JP2009073852A - 非水性、極性、非プロトン性ペプチド製剤 - Google Patents

非水性、極性、非プロトン性ペプチド製剤 Download PDF

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Abstract

【課題】安定なペプチド薬剤を提供する。
【解決手段】少なくとも一種のペプチド化合物及び少なくとも一種の極性、非プロトン性溶媒を含有する非水性製剤とする。それらは高温で長期間貯蔵でき、体内埋植可能な投薬装置において長期にわたる薬剤投与に特に有用である。
【選択図】図４

Description

関連出願との相互参照
本特許願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）に基づき、米国特許出願第６０／０２２，６９９号（１９９６年７月３日提出）について優先権を主張するものであり、その開示内容は、本明細書の記載の一部とする。
発明の技術分野
本発明は、ペプチド化合物の安定な非水性、極性、非プロトン性製剤に関し、更に詳しく言えば、ペプチド化合物の高濃度製剤に関する。
発明の背景
参考文献
下記の参考文献は、本明細書の該当箇所に角カッコ（〔 〕）に入れた数字で示されている。
１．Ｚｏｌａｄｅｘ（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ ａｃｅｔａｔｅ ｉｍｐｌａｎｔ），Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５０版，２８５８−２８６１頁（１９９６）。 ２．米国特許第３，９１４，４１２号，１９７５年１０月２１日発行。 ３．米国特許第４，５４７，３７０号，１９８５年１０月１５日発行。 ４．米国特許第４，６６１，４７２号，１９８７年４月２８日発行。 ５．米国特許第４，６８９，３９６号，１９８７年８月２５日発行。 ６．米国特許第４，８５１，３８５号，１９８９年７月２５日発行。 ７．米国特許第５，１９８，５３３号，１９９３年３月３０日発行。 ８．米国特許第５，４８０，８６８号，１９９６年１月２日発行。 ９．ＷＯ９２／２０７１１，１９９２年１１月２６日発行。 １０．ＷＯ９５／００１６８，１９９５年１月５日発行。１１．ＷＯ９５／０４５４０，１９９５年２月１６日発行。 １２．"Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｇｏｎａｄｏｒｅｌｉｎ ａｎｄ Ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ ｉｎ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ"，Ｖ．Ｊ．Ｈｅｌｍ，Ｂ．Ｗ．Ｍｕｌｌｅｒ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７／１２，１２５３−１２５６頁（１９９０）。 １３．"Ｎｅｗ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ Ｐｒｏｄｕｃｔ ｏｆ Ｄｅｓ−Ｇｌｙ10−ＮＨ2 −ＬＨ−ＲＨ−Ｅｔｈｙｌａｍｉｄｅ（Ｆｅｒｔｉｒｅｌｉｎ）ｉｎ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ"，Ｊ．Ｏｋａｄａ，Ｔ．Ｓｅｏ，Ｆ．Ｋａｓａｈａｒａ，Ｋ．Ｔａｋｅｄａ，Ｓ．Ｋｏｎｄｏ，Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，８０／２，１６７−１７０頁（１９９１）。 １４．"Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ Ｐｒｏｄｕｃｔ ｏｆ Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ，ａ Ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ Ｈｏｒｍｏｎｅ（ＬＨＲＨ）Ａｇｏｎｉｓｔ"，Ａ．Ｒ．Ｏｙｌｅｒ，Ｒ．Ｅ．Ｎａｌｄｉ，Ｊ．Ｒ．Ｌｌｏｙｄ，Ｄ．Ａ．Ｇｒａｄｅｎ，Ｃ．Ｊ．Ｓｈａｗ，Ｍ．Ｌ．Ｃｏｔｔｅｒ，Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，８０／３，２７１−２７５頁（１９９１）。 １５．"Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ：Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｎａｔｉｖｅ Ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ Ｈｏｒｍｏｎｅ−Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ Ｈｏｒｍｏｎｅ（ＬＨＲＨ）ａｎｄ Ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｉｎ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ"，Ｍ．Ｆ．Ｐｏｗｅｌｌ，Ｌ．Ｍ．Ｓａｎｄｅｒｓ，Ａ．Ｒｏｇｅｒｓｏｎ，Ｖ．Ｓｉ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８／１０，１２５８−１２６３頁（１９９１）。 １６．"Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＬＨＲＨ Ａｎａｌｏｇ Ｎａｆａｒｅｌｉｎ Ａｃｅｔａｔｅ ｉｎ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ"，Ｄ．Ｍ．Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｒ．Ａ．Ｐｒｉｔｃｈａｒｄ，Ｗ．Ｆ．Ｔａｙｌｏｒ，Ｄ．Ｃｏｎｌｅｙ，Ｇ．Ｚｕｎｉｇａ，Ｋ．Ｇ．ＭｃＧｒｅｅｖｙ，ｌｎｔｌ．Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３１，１２５−１２９頁（１９８６）。 １７．"Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ"，Ｍ．Ｙ．Ｆｕ Ｌｕ，Ｄ，．Ｌｅｅ，Ｇ．Ｓ．Ｒａｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９／１２，１５７５−１５７６頁（１９９２）。 １８．Ｌｕｔｒｅｐｕｌｓｅ（ｇｏｎａｄｏｒｅｌｉｎ ａｃｅｔａｔｅ ｆｏｒ ＩＶ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ），Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５０版，９８０−９８２頁（１９９６）。 １９．Ｆａｃｔｒｅｌ（ｇｏｎａｄｏｒｅｌｉｎ ＨＣＩ ｆｏｒ ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｏｒ ＩＶ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ），Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５０版，２８７７−２８７８頁（１９９６）。 ２０．Ｌｕｐｒｏｎ（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ ａｃｅｔａｔｅ ｆｏｒ ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ），Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５０版，２５５５−２５５６頁（１９９６）。 ２１．Ｌｕｐｒｏｎ ｄｅｐｏｔ（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ ａｃｅｔａｔｅ ｆｏｒ ｄｅｐｏｔ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ），Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５０版，２５５６−２５６２頁（１９９６）。 ２２．"Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ Ａｃｅｔａｔｅ ｔｏ Ｉｍｐｒｏｖｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ"，Ｈ．Ｔｏｇｕｃｈｉ，Ｊ．ｏｆ Ｉｎｔｌ．Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１８，３５−４１頁（１９９０）。 ２３．"