CZ298464B6 - Vodné formulace peptidu - Google Patents
Vodné formulace peptidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298464B6 CZ298464B6 CZ0433998A CZ433998A CZ298464B6 CZ 298464 B6 CZ298464 B6 CZ 298464B6 CZ 0433998 A CZ0433998 A CZ 0433998A CZ 433998 A CZ433998 A CZ 433998A CZ 298464 B6 CZ298464 B6 CZ 298464B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- lhrh
- formulation
- leuprolide
- peptide
- compound
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 79
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title description 17
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 title description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 108
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 104
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 59
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims abstract 11
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 claims abstract 11
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 claims abstract 11
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 11
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 claims description 86
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 claims description 84
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 claims description 52
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 claims description 19
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 claims description 18
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 claims description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 7
- 229960002333 nafarelin Drugs 0.000 claims description 6
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 4
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 claims description 4
- 230000003330 sporicidal effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical group [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 13
- 230000007774 longterm Effects 0.000 abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 57
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 52
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 22
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 17
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 17
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 17
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 15
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 12
- 238000011160 research Methods 0.000 description 12
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 11
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 10
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 10
- NGCGMRBZPXEPOZ-HBBGHHHDSA-N acetic acid;(2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)- Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 NGCGMRBZPXEPOZ-HBBGHHHDSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 7
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 7
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 7
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 6
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 6
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229960001442 gonadorelin Drugs 0.000 description 5
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 5
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 5
- 102400000932 Gonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 4
- 101500026183 Homo sapiens Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 4
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 4
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 4
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- -1 encaphalin Chemical compound 0.000 description 4
- 108700020746 histrelin Proteins 0.000 description 4
- 229960002193 histrelin Drugs 0.000 description 4
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229960004309 nafarelin acetate Drugs 0.000 description 4
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 4
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 4
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 4
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 4
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 3
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 3
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 3
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 3
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 3
- 102000018690 Trypsinogen Human genes 0.000 description 3
- 108010027252 Trypsinogen Proteins 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 229940087857 lupron Drugs 0.000 description 3
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 3
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-Lactic acid Natural products C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 108700020627 fertirelin Proteins 0.000 description 2
- DGCPIBPDYFLAAX-YTAGXALCSA-N fertirelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 DGCPIBPDYFLAAX-YTAGXALCSA-N 0.000 description 2
- 229950001491 fertirelin Drugs 0.000 description 2
- 239000002434 gonadorelin derivative Substances 0.000 description 2
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 2
- ADHFFUOAOLWHGU-JPDUFPOXSA-N (2s)-2-[[(2s)-4-amino-2-[[(2s,3r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]propanoyl]amino]hexanoyl]a Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C1=CC=CC=C1 ADHFFUOAOLWHGU-JPDUFPOXSA-N 0.000 description 1
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 1
- DIBAKBGYJUCGDL-UHFFFAOYSA-N 2,6-diamino-n-[1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]hexanamide Chemical compound NCCCCC(N)C(=O)NC(C(=O)NCC(N)=O)CC1=CN=CN1 DIBAKBGYJUCGDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGACZQNUZMBGFX-AQJXLSMYSA-N 2-[[(2s)-1-[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-3-hydroxy-2-[[(2s)-2-[[(2s)-3-(1h-imidazol-5-yl)-2-[[(2s)-5-oxopyrrolidine-2-carbonyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)p Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 IGACZQNUZMBGFX-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 52906-92-0 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 description 1
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 1
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 1
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 1
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400001244 Cerebellin Human genes 0.000 description 1
- 101800001299 Cerebellin Proteins 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-OUBTZVSYSA-N Cobalt-60 Chemical compound [60Co] GUTLYIVDDKVIGB-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 102400000242 Dynorphin A(1-17) Human genes 0.000 description 1
- 108010065372 Dynorphins Proteins 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 description 1
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 101800002068 Galanin Proteins 0.000 description 1
- 102400001370 Galanin Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 101800002372 Motilin Proteins 0.000 description 1
- 102000002419 Motilin Human genes 0.000 description 1
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 description 1
- 102400001103 Neurotensin Human genes 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051482 Prostatomegaly Diseases 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 108010026970 bursopoietin Proteins 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000000978 circular dichroism spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- JMNJYGMAUMANNW-FIXZTSJVSA-N dynorphin a Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 JMNJYGMAUMANNW-FIXZTSJVSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229940083930 factrel Drugs 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 108010077689 gamma-aminobutyryl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-lysinamide Proteins 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- 229960005122 gonadorelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N molport-023-220-247 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CN)[C@@H](C)O)C1=CNC=N1 SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N 0.000 description 1
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Vodná peptidová formulace, zahrnující alespon jednu slouceninu príbuznou LHRH a vodu, pro použití vimplantovatelném zarízení pro dodávání této slouceniny, pricemž množství slouceniny príbuzné LHRH je alespon 15 % hmotnostních a uvedená formulace zustává stabilní pri teplote 37 .degree.C po dobu alespon 3 mesícu, zpusob její výroby a použití pro výrobu léciv.
Description
Vodné formulace peptidů
Oblast vynálezu
Vynález se týká stabilních vodných formulací s vysokou koncentrací peptidových sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Hormon způsobující uvolnění luteinizačního hormonu (LHRH), který je také znám jako hormon uvolňující gonadotropin (GnRH), je dekapeptid se strukturou:
pGlu - His - Trp - Ser - Tyr - Gly - Leu - Arg - Pro - Gly - NH2.
Vylučuje ho hypotalamus a váže se na receptory na podvěsku mozkovém a uvolňuje luteinizační hormon (LH) a hormon stimulující folikuly (FSH). LH a FSH stimulují pohlavní žlázy k syntéze steroidních hormonů. Je známa řada analogů LHRH, které zahrnují peptidy příbuzné kLHRH, které působí jako agonisty, a ty, jež působí jako antagonisty. (Zoladex, Physician's Desk Reference, 50 th Edition, pages 2858-2861 (1996); patent US 3 914 412, vydaný 21. 10. 1975; patent US 4 547 370, vydaný 15. 10. 1985; patent 4 661 472, vydaný 28. 4. 1987; patent US 4 689 396, vydaný 25. 8. 1987; patent US 4 851 385, vydaný 25. 7. 1989; patent US 4 198 533, vydaný 30. 3. 1993; patent US 5 480 868, vydaný 2. 1. 1996; WO92/20711 publikováno 26. 11. 1992; W095/00168 publikováno 5. 1. 1995; W095/04540 publikováno 16.2. 1995; Stability of Gonadorelin and Triptorelin in Aqueous Solution, V. J. Helm, B. Q. Muller, Pharmaceutical Research, 7/12, pages 1253-1256 (1990); New Degradation Product of Des-Gly10-NH2-LHRH-Ethylamide (Ferlirelin) in Aqueous Solution, J. Okada, T. Seo, F. Kasahara, K. Takada, S. Kondo, J. of Pharmaceutical Sciences, 80/2, pages 167-170 (1991); Characterization of the Solution Degradation Product of Histrelin, a Gonadotropin Releasing Hormone (LHRH) Agonist,
A. R. Oyler, R. E. Naldi, J.R. Lloyd, D.A. Graden, C. J. Shaw, M.L. Cooler, J. of Pharmaceutical Sciences, 80/3, pages 271-275 (1991); Parenteral Peptide Formulations: Chemical and Physical Properties of Native Luteinizing Hormone-Releasing Hormone (LHRH) and hydrophobic Analogiques in Aqueous Solution, M. F. Powell, L, M. Sanders, A Rogerson, V. Si, Pharmaceutical Research, 8/10, pages 1258-1263 (1991)). Analogy LHRH jsou známy jako vhodné při léčbě onemocnění, která jsou závislá na hormonech, jako je zhoubné bujení u prostaty, benigní prostatomegalie, endometrioza, hysteromyom, metrofibron, předčasná puberta nebo zhoubné bujení u prsní žlázy a jako antikoncepce, (patent US 5 480 868, vydaný 2. 1. 1996). Aplikace s nepřerušovaným uvolňováním aktivní látky se preferuje v obou případech, jak u látek příbuzných s agonistou LHRH, které po opakované aplikaci snižují počet dostupných receptorů tak, že dochází k potlačení produkce steroidních hormonů, tak i u látek příbuzných s antagonistou LHRH, které se musí aplikovat bez přerušení, aby došlo k trvalé inhibici endogenního LHRH (patent US 5 480 868, vydaný 2. 1. 1996).
Nepřerušované parenterální podávání léků, zvláště peptidových léků, nese řadu výhod. V oboru je dobře známé použití implantovatelných systémů pro nepřerušované zavedení různých léků nebo jiných činidel. Typické systémy se popisují například v publikacích, patenty US 5 034 229; US 5 057 318 aUS 5 110 596.
Obecně je orální biodostupnost peptidů, které zahrnují sloučeniny příbuzné LHRH, malá (Degradation of the LHRH Analog Nafarelin Acetat in Aqueous Solution D. M. Johnson, R. A. Pritchard, W. F. Taylor, D. Conley G. Zuniga, K.g. McGreevy, Intl. J. of Pharmaceutics, 31, pages 125-129 (1986); Percutaneous Absorption Enhancement of Leuprolide, Μ. Y. Fu Lu, D. Lee, G.S. Rao, Pharmaceutical Research, 9/12, pages 1575-1576 (1992)).
-1 CZ 298464 B6
V současné době prodávané vodné formulace LHRH, je analogů a příbuzných sloučenin, které se používají ve formě parenterálních injekcí, obecně obsahují relativně nízké koncentrace sloučenin příbuzných s LHRH (0,05 mg/ml až 5 mg/ml) a mohou také obsahovat excipienty, jako je manitol nebo laktóza (Lutrepulse (gonadorelinacetate for IV injection), Physiocian's Desk Reference, 50 th Edition, pages 980-982 (1996); Factrel (gonadorelin HC1 for subcutaneous of IV injection), Physiciaďs Desk Reference, 50 th Edition, pages 2877-2878 (1996); Lupron (leuprolide acetate for depot suspension), Physician's Desk Reference, 50 th Edition, pages 2556-2562 (1996)). Takové formulace sloučenin příbuzných s LHRH se musí skladovat bud’ chlazené, nebo po krátkou dobu při teplotě místnosti.
