GELES DE UNA SOLA FASE, NO ACUOSOS, ESTABLES, Y FORMULACIONES DE LOS MISMOS PARA EL SUMINISTRO DESDE UN APARATO IMPLANTABLE
Campo del Invento La presente invención se refiere a vehículos de suspensión de una sola fase, no acuosos que son biodegradables o biocompatibles, que exhiben características de fluido viscoso adecuadas para suspender agentes benéficos, y proporcionan un suministro substancialmente uniforme del agente benéfico desde un aparato implantable. En particular, la presente invención proporciona vehículos de suspensión de una sola fase, no acuosos que son formados utilizando material substancialmente no polimérico, siendo adecuados los vehículos de suspensión de la presente invención para la formulación de suspensiones de agentes benéficos que son estables con el tiempo y permiten el suministro substancialmente uniforme del agente benéfico desde un aparato implantable en un rango controlado. Antecedentes del Invento Los aparatos implantables que proporcionan un suministro controlado de agentes benéficos durante períodos de tiempo prolongados, son conocidos en la técnica. Los aparatos implantables de ejemplo se enseñan en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,034,229, 5,057,318, 5,110,596, y 2
5,782,396, cuyos contenidos están incorporados a la presente invención como referencia. Otros aparatos implantables de ejemplo son bombas implantables tipo regulador que proporcionan un flujo constante, flujo ajustable o flujo programable de las formulaciones del agente benéfico, las cuales están disponibles, por ejemplo, en Codman of Raynham, Massachusetts, Medtronic of Minneapolis, Minnesota, y Tricumed Medinzintechnik GmbH de Alemania. Otros ejemplos de aparatos implantables adicionales se describen en las Patentes Norteamericanas Nos. 6,283,949, 5,976,109, 5,836,935, primera pág.del original, 5,511,355, las cuales están incorporadas a la presente invención como referencia. El suministro controlado del agente benéfico desde un aparato implantable durante períodos de tiempo prolongados, tiene diversas ventajas potenciales. Por ejemplo, el uso de aparatos de suministro implantables generalmente asegura el cumplimiento del paciente, ya que los aparatos implantables no pueden ser fácilmente manipulados por el paciente y pueden ser diseñados para proporcionar dosis terapéuticas del agente benéfico durante períodos de semanas, meses, o incluso años sin la intervención del paciente. Además, debido a que un aparato implantable puede ser colocado únicamente una vez durante su vida funcional, los aparatos implantables pueden ofrecer una irritación del sitio reducida, pocos peligros para los 3
pacientes y practicantes, peligros reducidos en cuanto al desecho de desperdicios, costos disminuidos y una eficacia incrementada cuando se compara con otras técnicas de administración parenteral, tales como inyecciones, las cuales requieren múltiples administraciones durante intervalos de tiempo relativamente cortos. Sin embargo, al proporcionar un suministro controlado de los agentes benéficos desde aparatos implantables, se presentan diversos retos técnicos, y el suministro de péptidos, polipéptidos, proteínas y otras substancias proteináceas, tales como virus y anticuerpos (colectivamente referidos en la presente invención, "proteínas"), durante períodos de tiempo sostenidos desde aparatos implantables, ha demostrado ser particularmente difícil. Con el objeto de suministrar un agente benéfico desde un aparato implantado en un rango controlado durante un período de tiempo prolongado (por ejemplo, un período de semanas, meses, o años), el agente benéfico debe ser formulado de modo que sea estable a temperaturas ambientes y fisiológicas. Las proteínas están naturalmente activas en ambientes acuosos, y las formulaciones de proteína preferidas han sido generalmente soluciones acuosas. Sin embargo, las proteínas normalmente son estables únicamente de manera marginal en formulaciones acuosas durante períodos de tiempo prolongados, y las preparaciones 4
farmacéuticas acuosas de proteínas, con frecuencia han requerido refrigeración o exhiben vidas en anaquel cortas a temperaturas ambientes o fisiológicas. Las proteínas se pueden degradar a través de un número de mecanismos, incluyendo desamidación, oxidación, hidrólisis, intercambio de disulfuro y racemización. Además, el agua actúa como un plastificante, el cual facilita el desbordamiento de las moléculas de proteína y la agregación molecular irreversible. Por consiguiente, con el objeto de proporcionar una formulación de proteína que sea estable con el tiempo a temperaturas ambiente, o fisiológicas, generalmente se requiere una formulación de proteína no acuosa o substancialmente no acuosa. La reducción de formulaciones de proteína acuosa a formulaciones en polvo seco, es una forma de incrementar la estabilidad de las formulaciones de proteína farmacéuticas. Por ejemplo, las formulaciones de proteína pueden ser secadas utilizando varias técnicas, incluyendo secado por congelación, secado con rocío, liofilización y disecación. Las formulaciones de proteína de polvo en seco logradas a través de dichas técnicas, exhiben una estabilidad significativamente incrementada con el tiempo a temperaturas ambiente, e incluso fisiológicas. Sin embargo, cuando se requiere una formulación de proteína fluible, tal como en un aparato de suministro ¡mplantable, las formulaciones de 5
