týchto podmienok zostáva aspoň 80 % zlúčeniny chemicky a fyzikálne stabilnej. Viac preferované stabilné formulácie sú tie, ktoré nemajú žiadnu degradáciu po sterilizácii ožiarením (napr. lúčmi gama, beta alebo elektrónovými lúčmi).
Termíny „peptid“ a/alebo „peptidová zlúčenina“ znamenajú polyméry, ktoré obsahujú až približne 50 aminokyselinových zvyškov spojených dohromady amidovými väzbami (CONH). Tieto termíny zahrnujú analógy, deriváty, agonisty, antagonisty a farmaceutický prijateľné soli ľubovoľnej z týchto zlúčenín. Termíny tiež zahrnujú peptidy a/alebo peptidové zlúčeniny, ktoré vo svojej štruktúre zahrnujú D-aminokyseliny, modifikované, derivatizované alebo prirodzene sa nevyskytujúce aminokyseliny v D- alebo L-konfigurácii a/alebo peptomimetické jednotky.
Termín „zlúčenina príbuzná s LHRH“ znamená hormón spôsobujúci uvoľnenie luteinizačného hormónu (LHRH) a jeho analógy a farmaceutický prijateľné soli. Termín „zlúčenina príbuzná s LHRH“ zahrnuje okta-, nona- a dekapeptidové agonisty a antagonisty LHRH, rovnako ako natívny LHRH. Hlavne preferované zlúčeniny príbuzné s LHRH zahrnujú LHRH, leup-rolid, goserelín, nafarelín a iné známe aktívne agonisty a antagonisty. (Zoladex, Physician's Desk Reference, 50 th Edition, str. 2858 - 2861 (1996); U.S. patent č. 3 914 412, vydaný 21. 10. 1975; U.S. patent č. 4 547 370, vydaný 15. 10. 1985; U.S. patent č. 4 661 472, vydaný 28. 4. 1987; U.S. patent č. 4 689 396, vydaný 25. 8. 1987; U.S. patent č. 4 851 385, vydaný 25. 7. 1989; U.S. patent č. 5 198 533, vydaný 30. 3. 1993; U.S. patent č. 5 480 868, vydaný 2. 1. 1996; WO 92/20711 publikované 26. 11. 1992; W095/00168 publikované 5. L 1995; W095/04540 publikované 16. 2. 1995; Stability of Gonadorelin and Triptorelin in Aqueous Solution, V. J. Helm, B. W. Muller, Pharmaceutical Research, 7/12, str. 1253 - 1256 (1990); New Degradation Product of DesGlyl0-NH2-LH-RH-Ethylamide (Fertirelin) in Aqueous Solution, J. Okada, T. Seo, F. Kasahara, K. Takeda, S. Kondo, J. of Pharmaceutical Sciences, 80/2, str. 167 - 170 (1991); Characterization of the Solution Degradation Product of Histrelin, a Gonadotropin Releasing Hormone (LHRH) Agonist, A. R. Oyler, R. E. Naldi, J. R. Lioyd, D. A. Graden, C. J. Shaw, M. L. Cotter, J. of Pharmaceutical Sciences, 80/3, str. 271 - 275 (1991); Parenteral Peptide Formulations: Chemical and Physical Properties of Native
Luteinizing Hormone-Releasing Hormóne (LHRH) and Hydrophobic Analogues in Aqueous Solution, M. F. Powell, L. M. Sanders, A. Rogerson, V. Si, Pharmaceutical Research, 8/10, str. 1258 - 1263 (1991); Degradation of the LHRH Analog Nafarclin Acetate in Aqueous Solution, D. M. Johnson, R. A. Pritchard, W. F. Taylor, D. Conley, G. Zuniga, K. G. McGreevy, Intl. J. of Pharmaceutics, 31, str. 125 - 129 (1986); Percutaneous Absorption Enhancement of Leuprolide, M. Y. Fu Lu, D. Lee, G. S. Rao, Pharmaceutical Research, 9/12, str. 1575 - 1576 (1992); Lutrepulse (gonadorelin acetate for IV injection), Physician's Desk Reference, 50th Edition, str. 980 - 982 (1996); Factrel (gonadorelin HCI for subcutaneous or IV injection), Physician's Desk Reference, 50th Edition, str. 2877 - 2878 (1996); Lupron (leuprolide acetate for subcutaneous injection), Physician's Desk Reference, 50th Edition, str. 2555 - 2556 (1996); Lupron depot (leuprolide acetate for depot suspension), Physician's Desk Reference, 50th Edition, str. 2556 -2562 (1996)).
Termín „vysoká koncentrácia“ znamená aspoň asi 10 % hmotnostných až hodnotu maximálnej rozpustnosti určitej zlúčeniny príbuznej LHRH.
Termín „excipient“ znamená viac alebo menej inertnú látku vo formulácii, ktorá sa pridáva ako riedidlo alebo ako vehikulum alebo na dosiahnutie určitej formy alebo konzistencie. Excipienty sú odlišné od rozpúšťadiel, ako je EtOH, ktoré sa používajú na rozpustenie liekov vo formuláciách, od neiónových povrchovo aktívnych látok, ako je Tween 20, ktoré sa používajú na solubilizáciu liekov vo formuláciách, a od konzervačných činidiel, ako sú benzylalkoholy a metyl- alebo propylparabén, ktoré sa používajú pri prevencii alebo inhibícii mikrobiálneho rastu.
Termín „pufračná schopnosť“ znamená schopnosť roztoku redukovať ľubovoľné zmeny pH, ku ktorým by došlo pri prídavku kyseliny alebo bázy, spôsobenou prítomnosťou zmesi páru kyselina/zásada v roztoku.
Termín „poláme aprotické rozpúšťadlo“ znamená poláme rozpúšťadlo, ktoré neobsahuje kyslý vodík a nepôsobí ako donor vodíkovej väzby. Príklady polárnych aprotických rozpúšťadiel sú dimetylsulfoxid (DMSO), dimetylformamid (DMF), hexametylfosfortriamid (HMPT) a n-metylpyrolidón.
B. Príprava formulácii
Vynález sa týka vysoko koncentrovaných kvapalných vodných formulácii peptidových zlúčenín, ktoré sú stabilné dlhší čas pri vyšších teplotách. Štandardné zriedené vodné peptidové a proteínové formulácie vyžadujú na dosiahnutie stability voľbu typu pufra, iónovej sily, pH a excipientov (napr. EDTA a kyselina askorbová). Naproti tomu formulácie podľa vynálezu dosahujú stabilizáciu peptidových zlúčenín použitím vysokých koncentrácií (aspoň asi 10 % hmotnostných) zlúčeniny rozpustenej vo vode.
Príklady peptidov a peptidových zlúčenín, ktoré môžu byť formulované s použitím vynálezu, zahrnujú peptidy, ktoré majú biologickú aktivitu alebo ktoré sa môžu použiť pri liečbe ochorení alebo iného patologického stavu. Uvedené peptidy zahrnujú, ale nie sú obmedzené na adrenokortikotropný hormón, angiotenzín 1 a II, sieňový natriuretický peptid, bombezín, bradykinin, kalcitonín, cerebellin, dynorfín A, endorfín alfa a beta, endotelín, enkefalin, epidermálny rastový faktor, fertirelin, folikulámy peptid uvoľňujúci gonadotropin, galanín, glukagón, gonadorelin, gonadotropín, goserelín, peptid uvoľňujúci rastový hormón, histrelín, inzulín, leuprolid, LHRH, motilín, nafarelín, neurotenzín, oxytocín, somatostatín, substanciu P, faktor nekrózy nádoru, triptorelín a vazopresín. Môžu sa tiež použiť analógy, deriváty, antagonisty, agonisty a farmaceutický prijateľné soli uvedených látok.