Dostupné skladované formulace sloučenin příbuzných s LHRH aplikované nepřerušovaným uvolňováním po dobu 1 až 3 měsíců zahrnují formulaci obsahující 15 % sloučeniny příbuzné s LHRH dispergované v matrici z kopolymeru kyselin D,L-mléčné a glukolové, která tvoří válec a do těla se zavádí podkožní injekcí (Zoladex, Physician's Desk Reference, 50 th Edition, pages 2858-2861 (1996)), a formulaci tvořenou mikropartikulemi, které zahrnují jádro tvořené sloučeninou příbuznou s LHRH a želatinou a obklopené kopolymerem kyseliny D,L-mléčné a glykolové. Tyto mikropertikule jsou suspendovány a v ředidle vhodném pro podkožní nebo intramuskulámí injekci (Lupron (leuprolide acetate for depor suspension), Physician's Desk Reference, 50 th Edition, pages 2556-2562 (1996)]; Preparation of Three-Month Depot Injectable Microsphares of Leuprorelin Acetate Using Biodegradable Polymers, Pharmaceutical Research, 11/8, pages 1143-1147 (1994)). Tyto produkty se musí skladovat při teplotě místnosti nebo nižší. Je známo, že vodné formulace sloučenin příbuzných s LHRH vykazují jak chemickou, tak fyzikální nestabilitu, stejně jako degradaci po ozáření (Stability of Gonadorelin adn Triptorelin in Aqueous Solution, V.J. helm, B.. Muller, Pharmaceutical Research, 7/12, pages 1253-1256 (1990); New Degradation Product of Des-Gly10-NH2-LH-RH-Ethylamide (Fertirelin) in Aqueous Solution, J. Okada, T. Seo, F. Kasahara, K. Takeda, S. Kondo, J. of Pharmaceutical Sciences, 80/2, pages 167-170 (1991); Characterization of the Solution Degradation Product of Histrelin, a Gonadotropin Releasing Hormone (LHRH) Agonist, A.R. Oyler, R.E. Naldi, J. R. Lloyd, D. A. Graden, C.J. Shaw, M.L. Cooter, J. of Pharmaceutical Sciences, 80/3, pages 271— 275 (1991); Parenteral Peptide Formulations: Chemical adn Physical Properties of Native Luteinizing Hormone-Releasing Hormone (LHRH) and Hydrophobic Analogues in Aqueous Solution, M.F. Powell, L.M. Sanders, A. Rogerson, V.Si, pharmaceutical Research, 8/10, pages 1258-1263 (1991); Degradation of the LHRH Analog Nafarelin Acetate in Aqueous Solution, D.. Johson, R.A. Pritchard, W.F. Taylor, D. Conley, G. Zuniga, K. G. McGreevy, Intl. J. of Pharmaceutics, 31, pages 125-129 (1986); Pharmaceutical Manipulation of Leuprorelin Acetate to Improve Clinical performance, H. Toguchi, J. of Intl. Medical Research, 18, pages, 35—41 (1990); Long-Term Stability of Aqueous Solutions of Luteinizing Hormone-Releasing Hormone Assessed by an In-Vitro Bioassay an Liquid Chromatography, Y.F. Shi, R.J. Sherins, D. Brightwell, J.F. Gallelli, D.C. Chatterji, J. of Pharmaceutical Sciences, 73/6, pages 819-821 (1984); Peptide Liquid Crystals: Inverse Correlation of Kinetic Formation and Thermodynamic Stability in Squeous Solution, M.F. Powell, J. Fleitman, L.M. Sanders, V.C. Si, Pharmaceutical Research, 11-9, pages, 1352-1354 (1994); Solution Behaviour of Leuprolide Acetate, an LHRH Agonist, as Determined by Circular Dichroism Spectroscopy, M.E. Powers, A. Adejei, M.Y. Fu Lu, M.C. Manning, Intl. J. of Pharmaceutics, 108, pages 49-55 (1994)).
Formulace, které se ukázaly jako stabilní (t?o asi 5 let), jsou velmi málo koncentrované (25 pg/ml), vodné pufrované roztoky (10 mM pufr, iontová síla 0,15), skladované při teplotě ne vyšší než teplota místnosti (25 °C) (Parenteral peptide Formulations: Chemical and Physical Properties of native Luteinizing Hormone-Releasing Hormone (LHRH) and Hydrophobic Analoguqes in Aqueous Solution, M.F. Powell, L.M. Sanders, A. Rogerson, V.Si, Pharmaceutical Research, 8/10, pages 1258-1263 (1991)).
Existuje potřeba stabilních vodných formulací s vysokou koncentrací peptidů.
-2CZ 298464 B6
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je vodná peptidová formulace, zahrnující alespoň jednu sloučenin příbuznou LHRH a vodu, pro použití v implatovatelném zařízení pro podávání této sloučeniny, jejíž podstata spočívá vtom, že množství sloučeniny příbuzné LHRH je alespoň 15 % hmotnostních, přičemž uvedená formulace zůstává stabilní při teplotě 37 °C po dobu alespoň 3 měsíců. Tyto stabilní formulace s vysokými koncentracemi se mohou skladovat při vyšších teplotách po dlouhou dobu a zvláště jsou vhodné v implantovatelných systémech pro dlouhodobě vylučované léky (například po dobu 1 až 12 měsíců i déle). Vodné formulace mohou popřípadě zahrnovat pufr, excipienty, rozpouštědlo, zejména etanol (EtOH), povrchově aktivní činidlo nebo konzervační činidlo.
V jednom aspektu je předmětem vynálezu vodná formulace, která obsahuje alespoň 30 % hmotnostních sloučeniny příbuzné LHRH.
V dalším aspektu vynálezu je formulace stabilní při teplotě 37 °C po dobu alespoň jednoho roku.
Výhodná formulace podle vynálezu obsahuje 30 až 50 % leuprolidu ve sterilní destilované vodě.
Formulace může mít výhodně formu gelu.
Formulace může výhodně dále obsahovat alespoň jedno nevodné polární aprotické rozpouštědlo.
V dalším aspektu je předmětem vynálezu způsob přípravy této vodné peptidové formulace, zahrnující rozpouštění alespoň 15 % hmotnostních peptidové sloučeniny příbuzné LHRH ve vodě a stabilizaci získaného roztoku gamma zářením nebo ozařováním elektronovým paprskem.
V dalším aspektu je předmětem vynálezu použití formulace podle vynálezu pro výrobu kompozice nebo implantovatelného systému pro podávání léčiv pro léčbu subjektu trpícího stavem, který může být zmírněn aplikací peptidové sloučeniny.
V jiném aspektu je předmětem vynálezu použití pro výrobu léčiva pro zhoubné bujení prostaty, kde je peptidovou sloučeninou leuprolid nebo antagonista LHRH.
V takovém případě je leuprolid výhodně přítomný v množství 50 až 400 mg/ml a formulace vykazuje bakteriostatické, baktericidní nebo sporicidní působení.
Vynález se zakládá na neočekávaném objevu, že rozpuštěním peptidové sloučeniny ve vysokých koncentracích (tj. alespoň 15 %) ve vodě vznikají stabilní formulace. Dříve známé vodné formulace peptidových sloučenin, což jsou zředěné pufrované vodné roztoky obsahující excipienty, jako je EDTA nebo kyselina askorbová, které se musí skladovat při nízkých teplotách (4 až 25 °C), tvoří degradační produkty cestou, jako je kyselinou/bází katalyzovaná hydrolýza, deamidace, racemizace a oxidace. Naproti tomu nárokované formulace podle vynálezu stabilizují peptidové sloučeniny ve vysokých koncentracích při vyšších teplotách (např. 37 až 80 °C), což umožňuje zavedení peptidů do implantovatelných zaváděcích systémů, což by jinak bylo nemožné.
Standardní peptidové a proteinové formulace jsou tvořeny zředěnými vodnými roztoky. Dva kritické aspekty formulace peptidů zahrnují rozpouštění a stabilizaci molekuly léku. Stability peptidu se obvykle dosahuje úpravou jednoho nebo více z následujících faktorů: pH, typ pufru, iontová síla, excipienty (EDTA, kyselina askorbová atd.). Naopak vysoce koncentrované peptidy podle vynálezu vytvořené ve vodě tvoří stabilní roztoky.
-3 CZ 298464 B6
A. Definice:
Následující termíny mají tyto významy:
Termín „chemická stabilita“ znamená, že se tvoří přijatelné procento degradačních produktů produkovaných chemickou cestou, jako je oxidace nebo hydrolýza. Formulace je zvláště považována za chemicky stabilní, jestliže se po dvou měsících při teplotě 37 °C netvoří více jak přibližně 20 % degradačních produktů.
Termín „fyzikální stabilita“ znamená, že se tvoří přijatelné procento agregátů (např. dimerů, trimerů a větších forem). Formulace se zvláště považuje za fyzikálně stabilní, jestliže se po dvou měsících při teplotě 37 °C netvoří více jak přibližně 15 % agregátů.
Termín „stabilní formulace znamená, že po dvou měsících při teplotě 37 °C alespoň 65 % peptidové sloučeniny zůstává chemicky a fyzikálně stabilní (nebo při ekvivalentních podmínkách při vyšší teplotě). Zvláště preferované formulace jsou ty, kde za těchto podmínek zůstává alespoň 80 % sloučeniny chemicky a fyzikálně stabilní. Více preferované stabilní formulace jsou ty, které nevykazují žádnou degradaci po sterilizaci ozářením (např. paprsky gamma, beta nebo elektronovými paprsky).