proteína en polvo seco solas tienen un uso ilimitado. Con el objeto de proporcionar formulaciones de proteína fluibles, estables, hay quienes sugieren utilizar formulaciones de péptidos en solución en solventes apróticos, polares, no acuosos, tales como DMSO y DMF. Dichas formulaciones han mostrado ser estables a temperaturas elevadas durante períodos de tiempo prolongados. Sin embargo, las formulaciones a base de solvente no son utilizables para todas las proteínas, debido a que muchas proteínas tienen una baja solubilidad en solventes, los cuales son adecuados para administración parenteral, tales como DMSO, y DMF. Conforme disminuye la solubilidad de la proteína en el solvente, incrementa la cantidad de formulación requerida para suministrar una dosis de proteína determinada, y aunque pueden ser útiles volúmenes relativamente grandes de soluciones de proteína de baja concentración para el suministro mediante inyección, debido a las restricciones de tamaño, los aparatos de suministro implantables generalmente requieren formulaciones con una concentración de proteína relativamente alta con la capacidad de suministrar niveles de proteína terapéuticos en rangos de flujo bajo durante períodos de tiempo prolongados. Con el objeto de lograr una formulación de proteína estable con una concentración de proteínas adecuada, se puede utilizar una formulación en suspensión. Por ejemplo, se 6
han formulado suspensiones de proteína utilizando vehículos no acuosos, anhidrosos, apróticos, hidrofóbicos, no polares, vehículos próticos, no acuosos, vehículos pseudoplásticos anhidrosos y oleaginosos tixotrópicos, vehículos liposomales y vehículos lípidos catiónicos. Las formulaciones de suspensión, incluyendo las partículas de un agente benéfico de proteína disperso dentro de un vehículo adecuado, pueden ser estables, a temperaturas ambiente o incluso fisiológicas durante períodos de tiempo prolongados, y dichas formulaciones de suspensiones pueden ser preparadas con concentraciones relativamente altas del agente benéfico. Sin embargo, con el objeto de que una formulación de suspensión sea adecuada para el suministro de un agente benéfico en un rango controlado durante períodos de tiempo sostenidos desde un aparato implantable, dicha formulación en suspensión debe proporcionar una estabilidad y características de carga del agente benéfico deseables. En particular, una formulación en suspensión adecuada para utilizarse en un aparato implantable diseñado para proporcionar la liberación controlada de un agente benéfico durante un período prolongado, también debe utilizar un vehículo aceptable para uso parenteral, mantener al agente benéfico en una dispersión substancialmente uniforme con el tiempo, permitir el suministro de la formulación de suspensión desde el aparato implantable y proporcionar una fácil 7
liberación del agente benéfico de la formulación de suspensión al momento del suministro en un ambiente de administración. Al mantener una dispersión del agente benéfico substancialmente uniforme con el tiempo, se facilita el suministro controlado del agente benéfico desde un aparato implantable y puede trabajar para incrementar la estabilidad del agente benéfico disperso dentro de la suspensión. Si el agente benéfico disperso dentro de una suspensión cargada en un aparato implantable se asienta con el tiempo, la concentración del agente benéfico dentro de la suspensión se vuelve no uniforme y la cantidad de agente benéfico suministrada desde el aparato implantable durante su vida funcional, puede variar significativamente. Dichas variaciones pueden originar que la cantidad de agente benéfico suministrada desde un aparato implantado exceda los regímenes de dosificación recomendados, o como alternativa, originen que la cantidad del agente benéfico suministrado caiga debajo de niveles terapéuticos. Además, ya que las partículas de agente benéfico se asientan fuera de la suspensión, incrementa su asociación con otras, lo cual incrementa significativamente el potencial de degradación del agente benéfico. Por consiguiente, una formulación de suspensión que mantiene una dispersión substancialmente uniforme del agente benéfico durante la vida del aparato implantable, funciona tanto para facilitar el suministro 8
uniforme del agente benéfico con el tiempo, como para mantener la estabilidad del agente benéfico dentro de la suspensión. Con el objeto de mantener una dispersión substancialmente uniforme del agente benéfico en una formulación en suspensión, se ha descubierto que el vehículo utilizado para formular la suspensión debe exhibir una viscosidad relativamente alta. Dependiendo del tamaño de partícula del agente benéfico, se puede requerir un vehículo que tenga una viscosidad de aproximadamente 100 poise o más a temperaturas fisiológicas, para evitar el asentamiento del agente benéfico disperso dentro de la formulación de suspensión. Se ha reportado que los materiales de polímero, tales como polivinilpirrolidona, pueden utilizarse para proporcionar vehículos de suspensión que no únicamente permita la formulación de suspensiones de proteína con una concentración relativamente alta que sean estables con el tiempo, sino que también ofrezca la viscosidad requerida para mantener una dispersión substancialmente uniforme de las partículas de proteína. Para lograr vehículos de alta viscosidad utilizando materiales de polímero, el polímero puede ser disuelto en un solvente no acuoso para crear una solución viscosa, de una sola fase. Existen pocos polímeros que aumentan la viscosidad que son biocompatibles, y de los polímeros que aumentan la viscosidad que son 9
