CZ433998A3 - Vodné formulace peptidů - Google Patents
Vodné formulace peptidů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ433998A3 CZ433998A3 CZ984339A CZ433998A CZ433998A3 CZ 433998 A3 CZ433998 A3 CZ 433998A3 CZ 984339 A CZ984339 A CZ 984339A CZ 433998 A CZ433998 A CZ 433998A CZ 433998 A3 CZ433998 A3 CZ 433998A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formulation
- leuprolide
- peptide
- lhrh
- peptide compound
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 88
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 85
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 83
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 67
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 61
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 claims description 82
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 claims description 82
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 claims description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical group CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 claims description 11
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 claims description 9
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims description 7
- 229960002333 nafarelin Drugs 0.000 claims description 6
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000003330 sporicidal effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 3
- -1 compound leuprolide acetate Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 2
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims 6
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 claims 6
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 claims 6
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 9
- 230000007774 longterm Effects 0.000 abstract description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 48
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 43
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 18
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 17
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 17
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 15
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 13
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 12
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 11
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 11
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 10
- 238000011160 research Methods 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- NGCGMRBZPXEPOZ-HBBGHHHDSA-N acetic acid;(2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)- Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 NGCGMRBZPXEPOZ-HBBGHHHDSA-N 0.000 description 8
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 7
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 7
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 7
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 5
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 229960001442 gonadorelin Drugs 0.000 description 5
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 5
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102400000932 Gonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 4
- 101500026183 Homo sapiens Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 4
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 4
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 4
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 4
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 4
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 4
- 108700020627 fertirelin Proteins 0.000 description 4
- 229950001491 fertirelin Drugs 0.000 description 4
- DGCPIBPDYFLAAX-YTAGXALCSA-N fertirelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 DGCPIBPDYFLAAX-YTAGXALCSA-N 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 108700020746 histrelin Proteins 0.000 description 4
- 229960002193 histrelin Drugs 0.000 description 4
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 4
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 4
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 4
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 4
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 4
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 4
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 4
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 3
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 3
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 3
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 3
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 3
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 102000018690 Trypsinogen Human genes 0.000 description 3
- 108010027252 Trypsinogen Proteins 0.000 description 3
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229960004309 nafarelin acetate Drugs 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 3
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 2
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000002434 gonadorelin derivative Substances 0.000 description 2
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 229940087857 lupron Drugs 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- ADHFFUOAOLWHGU-JPDUFPOXSA-N (2s)-2-[[(2s)-4-amino-2-[[(2s,3r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]propanoyl]amino]hexanoyl]a Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C1=CC=CC=C1 ADHFFUOAOLWHGU-JPDUFPOXSA-N 0.000 description 1
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 1
- DIBAKBGYJUCGDL-UHFFFAOYSA-N 2,6-diamino-n-[1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]hexanamide Chemical compound NCCCCC(N)C(=O)NC(C(=O)NCC(N)=O)CC1=CN=CN1 DIBAKBGYJUCGDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGACZQNUZMBGFX-AQJXLSMYSA-N 2-[[(2s)-1-[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-3-hydroxy-2-[[(2s)-2-[[(2s)-3-(1h-imidazol-5-yl)-2-[[(2s)-5-oxopyrrolidine-2-carbonyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)p Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 IGACZQNUZMBGFX-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 52906-92-0 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 0.000 description 1
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 1
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 description 1
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 1
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 1
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 1
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400001244 Cerebellin Human genes 0.000 description 1
- 101800001299 Cerebellin Proteins 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-OUBTZVSYSA-N Cobalt-60 Chemical compound [60Co] GUTLYIVDDKVIGB-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 102400000242 Dynorphin A(1-17) Human genes 0.000 description 1
- 108010065372 Dynorphins Proteins 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 description 1
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 101800002068 Galanin Proteins 0.000 description 1
- 102400001370 Galanin Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283891 Kobus Species 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 101800002372 Motilin Proteins 0.000 description 1
- 102000002419 Motilin Human genes 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 description 1
- 102400001103 Neurotensin Human genes 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051482 Prostatomegaly Diseases 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 108010026970 bursopoietin Proteins 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 1
- 238000000978 circular dichroism spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- JMNJYGMAUMANNW-FIXZTSJVSA-N dynorphin a Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 JMNJYGMAUMANNW-FIXZTSJVSA-N 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229940083930 factrel Drugs 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 1
- 108010077689 gamma-aminobutyryl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-lysinamide Proteins 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- 229960005122 gonadorelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N molport-023-220-247 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CN)[C@@H](C)O)C1=CNC=N1 SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N 0.000 description 1
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 208000006155 precocious puberty Diseases 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
Description
Oblast vynálezu patent č. 4,689,396,
Vynález se týká stabilních vodných formulací s vysokou koncentrací peptidových sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Hormon způsobující uvolnění luteinizačního hormonu (LHRH), který je také ' znám jako hormon uvolňující gonadotropin (GnRH), je dekapeptid se strukturou:
pGlu - His - Trp - Ser - Tyr - Gly - Leu - Arg - Pro - Gly NH2.
Vylučuje ho hypotalamus a váže se na receptory na podvěsku mozkovém a uvolňuje luteínizační hormon (LH) a hormon stimulující folikuly (FSH). LH a FSH stimulují pohlavní žlázy k syntéze steroidních hormonů. Je známa řada analogů LHRH, které zahrnují peptidy příbuzné k LHRH, které působí jako agonisty, a ty, jež působí jako antagonisty. (Zoladex, Physician's Desk Reference, 50 th Edition, pages 2858-2861 (1996); U.S. patent č. 3,914,412, vydaný 21. 10.
1975; U.S. patent č. 4,547,370, vydaný 15.
4,661,472, vydaný 28 vydaný 25. 8. 1987;
vydaný 25. 7. 1989; U.S. patent č. 5,198,533, vydaný 30. 3.
_1993; U.S patent č. 5, 480,868, vydaný 2 . 1. 1996; WO92/207 TI publikováno 26. 11. 1992; W095/00168 publikováno 5. 1. 1995; WO95/04540 publikováno 16. 2. 1995; Stability of Gonadorelin and Triptorelin in Aqueous Solution, V. J. Helm,· B. W. Muller, Pharmaceutical Research, 7/12, pages 1253-1256 (1990); New Degradation Product of Des-Gly10-NH2-LH-RHEthylamide (Fertirelin) in Aqueous Solution, J. Okada, T. Seo, F. Kasahara, K. Takeda, S. Kondo, J. of Pharmaceutical
1985; U.S. patent č. 4,851,385,
10.
4. 1987; U.S.
U.S. patent č.
''Λ
&
Sciences, 80/2, pages 167-170 (1991); Characterization of the Solution Degradation Product of Histrelin, a Gonadotropin Releasing Hormone (LHRH) Agonist, A. R. Oyler, R. E. Naldi, J. R. Lloyd, D. A. Graden, C. J. Shaw, M. L. Cotter, J. of Pharmaceutical Sciences, 80/3, pages 271-275 (1991); Parenteral Peptide Formulations: Chemical and Physical Properties of Native Luteinizing Hormone-Releasing Hormone (LHRH) and Hydrophobic Analogues in Aqueous Solution, M. F. Powell, L. M. Sanders, A. Rogerson, V. Si, Pharmaceutical Research, 8/10, pages 1258-1263 (1991)). Analogy LHRH jsou známy jako vhodné pří léčbě onemocnění, která jsou závislá na hormonech, jako je zhoubné bujení u prostaty, benigní prostatomegalie, endometrioza, hysteromyom, metrofibrom, předčasná puberta nebo zhoubné bujení u prsní žlázy a jako antikoncepce. (U.S. patent č. 5,480,868, vydaný 2. 1. 1996). Aplikace s nepřerušovaným uvolňováním aktivní látky se preferuje v obou případech, jak u látek příbuzných s agonistou LHRH, které po opakované aplikaci snižují počet dostupných receptorů tak, že dochází k potlačení produkce steroidních hormonů, tak i u látek příbuzných s antagonistou LHRH, které se musí aplikovat bez přerušení, aby došlo k trvalé inhibici endogenního LHRH (U.S. patent č. 5,480,868, vydaný 2.1.1996).
Nepřerušované parenterální podávání léků, zvláště peptidových léků, nese řadu výhod. V oboru je dobře známé použití implantovatelných systémů pro nepřerušované zavedení různých léků nebo jiných činidel. Typické systémy se popisují například v publikacích: U. S. patenty č. 5,034,229; 5,057,318 a 5,110,596.
Obecně je orální biodostupnost peptidů, které zahrnují sloučeniny příbuzné LHRH, malá (Degradation of
the LHRH Analog Nafarelin Acetate in Aqueous Solution, D. M. Johnson, R. A. Pritchard, W. F. Taylor, D. Conley, G. Zuniga,
K. G. McGreevy, Intl. J. of Pharmaceutics, 31, pages 125-129 (1986); Percutaneous Absorption Enhancement of Leuprolide, M. Y. Fu Lu, D. Lee, G. S. Rao, Pharmaceutical Research, 9/12, pages 1575-1576 (1992)).
V současné době prodávané vodné formulace LHRH, jeho analogů a příbuzných sloučenin, které se používají ve formě parenterálních injekcí, obecně obsahují relativně nízké koncentrace sloučenin příbuzných s LHRH (0,05 mg/ml až 5 mg/ml) a mohou také obsahovat excipienty, jako je manitol nebo laktóza (Lutrepulse (gonadorelinacetate for IV injection), Physician's Desk Reference, 50 th Edition, pages 980-982 (1996); Factrel (gonadorelin HC1 for subcutaneous or IV injection), Physician's Desk Reference, 50 th Edition, pages 2877-2878 (1996); Lupron (leuprolide acetate for depot suspension) , Physician''s Desk Reference, 50 th Edition, pages 2556-2562 (1996)). Takové formulace sloučenin příbuzných s LHRH se musí skladovat buď chlazené nebo po krátkou dobu při teplotě místnosti.
