CN1256146C - Lhrh相关性肽化合物的水性制剂和制备方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及高浓度的稳定的含水的肽化合物液体制剂，这些稳定的制剂含有溶于水的至少约为10%的肽，它们可在较高温度下贮存较长时间，对长期递送药物的可植入的递送装置尤其有用。

Description

LHRH相关性肽化合物的水性制剂和制备方法及用途
                   发明领域
本发明涉及高浓度的稳定的含水的肽化合物制剂。
                   发明背景
参考文献：
说明书相关部分方括号([])中的数字引用的是下列参考文献。
1.Zoladex(醋酸性瑞林植入物)，Physician’s Desk Reference，第50版，p2858-2861(1996)。
2.1975年10月21日公开的美国专利3,914,412。
3.1985年10月15日公开的美国专利4,547,370。
4.1987年4月28日公开的美国专利4,661,472。
5.1987年8月25日公开的美国专利4,689,396。
6.1989年7月25日公开的美国专利4,851,385。
7.1993年3月30日公开的美国专利5,198,533。
8.1996年1月2日公开的美国专利5,480,868。
9.1992年11月26日公开的WO 92/20711。
10.1995年1月5日公开的WO 95/00168。
11.1995年2月16日公开的WO 95/04540。
12.“戈那瑞林(Gonadorelin)和曲普瑞林(Triptorelin)在水溶液中的稳定性”，V.J.Helm，B.W.Muller，药物研究，7/12，p1253-1256(1990)。
13.“Des-Gly10-NH2-LH-RH-乙酰胺(Fertirelin)在水溶液中的新的降解产物”，J.Okada，T.Seo，F.Kasahara，K.Takeda，S.Kondo，药物科学杂志，80/2，p167-170(1991)。
14.“促性腺素释放激素(LHRH)激动剂组氨瑞林(Histrelin)之溶液降解产物的表征”，A.R.Oyler，R.E.Naldi，J.R.Lloyd，D.A.Graden，C.J.Shaw，M.L.Cotter，药物科学杂志，80/3，271-275(1991)。
15.“非肠道的肽制剂：天然促黄体素-释放激素(LHRH)和疏水类似物在水溶液中的化学和物理特性”，M.F.Powell，L.M.Sanders，A.Rogerson，V.Si，药物研究，8/10，p1258-1263(1991)。
16.“LHRH的类似物醋酸那法瑞林(Nafarelin Acetate)在水溶液中的降解”，D.M.Johnson，R.A.Pritchard，W.F.Taylor，D.Conley，G.Zuniga，K.G.McGreevy，国际制药杂志，31，p125-129(1986)。
17.“亮丙瑞林(Leuprolide)经皮吸收的增强”，M.Y.Fu Lu，D.Lee，G.S.Rao，药物研究，9/12，p1575-1576(1992).
18.Lutrepulse(静脉内(IV)注射用的醋酸戈那瑞林)，Physician’s DeskReference)，第50版，p980-982(1996)。
19.Factrel(皮下或IV注射用的盐酸戈那瑞林)，Physician’s DeskReference，第50版，p2877-2878(1996)。
20.Lupron(皮下注射用的醋酸亮丙瑞林)，Physician’s Desk Reference，第50版，p2555-2556(1996).
21.Lupron贮存液(贮存悬浮液用的醋酸亮丙瑞林)，Physician’s DeskReference，第50版，p2556-2562(1996)。
22.“醋酸亮丙瑞林改善临床性能的药物操作”，H.Toguchi，国际医学研究杂志，18，p35-41(1990)。
23.“由体外生物试验和液相层析评估促黄体素释放激素水溶液的长期稳定性”，Y.F.Shi，R.J.Sherins，D.Brightwell，J.F.Gallelli，D.C.Chatterji，J.of Pharmaceutical Scienee，73/6，p819-821(1984)。
24.“肽液晶：在水溶液中动力学组成和热力学稳定性呈反相关关系”，M.F.Powell，J.Fleitman，L.M.Sanders，V.C.Si，药物研究，11/9，p1352-1354(1994)。
25.“由圆二色谱学测定的LHRH激动剂醋酸亮丙瑞林的溶液行为”，M.E.Powers，A.Adejei，M.Y.Fu Lu，M.C.Manning，国际药物杂志，108，p49-55(1994)。
26.“使用生物可降解的聚合物制备可贮存3个月的注射用醋酸亮丙瑞林微球体”，药物研究，11/8，p1143-1147(1994)。
在相同的水平上将上述各个出版物、专利或专利申请所公开的内容全文引入本文作为参考文献，就象将各个独立的出版物、专利或专利申请的语言特别地和独立地引入本文作为参考文献一样。
促黄体素释放激素(LHRH)也已知为促性腺素释放激素(GnRH)，该激素是具有下列结构的十肽：
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2。该激素由下丘脑分泌并与垂体上的受体结合，释放出促黄体素(LH)和促滤泡激素(FSH)。LH和FSH刺激性腺合成类固醇激素。LHRH的大量类似物是已知的，包括那些作为激动剂和作为拮抗剂起作用的LHRH相关肽。[1-15]已知LHRH类似物可用于治疗激素依赖型疾病，如前列腺癌、良性前列腺肥大、子宫内膜异位、子宫肌瘤、子宫纤维瘤、青春期早熟或乳腺癌，并可作为避孕药。[8]对于重复给药后会减少能利用的受体数目从而抑制类固醇激素产生的激动剂LHRH相关化合物，和必需连续给药以持续抑制内源性LHRH的拮抗剂LHRH相关化合物而言，都优选持续性释放给药。[8]
药物，尤其是肽药物经非肠道持续递送有很多好处。本领域技术人员熟知使大量不同药物或其它有用的药剂持续性递送的植入装置的使用，典型的装置被描述于例如美国专利5,034,229；5,057,318；和5,110,596。这些专利中每一个所公开的内容都列入本文作为参考。
通常肽、包括LHRH相关化合物的口服生物利用率较低。[16-17]
目前上市的用于非肠道注射的LHRH含水制剂，其类似物和相关化合物通常含有相对低浓度的LHRH相关化合物(0.05-5mg/ml)，也可以含有如甘露糖醇或乳糖之类的赋形剂。[18-20]这种LHRH相关化合物制剂必需贮存在冰箱里或室温下短时间放置。
经给药可在1-3个月的期间内持续性释放的LHRH相关化合物的可贮存制剂包括分散在圆筒状的D，L-乳酸和乙醇酸共聚物基质中的含有15％LHRH相关化合物的皮下注射用制剂[1]和含有含LHRH相关化合物和明胶的核心和D，L-乳酸和乙醇酸共聚物外壳的微粒的制剂。这些微粒悬浮于稀释剂中以供皮下或肌内注射。[21，26]这些产品必需贮存在室温或更低的温度下。已知LHRH相关化合物的含水制剂表现出化学和物理的不稳定性，并且光照后会降解。[12-16，22-25]
显示出稳定性(t90约为5年)的制剂是在不超过室温(25℃)的温度下贮存的很低浓度的(25μg/ml)的含水缓冲(10mM缓冲液，离子强度为0.15)溶液。[15]
需要稳定的高浓度的含水肽制剂。
                          发明简述
