ES2213828T3 - Formulaciones acuosas de peptidos. - Google Patents
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A FORMULACIONES ACUOSAS, LIQUIDAS Y ESTABLES, DE COMPUESTOS PEPTIDICOS A CONCENTRACIONES ELEVADAS. ESTAS FORMULACIONES ESTABLES COMPRENDEN AL MENOS ALREDEDOR DEL 10% DE PEPTIDO EN AGUA. PUEDEN SER ALMACENADAS A TEMPERATURAS ELEVADAS DURANTE LARGOS PERIODOS DE TIEMPO, Y SON ESPECIALMENTE UTILES EN DISPOSITIVOS IMPLANTABLES DE ADMINISTRACION PARA LA ADMINISTRACION DE FARMACOS DURANTE PERIODOS PROLONGADOS.
Description
Formulaciones acuosas de péptidos.
Esta invención se refiere a formulaciones acuosas
estables de compuestos peptídicos a concentraciones elevadas.
Las siguientes referencias se citan mediante
números entre corchetes ([]) en la parte pertinente de la memoria
descriptiva.
1. Zoladex (implante de acetato de goserelina),
Physician's Desk Reference, 50ª edición, páginas
2858-2861 (1996).
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octubre de 1975.
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octubre de 1985.
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abril de 1987.
5. Patente U.S. nº 4.689.396, expedida el 25 de
agosto de 1987.
6. Patente U.S. nº 4.851.385, expedida el 25 de
julio de 1989.
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marzo de 1993.
8. Patente U.S. nº 5.480.868, expedida el 2 de
enero de 1996.
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10. Documento WO95/00168, publicado el 5 de enero
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\newpage
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Correlation of Kinetic Formation and Thermodynamic Stability in
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25. "Solution Behavior of Leuprolide Acetate,
an LHRH Agonist, as Determined by Circular Dichroism
Spectroscopy", M.E. Powers, A. Adejei, M.Y. Fu
Lu. M.C. Manning, Intl. J. of Pharmaceutics, 108,
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26. "Preparation of Three-Month
Depot Injectable Microspheres of Leuprorelin Acetate Using
Biodegradable Polymers", Pharmaceutical Research, 11/8,
páginas 1143-1147 (1994).
La hormona liberadora de la hormona luteinizante
(LHRH), también conocida como hormona liberadora de gonadotropina
(GnRH), es un decapéptido con la estructura:
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH_{2}-
Se segrega por el hipotálamo, y se une a los
receptores en la glándula pituitaria, liberando hormona luteinizante
(LH) y hormona estimulante del folículo (FSH). La LH y la FSH
estimulan a las gónadas para que sinteticen hormonas esteroideas. Se
conocen numerosos análogos de la LHRH, incluyendo péptidos
relacionados con la LHRH, que actúan como agonistas, y los que
actúan como antagonistas [1-15]. Se sabe que los
análogos de LHRH son útiles para tratar enfermedades que dependen de
las hormonas, tales como cáncer de próstata, prostatomegalia
benigna, endometriosis, histeromioma, metrofibroma, pubertad precoz,
o cáncer de mama, y como anticonceptivos [8]. Se prefiere la
administración de liberación sostenida tanto para los compuestos
agonistas relacionados con LHRH, que reducen el número de receptores
disponibles después de la administración repetida, de forma que se
suprime la producción de hormonas esteroideas, como para los
compuestos antagonistas relacionados con LHRH, que se deben
administrar continuamente para la inhibición persistente de LHRH
endógena [8].
El suministro parenteral sostenido de fármacos,
especialmente fármacos peptídicos, proporciona muchas ventajas. El
uso de dispositivos implantables para el suministro sostenido de una
amplia variedad de fármacos o de otros agentes beneficiosos es bien
conocido en la técnica. Los dispositivos típicos se describen, por
ejemplo, en las Patentes U.S. nº 5.034.229, nº 5.057.318 y nº
5.110.596.
En general, la biodisponibilidad oral de los
péptidos, incluyendo compuestos relacionados con LHRH, es baja
[16-17].
Las formulaciones acuosas actualmente
comercializadas de LHRH, sus análogos y compuestos relacionados que
se usan para la inyección parenteral, generalmente contienen
concentraciones relativamente bajas de compuestos relacionados con
LHRH (0,05 a 5 mg/ml), y también pueden contener excipientes tales
como manitol o lactosa [18-20]. Tales formulaciones
de compuestos relacionados con LHRH se deben almacenar refrigeradas,
o se pueden almacenar a temperatura ambiente durante períodos cortos
de tiempo.
Las formulaciones de depósito disponibles, de
compuestos relacionados con LHRH, administradas para la liberación
sostenida durante un período de 1-3 meses, incluyen
una formulación que comprende un compuesto relacionado con LHRH, al
15%, disperso en una matriz de copolímero de ácidos
D,L-láctico y glicólico, presentada como un cilindro
para ser inyectado subcutáneamente [1], y una formulación que
comprende micropartículas que comprenden un núcleo de compuesto
relacionado con LHRH y gelatina rodeado de una cubierta de
copolímero de ácidos D,L-láctico y glicólico. Estas
micropartículas se suspenden en un diluyente para inyección
subcutánea o intramuscular [21, 26]. Estos productos se deben
almacenar a temperatura ambiente o menor. Se sabe que las
formulaciones acuosas de compuestos relacionados con LHRH muestran
inestabilidad tanto química como física, así como degradación
después de la irradiación [12-16,
22-25].
