ES2215967T3 - Formulaciones peptidicas aproticas polares no acuosas que comprenden compuestos relacionados con la lhrh. - Google Patents
Formulaciones peptidicas aproticas polares no acuosas que comprenden compuestos relacionados con la lhrh.Info
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Abstract
Formulación no acuosa estable de un compuesto peptídico, que comprende: a) un compuesto relacionado con la LHRH; y b) por lo menos un disolvente aprótico polar seleccionado a partir del grupo formado por DMSO y DMF, en el que dicha formulación es estable a 37°C durante por lo menos 3 meses.
Description
Formulaciones peptídicas apróticas polares no
acuosas que comprenden compuestos relacionados con la LHRH.
La presente invención se refiere a formulaciones
apróticas polares no acuosas, estables, de compuestos peptídicos, y
más particularmente a formulaciones de compuestos peptídicos a
altas concentraciones.
Las siguientes referencias se citan en números
entre corchetes ([ ]) en la sección pertinente de la
descripción.
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Physician's Desk Reference, 50^{a} Edición, páginas
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Depot Injectable Microspheres of Leuprorelin Acetate Using
Biodegradable Polymers", Pharmaceutical Research, 11/8,
páginas 1143-1147 (1994).
La hormona liberadora de la hormona luteinizante
(LHRH), también conocida como hormona liberadora de la
gonadotropina (GnRH), es un decapéptido que tiene la
estructura:
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gli-NH_{2}.
Es secretada por el hipotálamo y se une a
receptores de la hipófisis, provocando la liberación de la hormona
luteinizante (LH) y de la hormona estimulante de los folículos
(FSH). La LH y la FSH estimulan la síntesis de hormonas esteroides
por las gónadas. Se conocen numerosos análogos de la LHRH,
incluidos péptidos relacionados con la LHRH que actúan como
agonistas y otros que actúan como antagonistas.
[1-15] Se sabe que los análogos de la LHRH son
útiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de hormonas,
tales como el cáncer de próstata, prostatomegalia benigna,
endometriosis, histeromioma, metrofibroma, pubertad precoz o cáncer
de mama, así como anticonceptivos. [8] Es preferida la
administración de liberación sostenida tanto en el caso de
compuestos agonistas relacionados con la LHRH, que reducen el número
de receptores disponibles tras la administración repetida, de modo
que se suprime la producción de hormonas esteroides, como en el
caso de compuestos antagonistas relacionados con la LHRH, que deben
administrarse de modo continuo para la inhibición persistente de la
LHRH endógena. [8]
El suministro parenteral sostenido de fármacos,
especialmente fármacos peptídicos, ofrece muchas ventajas. La
utilización de dispositivos implantables para el suministro
sostenido de una amplia variedad de fármacos u otros agentes
beneficiosos es bien conocida en la materia. Dispositivos típicos se
describen, por ejemplo, en las patentes U.S. n^{os} 5.034.229,
5.057.318 y 5.110.596.
En general, la biodisponibilidad oral de los
péptidos, incluidos los compuestos relacionados con la LHRH, es
baja. [16-17]
Las formulaciones de LHRH comercializadas
actualmente, sus análogos y los compuestos relacionados que se
utilizan para la inyección parenteral son soluciones acuosas que
contienen concentraciones relativamente bajas de compuestos
relacionados con la LHRH (0,05 a 5 mg/ml) y pueden contener también
excipientes tales como manitol o lactosa. [18-20].
Dichas formulaciones de compuestos relacionados con la LHRH deben
conservarse refrigeradas o pueden conservarse a temperatura
ambiente durante períodos de tiempo cortos.
Las formulaciones disponibles de liberación
prolongada de compuestos relacionados con la LHRH administrados por
liberación sostenida durante un período de 1-3
meses incluyen una formulación que consta de 15% de un compuesto
relacionado con la LHRH disperso en una matriz de copolímero de
ácidos D,L-láctico y glicólico presentados en forma
de cilindro para inyección subcutánea [1] y una formulación que
consta de micropartículas que comprenden un núcleo de un compuesto
relacionado con la LHRH y gelatina, rodeado por una cubierta de
copolímero de ácidos D,L-láctico y glicólico. Estas
micropartículas están en suspensión en un diluyente para inyección
por vía subcutánea o intramuscular [21, 26] Estos productos deben
conservarse a temperatura ambiente o inferior. Se sabe que las
formulaciones acuosas de compuestos relacionados con la LHRH
presentan tanto inestabilidad química como física, así como
degradación tras la irradiación. [12, 16,
22-25]
Las formulaciones que han demostrado ser estables
(t_{90} de aproximadamente cinco años) han sido soluciones
acuosas de muy baja concentración (25 \mug/ml), tamponadas (10
mM, fuerza iónica de 0,15) conservadas a temperaturas no superiores
a la temperatura ambiente (25ºC). [15]
Son necesarias formulaciones estables de
péptidos.
El objeto de la invención se describe en las
reivindicaciones.
La presente invención proporciona formulaciones
no acuosas estables que son soluciones de compuestos peptídicos
relacionados con la LHRH en disolventes apróticos polares. En
particular, dichos compuestos peptídicos se formulan a
concentraciones de por lo menos aproximadamente 10%. Estas
formulaciones estables pueden conservarse a temperaturas elevadas
(por ejemplo, 37ºC) durante períodos de tiempo prolongados y son
especialmente útiles en dispositivos implantables de suministro
para el suministro a largo plazo (por ejemplo, 1-12
meses o más) de un fármaco.