V závislosti od konkrétnej formulovanej peptidovej zlúčeniny sa zvažujú také faktory, ako je iónová sila a pH. Napríklad sa zistilo, že preferované vodné formulácie leuprolidacetátu majú nízku iónovú silu roztoku a pH sa pohybuje medzi približnými hodnotami 4 a 6.
Peptidové zlúčeniny použiteľné vo formuláciách a spôsoboch podľa vynálezu sa tiež môžu použiť pri tvorbe soli, výhodne pri tvorbe farmaceutický prijateľnej soli. Použiteľné soli sú známe v odbore a zahrnujú soli anorganických kyselín, organických kyselín, anorganických báz alebo organických báz. Uprednostňované soli sú acetátové soli.
Pri použití podľa vynálezu sa preferujú peptidové zlúčeniny, ktoré sú hydrofilné a ľahko rozpustné vo vode. Odborník môže jednoducho stanoviť, ktoré zlúčeniny sú použiteľné na základe ich rozpustnosti vo vode, to znamená, že zlúčenina musí byť rozpustná vo vode aspoň asi z 10 % hmotnostných. V preferovanom prípade táto hodnota tiež zodpovedá farmaceutický prijateľnému množstvu. Hlavne preferované peptidové zlúčeniny sú zlúčeniny príbuzné s LHRH, ktoré zahrnujú leuprolid a leuprolidacetát.
Pomer peptidu môže kolísať v závislosti od zlúčeniny, od liečeného stavu, od rozpustnosti zlúčeniny, od očakávanej dávky a od dĺžky aplikácie (opisuje sa napríklad v publikáciách: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Gilman et al., 7th ed. (1985) a Pharmaceutical Sciences, Remington, 18th ed. (1990)). Koncentrácia peptidovej zlúčeniny sa môže pohybovať od hodnoty okolo 10 % hmotnostných až do hodnoty maximálnej rozpustnosti zlúčeniny. Preferované rozmedzie je od približnej hodnoty 20 až do hodnoty približne 60 % hmotnostných. V súčasnej dobe sa viac preferuje rozmedzie okolo 30 % až do hodnoty okolo 50 % (hmotnosť/hmotnosť) a najviac sa preferuje rozmedzie okolo 35 % až do hodnoty okolo 45 % (hmotnosť/hmotnosť).
Všeobecne sa stabilné formulácie podľa vynálezu môžu pripravovať jednoducho rozpustením terapeuticky prijateľného množstva požadovanej peptidovej zlúčeniny vo vode, aleje možné urobiť úpravu hodnoty pH.
Odborníkovi je známe, že je prínosné do farmaceutických peptidových formulácií pridávať pufre, excipienty, rozpúšťadlá, ako je etanol, solubilizátory, ako sú neiónové povrchovo aktívne činidlá, a konzervačné činidlá (uvádza sa napríklad v publikácii: Pharmaceutical Sciences, Remington, 18th ed. (1990)). Také činidlá sa môžu pridať do formulácií s nárokovanou ochranou.
C. Metodológia
Zistilo sa, že stabilné nevodné formulácie peptidových zlúčenín sa môžu pripraviť rozpustením peptidovej zlúčeniny vo vysokej koncentrácii (aspoň asi 10 %) vo vode.
Tieto peptidové formulácie, konkrétne formulácie s LHRH príbuznej zlúčeniny leuprolidu boli testované na stabilitu tak, že sa látky vystavili urýchlenému starnutiu pri vyššej teplote a merala sa chemická a fyzikálna stabilita formulácii. Výsledky týchto štúdií (sú uvedené napríklad v tabuľke č. III a na obrázkoch č. 1, 2 a 6) ukazujú, že tieto formulácie sú stabilné za podmienok, ktorc sa blížia alebo presahujú podmienky skladovania pri teplote 37 °C počas jedného roka.
Tiež sa testovala stabilita formulácii obsahujúcich peptidové zlúčeniny, ktoré sa pripravili tu opísaným spôsobom, po ožiarení gama lúčmi v intenzite 2,5 megarad. Výsledky uvedené v tabuľke č. IV ukazujú, že tieto formulácie zostali po takomto ožiarení chemicky a fyzikálne stabilné. For mulácie ožiarené elektrónovými lúčmi taktiež zostali stabilné.
Ako sa uvádza v tabuľke č. I, testovala sa stabilita rozsiahleho radu peptidových formulácií, hlavne leuprolidu, goserelínu, LHRH, angiotenzínu I, bradykinínu, kalcitonínu, inzulínu, tryp-sinogénu a vazopresínu tým, že sa rozpustili (alebo sa pokúsili rozpustiť) vo vode, potom sa vystavili zrýchlenému starnutiu pri vyšších teplotách. Merala sa stabilita formulácii. Výsledky sa uvádzajú v tabuľke č. I ako polčasy rozpadu pri teplote 37 °C, pričom predpokladaná hodnota Eaje 22,2 kcal/mol. Rad testovaných peptidov je rozpustný vo vode a zostávajú za testovaných podmienok stabilne. Rozpustnosť určitého peptidu vo vode a stabilita výsledného roztoku je ľahko stanoviteľná s použitím rutinných procedúr, ktoré sú dobre známe v odbore.
Tabuľka č. I: Stabilita peptidov vytvorených vo vode
| Formulácia | Polčas rozpadu· (teplota) |
| 40 % leuprolid | 9,7 rokov (37 °C) |
| 40 % Rosereiín | 19,3 mesiaca (80 °C) |
| 20% LHRH | 2,5 rokov (65 °C) |
| 20 % angiotenzín 1 | nerozpustný gél (65 ’C) |
| 20 % biadykinin | 8,5 mesiaca (65 ’C) |
| 40 % kalcitonín | nerozpustný (80 °C) |
| 20 % kalcitonín | 9.6 mesiaca (80 °C) |
| 5% kaldtonin | 23,5 mesiaca (50 °C) |
| 20 % inzulín | nerozpustný gél (65 °C) |
| 40 % trypsinogén | nerozpustný gél (65 °Ο80 °C) |
| 20% trypsinogén | nerozpustný Rél(65 ’C) |
| 40 % vazopresín | degradovaný (80 °C) |
| 20 % vazopresín | 14.3 dni (65 ’C) |
| •polčas rozpadu pri teplote 37 °C sa odhaduje Bj = 22,2 kcal/mol |
konformáciu náhodnej skrutkovice/alfa helixu, ktorá sa nemení na štruktúru beta listu a preto nedôjde ku tvorbe gélu. Potom tieto rozpúšťadlá pôsobia proti tvorbe gélu.
Ďalej, štúdie gélových vodných formulácii leuprolidu (370 mg/ml) skladovaných pri teplote 37 °C počas 6 mesiacov majú podobný profil chemickej stability, ako sa určil RP-HPLC. Výsledky sú zobrazené na obrázku č. 8. Podobne sa študovala stabilita kvapalných a rôsolovitých (gél sa vytvoril miešaním) vodných leuprolidových formulácií (370 mg/ml) in vitro pri teplote 37 °C a in vivo v krysách. Výsledky sú uvedené v tabuľke č. II a ukazujú, že tak gólové, ako aj kvapalné formulácie zostávajú stabilné počas 18 týždňov.