Las formulaciones que han demostrado ser estables
(t_{90} de alrededor de cinco años) han sido disoluciones de
concentración muy baja (25 \mug/ml) acuosas, tamponadas (10 mM de
tampón, fuerza iónica de 0,15), almacenadas a temperaturas no
mayores que la temperatura ambiente (25ºC) [15].
Existe una necesidad de formulaciones peptídicas
acuosas estables y de concentración elevada.
La presente invención proporciona formulaciones
terapéuticas acuosas estables que son disoluciones de compuestos
peptídicos en agua a concentraciones de al menos 10%. Estas
formulaciones estables de concentración elevada se pueden almacenar
a temperaturas elevadas (por ejemplo, 37ºC) durante períodos
prolongados de tiempo, y son especialmente útiles en dispositivos de
suministro implantables para un suministro a largo plazo (por
ejemplo, 1-12 meses o más) del fármaco. Las
formulaciones acuosas pueden incluir opcionalmente tampón,
excipientes, etanol (EtOH), un tensioactivo o un conservante.
En un aspecto, la invención proporciona
formulaciones terapéuticas acuosas estables de compuestos
peptídicos, comprendiendo dichas formulaciones al menos 10% (p/p) de
compuesto peptídico y agua.
En otro aspecto, la invención proporciona
procedimientos para la preparación de una formulación acuosa estable
de un compuesto peptídico, comprendiendo dichos procedimientos
disolver al menos 10% (p/p) de compuesto peptídico en agua.
En aún un aspecto adicional, la invención permite
procedimientos para tratar a un sujeto que padece un estado que se
puede aliviar mediante la administración de un compuesto peptídico,
comprendiendo dichos procedimientos administrar a dicho sujeto una
cantidad eficaz de una formulación acuosa estable que comprende al
menos 10% (p/p) de compuesto peptídico y agua.
La Figura 1 ilustra la estabilidad de la
disolución de acetato de leuprolida al 40% en agua después de
dos meses a 80ºC, según se mide mediante HPLC de fase inversa
(RP-HPLC).
La Figura 2 muestra la misma muestra que la
Figura 1, inyectada mediante cromatografía de exclusión por tamaños
(SEC). Esta Figura muestra que hay muy poca agregación, y que la
poca agregación que hay está compuesta de productos de dímeros y
trímeros, sin agregación de orden mayor.
La Figura 3 presenta la gráfica de Arrhenius que
muestra la pérdida de leuprolida a partir de disoluciones al 40% de
acetato de leuprolida en agua.
La Figura 4 ilustra la estabilidad química y
física de una disolución al 40% de acetato de leuprolida en agua
después de tres meses a 80ºC.
La Figura 5 ilustra la pérdida de acetato de
leuprolida, ajustada a una cinética de pseudo primer orden, de una
disolución al 40% en agua durante un período de tres a seis meses a
37ºC, 50ºC, 65ºC y 80ºC.
La Figura 6 ilustra la estabilidad química y
física de una disolución al 40% de acetato de leuprolida en agua
después de nueve meses a 37ºC.
La Figura 7 ilustra la estabilidad de una
disolución al 30% de goserelina en tampón de acetato y manitol
después de 14 días a 80ºC.
La Figura 8 ilustra que las formulaciones acuosas
tanto gelificadas como no gelificadas de leuprolida (370 mg/ml)
permanecieron estables durante un período de 6 meses a 37ºC.
La presente invención conlleva el descubrimiento
inesperado de que la disolución de concentraciones elevadas (es
decir, al menos 10%) de compuestos peptídicos en agua da como
resultado formulaciones acuosas estables. Las formulaciones acuosas
previamente conocidas de compuestos peptídicos, que son disoluciones
acuosas tamponadas diluidas que contienen excipientes tales como
EDTA o ácido ascórbico, que se deben almacenar a temperaturas bajas
(4-25ºC), forman productos de degradación usando
vías de degradación tales como hidrólisis catalizada por
ácidos/bases, desamidación, racemización y oxidación. Por contra,
las formulaciones actualmente reivindicadas estabilizan compuestos
peptídicos a concentraciones elevadas y a temperaturas elevadas (por
ejemplo, 37ºC a 80ºC), haciendo posible de este modo el suministro
de péptidos en dispositivos de suministro implantables que de otro
modo no sería factible.
Las formulaciones estándares de péptidos y de
proteínas constan de disoluciones acuosas diluidas. Dos aspectos
críticos de la formulación de péptidos incluyen la solubilización y
la estabilización de la molécula del fármaco. La estabilidad del
péptido se logra habitualmente variando uno o más de los siguientes:
pH, tipo de tampón, fuerza iónica, excipientes (EDTA, ácido
ascórbico, etc.). Por el contrario, en la presente invención, los
péptidos altamente concentrados, formulados en agua, proporcionan
disoluciones estables.
La invención consiste en el uso de
concentraciones elevadas de péptido en disolución acuosa para
estabilizar las formulaciones peptídicas frente a la degradación
tanto química como física.
Como se usa en este documento, los siguientes
términos tienen los siguientes significados.
La expresión "estabilidad química" significa
que se forma un porcentaje aceptable de productos de degradación
producidos por vías químicas tales como oxidación o hidrólisis. En
particular, se considera que una formulación es químicamente estable
si no se forman más de un 20% de productos de ruptura después de dos
meses a 37ºC.
La expresión "estabilidad física" significa
que se forma un porcentaje aceptable de agregados (por ejemplo,
dímeros, trímeros, y formas más grandes). En particular, se
considera que una formulación es físicamente estable si no se forma
más de un 15% de agregados después de dos meses a 37ºC.