La invención proporciona una formulación no
acuosa, estable, de un compuesto peptídico que comprende un
compuesto relacionado con la LHRH y por lo menos un disolvente
aprótico polar seleccionado a partir del grupo formado por DMSO y
DMF, en la que dicha formulación es estable a 37ºC durante por lo
menos 3 meses. En una realización preferida, la formulación
comprende por lo menos aproximadamente 10% (p/p) de dicho compuesto
peptídico.
En otro aspecto, la invención proporciona métodos
para preparar una formulación no acuosa estable de un compuesto
peptídico relacionado con la LHRH, comprendiendo dichos métodos
disolver por lo menos un compuesto peptídico en por lo menos un
disolvente aprótico polar. Las formulaciones preferidas comprenden
por lo menos aproximadamente 10% (p/p) de compuesto peptídico.
La invención puede utilizarse para el tratamiento
de un individuo aquejado de un trastorno que puede aliviarse
administrando dicho compuesto peptídico, comprendiendo dicho
tratamiento la administración a dicho individuo de una cantidad
eficaz de dicha formulación no acuosa estable que comprende por lo
menos un compuesto peptídico en por lo menos un disolvente aprótico
polar.
La Figura 1 ilustra la estabilidad de una
solución de acetato de leuprorelina al 40% (p/p) en
dimetilsulfóxido (metilsulfóxido o DMSO) tras dos meses a 80ºC,
medida por HPLC en fase inversa (RP-HPLC).
La Figura 2 presenta la misma muestra de la
Figura 1 inyectada por cromatografía de exclusión molecular (SEC).
Esta figura demuestra que hay muy poca agregación, y que la
agregación presente comprende dímeros y trímeros, sin que haya
agregación de orden superior.
La Figura 3 expone la representación de Arrhenius
que muestra la pérdida de leuprorelina a partir de soluciones de
acetato de leuprorelina al 40% en dimetilsulfóxido (DMSO).
La Figura 4 ilustra la estabilidad química y
física de una solución de leuprorelina al 40% en DMSO tras seis
meses a 80ºC.
La Figura 5 ilustra la pérdida de leuprorelina a
partir de una solución de acetato de leuprorelina al 40% en DMSO
durante un período de seis meses a 37ºC, 50ºC, 65ºC o 80ºC.
La Figura 6 ilustra la estabilidad química de una
solución de acetato de leuprorelina al 40% en DMSO durante un
período de nueve meses a 37ºC.
La Figura 7 demuestra que el aumento de la
concentración del péptido leuprorelina en solución de DMSO aumenta
la estabilidad a 80ºC.
La Figura 8 demuestra que el aumento de la
humedad de las formulaciones de leuprorelina al 40% en DMSO dio
lugar a un descenso en la estabilidad a 80ºC.
La Figura 9 demuestra que, en las formulaciones
presentadas en la Figura 8, aumentaron los productos de degradación
química al aumentar la humedad.
La presente invención se basa en el
descubrimiento inesperado de que la disolución de compuestos
peptídicos en disolventes apróticos polares no acuosos da lugar a
formulaciones estables. Las formulaciones de compuestos peptídicos
previamente conocidas, que son soluciones acuosas tamponadas
diluidas que contienen excipientes tales como EDTA o ácido
ascórbico, y que tienen que conservarse a bajas temperaturas
(4-25ºC), forman productos de degradación a través
de rutas de degradación de hidrólisis catalizada por ácido/base,
desamidación, racemización y oxidación. En contraposición, las
formulaciones reivindicadas en la presente memoria estabilizan los
compuestos peptídicos a temperaturas elevadas (por ejemplo, 37ºC a
80ºC) y a altas concentraciones (es decir, por lo menos
aproximadamente 10%).
Las formulaciones estándar de péptidos y
proteínas constan de soluciones acuosas diluidas. La estabilidad
del fármaco se logra generalmente variando uno o más de los
siguientes parámetros: pH, tipo de tampón, fuerza iónica,
excipientes (EDTA, ácido ascórbico, etc.). Para estas formulaciones,
las rutas de degradación que requieren agua (hidrólisis,
desamidación, racemización) no pueden estabilizarse completamente.
En contraposición, en la presente invención, los péptidos
formulados en soluciones no acuosas, tales como dimetilsulfóxido
(DMSO) y dimetilformamida (DMF), demostraron ser química y
físicamente más estables que los formulados en agua. El DMSO y la
DMF se consideran disolventes apróticos polares. Sería esperable
que los disolventes apróticos disminuyesen la velocidad de
degradación, ya que carecen de la capacidad de aportar protones a
las reacciones de degradación. Y viceversa, sería esperable que los
disolventes que son más polares que el agua (por ejemplo, el
momento dipolar del agua es 1,85, para la DMF es 3,82, y para el
DMSO es 3,96) aumentasen la velocidad de degradación, ya que pueden
ayudar a estabilizar la etapa determinante de la velocidad y
aumentar la velocidad de degradación. Sin embargo, hemos descubierto
que el efecto global de los disolventes apróticos polares es
generalmente la estabilización de las soluciones de péptidos.