Termíny „peptid“ a/nebo „peptidová sloučenina“ znamenají polymery, které obsahují až přibližně 50 aminokyselinových zbytků spojených dohromady amidovými vazbami (CONH). Tyto zahrnují analogy, deriváty, agonisty, antagonisty a farmaceuticky přijatelné sole libovolné z těchto sloučenin. Termíny také zahrnují peptidy a/nebo peptidové sloučeniny, které ve své struktuře zahrnují D-aminokyseliny, modifikované, derivatizované nebo přirozeně se nevyskytující aminokyseliny v D- nebo L-konfiguraci a/nebo peptomimetické jednotky.
Termín „sloučenina příbuzná s LHRH“ znamená hormon způsobující uvolnění luteinizačního hormonu (LHRH) a jeho analogy a farmaceuticky přijatelné sole. Termín „sloučenina příbuzná s LHRH“ zahrnuje okta-, nona- a dekapeptidové agonisty a antagonisty LHRH, stejně jako nativní LHRH. Zvláště preferované sloučeniny příbuzné s LHRH zahrnují LHRH, leuprolid, goserelin, nafarelin a jiné známé aktivní agonisty a antagonisty. (Zoladex, Phasician's Desk Reference, 50 th Edition, pages 2858-2861 (1996); patent US 3 914 412, vydaný 21. 10. 1975; patent US 4 547 370, vydaný 15. 10. 1985; patent US 4 661 472, vydaný 28. 4. 1987; patent US 4 689 396, vydaný 25. 8. 1987, patent US 4 851 385, vydaný 25. 7. 1989; patent US 5 198 533, vydaný 30. 3. 1993; patent US 5 480 868, vydaný 2. 1. 1996; WO92/20711 publikováno 26. 11.1992; W095/00168 publikováno 5.1. 1995; W095/04540 publikováno 16.2. 1995; Stability of Gonadorelin and Triptorelin in Aqueous Solution, V.J. Helm, B.W. Muller, Pharmaceutical Research, 7/12, pages 1253-1256 (1990); New Degradation Product of Des-Gly10-NH2-LHRH-Ethylamide (Fertirelin) in Aqueous Solution, J. Okada T. Seo, F. Kasahara, K. Takeda, S. Kondo, J. of Pharmaceutical Sciences, 80/2, pages 167-170 (1991); Characterization of the Solution Degradation Product of Histrelin, a Gonadotropin Releasing Hormone (LHRH) Agonist, A. R. Oyler, R.E. Naldi, J. R. Lloyd, D.A. Graden, C.J. Shaw, M.L. Cotter, J. of Pharmaceutical Sciences, 80/3, pages 271-275 (1991); Parenteral Peptide Formulations: Chemical adn Physical Properties of Native Luteinizing Hormone-Releasing Hormone (LHRH) and Hydrophobic Analogues in Aqueous Solution, M.F. Powell, L.M. Sanders, A. Rogerson, V.Si, Pharmaceutical Research, 8/10, pages 1258-1263 (1991); Degradation of the LHRH analog Nafarelin Acetate in Aeueous Solution, D.M. Johnson, R. A. Pritchard, W.F. Taylor, D. Conlex, G. Zuniga, K.G. McGreevy, Intl. J. of Pharmaceutics, 31, pages 125-129 (1986); Percutaneous Absorption Enhancement of Leuprolide, M.Y. Fu Lu, D. Lee, G.S. Rao, Pharmaceutical Research, 9/12, Pages 1575-1576 (1992); Lutrepulse (gonadorelin HC1 for subcutaneous or IV injection), Physician's Desk Reference, 50th Edition, pages 2877-2878 (1996); Lupron (leuprolide acetate for subcutaneous injection), Physician's Desk Reference, 50th Edition, page 2555-2556 (1996); Lupron depot (leuprolide acetate for depot suspension), Physiciaďs Desk Reference, 50th Edition, pages 2556-2562 (1996)).
-4CZ 298464 B6
Termín „vysoká koncentrace“ znamená alespoň asi 10% hmotnostních až hodnotu maximální rozpustnosti určité sloučeniny příbuzné LHRH.
Termín „excipient“ znamená více nebo méně inertní látku ve formulaci, která se přidává jako ředidlo nebo jako vehikulum nebo pro dosažení určité formy nebo konzistence. Excipienty jsou odlišné od rozpouštědel, jak je EtOH, která se používají k rozpuštění léků ve formulacích, od neiontových povrchově aktivních látek, jako je Tween 20, které se používají k solubilizaci léků ve formulacích, a od konzervačních činidel, jako je benzylalkoholy a metyl nebo propylparagen, které se používají při prevenci nebo inhibici mikrobiálního růstu.
Termín „pufrační schopnost“ znamená schopnost roztoku redukovat libovolní změny pH, ke kterým by došlo při přídavku kyseliny nebo báze, způsobenou přítomností směsi páru kyselina/zásada v roztoku.
Termín „polární aprotické rozpouštědlo znamená polární rozpouštědlo, které neobsahuje kyselý vodík a nepůsobí jako donor vodíkové vazby. Příklady polárních aprotických rozpouštědel jsou dimethylsulfoxid (DMSO), dimethylformamid (DMF), hexamethylfosfortriamid (HMPT) a nmethylpyrrolidon.
B. Příprava formulací:
Vynález se týká vysoce koncentrovaných kapalných vodných formulací peptidových sloučenin, které jsou stabilní po delší dobu při vyšších teplotách. Standardní zředěné vodné peptidové a proteinové formulace vyžadují k dosažení stability volbu typu pufru, iontové síly, pH a excipientů (např. EDTA a kyselina askorbová). Naproti tomu formulace podle vynálezu dosahují stabilizace peptidových sloučenin použitím vysokých koncentrací (alespoň asi 10 % hmotnostních) sloučeniny rozpouštěné ve vodě.
Příklady peptidů a peptidových sloučenin, které mohou být formulovány s použitím vynálezu, zahrnují peptidy, které mají biologickou aktivitu nebo které se mohou použít při léčbě onemocnění nebo jiného patologického stavu. Uvedené peptidy zahrnují, ale nejsou omezeny na adrenokortikotropní hormon, angiotensin I a II, síňový natriuretický peptid, bombesin, bradykinin, kalcitonin, cerebellin dynorfín A, endorfín alfa a beta, endotelin, enkafalin, epidermální růstový faktor, fertirelin, folikulámí peptid uvolňující gonadotropin, galanin, glukagon, gonadorelin, gonadotropin, goserelin, peptid uvolňující růstový hormon, histrelin, inzulín, leuprolid, LHRH, motilin, nafarelin, neurotensin, oxytocin somatostatin, substance P, faktor nekrózy nádoru, triptorelin a vasopressin. Mohou se také použít analogy, deriváty, antagonisty, agonisty a farmaceuticky přijatelné sole shora uvedených látek.
V závislosti na konkrétní formulované peptidové sloučenině se zvažují takové faktory, jako je iontová síla a pH. Například se zjistilo, že preferované vodné formulace leuprolidacetátu mají nízkou iontovou sílu roztoku a pH se pohybuje mezi přibližnými hodnotami 4 a 6.
Peptidové sloučeniny použitelné ve formulacích a metodách podle vynálezu se také mohou použít při tvorbě sole, s výhodou při tvorbě farmaceuticky přijatelné sole. Použitelné sole jsou známy v oboru a zahrnují sole anorganických kyselin, organických kyselin, anorganických bází nebo organických bází. Upřednostňované sole jsou acetátové sole.
Při použití podle vynálezu se preferují peptidové sloučeniny, které jsou hydrofdní a snadno rozpustné ve vodě. Odborník může jednoduše stanovit, které sloučeniny jsou použitelné na základě jejich rozpustnosti ve vodě, to znamená, že sloučenina může být rozpustná ve vodě alespoň asi z 10 % hmotnostních. V preferovaném případě také hodnota také odpovídá farmaceuticky přijatelnému množství. Zvláště preferované peptidové sloučeniny jsou sloučeniny příbuzné s LHRH, které zahrnují leuprolid a leuprolidacetát.
-5 CZ 298464 B6
Poměr peptidu může kolísat v závislosti na sloučenině, na léčebném stavu, na rozpustnosti sloučeniny, na očekávané dávce a na délce aplikace (popisuje se například v publikacích: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Gilman et al., 7th ed. (1985) a Pharmaceutical Sciences, Remington, 18th ed. (1990)). Koncentrace peptidové sloučeniny se může pohybovat od hodnoty okolo 10 % hmotnostních až do hodnoty maximální rozpustnosti sloučeniny, preferované rozmezí je od přibližné hodnoty 20 až do hodnoty přibližně 60 % hmotnostních. V současné době se více preferuje rozmezí okolo 30 % až do hodnoty okolo 50 % (hmotnost/hmotnost) a nejvíce se preferuje rozmezí okolo 35 % až do hodnoty okolo 45 % (hmotnost/hmotnost).
Obecně se stabilní formulace podle vynálezu mohou připravovat jednoduše rozpuštěním terapeuticky přijatelného množství požadované peptidové sloučeniny ve vodě, avšak je možno provést úpravu hodnoty pH.
Odborníkovi je známo, že je přínosné do farmaceutických peptidových formulací přidávat pufry, excipienty, rozpouštědla, jako je ethanol, solubilizátory, jako jsou neiontová povrchově aktivní činidla, a konzervační činidla (uvádí se například v publikaci: Pharmaceutical Sciences, Remington I8th ed. (1990)). Taková činidla se mohou přidat do formulací s nárokovanou ochranou.
C. Metodologie
Zjistilo se, že stabilní nevodné formulace peptidových sloučenin se mohou připravit rozpuštěním peptidové sloučeniny ve vysoké koncentraci (alespoň asi 10 %) ve vodě.