biocompatibles, no todos son lo suficientemente solubles en un solvente no acuoso para proporcionar un vehículo de suspensión con la viscosidad deseada. Se ha descubierto que cuando se incluyen ciertos solventes en los vehículos de la suspensión de polímeros utilizados para formar suspensiones de proteína para el suministro desde un aparato implantable a través de un pequeño canal de suministro, el polímero contenido en la suspensión de proteínas puede precipitarse dentro del canal de suministro, originando un bloqueo. Cuando esto ocurre, se considera que el polímero contenido dentro de la suspensión de agente benéfico, migra hacia adentro del fluido del ambiente acuoso, provocando una interferencia entre el fluido del ambiente acuoso y la suspensión de proteína. La migración del material de polímero de la suspensión de proteína y hacia dentro del fluido del ambiente acuoso, origina un cambio en la composición de la suspensión de proteínas, y conforme el polímero se disuelve en el fluido del ambiente acuoso dentro de los confines del canal de suministro, se localiza una alta concentración acuosa del polímero dentro del canal de suministro, originando que el polímero se precipite y forme potencialmente un bloqueo. Además, se ha descubierto en algunos casos que las suspensiones formadas utilizando vehículos de suspensión poliméricas pueden permitir el ingreso de fluido acuoso a 10
través del canal de suministro proporcionado en un aparato implantable y dentro del depósito que contiene la suspensión de proteína. Un método alternativo para formular una suspensión de proteína que se puede suministrar desde un aparato implantable, es utilizar un vehículo de suspensión formado de una combinación de materiales similares con una mezcla de pesos moleculares, en lugar de un sistema de polímero de una sola fase. Las mezclas de materiales tales como polietilenglicol (PEG), aceites vegetales hidrogenados y Pluronic pueden ser utilizadas para lograr vehículos de suspensión altamente viscosos. Sin embargo, ya que se aplican presiones suficientes para conducir materiales altamente viscosos desde un aparato implantable a múltiples vehículos de suspensión de fase múltiple, puede ocurrir la separación de la fracción de peso molecular relativamente más baja y relativamente más alta de los vehículos de suspensión. Conforme las fracciones se separan bajo la presión aplicada, se suministran las fracciones de peso molecular más bajo primero desde el aparato implantable, aunque las fracciones de peso molecular más alto y los agentes benéficos en el mismo se dejan detrás del aparato de suministro. Por lo tanto, podría ser conveniente proporcionar un vehículo de suspensión de una sola fase, substancialmente no polimérico que proporciona la estabilidad 11
y características de suministro necesarias para suministrar agentes benéficos, tales como péptidos y proteínas, desde un aparato de suministro implantable en un rango controlado durante un período de tiempo prolongado. Sumario del Invento La presente invención proporciona un vehículo de suspensión y formulaciones de suspensión que se pueden suministrar desde un aparato de suministro implantable. En particular, el vehículo de suspensión de la presente invención permite que la formulación de las suspensiones de agente benéfico sean estables con el tiempo, a temperaturas ambiente y fisiológicas. Además, las suspensiones de agente benéfico formadas utilizando el vehículo de suspensión de la presente invención, permiten el suministro controlado del agente benéfico desde un aparato de suministro implantado durante períodos de tiempo sostenidos, incluso cuando ocurre el suministro en rangos de flujo bajo, a través de un canal de suministro con diámetro pequeño. La presente invención también incluye aparatos de suministro implantables. Un aparato de suministro implantable de acuerdo con la presente invención, puede ser cualquier aparato implantable con la capacidad de suministrar una formulación de suspensión de la presente invención en un rango controlado durante un período de tiempo prolongado después del implante en un sujeto. En un aspecto, el aparato 12
de suministro implantable de la presente invención incluye un aparato implantable operado en forma osmótica. En otro aspecto, el aparato implantable de la presente invención incluye una bomba implantable tipo regulador que proporciona un flujo constante, flujo ajustable o flujo programable de una formulación en suspensión de la presente invención. Breve Descripción de los Dibujos La figura 1, ilustra un éster de sacarosa substituido de ejemplo, SAIB, el cual se puede utilizar para proporcionar un vehículo de suspensión de acuerdo con la presente invención.