本发明提供了稳定的含水制剂，该制剂是以至少约为10％的浓度溶于水中的肽化合物溶液。这些稳定的高浓度制剂可在较高的温度(如37℃)下贮存较长时间，对长期递送(如1-12个月或更长时间)药物的可植入递送装置特别有用。含水制剂可任选地包括缓冲液，赋形剂，乙醇(EtOH)，表面活性剂或防腐剂。
本发明一方面提供了稳定的含水的肽化合物制剂，所述制剂含有至少约为10％(w/w)的肽化合物以及水。
本发明另一方面提供了制备稳定的含水的肽化合物制剂的方法，所述方法包括将至少约为10％(w/w)的肽化合物溶于水中。
本发明另一方面提供了治疗患有经施用肽化合物可缓解病情之疾病的受试者的方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的稳定的含水制剂，所述制剂含有至少约为10％(w/w)的肽化合物以及水。
                          附图简述
图1显示了溶于水的40％醋酸亮丙瑞林溶液于80℃放置2个月后，经反相HPLC(RP-HPLC)测定的稳定性。
图2显示与图1相同的样品被注射到大小排阻层析(SEC)中的测定结果。此图显示出只有很少的聚集体，所具有的聚集体由二聚体和三聚体产物组成，而未检测到更高级的聚集体。
图3是显示出溶于水的40％醋酸亮丙瑞林溶液中亮丙瑞林损失的阿伦尼乌斯作图(Arrhenius plot)。
图4显示出溶于水的40％醋酸亮丙瑞林溶液于80℃放置约3个月后的化学和物理稳定性。
图5显示出溶于水的40％醋酸亮丙瑞林溶液于37℃，50℃，65℃或80℃放置3至6个月期间所损失的醋酸亮丙瑞林符合准一级动力学。
图6显示出溶于水的40％醋酸亮丙瑞林溶液于37℃放置9个月后的化学和物理稳定性。
图7显示出溶于醋酸盐缓冲液和甘露糖醇的30％性瑞林溶液于80℃放置14天后的稳定性。
图8显示出胶凝和未胶凝的亮丙瑞林含水制剂(370mg/ml)于37℃放置6个月的期间内仍保持稳定。
                          发明详述
本发明描述了一个意想不到的发现，即将高浓度(即至少约为10％)的肽化合物溶于水中可产生稳定的制剂。以前已知的肽化合物制剂是含有赋形剂如EDTA或抗坏血酸的稀释缓冲的含水溶液，所述制剂必需在低温下(4-25℃)贮存，使用如酸/碱催化的水解，脱酰胺基，外消旋化和氧化的降解途径可使所述制剂形成降解产物。相反，本发明所要求的制剂在较高温度下(如37℃至80℃)稳定了高浓度的肽化合物，从而使可植入的递送装置中肽的递送成为可能，这在以前是不可行的。
标准的肽和蛋白质制剂由稀的含水溶液组成。肽制剂的两个重要方面包括药物分子的溶解和稳定。通常，通过改变下列因素中的一种或多种可使肽稳定，所述因素是pH、缓冲液类型、离子强度、赋形剂(EDTA，抗坏血酸等等)。与之相比，本发明中在水中配制的高度浓缩的肽提供了稳定的溶液。
本发明包括使用溶于含水溶液中的高浓度的肽以稳定肽制剂使之免受化学和物理降解。
A.定义：
本文所用的下列术语具有下列意义：
术语“化学稳定性”是指形成了由如氧化或水解的化学途径产生的可接受百分比的降解产物。具体地说，如果于37℃放置2个月后形成了不超过约20％的分解产物，则可认为所述制剂是化学稳定的。
术语“物理稳定性”是指形成了可接受百分比的聚集体(如二聚体，三聚体和更大的结构)。具体地说，如果于37℃放置2个月后形成了不超过约15％的聚集体，则可认为所述制剂是物理稳定的。
术语“稳定的制剂”是指于37℃放置2个月后(或在更高的温度下的相同条件)能保留至少约65％的化学和物理稳定的肽化合物。特别优选的是在这些条件下能保留至少约80％的化学和物理稳定的肽的制剂。尤其优选的稳定制剂是在灭菌照射(如γ，β或电子束)后不表现出降解的那些制剂。
术语“肽”和/或“肽化合物”是指通过酰胺(CONH)键连接在一起的高达约50个氨基酸残基的聚合物，所述术语中也包括其中任一个的类似物、衍生物、激动剂、拮抗剂和制药可接受的盐，所述术语也包括在D-或L-构型和/或作为它们结构的一部分的胨模拟单位中具有D-氨基酸、修饰的、衍生的或非天然存在的氨基酸的肽和/或肽化合物。
术语“LHRH相关化合物”是指促黄体素释放激素(LHRH)及其类似物和制药可接受的盐，术语LHRH相关化合物除包括天然的LHRH外，还包括八-，九-和十肽LHRH激动剂和拮抗剂，特别优选的LHRH相关化合物包括LHRH、亮丙瑞林、性瑞林、那法瑞林和其它已知的活性激动剂和拮抗剂。[1-21]
术语“高浓度”是指特定的LHRH相关化合物的浓度至少约为10％(w/w)至最高溶解性。
术语“赋形剂”是指作为稀释剂或载体加入制剂以定型或增稠的惰性或高或低的物质。赋形剂与用于将药物溶解于制剂中的溶剂如EtOH，用于使制剂中的药物增溶的非离子型表面活性剂如吐温20，和用于防止或抑制微生物生长的防腐剂如苄基醇和对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯有所不同。
术语“缓冲能力”是指因溶液中存在酸/碱对混合物而使在溶液中加入酸或碱本来会发生的任何pH变化降低的能力。
术语“极性非质子溶剂”是指不含酸性氢并且不作为氢键供体起作用的极性溶剂。极性非质子溶剂的例子是二甲基亚砜(DMSO)，二甲基甲酰胺(DMF)，六甲基磷酰三胺(hexamethylphosphorotriamide，HMPT)和N-甲基吡咯烷酮。
B.制剂的制备：
本发明描述了高度浓缩的含水的肽化合物液体制剂，该制剂在较高温度下放置较长时间仍是稳定的。标准稀的含水肽和蛋白质制剂需要调整缓冲液的类型，离子强度，pH和赋形剂(如EDTA和抗坏血酸)以获得稳定性。与之相比，本发明所要求的制剂通过使用溶于水的高浓度(至少约为10％，w/w)的化合物来获得肽化合物的稳定性。
使用本发明可配制的肽和肽化合物的例子包括那些具有生物活性或可用于治疗疾病或其它病理学状态的肽。它们包括但不限于：促肾上腺皮质激素，血管紧张肽I和II，心房肽，铃蟾肽，缓激肽，降钙素，小脑肽，强啡肽A，α和β内啡肽，内皮素，脑啡肽，表皮生长因子，fertirelin，滤泡促性腺素释放肽，galanin，胰高血糖素，戈那瑞林，促性腺素，性瑞林，生长激素释放肽，组氨瑞林，胰岛素，亮丙瑞林，LHRH，促胃动素，那法瑞林，神经降压素，催产素，促生长素抑制素，P物质，肿瘤坏死因子，曲普瑞林和加压素。也可使用上述物质的类似物，衍生物，拮抗剂，激动剂和药学可接受的盐。
根据欲配制的特定肽化合物，离子强度和pH是值得考虑的因素。例如，我们已发现优选的醋酸亮丙瑞林含水制剂具有低离子强度和约为4至6的pH。
可以盐的形式，优选以药学可接受的盐的形式使用在本发明的制剂和方法中有用的肽化合物。本领域技术人员已知有用的盐，这些盐包括与无机酸、有机酸、无机碱或有机碱生成的盐，优选的盐是醋酸盐。
本发明中优选使用亲水的和易于溶于水的肽化合物，本领域技术人员根据化合物的水溶性可容易地决定哪一种化合物是有用的，即该化合物必需以至少约为10％(w/w)的量溶于水中，优选所述量是药物有效的量，特别优选的肽化合物是包括亮丙瑞林和醋酸亮丙瑞林等的LHRH相关化合物。
肽的比例随化合物、所治疗的疾病、化合物的溶解性、预期的剂量和给药持续时间的不同而不同(例见治疗的药物学基础，Gilman等，第7版(1985)和药物科学，Remington，第18版(1990)，其内容列入本文作为参考)。肽化合物的浓度范围为至少约10％(w/w)至化合物的最大溶解性，优选的范围是约20至约60％(w/w)，本发明更优选的范围是约30至约50％(w/w)，最优选的范围是约35至约45％(w/w)。
通常，尽管可调节pH，但将治疗有效量的所需肽化合物简单地溶于水中即可制备本发明的稳定制剂。