Tabuľka č. II: Štúdie stability kvapalných a gélových vodných leuprolidových formulácií
| Štúdia | doba (týždne) | kvapalina (zostávajúce %) | gél (zostávajúce %) |
| Dlhodobá stabilita | 6 | 98,00 | |
| Dlhodobá stabilita | 12 | 91.SO | |
| Dlhodobá stabilita | 18 | 93,50 | |
| Krysy | 4 | 94,80 | |
| Krysy | 6 | 93,50 | |
| Krysy | 12 | 92,30 | |
| Krw | 18 | 92,60 |
Hlavným znakom vynálezu je skutočnosť, že vodné roztoky obsahujúce vysoké koncentrácie peptidových zlúčenín sú stabilné pri vysokých teplotách dlhý čas. Tieto formulácie sú teda výhodné v tom, že sa môžu prepravovať a/alebo skladovať počas dlhý čas pri teplote miestnosti alebo vyššej. Tieto formulácie sú tiež vhodné pri použití v implantovateľných dodávacich systémoch.
Formulácia 40 % leuprolidu vo vode skladovaná počas šiestich mesiacov pri teplote 37 °C má lineárnu degradáciu, čo sa meria celkovou stratou peptidu v roztoku. Analýza týchto údajov poskytla hodnotu aktivačnej energie (Ea) 22,2 kcal/mol a t90 je 13,8 mesiacov, čo má stabilitu týchto formulácií pri vyšších teplotách.
Neočakávane sa tiež zistilo, že isté peptidové formulácie podľa vynálezu sú bakteriostatické (to znamená, že inhibujú bakteriálny rast), baktericídne (to znamená, že spôsobujú odumieranie baktérií) a sporicídne (to znamená, žc usmrcujú spóry). Hlavne leuprolidové formulácie v koncentrácii 50 až 400 mg/ml majú bakteriostatickú, baktericídnu a sporicídnu aktivitu. Stabilita vzoriek nebola ovplyvnená vnesením baktérií, čo naznačuje, že enzýmy uvoľnené z odumretých a lýzovaných baktérii nepriaznivo neovplyvňujú stabilitu produktu. Táto skutočnosť naznačuje, že uvedené formulácie nespôsobujú enzymatickú aktivitu.
O niektorých peptidoch, napríklad o kalcitoníne a leuprolide, sa vie, že sú fyzikálne nestabilné. Keď sa vnesú do vodného roztoku, majú agregáciu, rôsolovatenie a tvoria vlákna. Leuprolid napríklad zrôsolovatie, keď sa zvýši koncentrácia peptidu, pridajú sa soli alebo keď je jemne miešaný. Zlepšenie fyzikálnej stability umožní jednoduchšiu parenterálnu aplikáciu s použitím implantovateľných systémov na zavádzanie liekov.
Ďalej sa zistilo, že keď sa pridajú poláme aprotické rozpúšťadlá, ako je DMSO, k vodným formuláciám istých peptidov, ako je leuprolid, goserelín a kalcitonín, predíde sa rôsolovateniu formulácií. To je zrejme preto, že peptidy v nevodných polárnych aprotických rozpúšťadlách tvoria
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok č. 1 dokladá stabilitu 40 % roztoku leuprolidacetátu vo vode po dvoch mesiacoch pri teplote 80 °C, merané pomocou HPLC s reverznými fázami (RP-HPLC).
Obrázok č. 2 znázorňuje rovnakú vzorku, ako je na obr. č. 1, nanesenú na vylučovaciu chromatografiu na základe veľkosti (SEC). Obrázok dokazuje, že dochádza k veľmi nízkej agregácii a pokiaľ agregácia existuje, je tvorená dimémymi a trimémymi produktmi bez agregátov vyššieho rádu.
Obrázok č. 3 znázorňuje Arrheniovu závislosť dokumentujúcu úbytok leuprolidu zo 40 % roztokov leuprolidacetátu vo vode.
Obrázok č. 4 dokladá chemickú a fyzikálnu stabilitu 40 % leuprolidacetátovcho roztoku vo vode po približne troch mesiacoch pri teplote 80 °C.
Obrázok č. 5 dokladá úbytok leuprolidacetátu zodpovedajúci kinetike pseudo-prvého rádu zo 40 % roztoku vo vode počas troch až šiestich mesiacov pri teplotách 37 °C, 50 °C, 65 °C a 80 °C.
Obrázok č. 6 znázorňuje chemickú a fyzikálnu stabilitu 40 % roztoku leuprolidacetátu vo vode po deviatich mesiacoch pri teplote 37 °C.
Obrázok č. 7 znázorňuje stabilitu 30 % roztoku goserelínu v acetátovom pufre a manitole po 14 dňoch pri teplote 80 °C.
Obrázok č. 8 ukazuje, že tak gélové, ako nezgélovatené vodné formulácie leuprolidu (370 mg/ml) zostávajú stabilné počas 6 mesiacov pri teplote 37 °C.
Príklady uskutočnenia vynálezu
1. Príprava leuprolidacetátových roztokov
Leuprolidacetát (získaný napríklad od firmy Mallinckrodt, St. Louis, Missouri) sa zvážil a pridal v príslušnej hmotnostnej koncentrácii ku zváženému množstvu vehikulá (sterilná destilovaná voda, etanol/voda alebo voda s neiónovým povrchovo aktívnym činidlom) a potom sa za jemného miešania nechal rozpustiť.
Ak nie je uvedené inak, bol obsah voľnej leuprolidovej bázy vypočítaný z dokumentu analýzy hodnôt účinnosti ako 37 % voľnej bázy. To zodpovedalo 40 % leuprolidacetátu, ak nie je uvedené inak.
2. Príprava rezervoárov
Rezervoáry implantovateľných systémov na zavádzanie liečiv (opísané v US patentovej prihláške č. 08/595,761) sa naplnili príslušným roztokom leuprolidacetátu. Pri naplnených systémoch sa potom testovala stabilita. Formulácie sa vniesli do titánových alebo polymérových rezervoárov a každý koniec sa zablokoval polymémou zátkou. Naplnený rezervoár sa zatavil do polyfóliového vrecka a umiestnil sa do piecky na testovanie stability.
Je nutné poznamenať, že formulácie vnútri rezervoáru uvedených systémov sú celkom izolované od vonkajšieho prostredia.
3. HPLC s reverznými fázami (RP-HPLC)
Pri všetkých testovaných vzorkách sa stanovila koncentrácia leuprolidu a % plochy piku s použitím elúcie gradientom v teste HPLC s reverznými fázami s chladeným automatickým dávkovacom vzoriek (pri teplote 4 °C), aby sa minimalizovala degradácia vzorky. Podmienky chromatografie boli nasledujúce.
Podmienky RP-HPLC
| Popis | Parameter | |
| kolóna | HaiSil C18.4,6x250 m. | m, SZN 5)03051 |
| prietoková rýchlosť | 0,8 ml/min | |
| nanesený objem | 20 μΐ | |
| detekcia | 210 nm | |
| čas retencie leuprolidu | Medzi 25 a?. 30 minútami | |
| mobilná fáza | Λ - 100 mM fosforečnan sodný, pH 3,0 | |
| 0 ··· 90 % acetonitril / voda | ||
| gradient | Min 0 5 25 40 | 41 46 46,1 50 |
| %B 15 26.5 26.5 6S | 85 85 15 15 |
Leuprolidové štandardy (vo vode) v 4 až 6 rôznych koncentráciách, typicky medzi 0,1 až 1,2 mg/ml, sa testovali spoločne so vzorkami, pri ktorých sa testovala stabilita. Vzorky pre testy stability boli obklopené štandardnými súbormi, pričom medzi štandardnými súbormi nebolo viac než 40 vzoriek. Všetky piky medzi prázdnym objemom a 45 minútami priebehu testu boli integrované. Integrované plochy píkov pre leuprolidové štandardy boli vynesené do grafu ako funkcia koncentrácie. Potom bola pre vzorky stability vypočítaná koncentrácia leuprolidu pomocou lineárnej regresie. % plochy pikov v prípade piku leuprolidu, súčet všetkých píkov, ktoré sa vymyli pred leuprolidom (označené „iné“) a súčet všetkých píkov eluovaných po leuprolide (označené „agregáty“) sa tiež zaznamenali a vyniesli do grafu ako funkcia času clúcic vzoriek.