La figura 2, proporciona una gráfica que ilustra la liberación del interferón-omega de bombas osmóticas, que suministran una suspensión de agente benéfico de acuerdo con la presente invención. La figura 3, proporciona una gráfica que ilustra la liberación del interferón-omega de bombas osmóticas, que suministran una segunda suspensión de agente benéfico de acuerdo con la presente invención. La tabla 1 proporciona varias propiedades físicas de SAIB. La tabla 2, proporciona datos con respecto a la estabilidad del interferón-omega incluida en una primera suspensión de agente benéfico de acuerdo con la presente invención . La tabla 3, proporciona datos con respecto a la 13
estabilidad de interferón-omega incluida en una segunda suspensión de agente benéfico de acuerdo con la presente invención . Descripción Detallada del Invento La presente invención incluye vehículos de suspensión no acuosa. Los vehículos de suspensión de la presente invención, son composiciones viscosas y fluibles de una sola fase, que son formadas substancialmente de materiales hidrofóbicos, no poliméricos. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "substancialmente formado" indica que el vehículo de suspensión tiene desde aproximadamente el 75% en peso hasta aproximadamente 100% en peso del material hidrofóbico, no polimérico, y el término "una sola fase" indica que el sistema homogéneo, existe como una parte distinta y mecánicamente separada en un sistema heterogéneo y que es tanto física como químicamente uniforme a través de condiciones tanto estáticas como dinámicas. Al formar substancialmente los vehículos de suspensión de la presente invención utilizando un material no polimérico, se puede lograr un vehículo de suspensión de una sola fase que exhibe un potencial reducido para la separación de fase o precipitación de los componentes del vehículo. Los materiales no acuosos, hidrofóbicos, no poliméricos adecuados para formar vehículos de suspensión de acuerdo con la presente 14
invención, incluyen pero no se limitan a, materiales de sacáridos hidrofóbicos, organogeles o materiales lípidos que se comportan como vehículos de una sola fase. Un vehículo de suspensión de la presente invención, puede ser formado de uno o más componentes que proporcionan un gel viscoso, de una sola fase, tal como se define en la presente invención. En una modalidad, el vehículo de suspensión de la presente invención se forma de un solo material hidrofóbico, no polimérico. En otra modalidad, el vehículo de suspensión de la presente invención es un gel viscoso formado utilizando dos o más materiales no poliméricos, incluyendo dos o más materiales de sacárido hidrofóbico, organogel o lípidos. Los materiales de sacárido de ejemplo que se pueden utilizar en la formulación de un vehículo de suspensión de la presente invención, incluyen pero no se limitan a, ésteres de sacarosa substituida que existen como fluidos a temperaturas ambientes o fisiológicas, tales como isobutirato de acetato de sacarosa ("SAIB"). Los vehículos de suspensión de la presente invención, permiten la formulación de suspensiones de agente benéfico que son estables en condiciones ambientales y fisiológicas y tienen la capacidad de mantener dispersiones del agente benéfico substancialmente uniformes.