本领域技术人员已知在药用的肽制剂中加入缓冲液，赋形剂，溶剂如EtOH，增溶剂如非离子型表面活性剂以及防腐剂是有利的(例见《药物科学，Remington，第18版(1990))。可任选地将这种试剂加入本发明所要求的制剂中。
C.方法学：
我们发现通过溶解在水中配制的高浓度(至少约为10％)肽化合物即可制备稳定的含水的肽化合物制剂。
通过将制剂置于较高温度下加速其老化并测定制剂的化学和物理稳定性，我们检测了这些肽化合物制剂，尤其是LHRH相关化合物亮丙瑞林制剂的稳定性。这些研究的结果(如表III和图1，2和6所示)表明这些制剂在37℃下贮存将近1年或1年以上仍是稳定的。
我们也检测了按本文所述制备的肽化合物制剂经2.5兆拉德γ照射后的稳定性。表IV所示结果表明这些制剂经这种照射后仍能保持化学和物理稳定性。也发现制剂经电子束照射后同样是稳定的。
如表I所示，我们通过将制剂溶于(或试着溶于)水中，然后使所述制剂在较高温度下加速老化来检测大量不同的肽制剂，尤其是亮丙瑞林、性瑞林、LHRH、血管紧张肽I、缓激肽、降钙素、胰岛素、胰蛋白酶原和加压素的稳定性。测定制剂的稳定性，表I所示结果为假定Ea＝22.2kcal/mole时于37℃的半寿期。所检测的大量肽可溶于水中并能在检测条件下保持稳定。使用本领域技术人员熟知的常规方法可容易地测定特定肽在水中的溶解性和所得溶液的稳定性。
          表I：在水中配制的肽的稳定性
  制剂   半寿期*(温度)
  40％亮丙瑞林   9.7年(37℃)
  40％性瑞林   19.3个月(80℃)
  20％LHRH   2.5年(65℃)
  20％血管紧张肽I   不溶的凝胶(65℃)
  20％缓激肽   8.5个月(65℃)
  40％降钙素   不溶解(80℃)
  20％降钙素   9.6个月(80℃)
  5％降钙素   23.5个月(50℃)
  20％胰岛素   不溶的凝胶(65℃)
  40％胰蛋白酶原   不溶的凝胶(65℃/80℃)
  20％胰蛋白酶原   不溶的凝胶(65℃)
  40％加压素   降解(80℃)
  20％加压素   14.3天(65℃)
  假定Ea＝22.2kcal/mole时于37℃的半寿期*
由溶液中肽的全部损失测定出：溶于水中的40％亮丙瑞林制剂于37℃贮存6个月显示出线性降解。对这些数据进行分析，得出活化能(Ea)为22.2kcal/mole，t90为13.8个月，显示出这些制剂在较高温度下是稳定的。
我们也出乎意料地发现本发明的某些肽制剂可抑菌(即抑制细菌的生长)、杀菌(即导致细菌死亡)和杀芽孢(即能杀死芽孢)。尤其是50-400mg/ml的亮丙瑞林制剂表现出抑菌、杀菌和杀芽孢活性。加入细菌并不能影响样品的稳定性，这表明由被杀死的和裂解的细菌释放的酶对产物的稳定性没有不利影响，且这些制剂对酶活性没有好处。
已知一些肽，例如降钙素和亮丙瑞林当配制在含水的溶液中时物理上不太稳定，它们表现出聚集、胶凝化和原纤维形成。例如，通过增加肽浓度，导入盐或温和搅拌可诱导亮丙瑞林形成凝胶。提高物理稳定性可使得非肠道给药包括使用可植入的药物递送系统给药等变得容易。
我们出乎意料地发现在某些肽，如亮丙瑞林、性瑞林和降钙素的含水制剂中加入极性非质子溶剂如DMSO可防止制剂的胶凝作用。这显然是因为不含水的极性非质子溶剂使肽形成了无规卷曲/α螺旋构型，这种构型不会再折叠成β折叠结构因而不会胶凝，因此，这些溶剂具有抗胶凝剂的作用。
此外，对在37℃贮存6周的己胶凝和未胶凝的亮丙瑞林含水制剂(370mg/ml)的研究显示出与RP-HPLC检测结果类似的化学稳定性分布图，结果示于图8。类似地分别于37℃在体外和在大鼠体内研究了含水的液体和己胶凝(通过搅拌)的亮丙瑞林制剂(370mg/ml)的稳定性，结果示于表II，该结果表明己胶凝的和液体的制剂在放置18周的期间仍能维持稳定。
表II：液体和己胶凝的含水亮丙瑞林制剂稳定性的研究
  研究   时间(周)   液体的(残留％)   己胶凝的(残留％)
  长期稳定性   6   98.00
  长期稳定性   12   91.50
  长期稳定性   18   93.50
  大鼠   4   94.80
  大鼠   6   93.50
  大鼠   12   92.30
  大鼠   18   92.60
本发明主要的方面是含有高浓度的肽化合物的含水溶液在高温下长时间放置后仍是稳定的。因此，这些制剂的有利之处在于它们可在室温下或高于室温的温度下长时间装运和/或贮存，它们也适用于可植入的递送装置中。
                     本发明实施例的内容
在下列实施例中使用下列方法进行研究。
1.制备醋酸亮丙瑞林溶液
称量醋酸亮丙瑞林(得自例如Mallinckrodt，St.Louis，Missouri)，以适当浓度(w/w)加入已称量的载体(无菌蒸馏水，乙醇/水或含非离子型表面活性剂的水)中，然后温和搅拌至溶解。
除非特别说明，经分析效能值的证明计算出亮丙瑞林游离碱的含量为37％游离碱，除非特别说明，这是40％的醋酸亮丙瑞林。
2.储液器的制备
用适当的醋酸亮丙瑞林溶液填充可植入的药物递送装置(公开于列入本文参考文献的美国专利申请流水号08/595,761)的储液器，然后对已充满的装置进行稳定性检测。在各端被聚合物塞封闭的钛或聚合物储液器中填充制剂，然后将已充满的储液器密封在多箔袋中并置于检测稳定性的烘箱中。
应说明的是这些装置的储液器内的制剂完全分离自外部环境。
3.反相-HPLC(RP-HPLC)
使用梯度洗脱反相HPLC试验分析所有稳定性样品的亮丙瑞林浓度和％峰面积，所述试验中使用了冷冻自动取样器(4℃)以使样品的降解最小化。所使用的层析条件如下所述：
                  RP-HPLC层析条件
  描述   参数
  柱   HaiSil C18，4.6×250mm，S/N 5103051
  流速   0.8ml/min
  注入量   20μl
  检测   210nm
  亮丙瑞林保留时间   25-30分钟之间
  流动相   A＝100mM磷酸钠，pH3.0B＝90％乙腈/水
  梯度   分钟 0   5     25    40  41  46  46.1 50％B  15  26.5  26.5  65  85  85  15   15
将4至6种不同浓度水平(通常为0.1-1.2mg/ml)的亮丙瑞林标准(溶于水中)与稳定性样品一起过柱，稳定性样品夹在标准样品系列之间，标准样品系列之间的样品不超过40个。对空柱体积和泳动45分钟之间的所有峰进行积分，将亮丙瑞林标准经积分的峰面积作为浓度的函数作图，然后使用线性回归计算稳定性样品的亮丙瑞林浓度。也记录亮丙瑞林峰的％峰面积，在亮丙瑞林之前被洗脱下来的所有峰的总和(标为“其它”)，在亮丙瑞林之后被洗脱下来的所有峰的总和(标为“聚集体”)，并将它们作为取样时间点的函数作图。
4.大小排阻层析(SEC)
使用无梯度溶液SEC试验分析选定的稳定性样品的％峰面积和分子量，所述试验使用了冷冻取样器(4℃)。所使用的层析条件如下所述：
                    SEC层析条件
  描述 参数
  柱 Pharmacia Peptide，HR10/30，10×300mm
  流速 0.5ml/min
  注入量 20μl
  检测 210nm
  亮丙瑞林保留时间 大约25分钟
  流动相 100mM磷酸铵，pH2.0，200mM氯化钠，30％乙腈