4. Vylučovacia chromatografia na základe veľkosti (SEC)
Pri vybraných vzorkách, kde sa testovala stabilita, sa analyzovala % plocha píkov a molekulové hmotnosti s použitím testu SEC s izokratickým roztokom a s chladeným automatickým dávkovacom vzoriek (pri teplote 4 °C). Podmienky chromatografie sú uvedené ďalej v texte.
Podmienky SEC chromatografie
| Popis | Parametre |
| Kolóna | Pharmacia Peptide, HR 10/30, 10 x 300 mm |
| prietoková rýchlosť | 0,5 ml/min |
| nanesený objem | 20 μΙ |
| Detekcia | 210 nm |
| čas retencie leuprolidu | Približne 2.5 minút |
| mobilná fáza | 100 mM fosforečnan amónny, pH 2,0. 200 m.M chlorid sodný; 30 % acetonitril |
Pri výpočte molekulovej hmotnosti je potrebné poznať objem dutiny a celkový objem kolóny. Na stanovenie objemu dutiny a celkového objemu sa použili štandardy s vysokou molekulovou hmotnosťou Bio-Rad a 0,1 % acetón. Zaznamenali sa retenčné časy prvého piku pri štandarde Bio-Rad a acetónového piku a previedli sa na objemové jednotky s použitím rovníc uvedených ďalej v texte. Pretože tieto hodnoty sú konštantné pre určitú kolónu SEC a systém HPLC, objem dutiny a celkové objemy sa musia stanoviť vždy, keď sa urobia zmeny na kolóne SEC alebo v systéme HPLC. Potom sa vzorky testovali klasickým priebehom testu. Štandardná zmes obsahovala približne 0,2 mg/ml nasledujúcich peptidov: burzín (molekulová hmotnosť je 449), peptid WLFR (molekulová hmotnosť je 619), angiotenzín (molekulová hmotnosť je 1181), GRF (molekulová hmotnosť jc 5108) a cytochróm C (molekulová hmotnosť je 12 394). Tieto štandardy sa vybrali, pretože mali porovnateľnú molekulovú hmotnosť s leuprolidom a všetky mali hodnotu pl (9,8 až 11,0) podobnú leuprolidu.
% plochy píkov sa zaznamenali v prípade všetkých píkov. Molekulové hmotnosti separovaných špécií sa vypočítali s použitím rovníc uvedených ďalej v texte.
Vs = prietoková rýchlosť (ml/min.) x retenčný čas piku vzorky (min.)
Vo = prietoková rýchlosť (ml/min.) x retenčný čas piku objemu dutiny (min.)
V, = prietoková rýchlosť (ml/min.) x retenčný čas celkového objemu piku (min.) v,-v0
Kd =-------v, - vu kde
Vs je štandardný objem alebo objem vzorky, V„ je objem dutiny,
V, je celkový objem,
Vs sa vypočítal pre každý pik peptidového štandardu. Potom sa vypočítala hodnota Kd pre každý peptidový štandard s použitím hodnôt V, a Vo, ktoré sa stanovili skôr. Krivka lineárnej regresie z grafu závislosti logaritmus molekulovej hmotnosti verzus Kd-1 sa použila na stanovenie molekulových hmotností pre každý pík vzoriek, pri ktorých sa stanovovala stabilita. Zaznamenali sa % oblasti píkov vzoriek ku stanoveniu stability.
5. Prístrojové vybavenie a materiály
Prístrojové vybavenie a materiály používané pri RP-HPLC a SEC boli nasledujúce:
HPLC systém Waters Millennium obsahujúci automatický dávkovač vzoriek 717, čerpadlo 626, kontrolnú jednotku 6000S, fotodiódový detektor 900 a detektor indexu lomu 414 (Waters Chromatography, Milford, MA) skúmavky pre HPLC pre 48 pozícií a pre 96 pozícií (Waters Chromatography, Milford, MA)
HaiSil C18, 120 A, 5 pm 4,6 x 250 mm kolóna HPLC (Higgins Analytical, Mountain View, CA)
Pharmacia Peptide, HR 10/30 kolóna SEC (Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ).
6. Čistota
Vzorky na stanovenie stability sa analyzovali s použitím RP-HPLC. Podiel plochy pod krivkou v prípade piku pre leuprolid a súčtu plôch pod krivkou všetkých píkov dal % čistoty. Je nutné poznamenať, že údaje % koncentrácie prezentované s údajmi % čistoty (uvedené v príkladoch 5, 6 a 7) sú nepreukazné. Analytické metódy používané na stanovenie % koncentrácie v týchto experimentoch nie sú spoľahlivé.
Príklad 1: Akcelerované štúdie stability leuprolidacetátových formulácií
Pripravili sa formulácie 40 % (hmotnosť/hmotnosť) leuprolidacetátu (ekvivalent asi 37 % leuprolidovej voľnej bázy) buď v sterilnej vode, etanole/vode (70/30), alebo vo vode s 10 % Tween 20 opísaným spôsobom a použili sa na naplnenie rezervoárov implantovateľných systémov na zavedenie liekov, opísaných tiež skôr. Niektoré rezervoáry sa pripravili z polymérových materiálov, zatiaľ čo niektoré boli titánové.
Naplnené systémy sa vystavili akcelerovanému starnutiu skladovaním pri vyšších teplotách (80 °C až 88 °C) v inkubátore (Precision Scientifíc alebo Thelco) počas siedmich dní. To zodpovedá približne 1,5 roku pri teplote 37 °C alebo približne štyrom rokom pri teplote miestnosti (25 °C) za predpokladu, že hodnota aktivačnej energie (Ea) je 22,2 kcal/mol.
Vzorky sa analyzovali opísaným spôsobom s použitím RP-HPLC a SEC, aby sa stanovila chemická a fyzikálna stabilita starnúcich formulácií.
Výsledky uvedené v tabuľke č. III ukazujú, že tieto vodné formulácie sú schopné udržať stabilitu LHRH-príbuznej zlúčeniny leuprolidu. V každom prípade sa zachovalo aspoň 65 % leuprolidu. Počas štúdie sa však z rezervoáru vyparilo veľké množstvo formulácie s EtOH, čo naznačuje, že dlhodobé skladovanie pri zvýšenej teplote s vysokou koncentráciou prchavého rozpúšťadla, ako je EtOH, môže byť problematické. Zistilo sa, že formulácia obsahujúca 10 % neiónového povrchovo aktívneho činidla Tween 20 nie je stabilnejšia než vodné roztoky bez tohto solubilizátora.