En cada modalidad, el vehículo de suspensión de la presente invención es un material en forma de fluido o gel viscoso. Tal como se utiliza en la presente invención, el 15
término "fluido viscoso" se refiere a un fluido, gel, o material tipo gel fluible que tiene una viscosidad dentro de un rango de aproximadamente 500 a 1,00,000 poise, tal como se mide mediante un reómetro de placa paralela en un rango de corte de 10" /seg a una temperatura de 37°C. El término "gel viscoso" incluye materiales Newtonianos y no Newtonianos. Los geles preferidos tienen una viscosidad de aproximadamente 1,000 a 30,000 poise tal como se mide a través de un reómetro de placa paralela en un rango de corte de 10~4/seg a una temperatura de 37°C. Los vehículos de suspensión viscosa permiten la creación de suspensiones del agente benéfico con la capacidad de suministrar el agente benéfico en un rango substancialmente uniforme durante períodos de tiempo prolongados, conforme la suspensión se expulsa del aparato de suministro implantable en un rango controlado. Si se desea, el vehículo de suspensión de la presente invención puede incluir una cantidad de otros excipientes o adyuvantes, tales como tensoactivos, antioxidantes, estabilizadores y modificaciones de viscosidad. Los materiales de ejemplo que pueden ser incluidos en un vehículo de suspensión de la presente invención para lograr una característica de calidad o desempeño deseada incluyen etanol, propilenglicol, e IPA. Además, si se desea, el vehículo de suspensión de la presente invención puede incluso 16
incorporar uno o más materiales poliméricos. Sin embargo, cuando el vehículo de suspensión de la presente invención incluye una cantidad del material polimérico, la cantidad de material polimérico es relativamente pequeña y normalmente se elige para reducir o eliminar cualquier separación o precipitación de fase en el polímero fuera del vehículo de suspensión, en la forma de una suspensión de agente benéfico formada utilizando el vehículo en contacto con un fluido acuoso en un canal de suministro. Cuando un vehículo de suspensión de la presente invención incluye uno o más excipientes o adyuvantes, la cantidad de excipiente o adyuvante incluida dependerá, entre otros factores, del tipo de material no polimérico incluido en el vehículo, la cantidad y tipo de agente benéfico que será incluido en el vehículo, el adyuvante o excipiente agregado y la estabilidad o características de rango de flujo deseadas. Sin importar el tipo de adyuvante o excipiente utilizado, los materiales adyuvantes y excipientes incluidos en el vehículo de suspensión de la presente invención, abarcarán no más de aproximadamente el 25% en peso del vehículo de suspensión, y en modalidades preferidas, cuando se utilizan excipientes o adyuvantes, el vehículo de suspensión de la presente invención incluye no más de aproximadamente el 25%, el 10% ó el 5% en peso del material adyuvante y excipiente. Si se formula o no para incluir uno o más excipientes o adyuvantes, 17
un vehículo de suspensión de la presente invención puede ser formulado utilizando medios o métodos estándar conocidos en la técnica. En una modalidad preferida, un vehículo de suspensión de la presente invención se forma substancialmente de isobutirato de acetato de sacarosa (SAIB). El SAIB es un líquido hidrofóbico que exhibe una alta viscosidad y una solubilidad en agua limitada y está comercialmente disponible. La estructura del SAIB se muestra en la figura 1. El SAIB tiene una viscosidad de aproximadamente 3,200 poise a una temperatura de 37°C, y se produce mediante la esterificación controlada de sacarosa con anhídridos acéticos e isobutíricos. El SAIB se metaboliza en sacarosa, ácido acético y ácido isobutírico. Además, se ha descubierto que, cuando se utiliza en la forma de un vehículo de suspensión, el SAIB proporciona suspensiones de proteína viscosas que se pueden suministrar en rangos deseados en un ambiente acuoso. También se ha descubierto que los vehículos de suspensión formados utilizando SAIB reducen o evitan la migración del fluido acuoso del ambiente de uso en un depósito de la suspensión de agente benéfico a través de un canal de suministro incluido en un aparato de suministro implantable. Cuando el SAIB se utiliza para formar un vehículo de suspensión de la presente invención, la cantidad de SAIB va 18