Ｌｏｎｇ−Ｔｅｒｍ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｌｕｔｅｉｎｚｉｎｇ Ｈｏｒｍｏｎｅ−Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ Ｈｏｒｍｏｎｅ Ａｓｓｅｓｓｅｄ ｂｙ ａｎ Ｉｎ−Ｖｉｔｒｏ Ｂｉｏａｓｓａｙ ａｎｄ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ"，Ｙ．Ｆ．Ｓｈｉ，Ｒ．Ｊ．Ｓｈｅｒｉｎｓ，Ｄ．Ｂｒｉｇｈｔｗｅｌｌ，Ｊ．Ｆ．Ｇａｌｌｅｌｌｉ，Ｄ．Ｃ．Ｃｈａｔｔｅｒｊｉ，Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７３／６，８１９−８２１頁（１９８４）。 ２４．"Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｒｙｓｔａｌｓ：Ｉｎｖｅｒｓｅ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｋｉｎｅｔｉｃ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ"，Ｍ．Ｆ．Ｐｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｆｌｅｉｔｍａｎ，Ｌ．Ｍ．Ｓａｎｄｅｒｓ，Ｖ．Ｃ．Ｓｉ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１１／９，１３５２−１３５４頁（１９９４）。 ２５．"Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ｏｆ Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ Ａｃｅｔａｔｅ，ａｎ ＬＨＲＨ Ａｇｏｎｉｓｔ，ａｓ Ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ Ｃｉｒｃｕｌａｒ Ｄｉｃｈｒｏｉｓｍ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ"，Ｍ．Ｅ．Ｐｏｗｅｒｓ，Ａ．Ａｄｅｊｅｉ，Ｍ．Ｙ．Ｆｕ Ｌｕ，Ｍ．Ｃ．Ｍａｎｎｉｎｇ，Ｉｎｔｌ．Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，１０８，４９−５５頁（１９９４）。 ２６．"Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｈｒｅｅ−Ｍｏｎｔｈ Ｄｅｐｏｔ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ ｏｆ Ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ Ａｃｅｔａｔｅ Ｕｓｉｎｇ Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ"，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１１／８，１１４３−１１４７頁（１９９４）。
上記刊行物、特許明細書、または特許出願明細書の各々の開示は、各刊行物、特許明細書および特許出願明細書が原語のまま本明細書の記載の一部とされた場合と同程度まですべて本明細書の記載の一部とする。
黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）は、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）としても知られ、次の構造：
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2
を有するデカペプチドである。このものは視床下部により分泌され、脳下垂体上の受容体に結合して黄体形成ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を放出する。ＬＨおよびＦＳＨは性腺を刺激してステロイドホルモンを合成させる。数多くのＬＨＲＨ類似体が知られ、例えば作働体として作用するＬＨＲＨ関連ペプチドおよび拮抗体として作用するものがある〔特許文献１−１０、非特許文献１−５〕。ＬＨＲＨ類似体は、ホルモン依存性疾患、例えば前立腺癌、良性前立腺肥大、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮繊維腫、早発思春期、または乳癌の治療に対して、また避妊薬として有用であることが知られている〔特許文献７〕。持続放出投与法は、作動体ＬＨＲＨ関連化合物（反覆投与後に有効受容体の数を減少させ、ステロイドホルモンの産生を抑制する）および拮抗体ＬＨＲＨ関連化合物（内因性ＬＨＲＨを持続的に抑制するために絶えず投与しなければならない）のいずれにとっても好ましい〔特許文献７〕。