Tabuľka č. III: Stabilita 40 % leuprolidacetátových vodných formulácií po siedmich dňoch pri vyšších teplotách.
| Teplota (°C) | Materiál rezervoáru | Formulácia | % leuprolidu po 7 dňoch |
| 88 | polymér | 40 % vo vode | 68 |
| 88 | titán | 40% vo vode | 71 |
| 88 | polymér | 40% vo vode | 66· |
| 88 | polymér | 40 % v EtOH/HqO (70/30) | 85.· |
| 88 | polymér | 40% v 10% Tween 20 | 65 |
| 80 | polvmér | 40 % vo vode | 83 |
| 80 | polymér | 4C % vo vode | 80 |
| 80 | polymér | 40 % vo vode | 78 |
| 80 | polymér | 40% vo vode | 79 |
| 80 | polymér | 40 % vo vode | 83 |
| 80 | polymér | 40 % vo vode | 77 |
| 80 | polymér | 40 % vo vode | 79 |
| 80 | polymér | 40% vo vode | 74 |
| 80 | polymér | 40% vo vode | 88 |
* vyparilo sa 10 % ** vyparilo sa 60 %
Príklad 2: Štúdie stability ožiarených leuprolidacetátových formulácií
Formulácie 40 % hmotnostných leuprolidacetátu (ekvivalent 37 % leuprolidovej voľnej bázy) vo vode boli pripravené opísaným spôsobom a použili sa na naplnenie rezervoárov systémov na zavedenie liekov, tiež opísaným spôsobom. Niektoré rezervoáry sú pripravené z polymérnych materiálov a iné z titánu.
Naplnené systémy boli podrobené ožarovaniu gama lúčmi s intenzitou 2,5 megarad. Vzorky sa poslali do Sterigenics (Tustin, Califomia) a ožiarili sa po šaržiach gama lúčmi (kobalt 60). Potom boli vzorky podrobené zrýchlenému starnutiu ako v príklade 1. Vzorky označené „chladené“ sa posielali a ožarovali na suchom ľade. Vzorky sa odobrali v deň 0 a v deň 7 a analyzovali sa opísaným spôsobom s použitím RP-HPLC a SEC, aby sa stanovila chemická a fyzikálna stabilita ožiarených formulácií.
Výsledky uvedené v tabuľke č. IV ukazujú, že tieto leuprolidacetátové formulácie sú po ožiarení stabilné. V každom prípade sa zachovalo aspoň 65 % leuprolidu s nízkym stupňom tvorenia agregátov.
Tabuľka č. IV: Stabilita 40 % (hmotn./hmotn.) leuprolidacetátových vodných formulácií po ožiarení gama lúčmi pri intenzite 2,5 megarad
| Materiál rezervoáru | Formulácia | Ožiarenie | % leuprolidu siedmy deň (RPHPLC) | SEC | |||
| deŕiO | deň 7 | ||||||
| % tnonoméru | % diméru/triméru | % ntonoméru | % diméru /trimérv | ||||
| polymér | 40 % vo vode | áno | 7S | 90,4 | 1,2 | 80,9 | 3.9 |
| polymér | 40 % vo vode | nie | 75 | 99,8 | 0,2 | 82,4 | 3,1 |
| S o | 40% vo vode | chladené | 79 | 89,4 | 0.2 | 80,3 | 3,1 |
| titán | 40 % vo vode | áno | 83 | 98.5 | 1,1 | 84,9 | 2 |
| titán | 40 % vo | me | me je stanovené | 99,6 | 96,6 | 0 | |
| titán | 40 % vu vode | é™ | 81 | 98.8 | 0,9 | 94,7 | 2.4 |
| titán | 40 % vo vode | .. | 82 | 99,9 | 9« | 1.9 | |
| titán | 40 % vo vode | áno | 73 | 99,1 | 0,9 | 88,3 | 3 |
| titán | 40 % vo vode | áno | 79 | 99 | 0,8 | 94,3 | 3,4 |
| titan | 40 % vo vode | 74 | 98,6 | U,5 | --—— 90,9 _ | 3.6 |
Príklad 3: Dlhodobé akcelerované štúdie stability leuprolidacetátu vo vode
Pripravili sa roztoky 40 % leuprolidacetátu (hmotnosť/hmotnosť) vo vode, ktoré sa naplnili do rezervoárov a skladovali sa počas 2 mesiacov pri teplote 80 °C a podrobili sa analýze, ako sa opisuje v texte. Výsledky zobrazené na obr. č. 1 (RP-HPLC) a č. 2 (SEC) ukazujú, že sa po dvoch mesiacoch získalo 81,1 % leuprolidu, len so 14,6 % chemickou degradáciou a 5,1 % fyzikálnou agregáciou.
Pripravili sa roztoky 40 % leuprolidacetátu (hmotnosť/hmotnosť), naplnili sa do rezervoárov, skladovali sa a podrobili sa analýze, ako sa opisuje v texte. Obrázok e. 4 zobrazuje graf pre leuprolid a jeho produkty chemickej a fyzikálnej degradácie, ktoré sa získali počas troch mesiacov. Súčet týchto troch elementov sa tiež prezentuje ako hmotnostná bilancia. Výsledky ukazujú, že môžeme s istotou preukázať, že pre každý peptidový materiál, ako intaktný leuprolid alebo degradačné produkty, štúdie stability nepostrádajú žiadny neznámy degradačný proces alebo produkt.
Pripravili sa roztoky 40 % leuprolidacetátu (hmotnosť/hmotnosť) vo vode, naplnili sa do rezervoárov a skladovali sa pri teplote 37 °C, 50 °C, 65 °C alebo 80 °C a podrobili sa analýze s použitím RP-HPLC, ako sa opisuje v texte. Výsledky uvedené na obrázku č. 5 ukazujú stratu leuprolidu z týchto roztokov počas troch až šiestich mesiacov a ukazujú, že degradácia leuprolidu zodpovedá pseudokinetike prvého rádu. Ako sa opisuje ďalej v texte, obrázok č. 3 ukazuje, že priebeh degradácie leuprolidu vo vode zodpovedá lineárnym Arrheniovým kinctikám. Preto akcelerované štúdie stability sú vhodné metódy slúžiace na odhad stability leuprolidu a extrapoláciu na teplotu 37 °C.
Pripravili sa roztoky 40 % leuprolidacetátu (hmotnosť/hmotnosť) vo vode, naplnili sa do rezervoárov a skladovali sa pri teplote 37 °C, 50 °C, 65 °C alebo 80 °C a podrobili sa analýze s použitím RP-HPLC, ako sa opisuje v texte. Výsledky sa vypočítali spôsobom, ako sa opisuje v publikácii Physical Pharmacy: Physical Chemical Principles in the Pharmaceutical Sciences, 3rd ed., Martin et al., Chapter 14 (1983) a ukazujú, že hodnota Ea týchto roztokov je 22,2 kcal/mol a hodnota t90 je 13,8 mesiacov. Údaje sú uvedené ďalej v texte a Arrheniovo grafické znázornenie údajov je zobrazené na obr. č. 3.
| Voda | ||
| °C | Kobs (mesiace'1) | tn (mesiace) |
| 37 | 7,24 k ÍO'1 | 95,7 |
| 50 | 3,21 x!0’ľ | 21,6 |
| 65 | 0,111 | 6,3 |
| 80 | 0,655 | U |
E, - 22,2 kcaVmol
Príklad 4: Dlhodobé štúdie stability leuprolidacetátu vo vode
Chemická stabilita 40 % roztokov leuprolidacetátu pripravených a analyzovaných spôsobom, ktorý sa opisuje v texte, je zobrazená na obrázku č. 6. Po 9 mesiacoch pri teplote 37 °C bolo prítomné viac ako 85 % (88,3 %) leuprolidu s menej než 10 % (8,4 %) produktov chemickej degradácie (na obrázku zobrazené ako „skoré“ na základe profilu RP-HPLC) a s menej než 5 % (3,5 %) fyzikálnej agregácie (na obrázku zobrazené ako „neskoré“ na základe údajov RP-HPLC, v súlade s údajmi SEC).