计算分子量需要大小排阻层析柱的空柱体积和总体积，可使用Bio-Rad高分子量标准和0.1％丙酮来分别测定空柱体积和总体积。记录Bio-Rad标准第一个峰和丙酮峰的保留时间，并使用下列等式将它们转变为体积单位。由于这些值对于特定的SEC柱和HPLC系统而言是常数，因此每当SEC柱和HPLC系统有所变化时，应重新测定空柱体积和总体积。然后泳动标准，接着泳动稳定性样品。该标准混合物中含有约0.2mg/mL的下列肽：法氏囊肽(MW＝449)，WLFR肽(MW＝619)，血管紧张肽(MW＝1181)，GRF(MW＝5108)，和细胞色素C(MW＝12394)，选定这些标准是因为它们使亮丙瑞林分子量夹在它们之间，而且它们都具有与亮丙瑞林类似的碱性pI(9.8-11.0)。
记录所有峰的％峰面积，使用下列等式计算各个分离的峰的分子重：
Vs＝流速(mL/min)×样品峰的保留时间(min)
Vo＝流速(mL/min)×空柱体积峰的保留时间(min)
Vt＝流速(mL/min)×总体积峰的保留时间(min)
Kd = V s - V o V t - V o
其中：Vs＝标准或样品体积
      Vo＝空柱体积
      Vt＝总体积
计算每个肽标准峰的Vs，然后使用早先测定的Vt和Vo值计算每个肽标准的Kd。使用logMW对Kd-1的作图中的线性回归线确定稳定性样品中各个峰的分子量，也记录了稳定性样品的％峰面积。
5.仪器和材料
用于RP-HPLC和SEC的仪器和材料如下所述：
Waters Millennium HPLC系统，该系统由717自动取样器，626泵，6000S控制器，900光二极管矩阵检测器和414折射率检测器(Waters Chromatography，Milford，MA)组成。
48位和96位HPLC小管(Waters Chromatography，Milford，MA)。
HaiSil C18，120A，5μm4.6×250mm HPLC柱(HigginsAnalytical，Mountain View，CA)。
Pharmacia Peptide，HR 10/30 SEC柱(Pharmacia Biotech，Piscataway，NJ)。
6.纯度
使用RP-HPLC分析稳定性样品，亮丙瑞林峰曲线下的面积除以所有峰曲线下的面积之和等于％纯度[应说明的是用％纯度数据表示的％浓度数据(实施例5，6和7)不是结论性的，这些实验中用于测定％浓度的分析方法并不可靠]。
提供下列实施例是为了阐明本发明，而不意味着以任何方式限制本
发明的范围。
                          实施例1
            醋酸亮丙瑞林试剂加速的稳定性研究
按上述方法制备溶于无菌蒸馏水，乙醇/水(70/30)或含有10％吐温20的水中的40％(w/w)醋酸亮丙瑞林制剂(相当于37％亮丙瑞林游离碱基)，使用所述制剂填充上述可植入的药物递送装置的储液器。一些储液器由聚合物材料制成，而有一些由钛制成。
通过将被充满的装置置于温箱(Precision Scientic或Thelco)中，于较高温度下(80-88℃)贮存7天使之加速老化。假定活化能(Ea)为22.2kcal/mole，则上述条件相当于在37℃下放置约1.5年或在室温(25℃)下放置约4年。
如上所述，使用RP-HPLC和SEC分析样品以测定经老化的制剂的化学和物理稳定性。
表III所示的结果表明这些含水制剂能够维持LHRH相关化合物亮丙瑞林的稳定性。在每种情况下至少保留了65％的亮丙瑞林。然而，在研究过程中，大量制剂与EtOH一起从储液器中被蒸发掉，这表明含有高浓度的EtOH类挥发性溶剂的制剂在较高温度下的长期贮存可能存在问题。还发现含有非离子型表面活性剂10％吐温20的制剂不比不含此增溶剂的水溶液更稳定。
                              表III
40％(w/w)醋酸亮丙瑞林含水制剂在较高温度下放置7天后的稳定性
  温度(℃)   储液器材料   制剂  第7天时的亮丙瑞林百分比
  88   聚合物   40％，溶于水   68
  88   钛   40％，溶于水   71
  88   聚合物   40％，溶于水   66*
  88   聚合物   40％，溶于乙醇/水(70/30)   85**
  88   聚合物   40％，溶于10％吐温20   65
  80   聚合物   40％，溶于水   83
  80   聚合物   40％，溶于水   80
  80   聚合物   40％，溶于水   78
  80   聚合物   40％，溶于水   79
  80   聚合物   40％，溶于水   83
  80   聚合物   40％，溶于水   77
  80   聚合物   40％，溶于水   79
  80   聚合物   40％，溶于水   74
  80   聚合物   40％，溶于水   88
*10％被蒸发掉
**60％被蒸发掉
                              实施例2
               经照射的醋酸亮丙瑞林制剂的稳定性研究
按上述方法制备溶于水中的40％(w/w)醋酸亮丙瑞林制剂(相当于37％亮丙瑞林游离碱)，使用所述制剂填充上述可植入药物递送装置的储液器，一些储液器由聚合物材料制成，而一些由钛制成。
使已充满的装置经受2.5兆拉德γ照射，将样品安装至Sterigenics(Tustin，California)并以分批的模式对样品进行γ照射(钴60)。然后按实施例1的方法将样品加速老化。标有“冷”的样品在干冰上安装并接受照射，在第0天和第7天取样，并如上所述使用RP-HPLC和SEC分析样品以测定经照射的制剂的化学和物理稳定性。
表IV所示的结果表明这些醋酸亮丙瑞林制剂经照射后仍是稳定的。在每种情况下至少保留了65％的亮丙瑞林，同时只生成了低水平的聚集体。
                            表IV
40％(w/w)醋酸亮丙瑞林含水制剂经2.5兆拉德γ照射后的稳定性
  储液器材料   制剂   照射  第7天的亮丙瑞林％(RP-HPLC)                    SEC
  第0天   第7天
  单体％   二聚体/三聚体％   单体％   二聚体/三聚体％
  聚合物   40％，溶于水   是   75   90.4   1.2   80.9   3.9
  聚合物   40％，溶于水   否   75   99.8   0.2   82.4   3.1
  聚合物   40％，溶于水   冷   79   89.4   0.2   80.3   3.1
  钛   40％，溶于水   是   83   98.5   1.1   84.9   2
  钛   40％，溶于水   否   未测   99.6   0   96.6   0
  钛   40％，溶于水   是   81   98.8   0.9   94.7   2.4
  钛   40％，溶于水   否   82   99.9   0   95   1.9
  钛   40％，溶于水   是   73   99.1   0.9   88.3   3
  钛   40％，溶于水   是   79   99   0.8   94.3   3.4
  钛   40％，溶于水   是   74   98.6   0.5   90.9   3.6
                              实施例3
             溶于水的醋酸亮丙瑞林的长期加速的稳定性研究
制备溶于水的40％(w/w)醋酸亮丙瑞林溶液，将所述溶液装于储液器中，于80℃贮存2个月，按上述方法进行分析。图1(RP-HPLC)和2(SEC)所示的结果表明2个月后可回收到81.1％的亮丙瑞林，仅有14.6％的化学降解和5.1％的物理聚集。