Dostupné skladované formulace sloučenin příbuzných s LHRH aplikované nepřerušovaným uvolňováním po dobu 1 až 3 měsíců zahrnují formulaci obsahující 15 % sloučeniny příbuzné s LHRH dispergované v matrici z kopolymerů kyselin D,L-mléčné a glykolové, která tvoří válec a do těla se zavádí podkožní injekcí (Zoladex, Physician's Desk Reference, 50 th Edition, pages 2858-2861 (1996)), a formulaci tvořenou mikropartikulemi, které zahrnují jádro tvořené sloučeninou příbuznou s LHRH a želatinou a obklopené kopolymerem kyseliny D,L-mléčné a glykolové. Tyto mikropartikule jsou suspendovány v ředidle vhodném pro podkožní nebo
Depot
Using intramuskulární injekci (Lupron (leuprolide acžtate for depot suspension), Physician's Desk Reference, 50 th Edition, pages 2556-2562 (1996)); Preparation of Three-Month
Injectable Microspheres of Leuprorelin Acetate
Biodegradable Polymers, Pharmaceutical Research, 11/8, pages 1143-1147 (1994)). Tyto produkty se musí skladovat při teplotě místnosti nebo nižší. Je známo, že vodné formulace sloučenin příbuzných s LHRH vykazují jak chemickou tak fyzikální nestabilitu, stejně jako degradaci po ozáření (Stability of Gonadorelin and Triptorelin in Aqueous Solution, V. J. Helm, B. W. Muller, Pharmaceutical Research, 7/12, pages 1253-1256 (1990); New Degradation Product of DesGly10-NH2-LH-RH-Ethylamide (Fertirelin) in Aquétous Solution, J. Okada, T. Seo, F. Kasahara, K. Takeda, S. Kondo, J. of Pharmaceutical Sciences, 80/2, pages 167-170 (1991);
Characterization of the Solution Degradation Product of Histrelin, a Gonadotropin Releasing Hormone (LHRH) Agonist, A. R. Oyler, R. E. Naldi, J. R. Lloyd, D. A. Graden, C. J.
of Pharmaceutical Sciences, 80/3, Parenteral Peptide Formulations:
Chemical and Physical Properties of Native Luteinizing Hormone-Releasing Hormone (LHRH) and Hydrophobic Analogues in Aqueous Solution, M. F. Powell, L. M. Sanders, A. Rogerson, V. Si, Pharmaceutical Research, 8/10, pages 1258-1263 (1991); Degradation of the LHRH Analog Nafarelin Acetate in Aqu©ous Solution, D. M. Johnson, R. A. Pritchard, W. F. Taylor, D. Conley, G. Zuniga, K. G. McGreevy, Intl. J. of Pharmaceutics, 31, pages 125-129 (1986); Pharmaceutical Manipulation of
Leuprorelin Acetate to Improve Clinical Performance, H.
Toguchi, J. of Intl. Medical Research, 18, pages 35-41 (1990); Long-Term Stability of Aqueous Solutions of
Shaw, M. L. Cotter, J pages 271-275 (1991);
Luteinizing Hormone-Releasing Hormone Assessed by an In-Vitro Bioassay an Liquid Chromatography, Y.F. Shi, R.J. Sherins, D. Brightwell, J.F. Gallelli, D.C. Chatterji, J. of Pharmaceutical Sciences, 73/6, pages 819-821 (1984); Peptide Liquid Crystals: Inverse Correlation of Kinetic Formation and Thermodynamic Stability in Aqueous Solution, M.F. Powell, J. Fleitman, L.M. Sanders, V.C. Si, Pharmaceutical Research, 119, pages 1352-1354 (1994); Solution Behavior of Leuprolide Acetate, an LHRH Agonist, as Determined by Circular Dichroism Spectroscopy, M.E. Powers, A. Adejei, M.Y. Fu Lu, M.C. Manning, Intl. J. of Pharmaceutics, 108, pages 49-55 (1994)).
Formulace, které se ukázaly jako stabilní (t90 asi 5 let), jsou velmi málo koncentrované (25 gg/ml) vodné pufrované roztoky (10 mM pufr, iontová sila 0,15), skladované při teplotě ne vyšší než teplota místnosti (25 °C) (Parenteral Peptide Formulations: Chemical and Physical Properties of Native Luteinizing Hormone-Releasing Hormone (LHRH) and Hydrophobic Analogues in Aqueous Solution, M.F. Powell, L.M. Sanders, A. Rogerson, V. Si, Pharmaceutical Research, 8/10, pages 1258-1263 (1991)).
Existuje potřeba stabilních vodných formulací s vysokou koncnetrací peptidů.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou stabilní vodné formulace, tvořené roztoky peptidových sloučenin ve vodě v koncentraci alespoň asi 10 %. Tyto stabilní formulace s vysokými koncentracemi se mohou skladovat při vyšších teplotách (např. 37 °C) po dlouhou dobu a zvláště jsou vhodné v implantovatelných systémech pro dlouhodobě vylučované léky (například po dobu 1 až 12 měsíců i déle) . Vodné formulace mohou popřípadě zahrnovat pufr, excipienty, ethanol (EtOH), povrchově aktivní činidlo nebo konzervační činidlo.
• · ·
V jednom aspektu jsou předmětem vynálezu stabilní vodné formulace peptidových sloučenin, které obsahují alespoň asi 10 % hmotnostních peptidové sloučeniny a vodu.
V dalším aspektu jsou předmětem vynálezu způsoby přípravy stabilní vodné formulace peptidové sloučeniny, zahrnující rozpuštění alespoň asi 10 % hmotnostních peptidové sloučeniny ve vodě.
V dalším aspektu jsou předmětem vynálezu způsoby léčby subjektu trpícího stavem, který může být zmírněn aplikací peptidové sloučeniny, zahrnující aplikaci účinného množství stabilní vodné formulace obsahující alespoň asi 10 % hmotnostních peptidové sloučeniny a vodu.
Vynález se zakládá na neočekávaném objevu, že rozpuštěním peptidové sloučenin ve vysokých koncentracích (tj. alespoň asi 10 %) ve vodě vznikají stabilní formulace. Dříve známé vodné formulace peptidových sloučenin, což jsou zředěné pufrované vodné roztoky obsahující excipienty, jako je EDTA nebo kyselina askorbová, které se musí skladovat při nízkých teplotách (4 až 25 °C), tvoří degradační produkty cestou, jako je kyselinou/bází katalyzovaná hydrolýza, deamidace, racemizace a oxidace. Naproti tomu nárokované formulace podle vynálezu stabilizují peptidové sloučeniny ve vysokých koncentracích při vyšších teplotách (např. 37 až 80 °C) , což umožňuje zavedení peptidů do implantovatelných zaváděcích systémů, což by jinak bylo nemožné.
Standardní peptidové a proteinové formulace jsou tvořeny zředěnými vodnými roztoky. Dva kritické aspekty formulace peptidů zahrnují rozpouštění a stabilizaci molekuly léku. Stability peptidů se obvykle dosahuje úpravou jednoho nebo více z následujících faktorů: pH, typ pufru, iontová síla, excipienty (EDTA, kyselina askorbová atd.). Naopak vysoce
| • | • | 4 | 4 « | 4 4 | 4 | 4 | 4 · | ||
| • | • | 4 4 | 4 | 4 | 4 4 | 4 | 4 4 | 4 | |
| i | 4 | ||||||||
| • | 4 | 4 | 4 4 | • | 4 4 | 4 | 4 | 4 4 4 | 4 |
| • | 4 | • | 4 | 4 | 4 | 4 | |||
| • | 4 | 4 4 4 | 4 4 | 4 4 4 4 | 4 | 4 | 4 4 |
koncentrované peptidy podle vynálezu vytvořené ve vodě tvoří stabilní roztoky.
Vynález dále zahrnuje použití vysoce koncentrovaného vodného roztoku peptidů při stabilizaci peptidových formulací proti chemické a fyzikální degradaci.
A. Definice:
Následující termíny mají tyto významy:
Termín chemická stabilita znamená, že se tvoří přijatelné procento degradačních produktů produkovaných chemickou cestou, jako je oxidace nebo hydrolýza. Formulace je zvláště považována za chemicky stabilní, jestliže se po dvou měsících při teplotě 37 °C netvoří více jak přibližně 20 % degradačních produktů.
Termín fyzikální stabilita znamená, že se tvoří přijatelné procento agregátů (např. dimerů, trimerů a větších forem). Formulace se zvláště považuje za fyzikálně stabilní, jestliže se po dvou měsících při teplotě 37 °C netvoří více jak přibližně 15 % agregátů.
Termín stabilní formulace znamená, že po dvou měsících při teplotě 37 °C alespoň 65 % peptidové sloučeniny zůstává chemicky a fyzikálně stabilní ' (nebo při ekvivalentních podmínkách při vyšší teplotě). Zvláště preferované formulace jsou ty, kde za těchto podmínek zůstává alespoň 80 % sloučeniny chemicky a fyzikálně stabilní. Více preferované stabilní formulace jsou ty, které nevykazují žádnou degradaci po sterilizaci ozářením (např. paprsky gama, beta nebo elektronovými paprsky).
Termíny peptid a/nebo peptidová sloučenina znamenají polymery, které obsahují až přibližně 50 aminokyselinových zbytků spojených dohromady amidovými vazbami (CONH). Tyto φ · vydaný 21. 10. 1975; U.S zahrnují analogy, deriváty, agonisty, antagonisty a farmaceuticky přijatelné sole libovolné z těchto sloučenin. Termíny také zahrnují peptidy a/nebo peptidové sloučeniny, které ve své struktuře zahrnují D-aminokyseliny, modifikované, derivatizované nebo přirozeně se nevyskytující aminokyseliny v D- nebo L- konfiguraci a/nebo peptomimetické jednotky.