薬物、とりわけペプチド薬剤の持続的非経口投与には多くの利点がある。多種多様な薬剤その他の有益な薬剤を持続的に投与するために体内埋植可能な装置を使用することは、この分野で公知である。典型的な装置は、例えば米国特許第５，０３４，２２９号、第５，０５７，３１８号、および第５，１１０，５９６号明細書に記載されている。これら特許明細書の各々の開示は本明細書の記載の一部とする。
一般に、ＬＨＲＨ関連化合物を含めてペプチド類の経口バイオアベイラビリティーは低い〔非特許文献６−７〕。
現在市販されているＬＨＲＨ、その類似体および関連化合物の非経口注射用製剤は、比較的低濃度（０．０５から５ｍｇ／ｍｌ）のＬＨＲＨ関連化合物を含む水溶液で、これはまたマンニトールまたは乳糖といった付形薬を含むこともある〔非特許文献８−１０〕。このようなＬＨＲＨ関連化合物の製剤は、冷凍して貯蔵するか、室温で貯蔵するなら短期間でなければならない。
１−３箇月にわたる持続放出を目的として投与されるＬＨＲＨ関連化合物の入手可能なデポ−製剤には、皮下注射すべきシリンダーとして提供されるＤ，Ｌ−乳酸とグリコール酸の共重合体マトリックス中に分散させたＬＨＲＨ関連化合物１５％を含有する製剤〔非特許文献１〕およびＬＨＲＨ関連化合物とゼラチンの芯をＤ，Ｌ−乳酸−グリコール酸共重合体の殻によって包囲した微小粒子を含有する製剤がある。これら微小粒子を皮下注射用または筋肉内注射用希釈剤中に懸濁させる〔非特許文献１１、１６〕。これら製品は室温またはそれ以下で貯蔵しなければならない。ＬＨＲＨ関連化合物の水性製剤は、化学的および物理的不安定性ならびに照射後の質低下を示すことが知られている〔非特許文献２−６、１２−１５〕。
安定であることが示された製剤（ｔ90約５年）は、室温（２５℃）より高くない温度で貯蔵された非常に低濃度（２５μｇ／ｍｌ）の緩衝（１０ｍＭ，イオン強度０．１５）水溶液であった〔非特許文献５〕。
安定なペプチド製剤に対する要望がある。
発明の要約
本発明は、極性非プロトン性溶媒中のペプチド化合物の溶液である、安定な非水性製剤を提供するものである。とりわけそのペプチド化合物は少なくとも約１０％の濃度で処方される。これら安定な製剤は高温（例えば３７℃）で長期間貯蔵でき、薬剤の長期放出（例えば、１−１２箇月、またはそれ以上）のための体内埋植可能な投薬装置に特に有用である。
一面において、本発明は、ペプチド化合物の安定な非水性製剤（少なくとも一種の極性非プロトン性溶媒中に少なくとも一種のペプチド化合物を含有する）を提供する。好ましい態様においては、本製剤は少なくとも約１０％（重量／重量）のペプチド化合物を含有する。
もう一つの面において、本発明は、ペプチド化合物の安定な非水性製剤の製造方法（少なくとも一種のペプチド化合物を少なくとも一種の極性非プロトン性溶媒中に溶解する工程を含む）を提供するものである。好ましい製剤は、少なくとも約１０％（重量／重量）のペプチド化合物を含有する。
なお、更に一つの面において、本発明は、ペプチド化合物の投与によって緩和され得る症状に悩む患者の治療方法（前記患者へ少なくとも一種の極性非プロトン性溶媒中に少なくとも一種のペプチド化合物を含有する有効量の安定な非水性製剤を投与することを含む）を提供するものである。
発明の詳細な説明
本発明は、ペプチド化合物を非水性、極性、非プロトン性溶媒に溶解すると安定な製剤ができるという予想外の発見に基づいている。以前から知られるペプチド化合物の製剤は、付形剤（例えばＥＤＴＡまたはアスコルビン酸）を含有する希緩衝水溶液であり、このものは低温（４−２５℃）で貯蔵しなければならず、酸／塩基接触加水分解、脱アミド、ラセミ化および酸化といった分解経路を経て分解生成物を生ずる。これに対して、本発明製剤は、高温（例えば、３７℃から８０℃）かつ高濃度（即ち、少なくとも約１０％）でペプチド化合物を安定化する。