按上述方法制备、上样、贮存和分析醋酸亮丙瑞林溶液(溶于水，40％(w/w))。图4是亮丙瑞林及3个月的期间回收的其化学和物理降解产物的图。这三个因素的总和也表示为质量平衡。结果表明我们可将所有的肽材料或者归为完整的亮丙瑞林，或者归为其降解产物，这说明稳定性研究未错过未知的降解过程或产物。
按上述方法制备醋酸亮丙瑞林溶液(溶于水，40％(w/w))，将所述溶液装于储液器中，于37℃、50℃、65℃或80℃贮存，使用RP-HPLC进行分析。图5所示结果显示出在3至6个月的期间内从这些溶液中损失的亮丙瑞林，表明亮丙瑞林降解符合准一级动力学。另外，如下所讨论的，图3表明溶于水中的亮丙瑞林的降解符合线性的阿伦尼乌斯动力学，因此，加速的稳定性研究是评估亮丙瑞林的稳定性和推回至37℃的有效技术。
按上述方法制备溶于水中的40％(w/w)醋酸亮丙瑞林溶液，将所述溶液装于储液器中，于37℃、50℃、65℃或80℃贮存，使用RP-HPLC进行分析。按《物理药物：药物科学中的物理化学原理》(PhysicalPharmacy：Physical Chemical Principles in the PharmaceuticalSciences)，第3版，Martin等，第14章(1983)所述计算出结果，所述结果表明这些溶液的Ea为22.2kcal/mole，t90为13.8个月。
数据示于下文，数据的阿伦尼乌斯图示于图3。
                水
  ℃     Kobs(月-1)   t1/2(月)
  37     7.24×10-3   95.7
  50     3.21×10-2   21.6
  65     0.111   6.3
  80     0.655   1.1
Ea＝22.2kcal/mole
                       实施例4
         溶于水的醋酸亮丙瑞林的长期稳定性研究
按上述方法制备和分析的40％醋酸亮丙瑞林溶液的化学稳定性示于图6。于37℃放置9个月后，85％以上(88.3％)的亮丙瑞林仍然存在，只形成了少于10％(8.4％)的化学降解产物(图中以“早”表示，根据RP-HPLC分布图)和少于5％(3.5％)的物理聚集(图中以“晚”表示，根据RP-HPLC数据，但与SEC数据非常符合)。
                     实施例5
              性瑞林的加速稳定性研究
按上述方法制备溶于含3％甘露糖醇的醋酸盐缓冲液(pH5.0，0.0282M)中的30％(w/w)性瑞林制剂，然后于80℃将所述制剂贮存于安瓿中达14天，并分析纯度。
图7所示结果表明9天后保留了大约65％的性瑞林。
                     实施例6
              性瑞林制剂的稳定性研究
按上述方法制备溶于含3％甘露糖醇的醋酸盐缓冲液或含盐(0.9％NaCl)的醋酸盐缓冲液中的40-45％(w/w)的性瑞林制剂，并将所述制剂置于聚合物容器中。
将所述容器放在烘箱中于37℃贮存1个月。
使用RP-HPLC分析样品以测定老化制剂的化学稳定性。
下文所示的结果表明这些含水制剂能保持LHRH相关化合物性瑞林的稳定性。在每种情况下，至少保留了98％的性瑞林。
  药物   载体   纯度％   浓度％
  性瑞林性瑞林   醋酸盐缓冲液/甘露糖醇醋酸盐缓冲液/盐   98.198.0   54.250.1
                   实施例7
          那法瑞林制剂的稳定性研究
按上述方法制备溶于含3％甘露糖醇的醋酸盐缓冲液中的15％(w/w)的那法瑞林制剂，并将所述制剂置于聚合物容器中。
将所述容器放在烘箱中于37℃贮存1个月。
使用RP-HPLC分析样品以测定老化制剂的化学稳定性。
下文所示的结果表明这些含水制剂能保持LHRH相关化合物那法瑞林的稳定性，因为至少保留了98％的那法瑞林。
  药物   载体   纯度％   浓度％
  那法瑞林   醋酸盐缓冲液/甘露糖醇   98.8   18.3
对于接受了上文所列的本发明教导之后的本领域技术人员而言，对进行本发明多种实施方案的上述模式所作的修饰是显而易见的。上述实施例只是为了例举而不是限制本发明，本发明的范围由下列权利要求来限定。

Claims (23)

1.稳定的LHRH相关性肽化合物水性治疗制剂，该LHRH相关性肽化合物选自由亮丙瑞林、LHRH、那法瑞林和性瑞林组成的组，其中所述制剂含有至少10％(w/w)的至少一种所述LHRH相关性肽化合物和水，该水性治疗制剂被配制成于37℃放置至少2个月仍是稳定的。
2.权利要求1的制剂，所述制剂含有至少20-60％(w/w)的LHRH相关性肽化合物。
3.权利要求1的制剂，所述制剂含有至少30％(w/w)的LHRH相关性肽化合物。
4.权利要求1的制剂，所述制剂配制成经照射后仍是稳定的。
5.权利要求1的制剂，所述制剂配制成于80℃放置至少2个月仍是稳定的。
6.权利要求1的制剂，所述制剂于37℃放置至少1年仍是稳定的。
7.权利要求1的制剂，所述制剂适用于可植入的药物递送装置。
8.权利要求1的制剂，所述制剂另外还含有选自由缓冲液、赋形剂、额外的溶剂、增溶剂和防腐剂组成之组中的至少一种添加剂。
9.权利要求8的制剂，其中所述肽化合物是亮丙瑞林或性瑞林，添加入的额外溶剂是极性非质子溶剂。
10.权利要求1的制剂，所述制剂由溶于无菌蒸馏水的30％至50％(w/w)的醋酸亮丙瑞林组成。
11.权利要求1的制剂，所述制剂被制成凝胶。
12.权利要求8的制剂，所述额外溶剂是至少一种不含水的极性非质子溶剂。
13.权利要求12的制剂，其中所述不含水的极性非质子溶剂是DMSO或DMF。
14.权利要求1的制剂，其中所述肽化合物是50-400mg/ml亮丙瑞林，所述制剂在未使用常规抑菌、杀菌或杀孢子剂时也具有抑菌、杀菌或杀孢子活性。
15.制备LHRH相关性肽化合物的稳定的水性治疗性制剂的方法，该方法包括：
制备含水介质；
选择至少一种LHRH相关性肽化合物，该LHRH相关性肽化合物选自由亮丙瑞林、LHRH、那法瑞林和性瑞林组成的组，能在该含水介质中形成浓度至少为10％(w/w)的稳定制剂，使得在37℃放置2个月后，仍能保留至少65％的化学和物理稳定的LHRH相关性肽化合物；和
将所述至少一种LHRH相关性肽化合物溶解在含水介质中，浓度达到至少10％(w/w)。
16.权利要求15的方法，其中将所述至少一种肽化合物溶解在含水介质中的步骤包括将该至少一种肽化合物溶解在含水介质中至浓度为20-60％(w/w)。
17.权利要求15的方法，其中还包括加入选自由缓冲液、赋形剂、额外的溶剂、增溶剂和防腐剂组成之组中的一种或多种添加剂的步骤。
18.权利要求15的方法，其中含水介质的制备包括提供无菌蒸馏水，选择至少一种肽化合物的步骤包括选择醋酸亮丙瑞林，将所述至少一种肽化合物溶解在含水介质中的步骤包括将醋酸亮丙瑞林溶解在蒸馏水中至浓度为30-50％(w/w)。
19.权利要求17的方法，其中添加一种或多种添加剂的步骤包括加入含有至少一种不含水的极性非质子溶剂的额外溶剂。
20.权利要求19的方法，其中所述至少一种不含水的极性非质子溶剂是DMSO或DMF。
21.权利要求1的制剂在制备组合物或可植入药物递送装置中的用途，所述组合物或装置可用于治疗在施用肽化合物后可发生减轻的状况。
22.权利要求21的用途，其中所述状况是前列腺癌，所述肽化合物是亮丙瑞林或LHRH拮抗剂。
23.权利要求21的用途，其中所述肽化合物是亮丙瑞林，其存在量为50-400mg/ml，并且所述状况需要抑菌、杀菌或杀孢子活性。