Tyto peptidové formulace, konkrétně formulace s LHRH příbuzné sloučeniny leuprolifu byly testovány na stabilitu tak, že se látky vystavily urychlenému stárnutí při vyšší teplotě a měřila se chemická a fyzikální stabilita formulací. Výsledky těchto studií (jsou vedeny například v tabulce č. III a na obrázcích 4. 1, 2 a 6) ukazují, že tyto formulace jsou stabilní za podmínek, které se blíží nebo přesahují podmínky skladování při teplotě 37 °C po dobu jednoho roku.
Také se testovala stabilita formulací obsahujících peptidové sloučeniny, které se připravily zde popsaným způsobem, po ozářením gama paprsky v intenzitě 2,5 megarad. Výsledky uvedené v tabulce č. IV ukazují, že tyto formulace zůstaly po takovém ozáření chemicky a fyzikálně stabilní. Formulace ozářené elektronovými paprsky také zůstaly stabilní.
Jak se uvádí v tabulce č. I testovala se stabilita rozsáhlé řady peptidových formulací, zvláště leuprolidu, goserelinu, LHRH, angiotensinu I, bradykininu, kalcitoninu, inzulínu trypsinogenu a vasopresinu tím, že se rozpustily (nebo se pokusily rozpustit) ve vodě, pak se vystavily zrychlenému stárnutí při vyšších teplotách. Měřila se stabilita formulací. Výsledky se uvádějí v tabulce č. I, jako poločasy rozpadu při teplotě 37 °C, přičemž předpokládaná hodnota Ea je 22,2 kcal/mol. Rada testovaných peptidů je rozpustná ve vodě a zůstávají za testovaných podmínek stabilní. Rozpustnost určitého peptidu ve vodě a stabilita výsledného roztoku je snadno stanovitelná za použití rutinních procedur, které jsou dobře známy v oboru.
Tabulka č. I: Stabilita peptidů vytvořených ve vodě
| Formulace | Poločas rozpadu* (teplota) |
| 40 % leuprolid | 9,7 let (37 °C) |
| 40 % goserelin | 19,3 měsíce (80 °C) |
| 20 % LHRH | 2,5 let (65 °C) |
| 20 % ančjiotensin I | nerozpustný gel (65 ’C) |
| 20 % bradykinin | 8,5 měsíce (65 °C) |
| 40 % kalcitonin | nerozpustný (80 °C) |
| 20 % kalcitonin | 9,6 měsíce (80 °C) |
| 5% kalcitonin | 23,5 měsíce (50 °C) |
-6CZ 298464 B6
| 20 % inzulín | Nerozpustný gel (65 °C) |
| 40 % trypsinogen | Nerozpustný gel (65 °C/80 °C) |
| 20% trypsinogen | Nerozpustný gel (65 °C) |
| 40 % vasopresin | Degradovaný (80 °c) |
| 20 % vasopresin | 14,3 dny (65 °C) |
| poločas rozpadu při teplotě 37 °C se odhaduje Ea = 22,2 kcal/mol |
Formulace 40 % leuprolidu ve vodě skladovaná po dobu šesti měsíců při teplotě 37 °C vykazuje lineární degradaci, což se měří celkovou ztrátou peptidů v roztoku. Analýza těchto dat poskytla hodnotu aktivační energie (Ea) 22,2 kcal/mol a tpo je 13,8 měsíců, což vykazuje stabilitu těchto formulací při vyšších teplotách.
Neočekávaně se také zjistilo, že jisté peptidové formulace podle vynálezu jsou bakteriostatické (to znamená, že inhibují bakteriální růst), bakteriocidní (to znamená, že způsobují odumírání bakterií) a sporicidní (to znamená, že usmrcují spory). Zvláště leuprolidové formulace v koncentraci 50 až 400 mg/ml vykazují, bakteriostatickou, bakteriocidní a spricidní aktivitu. Stabilita vzorků nebyla ovlivněna vnesením bakterií, což naznačuje, že enzymy uvolněné z odumřelých a lyžovaných bakterií nepříznivé neovlivňují stabilitu produktu. Tato skutečnost naznačuje, že uvedené formulace nezpůsobují enzymatickou aktivitu.
O některých peptidech, například o kalcitoninu a leuprolidu, se ví, že jsou fyzikálně nestabilní. Když se vnesou do vodného roztoku vykazují agregaci, rosolovatí a tvoří vlákna. Leuprolid například zrosolovatí, když se zvýší koncentrace peptidů, přidají se sole a je-li jemně míchán. Zlepšení fyzikální stability umožní jednoduší parenterální aplikaci za použití implantovatelných systémů pro zavádění léků.
Dále se zjistilo, že, když se přidají polární aprotická rozpouštědla, jako je DMSO, k vodným formulacím jistých peptidů, jako je leuprolid, goserelin a kalcitonin, předejde se rosolovatění formulací. To je zřejmě proto, že peptidy v nevodných polárních aprotických rozpouštědlech tvoří konformaci náhodně šroubovice/alfa helixu, která se nemění na strukturu beta listu a proto nedojde ke tvorbě gelu. Pak tyto rozpouštědla působí proti tvorbě gelu.
Dále, studie gelových vodných formulací leuprolidu (370 mg/ml) skladovaných při teplotě 37 °C po dobu 6 měsíců vykazují podobný profil chemické stability, jako se určil RPHPLC. Výsledky jsou zobrazeny na obrázku č. 8. Podobně se studovala stabilita kapalných a rosolovitých (gel se vytvořil mícháním) vodných leuprolidových formulací (370 mg/ml) in vitro při teplotě 37 °C a in vivo v krysách. Výsledky jsou uvedeny v tabulce č. II a ukazují, že jak gelové, tak i kapalné formulace zůstávají stabilní po dobu 18 týdnů.
Tabulka č. II: Studie stability kapalných a gelových vodných leuprolidových formulací.
| Studie | doba (týdny) | kapalina (zbývající %) | gel (zbývající %) |
| Dlouhodobá stabilita | 6 | 98, 00 | |
| Dlouhodobá stabilita | 12 | 91, 50 | |
| Dlouhodobá stabilita | 18 | 93,50 | |
| Krysy | 4 | 94, 80 | |
| Krysy | 6 | 93, 50 | |
| Krysy | 12 | 92,30 | |
| Krysy | 18 | 92, 60 |
-ΊCZ 298464 B6
Hlavním znakem vynálezu je skutečnost, že vodné roztoky obsahující vysoké koncentrace peptidových sloučenin jsou stabilní při vysokých teplotách po dlouhou dobu. Tyto formulace jsou tedy výhodné v tom, že se mohou přepravovat a/nebo skladovat po dlouhou dobu při teplotě místnosti nebo vyšší. Tyto formulace jsou také vhodné při použití v implantovatelných dodávacích systémech.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek č. 1 dokládá stabilitu 40% roztoku leuprolidacetátu ve vodě po dvou měsících při teplotě 80 °C, měřeno pomocí HPLC s reverzními fázemi (RP-HPLC).
Obrázek č. 2 znázorňuje stejný vzorek, jako je na obr. č. 1, nanesený na vylučovací chromatografií na základě velikosti (SEC). Obrázek dokazuje, že dochází k velice nízké agregaci a pokud agregace existuje, je tvořena dimemími a trimemími produkty bez agregátů vyššího řádu.
Obrázek č. 3 znázorňuje Arrheinovu závislosti dokumentující úbytek leuprolidu ze 40% roztoků leuprolidacetátu ve vodě.
Obrázek č. 4 dokládá chemickou a fyzikální stabilitu 40% leuprolidacetátového roztoku ve vodě po přibližně třech měsících při teplotě 80 °C.
Obrázek č. 5 dokládá úbytek leuprolidacetátu odpovídajících kinetice pseudo-prvního řádu ze 40% roztoku ve vodě během tří až šesti měsíců při teplotě 37 °C, 50 °C, 65 °C a 80 °C.
Obrázek č. 6 znázorňuje chemickou a fyzikální stabilitu 40% roztoku leuprolidacetátu ve vodě po devíti měsících při teplotě 37 °C.
Obrázek č. 7 znázorňuje stabilitu 30% roztoku goserelinu v acetátovém pufru a manitolu po 14 dnech při teplotě 80 °C.
Obrázek č. 8 ukazuje, že jak gelové, tak nezgelovatělé vodné formulace leuprolidu (370 mg/ml) zůstávají stabilní po dobu 6 měsíců při teplotě 37 °C.
Příklady provedení vynálezu
1. Příprava leuprolidacetátových roztoků.
Leuprolidacetát (získaný například od firmy Mallinckrodt, St. Louis, Missouri) se zvážil a přidal v příslušné hmotnostní koncentraci ke zváženému množství vehikula (sterilní destilovaná voda, ethanol/voda nebo voda s neiontovým povrchově aktivním činidlem) a pak se za jemného míchání nechal rozpustit.
Není-li uvedeno jinak, byl obsah volné leuprolidové báze vypočten z dokumentu analýzy hodnot účinnosti jako 37 % volné báze. To odpovídalo 40 % leuprolidacetátu, není-li uvedeno jinak.
2. Příprava rezervoárů.
Rezervoáry implantovatelných systémů pro zavádění léčiv (popsané v patentu US 5 728 396) se naplnily příslušným roztokem leuprolidacetátu. U naplněných systémů se pak testovala stabilita. Formulace se vnesly do titanových nebo polymerových rezervoárů a každý konec se zablokoval polymemí zátkou. Naplněný rezervoár se zatavil do polyfóliového sáčku a umístil se do pícky pro testování stability.
Je nutné poznamenat, že formulace uvnitř rezervoáru uvedených systémů jsou zcela izolovány od vnějšího prostředí.