La invención comprende la utilización de
disolventes apróticos no acuosos, tales como DMSO o DMF, para
estabilizar formulaciones de péptidos relacionados con la LHRH
tanto frente a la degradación química como física. El descubrimiento
radica en la observación de que la utilización de DMSO o DMF mejora
la estabilidad global de péptidos en un amplio intervalo de
condiciones de formulación, incluidas altas concentraciones y
temperaturas elevadas, haciendo posible, de este modo, el
suministro de péptidos en dispositivos implantables a largo plazo,
que no sería viable de otro modo.
Tal y como se utilizan en la presente memoria,
los siguientes términos tienen los siguientes significados:
El término "estabilidad química" significa
que se forma un porcentaje aceptable de productos de degradación
producidos a través de rutas químicas tales como oxidación o
hidrólisis. En particular, una formulación se considera
químicamente estable si se forman no más de aproximadamente 20% de
productos de degradación tras dos meses a 37ºC.
El término "estabilidad física" significa
que se forma un porcentaje aceptable de agregados (por ejemplo,
dímeros, trímeros y formas de orden superior). En particular, una
formulación se considera físicamente estable si se forman no más de
aproximadamente 15% de agregados tras dos meses a 37ºC.
El término "formulación estable" significa
que por lo menos aproximadamente 65% de compuesto peptídico química
y físicamente estable permanece tras dos meses a 37ºC (o
condiciones equivalentes a una temperatura elevada). Las
formulaciones particularmente preferidas son aquellas que retienen
por lo menos aproximadamente 80% de péptido química y físicamente
estable en estas condiciones. Las formulaciones estables
especialmente preferidas son aquellas que no presentan degradación
tras la esterilización por irradiación (por ejemplo, con radiación
gamma, beta o de electrones).
Los términos "péptido" y/o "compuesto
peptídico" significan polímeros de hasta aproximadamente 50
residuos aminoácidos unidos por enlaces amida (CONH). En estos
términos se incluyen análogos, derivados, antagonistas, agonistas y
sales de cualquiera de ellos, aceptables desde el punto de vista
farmacéutico. Los términos también incluyen péptidos y/o compuestos
peptídicos que tienen D-aminoácidos, aminoácidos
modificados, derivados, o que no están presentes en la naturaleza
en la configuración D- o L-, y/o unidades peptidomiméticas como
parte de su estructura.
El término "compuesto relacionado con la
LHRH" significa hormona liberadora de la hormona luteinizante
(LHRH) y sus análogos y sales aceptables desde el punto de vista
farmacéutico. Los octa-, nona- y decapéptidos que son agonistas y
antagonistas de la LHRH se incluyen en el término compuestos
relacionados con la LHRH, así como la LHRH nativa. Los compuestos
relacionados con la LHRH particularmente preferidos incluyen LHRH,
leuprorelina, goserelina, nafarelina, y otros agonistas y
antagonistas activos. [1-21]
El término "alta concentración" significa
por lo menos aproximadamente 10% (p/p) y hasta la solubilidad
máxima del péptido particular.
El término "excipiente" significa una
sustancia más o menos inerte en una formulación que se añade como
diluyente o vehículo, o para dar forma o consistencia. Los
excipientes se distinguen de los disolventes tales como EtOH, que
se utilizan para disolver los fármacos en las formulaciones, y de
los tensioactivos no iónicos tales como Tween 20, que se utilizan
para solubilizar fármacos en las formulaciones, y de conservantes
tales como alcoholes bencílicos o metil- o propilparabenos, que se
utilizan para prevenir o inhibir el crecimiento microbiano.
El término "disolvente aprótico polar"
significa un disolvente polar que no contiene hidrógeno ácido y no
actúa como dador de enlaces de hidrógeno. Ejemplos de disolventes
apróticos polares son dimetilsulfóxido (DMSO); dimetilformamida
(DMF), hexametilfosforotriamida (HMPT) y
n-metilpirrolidona.
El término "disolvente prótico no acuoso"
significa un disolvente no polar que contiene hidrógeno unido a
oxígeno o nitrógeno, de forma que es capaz de formar enlaces de
hidrógeno o dar un protón. Ejemplos de disolventes próticos
apolares son polietilenglicoles (PEGs), propilenglicol (PG),
polivinilpirrolidona (PVP), metoxipropilenglicol (MPEG), glicerol y
glicofurol.
La presente invención se refiere a formulaciones
no acuosas de compuestos peptídicos relacionados con la LHRH en un
disolvente aprótico polar que son estables durante períodos de
tiempo prolongados a temperaturas elevadas. Las formulaciones
acuosas estándar de péptidos y proteínas requieren la manipulación
del tipo de tampón, fuerza iónica, pH y excipientes (por ejemplo,
EDTA y ácido ascórbico) para lograr la estabilidad. En
contraposición, las formulaciones reivindicadas en la presente
memoria consiguen la estabilización de dichos compuestos peptídicos
mediante la utilización de disolventes apróticos polares no
acuosos. En particular, se proporciona la estabilidad de altas
concentraciones (por lo menos aproximadamente 10%, p/p) de compuesto
por las formulaciones de la presente invención.
Ejemplos de péptidos y compuestos peptídicos que
pueden también formularse utilizando la presente invención incluyen
aquellos péptidos que tienen actividad biológica o que pueden
utilizarse para tratar una enfermedad u otro trastorno patológico.