La expresión "formulación estable" significa
que al menos el 65% del compuesto peptídico química y físicamente
estable permanece después de dos meses a 37ºC (o condiciones
equivalentes a una temperatura elevada). Las formulaciones
particularmente preferidas son aquellas que retienen al menos el 80%
del péptido química y físicamente estable en estas condiciones. Las
formulaciones estables especialmente preferidas son aquellas que no
muestran degradación después de una irradiación esterilizante (por
ejemplo, irradiación gamma, beta o haz de electrones).
El término "péptido" y/o la expresión
"compuesto peptídico" significa polímeros de hasta 50 restos de
aminoácidos unidos juntos mediante enlaces amídicos (CONH). En estos
términos se incluyen los análogos, derivados, agonistas,
antagonistas y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de
estos. Los términos también incluyen péptidos y/o compuestos
peptídicos que tienen D-aminoácidos, aminoácidos
modificados, derivatizados o de origen no natural, en su
configuración D o L, y/o unidades peptomiméticas como parte de su
estructura.
La expresión "compuesto relacionado con
LHRH" significa hormona liberadora de la hormona luteinizante
(LHR
H), y sus análogos, y sales farmacéuticamente aceptables. En la expresión compuestos relacionados con LHRH están incluidos los agonistas y antagonistas octa-, nona- y decapeptídicos de LHRH, como lo está la LHRH nativa. Los compuestos particularmente preferidos relacionados con LHRH incluyen LHRH, leuprolida, goserelina, nafarelina, y otros agonistas y antagonistas activos conocidos [1-21].
H), y sus análogos, y sales farmacéuticamente aceptables. En la expresión compuestos relacionados con LHRH están incluidos los agonistas y antagonistas octa-, nona- y decapeptídicos de LHRH, como lo está la LHRH nativa. Los compuestos particularmente preferidos relacionados con LHRH incluyen LHRH, leuprolida, goserelina, nafarelina, y otros agonistas y antagonistas activos conocidos [1-21].
La expresión "concentración elevada"
significa al menos 10% (p/p) y hasta la solubilidad máxima del
compuesto relacionado con LHRH particular.
El término "excipiente" significa una
sustancia más o menos inerte en una formulación, que se añade como
un diluyente o vehículo, o para dar forma o consistencia. Los
excipientes se distinguen de los disolventes tales como EtOH, que se
usan para disolver fármacos en formulaciones, de tensioactivos no
iónicos tales como Tween 20, que se usan para solubilizar fármacos
en formulaciones, y de conservantes tales como alcoholes bencílicos
o metil o propilparabenos, que se usan para evitar o inhibir el
crecimiento microbiano.
La expresión "capacidad tamponante"
significa la capacidad de una disolución, debido a la presencia de
una mezcla de un par ácido/base en la disolución, para reducir los
cambios en el pH que podrían ocurrir de otro modo en la disolución
cuando se añade a ella un ácido o un álcali.
La expresión "disolvente aprótico polar"
significa un disolvente polar que no contiene un hidrógeno ácido y
que no actúa como un dador de enlaces de hidrógeno. Ejemplos de
disolventes apróticos polares son dimetilsulfóxido (DMSO),
dimetilformamida (DMF), hexametilfosforotriamida (HMPT), y
N-metilpirrolidona.
La presente invención se dirige a formulaciones
acuosas líquidas altamente concentradas de compuestos peptídicos,
que son estables durante períodos prolongados de tiempo a
temperaturas elevadas. Las formulaciones estándares acuosas diluidas
de péptidos y de proteínas requieren la manipulación del tipo de
tampón, de la fuerza iónica, del pH y de los excipientes (por
ejemplo, EDTA y ácido ascórbico) para lograr la estabilidad. Por el
contrario, las formulaciones reivindicadas logran la estabilización
de los compuestos peptídicos mediante el uso de concentraciones
elevadas (al menos 10%, p/p) del compuesto disuelto en agua.
Ejemplos de péptidos y de compuestos peptídicos
que se pueden formular usando la presente invención incluyen
aquellos péptidos que tienen actividad biológica o que se pueden
usar para tratar una enfermedad u otro estado patológico. Incluyen,
pero no se limitan a, hormona adrenocorticotrópica, angiotensina I y
II, péptido natriurético auricular, bombesina, bradiquinina,
calcitonina, cerebelina, dinorfina A, alfa y beta endorfina,
endotelina, encefalina, factor de crecimiento epidérmico,
fertirelina, péptido liberador de gonadotropina folicular, galanina,
glucagón, gonadorelina, gonadotropina, goserelina, péptido liberador
de la hormona del crecimiento, histrelina, insulina, leuprolida,
LHRH, motilina, nafarelina, neurotensina, oxitocina, somatostatina,
sustancia P, factor de necrosis tumoral, triptorelina, y
vasopresina. También se pueden usar análogos, derivados,
antagonistas, agonistas y sales farmacéuticamente aceptables de los
anteriores.
Dependiendo del compuesto peptídico particular a
formular, la fuerza iónica y el pH pueden ser factores que vale la
pena considerar. Por ejemplo, se ha encontrado que las formulaciones
acuosas preferidas de acetato de leuprolida tienen una baja fuerza
iónica y un pH entre alrededor de 4 y alrededor de 6.