-8CZ 298464 B6
3. HPLC s reverzními fázemi (RP-HPLC).
U všech testovaných vzorků se stanovila koncentrace leuprolidu a % plochy píku za použití eluce gradientem v testu HPLC s reverzními fázemi s chlazeným autosamplerem (při teplotě 4 °C), aby se minimalizovala degradace vzorku. Podmínky chromatografie byly následující.
Podmínky RP-HPLC
| Popis | Parametr |
| kolona | HaiSil C18, 4,6x250 mm, S/N 5103051 |
| průtoková rychlost | 0,8 ml/min |
| nanesený objem | 20 μΐ |
| detekce | 210 nm |
| čas retence leuprolidu | Mezi 25 až 30 minutami |
| mobilní fáze | A = 100 mM fosforečnan sodný, pH 3,0 B = 90 % acetonitril / voda |
| gradient | Min 0 5 25 40 41 46 46,1 50 %B 15 26,5 26,5 65 85 85 15 15 |
Leuprolidové standardy (ve vodě) ve 4 až 6 různých koncentracích, typicky mezi 0,1 až 1,2 mg/ml, se testovaly společně se vzorky, u nichž se testovala stabilita. Vzorky pro testy stability byly obklopeny standardními sadami, přičemž mezi standardními sadami nebylo více než 40 vzorků. Všechny píky mezi prázdným objemem a 45 minutami průběhu testu byly integrovány. Integrované plochy píků pro leuprolidové standardy byly vyneseny do grafu jako funkce koncentrace. Pak byla pro vzorky stability vypočtena koncentrace leuprolidu pomocí lineární regrese. % plochy píků v případě píku leuprolidu, součet všech píků, které se vymyly před leuprolidem (označeno Jiné“) a součet všech píků eluovaných po leuprolidu (označeno „agregáty“) se také zaznamenávaly a vynesly do grafu, jako funkce času eluce vzorků.
4. Vylučovací chromatografie na základě velikosti (SEC).
U vybraných vzorků, kde se testovala stabilita, se analyzovala % plocha píků a molekulové váhy za použití testu SEC s izokratickým roztokem a s chlazeným autosamplerem (při teplotě 4 °C). Podmínky chromatografie jsou uvedeny dále v textu.
Podmínky SEC chromatografie
| Popis | Parametry | |
| Kolona | Pharmacia Peptide, 300 mm | HR 10/30, 10 x |
| průtoková rychlost | 0,5 ml/min | |
| nanesený objem | 20 μΐ | |
| Detekce | 210 nm | |
| čas retence leuprolidu | Přibližně 25 minut | |
| mobilní fáze | 100 mM fosforečnan amonný, pH 2,0; 200 mM chlorid sodný; 30 % acetonitril |
Při výpočtu molekulové váhy je potřeba znát objem dutiny a celkový objem kolony. Pro stanovení objemu dutiny a celkového objem se požily standardy s vysokou molekulovou hmotností Bio-Rad a 0,1 % aceton. Zaznamenaly se retenční časy prvního píku u standardu Bio-Rad a acetovaného píku a převedly se na objemové jednotky za použití rovnic uvedených dále v textu. Protože tyto hodnoty jsou konstantní pro určitou kolonu SEC a systém HPLC, objem dutiny a
-9CZ 298464 B6 celkové objemy se musí stanovit vždy, když se provedou změny na koloně SEC nebo v systému HPLC. Pak se vzorky testovaly klasickým průběhem testu. Standardní směs obsahovala přibližně 0,2 mg/ml následujících peptidů: bursin (molekulová hmotnost je 449), peptid WLFR (molekulová hmotnost je 619), angiotensin (molekulová hmotnost je 1181), GRF (molekulová hmotnost je 5108) a cytochrom C (molekulová hmotnost je 12 394). Tyto standardy se vybraly, protože měly srovnatelnou molekulovou hmotnost s leuprolidem a všechny měly hodnotu pí (9,8 až 11,0) podobnou leuprolidu.
% plochy píků se zaznamenaly v případě všech píků. Molekulové hmotnosti separovaných specií se vypočítaly za použití rovnic uvedených dále v textu.
Vs = průtoková rychlost (ml/min) x retenční čas píku vzorku (min)
Vo = průtoková rychlost (ml/min) x retenční čas píku objemu dutiny (min)
Vt = průtoková rychlost (ml/min) x retenční čas celkového objemu píku (min)
Vs-V0
Kd =-------Vt-Vo kde Vs je standardní objem nebo objem vzorku
Voje objem dutiny
Vt je celkový objem
Vs se vypočítal pro každý pík peptidového standardu. Pak se vypočítala hodnota Kd pro každý peptidový standard za použití hodnot Vt a Vo, které se stanovily dříve. Křivka lineární regrese z grafu závislosti logaritmus molekulové hmotnosti versus Kd'1 se použila pro stanovení molekulových hmotností pro každý pík vzorku, u kterých se stanovovala stabilita. Zaznamenaly se % oblasti píků vzorků ke stanovení stability.
5. Přístrojové vybavení a materiály.
Přístrojové vybavení a materiály používané při RP-HPLC a SEC byly následující:
HPLC systém Waters Millennium obsahující autosampler 717, čerpadlo 626, kontrolní jednotku 6000S, fotodiodový detektor 900 a detektor indexu lomu 414 (Waters Chromatography, Milford, MA) zkumavky pro HPLC pro 48 pozic a pro 96 pozic (Waters Chromatography, Milford, MA)
HaiSil C18, 120 A, 5 pm 4,6 x 250 mm kolona LHRH (Higgins Analytica, Mountain View, CA) Pharmacia Peptide, HR 10/30 kolona SEC (Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ).
6. Čistota.
Vzorky pro stanovení stability se analyzovaly za použití PR-HPLC. Podíl plochy pod křivkou v případě píku pro leuprolid a součtu ploch pod křivkou všech píků dal % čistoty. Je nutné poznamenat, že data % koncentrace prezentované s daty % čistoty (uvedeno v příkladech 5, 6 a 7) jsou neprůkazná. Analytické metody používané pro stanovení % koncentrace v těchto experimentech nejsou spolehlivé.)
Příklad 1: Akcelerovaná studie stability leuprolidacetátových formulací.
Připravily se formulace 40 % (hmotnostních/hmotnost) leuprolidacetátu (ekvivalent asi 37 % leuprolidové volné báze) buď ve sterilní vodě, etanolu/vodě, (70/30), nebo ve vodě s 10 % Tween 20 výše opsaným způsobem a použily se k naplnění rezervoárů implantovatelných systémů pro
-10CZ 298464 B6 zavedení léků, popsaných také výše. Některé rezervoáry se připravily z polymerových materiálů, zatímco některé byly titanové.
Naplněné systémy se vystavily akcelerovanému stárnutí skladováním při vyšších teplotách (80 až 88 °C) v inkubátoru (Precision Scientifíc nebo Thelco) po dobu sedmi dní. To odpovídá přibližně 1,5 roku při teplotě 37 °C nebo přibližně čtyřem rokům při teplotě místnosti (25 °C) za předpokladu, že hodnota aktivační energie (Ea) je 22,2 kcal/mol.
Vzorky se analyzovaly výše popsaným způsobem za použití RP-HPLC a SEC, aby se stanovila chemická a fyzikální stabilita stárnoucích formulací.
Výsledky uvedené v tabulce č. III ukazují, že tyto volné formulace jsou schopny udržet stabilitu LHRH-příbuzné sloučeniny leuprolidu. V každém případě se zachovalo alespoň 65 % leuprolidu. Během studie se však v rezervoáru vypařilo velké množství formulace s EtOH, což naznačuje, že dlouhodobé skladování při zvýšené teplotě s vysokou koncentrací těkavého rozpouštědla, jako je EtOh, může být problematické. Zjistilo se, že formulace obsahující 10 % neiontového povrchově aktivního činidla Tween 20 není stabilnější než vodné roztoky bez tohoto solubilizátoru.
Tabulka č. III. Stabilita 40 % leuprolidacetátových vodných formulací po sedmi dnech, při vyšších teplotách.
| Teplota (°C) | Materiál rezervoáru |
| 88 | polymer |
| 88 | titan |
| 88 | polymer |
| 88 | polymer |
| 88 | polymer |
| 80 | polymer |
| 80 | polymer |
| 80 | polymer |
| 80 | polymer |
| 80 | polymer |
| 80 | polymer |
| 80 | polymer |
| 80 | polymer |
| 80 | polymer |
| Formulace | % leuprolidu po 7 dnech |
| 40 % ve vodě | 68 |
| 40% ve vodě | 71 |
| 40% ve vodě | 66. |
| 40 % v EtOH/HzO (70/30) | 85.. |
| 40% v 10 % Tween 20 | 65 |
| 40 % ve vodě | 83 |
| 40 % ve vodě | 80 |
| 40 % ve vodě | 78 |
| 40% ve vodě | 79 |
| 40 % ve vodě | 83 |
| 40 % ve vodě | 77 |
| 40 % ve vodě | 79 |
| 40% ve vodě | 74 |
| 40% ve vodě | 88 |
* vypařilo se 10% ** vypařilo se 60 %
Příklad 2: Studie stability ozářených leuprolidacetátových formulací.
Formulace 40 % hmotnostních leuprolidacetátu (ekvivalent 37 % leuprolidové volné báze) ve vodě byly připraveny výše popsaným způsobem a použily se pro naplnění rezervoárů systémů pro zavedení léků, také výše popsaným způsobem. Některé rezervoáry jsou připraveny z polymerních materiálů a jiné z titanu.
-11 CZ 298464 B6
Naplněné systémy byly podrobeny ozařování gama paprsky v intenzitě 2,5 megarad. Vzorky se poslaly do Sterigenics (Tustin, Califomia) a ozářily se po šaržích gama paprsky (kobalt 60). Pak byly vzorky podrobeny zrychlenému stárnutí jako v příkladu 1. Vzorky označené „chlazené“ se posílaly a ozařovaly na suchém ledu. Vzorky se odebraly v den 0 a v den 7 a analyzovaly se výše 5 opsaným způsobem za použití RP-HPLC a SEC, aby se stanovila chemická a fyzikální stabilita ozářených formulací.