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Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6248093B1 (en) 1998-10-29 2001-06-19 Minimed Inc. Compact pump drive system
US6362591B1 (en) 1998-10-29 2002-03-26 Minimed Inc. Method and apparatus for detection of occlusions
US6800071B1 (en) 1998-10-29 2004-10-05 Medtronic Minimed, Inc. Fluid reservoir piston
US20020173748A1 (en) 1998-10-29 2002-11-21 Mcconnell Susan Reservoir connector
US7193521B2 (en) 1998-10-29 2007-03-20 Medtronic Minimed, Inc. Method and apparatus for detecting errors, fluid pressure, and occlusions in an ambulatory infusion pump
US7258869B1 (en) 1999-02-08 2007-08-21 Alza Corporation Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicle
US7919109B2 (en) 1999-02-08 2011-04-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicles
US20070148228A1 (en) * 1999-02-22 2007-06-28 Merrion Research I Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US7658938B2 (en) 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US8119159B2 (en) * 1999-02-22 2012-02-21 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US7063684B2 (en) 1999-10-28 2006-06-20 Medtronic Minimed, Inc. Drive system seal
JP4898118B2 (ja) * 2002-09-27 2012-03-14 エテルナ ツェンタリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 徐放性を有する薬剤学的に活性なペプチドのための投与形及びそれらの製造方法
US7731947B2 (en) 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US6984403B2 (en) * 2003-12-04 2006-01-10 Pfizer Inc. Azithromycin dosage forms with reduced side effects
US20060039949A1 (en) * 2004-08-20 2006-02-23 Nycz Jeffrey H Acetabular cup with controlled release of an osteoinductive formulation
US20060045902A1 (en) * 2004-09-01 2006-03-02 Serbousek Jon C Polymeric wrap for in vivo delivery of osteoinductive formulations
US20060057184A1 (en) * 2004-09-16 2006-03-16 Nycz Jeffrey H Process to treat avascular necrosis (AVN) with osteoinductive materials
CA2593112A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Alza Corporation Therapeutic peptide formulations for coating microneedles with improved stability containing at least one counterion
US8137664B2 (en) * 2005-02-02 2012-03-20 Sdgi Holdings, Inc. Method and kit for repairing a defect in bone
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
WO2006083761A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
CN101193652B (zh) * 2005-04-08 2011-11-02 安米林药品公司 包含肠降血糖素肽和非质子极性溶剂的药物制剂
CN100336557C (zh) * 2005-05-11 2007-09-12 北京双鹭药业股份有限公司 一种生长抑素的水溶液制剂、其制备方法及应用
US20060293243A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-28 Navneet Puri Stable, buffered, pharmaceutical compositions including motilin-like peptides
US20060287243A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Navneet Puri Stable pharmaceutical compositions including motilin-like peptides
EP2007397B1 (en) * 2006-04-07 2013-07-24 Merrion Research III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
AU2007266475B2 (en) 2006-05-30 2009-12-03 Intarcia Therapeutics, Inc. Two-piece, internal-channel osmotic delivery system flow modulator
DK2049081T3 (da) 2006-08-09 2013-02-25 Intarcia Therapeutics Inc Osmotiske leveringssystemer og stempelarrangementer
PT2157967E (pt) 2007-04-23 2013-04-03 Intarcia Therapeutics Inc Formulações de suspensões de péptidos insulinotrópicos e suas utilizações
CA2691531C (en) 2007-06-22 2016-11-01 Board Of Regents,The University Of Texas System Formation of stable submicron peptide or protein particles by thin film freezing