Los compuestos peptídicos útiles en las
formulaciones y procedimientos de la presente invención se pueden
usar en forma de una sal, preferiblemente una sal farmacéuticamente
aceptable. Las sales útiles son conocidas por los expertos en la
técnica, e incluyen sales con ácidos inorgánicos, ácidos orgánicos,
bases inorgánicas o bases orgánicas. Las sales preferidas son las
sales de acetato.
Se prefieren los compuestos peptídicos que son
hidrófilos y fácilmente solubles en agua para uso en la presente
invención. El experto en la técnica puede determinar fácilmente qué
compuestos serán útiles en base a su solubilidad acuosa, es decir,
el compuesto debe ser soluble en agua al menos hasta alrededor de
10% (p/p). Preferiblemente, esto es también una cantidad
farmacéuticamente eficaz. Los compuestos peptídicos particularmente
preferidos son compuestos relacionados con LHRH, incluyendo
leuprolida y acetato de leuprolida.
La proporción de péptido puede variar dependiendo
del compuesto, del estado a tratar, de la solubilidad del compuesto,
de la dosis esperada y de la duración de la administración. (Véase,
por ejemplo, The Pharmacological Basis of Therapeutics,
Gilman et al., 7ª ed. (1985) y Pharmaceutical
Sciences, Remington, 18ª ed. (1990), cuyas descripciones se
incorporan aquí como referencia). La concentración de compuesto
peptídico puede oscilar desde al menos 10% (p/p) hasta la
solubilidad máxima del compuesto. Un intervalo preferido es de 20 a
60% (p/p). El intervalo actualmente más preferido es de 30 a 50%
(p/p), y el intervalo más preferido es 35 a 45% (p/p).
Generalmente, las formulaciones estables de la
presente invención se pueden preparar simplemente disolviendo en
agua una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto peptídico
deseado, aunque se pueden realizar ajustes del pH.
Es sabido por los expertos en la técnica que se
pueden añadir beneficiosamente tampones, excipientes, disolventes
tales como EtOH, agentes solubilizantes tales como tensioactivos no
iónicos, y conservantes, a las formulaciones peptídicas
farmacéuticas. (Véase, por ejemplo, Pharmaceutical Sciences,
Remington, 18ª ed. (1990)). Tales agentes se pueden añadir
opcionalmente a las formulaciones reivindicadas.
Se ha encontrado que se pueden preparar
formulaciones acuosas estables de compuestos peptídicos disolviendo
en agua una concentración elevada (al menos alrededor de 10%) del
compuesto peptídico a formular.
Se han ensayado estas formulaciones de compuestos
peptídicos, especialmente formulaciones del compuesto relacionado
con LHRH leuprolida, para determinar la estabilidad sometiéndolas a
un envejecimiento acelerado a temperatura elevada y midiendo la
estabilidad química y física de las formulaciones. Los resultados de
estos estudios (mostrados, por ejemplo, en la Tabla III y en las
Figuras 1, 2 y 6) demuestran que estas formulaciones fueron estables
en condiciones que se aproximan o exceden el almacenamiento durante
un año a 37ºC.
También se han ensayado las formulaciones de
compuestos peptídicos, preparadas como se describe en este
documento, para determinar la estabilidad después de una irradiación
gamma de 2,5 megarad. Los resultados, mostrados en la Tabla IV,
muestran que estas formulaciones permanecieron química y físicamente
estables después de tal irradiación. También se encontró que las
formulaciones sometidas a irradiación con haz de electrones eran
estables.
Como se muestra en la Tabla I, se ha ensayado una
amplia variedad de formulaciones peptídicas, especialmente
leuprolida, goserelina, LHRH, angiotensina I, bradiquinina,
calcitonina, insulina, tripsinógeno y vasopresina, para determinar
la estabilidad disolviendo (o intentando disolver) a las mismas en
agua, sometiéndolas entonces a envejecimiento acelerado a
temperaturas elevadas. Se midió la estabilidad de las formulaciones.
Los resultados se presentan en la Tabla I como semivida a 37ºC
suponiendo una E_{a} = 22,2 kcal/mol. Un amplio intervalo de los
péptidos ensayados fue soluble en agua y permaneció estable en las
condiciones de ensayo. La solubilidad de un péptido particular en
agua, y la estabilidad de la disolución resultante, se determinan
fácilmente usando procedimientos habituales conocidos por los
expertos ordinarios en la materia.
Las formulaciones de leuprolida al 40% en agua
almacenadas durante seis meses a 37ºC mostraron una degradación
lineal, según se mide mediante pérdida global de péptido de la
disolución. El análisis de estos datos dio una energía de activación
(E_{a}) de 22,2 kcal/mol, y una t_{90} de 13,8 meses, mostrando
estabilidad de estas formulaciones a temperaturas elevadas.
También se ha encontrado inesperadamente que
ciertas formulaciones peptídicas de la presente invención son
bacteriostáticas (es decir, inhiben el crecimiento bacteriano),
bactericidas (es decir, provocan la muerte de las bacterias), y
esporicidas (es decir, exterminan a las esporas). En particular, las
formulaciones de leuprolida de 50-400 mg/ml
mostraron actividad bacteriostática, bactericida y esporicida. La
estabilidad de las muestras no se vio afectada al añadir bacterias,
indicando que las enzimas liberadas de las bacterias muertas y
destruidas no afectaron adversamente a la estabilidad del producto.
Esto demuestra que estas formulaciones no conducían a actividad
enzimática.