Termín „sloučenina příbuzná s LHRH znamená hormon způsobující uvolnění luteinizačního hormonu (LHRH) a jeho analogy a farmaceuticky přijatelné sole. Termín „sloučenina příbuzná s LHRH zahrnuje okta-, nona- a dekapeptidové agonisty a antagonisty LHRH, stejně jako nativní LHRH. Zvláště preferované sloučeniny příbuzné s LHRH zahrnují LHRH, leuprolid, goserelin, nafarelin a jiné známé aktivní agonisty a antagonisty. (Zoladex, Physician's Desk Reference, 50 th Edition, pages 2858-2861 (1996); U.S. patent č. 3,914,412, patent č. 4,547,370, vydaný 15. 10.
4,661,472, vydaný 28. 4. 1987; U.S.
vydaný 25. 8. 1987; U.S. patent č.
7. 1989; U.S. patent č. 5,198,533, vydaný 30. 3. 1993; U.S. patent č. 5,480,868, vydaný 2. 1.
1996; WO92/20711 publikováno 26. ll. 1992; W095/00168 publikováno 5. 1. 1995; W095/04540 publikováno .16. 2. 1995;
Stability of Gonadorelin and Triptorelin in Aqueous Solution, V. J. Helm, B. W. Muller, Pharmaceutical Research, 7/12, pages 1253-3256 (1990); New Degradation Product of Des-Gly10NH2-LH-RH-Ethylamide (Fertirelin) in Aqueous Solution, J. Okada, T. Seo, F. Kasahara, K. Takeda, S. Kondo, J. of Pharmaceutical Sciences, 80/2, pages 167-170 (1991);
Characterization of the Solution Degradation Product of
Histrelin, a Gonadotropin Releasing Hormone (LHRH) Agonist,
1985; U.S patent č.
patent č. 4,689, 396,
4,851,385, vydaný 25 • · · • · ► · · · · ·
A. R.
Shaw, pages
271-275 (1991);
Chemical and Physical
IV injection), pages 2877-2878
Oyler, R. E. Naldi, J. R. Lloyd, D. A. Graden, C. J.
M. L. Cotter, J. of Pharmaceutical Sciences, 80/3,
Parenteral Peptide Formulations:
Properties of Native Luteinizing
Hormone-Releasing Hormone (LHRH) and Hydrophobic Analogues in Aqueous Solution, M. F. Powell, L. M. Sanders, A. Rogerson, V. Si, Pharmaceutical Research, 8/10, pages 1258-1263 (1991); Degradation of the LHRH Analog Nafarelin Acetate in Aqueous Solution, D. M. Johnson, R. A. Pritchard, W. F. Taylor, D. Conley, G. Zuniga, K. G. McGreevy, Intl. J. of Pharmaceutics, 31, pages 125-129 (1986); Percutaneous Absorption Enhancement of Leuprolide, Μ. Y. Fu Lu, D. Lee, G. S. Rao, Pharmaceutical Research, 9/12, pages 1575-1576 (1992); Lutrepulse (gonadorelin acetate for IV injection), Physician's Desk Reference, 50th Edition, pages 980-982 (1996); Factrel (gonadorelin HCl for subcutaneous or
Physician's Desk Reference, 50th Edition, (1996); Lupron (leuprolide acetate for subcutaneous injection), Physician's Desk Reference, 50th Edition, pages
2555- 2556 (1996) ; Lupron depot (leuprolide acetate for depot suspension), Physician's Desk Reference, 50th Edition, pages
2556- 2562 (1996)).
Termín „vysoká koncentrace znamená alespoň asi hmotnostních až hodnotu maximální rozpustnosti sloučeniny příbuzné LHRH.
, Termín „excipient znamená více nebo méně inertní látku ve formulaci, která se přidává jako ředidlo nebo jako vehikulum nebo pro dosažení určité formy nebo konzistence. Excipienty jsou odlišné od rozpouštědel, jako je EtOH, která se používají k rozpuštění léků ve formulacích, od neiontových povrchově aktivních látek, jako je Tween 20, které se používají k solubilizaci léků % určité ve formulacích, od konzervačních činidel, jako jsou benzylalkoholy a metyl10 «· ··
9 9 9 9 9 nebo propylparaben, které se používají při prevenci nebo inhibici mikrobiálního růstu.
Termín „pufrační schopnost,, znamená schopnost roztoku redukovat libovolné změny pH, ke kterým by došlo při přídavku kyseliny nebo báze, způsobenou přítomností směsi páru kyselina/zásada v roztoku.
Termín „polární aprotické rozpouštědlo znamená polární rozpouštědlo, které neobsahuje kyselý vodík a nepůsobí jako donor vodíkové vazby. Příklady polárních aprotických rozpouštědel jsou dimethylsulfoxid (DMSO), dimethylformamid (DMF), hexamethylfosfortriamid (HMPT) a n-methylpyrrolidon.
B. Příprava formulací:
Vynález se týká vysoce koncentrovaných kapalných vodných formulací peptidových sloučenin, které jsou stabilní po delší dobu při vyšších teplotách. Standardní zředěné vodné peptidové a proteinové formulace vyžadují k dosažení stability volbu typu pufru, iontové síly, pH a excipientů (např. EDTA a kyselina askorbová). Naproti tomu formulace podle vynálezu dosahují stabilizace peptidových sloučenin použitím vysokých koncentrací (alespoň asi 10 % hmotnostních) sloučeniny rozpuštěné ve vodě.
Příklady peptidů a peptidových sloučenin, které mohou být formulovány s použitím vynálezu, zahrnují peptidy, které mají biologickou aktivitu nebo které se mohou použít při léčbě -onemocnění nebo jiného patologického stavu. Uvedené peptidy zahrnují, ale nejsou omezeny na adrenokortikotropní hormon, angiotensin I a II, síňový natriuretický peptid, bombesin, bradykinin, kalcitonin, cerebellin, dynorfin A, endorfin alfa a beta, endotelin, enkefalin, epidermální růstový faktor, fertirelin, folikulární peptid uvolňující gonadotropin,
| • 4 | 4 | 4 4 | « » | 4 4 | |
| 4 4 | • | • · | 4 | 4 | 4 4 |
| 4 4 | 4 | 4 4 4 | 4 | • 44 | 4 |
| 4 4 | • | • 4 | 4 | 4 | |
| 4 4 | 4*4 | 4 4 | 4 4 4 4 | 4 4 |
• 4 galanin, glukagon, gonadorelin, gonadotropin, goserelin, peptid uvolňující růstový hormon, histrelin, inzulín, leuprolid, LHRH, motilin, nafarelin, neurotensin, oxytocin, somatostatin, substance P, faktor nekrózy nádoru, triptorelin a vasopressin. Mohou se také použít analogy, deriváty, antagonisty, agonisty a farmaceuticky přijatelné sole shora uvedených látek.
V závislosti na konkrétní formulované peptidové sloučenině se zvažují takové faktory, jako je iontová síla a pH. Například se zjistilo, že preferované vodné formulace leuprolidacetátu mají nízkou iontovou sílu roztoku a pH se pohybuje mezi přibližnými hodnotami 4 a 6.
Peptidové sloučeniny použitelné ve formulacích a metodách podle vynálezu se také mohou použít při tvorbě sole, s výhodou při tvorbě farmaceuticky přijatelné sole. Použitelné sole jsou známy v oboru a zahrnují sole anorganických kyselin, organických kyselin, anorganických bází nebo organických bází. Upřednostňované sole jsou acetátové sole.
Při použití podle vynálezu se preferují peptidové sloučeniny, které jsou hydrofilní a snadno rozpustné ve vodě. Odborník může jednoduše stanovit, které sloučeniny jsou použitelné na základě jejich rozpustnosti ve vodě, to, znamená, že sloučenina musí být rozpustná ve vodě alespoň asi z 10 % hmotnostních. V preferovaném případě tato hodnota také odpovídáfarmaceuticky přijatelnému množství. Zvláště preferované peptidové sloučeniny jsou sloučeniny příbuzné s LHRH, které zahrnují leuprolid a leuprolidacetát.
Poměr peptidu může kolísat v závislosti na sloučenině, na léčeném stavu, na rozpustnosti sloučeniny, na očekávané dávce a na délce aplikace (popisuje se například v
1.2
| • · • | 0 | • • 0 | 0 | 0 0 0 | 00 • 0 | 0 0 0 · · |
| • | • | • | • · | 0 | 0 0 | 00 · |
| • • 0 | • | • 0 0 0 | • | 0 00 | 0 · 0 0 0 0 | 0 0 0 |
publikacích: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Gilman et al., 7th ed. (1985) a Pharmaceutical Sciences, Remington, 18th ed. (1990)). Koncentrace peptidové sloučeniny se může pohybovat od hodnoty okolo 10 % hmotnostních až do hodnoty maximální rozpustnosti sloučeniny. Preferované rozmezí je od přibližné hodnoty 20 až do hodnoty přibližně 60 % hmotnostních. V současné době se více preferuje rozmezí okolo 30 % až do hodnoty okolo 50 % (hmotnost/hmotnost) a nejvíce se preferuje rozmezí okolo 35 % až do hodnoty okolo 45 % (hmotnost/hmotnost) .
Obecně se stabilní formulace podle vynálezu mohou připravovat jednoduše rozpuštěním terapeuticky přijatelného množství požadované peptidové sloučeniny ve vodě, avšak je možno provést úpravu hodnoty pH.