Príklad 5: Akcelerované štúdie stability goserelínu
Pripravili sa formulácie 30 % goserelínu (hmotnosť/hmotnosť) v acetátovom pufre (pH 5,0, 0,0282M) s 3 % manitolom. Formulácie sa skladovali v sklenených ampulách počas 14 dní pri teplote 80 °C a analyzovala sa ich čistota, ako sa opisuje v texte.
Výsledky na obrázku č. 7 ukazujú, že po deviatich dňoch sa zachovalo asi 65 % goserelínu.
Príklad 6: Štúdie stability goserelínových formulácií
Pripravili sa formulácie 40 až 45 % goserelínu (hmotnosť/hmotnosť) buď v acetátovom pufre s 3 % manitolom, alebo v acetátovom pufre so soľou (0,9 % NaCl) spôsobom, ktorý sa opisuje v texte a naplnili sa do polymérových kontejnerov.
Kontejnery sa skladovali v inkubátore pri teplote 37 °C počas jedného mesiaca.
Vzorky sa analyzovali s použitím RP-HPLC na účely stanovenia chemickej stability formulácii, ktoré prešli procesom starnutia.
Výsledky uvedené ďalej v texte ukazujú, že tieto vodné formulácie sú schopné si udržať stabilitu LHRH-príbuzných zlúčenín goserelínu. V každom prípade sa zachovalo aspoň 98 % goserelínu.
| Liek | Vehikulum | % čistoty | Koncentrácia % |
| Goserelín | Acetát/manitol | 98,1 | 54.2 |
| Goserelin | Acetát/soľ | 98,0 | 50,1 |
Príklad 7: Štúdie stability nafarelínových formulácií
Pripravili sa 15 % formulácie (hmotnosť/hmotnosť) nafarelínu v acetátovom pufre s 3 % manitolom, ako sa opisuje v texte, a umiestnili sa do polymérových kontajnerov.
Kontejnery sa skladovali v inkubátore pri teplote 37 °C počas jedného mesiaca.
Vzorky sa analyzovali s použitím RP-HPLC na účely stanovenia chemickej stability formulácií, ktoré prešli procesom starnutia.
Výsledky uvedené v texte ukazujú, že tieto vodné formulácie sú schopné si udržať stabilitu LHRH-pribuznej zlúčeniny nafarelínu. V každom prípade sa zachovalo aspoň 98 % nafarelínu.
| Liek | vehikulum | % čistoty | koncentrácia % |
| Nafarelín | Acetátový pufer/manjioi | 98,8 | 18,3 |
Modifikácie uvedených módov, ku ktorým dochádza v rôznych uskutočneniach vynálezu, sú odborníkovi zrejmé.
Claims (22)
1. Vodná peptidová formulácia, zahrnujúca aspoň jednu zlúčeninu príbuznú LHRH a vodu, vhodná na použitie v implantovateľnom zariadení na dodávanie tejto zlúčeniny, vyznačujúca sa tým, že množstvo zlúčeniny príbuznej LHRH je aspoň asi 15 % hmotnostných, pričom uvedená formulácia zostáva stabilná pri teplote 37 °C počas aspoň 3 mesiacov.
2. Formulácia podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje aspoň 30 % hmotnostných zlúčeniny príbuznej LHRH.
SK 284283 Β6
3. Formulácia podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , že zlúčenina príbuzná LHRH je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z leuprolidu, LHRH, nafarelínu a goserelínu.
4. Formulácia podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , že je stabilná po ožiarení.
5. Formulácia podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , že je stabilná pri teplote 80 °C aspoň počas dvoch mesiacov.
6. Formulácia podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , že je stabilná pri teplote 37 °C aspoň počas jedného roka.
7. Formulácia podľa nároku 1,vyznačujúca sa t ý m , že ďalej obsahuje aspoň jednu zložku vybranú zo skupiny zahrnujúcej pufer, excipient, solubilizátor a konzervačné činidlo.
8. Formulácia podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , že ako aspoň jednu zlúčeninu príbuznú LHRH obsahuje asi 30 % až asi 50 % hmotnostných leuprolidacetátu v sterilnej destilovanej vode.
9. Formulácia podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , že tvorí gél.
10. Formulácia podľa nároku 1,vyznačujúca sa t ý m , že ďalej obsahuje aspoň jedno nevodné polárne aprotické rozpúšťadlo.
11. Formulácia podľa nároku 10, vyznačujúca sa t ý m , že uvedeným nevodným polárnym aprotickým rozpúšťadlom je dimetylsulfoxid alebo dimetylformamid.
12. Spôsob prípravy vodnej peptidovej formulácie podľa nároku 1, zahrnujúci rozpustenie aspoň jednej peptidovej zlúčeniny vo vode a stabilizáciu získaného roztoku, vyznačujúci sa tým, že sa rozpustí aspoň 15 % hmotnostných peptidovej zlúčeniny príbuznej LHRH a stabilizácia sa uskutoční buď gama-žiarením, alebo ožarovaním elektrónovým lúčom.
13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa t ý m , že sa rozpustí aspoň 30 % hmotnostných peptidovej zlúčeniny príbuznej LHRH.
14. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa t ý m , že uvedená peptidová zlúčenina príbuzná LHRH je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z leuprolidu, LHRH, nafarelínu a goserelínu.
15. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa t ý m , že sa ďalej pridá aspoň jedna zložka vybraná zo skupiny zahrnujúcej pufer, excipient, solubilizátor a konzervačné činidlo.
16. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa t ý m , že ako zlúčenina príbuzná LHRH sa použije leuprolidacetát, rozpustený v množstve 30 % hmotnostných až 50 % hmotnostných v sterilnej destilovanej vode.
17. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa t ý m , že ďalej zahrnuje pridanie aspoň jedného nevodného polárneho aprotického rozpúšťadla.
18. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa t ý m , že uvedeným nevodným polárnym aprotickým rozpúšťadlom je dimetylsulfoxid alebo dimetylformamid.
19. Použitie formulácie podľa nároku 1 na výrobu kompozície alebo implantovateľného systému na dodávanie liečiv, pričom kompozícia alebo systém je na liečenie stavu, ktorý môže byť zmiernený podávaním peptidovej zlúčeniny.
20. Použitie podľa nároku 19, kde uvedeným stavom je rakovina prostaty a peptidovou zlúčeninou je leuprolid alebo antagonista LHRH.
21. Použitie podľa nároku 19, kde peptidovou zlúčeninou je leuprolid prítomný v množstve medzi 50 až 400 mg/ml a kde stav vyžaduje bakteriostatické, baktericídne alebo sporicídne pôsobenie.