Se sabe que algunos péptidos, por ejemplo
calcitonina y leuprolida, son físicamente inestables, mostrando
agregación, gelificación y fibrilación cuando se formulan en
disolución acuosa. Por ejemplo, se puede inducir a la leuprolida a
gelificar aumentando la concentración de péptido, introduciendo
sales o mediante agitación suave. La mejora de la estabilidad física
puede permitir una administración parenteral más fácil, incluyendo
una administración usando sistemas de suministro de fármaco
implantables.
Se ha encontrado inesperadamente que la adición
de disolventes apróticos polares, tales como DMSO, a formulaciones
acuosas de ciertos péptidos, tales como leuprolida, goserelina y
calcitonina, evita la gelificación de la formulación. Aparentemente
esto es debido a que los disolventes apróticos polares no acuosos
hacen que los péptidos formen una conformación en espiral/hélice
alfa al azar que no se repliega en una estructura de lámina beta y,
por lo tanto, no gelifica. De este modo, estos disolventes tienen un
efecto antigelificante.
Adicionalmente, los estudios de formulaciones
acuosas gelificadas y no gelificadas de leuprolida (370 mg/ml),
almacenadas a 37ºC durante 6 semanas, mostraron un perfil similar de
estabilidad química, según se analiza mediante
RP-HPLC. Los resultados se muestran en la Figura 8.
De forma similar, se estudió la estabilidad de formulaciones acuosas
de leuprolida (370 mg/ml) líquidas y gelificadas (mediante
agitación) a 37ºC, in vitro e in vivo en ratas,
respectivamente. Los resultados se presentan en la Tabla II, y
muestran que tanto las formulaciones gelificadas como las
formulaciones líquidas permanecieron estables durante un período de
18 semanas.
Un aspecto principal de la invención es que las
disoluciones acuosas, que contienen concentraciones elevadas de los
compuestos peptídicos, son estables a temperaturas elevadas durante
períodos prolongados de tiempo. De este modo, estas formulaciones
son ventajosas por cuanto se pueden transportar y/o almacenar
durante períodos prolongados de tiempo a temperatura ambiente o por
encima de ella. También son adecuadas para uso en dispositivos de
suministro implantables.
Se usaron los siguientes procedimientos para
realizar los estudios en los Ejemplos que siguen.
Se pesó acetato de leuprolida (obtenido, por
ejemplo, de Mallinckrodt, St. Louis, Missouri), se añadió a una
cantidad pesada de vehículo (agua destilada estéril, etanol/agua, o
agua con tensioactivo no iónico), a la concentración apropiada
(p/p), y entonces se agitó suavemente hasta que se disolvió.
Excepto que se señale de otro modo, el contenido
de base libre de leuprolida se calculó, a partir de los valores de
potencia del certificado de análisis, que era del 37% de base libre.
Esto fue acetato de leuprolida al 40%, excepto según se señala.
Se rellenaron los depósitos de los dispositivos
de suministro de fármaco implantables (como se describen en la
Solicitud de Patente U.S. Serie nº 08/595.761, incorporada aquí como
referencia) con la disolución apropiada de acetato de leuprolida.
Los dispositivos rellenos se sometieron entonces a ensayo de
estabilidad. La formulación se rellenó en depósitos de titanio o de
polímero, con un tapón de polímero que bloquea a cada extremo. El
depósito relleno se cerró entonces herméticamente en una bolsa de
polifoil, y se colocó en un horno para analizar la estabilidad.
Se debe observar que las formulaciones en los
depósitos de estos dispositivos están completamente aisladas del
medio ambiente externo.
Se analizaron todas las muestras para la
determinación de la estabilidad, para determinar la concentración de
leuprolida y el % del área del pico, usando un ensayo de HPLC de
fase inversa con gradiente de elución, y con un aparato de toma de
muestras automatizado refrigerado (4ºC) para minimizar la
degradación de la muestra. A continuación se enumeran las
condiciones cromatográficas usadas.
Se ensayaron patrones de leuprolida (en agua), a
4 hasta 6 niveles diferentes de concentración, típicamente entre
0,1-1,2 mg/ml, junto con las muestras para la
determinación de la estabilidad. Las muestras para la determinación
de la estabilidad se agruparon entre los conjuntos de patrones, con
no más de 40 muestras entre los conjuntos de patrones. Se integraron
todos los picos entre el volumen de exclusión y 45 minutos del
experimento. Las áreas de los picos integrados para los patrones de
leuprolida se representaron gráficamente como una función de la
concentración. Entonces se calcularon las concentraciones de
leuprolida, para las muestras a las que se determina su estabilidad,
usando regresión lineal. También se registraron los % de las áreas
de los picos para el pico de leuprolida, la suma de todos los picos
que eluyen antes de la leuprolida (etiquetados "otros"), y la
suma de todos los picos que eluyen después de la leuprolida
(etiquetados "agregados"), y se representaron gráficamente como
una función de los puntos de tiempo de las muestras.
Se analizaron muestras seleccionadas para
determinar el % del área del pico y los pesos moleculares, usando un
ensayo de SEC con disolución isocrática con un aparato de toma de
muestras automatizado refrigerado (4ºC). A continuación se enumeran
las condiciones cromatográficas usadas.