Odborníkovi je známo, že je přínosné do farmaceutických peptidových formulací přidávat pufry, excipienty, rozpouštědla, jako je ethanol, solubilizátory, jako jsou neiontová povrchově aktivní činidla, a konzervační činidla (uvádí se například v publikaci: Pharmaceutical Sciences, Remington, 18th ed. (1990)). Taková činidla se mohou přidat do formulací s nárokovanou ochranou.
C. 'Metodologie
Zjistilo se, že stabilní nevodné formulace peptidových sloučenin se mohou připravit rozpuštěním peptidové sloučeniny ve vysoké koncentraci (alespoň asi 13 %) ve vodě.
Tyto peptidové formulace, konkrétně formulace s LHRH příbuzné sloučeniny leuprolidu byly testovány na stabilitu tak, že se látky vystavily urychlenému stárnutí při vyšší teplotě a měřila se chemická a fyzikální stabilita formulací. Výsledky těchto studií (jsou uvedeny například v tabulce č. III a na obrázcích č. 1, 2a • ·
6) ukazují, že tyto formulace jsou stabilní za podmínek, které se blíží nebo přesahují podmínky skladování při teplotě 37 °C po dobu jednoho roku.
Také se testovala stabilita formulací obsahujících peptidové sloučeniny, které se připravily zde popsaným způsobem, po ozářením gama paprsky v intenzitě 2,5 megarad. Výsledky uvedené v tabulce č. IV ukazují, že tyto formulace zůstaly po takovém ozáření chemicky a fyzikálně stabilní. Formulace ozářené elektronovými paprsky také zůstaly stabilní.
Jak se uvádí v tabulce č. I testovala se stabilita rozsáhlé řady peptidových formulací, zvláště leuprolidu, goserelinu, LHRH, angiotensinu I, bradykininu, kalcitoninu, inzulínu trypsinogenu.3 vasopresinu tím, že se rozpustily (nebo se pokusily rozpustit) ve vodě, pak se vystavily zrychlenému stárnutí při vyšších teplotách. Měřila se stabilita formulací. Výsledky se uvádějí v tabulce č. I, jako poločasy rozpadu při teplotě 37 °C, přičemž předpokládaná hodnota Ea je 22,2 kcal/mol. Řada testovaných peptidů je rozpustná ve vodě a zůstávají za testovaných podmínek stabilní. Rozpustnost určitého peptidů ve vodě a stabilita výsledného roztoku je snadno stanovitelná za použití rutinních procedur, které jsou dobře známy v oboru.
Tabulka č. I: Stabilita peptidů vytvořených ve vodě
| Formulace | Poločas rozpadu* (teplota) |
| 40 % leuprolid | 9,7 let (37 °C) |
| 40 % goserelin | 19,3 měsíce (80 °C) |
| 20 % LHRH | 2,5 let (65 °C) |
| 20 % angiotensin I | nerozpustný gel (65 °C) |
| 20 % bradykinin | 8,5 měsíce (65 °C) |
| 40 % kalcitonín | nerozpustný (80 °C) |
| 20 % kalcitonín | 9,6 měsíce (80 °C) |
| 5% kalcitonín | 23,5 měsíce (50 °C) |
• ·
| 20 % inzulín | Nerozpustný gel (65 °C) |
| 40 % trypsinogen | Nerozpustný gel (65 °C/80 °C) |
| 20% trypsinogen | Nerozpustný gel(65 °C) |
| 40 % vasopresin | Degradovaný (80 °C) |
| 20 % vasopresin | 14,3 dny (65 °C) |
| ‘poločas rozpadu při teplotě 37 °C se odhaduje Ea = 22,2 kcal/mol |
Formulace 40 % leuprolidu ve vodě skladovaná po dobu šesti měsíců při teplotě 37 °C vykazuje lineární degradaci, což se měří celkovou ztrátou peptidu v roztoku. Analýza těchto dat poskytla hodnotu aktivační energie (Ea) 22,2 kcal/mol a t90 je 13,8 měsíců, což vykazuje stabilitu těchto formulací při vyšších teplotách.
Neočekávaně se také zjistilo, že jisté peptidové formulace podle vynálezu jsou bakteriostatické (to znamená, že inhibují bakteriální růst), bakteriocidní (to znamená, že způsobují odumírání bakterií) a sporicidní (to znamená, že usmrcují spory). Zvláště leuprolidové formulace v koncentraci 50 až 400 mg/ml vykazují, bakteriostatickou, bakteriocidní a sporicidní aktivitu. Stabilita vzorků nebyla ovlivněna vnesením bakterií, což naznačuje, že enzymy uvolněné z odumřelých a lyžovaných bakterií nepříznivě neovlivňují stabilitu produktu. Tato skutečnost naznačuje, že uvedené formulace nezpůsobují enzymatickou aktivitu. ..............
O některých peptidech, například o kalcitoninu a leuprolidu, se ví, že jsou fyzikálně nestabilní. Když se vnesou do vodného roztoku vykazují agregaci, rosolovatí a tvoři vlákna. Leuprolid například zrosolovatí, když se zvýší koncentrace peptidu, přidají se sole nebo je-li jemně míchán. Zlepšení fyzikální stability umožní jednoduší parenterální ·· ·· « · · · aplikaci za použití implantovatelných systémů pro zavádění léků.
Dále se zjistilo, že, když se přidají polární aprotická rozpouštědla, jako je DMSO, k vodným formulacím jistých peptidů, jako je leuprolid, goserelin a kalcitonin, předejde se rosolovatění formulací. To je zřejmě protone peptidy v nevodných polárních aprotických rozpouštědlech tvoří konformaci náhodné šroubovice/alfa helixu, která se nemění na strukturu beta listu a proto nedojde ke tvorbě gelu. Pak tyto rozpouštědla působí proti tvorbě gelu.
Dále, studie gelových vodných formulací leuprolidu (370 mg/ml) skladovaných při teplotě 37 °C po dobu 6 měsíců vykazují podobný profil chemické stability, jako se určil RPHPLC. Výsledky jsou zobrazeny na obrázku č. 8. Podobně se studovala stabilita kapalných a rosolovitých (gel se vytvořil mícháním) vodných leuprolidových formulací (370 mg/ml) in vitro při teplotě 37 °C a in vivo v krysách. Výsledky jsou uvedeny v tabulce č. II a ukazují, že jak gelové tak i kapalné formulace zůstávají stabilní po dobu 18 týdnů.
Tabulka č. II: Studie stability kapalných a gelových vodných leuprolidových formulací.
| Studie | doba (týdny) | kapalina (zbývající %) | gel (zbývající %) |
| Dlouhodobá stabilita | 6 | 98,00 | |
| Dlouhodobá stabilita | 12 | 91,50 | |
| Dlouhodobá stabilita | 18 | 93, 50 | |
| Krysy | 4 | 94, 80 | |
| Krysy | 6 | 93, 50 | |
| Krysy | 12 | 92,30 | |
| Krysy | 18 | 92, 60 |
4 ·· ·· 44 ··
4 44 « · · 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 »4*4
4 4 4 < 4 · 4<4 444
444 4·4 4 4
Hlavním znakem vynálezu je skutečnost, že vodné roztoky obsahující vysoké koncentrace peptidových sloučenin jsou stabilní při vysokých teplotách po dlouhou dobu. Tyto formulace jsou tedy výhodné v tom, že se mohou přepravovat a/nebo skladovat po dlouhou dobu při teplotě místnosti nebo vyšší. Tyto formulace jsou také vhodné při použití v implantovatelných dodávacích systémech.
Přehled obrázků na výkrese
Obrázek č. 1 dokládá stabilitu 40% roztoku leuprolidacetátu ve vodě po dvou měsících při teplotě 80 °C, měřeno pomocí HPLC s reverzními fázemi (RP-HPLC).
Obrázek č. 2 znázorňuje stejný vzorek, jako je na obr. č. 1, nanesený na vylučovací chromatografií na základě velikosti (SEC). Obrázek dokazuje, že dochází k velice nízké agregaci a pokud agregace existuje, je tvořena dimerními a trimerními produkty bez agregátů vyššího řádu.
Obrázek č. 3 znázorňuje Arrheniovu závislost dokumentující úbytek leuprolidu ze 40% roztoků leuprolidacetátu ve vodě.
Obrázek č. 4 dokládá chemickou a fyzikální stabilitu 40% leuprolidacetátového roztoku ve vodě po přibližně třech měsících při teplotě 80 °C.
Obrázek č. 5 dokládá úbytek leuprolidacetátu odpovídající kinetice pseudo-prvního řádu - ze 4 0% roztoku - ve vodě během tří až šesti měsíců při teplotách 37 °C, 50 °C, 65 °C a 80 °C.
Obrázek č. 6 znázorňuje chemickou a fyzikální stabilitu 40% roztoku leuprolidacetátu ve vodě po devíti měsících při teplotě 37 °C.
·· ·· • · · · • · 4
• 44 *
Obrázek č. 7 znázorňuje stabilitu 30% roztoku goserelinu v acetátovém pufru a manitolu po 14 dnech při teplotě 80 °C.
Obrázek č. 8 ukazuje, že jak gelové, tak nezgelovatělé vodné formulace leuprolidu (370 mg/ml) zůstávají stabilní po dobu 6 měsíců při teplotě 37 °C.
Příklady provedení vynálezu
1. Příprava leuprolidacetátových roztoků.
Leuprolidacetát (získaný například od firmy Mallinckrodt, St. Louis, Missouri) se zvážil a přidal v příslušné hmotnostní koncentraci ke zváženému množství vehikula (sterilní destilovaná voda, ethanol/voda nebo voda s neiontovým povrchově aktivním činidlem) a pak se za jemného míchání nechal rozpustit.