CA2699163A1 (en) * 2007-09-11 2009-04-16 Mondobiotech Laboratories Ag Use of a peptide as a therapeutic agent
DK2240155T3 (da) 2008-02-13 2012-09-17 Intarcia Therapeutics Inc Indretninger, formuleringer og fremgangsmåder til levering af flere gavnlige midler
TW200950799A (en) * 2008-05-07 2009-12-16 Merrion Res Iii Ltd Compositions of GnRH related compounds and processes of preparation
PE20151205A1 (es) 2008-08-15 2015-08-31 Ironwood Pharmaceuticals Inc Formulaciones que contienen linaclotida para administracion oral
WO2010056657A2 (en) 2008-11-16 2010-05-20 Board Of Regents, The Univesity Of Texas System Low viscosity highly concentrated suspensions
US20100215743A1 (en) * 2009-02-25 2010-08-26 Leonard Thomas W Composition and drug delivery of bisphosphonates
EP2246063A1 (en) * 2009-04-29 2010-11-03 Ipsen Pharma S.A.S. Sustained release formulations comprising GnRH analogues
WO2011017502A2 (en) 2009-08-06 2011-02-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Linaclotide-containing formulations for oral administration
KR102148624B1 (ko) 2009-09-28 2020-08-26 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 실질 항정상태 약물 전달의 신속 확립 및/또는 종결
US20110182985A1 (en) * 2010-01-28 2011-07-28 Coughlan David C Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof
UA108636C2 (xx) 2010-02-17 2015-05-25 Пептид
WO2011120033A1 (en) * 2010-03-26 2011-09-29 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of selective factor xa inhibitors for oral administration
EP3626253B8 (en) 2010-08-11 2022-04-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Stable formulations of linaclotide
CA2819234A1 (en) 2011-01-07 2012-07-12 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of iron for oral administration
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
PL2776055T3 (pl) 2011-08-17 2017-06-30 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sposoby leczenia zaburzeń żołądkowo-jelitowych
US10112987B2 (en) 2012-01-09 2018-10-30 Icb International, Inc. Blood-brain barrier permeable peptide compositions comprising a vab domain of a camelid single domain heavy chain antibody against an amyloid-beta peptide
US20140271923A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Christopher Brian Reid Compositions & formulations for preventing and treating chronic diseases that cluster in patients such as cardiovascular disease, diabetes, obesity, polycystic ovary syndrome, hyperlipidemia and hypertension, as well as for preventing and treating other diseases and conditions
EP2832361A1 (en) * 2013-07-29 2015-02-04 Ipsen Pharma S.A.S. Aqueous sustained release compositions of LHRH analogs
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
WO2016120378A1 (en) 2015-01-29 2016-08-04 Novo Nordisk A/S Tablets comprising glp-1 agonist and enteric coating
KR20240042548A (ko) 2015-06-03 2024-04-02 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 임플란트 배치 및 제거 시스템들
CN105749245A (zh) * 2016-03-02 2016-07-13 张光泉 抗癌药醋酸地加瑞克注射液及其制备方法
CN109310743A (zh) 2016-05-16 2019-02-05 因塔西亚制药公司 胰高血糖素受体选择性多肽及其使用方法
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
KR20190104039A (ko) 2017-01-03 2019-09-05 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 Glp-1 수용체 효능제의 연속적인 투여 및 약물의 동시-투여를 포함하는 방법