Para el cálculo de los pesos moleculares, fueron
necesarios el volumen de exclusión y el volumen total para la
columna de exclusión por tamaños. Se usaron un patrón de peso
molecular elevado BioRad y acetona al 0,1% para determinar el
volumen de exclusión y el volumen total, respectivamente. Se
registraron los tiempos de retención para el primer pico en el
patrón de BioRad y en el pico de acetona, y se convirtieron a
unidades de volumen usando las ecuaciones a continuación. Puesto que
estos valores son constantes para una columna de SEC y un sistema de
HPLC particulares, los volúmenes de exclusión y total se
redeterminaron siempre que se realizaron cambios a la columna de SEC
o al sistema de HPLC. Entonces se realizó un experimento con patrón,
seguido de las muestras para la determinación de la estabilidad. La
mezcla del patrón contenía aproximadamente 0,2 mg/ml de los
siguientes péptidos: bursina (Pm = 449), péptido WLFR (Pm = 619),
angiotensina (Pm = 1181), GRF (Pm = 5108), y citocromo
C (Pm = 12394). Estos patrones se escogieron debido a que encajonan
el peso molecular de la leuprolida y todos tienen un pI básico
(9,8-11,0), similar a la leuprolida.
Se registraron los % de las áreas de los picos,
para todos los picos. Los pesos moleculares para las especies
separadas se calcularon usando las ecuaciones a continuación.
V_{s} = caudal (ml/min) x tiempo de retención
del pico de la muestra
(min)
V_{o} = caudal (ml/min) x tiempo de
retención del pico del volumen de exclusión
(min)
V_{t} = caudal (ml/min) x tiempo de
retención del pico del volumen total
(min)
K_{d}=\frac{V_{s}
-V_{o}}{V_{t}
-V_{o}}
en la
que:
V_{s} = volumen del patrón o de la
muestra
V_{o} = volumen de exclusión
V_{t} = volumen total
El V_{s} se calculó para cada pico del patrón
de péptido. Entonces se calculó la Kd para cada patrón peptídico
usando los valores para V_{t} y V_{o} determinados
anteriormente. Se usó la recta de regresión lineal a partir de la
gráfica de logPm frente a Kd^{-1} para determinar los pesos
moleculares para cada pico en la muestra a las que se determina la
estabilidad. También se registraron los porcentajes de las áreas de
los picos para las muestras a las que se determina la
estabilidad.
La instrumentación y los materiales usados para
RP-HPLC y SEC fueron los siguientes:
Un sistema de HPLC Waters Millennium que consta
de un aparato de toma de muestras automatizado 717, una bomba 626,
un controlador 6000S, un detector de haz fotodiódico 900, y un
detector del índice de refracción 414 (Waters Chromatography,
Milford, MA).
Viales para HPLC, para posición 48 y posición 96
(Waters Chromatography, Milford, MA)
Columna de HPLC HaiSil C18, 120 A, 5 \mum 4,6 x
250 mm (Higgins Analytical, Mountain View, CA)
Columna de SEC HR 10/30 de Pharmacia Peptide,
(Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ).
Las muestras a las que se determina la
estabilidad se analizaron usando RP-HPLC. El área
bajo la curva, para el pico de leuprolida, dividida entre la suma de
las áreas bajo la curva de todos los picos dio el % de pureza. [Se
debe señalar que los datos para el % de concentración presentados
con los datos del % de pureza (Ejemplos 5, 6 y 7) son no
concluyentes. Los procedimientos de análisis usados para determinar
el % de la concentración en estos experimentos no fueron
fiables].
Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar
esta invención y no se deben considerar de ningún modo como
limitantes del alcance de esta invención.
Se prepararon formulaciones de acetato de
leuprolida al 40% (p/p) (equivalente a alrededor de 37% de base
libre de leuprolida) en agua destilada estéril, etanol/agua (70/30),
o agua con Tween 20 al 10%, como se describe anteriormente, y se
usaron para rellenar los depósitos de los dispositivos de suministro
de fármaco implantables, también como se describe anteriormente.
Algunos depósitos estaban hechos de materiales poliméricos, mientras
que algunos eran de titanio.
Los dispositivos rellenos se sometieron a
envejecimiento acelerado almacenándolos a temperaturas elevadas
(80-88ºC) durante siete días en una incubadora
(Precision Scientific o Thelco). Esto equivale a alrededor de 1,5
años a 37ºC, o alrededor de cuatro años a temperatura ambiente
(25ºC), suponiendo una energía de activación (E_{a}) de 22,2
kcal/mol.
Las muestras se analizaron usando
RP-HPLC y SEC, como se describe anteriormente, para
determinar la estabilidad química y física de las formulaciones
envejecidas.
Los resultados, presentados en la Tabla III,
demuestran que estas formulaciones acuosas fueron capaces de
mantener la estabilidad del compuesto relacionado con LHRH
leuprolida. En cada caso, al menos se retuvo el 65% de leuprolida.
Sin embargo, una gran cantidad de la formulación con EtOH se evaporó
del depósito durante el estudio, indicando que el almacenamiento a
largo plazo, a temperaturas elevadas, de formulaciones con
concentraciones elevadas de un disolvente volátil como EtOH puede
ser problemático. Se encontró que la formulación que contenía el
tensioactivo no iónico Tween 20 al 10% no era más estable que las
disoluciones acuosas sin este solubilizante.
Se prepararon formulaciones de acetato de
leuprolida al 40% (p/p) como se recibe (equivalente a 37% de base
libre de leuprolida) en agua, como se describe anteriormente, y se
usaron para rellenar los depósitos de dispositivos de suministro de
fármacos, también como se describe anteriormente. Algunos depósitos
estaban hechos de materiales poliméricos, mientras que algunos eran
de titanio.