Výsledky uvedené v tabulce č. IV ukazují, že tyto leuprolidacetátové formulace jsou po ozáření stabilní. V každém případě se zachovalo alespoň 65 % leuprolidu s nízkým stupněm tvoření io agregátů.
-12CZ 298464 B6
Tabulka č. IV: Stabilita 40 % (hmotn./hmotn.) leuprolídacetátových vodných formulací po ozáření gama paprsky při intenzitě 2,5 megarad
| SEC | r- d φ P | % dimeru í/trimeru | Ch | rH (T) | 3,1 | OJ | o |
| P s-i φ β o d O β dP | 80,9 | OJ 00 | m ·» o co | cn Α» oo | 96, 6 | ||
| den 0 | % dimer /trimeru | Ol r-4 | Ol o | OJ o | i—1 rH | o | |
| d h φ β o d o β dP | K O σ> | co Ch σι | Ch CO | m co cn | CD cn cn | ||
| % leyuprolidu sedmý den (RP-HPLC) | 75 | m Γ' | ON r* | 83 | Není stanoveno | ||
| Ozáření | ano | Φ d | chlazeno | ano | ne | ||
| Formu láce | 40 % ve vodě | 40 % ve vodě | 40 % ve vodě | 40 % ve i vodě | 40 % ve vodě | ||
| cu 4 oj +-> '(0 N O ίΰ ·η φ > p E H M >4 | •—| Á4 0 Φ P< β | poiy mer | Póly mer | tita n | tita n |
- 13CZ 298464 B6
Tabulka IV - pokračování
| «4» X <N | cn X rH | n | 'tí* co | «5 X co |
| r- | <n | n | σι | |
| X | X | X | ||
| 'tí* | LO | co | *tí* | O |
| σ> | σ> | <x> | cn | σ> |
| σ> | cn | CO | m | |
| X | X | X | ||
| o | o | o | o | o |
| co | cn | r-4 | l£> | |
| X | X | x | X | |
| co | 0Ί | CH | cn | co |
| Ch | 0Ί | σ | 0Ί | σ |
| r—1 | CN | CO | σ\ | |
| CO | CO | r- | r* | r- |
| o | o | o | O | |
| β | <υ | β | β | β |
| <ΰ | & | ctí | <tí | |
| dP >0> | XD | OP ><p | OP >φ | OP ><p |
| Ό | Ό | Ό | Ό | Ό |
| O (V O | o a> o | o <u o | O (D O | O <1) O |
| *r > > | > > | «r > > | «sr > > | *tí* k” r> |
| <0 | fO | <ΰ | fO | tu |
| -μ | -P | -P | P | μ |
| •H | H | •rl | *rH | -H |
| -P β | -P β | -P β | μ β | μ β |
-14CZ 298464 B6
Příklad 3: Dlouhodobá akcelerovaná studie stability leuprolidacetátu ve vodě.
Připravily se roztoky 40 % leuprolidacetátu (hmotnost./hmotnost) ve vodě, které se naplnily do rezervoárů a skladovaly se po dobu 2 měsíců při teplotě 80 °C a podrobily se analýze, jak se popisuje shora v textu. Výsledky zobrazené na obr. č. 1 (RP-HPLC) a ě. 2 (SEC) ukazují, že se po dvou měsících získalo 81,1 % leuprolidu, pouze s 14,6 % chemickou degradací a 5,1 % fyzikální agregací.
Připravily se roztoky 40% leuprolidacetátu (hmotnost./hmotnost.), naplnily se do rezervoárů, skladovaly se a podrobily se analýze, jak se popisuje shora v textu. Obrázek č. 4 zobrazuje graf pro leuprolid a jeho produkty chemické a fyzikální degradace, které se získaly během tří měsíců. Součet těchto tří elementů se také prezentuje jako hmotnostní bilance. Výsledky ukazují, že můžeme s jistotou prokázat, že pro každý peptidový materiál, jak intaktní leuprolid nebo degradační specie, studie stability nepostrádají žádný neznámý degradační proces nebo produkt.
Připravily se roztoky 40% leuprolidacetátu (hmotnost./hmotnost.) ve vodě, naplnily se do rezervoárů a skladovaly se při teplotě 37 °C, 50 °C, 65 °C nebo 80 °C a podrobily se analýze za použití RP-HPLC, jak se popisuje shora v textu. Výsledky uvedené na obrázku č. 5 ukazují ztrátu leuprolidu z těchto roztoků po dobu tří až šesti měsíců a ukazují, že degradace leuprolidu odpovídá pseudokinetice prvního řádu. Jak se popisuje dále v textu, obrázek č. 3 ukazuje, že průběh degradace leuprolidu ve vodě odpovídá lineárním Arrheniovým kinetikám. Proto akcelerované studie stability jsou platné metody sloužící pro odhad stability leuprolidu a extrapolaci na teplotu 37 °C.
Připravily se roztoky 40% leuprolidacetátu (hmotnost./hmotnost.) ve vodě, naplnily se do rezervoárů a skladovaly se při teplotě 37 °C, 50 °C, 65 °C nebo 80 °C a podrobily se analýze za použití RP-HPLC, jak se popisuje shora v textu. Výsledky se vypočítaly způsobem, jak se popisuje v publikaci Physical Pharmacy: Physical Chemical Principles in the Pharmaceutical Sciences, 3rd ed., Martin et al., Chapter 14 (1983) a ukazují, že hodnota Ea těchto roztoků je 22,2 kcal/mol a hodnota íqo je 13,8 měsíců. Data jsou uvedena dále v textu a Arrheinovo grafické znázornění dat je zobrazeno na obr. č. 3.
| Voda | ||
| °C | Kobs (měsíce-1) | ti/2 (měsíce) |
| 37 | 7,24 x 103 | 95,7 |
| 50 | 3, 21 x.......10? | 21, 6 |
| 65 | 0,111 | 6, 3 |
| 80 | 0, 655 | 1,1 |
Ee = 22,2 kcal/mol
Příklad 4: Dlouhodobá studie stability leuprolidacetátu ve vodě.
Chemická stabilita 40 % roztoků leuprolidacetátu připravených a analyzovaných způsobem, který se popisuje shora v textu, je zobrazen na obrázku č. 6. Po 9 měsících při teplotě 37 °C bylo přítomno více jak 85 % (88,3 %) leuprolidu s méně než 10 % (8,4 %) produktů chemické degradace (na obrázku zobrazeno jako „časné“ na základě profilu RP-HPLC) a s méně než 5 % (3,5 %) fyzikální agregace (na obrázku zobrazeno jako „pozdní“ na základě dat RP-HPLC, v souladu s daty SEC).
- 15CZ 298464 B6
| Příklad 5: | Akcelerované studie stability goserelinu |
Připravily se formulace 30 % goserelinu (hmotnost/hmotnost) v acetátovém pufru (pH 5,5, 0,0282M) s 3 % manitolem. Formulace se skladovaly ve skleněných ampulích po dobu 14 dnů 5 při teplotě 80 °C a analyzovala se jejich čistota, jak se popisuje shora v textu.
Výsledky na obrázku č. 7 ukazují, že po devíti dnech se zachovalo asi 65 % goserelinu.
Příklad 6: Studie stability goserelinových formulací.
Připravily se formulace 40 až 45 % goserelinu (hmotnost/hmotnost) buď v acetátovém pufru s 3 % manitolem, nebo v acetátovém pufru se solí (0,9 % NaCl) způsobem, který se popisuje shora v textu a naplnily se do polymerovaných kontejnerů.
Kontejnery se skladovaly v inkubátoru při teplotě 37 °C po dobu jednoho měsíce.
Vzorky se analyzovaly za použití RP-HPLC za účelem stanovení chemické stability formulací, které prošly procesem stárnutí.
Výsledky uvedené dále v textu ukazují, že tyto vodné formulace jsou schopny si udržet stabilitu LHRH-příbuzných sloučenin goserelinu. V každém případě se zachovalo alespoň 98 % goserelinu.
| Lék | vehikl | % čistoty | Koncentrace % |
| Goserelin | Acetát/manitol | 98,1 | 54,2 |
| Goserelin | Acetát/sůl | 98,0 | 50,1 |
Příklad 7: Studie stability nafarelinových formulací.
Připravily se 15 % formulace (hmotnost/hmotnost) naferelinu v acetátovém pufru s 3 % manitolem, jak se popisuje shora v textu, a umístily se do polymerových kontejnerů.
Kontejnery se skladovaly v inkubátoru při teplotě 37 °C po dobu jednoho měsíce.
Vzorky se analyzovaly za použití RP-HPLC za účelem stanovení chemické stability formulací, které prošly procesem stárnutí.
Výsledky uvedené dále v textu ukazují, že tyto volné formulace jsou schopny si udržet stabilitu LHRH-příbuzné sloučeniny nafarelinu. V každém případě se zachovalo alespoň 99 % nafarelinu.
| Lék | vehikl | % čistoty | koncentrace % |
| Nafarelin | Acetátový pufr/manitol | 98,8 | 18,3 |
Modifikace shora uvedených módů, ke kterým dochází v různých provedeních vynálezu, jsou odborníkovi zřejmé.
Claims (22)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Vodná peptidová formulace, zahrnující alespoň jednu sloučeninu příbuznou LHRH a vodu, pro použití v implantovatelném zařízení pro dodávání této sloučeniny, vyznačující se tím, že množství sloučeniny příbuzné LHRH je alespoň 15 % hmotnostních, přičemž uvedená formulace zůstává stabilní při teplotě 37 °C po dobu alespoň 3 měsíců.