Incluyen, sin limitarse a los mismos, hormona adrenocorticotrópica,
angiotensina I y II, péptido natriurétrico auricular, bombesina,
bradiquinina, calcitonina, cerebelina, dinorfina A, endorfina alfa
y beta, endotelina, encefalina, factor de crecimiento epidérmico,
fertirelina, péptido liberador de la gonadotropina folicular,
galanina, glucagon, gonadorelina, gonadotropina, goserelina,
péptido liberador de la hormona del crecimiento, histrelina,
insulina, leuprorelina, LHRH, motilina, nafarelina, neurotensina,
oxitocina, somatostatina, sustancia P, factor de necrosis tumoral,
triptorelina y vasopresina. También pueden utilizarse análogos,
derivados, antagonistas, agonistas y sales de los mismos,
aceptables desde el punto de vista famacéutico.
Los compuestos peptídicos útiles en las
formulaciones y métodos de la presente invención pueden utilizarse
en forma de sal, preferiblemente una sal aceptable desde el punto
de vista farmacéutico. Las sales útiles son conocidas por los
expertos en la materia e incluyen sales de ácidos inorgánicos y
ácidos orgánicos, bases inorgánicas o bases orgánicas. Las sales
preferidas son las sales de acetato.
Los péptidos y compuestos peptídicos que son
fácilmente solubles en disolventes apróticos polares no acuosos son
preferidos para su utilización en la presente invención. El experto
en la materia puede determinar fácilmente qué compuestos serán
útiles, sobre la base de su solubilidad; es decir, el compuesto
debe ser soluble en el disolvente aprótico polar no acuoso
particular hasta por lo menos una cantidad aceptable. Las
solubilidades preferidas son por lo menos aproximadamente 10%
(p/p). Los compuestos peptídicos comprendidos en las formulaciones
de la presente invención son compuestos relacionados con la LHRH,
incluidos la leuprorelina y el acetato de leuprore-
lina.
lina.
La proporción del péptido puede variar en función
del compuesto, el trastorno que se va a tratar, la solubilidad del
compuesto, la dosis esperada y la duración del tratamiento. (Véase,
por ejemplo, The Pharmacological Basis of Therapeutics,
Gilman et al., 7^{a} ed. (1985) y Pharmaceutical
Sciences, Remington, 18^{a} ed. (1990)) La concentración del
péptido en formulaciones con alta concentración puede ir de por lo
menos aproximadamente 10% (p/p) hasta la solubilidad máxima del
compuesto. Un intervalo preferido es de aproximadamente 20 a
aproximadamente 60% (p/p). El intervalo más preferido actualmente
es de aproximadamente 30 a aproximadamente 50% (p/p) y un intervalo
más preferido es aproximadamente 35 a aproximadamente 45% (p/p).
Se ha comprobado de forma inesperada que el
aumento de la concentración de péptido disuelto en el disolvente
aprótico polar no acuoso puede aumentar la estabilidad de la
formulación peptídica. Por ejemplo, como se muestra en la Figura 7,
cuando se conservaron soluciones de leuprorelina al 5, 10, 20 y 40%
en DMSO durante 8 semanas a 80ºC, con extracción y análisis
periódico de muestras para determinar el porcentaje de leuprorelina
restante, las formulaciones que contenían mayores concentraciones
de leuprorelina fueron más estables que las formulaciones con
menores concentraciones de leuprorelina.
Generalmente, las formulaciones estables de la
presente invención pueden prepararse disolviendo simplemente la
cantidad deseada, que puede ser una cantidad terapéuticamente
eficaz, del compuesto peptídico relacionado con la LHRH deseado en
el disolvente aprótico polar no acuoso seleccionado. Los
disolventes apróticos polares preferidos incluyen DMSO y DMF.
El aumento en el agua contenida en las
formulaciones peptídicas de la presente invención aumentó la
degradación del péptido, como se muestra en la Figura 8. Parece ser
que este aumento puede deberse principalmente al aumento en
productos de degradación química, permaneciendo la agregación
relativamente constante (Figura 9).
También se ha comprobado que disolventes próticos
no acuosos tales como PEG, PG y PVP pueden añadirse opcionalmente a
las formulaciones reivindicadas.
Hemos comprobado que pueden prepararse
formulaciones no acuosas estables de compuestos peptídicos
disolviendo el compuesto peptídico que se va a formular en
disolventes apróticos polares no acuosos.
Hemos analizado la estabilidad de estas
formulaciones de compuestos peptídicos, específicamente
formulaciones del compuesto relacionado con la LHRH leuprorelina,
sometiéndolas a envejecimiento acelerado a temperatura elevada y
midiendo la estabilidad química y física de las formulaciones. Los
resultados de estos estudios (mostrados, por ejemplo, en la Tabla
II y las Figuras 1, 2, 4 y 6) demuestran que estas formulaciones
fueron estables en condiciones que se aproximan o superan un
período de conservación de un año a 37ºC.
También hemos analizado la estabilidad de
formulaciones de compuestos peptídicos preparados como se describe
en la presente memoria tras irradiación gamma con 2,5 megarad. Los
resultados mostrados en la Tabla III, demuestran que estas
formulaciones permanecieron química y físicamente estables tras
dicha irradiación.