Los dispositivos rellenos se sometieron a una
irradiación gamma de 2,5 megarad. Las muestras se enviaron a
Sterigenics (Tustin, California) y se irradiaron con radiación gamma
(cobalto 60) en modo discontinuo. Entonces las muestras se
sometieron a envejecimiento acelerado como en el Ejemplo 1. Las
muestras etiquetadas como "fría" se enviaron e irradiaron en
hielo seco. Se tomaron muestras en los días 0 y 7, y se analizaron
usando RP-HPLC y SEC, como se describe
anteriormente, para determinar la estabilidad química y física de
las formulaciones irradiadas.
Los resultados, presentados en la Tabla IV,
demuestran que estas formulaciones de acetato de leuprolida fueron
estables después de la irradiación. En cada caso, se retuvo al menos
el 65% de leuprolida, con niveles bajos de formación de
agregados.
Se prepararon disoluciones de acetato de
leuprolida al 40% (p/p) en agua, se cargaron en los depósitos, se
almacenaron durante dos meses a 80ºC, y se analizaron como se
describe anteriormente. Los resultados, mostrados en las Figuras 1
(RP-HPLC) y 2 (SEC), muestran que se recuperó el
81,1% de leuprolida, con sólo un 14,6% de degradación química y un
5,1% de degradación física después del período de dos meses.
Se prepararon disoluciones de acetato de
leuprolida (40% (p/p) en agua), se cargaron, se almacenaron y se
analizaron como se explica anteriormente. La Figura 4 es una gráfica
de la leuprolida y sus productos de degradación química y física,
recuperados a lo largo de un período de tiempo de tres meses. La
suma de estos tres elementos también se presenta como un balance de
masas. Los resultados muestran que todo el material peptídico se
puede explicar como leuprolida intacta o como una especie de
degradación, indicando que los estudios de estabilidad no pierden
ningún procedimiento o producto de degradación desconocidos.
Se prepararon disoluciones de acetato de
leuprolida (40% (p/p) en agua), se cargaron, se almacenaron a 37ºC,
50ºC, 65ºC u 80ºC, y se analizaron usando RP-HPLC,
como se describe anteriormente. La Figura 5 muestra la pérdida de
leuprolida a partir de estas disoluciones, a lo largo de un período
de tres a seis meses, e indica que la degradación de la leuprolida
se ajusta a una cinética de pseudo primer orden. Además, como se
expone a continuación, la Figura 3 indica que la degradación de la
leuprolida en agua se ajusta a una cinética de Arrhenius lineal. Por
lo tanto, los estudios de estabilidad acelerada son una técnica
válida para determinar la estabilidad de la leuprolida y para la
extrapolación hasta 37ºC.
Se prepararon disoluciones de acetato de
leuprolida al 40% (p/p) en agua, se cargaron en depósitos, se
almacenaron a 37ºC, 50ºC, 65ºC u 80ºC, y se analizaron usando
RP-HPLC, como se describe anteriormente. Los
resultados se calcularon como se describe en Physical Pharmacy:
Physical Chemical Principles in the Pharmaceutical Sciences, 3ª
ed., Martin et al., Capítulo 14 (1983), y mostraron que la
E_{a} de estas disoluciones era 22,2 kcal/mol con un t_{90} de
13,8 meses.
Los datos se muestran a continuación, y en la
Figura 3 se presenta una gráfica de Arrhenius de los datos.
| Agua | ||
| ºC | Kobs (meses^{-1}) | t_{1/2} (meses) |
| 37 | 7,24 x 10^{-3} | 95,7 |
| 50 | 3,21 x 10^{-2} | 21,6 |
| 65 | 0,111 | 6,3 |
| 80 | 0,655 | 1,1 |
E_{a} = 22,2 kcal/mol
En la Figura 6 se presenta la estabilidad química
de disoluciones de acetato de leuprolida al 40%, preparadas y
analizadas como se describe anteriormente. Después de nueve meses a
37ºC, había más del 85% (88,3%) de leuprolida, con menos de 10%
(8,4%) de productos de degradación química (mostrados como
"temprano" en la Figura, basado en el perfil de
RP-HPLC), y menos de 5% (3,5%) de agregados físicos
(mostrados como "tardío" en la Figura, basado en los datos de
RP-HPLC, pero con buena concordancia con los datos
de SEC).
Se almacenaron en ampollas de vidrio
formulaciones de goserelina al 30% (p/p) en tampón de acetato (pH
5,0, 0,0282 M) con 3% de manitol, durante 14 días a 80ºC, y se
analizaron para determinar la pureza, como se describe
anteriormente.
Los resultados en la Figura 7 muestran que,
después de 9 días, quedaba alrededor del 65% de goserelina.
Se prepararon formulaciones de goserelina al
40-45% (p/p) en tampón de acetato con 3% de manitol,
o en tampón de acetato con sal (NaCl al 0,9%), como se describe
anteriormente, y se colocaron en recipientes poliméricos.
Los recipientes se almacenaron a 37ºC durante un
mes en una incubadora.
Las muestras se analizaron usando
RP-HPLC, para determinar la estabilidad química de
las formulaciones envejecidas.
Los resultados, presentados a continuación,
demuestran que estas formulaciones acuosas fueron capaces de
mantener la estabilidad del compuesto relacionado con LHRH
goserelina. En cada caso, se retuvo al menos 98% de goserelina.
| Fármaco | Vehículo | % de | % de |
| pureza | concentración | ||
| Goserelina | Tampón de acetato/manitol | 98,1 | 54,2 |
| Goserelina | Tampón de acetato/sal | 98,0 | 50,1 |
Se prepararon formulaciones de nafarelina al 15%
(p/p) en tampón de acetato con 3% de manitol, como se describe
anteriormente, y se colocaron en recipientes poliméricos.