Není-li uvedeno jinak, byl obsah volné leuprolidové báze vypočten z dokumentu analýzy hodnot účinnosti jako 37 % volné báze. To odpovídalo 40 % leuprolidacetátu, není-li uvedeno jinak.
2. Příprava rezervoárů.
Rezervoáry implantovatelných systémů pro zavádění léčiv (popsané v US patentové přihlášce č. 08/595,761) se naplnily příslušným roztokem leuprolidacetátu. U naplněných systémů se pak testovala stabilita. Formulace se vnesly do titanových 'nebo polymerových rezervoárů a každýkonec se zablokoval polymerní zátkou. Naplněný rezervoár se zatavil do polyfóliového sáčku a umístil se do pícky pro testování stability.
• · • · ·· ·· • · · · • · · • · * • · · ·· ···· ·· ·· • · Λ · • · · · • 4 · * · · ·« ··
Je nutné poznamenat, že formulace uvnitř rezervoáru uvedených systémů jsou zcela izolovány od vnějšího prostředí.
3. HPLC s reverzními fázemi (RP-HPLC).
se stanovila koncentrace použití eluce gradientem
U všech testovaných vzorků leuprolidu a % plochy píku za v testu HPLC s reverzními fázemi s chlazeným autosamplerem (při teplotě 4 °C), aby se minimalizovala degradace vzorku.
Podmínky chromatografie byly následující.
Podmínky RP-HPLC
| Popis | Parametr |
| kolona | HaiSil C18, 4,6x250 mm, S/N 5103051 |
| průtoková rychlost | 0,8 ml/min |
| nanesený objem | 20 μΐ |
| detekce | 210 nm |
| čas retence leuprolidu | Mezi 25 až 30 minutami |
| mobilní fáze | A = 100 mM fosforečnan sodný, pH 3,0 B = 90 % acetonitril / voda |
| gradient | Min 0 5 25 40 41 46 46,1 50 %B 15 26,5 26,5 65 85 85 15 15 |
Leuprolidové standardy (ve vodě) ve 4 až 6 různých koncentracích, typicky mezi 0,1 až 1,2 mg/ml, se testovaly společně se vzorky, u nichž se testovala stabilita. Vzorky pro testy stability byly obklopeny standardními sádami, přičemž mezi standardními sadami nebylo více než 40 vzorků. Všechny píky mezi prázdným objemem a 45 minutami průběhu testu byly integrovány. Integrované plochy plků pro leuprolidové standardy byly vyneseny do grafu jako funkce koncentrace. Pak byla pro vzorky stability vypočtena koncentrace leuprolidu pomocí lineární regrese. % plochy plků v případě
píku leuprolidu, součet všech píků, které se vymyly před leuprolidem (označeno jiné) a součet všech píků eluovaných po leuprolidu (označeno agregáty) se také zaznamenaly a vynesly do grafu, jako funkce času eluce vzorků.
4. Vylučovací chromatografie na základě velikosti (SEC).
U vybraných vzorků, kde se testovala stabilita, se analyzovala % plocha píků a molekulové váhy za použití testu SEC s izokratickým roztokem a s chlazeným autosamplerem (při teplotě 4 °C) . Podmínky chromatografie jsou uvedeny dále v textu.
Podmínky SEC chromatografie
| Popis | Parametry |
| Kolona | Pharmacia Peptide, HR 10/30, 10 x 300 mm |
| průtoková rychlost | 0, 5 ml/min |
| nanesený objem | 20 μΐ |
| Detekce | 210 nm |
| čas retence leuprolidu | Přibližně 25 minut |
| mobilní fáze | 100 mM fosforečnan amonný, pH 2,0; 200 mM chlorid sodný; 30 % acetonitril |
Při výpočtu molekulové váhy je potřeba znát objem dutiny a celkový objem kolony. Pro stanovení objemu dutiny- a celkového objemu se použily standardy s vysokou molekulovou hmotností Bio-Rad a 0,1 % aceton. Zaznamenaly se retenční časy prvního píku u standardu Bio-Rad a acetonového píku a převedly se na objemové jednotky za použití rovnic uvedených dále v textu. Protože tyto hodnoty jsou konstantní pro určitou kolonu SEC a systém HPLC, objem dutiny a celkové objemy se musí stanovit vždy, když se provedou změny na koloně SEC nebo v systému HPLC. Pak se vzorky testovaly klasickým průběhem testu. Standardní směs obsahovala přibližně 0,2 mg/ml následujících peptidů: bursin (molekulová hmotnost je 449), peptid WLFR (molekulová hmotnost je 619), angiotensin (molekulová hmotnost je 1181), GRF (molekulová hmotnost je 5108) a cytochrom C (molekulová hmotnost je 12 394) . Tyto standardy se vybraly, protože měly srovnatelnou molekulovou hmotnost s leuprolidem a všechny měly hodnotu pí (9,8 až 11,0) podobnou leuprolidu.
% plochy píků se zaznamenaly v případě všech píku. Molekulové hmotnosti separovaných specií se vypočítaly za použití rovnic uvedených dále v textu.
Vs = průtoková rychlost (ml/min) x retenční čas píku vzorku (min)
Vo = průtoková rychlost (ml/min) x retenční čas píku objemu dutiny (min)
Vt = průtoková rychlost (ml/min) x retenční čas celkového objemu píku (min)
Kd = Vs - Vo Vt - Vo kde Vs je standardní objem nebo objem vzorku Vo je objem dutiny ______ _____ . Vt je celkový objem
Vs se vypočítal pro každý pík peptidového standardu. Pak se vypočítala hodnota Kd pro každý peptidový standard za použití hodnot Vt a Vo, které se stanovily dříve. Křivka lineární regrese z grafu závislosti logaritmus molekulové hmotnosti versus Kd-1 se použila pro stanovení molekulových hmotností pro každý pík vzorku, u kterých se stanovovala
stabilita. Zaznamenaly se % oblasti plků vzorků ke stanovení stability.
5. Přístrojové vybavení a materiály.
Přístrojové vybavení a materiály používané při RP-HPLC a SEC byly následující:
HPLC systém Waters Millennium obsahující autosampler 717, čerpadlo 626, kontrolní jednotku 6000S, fotodiodový detektor 900 a detektor indexu lomu 414 (Waters Chromatography, Milford, MA) zkumavky pro HPLC pro 48 pozic a pro 96 pozic (Waters Chromatography, Milford, MA)
HaiSil C18, 120 A, 5 μιη 4, 6 x 250 mm kolona HPLC
| (Higgins Analytical, Mountain View, | CA) | |||
| Pharmacia Peptide, | HR | 10/30 | kolona SEC | (Pharmacia |
| Biotech, Piscataway, NJ). | ||||
| 6. Čistota. | ||||
| Vzorky pro stanovení | stability | se analyzovaly | za použití | |
| RP-HPLC. Podíl plochy | pod | křivkou _v případě | píku pro |
leuprolid a součtu ploch pod křivkou všech píků dal % čistoty. Je nutné poznamenat, že data % koncentrace prezentované s daty % čistoty (uvedeno v příkladech 5, 6, a 7) jsou neprůkazná-. Analytické metody používané pro. stanovení % koncentrace v těchto experimentech nejsou spolehlivé.)
Příklad 1: Akcelerovaná studie stability leuprolidacetátových formulací.
Připravily se formulace 40 % (hmotnost/hmotnost) leuprolidacetátu (ekvivalenty 37 % leuprolidové volné báze) buď ve sterilní vodě, etanolu/vodě (70/30) nebo ve vodě s Í0 ι· ·· » « ·· · ·· · β % Tween 20 výše popsaným způsobem a použily se k naplnění rezervoárů implantovatelných systémů pro zavedení léků, popsaných také výše. Některé rezervoáry se připravily z polymerových materiálů, zatímco některé byly titanové.
Naplněné systémy se vystavily akcelerovanému stárnutí skladováním při vyšších teplotách (80 °C až 88 °C) v inkubátoru (Precision Scientific nebo Thelco) po dobu sedmi dní. To odpovídá přibližně 1,5 roku při teplotě 37 °C nebo přibližně čtyřem rokům při teplotě místnosti (25 °C) za předpokladu, že hodnota aktivační energie (Ea) je 22,2 kcal/mol.
Vzorky se analyzovaly výše popsaným způsobem za použití RP-HPLC a SEC, aby se stanovila chemická a fyzikální stabilita stárnoucích formulací.
Výsledky uvedené v tabulce č. III ukazují, že tyto vodné formulace jsou schopny udržet stabilitu LHRH-příbuzné sloučeniny leuprolidu. V každém případě se zachovalo alespoň 65 % leuprolidu. Během studie se však z rezervoáru vypařilo velké množství formulace s EtOH, což naznačuje, že dlouhodobé skladování při zvýšené teplotě s vysokou koncentrací těkavého rozpouštědla, jako je EtOH, může být problematické. Zjistilo se, že formulace obsahující 10 % neiontového povrchově aktivního činidla Tween 20 není stabilnější než vodné roztoky bez tohoto solubilizátoru.
Tabulka' č. III: Stabilita 40 % leuprolidacetátových vodných formulací po sedmi dnech při vyšších teplotách.
| Teplota (°C) | Materiál rezervoáru | Formulace | % leuprolidu po 7 dnech |
| 88 | polymer | 40 % ve vodě | 68 |
· ·» ·· • ··
| 88 | titan | 40% ve vodě | 71 |
| 88 | polymer | 40% ve vodě | 66* |
| 88 | polymer | 40 % v EtOH/H20 (70/30) | 8 5*. |
| 88 | polymer | 40% v 10 % Tween 20 | 65 |
| 80 | polymer | 40 % ve vodě | 83 |
| 80 | polymer | 40 % ve vodě | 80 |
| 80 | polymer | 40 % ve vodě | 78 |
| 80 | polymer | 40% ve vodě | 79 |
| 80 | polymer. | 40 % ve vodě | 83 |
| 80 | polymer | 40 % ve vodě | 77 |
| 80 | polymer | 40 % ve vodě | 79 |
| 80 | polymer | 40% ve vodě | 74 |
| 80 | polymer | 40% ve vodě | 88 |
» vypařilo se 10 % »» vypařilo se 60 %
Příklad 2: Studie stability ozářených leuprolidacetátových formulací.