Como se muestra en la Tabla I, hemos analizado la
estabilidad de una amplia variedad de formulaciones peptídicas,
específicamente leuprorelina, goserelina, LHRH, angiotensina I,
bradiquinina, calcitonina, encefalina, insulina, neurotensina,
sustancia P, tripsinógeno y vasopresina, disolviéndolas (o tratando
de disolverlas) en el disolvente aprótico polar no acuoso DMSO, y
sometiéndolas después a envejecimiento acelerado a temperaturas
elevadas. Se midió la estabilidad de las formulaciones. Los
resultados se presentan en la Tabla I como semivida a 37ºC
suponiendo una E_{a} = 22,2 kcal/mol. Una amplia gama de los
péptidos analizados fueron solubles en DMSO y permanecieron estables
en las condiciones del ensayo. La solubilidad de un péptido
particular en un disolvente aprótico polar no acuoso particular y
la estabilidad de la solución resultante se determinan fácilmente
utilizando procedimientos habituales conocidos por los expertos en
la materia.
| FORMULACIÓN | SEMIVIDA* (Temperatura) |
| Leuprorelina al 40% | 29,8 años (37ºC) |
| Goserelina al 40% | 5,0 años (80ºC) |
| LHRH al 20% | 8,2 años (65ºC) |
| Angiotensina I al 20% | 4,2 años (65ºC) |
| Angiotensina I al 5% | 4,1 meses (50ºC) |
| Bradiquinina al 20% | 2,9 meses (65ºC) |
| Calcitonina al 40% | insoluble (80ºC) |
| Calcitonina al 20% | 2,4 meses (80ºC) |
| Calcitonina al 5% | 100% de estabilidad a los 2 meses (50ºC) |
| Encefalina al 10% | 1,9 meses (80ºC) |
| Encefalina al 5% | 2,6 meses (50ºC) |
| Insulina al 20% | gel insoluble (65ºC) |
| Neurotensina al 5% | 5,0 meses (50ºC) |
| Sustancia P al 5% | 3,0 meses (50ºC) |
| Tripsinógeno al 40% | cristal/gel insoluble (65ºC/80ºC) |
| Tripsinógeno al 20% | gel insoluble (65ºC) |
| Tripsinógeno al 5% | 5,9 meses (50ºC) |
| Vasopresina al 40% | degradada (80ºC) |
| Vasopresina al 20% | 11,8 días (65ºC) |
| *Semivida a 37ºC suponiendo una | |
| E_{a} = 22,2 kcal/mol. |
Las formulaciones de péptidos al 40% en DMSO
conservadas durante seis meses a 37ºC, 50ºC, 65ºC y 80ºC
presentaron una cinética de Arrhenius no lineal, medida como la
pérdida global de péptido de la solución, demostrando la
estabilidad de estas formulaciones a temperaturas elevadas. El
análisis de los datos recogidos a 37ºC proporcionó una t_{90} de
14,4 meses, lo que indica que la estabilidad a 37ºC sigue siendo
muy buena.
La temperatura parece afectar tanto a la
velocidad de degradación como a la relación de productos de
degradación de las formulaciones de la presente invención. Los
estudios de formulaciones de leuprorelina-DMSO han
demostrado que a 65ºC y 80ºC la oxidación parece ser la principal
ruta de degradación química. Y viceversa, a 37ºC y 50ºC la
hidrólisis y la isomerización parecen ser las rutas de degradación
predominantes para estas formulaciones.
También hemos comprobado de forma inesperada que
ciertas formulaciones peptídicas de la presente invención son
bacteriostáticas (es decir, inhiben el crecimiento bacteriano),
bactericidas (es decir, provocan la muerte de las bacterias) y
esporicidas (es decir, provocan la muerte de las esporas). En
particular, las formulaciones de leuprorelina de
50-400 mg/ml presentan actividad bacteriostática,
bactericida y esporicida. La estabilidad de las muestras no se vio
afectada al añadir bacterias, lo que indica que las enzimas
liberadas de las bacterias muertas y lisadas no afectan
negativamente a la estabilidad del producto. Esto demuestra que
estas formulaciones no permitían la actividad enzimática.
Se sabe que algunos péptidos, por ejemplo la
calcitonina y la leuprorelina, son físicamente inestables,
presentan agregación, gelificación y fibrilación cuando se formulan
en solución acuosa. La mejora de la estabilidad física puede
aumentar la biodisponibilidad, aliviar la sensibilización y la
respuesta inmunitaria, y facilitar la administración parenteral,
incluida la administración utilizando sistemas de suministro
implantables.
Se ha comprobado, de forma inesperada, que
ciertos péptidos, tales como leuprorelina, goserelina y
calcitonina, formulados en los disolventes apróticos polares no
acuosos de la presente invención, no forman geles. No se encontró
formación de geles tras 12 meses a 37ºC. Esto se debe al parecer a
que los disolventes apróticos polares no acuosos hace que los
péptidos adopten una conformación de ovillo al azar/hélice alfa que
no se pliega formando una estructura en hoja beta y, por tanto, no
forma geles. Así pues, estos disolventes tienen un efecto
antigelificante.
Un aspecto principal de la invención es que las
soluciones no acuosas que contienen compuestos peptídicos
relacionados con la LHRH en disolventes apróticos polares son
química y físicamente estables a elevadas temperaturas durante
períodos de tiempo prolongados. Dichas formulaciones son estables
incluso cuando se utilizan altas concentraciones. Por tanto, estas
formulaciones son ventajosas en el sentido en que pueden enviarse y
conservarse a temperaturas como la temperatura ambiente, o
superiores, durante períodos de tiempo prolongados. También son
adecuadas para su utilización en dispositivos de suministro
implantables.
Se utilizaron los siguientes métodos para
realizar los estudios en los Ejemplos mostrados más adelante.