- 2. Formulace podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že obsahuje alespoň 30 % hmotnostních sloučeniny příbuzné LHRH.
- 3. Formulace podle nároku 1,vyznačující se tím, že sloučenina příbuzná LHRH je vybrána ze skupiny zahrnující leuprolid, LHRH, nafarelin a goserelin.
- 4. Formulace podle nároku 1,vyznačující se tím, zeje stabilní po ozáření.
- 5. Formulace podle nároku 1,vyznačující se tím, že je stabilní při teplotě 80 °C alespoň po dobu dvou měsíců.
- 6. Formulace podle nároku 1,vyznačující se tím, že je stabilní při teplotě 37 °C alespoň po dobu jednoho roku.
- 7. Formulace podle nároku 1,vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jednu látku vybranou ze skupiny zahrnující pufr, excipient, rozpouštědlo, solubilizátor a konzervační činidlo.
- 8. Formulace podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se t í m , že obsahuje 30 až 50 % hmotnostních leuprolidacetátu ve sterilní destilované vodě.
- 9. Formulace podle nároku 1 je ve formě gelu.
- 10. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jedno nevodné polární aprotické rozpouštědlo
- 11. Formulace podle nároku 10, vyznačující se tím, že uvedeným nevodným polárním aprotickým rozpouštědlem je dimethylsulfoxid nebo dimethylformamid.
- 12. Způsob přípravy vodné peptidové formulace podle nároku 1, zahrnující rozpuštění alespoň jedné peptidové sloučeniny ve vodě a stabilizaci získaného roztoku, vyznačující se tím, že se rozpustí alespoň 15 % hmotnostních peptidové sloučeniny příbuzné LHRH a stabilizace se provede buď gamma zářením, nebo ozařováním elektronovým paprskem.
- 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se rozpustí alespoň 30 % hmotnostních peptidové sloučeniny příbuzné LHRH.
- 14. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že uvedená peptidová sloučenina příbuzná LHRH je vybrána ze skupiny zahrnující leuprolid, LHRH, nafarelin a goserelin.
- 15. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se dále přidá alespoň jedna látka vybraná ze skupiny zahrnující pufr, excipent, rozpouštědlo, solubilizátor a konzervační činidlo.
- 16. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se rozpustí leuprolidacetát v množství 30 až 50 % hmotnostních ve sterilní destilované vodě.-17CZ 298464 B6
- 17. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že dále zahrnuje přidání alespoň jednoho nevodného polárního aprotického rozpouštědla.
- 18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že uvedeným nevodným polárním aprotickým rozpouštědlem je dimethylsulfoxid nebo dimethylformamid.
- 19. Použití formulace podle nároku 1 pro výrobu kompozice nebo implantovatelného systému pro dodávání léčiv, přičemž kompozice nebo systém je pro léčení stavu, který může být zmírněn podáváním peptidové sloučeniny.
- 20. Použití podle nároku 19, kde uvedeným stavem je zhoubné bujení prostaty a peptidovou sloučeninou je leuprolid nebo antagonista LHRH.
- 21. Použití podle nároku 19, kde peptidovou sloučeninou je leuprolid přítomný v množství 50 až 400 mg/ml a kde stav vyžaduje bakteriostatické, baktericidní nebo sporicidní působení.
- 22. Formulace podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se tím, že peptidovou sloučeninou je leuprolid v množství 50 až 400 mg/ml a uvedená peptidová formulace vykazuje bakteriostatické, baktericidní nebo sporicidní působení.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2119996P | 1996-07-03 | 1996-07-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ433998A3 CZ433998A3 (cs) | 1999-04-14 |
| CZ298464B6 true CZ298464B6 (cs) | 2007-10-10 |
Family
ID=21802912
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0433998A CZ298464B6 (cs) | 1996-07-03 | 1997-07-01 | Vodné formulace peptidu |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5916582A (cs) |
| EP (1) | EP0909177B1 (cs) |
| JP (2) | JP2001504442A (cs) |
| CN (1) | CN1256146C (cs) |
| AR (1) | AR007715A1 (cs) |
| AT (1) | ATE259241T1 (cs) |
| AU (1) | AU3574897A (cs) |
| BR (1) | BR9710131A (cs) |
| CA (1) | CA2259505A1 (cs) |
| CO (1) | CO4890855A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ298464B6 (cs) |
| DE (1) | DE69727572T2 (cs) |
| ES (1) | ES2213828T3 (cs) |
| HU (1) | HU225691B1 (cs) |
| ID (1) | ID19305A (cs) |
| IL (1) | IL127770A (cs) |
| MY (1) | MY125556A (cs) |
| NO (1) | NO323296B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ333579A (cs) |
| PL (1) | PL189403B1 (cs) |
| RO (1) | RO120611B1 (cs) |
| RU (1) | RU2201248C2 (cs) |
| SK (1) | SK284283B6 (cs) |
| TW (1) | TW586932B (cs) |
| WO (1) | WO1998000157A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA975943B (cs) |
Families Citing this family (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7193521B2 (en) | 1998-10-29 | 2007-03-20 | Medtronic Minimed, Inc. | Method and apparatus for detecting errors, fluid pressure, and occlusions in an ambulatory infusion pump |
| US20020173748A1 (en) | 1998-10-29 | 2002-11-21 | Mcconnell Susan | Reservoir connector |
| US6248093B1 (en) | 1998-10-29 | 2001-06-19 | Minimed Inc. | Compact pump drive system |
| CA2346525C (en) | 1998-10-29 | 2006-04-11 | Minimed Inc. | Reservoir connector |
| US6800071B1 (en) | 1998-10-29 | 2004-10-05 | Medtronic Minimed, Inc. | Fluid reservoir piston |
| US7258869B1 (en) | 1999-02-08 | 2007-08-21 | Alza Corporation | Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicle |
| US7919109B2 (en) | 1999-02-08 | 2011-04-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicles |
| US20070148228A1 (en) * | 1999-02-22 | 2007-06-28 | Merrion Research I Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| US7658938B2 (en) | 1999-02-22 | 2010-02-09 | Merrion Reasearch III Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| US8119159B2 (en) * | 1999-02-22 | 2012-02-21 | Merrion Research Iii Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| US7063684B2 (en) | 1999-10-28 | 2006-06-20 | Medtronic Minimed, Inc. | Drive system seal |
| ME00509B (me) * | 2002-09-27 | 2011-10-10 | Zentaris Gmbh | Oblik za terapijsku primjenu aktivnih peptida sa dugotrajnim oslobođenjem aktivnog sastojka i postupak za njihovo dobijanje |
| US7731947B2 (en) | 2003-11-17 | 2010-06-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| US6984403B2 (en) * | 2003-12-04 | 2006-01-10 | Pfizer Inc. | Azithromycin dosage forms with reduced side effects |
| US20060039949A1 (en) * | 2004-08-20 | 2006-02-23 | Nycz Jeffrey H | Acetabular cup with controlled release of an osteoinductive formulation |
| US20060045902A1 (en) * | 2004-09-01 | 2006-03-02 | Serbousek Jon C | Polymeric wrap for in vivo delivery of osteoinductive formulations |
| US20060057184A1 (en) * | 2004-09-16 | 2006-03-16 | Nycz Jeffrey H | Process to treat avascular necrosis (AVN) with osteoinductive materials |
| AU2006206272A1 (en) * | 2005-01-21 | 2006-07-27 | Alza Corporation | Therapeutic peptide formulations for coating microneedles with improved stabitity containing at least one counterion |
| US8137664B2 (en) * | 2005-02-02 | 2012-03-20 | Sdgi Holdings, Inc. | Method and kit for repairing a defect in bone |
| WO2006083761A2 (en) | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Alza Corporation | Solvent/polymer solutions as suspension vehicles |
| US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
| EP1909824B1 (en) * | 2005-04-08 | 2011-05-18 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations comprising incretin peptide and aprotic polar solvent |
| CN100336557C (zh) * | 2005-05-11 | 2007-09-12 | 北京双鹭药业股份有限公司 | 一种生长抑素的水溶液制剂、其制备方法及应用 |
| US20060287243A1 (en) * | 2005-06-17 | 2006-12-21 | Navneet Puri | Stable pharmaceutical compositions including motilin-like peptides |
| US20060293243A1 (en) * | 2005-06-17 | 2006-12-28 | Navneet Puri | Stable, buffered, pharmaceutical compositions including motilin-like peptides |
| CA2648594C (en) * | 2006-04-07 | 2012-10-16 | Merrion Research Iii Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| DK2020990T3 (da) | 2006-05-30 | 2010-12-13 | Intarcia Therapeutics Inc | Strømningsmodulator med en indre kanal til et todelt osmotisk fremføringssystem |
| DK2049081T3 (da) | 2006-08-09 | 2013-02-25 | Intarcia Therapeutics Inc | Osmotiske leveringssystemer og stempelarrangementer |
| CA2683610C (en) | 2007-04-23 | 2013-01-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof |
| US8968786B2 (en) | 2007-06-22 | 2015-03-03 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Formation of stable submicron peptide or protein particles by thin film freezing |
| AU2008310059A1 (en) * | 2007-09-11 | 2009-04-16 | Mondobiotech Laboratories Ag | Use of a peptide as a therapeutic agent |
| EP2240155B1 (en) | 2008-02-13 | 2012-06-06 | Intarcia Therapeutics, Inc | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
| BRPI0912384A2 (pt) * | 2008-05-07 | 2015-10-13 | Merrion Res Iii Ltd | composição, e, método para preparar uma composição |
| WO2010019266A2 (en) | 2008-08-15 | 2010-02-18 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Stable solid formulation of a gc-c receptor agonist polypeptide suitable for oral administration |
| KR20110103961A (ko) | 2008-11-16 | 2011-09-21 | 보드 오브 리전츠 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 | 저점도 고농축 현탁액 |
| WO2010099255A1 (en) * | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Merrion Research Iii Limited | Composition and drug delivery of bisphosphonates |
| EP2246063A1 (en) * | 2009-04-29 | 2010-11-03 | Ipsen Pharma S.A.S. | Sustained release formulations comprising GnRH analogues |