Formulace 40 % hmotnostních leuprolidacetátu (ekvivalent 37 % leuprolidové volné báze) ve vodě byly připraveny výše popsaným způsobem a použily se pro naplnění rezervoárů systémů pro zavedení léků, také výše popsaným způsobem. Některé rezervoáry jsou připraveny z polymerních materiálů a jiné z titanu.
Naplněné systémy byly podrobeny ozařování gama paprsky v intenzitě 2,5 megarad. Vzorky se poslaly do Sterigenics (Tustin, California) a ozářily se po šaržích gama paprsky (kobalt 60) . Pak byly vzorky podrobeny zrychlenému stárnutí jako v příkladu 1. Vzorky označené „chlazené se posílaly a ozařovaly na suchém ledu. Vzorky se odebraly v den 0 a v den 7 a analyzovaly se výše popsaným způsobem za použití RP-HPLC a SEC, aby se stanovila chemická a fyzikální stabilita ozářených formulací.
• ·
| »·*« · ♦ * · ♦ · ♦ J « ·· ·· · ···· g » * · · · · · ······ « 'ti · · · · ·« ·«· ♦· ···· «· ·'· | |
| 24 | |
| Výsledky uvedené v tabulce č. | IV ukazují, že tyto |
| leuprolidacetátové formulace jsou po | ozáření stabilní. V |
| každém případě se zachovalo alespoň 65 | % leuprolidu s nízkým |
stupněm tvoření agregátů.
• · · ♦ · • » • · «· · ·· «...
Tabulka č. IV: Stabilita 40 % (hmotn./hmotn.) leuprolidacetátových vodných formulací po
Ό (ti d
(ti θ' <υ g
ID
CN >0
4->
•H
N d
o
4->
d
-H •H >ď a
>t w
d a
(ti a
(ϋ g
(ti tn
Ή d
ω >d '(ti
N o
| SEC | den 7 | % dimeru /trimeru | 04 v n | 1-1 (Ό | l-1 n | CN | O |
| % monomeru | 80,9 | CsJ OO | 80,3 | σι co | co CD σ | ||
| den 0 | % dimer /trimeru | C\] I-1 | 0,2 | 0,2 | ,—| *>K i—l | o | |
| % monomeru | 90, 4 | CO «X σ σ | ΟΊ CO | Lf) 00 σι | CO σ σ | ||
| % leyuprolidu sedmý den (RP-HPLC) | LQ Γ> _______ | i st. | σ | CO co | o d 0 > o d (ti 4-4 ω Ή d 0 £ | ||
| Ozáření | ano | ne | chlazeno | ano | ne | ||
| Formu láce | o\° >0 Ό O 0 o Ν’ > > | 40 % ve vodě | 40 % ve vodě | 40 % ve vodě | 40 % ve vodě | ||
| CL> 1 <L> '(ti 4-4 '(ti N O (0 -H 0 > d í-ι d d d | >1 i—1 M o 0 a g | rH d O 0 a g | Póly mer | tita n | tita n |
• «
Příklad 3: Dlouhodobá akcelerovaná studie stability leuprolidacetátu ve vodě.
Připravily se roztoky 40% leuprolidacetátu (hmotnost./hmotnost.) ve vodě, které se naplnily do rezervoárů a skladovaly se po dobu 2 měsíců při teplotě 80 °C a podrobily se analýze, jak se popisuje shora v textu. Výsledky zobrazené na obr. č. 1 (RP-HPLC) a č. 2 (SEC) ukazují, že se po dvou měsících získalo 81,1 % leuprolidu, pouze s 14,6 % chemickou degradací a 5,1 % fyzikální agregací.
Připravily se roztoky 40% leuprolidacetátu (hmotnost./hmotnost.), naplnily se do rezervoárů, skladovaly se a podrobily se analýze, jak se popisuje shora v textu. Obrázek č. 4 zobrazuje graf pro leuprolid a jeho produkty chemické a fyzikální degradace, které se získaly během tří měsíců. Součet těchto tří elementů se také prezentuje jako hmotnostní bilance. Výsledky ukazují, že můžeme s jistotou prokázat, že pro každý peptidový materiál, jak intaktní leuprolid nebo degradační specie, studie stability nepostrádají žádný neznámý degradační proces nebo produkt.
Připravily se roztoky 40% leuprolidacetátu (hmotnost./hmotnost.) ve vodě, naplnily se do rezervoárů a skladovaly se při teplotě 37 °C, 50 °C, 65 °C nebo 80 °C a podrobily se analýze za použití RP-HPLC, jak se popisuje shora v textu. Výsledky uvedené na obrázku č. 5 ukazují ztrátu leuprolidu z těchto roztoků po dobu tří až šesti měsíců a ukazují, že degradace leuprolidu odpovídá pseudokinetice prvního řádu. Jak se popisuje dále v textu, obrázek č. 3 ukazuje, že průběh degradace leuprolidu ve vodě odpovídá lineárním Arrheniovým kinetikám. Proto akcelerované studie
Q
-i ·> o o
O 0 > ň i ú 3 O 3
3 3 '3 3 σ»)o
0 Q»j
0 3 O
3 3 3
3«·! 30 0
3
p.O > Q stability jsou platné metody sloužící pro odhad stability leuprolidu a extrapolapt Připravily se e na teplotu 37 °C. roztoky- 40% leuprolidacetátu (hmotnost./hmotnost.) ve vodě, naplnily se do rezervoárů a skladovaly se při teplotě 37 °C, 50 °C, 65 °C nebo 80 °C a podrobily se analýze za použití RP-HPLC, jak se popisuje shora v textu. Výsledky se vypočítaly způsobem, jak se popisuje v publikaci Physical Pharmacy: Physical Chemical Principles in the Pharmaceutical Sciences, 3rd ed., Martin et al., Chapter 14 (1983) a ukazují, že hodnota Ea těchto roztoků je 22,2 kcal/mol a hodnota t90 je 13,8 měsíců. Data jsou uvedena dále; v textu a Arrheníovo grafické znázornění dat je zobrazeno na obr. č. 3.
| Voda | ||
| °c | Kobs (měsíce | ti/2 (měsíce) |
| 37 | 7,24 x 10’3 | 95,7 |
| 50 | 3,21 x 10’2 | 21,6 |
| 65 | 0,111 | 6,3 |
| 80 | 0, 655 | Μ |
Ea - 22,2 kcal/mol
Příklad 4: Dlouhodobá studie stability leuprolidacetátu ve vodě.
Chemická stabilita 40 % roztoků leuprolidacetátu připravených a analyzovaných způsobem, který se popisuje shora v textu, je zobrazen na obrázku č. 6. Po 9 měsících při teplotě 37 °C bylo přítomno více jak 85 % (88,3 %) leuprolidu s .méně než. 10 % ’ (8,4 %) produktů 'chemické degradace, (na íobrázku zobrazeno jako časné na. základě profilu RP-HPLC) a' s méně než 5 % (3,5 %) fyzikální agregace (na obrázku zobrazeno jako pozdní na základě dat RP-HPLC, v souladu s daty SEC).
·' · ♦ ·
·· ·· ft » » · • · · ft • · 9 · ft ·
Připravily se 15 % formulace (hmotnost/hmotnost) nafarelinu v acetátovém pufru s 3 % manitolem, jak se popisuje shora v textu, a umístily se do polymerových kontejnerů.
Kontejnery se skladovaly v inkubátoru při teplotě 37 °C po dobu jednoho měsíce.
Vzorky se analyzovaly za použití RP-HPLC za účelem stanovení chemické stability formulací, které prošly procesem stárnutí.
Výsledky uvedené dále v textu ukazují, že tyto vodné formulace jsou schopny si udržet stabilitu LHRH-příbuzné sloučeniny nafarelinu. V každém případě se zachovalo alespoň 99 % nafarelinu.
| Lék | vehikl | % čistoty | koncentrace % |
| Nafarelin | Acetátový pufr/manitol | 98, 8 | 18,3 |
Modifikace shora uvedených módů, ke kterým dochází v různých provedeních vynálezu, jsou odborníkovi zřejmé.
·'»
Claims (31)
- PATENTOVÉ NÁROKY • « «· ♦ ♦ » · · · · , . ·· »»··99* • ♦ ·♦·· ·· ·,.· ·· 9 99, ···♦Změn ároky1. Stabilní vodná formulace sloučeniny příbuzné peptidu, vyznačující se tím, že zahrnuje:(b) alespoň asi 10 % hmotnostních nejméně jedné peptidové sloučeniny; a (c) vodu, přičemž uvedená formulace je stabilní při teplotě 37 °C po dobu alespoň 3 měsíců.
- 2. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň přibližně 30 % hmotnostních peptidové sloučeniny.Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedená peptidové sloučenina je sloučenina příbuzná s LHRH.
- 4. Formulace podle nároku 3, vyznačující se tím, žě uvedená peptidové sloučenina je vybrána ze skupiny zahrnující leuprolid, LHRH, nafarelin a goserelin.
- 5. Formulace podle nároku 1, vyznačující setím, že je po ozáření stabilní.
- 6. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že je při teplotě 80 °C stabilní alespoň po dobu dvou měsíců.
- 7. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že je při teplotě 37 °C stabilní alespoň po dobu jednoho roku.