Los recipientes se almacenaron a 37ºC durante un
mes en una incubadora.
Las muestras se analizaron usando
RP-HPLC, para determinar la estabilidad química de
las formulaciones envejecidas.
Los resultados, presentados a continuación,
demuestran que estas formulaciones acuosas fueron capaces de
mantener la estabilidad del compuesto relacionado con LHRH
nafarelina, puesto que se retuvo al menos 98% de nafarelina.
| Fármaco | Vehículo | % de | % de |
| pureza | concentración | ||
| Nafarelina | Tampón de acetato/manitol | 98,8 | 18,3 |
La modificación de los modos anteriormente
descritos de llevar a cabo diversas realizaciones de esta invención
será manifiesta para los expertos en la técnica después de las
enseñanzas de esta invención como se explica en este documento. Los
ejemplos descritos anteriormente son no limitantes, y son meramente
ejemplares de esta invención, cuyo alcance está definido por las
siguientes reivindicaciones.
Claims (27)
1. Formulación terapéutica acuosa estable de un
compuesto relacionado con péptidos, que comprende: al menos 10%
(p/p) de al menos un compuesto peptídico y agua, en la que dicha
formulación es estable a 37ºC durante al menos 2 meses.
2. Formulación según la reivindicación 1, que
comprende 20% a 60% (p/p) de compuesto peptídico.
3. Formulación según la reivindicación 1, que
comprende al menos 30% (p/p) de compuesto peptídico.
4. Formulación según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que dicho compuesto peptídico es
un compuesto relacionado con LHRH.
5. Formulación según la reivindicación 4, en la
que dicho compuesto peptídico se selecciona del grupo que consta de
leuprolida, LHRH, nafarelina y goserelina.
6. Formulación según la reivindicación 1, que es
estable después de irradiación.
7. Formulación según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que es estable a 80ºC durante al menos
2 meses.
8. Formulación según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que es estable a 37ºC durante al menos
un año.
9. Formulación según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que se adapta para uso en un
dispositivo de suministro de fármaco implantable.
10. Formulación según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende además al menos un
aditivo seleccionado del grupo que consta de un tampón, un
excipiente, un disolvente adicional, un agente solubilizante y un
conservante.
11. Formulación según la reivindicación 10, en la
que el compuesto peptídico es leuprolida, goserelina o calcitonina,
y el disolvente adicional que se añade es un disolvente aprótico
polar no acuoso.
12. Formulación según la reivindicación 1, que
consta esencialmente de 30% a 50% (p/p) del compuesto relacionado
con LHRH acetato de leuprolida, en agua destilada estéril.
13. Formulación según la reivindicación 1, que
forma un gel.
14. Formulación según la reivindicación 10, en la
que el disolvente adicional es al menos un disolvente aprótico polar
no acuoso.
15. Formulación según la reivindicación 14, en la
que dicho disolvente aprótico polar no acuoso es DMSO o DMF.
16. Procedimiento para la preparación de una
formulación peptídica terapéutica acuosa estable de la
reivindicación 1, que comprende:
a) disolver al menos 10% (p/p) del compuesto
peptídico en agua,
b) añadir opcionalmente uno o más aditivos
seleccionados de tampones, excipientes, disolventes adicionales,
agentes solubilizantes y conservantes,
en el que el compuesto peptídico se disuelve en
agua, y la formulación acuosa es estable a 37ºC durante al menos dos
meses.
17. Procedimiento según la reivindicación 16, en
el que se disuelve entre 20% y 60% (p/p) de compuesto peptídico.
18. Procedimiento según la reivindicación 16, en
el que dicho compuesto peptídico es un compuesto relacionado con
LHRH.
19. Procedimiento según la reivindicación 18, en
el que dicho compuesto peptídico se selecciona del grupo que consta
de leuprolida, LHRH, nafarelina y goserelina.
20. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 19, que comprende además la etapa de añadir al
menos un aditivo seleccionado del grupo que consta de un tampón, un
excipiente, un disolvente adicional, un agente solubilizante y un
conservante.
21. Procedimiento según la reivindicación 16, en
el que se disuelven, en agua destilada estéril, 30% a 50% (p/p) del
compuesto relacionado con LHRH acetato de leuprolida.
22. Procedimiento según la reivindicación 20, en
el que el disolvente adicional añadido es al menos un disolvente
aprótico polar no acuoso.
23. Procedimiento según la reivindicación 22, en
el que dicho disolvente aprótico polar no acuoso es DMSO o DMF.
24. Uso de la formulación según la reivindicación
1, en la fabricación de una composición o dispositivo de suministro
de fármaco implantable, composición o dispositivo el cual es para el
tratamiento de un estado que se puede aliviar mediante la
administración del compuesto peptídico.
25. Uso según la reivindicación 24, en el que
dicho estado es cáncer de próstata, y dicho compuesto peptídico es
leuprolida, o un antagonista de LHRH.
26. Uso según la reivindicación 24, en el que el
compuesto peptídico es leuprolida presente en una cantidad entre 50
y 400 mg/ml, y en el que el estado requiere actividad
bacteriostática, bactericida o esporicida.
27. Formulación según la reivindicación 1, en la
que el compuesto peptídico es leuprolida en una cantidad entre 50 y
400 mg/ml, y dicha formulación peptídica muestra actividad
bacteriostática, bactericida o esporicida.
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