22. Formulácia podľa nároku 1,vyznačujúca sa t ý m , že peptidovou zlúčeninou je leuprolid v množstve medzi 50 až 400 mg/ml a uvedená peptidová formulácia má bakteriostatické, baktericídne alebo sporicídne pôsobenie.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2119996P | 1996-07-03 | 1996-07-03 | |
| PCT/US1997/010816 WO1998000157A1 (en) | 1996-07-03 | 1997-07-01 | Aqueous formulations of peptides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK179898A3 SK179898A3 (en) | 1999-06-11 |
| SK284283B6 true SK284283B6 (sk) | 2005-01-03 |
Family
ID=21802912
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1798-98A SK284283B6 (sk) | 1996-07-03 | 1997-07-01 | Vodná peptidová formulácia, spôsob jej prípravy a jej použitie |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5916582A (sk) |
| EP (1) | EP0909177B1 (sk) |
| JP (2) | JP2001504442A (sk) |
| CN (1) | CN1256146C (sk) |
| AR (1) | AR007715A1 (sk) |
| AT (1) | ATE259241T1 (sk) |
| AU (1) | AU3574897A (sk) |
| BR (1) | BR9710131A (sk) |
| CA (1) | CA2259505A1 (sk) |
| CO (1) | CO4890855A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ298464B6 (sk) |
| DE (1) | DE69727572T2 (sk) |
| ES (1) | ES2213828T3 (sk) |
| HK (1) | HK1020677A1 (sk) |
| HU (1) | HU225691B1 (sk) |
| ID (1) | ID19305A (sk) |
| IL (1) | IL127770A (sk) |
| MY (1) | MY125556A (sk) |
| NO (1) | NO323296B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ333579A (sk) |
| PL (1) | PL189403B1 (sk) |
| RO (1) | RO120611B1 (sk) |
| RU (1) | RU2201248C2 (sk) |
| SK (1) | SK284283B6 (sk) |
| TW (1) | TW586932B (sk) |
| WO (1) | WO1998000157A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA975943B (sk) |
Families Citing this family (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7193521B2 (en) | 1998-10-29 | 2007-03-20 | Medtronic Minimed, Inc. | Method and apparatus for detecting errors, fluid pressure, and occlusions in an ambulatory infusion pump |
| US6248093B1 (en) | 1998-10-29 | 2001-06-19 | Minimed Inc. | Compact pump drive system |
| US6800071B1 (en) | 1998-10-29 | 2004-10-05 | Medtronic Minimed, Inc. | Fluid reservoir piston |
| US20020173748A1 (en) | 1998-10-29 | 2002-11-21 | Mcconnell Susan | Reservoir connector |
| EP2204203A3 (en) | 1998-10-29 | 2016-07-13 | Medtronic MiniMed, Inc. | Compact pump drive system |
| US7919109B2 (en) | 1999-02-08 | 2011-04-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicles |
| US7258869B1 (en) | 1999-02-08 | 2007-08-21 | Alza Corporation | Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicle |
| US7658938B2 (en) | 1999-02-22 | 2010-02-09 | Merrion Reasearch III Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| US20070148228A1 (en) * | 1999-02-22 | 2007-06-28 | Merrion Research I Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| US8119159B2 (en) * | 1999-02-22 | 2012-02-21 | Merrion Research Iii Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| US7063684B2 (en) | 1999-10-28 | 2006-06-20 | Medtronic Minimed, Inc. | Drive system seal |
| US7884071B2 (en) * | 2002-09-27 | 2011-02-08 | Zentaris Gmbh | Administration form for pharmaceutically active peptides with sustained release and method for the production thereof |
| US7731947B2 (en) | 2003-11-17 | 2010-06-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| US6984403B2 (en) * | 2003-12-04 | 2006-01-10 | Pfizer Inc. | Azithromycin dosage forms with reduced side effects |
| US20060039949A1 (en) * | 2004-08-20 | 2006-02-23 | Nycz Jeffrey H | Acetabular cup with controlled release of an osteoinductive formulation |
| US20060045902A1 (en) * | 2004-09-01 | 2006-03-02 | Serbousek Jon C | Polymeric wrap for in vivo delivery of osteoinductive formulations |
| US20060057184A1 (en) * | 2004-09-16 | 2006-03-16 | Nycz Jeffrey H | Process to treat avascular necrosis (AVN) with osteoinductive materials |
| CA2593112A1 (en) * | 2005-01-21 | 2006-07-27 | Alza Corporation | Therapeutic peptide formulations for coating microneedles with improved stability containing at least one counterion |
| US8137664B2 (en) * | 2005-02-02 | 2012-03-20 | Sdgi Holdings, Inc. | Method and kit for repairing a defect in bone |
| US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
| WO2006083761A2 (en) | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Alza Corporation | Solvent/polymer solutions as suspension vehicles |
| US20080200383A1 (en) * | 2005-04-08 | 2008-08-21 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical Formulations Comprising Incretin Peptide and Aprotic Polar Solvent |
| CN100336557C (zh) * | 2005-05-11 | 2007-09-12 | 北京双鹭药业股份有限公司 | 一种生长抑素的水溶液制剂、其制备方法及应用 |
| US20060293243A1 (en) * | 2005-06-17 | 2006-12-28 | Navneet Puri | Stable, buffered, pharmaceutical compositions including motilin-like peptides |
| US20060287243A1 (en) * | 2005-06-17 | 2006-12-21 | Navneet Puri | Stable pharmaceutical compositions including motilin-like peptides |
| MX2008012678A (es) * | 2006-04-07 | 2008-12-17 | Merrion Res Iii Ltd | Forma de dosis oral solida que contiene un mejorador. |
| KR101106510B1 (ko) | 2006-05-30 | 2012-01-20 | 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 | 투피스, 내부채널 삼투압 전달 시스템 유동 조절기 |
| AU2007284759B2 (en) | 2006-08-09 | 2010-10-28 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Osmotic delivery systems and piston assemblies |
| RU2440097C2 (ru) | 2007-04-23 | 2012-01-20 | Интарсия Терапьютикс, Инк. | Способ лечения диабета ii типа и ожирения, осмотическое устройство для доставки и способ его изготовления |
| CA2691531C (en) | 2007-06-22 | 2016-11-01 | Board Of Regents,The University Of Texas System | Formation of stable submicron peptide or protein particles by thin film freezing |
| AU2008297551A1 (en) * | 2007-09-11 | 2009-03-19 | Mondobiotech Laboratories Ag | Use of a defensin peptide as a therapeutic agent |
| DK2240155T3 (da) | 2008-02-13 | 2012-09-17 | Intarcia Therapeutics Inc | Indretninger, formuleringer og fremgangsmåder til levering af flere gavnlige midler |
| KR20110007242A (ko) * | 2008-05-07 | 2011-01-21 | 메리온 리서치 Ⅲ 리미티드 | 펩티드 조성물 및 그의 제조 방법 |
| RS60101B1 (sr) | 2008-08-15 | 2020-05-29 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Formulacije koje sadrže linaklotid za oralnu primenu |
| EP2376522A4 (en) | 2008-11-16 | 2013-12-25 | Univ Texas | LOW VISCOSIS HIGHLY CONCENTRATED SUSPENSIONS |
| US20100215743A1 (en) * | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Leonard Thomas W | Composition and drug delivery of bisphosphonates |
| EP2246063A1 (en) | 2009-04-29 | 2010-11-03 | Ipsen Pharma S.A.S. | Sustained release formulations comprising GnRH analogues |
| JP2013501071A (ja) | 2009-08-06 | 2013-01-10 | アイロンウッド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | リナクロチドを含む処方物 |
| EP3735944A1 (en) | 2009-09-28 | 2020-11-11 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery |
| US20110182985A1 (en) * | 2010-01-28 | 2011-07-28 | Coughlan David C | Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof |
| EA201290799A1 (ru) | 2010-02-17 | 2013-03-29 | Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. | Лечение желудочно-кишечных расстройств |
| US9089484B2 (en) * | 2010-03-26 | 2015-07-28 | Merrion Research Iii Limited | Pharmaceutical compositions of selective factor Xa inhibitors for oral administration |
| LT2603232T (lt) | 2010-08-11 | 2020-01-27 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Stabilios linaklotido vaisto formos |
| CN103476419A (zh) | 2011-01-07 | 2013-12-25 | 梅里翁第三研究有限公司 | 口服投药的含铁药物组合物 |