- 8. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, žeje adaptována pro použití v implantovatelném systému pro dodávání léčiva.
- 9. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jednu látku vybranou ze skupiny zahrnující pufr, excipient, rozpouštědlo, solubilizátor a konzervační činidlo.
- 10. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e v podstatě obsahuje asi 30 % až asi 50 % hmotnostních sloučeniny příbuzné LHRH leuprolidacetátu ve sterilní destilované vodě.
- 11. Formulace podle nároku 1, tvořící gel.
- 12. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že' dále obsahuje alespoň jedno nevodné polární aprotické rozpouštědlo.
- 13. Formulace podle nároku 12, vyznačující se ťí m, ž éuvedeným nevodným polárním aprotickým rozpouštědlem je DMSO nebo DMF.
- 14. Způsob přípravy stabilní vodné formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že se rozpustí alespoň asi 10 % hmotnostních přinejmenším jedné peptidové sloučeniny ve vodě.Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že se rozpustí alespoň asi 30 % hmotnostních peptidové sloučeniny.
- 16. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že uvedená peptidové sloučenina je sloučenina příbuzná s LHRH.
- 17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že uvedená peptidová sloučenina je vybrána ze skupiny zahrnující leuprolid, LHRH, nafarelin a goserelin.
- 18. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že se dále přidá alespoň jedna látka vybraná ze skupiny zahrnující pufr, excipient, rozpouštědlo, solubilizátor a konzervační činidlo.
- 19. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, ž e se ve sterilní destilované vodě rozpustí asi 30 až asi 50 % hmotnostních s LHRH příbuzné sloučeniny leuprolidacetátu.
- 20. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že dále zahrnuje přidání alespoň jednoho nevodného polárního aprotického rozpouštědla. ,
- 21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že uvedeným nevodným polárním aprotickým rozpouštědlem je DMSO nebo DMF.
- 22. Způsob léčby subjektu trpícího stavem, který může být zmírněn aplikací peptidové sloučeniny, vyznačující se tím, že se uvedenému subjektu podává účinné množství formulace podle nároku 1.
- 23. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, parenterální aplikace.
- 24. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, dlouhodobá nepřetržitá aplikace.ž e uvedená aplikace je ž e uvedená aplikace je
- 25. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že uvedená aplikace se provede použitím implantovatelného systému pro dodávání léčiv.
- 26. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že uvedeným stavem je zhoubné bujení prostaty a uvedenou peptidovou sloučeninou je leuprolid.
- 27. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že se denně aplikuje alespoň asi 80 mikrogramů leuprolidu.
- 28. Způsob podle nároku 27, -- * .vyznačující se tím, že uvedená denní aplikace trvá po dobu vybranou ze skupiny zahrnující 3 měsíce, 6 měsíců a 12 měsíců.
- 29. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že uvedená denní aplikace po uvedenou dobu je nepřerušovaná aplikace, '4 4 4« >44 « ·· 4 4 44 ·· > '4 4 ’44'· prováděná použitím implantovatelného systému pro dodávání léčiv.
- 30. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že uvedeným stavem je zhoubné bujení prostaty a uvedeným peptidem je antagonista LHRH.
- 31. Stabilní vodná formulace peptidové sloučeniny, vyznačující se tím, že obsahujeb) alespoň asi 10 % hmotnostních přinejmenším jedné peptidové sloučeniny; ac) vodu, přičemž uvedená formulace vykazuje bakteriostatickou, baktericidní nebo sporicidní aktivitu, aniž se použije běžné bakteriostatické, bakteriocidní nebo sporicidní činidlo.
- 32. Způsob přípravy stabilní vodné formulace podle nároku 31, vyznačující se tím, že se rozpustí alespoň jedna peptidová sloučenina ve vodě pod podmínkou, že se do formulace nepřidá žádné běžné bakteriostatické, baktericidní nebo sporicidní činidlo.
- 33. Způsob léčby subjektu trpícího stavem, který může být zmírněn aplikací peptidové sloučeniny, vyznačující se t í m, že se uvedenému 'subjektu podá účinné množství formulace podle nároku 31.444 ···Čas (min.)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2119996P | 1996-07-03 | 1996-07-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ433998A3 true CZ433998A3 (cs) | 1999-04-14 |
| CZ298464B6 CZ298464B6 (cs) | 2007-10-10 |
Family
ID=21802912
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0433998A CZ298464B6 (cs) | 1996-07-03 | 1997-07-01 | Vodné formulace peptidu |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5916582A (cs) |
| EP (1) | EP0909177B1 (cs) |
| JP (2) | JP2001504442A (cs) |
| CN (1) | CN1256146C (cs) |
| AR (1) | AR007715A1 (cs) |
| AT (1) | ATE259241T1 (cs) |
| AU (1) | AU3574897A (cs) |
| BR (1) | BR9710131A (cs) |
| CA (1) | CA2259505A1 (cs) |
| CO (1) | CO4890855A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ298464B6 (cs) |
| DE (1) | DE69727572T2 (cs) |
| ES (1) | ES2213828T3 (cs) |
| HK (1) | HK1020677A1 (cs) |
| HU (1) | HU225691B1 (cs) |
| ID (1) | ID19305A (cs) |
| IL (1) | IL127770A (cs) |
| MY (1) | MY125556A (cs) |
| NO (1) | NO323296B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ333579A (cs) |
| PL (1) | PL189403B1 (cs) |
| RO (1) | RO120611B1 (cs) |
| RU (1) | RU2201248C2 (cs) |
| SK (1) | SK284283B6 (cs) |
| TW (1) | TW586932B (cs) |
| WO (1) | WO1998000157A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA975943B (cs) |
Families Citing this family (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1716884T3 (en) | 1998-10-29 | 2014-03-10 | Medtronic Minimed Inc | reservoir Connection |
| US6248093B1 (en) | 1998-10-29 | 2001-06-19 | Minimed Inc. | Compact pump drive system |
| US7193521B2 (en) | 1998-10-29 | 2007-03-20 | Medtronic Minimed, Inc. | Method and apparatus for detecting errors, fluid pressure, and occlusions in an ambulatory infusion pump |
| US6800071B1 (en) | 1998-10-29 | 2004-10-05 | Medtronic Minimed, Inc. | Fluid reservoir piston |
| US20020173748A1 (en) | 1998-10-29 | 2002-11-21 | Mcconnell Susan | Reservoir connector |
| US7919109B2 (en) | 1999-02-08 | 2011-04-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicles |
| US7258869B1 (en) | 1999-02-08 | 2007-08-21 | Alza Corporation | Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicle |
| US8119159B2 (en) * | 1999-02-22 | 2012-02-21 | Merrion Research Iii Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| US20070148228A1 (en) * | 1999-02-22 | 2007-06-28 | Merrion Research I Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| US7658938B2 (en) * | 1999-02-22 | 2010-02-09 | Merrion Reasearch III Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| US7063684B2 (en) | 1999-10-28 | 2006-06-20 | Medtronic Minimed, Inc. | Drive system seal |
| CA2507524C (en) * | 2002-09-27 | 2012-12-11 | Zentaris Gmbh | Administration form for pharmaceutically active peptides with sustained release and method for the production thereof |
| US7731947B2 (en) | 2003-11-17 | 2010-06-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| US6984403B2 (en) * | 2003-12-04 | 2006-01-10 | Pfizer Inc. | Azithromycin dosage forms with reduced side effects |
| US20060039949A1 (en) * | 2004-08-20 | 2006-02-23 | Nycz Jeffrey H | Acetabular cup with controlled release of an osteoinductive formulation |
| US20060045902A1 (en) * | 2004-09-01 | 2006-03-02 | Serbousek Jon C | Polymeric wrap for in vivo delivery of osteoinductive formulations |
| US20060057184A1 (en) * | 2004-09-16 | 2006-03-16 | Nycz Jeffrey H | Process to treat avascular necrosis (AVN) with osteoinductive materials |
| EP1838290A2 (en) * | 2005-01-21 | 2007-10-03 | Alza Corporation | Therapeutic peptide formulations for coating microneedles with improved stability containing at least one counterion |
| US8137664B2 (en) * | 2005-02-02 | 2012-03-20 | Sdgi Holdings, Inc. | Method and kit for repairing a defect in bone |
| US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
| WO2006083761A2 (en) | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Alza Corporation | Solvent/polymer solutions as suspension vehicles |
| ES2365410T3 (es) * | 2005-04-08 | 2011-10-04 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Formulaciones farmacéuticas que comprenden péptido de incretina y un disolvente polar aprótico. |
| CN100336557C (zh) * | 2005-05-11 | 2007-09-12 | 北京双鹭药业股份有限公司 | 一种生长抑素的水溶液制剂、其制备方法及应用 |
| US20060293243A1 (en) * | 2005-06-17 | 2006-12-28 | Navneet Puri | Stable, buffered, pharmaceutical compositions including motilin-like peptides |
| US20060287243A1 (en) * | 2005-06-17 | 2006-12-21 | Navneet Puri | Stable pharmaceutical compositions including motilin-like peptides |
| BRPI0710503A2 (pt) * | 2006-04-07 | 2011-08-16 | Merrion Res Iii Ltd | uso de uma composição farmacêutica, composição farmacêutica, e, forma de dosagem oral |
| ES2351527T3 (es) | 2006-05-30 | 2011-02-07 | Intarcia Therapeutics, Inc | Modulador de flujo en dos piezas con conducto interno para un sistema osmótico de administración. |
| NZ574524A (en) | 2006-08-09 | 2011-07-29 | Intarcia Therapeutics Inc | Piston assembly for positioning lumen of a reservoir for an osmotic delivery having a columnar body and a spring |
| EP2157967B1 (en) | 2007-04-23 | 2013-01-16 | Intarcia Therapeutics, Inc | Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof |
| US8968786B2 (en) | 2007-06-22 | 2015-03-03 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Formation of stable submicron peptide or protein particles by thin film freezing |
| KR20100061486A (ko) * | 2007-09-11 | 2010-06-07 | 몬도바이오테크 래보래토리즈 아게 | 치료제로서의 펩티드의 용도 |
| WO2009102467A2 (en) | 2008-02-13 | 2009-08-20 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
| KR20110007242A (ko) * | 2008-05-07 | 2011-01-21 | 메리온 리서치 Ⅲ 리미티드 | 펩티드 조성물 및 그의 제조 방법 |
| MX2020005326A (es) | 2008-08-15 | 2022-03-03 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Formulaciones que contienen linaclotida para administracion oral. |
| JP5711138B2 (ja) | 2008-11-16 | 2015-04-30 | ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム | 高濃度の低粘度懸濁液 |
| EP2400851A4 (en) * | 2009-02-25 | 2012-09-05 | Merrion Res Iii Ltd | COMPOSITION AND ACTIVE COMPOSITION OF BISPHOSPHONATES |
| EP2246063A1 (en) * | 2009-04-29 | 2010-11-03 | Ipsen Pharma S.A.S. | Sustained release formulations comprising GnRH analogues |
| MX2012001660A (es) | 2009-08-06 | 2012-03-26 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Formulaciones que contienen linaclotida para adminstracion oral. |
| LT2462246T (lt) | 2009-09-28 | 2017-11-27 | Intarcia Therapeutics, Inc | Esminio stacionaraus vaisto tiekimo greitas įgyvendinimas ir (arba) nutraukimas |
| US20110182985A1 (en) * | 2010-01-28 | 2011-07-28 | Coughlan David C | Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof |
| WO2011103311A2 (en) | 2010-02-17 | 2011-08-25 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc | Treatments for gastrointestinal disorders |
| WO2011120033A1 (en) * | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Merrion Research Iii Limited | Pharmaceutical compositions of selective factor xa inhibitors for oral administration |
| US20140005128A1 (en) | 2010-08-11 | 2014-01-02 | Forest Laboratories Holdings Limited | Treatments of gastrointestinal disorders |
| WO2012094598A2 (en) | 2011-01-07 | 2012-07-12 | Merrion Research Iii Limited | Pharmaceutical compositions of iron for oral administration |
| US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
| EP2776055B1 (en) | 2011-08-17 | 2016-12-14 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Treatments for gastrointestinal disorders |
| US10112987B2 (en) | 2012-01-09 | 2018-10-30 | Icb International, Inc. | Blood-brain barrier permeable peptide compositions comprising a vab domain of a camelid single domain heavy chain antibody against an amyloid-beta peptide |
| US20140271923A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Christopher Brian Reid | Compositions & formulations for preventing and treating chronic diseases that cluster in patients such as cardiovascular disease, diabetes, obesity, polycystic ovary syndrome, hyperlipidemia and hypertension, as well as for preventing and treating other diseases and conditions |
| EP2832361A1 (en) * | 2013-07-29 | 2015-02-04 | Ipsen Pharma S.A.S. | Aqueous sustained release compositions of LHRH analogs |
| US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
| CN107205948B (zh) | 2015-01-29 | 2021-12-14 | 诺和诺德股份有限公司 | 包含glp-1激动剂和肠溶衣的片剂 |
| JP6993235B2 (ja) | 2015-06-03 | 2022-01-13 | インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド | インプラントの設置及び撤去システム |
| CN105749245A (zh) * | 2016-03-02 | 2016-07-13 | 张光泉 | 抗癌药醋酸地加瑞克注射液及其制备方法 |
| EP3458084B1 (en) | 2016-05-16 | 2020-04-01 | Intarcia Therapeutics, Inc | Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof |
| USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
| USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
| KR20190104039A (ko) | 2017-01-03 | 2019-09-05 | 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 | Glp-1 수용체 효능제의 연속적인 투여 및 약물의 동시-투여를 포함하는 방법 |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3914412A (en) * | 1973-10-11 | 1975-10-21 | Abbott Lab | {8 Des{13 Gly{9 {0 10 -Gn{13 RH nonapeptide amide analogs in position 6 having ovulation-inducing activity |
| US4248864A (en) * | 1979-08-30 | 1981-02-03 | American Home Products Corporation | Reproduction control |
| JPH0625068B2 (ja) * | 1982-12-10 | 1994-04-06 | シンテツクス（ユ−・エス・エ−・）インコ−ポレイテイド | 鼻腔内投与用組成物及びその製造方法 |
| US4547370A (en) * | 1983-11-29 | 1985-10-15 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH Antagonists |
| US4661472A (en) * | 1985-05-09 | 1987-04-28 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH antagonists IX |
| US4851385A (en) * | 1987-07-15 | 1989-07-25 | Indiana University Foundation | LHRH antagonist analogs having low histamine-release activity |
| US4800191A (en) * | 1987-07-17 | 1989-01-24 | Schally Andrew Victor | LHRH antagonists |
| DD273980B5 (de) * | 1988-07-12 | 1994-04-14 | Berlin Chemie Ag | Verfahren zur Herstellung von Insulin-Pr{paraten zur rektalen Anwendung |
| US5034229A (en) * | 1988-12-13 | 1991-07-23 | Alza Corporation | Dispenser for increasing feed conversion of hog |
| US5110596A (en) * | 1988-12-13 | 1992-05-05 | Alza Corporation | Delivery system comprising means for delivering agent to livestock |
| US5057318A (en) * | 1988-12-13 | 1991-10-15 | Alza Corporation | Delivery system for beneficial agent over a broad range of rates |
| DE4117507A1 (de) * | 1991-05-24 | 1992-11-26 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von n(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-substituierten lysin-derivaten |
| US5446025A (en) * | 1992-06-12 | 1995-08-29 | Abbott Laboratories | Formulations and method of the percutaneous administration of leuprolide |
| TW333456B (en) * | 1992-12-07 | 1998-06-11 | Takeda Pharm Ind Co Ltd | A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide. |
| JP3698721B2 (ja) * | 1993-02-23 | 2005-09-21 | ジェネンテク・インコーポレイテッド | 有機溶媒を用いて処理したポリペプチドの賦形剤安定化 |
| DE4320201A1 (de) * | 1993-06-18 | 1995-01-12 | Asta Medica Ag | Verwendung von Cetrorelix und weiteren Nona- und Dekapeptiden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Aids und zur Wachstumsstimulation |
| HU221617B1 (hu) * | 1993-06-29 | 2002-12-28 | Ferring B.V. | Vizes készítmény dezmopresszin nazális adagolására |
| US5482931A (en) * | 1993-06-29 | 1996-01-09 | Ferring Ab | Stabilized pharmaceutical peptide compositions |
| US5413990A (en) * | 1993-08-06 | 1995-05-09 | Tap Pharmaceuticals Inc. | N-terminus modified analogs of LHRH |
| US5595760A (en) * | 1994-09-02 | 1997-01-21 | Delab | Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions |
| WO1997027840A1 (en) * | 1996-02-02 | 1997-08-07 | Alza Corporation | Sustained delivery of an active agent using an implantable system |
-
1997
- 1997-06-13 US US08/874,694 patent/US5916582A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-28 MY MYPI97002941A patent/MY125556A/en unknown
- 1997-07-01 DE DE69727572T patent/DE69727572T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-01 AU AU35748/97A patent/AU3574897A/en not_active Abandoned
- 1997-07-01 WO PCT/US1997/010816 patent/WO1998000157A1/en active IP Right Grant
- 1997-07-01 CZ CZ0433998A patent/CZ298464B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 IL IL127770A patent/IL127770A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 CA CA002259505A patent/CA2259505A1/en not_active Abandoned
- 1997-07-01 CN CNB971960526A patent/CN1256146C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-01 JP JP50421998A patent/JP2001504442A/ja not_active Ceased
- 1997-07-01 ES ES97932237T patent/ES2213828T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-01 EP EP97932237A patent/EP0909177B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-01 RO RO98-01770A patent/RO120611B1/ro unknown
- 1997-07-01 HU HU0000589A patent/HU225691B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 BR BR9710131A patent/BR9710131A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-07-01 AT AT97932237T patent/ATE259241T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 NZ NZ333579A patent/NZ333579A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 RU RU99102246/14A patent/RU2201248C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 PL PL97330903A patent/PL189403B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 SK SK1798-98A patent/SK284283B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-07-02 AR ARP970102966A patent/AR007715A1/es unknown
- 1997-07-03 CO CO97037100A patent/CO4890855A1/es unknown
- 1997-07-03 ID IDP972313A patent/ID19305A/id unknown
- 1997-07-03 ZA ZA9705943A patent/ZA975943B/xx unknown
- 1997-08-22 TW TW086109391A patent/TW586932B/zh active
-
1998
- 1998-12-30 NO NO19986208A patent/NO323296B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-11 US US09/248,286 patent/US6068850A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-09 HK HK99105751A patent/HK1020677A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-06-25 JP JP2008165927A patent/JP2008291037A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ433998A3 (cs) | Vodné formulace peptidů | |
| EP0909175B1 (en) | Non-aqueous protic peptide formulations | |
| RU2203084C2 (ru) | Стабильный неводный препарат пептидного соединения (варианты), способ его получения (варианты) и способ лечения гормон-зависимого заболевания у субъекта (варианты) | |
| US6066619A (en) | Non-aqueous protic peptide formulations | |
| AU2004242540B2 (en) | Aqueous formulations of peptides | |
| KR100594519B1 (ko) | 비수성양성자성펩티드제제 | |
| AU775395B2 (en) | Non-aqueous polar aprotic peptide formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100701 |