incluida en un vehículo de suspensión de la presente invención puede variar. Si se desea, el vehículo de suspensión puede ser formado completamente de SAIB. Como alternativa, también se puede formar un vehículo de suspensión de una sola fase de acuerdo con la presente invención, utilizando SAIB en combinación con uno o más componentes adicionales. Por ejemplo, se puede incluir etanol o IPA en un vehículo de suspensión SAIB de la presente invención. Sin embargo, cuando se incluyen componentes adicionales en un vehículo de suspensión SAIB de la presente invención, los componentes no abarcan más del 25% en peso del vehículo de suspensión, en donde el SAIB abarca el 75% en peso o más. Preferentemente, un vehículo SAIB de acuerdo con la presente invención incluye al menos aproximadamente el 85% en peso de SAIB, e incluso más preferentemente, aproximadamente el 90% en peso o más de SAIB. En otro aspecto, la presente invención incluye una suspensión de agente benéfico formado utilizando un vehículo de suspensión no polimérico de la presente invención. Una suspensión de agente benéfico de acuerdo con la presente invención, incluye un agente benéfico disperso dentro de un vehículo de suspensión de la- presente invención. Una suspensión de agente benéfico de la presente invención, se puede cargar con cantidades variadas de agente benéfico 19
para proporcionar una formulación que permita la dosificación del agente benéfico en un rango deseado durante un período de tiempo elegido. Las suspensiones de agente benéfico preferidas de acuerdo con la presente invención, incluyen de aproximadamente 0.1% en peso hasta aproximadamente 15% en peso del agente benéfico, dependiendo de la potencia del agente benéfico, y más preferentemente, una suspensión de la presente invención incluye desde aproximadamente 0.4% en peso hasta aproximadamente 5% en peso. Si el agente benéfico se dispersa dentro de un vehículo de suspensión en la forma de un material particulado, las partículas del agente benéfico, las cuales pueden contener cantidades variadas del agente benéfico y uno o más excipientes o adyuvantes, abarcan preferentemente no más de aproximadamente el 25% en peso de la suspensión de agente benéfico. Una suspensión de agente benéfico de acuerdo con la presente invención, también se formula para permitir el suministro desde un aparato implantable en un rango de flujo deseado. En particular, una suspensión de agente benéfico de la presente invención puede ser formulada para el suministro en rangos de flujo de hasta aproximadamente 5 ml/día, dependiendo del agente benéfico que será suministrado y del aparato implantable utilizado para suministrar la suspensión del agente benéfico. Cuando el agente benéfico se suministra desde un aparato implantable operado en forma osmótica 20
diseñado para proporcionar rangos de flujo bajos, la suspensión del agente benéfico se formula preferentemente para un suministro de entre aproximadamente 0.5 y 5 µ?/día, con rangos de flujo de aproximadamente 1.5 µ?/día y siendo particularmente preferido el rango de 1.0 µ?/día. Una suspensión del agente benéfico de acuerdo con la presente invención, se puede preparar dispersando un agente benéfico deseado dentro de un vehículo de suspensión de acuerdo con la presente invención, utilizando cualesquiera medios o métodos adecuados conocidos en la técnica. El agente benéfico puede ser proporcionado en cualquier forma deseable que permita la dispersión del agente benéfico dentro de un vehículo de suspensión de la presente invención. Sin embargo, antes de la dispersión dentro de un vehículo de suspensión de la presente invención, el agente benéfico se proporciona preferentemente en una forma en polvo seco estabilizado. Por ejemplo, antes de la dispersión en un vehículo de suspensión de acuerdo con la presente invención, el agente benéfico puede ser proporcionado en la forma de un material en polvo seco, logrado a través de un proceso de secado con rocío, secado por congelación, liofilización, o proceso supercrítico conocido. Como parte de proporcionar el agente benéfico en un polvo en seco estabilizado, utilizando por ejemplo, un proceso de secado por rocío, secado por congelación, liofilización o fluido supercrítico, el agente 21
benéfico puede ser formulado con uno o más adyuvantes o excipientes, tal como se sabe en la técnica, de modo que el agente benéfico en polvo seco no sea un material puro, pero incluya cantidades deseadas del excipiente o adyuvante además del agente benéfico. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "agente benéfico" se refiere a cualquier entidad química que proporcione un beneficio terapéutico a un animal o sujeto humano y que exhiba una estabilidad incrementada cuando se formula en una suspensión no acuosa, en comparación con una suspensión o solución acuosa. El agente benéfico incluido en una suspensión de acuerdo con la presente invención, es generalmente degradable en agua aunque generalmente estable en la forma de un polvo seco a temperaturas ambiente, y fisiológicas. Los agentes benéficos que pueden ser incorporados en una suspensión de acuerdo con la presente invención, incluyen pero no se limitan a, péptidos, proteínas, nucleótidos, polímeros de aminoácidos o residuos de ácido nucleico, hormonas, virus, anticuerpos, etc., que son derivados naturalmente, producidos sintéticamente o producidos recombinantemente. El agente benéfico incluido en una suspensión de acuerdo con la presente invención, también puede incluir lipoproteínas y formas modificadas en forma post-traducción, por ejemplo, proteínas glucosiladas, así 22