El acetato de leuprorelina (obtenido, por
ejemplo, de Mallinckrodt, St. Louis, Missouri) se pesó y disolvió
con agitación o centrifugación en un vehículo (DMSO, DMF, DMSO/PEG,
DMSO/PG o DMSO/PVP) a la concentración apropiada. El término DMSO
seco se refiere a formulaciones de DMSO preparadas en un ambiente
de baja humedad (es decir, atmósfera de N_{2} seco).
A no ser que se indique otra cosa, el contenido
de la base libre de leuprorelina se calculó como 37ºC de base
libre, a partir de los valores de potencia del certificado de
análisis. Este valor fue 40% de acetato de leuprorelina, excepto
cuando se indique otra cosa.
Los depósitos de dispositivos implantables de
suministro de fármacos se llenaron con la solución apropiada de
acetato de leuprorelina. La formulación se llenó en depósitos de
titanio o polímero, con un tapón de polímero bloqueando los
extremos. Después se selló el depósito llenado en una bolsa de papel
metalizado y se colocó en un horno de análisis de estabilidad.
Hay que señalar que las formulaciones en los
depósitos de estos dispositivos están completamente aisladas del
ambiente externo.
Se analizó la concentración de leuprorelina de
todas las muestras de estabilidad, así como los % de las áreas de
los picos utilizando un ensayo de HPLC en fase inversa con
gradiente de elución, con un inyector automático de muestras
refrigerado (4ºC), para reducir al mínimo la degradación de la
muestra. A continuación se presentan las condiciones
cromatográficas utilizadas.
Condiciones cromatográficas de la
RP-HPLC
| Descripción | Parámetro | ||||||||
| Columna | HaiSil C18, 4,6 X 250 mm, S/N 5103051 | ||||||||
| Caudal | 0,8 ml min^{-1} | ||||||||
| Volumen de inyección | 20 \mul | ||||||||
| Detección | 210 nm | ||||||||
| Tiempo de retención de la leuprorelina | Entre 25-30 minutos | ||||||||
| Fase móvil | A = Fosfato de sodio 100 mM, pH 3,0 | ||||||||
| B = Acetonitrilo al 90% /agua | |||||||||
| Gradiente | Minutos | 0 | 5 | 25 | 40 | 41 | 46 | 46,1 | 50 |
| % B | 15 | 26,5 | 26,5 | 65 | 85 | 85 | 15 | 15 |
Se hicieron correr patrones de leuprorelina (en
agua) de 4 a 6 niveles diferentes de concentración, típicamente
entre 0,1 - 1,2 mg/ml, junto con las muestras de estabilidad. Las
muestras de estabilidad se intercalaron entre los conjuntos de
patrones, sin superar más de 40 muestras entre los conjuntos de
patrones. Se integraron todos los picos de la separación entre el
volumen muerto y 45 minutos. Las áreas integradas de los picos de
los patrones de leuprorelina se representaron gráficamente frente a
la concentración. Las concentraciones de leuprorelina de las
muestras de estabilidad se calcularon utilizando regresión lineal.
Los % de las áreas de los picos del pico de leuprorelina, la suma de
todos los picos que eluían antes que la leuprorelina (marcados como
"otros") y la suma de todos los picos que eluían después de la
leuprorelina (marcados como "agregados") también se
registraron y se representaron gráficamente frente a los puntos
temporales de la toma de muestras.
Se analizaron los % de las áreas de los picos y
los pesos moleculares de muestras de estabilidad seleccionadas
utilizando un ensayo de SEC con solución isocrática con un inyector
automático de muestras refrigerado (4ºC). Las condiciones
cromatográficas se presentan a continuación.
Condiciones cromatográficas de la
SEC
| Descripción | Parámetro |
| Columna | Pharmacia Peptide, HR 10/30, 10 X 300 mm |
| Caudal | 0,5 ml min^{-1} |
| Volumen de inyección | 20 \mul |
| Detección | 210 nm |
| Tiempo de retención de la leuprorelina | Aproximadamente 25 minutos |
| Fase móvil | Fosfato de amonio 100 mM, pH 2,0, cloruro de sodio 200 mM, |
| acetonitrilo al 30% /agua |
El volumen muerto y el volumen total de la
columna de exclusión molecular fueron necesarios para el cálculo de
los pesos moleculares. Se utilizó el patrón de alto peso molecular
de BioRad y acetona al 0,1% para determinar el volumen muerto y el
volumen total, respectivamente. Se registraron los tiempos de
retención para el primer pico del patrón de BioRad y para el pico de
acetona, y se convirtieron en unidades de volumen utilizando las
ecuaciones que se muestran más adelante. Dado que estos valores son
constantes para una columna de SEC y un sistema de HPLC
particulares, el volumen muerto y el volumen total volvieron a
determinarse al hacer cambios en la columna de SEC o en el sistema
de HPLC. A continuación se realizó una separación de patrones,
seguida por las muestras de estabilidad. La mezcla de patrones
contenía aproximadamente 0,2 mg/ml de los siguientes péptidos:
bursina (MW=449), péptido WLFR (MW=619), angiotensina (MW=1181),
GRF (MW=5108) y citocromo C (MW=12394). Se escogieron estos patrones
porque abarcaban el peso molecular de la leuprorelina y tenían
todos pl básicos (9,8 - 11,0), similares a los de la
leuprorelina.
Se registraron los % de las áreas de los picos
para todos los picos. Los pesos moleculares de las especies
separadas se calcularon utilizando las siguientes ecuaciones.