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3914412A (en) * 1973-10-11 1975-10-21 Abbott Lab {8 Des{13 Gly{9 {0 10 -Gn{13 RH nonapeptide amide analogs in position 6 having ovulation-inducing activity
US4248864A (en) * 1979-08-30 1981-02-03 American Home Products Corporation Reproduction control
NZ206518A (en) * 1982-12-10 1989-06-28 Syntex Inc Nasal composition comprising nona- or deca-peptide lhrh analogue and bile acid surfactant
US4547370A (en) * 1983-11-29 1985-10-15 The Salk Institute For Biological Studies GnRH Antagonists
US4661472A (en) * 1985-05-09 1987-04-28 The Salk Institute For Biological Studies GnRH antagonists IX
US4851385A (en) * 1987-07-15 1989-07-25 Indiana University Foundation LHRH antagonist analogs having low histamine-release activity
US4800191A (en) * 1987-07-17 1989-01-24 Schally Andrew Victor LHRH antagonists
DD273980B5 (de) * 1988-07-12 1994-04-14 Berlin Chemie Ag Verfahren zur Herstellung von Insulin-Pr{paraten zur rektalen Anwendung
US5110596A (en) * 1988-12-13 1992-05-05 Alza Corporation Delivery system comprising means for delivering agent to livestock
US5034229A (en) * 1988-12-13 1991-07-23 Alza Corporation Dispenser for increasing feed conversion of hog
US5057318A (en) * 1988-12-13 1991-10-15 Alza Corporation Delivery system for beneficial agent over a broad range of rates
DE4117507A1 (de) * 1991-05-24 1992-11-26 Schering Ag Verfahren zur herstellung von n(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-substituierten lysin-derivaten
US5446025A (en) * 1992-06-12 1995-08-29 Abbott Laboratories Formulations and method of the percutaneous administration of leuprolide
TW333456B (en) * 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
ATE197550T1 (de) * 1993-02-23 2000-12-15 Genentech Inc Stabilisierung von mit organischen lösungsmittel behandelten polypeptiden mit einem hilfsstoff
DE4320201A1 (de) * 1993-06-18 1995-01-12 Asta Medica Ag Verwendung von Cetrorelix und weiteren Nona- und Dekapeptiden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Aids und zur Wachstumsstimulation
JPH09502425A (ja) * 1993-06-29 1997-03-11 フエリング ビー ヴイ デスモプレッシン鼻腔投与用組成
US5482931A (en) * 1993-06-29 1996-01-09 Ferring Ab Stabilized pharmaceutical peptide compositions
US5413990A (en) * 1993-08-06 1995-05-09 Tap Pharmaceuticals Inc. N-terminus modified analogs of LHRH
US5595760A (en) * 1994-09-02 1997-01-21 Delab Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions
PT1238660E (pt) * 1996-02-02 2005-10-31 Alza Corp Distribuicao sustentada de um agente activo utilizando um sistema implantavel

Also Published As

Publication number Publication date
NO986208D0 (no) 1998-12-30
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CA2259505A1 (en) 1998-01-08
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IL127770A (en) 2006-10-31
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PL330903A1 (en) 1999-06-07
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CO4890855A1 (es) 2000-02-28
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ZA975943B (en) 1998-04-16
CZ433998A3 (cs) 1999-04-14
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DE69727572D1 (de) 2004-03-18
US6068850A (en) 2000-05-30
ID19305A (id) 1998-07-02
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