como proteínas o substancias de proteínas que tienen aminoácidos-D, aminoácidos modificados, derivados o que surgen en la naturaleza en la configuración-D ó -L y/o unidades peptomiméticos como parte de su estructura. Los ejemplos de materiales específicos que se pueden incluir en la forma del agente benéfico en una suspensión de agente benéfico de la presente invención, incluyen pero no se limitan a, baclofen, GDNF, factores neurotróficos, conatoquin G, Ziconotide, clonidine, axoquine, oligonucleótidos anti-sentido hormona adrenocorticotrópica, angiotensina I y II, péptidos natriuréticos atriales, bombesina, bradiquinina, calcitonina, cerebellina, dinorfina N, endorfina alfa y beta, endotelina, encefalina, factor de crecimiento epidérmico, fertirelina, péptido de liberación de gonadotropina folicular, galanina, glucagon, gonadorelina, gonadotropina, goserelina, péptido de liberación/hormona de crecimiento, histrelina, insulina, interferonas, leuprolida, LHRH, motilina, nafarerlina, neurotensina, oxitocina, relaxina, somatostatina, substancia P, factor de necrosis de tumor, triptorelina, vasopresina, hormona de crecimiento, factor de crecimiento de nervios, factor de obstrucción sanguínea, ribosimas y oligonucleótidos anti-sentido. También se pueden utilizar análogos, derivados, antagonistas, agonistas y sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los agentes mencionados anteriormente, en la formulación de una suspensión de agente 23
activo de la presente invención. Preferentemente, el agente benéfico proporcionado en una suspensión de la presente invención exhibe poca o nada de solubilidad en el vehículo de suspensión elegido. Cuando un agente benéfico exhibe cierta solubilidad en un vehículo de suspensión de acuerdo con la presente invención, se puede formular una formulación en solución del agente benéfico utilizando el vehículo de suspensión, siempre que la solución exhiba la estabilidad y características de suministro deseadas. La presente invención también incluye un aparato de suministro implantable cargado con una suspensión de agente benéfico de la presente invención. Un aparato de suministro implantable de la presente invención, puede representarse a través de cualquier aparato de sistemas de suministro con la capacidad de suministrar una suspensión del agente benéfico de la presente invención en un rango controlado, durante un período de tiempo sostenido después del implante en un sujeto. Un aparato de suministro implantado de acuerdo con la presente invención, puede incluir por ejemplo, un aparato de suministro osmótico implantable tal como el que se describe en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,728,396, 5,985,305, 6,113,938, 6,132,420, 6,156,331, 6,375,978, 6,395,292, cuyos contenidos están incorporados en su totalidad a la presente invención como referencia. Un aparato implantable de acuerdo con la presente invención, también 24
puede incluir una bomba implantable tipo regulador, tal como la que está comercialmente disponible, por ejemplo en Codman of Raynham, Massachusetts, Medtronic of Minneapolis, Minnesota, y Tricumed Medinzintechnik GmbH de Alemania. Los ejemplos específicos de bombas implantables no osmóticas que pueden ser incluidas en un aparato implantado de la presente invención, incluyen los aparatos que se describen en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,713,847, 5,368,588, 6,436,091, 6,447,522, y 6,248,112, cuyos contenidos están incorporados en su totalidad a la presente invención como referencia. La presente invención se describe e ilustra en forma adicional a través de los ejemplos que se encuentran a continuación . EJEMPLO 1 Se prepararon dos formulaciones en suspensión de acuerdo con la presente invención, utilizando SAIB como un vehículo. Se dispersaron partículas sólidas de interferón-omega dentro del SAIB, para formar una formulación en suspensión. Se compusieron las partículas de interferón-omega de interferón-omega, sacarosa, metionina y citrato, con una proporción del interferón-omega a la sacarosa a la metionina al citrato contenido en las partículas, de 1:2:1:1.7 (interferón-omega:sacarosa:metlonina:citrato). La suspensión A (también referida como la suspensión de "dosis completa") 25