| US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
| PL2776055T3 (pl) | 2011-08-17 | 2017-06-30 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Sposoby leczenia zaburzeń żołądkowo-jelitowych |
| US10112987B2 (en) | 2012-01-09 | 2018-10-30 | Icb International, Inc. | Blood-brain barrier permeable peptide compositions comprising a vab domain of a camelid single domain heavy chain antibody against an amyloid-beta peptide |
| US20140271923A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Christopher Brian Reid | Compositions & formulations for preventing and treating chronic diseases that cluster in patients such as cardiovascular disease, diabetes, obesity, polycystic ovary syndrome, hyperlipidemia and hypertension, as well as for preventing and treating other diseases and conditions |
| EP2832361A1 (en) * | 2013-07-29 | 2015-02-04 | Ipsen Pharma S.A.S. | Aqueous sustained release compositions of LHRH analogs |
| US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
| ES2975708T3 (es) | 2015-01-29 | 2024-07-12 | Novo Nordisk As | Comprimidos que comprenden agonista del GLP-1 y recubrimiento entérico |
| MA44390A (fr) | 2015-06-03 | 2019-01-23 | Intarcia Therapeutics Inc | Systèmes de mise en place et de retrait d'implant |
| CN105749245A (zh) * | 2016-03-02 | 2016-07-13 | 张光泉 | 抗癌药醋酸地加瑞克注射液及其制备方法 |
| WO2017200943A1 (en) | 2016-05-16 | 2017-11-23 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof |
| USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
| USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
| IL267736B2 (en) | 2017-01-03 | 2024-03-01 | Intarcia Therapeutics Inc | Methods involving continuous administration of a GLP-1 receptor agonist and co-administration of a drug |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3914412A (en) * | 1973-10-11 | 1975-10-21 | Abbott Lab | {8 Des{13 Gly{9 {0 10 -Gn{13 RH nonapeptide amide analogs in position 6 having ovulation-inducing activity |
| US4248864A (en) * | 1979-08-30 | 1981-02-03 | American Home Products Corporation | Reproduction control |
| DE3371281D1 (en) * | 1982-12-10 | 1987-06-11 | Syntex Inc | Lhrh preparations for intranasal administration |
| US4547370A (en) * | 1983-11-29 | 1985-10-15 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH Antagonists |
| US4661472A (en) * | 1985-05-09 | 1987-04-28 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH antagonists IX |
| US4851385A (en) * | 1987-07-15 | 1989-07-25 | Indiana University Foundation | LHRH antagonist analogs having low histamine-release activity |
| US4800191A (en) * | 1987-07-17 | 1989-01-24 | Schally Andrew Victor | LHRH antagonists |
| DD273980B5 (de) * | 1988-07-12 | 1994-04-14 | Berlin Chemie Ag | Verfahren zur Herstellung von Insulin-Pr{paraten zur rektalen Anwendung |
| US5110596A (en) * | 1988-12-13 | 1992-05-05 | Alza Corporation | Delivery system comprising means for delivering agent to livestock |
| US5057318A (en) * | 1988-12-13 | 1991-10-15 | Alza Corporation | Delivery system for beneficial agent over a broad range of rates |
| US5034229A (en) * | 1988-12-13 | 1991-07-23 | Alza Corporation | Dispenser for increasing feed conversion of hog |
| DE4117507A1 (de) * | 1991-05-24 | 1992-11-26 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von n(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-substituierten lysin-derivaten |
| US5446025A (en) * | 1992-06-12 | 1995-08-29 | Abbott Laboratories | Formulations and method of the percutaneous administration of leuprolide |
| TW333456B (en) * | 1992-12-07 | 1998-06-11 | Takeda Pharm Ind Co Ltd | A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide. |
| RU2143889C1 (ru) * | 1993-02-23 | 2000-01-10 | Генентек, Инк. | Способ стабилизации полипептида, способы получения композиций полипептида и композиции |
| DE4320201A1 (de) * | 1993-06-18 | 1995-01-12 | Asta Medica Ag | Verwendung von Cetrorelix und weiteren Nona- und Dekapeptiden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Aids und zur Wachstumsstimulation |
| PT708657E (pt) * | 1993-06-29 | 2001-11-30 | Ferring Bv | Composicoes para administracao nasal de desmopressina |
| US5482931A (en) * | 1993-06-29 | 1996-01-09 | Ferring Ab | Stabilized pharmaceutical peptide compositions |
| US5413990A (en) * | 1993-08-06 | 1995-05-09 | Tap Pharmaceuticals Inc. | N-terminus modified analogs of LHRH |
| US5595760A (en) * | 1994-09-02 | 1997-01-21 | Delab | Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions |
| PT877599E (pt) * | 1996-02-02 | 2003-08-29 | Alza Corp | Administracao continua de leuprolido utilizando um sistema implantavel |
-
1997
- 1997-06-13 US US08/874,694 patent/US5916582A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-28 MY MYPI97002941A patent/MY125556A/en unknown
- 1997-07-01 AT AT97932237T patent/ATE259241T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 RO RO98-01770A patent/RO120611B1/ro unknown
- 1997-07-01 ES ES97932237T patent/ES2213828T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-01 CZ CZ0433998A patent/CZ298464B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 JP JP50421998A patent/JP2001504442A/ja not_active Ceased
- 1997-07-01 CN CNB971960526A patent/CN1256146C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-01 AU AU35748/97A patent/AU3574897A/en not_active Abandoned
- 1997-07-01 HU HU0000589A patent/HU225691B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 IL IL127770A patent/IL127770A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 RU RU99102246/14A patent/RU2201248C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 EP EP97932237A patent/EP0909177B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-01 NZ NZ333579A patent/NZ333579A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 CA CA002259505A patent/CA2259505A1/en not_active Abandoned
- 1997-07-01 BR BR9710131A patent/BR9710131A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-07-01 DE DE69727572T patent/DE69727572T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-01 WO PCT/US1997/010816 patent/WO1998000157A1/en active IP Right Grant
- 1997-07-01 PL PL97330903A patent/PL189403B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 SK SK1798-98A patent/SK284283B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-07-02 AR ARP970102966A patent/AR007715A1/es unknown
- 1997-07-03 ID IDP972313A patent/ID19305A/id unknown
- 1997-07-03 ZA ZA9705943A patent/ZA975943B/xx unknown
- 1997-07-03 CO CO97037100A patent/CO4890855A1/es unknown
- 1997-08-22 TW TW086109391A patent/TW586932B/zh active
-
1998
- 1998-12-30 NO NO19986208A patent/NO323296B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-11 US US09/248,286 patent/US6068850A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-09 HK HK99105751A patent/HK1020677A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-06-25 JP JP2008165927A patent/JP2008291037A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK284283B6 (sk) | Vodná peptidová formulácia, spôsob jej prípravy a jej použitie | |
| EP0921808B1 (en) | Non-aqueous polar aprotic peptide formulations | |
| EP0909175B1 (en) | Non-aqueous protic peptide formulations | |
| US5981489A (en) | Non-aqueous protic peptide formulations | |
| KR100517091B1 (ko) | 펩티드의수성제제 | |
| KR100594519B1 (ko) | 비수성양성자성펩티드제제 | |
| AU2004242540B2 (en) | Aqueous formulations of peptides | |
| AU775395B2 (en) | Non-aqueous polar aprotic peptide formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20120701 |