V_{s} = caudal (ml/min) x tiempo de retención
del pico de la muestra (min)
V_{o} = caudal (ml/min) x tiempo de retención
del pico del volumen muerto (min)
V_{t} = caudal (ml/min) x tiempo de retención
del pico del volumen total (min)
Kd = \frac{V_{s}- V_{o}}{V_{t}- V_{s}}
En la que:
V_{s} = volumen del patrón o de la o
muestra
V_{o} = volumen muerto
V_{t} = volumen total
El V_{s} se calculó para cada pico de péptido
patrón. A continuación se calculó la Kd para cada péptido patrón
utilizando los valores de V_{t} y V_{o} determinados
anteriormente. La recta de regresión lineal de la representación de
logMW vs. Kd^{-1} se utilizó para determinar los pesos
moleculares para cada pico en la muestra de estabilidad. También se
registraron los % de las áreas de los picos de las muestras de
estabilidad.
El instrumental y los materiales utilizados para
la RP-HPLC y la SEC fueron los siguientes:
Sistema de HPLC Waters Millennium, que consta de
inyector automático de muestras 717, bomba 626, controlador 6000S,
detector de red de fotodiodos 900 y detector de índice de
refracción 414 (Waters Chromatography, Milford, MA)
Viales de HPLC de 48 posiciones y de 96
posiciones (Waters Chromatography, Milforc, MA)
Columna de HPLC HaiSil C18, 120 A, 5 \mum 4,6 x
250 mm (Higgins Analitical, Mountain View, CA)
Columna de SEC de Pharmacia Peptide, HR 10/30
(Pharmacia Biotech, Piscataway NJ)
Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar
la presente invención y de ningún modo deben considerarse
limitativos del alcance de la presente invención.
Se prepararon formulaciones de acetato de
leuprorelina al 40% (p/p) (equivalente a aproximadamente 37% de
base libre de leuprorelina) en vehículo, como se ha descrito
anteriormente, y se utilizaron para llenar los depósitos de
dispositivos implantables de suministro de fármacos, también como se
ha descrito anteriormente. Todos los depósitos eran de titanio.
Los dispositivos llenados se sometieron a
envejecimiento acelerado conservándolos a temperaturas elevadas
(80ºC) durante siete días en un horno (Precision Scientific o
Thelco). Esto es equivalente a aproximadamente 1,5 años a 37ºC o
aproximadamente cuatro años a temperatura ambiente (25ºC).
Las muestras se analizaron utilizando
RP-HPLC y SEC como se ha descrito anteriormente,
para determinar la estabilidad química y física de las
formulaciones envejecidas.
Los resultados, presentados en la Tabla II,
demuestran que estas formulaciones fueron capaces de mantener la
estabilidad del compuesto relacionado con la LHRH leuprorelina. En
cada caso, se retuvo por lo menos 65% de leuprorelina.
| Formulación | % de leuprorelina en el día 7 |
| 40% en DMSO | 92 |
| 40% en DMSO/PEG (50/50) | 90 |
| 40% en DMSO/PG (50/50) | 86 |
| 40% en DMSO/PVP (50/50) | 93 |
| 40% en DMF | 91 |
| 40% en DMSO seco | 89 |
Se prepararon formulaciones de acetato de
leuprorelina al 40% (p/p) en DMSO como se ha descrito
anteriormente, y se utilizaron para llenar los depósitos de
suministro de fármacos, también como se ha descrito anteriormente.
Todos los depósitos eran de titanio.
Los dispositivos llenados se enviaron a
Sterigenics (Tustin, California), donde fueron sometidos a 2,5
megarad de irradiación gamma, utilizando irradiación de cobalto 60
de nivel 3 con "técnica en caja" en la Unidad Principal de
Sterigenics en Tustin. En la Tabla III, las muestras marcadas como
"frío" fueron enviadas e irradiadas en hielo seco. Después la
muestras se sometieron a envejecimiento acelerado como en el
Ejemplo 1. Se tomaron muestras el día 0 y el día 7, y se analizaron
utilizando RP-HPLC y SEC como se ha descrito
anteriormente para determinar la estabilidad química y física de las
formulaciones irradiadas.
Los resultados, presentados en la Tabla III,
demuestran que estas formulaciones de acetato de leuprorelina
fueron estables tras la irradiación. En todos los casos se retuvo
por lo menos 65% de leuprorelina, con bajos niveles de formación de
agregados.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Se prepararon soluciones de acetato de
leuprorelina al 40% (p/p) en DMSO, se cargaron en depósitos, se
conservaron durante dos meses a 80ºC y se analizaron como se ha
descrito anteriormente. Los resultados, presentados en las Figuras
1 (RP-HPLC) y 2 (SEC), demuestran que se recuperó
81,1% de leuprorelina, con una degradación química de sólo 14,6%, y
5,1% de agregación física.
Se prepararon soluciones de acetato de
leuprorelina, se cargaron y se conservaron 80ºC durante seis meses
y se analizaron como se ha descrito anteriormente. La Figura 4 es
una gráfica de la leuprorelina y de sus productos de degradación
química y física recuperados después de un período de tiempo de
seis meses, que demuestra que se dio cuenta de todo el material
peptídico de partida y que estas formulaciones presentaban una
buena estabilidad a 80ºC. La suma de estos tres elementos se
presenta como un balance de masas. La Figura 5 es una gráfica del
logaritmo neperiano de estos datos, que demuestra que estas
formulaciones presentan cinética lineal en todo el intervalo de
temperaturas analizado.