exhibió una carga de partículas de aproximadamente el 10%, lo cual es equivalente a una carga de fármaco de 1.66%. La suspensión B (también referida como la suspensión de "dosis fracciona!") exhibió una carga de partículas de aproximadamente 4%, lo cual es equivalente a una carga del fármaco de aproximadamente 0.66%. Las suspensiones se mezclaron en una caja seca bajo nitrógeno. Para cada suspensión, se pesó en un recipiente una cantidad adecuada de SAIB. Posteriormente se pesó la cantidad adecuada de partículas de interferón-omega, y se agregó al recipiente. Se calentó una placa caliente para mantener una temperatura de superficie objetivo de 55°C, y utilizando una espátula de acero inoxidable, se incorporaron las partículas de interferón-omega en el SAIB durante un período de aproximadamente 15 minutos, en tanto que el vehículo y la composición de partículas se templó en la placa caliente. Las formulaciones mezcladas se cargaron en una jeringa de vidrio y se les extrajo el aire en un horno al vacío bajo una presión de vacío de aproximadamente -30 Hg. Después de la extracción de aire, las jeringas de vidrio que contenían las suspensiones se sellaron y refrigeraron (2-8°C). EJEMPLO 2 Se midió la estabilidad de ambas suspensiones después de un almacenamiento a una temperatura de 40°C bajo nitrógeno. Las muestras se probaron por triplicado en t=0, 2 26
semanas y 1 mes (2 mg de interferón-omega por muestra). Se llevó a cabo el análisis utilizando RP-HPLC para determinar la pureza con respecto a la oxidación, y la desamidación y utilizando SEC para determinar la pureza con respecto a la agregación y precipitación. Los resultados de estos estudios de estabilidad se presentan en la tabla 2 y en la tabla 3. EJEMPLO 3 Se cargaron cuatro grupos de bombas osmóticas con las formulaciones en suspensión preparadas de acuerdo con el ejemplo 1, se prepararon y se estudiaron. Se prepararon dos grupos de bombas osmóticas que incluyeron moderadores de difusión a través de lo cual se suministró la formulación en suspensión. En el primer grupo, los moderadores de difusión proporcionaron un canal de suministro en forma de espiral (espiral DM) a través del cual se expulsó la formulación, y en el segundo grupo, los moderadores de difusión proporcionaron un canal de suministro recto (DM recto) a través del cual se expulsó la formulación. Los otros dos grupos de bombas osmóticas incluyeron orificios de suministro formados mediante tubos capilares. Las bombas con moderadores de difusión y un grupo de bombas preparados con un tubo capilar, se cargaron con la suspensión B preparada de acuerdo con el ejemplo 1, y el grupo de bombas restantes preparadas con un tubo capilar, se cargaron con una suspensión A preparada de acuerdo con 27
el ejemplo 1. Las bombas con diferentes moderadores de difusión se proyectaron para producir una indicación de desempeño de la suspensión cuando se cargaron en una bomba osmótica. Las bombas con capilaridades dinámicas se proyectaron para servir como una ayuda visual para observar el comportamiento de fase en la interfase de suspensión-agua formada cuando la formulación en suspensión se incluyó en los sistemas con interfase con el líquido acuoso que se encuentra en el ambiente de operación. Las bombas con moderadores de difusión en espiral sirvieron como un control.
Se monitoreó el rango de liberación permitiendo que las bombas suministraran las formulaciones de suspensión en la solución salina regulada con fosfato con 0.2% de azida de sodio (solución PBS). Se estudió el desempeño del rango de liberación utilizando condiciones "de inicio en seco" y "de inicio con humedad". Bajo condiciones de inicio en seco, las bombas se arrancaron y la formulación de suspensión se liberó en el aire hasta que la formulación en suspensión surgió del moderador de difusión o tubo capilar (~ 1 semana) después de lo cual el moderador de difusión o el tubo capilar se colocó en la solución PBS. Bajo condiciones de inicio con humedad, las bombas se arrancaron y la liberación de la formulación fue dentro de la solución PBS (inicio con humedad) desde el comienzo del estudio. Se iniciaron en seco cuatro bombas con un DM en espiral, y se iniciaron con 28
humedad cuatro bombas. Se iniciaron en seco cuatro bombas con un DM recto, y se iniciaron con humedad cuatro bombas. Se iniciaron en seco seis bombas que tienen un tubo capilar y que están cargadas con la suspensión A, y seis se iniciaron con humedad. Se iniciaron en seco seis bombas que tienen un tubo capilar y se cargaron con la suspensión B, y se iniciaron seis bombas. Los tubos de capilaridad se observaron sobre bases semanales para medir la distancia del ingreso PBS dentro de la formulación y observar los cambios en fase en la interferencia. Se midió el interferón-omega liberado de las bombas (soluble e insoluble) dos veces a la semana mediante HPLC y el Ensayo de Proteína Avanzado. Se presenta en la figura 2, el rango de liberación de interferón-omega de las suspensiones de dosis fraccional, y en la figura 3 se presenta el rango de liberación del interferón-omega a partir de las soluciones de dosis completa.