| US8748573B2 (en) | 2009-08-06 | 2014-06-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Formulations comprising linaclotide |
| PL2462246T3 (pl) | 2009-09-28 | 2018-02-28 | Intarcia Therapeutics, Inc | Szybkie ustalenie i/lub zakończenie dostarczania leku zasadniczo w stanie równowagi dynamicznej |
| US20110182985A1 (en) * | 2010-01-28 | 2011-07-28 | Coughlan David C | Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof |
| MX340234B (es) | 2010-02-17 | 2016-07-01 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Tratamiento para transtornos gastrointestinales. |
| WO2011120033A1 (en) * | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Merrion Research Iii Limited | Pharmaceutical compositions of selective factor xa inhibitors for oral administration |
| WO2012021715A2 (en) | 2010-08-11 | 2012-02-16 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Stable formulations of linaclotide |
| CN103476419A (zh) | 2011-01-07 | 2013-12-25 | 梅里翁第三研究有限公司 | 口服投药的含铁药物组合物 |
| US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
| MX347354B (es) | 2011-08-17 | 2017-04-24 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Tratamientos para trastornos gastrointestinales. |
| US10112987B2 (en) | 2012-01-09 | 2018-10-30 | Icb International, Inc. | Blood-brain barrier permeable peptide compositions comprising a vab domain of a camelid single domain heavy chain antibody against an amyloid-beta peptide |
| US20140271923A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Christopher Brian Reid | Compositions & formulations for preventing and treating chronic diseases that cluster in patients such as cardiovascular disease, diabetes, obesity, polycystic ovary syndrome, hyperlipidemia and hypertension, as well as for preventing and treating other diseases and conditions |
| EP2832361A1 (en) * | 2013-07-29 | 2015-02-04 | Ipsen Pharma S.A.S. | Aqueous sustained release compositions of LHRH analogs |
| US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
| US10265384B2 (en) | 2015-01-29 | 2019-04-23 | Novo Nordisk A/S | Tablets comprising GLP-1 agonist and enteric coating |
| CN107920884B (zh) | 2015-06-03 | 2021-08-27 | 因塔西亚制药公司 | 植入物放置和移除系统 |
| CN105749245A (zh) * | 2016-03-02 | 2016-07-13 | 张光泉 | 抗癌药醋酸地加瑞克注射液及其制备方法 |
| TWI754643B (zh) | 2016-05-16 | 2022-02-11 | 美商因塔希亞治療公司 | 升糖素受體選擇性多肽和彼之使用方法 |
| USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
| USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
| MX2019008006A (es) | 2017-01-03 | 2019-08-29 | Intarcia Therapeutics Inc | Metodos que comprenden la administracion continua de un agonista del receptor de glp-1 y la co-administracion de un farmaco. |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0111841A1 (en) * | 1982-12-10 | 1984-06-27 | Syntex (U.S.A.) Inc. | LHRH preparations for intranasal administration |
| WO1994019020A1 (en) * | 1993-02-23 | 1994-09-01 | Genentech, Inc. | Excipient stabilization of polypeptides treated with organic solvents |
| WO1995001183A1 (en) * | 1993-06-29 | 1995-01-12 | Ferring B.V. | Compositions for nasal administration of desmopressin |
| US5482931A (en) * | 1993-06-29 | 1996-01-09 | Ferring Ab | Stabilized pharmaceutical peptide compositions |
| WO1996007398A2 (en) * | 1994-09-02 | 1996-03-14 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A. | Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3914412A (en) * | 1973-10-11 | 1975-10-21 | Abbott Lab | {8 Des{13 Gly{9 {0 10 -Gn{13 RH nonapeptide amide analogs in position 6 having ovulation-inducing activity |
| US4234571A (en) * | 1979-06-11 | 1980-11-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide derivatives of luteinizing hormone releasing hormone |
| US4248864A (en) * | 1979-08-30 | 1981-02-03 | American Home Products Corporation | Reproduction control |
| US4547370A (en) * | 1983-11-29 | 1985-10-15 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH Antagonists |
| US4661472A (en) * | 1985-05-09 | 1987-04-28 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH antagonists IX |
| US4851385A (en) * | 1987-07-15 | 1989-07-25 | Indiana University Foundation | LHRH antagonist analogs having low histamine-release activity |
| US4800191A (en) * | 1987-07-17 | 1989-01-24 | Schally Andrew Victor | LHRH antagonists |
| DD273980B5 (de) * | 1988-07-12 | 1994-04-14 | Berlin Chemie Ag | Verfahren zur Herstellung von Insulin-Pr{paraten zur rektalen Anwendung |
| US5110596A (en) * | 1988-12-13 | 1992-05-05 | Alza Corporation | Delivery system comprising means for delivering agent to livestock |
| US5057318A (en) * | 1988-12-13 | 1991-10-15 | Alza Corporation | Delivery system for beneficial agent over a broad range of rates |
| US5034229A (en) * | 1988-12-13 | 1991-07-23 | Alza Corporation | Dispenser for increasing feed conversion of hog |
| US4980163A (en) * | 1989-03-01 | 1990-12-25 | Public Health Research Institute Of The City Of New York | Novel bacteriocin compositions for use as enhanced broad range bactericides and methods of preventing and treating microbial infection |
| SU1680198A1 (ru) * | 1990-08-09 | 1991-09-30 | Центральный институт усовершенствования врачей | Способ лечени реактивных артритов |
| DE4117507A1 (de) * | 1991-05-24 | 1992-11-26 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von n(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-substituierten lysin-derivaten |
| US5446025A (en) * | 1992-06-12 | 1995-08-29 | Abbott Laboratories | Formulations and method of the percutaneous administration of leuprolide |
| TW333456B (en) * | 1992-12-07 | 1998-06-11 | Takeda Pharm Ind Co Ltd | A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide. |
| DE4320201A1 (de) * | 1993-06-18 | 1995-01-12 | Asta Medica Ag | Verwendung von Cetrorelix und weiteren Nona- und Dekapeptiden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Aids und zur Wachstumsstimulation |
| US5413990A (en) * | 1993-08-06 | 1995-05-09 | Tap Pharmaceuticals Inc. | N-terminus modified analogs of LHRH |
| ES2191165T3 (es) * | 1996-02-02 | 2003-09-01 | Alza Corp | Liberacion prolongada de leuprolide usando un sistema implantable. |
-
1997
- 1997-06-13 US US08/874,694 patent/US5916582A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-28 MY MYPI97002941A patent/MY125556A/en unknown
- 1997-07-01 DE DE69727572T patent/DE69727572T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-01 PL PL97330903A patent/PL189403B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 CZ CZ0433998A patent/CZ298464B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 CN CNB971960526A patent/CN1256146C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-01 AU AU35748/97A patent/AU3574897A/en not_active Abandoned
- 1997-07-01 WO PCT/US1997/010816 patent/WO1998000157A1/en active IP Right Grant
- 1997-07-01 AT AT97932237T patent/ATE259241T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 HU HU0000589A patent/HU225691B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 NZ NZ333579A patent/NZ333579A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 IL IL127770A patent/IL127770A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 SK SK1798-98A patent/SK284283B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 RU RU99102246/14A patent/RU2201248C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 ES ES97932237T patent/ES2213828T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-01 CA CA002259505A patent/CA2259505A1/en not_active Abandoned
- 1997-07-01 JP JP50421998A patent/JP2001504442A/ja not_active Ceased
- 1997-07-01 EP EP97932237A patent/EP0909177B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-01 RO RO98-01770A patent/RO120611B1/ro unknown
- 1997-07-01 BR BR9710131A patent/BR9710131A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-07-02 AR ARP970102966A patent/AR007715A1/es unknown
- 1997-07-03 ZA ZA9705943A patent/ZA975943B/xx unknown
- 1997-07-03 CO CO97037100A patent/CO4890855A1/es unknown
- 1997-07-03 ID IDP972313A patent/ID19305A/id unknown
- 1997-08-22 TW TW086109391A patent/TW586932B/zh active
-
1998
- 1998-12-30 NO NO19986208A patent/NO323296B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-11 US US09/248,286 patent/US6068850A/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-06-25 JP JP2008165927A patent/JP2008291037A/ja active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0111841A1 (en) * | 1982-12-10 | 1984-06-27 | Syntex (U.S.A.) Inc. | LHRH preparations for intranasal administration |
| WO1994019020A1 (en) * | 1993-02-23 | 1994-09-01 | Genentech, Inc. | Excipient stabilization of polypeptides treated with organic solvents |
| WO1995001183A1 (en) * | 1993-06-29 | 1995-01-12 | Ferring B.V. | Compositions for nasal administration of desmopressin |
| US5482931A (en) * | 1993-06-29 | 1996-01-09 | Ferring Ab | Stabilized pharmaceutical peptide compositions |
| US5498598A (en) * | 1993-06-29 | 1996-03-12 | Ferring Ab | Composition for nasal administration of desmopressin |
| WO1996007398A2 (en) * | 1994-09-02 | 1996-03-14 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A. | Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ298464B6 (cs) | Vodné formulace peptidu | |
| EP0909175B1 (en) | Non-aqueous protic peptide formulations | |
| EP0921808B1 (en) | Non-aqueous polar aprotic peptide formulations | |
| US6066619A (en) | Non-aqueous protic peptide formulations | |
| AU2004242540B2 (en) | Aqueous formulations of peptides | |
| KR100517091B1 (ko) | 펩티드의수성제제 | |
| KR100594519B1 (ko) | 비수성양성자성펩티드제제 | |
| HK1124244A (en) | Non-aqueous polar aprotic peptide formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100701 |