La estabilidad química de las soluciones de
acetato de leuprorelina al 40% preparadas y analizadas como se ha
descrito anteriormente se presenta en la Figura 6. Después de nueve
meses a 37ºC, estaba presente más del 90% (93,5%) de leuprorelina,
con formación de menos de 5% (2,9%) de productos de degradación
química (presentado como "temprano" en la figura) y menos de 5%
(2,3%) de productos de degradación física (presentado como
"tardío" y basado en el perfil de RP-HPLC,
pero coherente con SEC).
Se prepararon soluciones de acetato de
leuprorelina al 40% (p/p) en DMSO, se cargaron en depósitos, se
conservaron 37ºC, 50ºC, 65ºC o 80ºC y se analizaron utilizando
RP-HPLC como se ha descrito anteriormente. Los
resultados se calcularon como se describe en Physical Pharmacy:
Physical Chemical Principles in the Pharmaceutical Sciences,
3rd ed., Martin et al., capítulo 14 (1983), y demostraron
que la pérdida de leuprorelina de las formulaciones de DMSO fue no
lineal. A continuación se presentan los datos y en la Figura 3 se
muestra una representación de Arrhenius.
Debido a que las representaciones de Arrhenius de
las formulaciones de DMSO conservadas a 80ºC demostraron que la
pérdida de leuprorelina fue no lineal, se utilizaron los datos de
estabilidad data registrados a 37ºC para calcular una t_{90} para
estas formulaciones de 14,4 meses a 37ºC.
| DMSO | ||
| ºC | Kobs (meses^{-1}) | t_{1/2} (meses) |
| 37 | 7,29 x 10^{-3} | 95,1 |
| 50 | 9,74 x 10^{-3} | 71,2 |
| 65 | 2,48 x 10^{-2} | 27,9 |
| 80 | 0,108 | 6,4 |
| Ea = no lineal |
Se prepararon formulaciones de acetato de
leuprorelina al 40% (p/p) en DMSO, DMSO/agua (95:5, 90:10, 70:30,
50:50 y 30:70) y agua, como se ha descrito anteriormente, y se
incubaron durante siete días a 80ºC. El análisis de espectroscopía
infrarroja por transformada de Fourier (FTIR) se llevó a cabo en el
día 0 y en el día 7.
Los resultados demostraron que la conformación
estructural de la leuprorelina cambió muy poco tras este
envejecimiento acelerado para todas las formulaciones analizadas.
En general, la estructura peptídica fue predominantemente de ovillo
al azar o de hélice alfa en las formulaciones en DMSO, mientras que
la estructura peptídica fue predominantemente de hoja beta en las
formulaciones en agua.
Los expertos en la materia apreciarán que pueden
modificarse los modos anteriormente descritos para llevar a cabo
las diversas realizaciones de la presente invención siguiendo las
enseñanzas de la presente invención expuestas en la presente
memoria. Los ejemplos descritos anteriormente no son limitativos,
sino que tienen como objeto dar ejemplos de la presente invención,
cuyo alcance se define en las siguientes reivindicaciones.
Claims (17)
1. Formulación no acuosa estable de un compuesto
peptídico, que comprende:
a) un compuesto relacionado con la LHRH; y
b) por lo menos un disolvente aprótico polar
seleccionado a partir del grupo formado por DMSO y DMF, en el que
dicha formulación es estable a 37ºC durante por lo menos 3
meses.
2. Formulación según la reivindicación 1, que
comprende por lo menos sustancialmente 10% (p/p) de compuesto
peptídico.
3. Formulación según la reivindicación 2, que
comprende por lo menos sustancialmente 30% (p/p) de compuesto
peptídico.
4. Formulación según la reivindicación 1, 2 ó 3,
en la que dicho compuesto peptídico se selecciona a partir del
grupo formado por leuprorelina, LHRH, nafarelina y goserelina.
5. Formulación según la reivindicación 1, que es
estable a 80ºC durante por lo menos 2 meses.
6. Formulación según la reivindicación 1, que es
estable a 37ºC durante por lo menos un año.
7. Formulación según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que está adaptada para su utilización
en dispositivo implantable de suministro de fármacos.
8. Formulación según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende además un disolvente
prótico no acuoso.
9. Formulación según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que dicho disolvente aprótico
polar proporciona un efecto antigelificante.
10. Formulación según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que consta esencialmente de
sustancialmente 30% a sustancialmente 50% (p/p) del compuesto
relacionado con la LHRH en DMSO.
11. Formulación según la reivindicación 9, que
consta esencialmente de leuprorelina y DMSO en las proporciones de
370 mg de leuprorelina en 1 ml de DMSO.
12. Formulación según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que es estable tras la
irradiación.
13. Método para preparar una formulación no
acuosa estable según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
comprendiendo dicho método disolver un compuesto relacionado con la
LHRH en por lo menos un disolvente aprótico polar seleccionado a
partir del grupo formado por DMSO y DMF.
14. Método según la reivindicación 13, en el que
el disolvente es DMSO y el método se lleva a cabo en un ambiente de
baja humedad.
15. Método según la reivindicación 14, en el que
dicho ambiente de baja humedad es nitrógeno seco.
16. Formulación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, para el tratamiento de una enfermedad.
17. Formulación según la reivindicación 16, en la
que dicha enfermedad es el cáncer de próstata.
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