標準のペプチド製剤およびタンパク質製剤は希水溶液のみからなっている。薬剤の安定性は、下記条件、即ちｐＨ、緩衝剤の型、イオン強度、付形剤（ＥＤＴＡ、アスコルビン酸、など）の一つ以上を変えることにより達成されるのが普通である。これら製剤については、水を要求する分解経路（加水分解、脱アミド、ラセミ化）を完全に遮断することはできない。これに対して、本発明においては、非水性溶媒（例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））中で処方されたペプチドは、水中で処方されたものよりも化学的にまた物理的に安定であることが示された。ＤＭＳＯおよびＤＭＦは極性非プロトン性溶媒と考えられている。非プロトン性溶媒は、分解反応に対してプロトンを供給する能力が無いので、分解速度を低下させることが期待される筈である。反対に、水よりも極性の大きい溶媒（例えば、水の双極子モーメントは１．８５であるのに対し、ＤＭＦのそれは３．８２、またＤＭＳＯについては３．９６である）は、分解の律速段階を安定化し、分解速度を上げるのに寄与するから、分解速度を上げることが予測されるであろう。しかし、本発明者等は、極性非プロトン性溶媒の総合的効果が一般にペプチド溶液を安定化することであることを発見した。
本発明は、非水性、非プロトン性溶媒（例えばＤＭＳＯまたはＤＭＦ）を用いてペプチド製剤を化学的および物理的分解に対抗して安定化することからなる。この発見は、ＤＭＳＯまたはＤＭＦを使用すると、高濃度および高温を含めて広範囲の処方条件にわたりペプチドの総合的安定性が改善し、従って他の方法では実行不可能であった長期にわたって体内埋植可能な装置によるペプチドの投薬が可能になることに気づいたことよりなる。
Ａ．定義
本明細書中で用いた次の用語は下記の意味をもつ：
「化学的安定性」という用語は、酸化または加水分解といった化学的経路により生成する分解生成物の百分率が容認しうることを意味する。とりわけ、３７℃で２箇月後に約２０％以下の分解生成物しか生じないならば、その製剤は化学的に安定であると考えられる。
「物理的安定性」という用語は、生ずる凝集体（例えば、二量体、三量体およびもっと大きい形）の百分率が容認しうるものであることを意味する。とりわけ、３７℃で２箇月後に約１５％以下の凝集体しか生じないならば、その製剤は物理に安定であると考えられる。
「安定な製剤」という用語は、３７℃で２箇月後に（あるいは高温で等価な条件）、少なくとも約６５％の化学的かつ物理的に安定なペプチド化合物が残留していることを意味する。特に好ましい製剤は、上記条件下で少なくとも約８０％の化学的かつ物理的に安定なペプチドを保持する製剤である。とりわけ好ましい安定な製剤は、滅菌用照射（例えば、ガンマー、ベーターまたは電子ビーム）後も劣化を示さないものである。
用語「ペプチド」および（または）「ペプチド化合物」は、約５０個までのアミノ酸残基がアミド（ＣＯＮＨ）結合によって互に結合した重合体を意味する。これらのいずれかの類縁体、誘導体、作働体、拮抗体および製薬上容認しうる塩は上記用語の中に含まれる。上記用語はまた、Ｄ−アミノ酸、Ｄ−またはＬ−配置の修飾されたアミノ酸、誘導体化されたアミノ酸または非天然産アミノ酸および（または）擬似ペプトン単位を、それらの構造の一部として含むペプチドおよび（または）ペプチド化合物を包含する。
用語「ＬＨＲＨ関連化合物」は、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）およびその類縁体および製薬上容認しうる塩を意味する。オクタ−、ノナ−およびデカプペチドＬＨＲＨ作働体および拮抗体はこの用語ＬＨＲＨ関連化合物に包含され、本来のＬＨＲＨも同様である。特に好ましいＬＨＲＨ関連化合物にはＬＨＲＨ、ロイプロリド、ゴセレリン、ナフアレリン、ならびに他の公知の活性作働体および拮抗体が包含される〔１−２１〕。
「高濃度」という用語は、少なくとも約１０％（重量／重量）を意味し、その特定のペプチドの最高溶解度までを意味する。
用語「付形剤」は、希釈剤またはビヒクルとして添加されたり、形状またはコンシステンシィーを与えるために添加される、製剤中の多かれ少なかれ不活性な物質を意味する。付形剤は、薬剤を製剤中に溶かすために使用されるＥｔＯＨのような溶媒とも、薬剤を製剤中に可溶化するために使用されるＴｗｅｅｎ ２０のような非イオン界面活性剤とも、微生物の増殖を防止または抑制するために使用される例えばベンジンアルコール類あるいはメチルまたはプロピルパラベンのような防腐剤とも区別される。
用語「極性非プロトン性溶媒」は、酸性水素を含まず、水素結合供与体として作用しない極性溶媒を意味する。極性非プロトン性溶媒の例は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ヘキサメチルホスホロトリアミド（ＨＭＰＴ）、およびＮ−メチルピロリドンである。
「非水性プロトン性溶媒」という用語は、酸素または窒素に付いた水素を含むため、水素結合を形成したりプロトンを供与したりできる非極性溶媒を意味する。非極性プロトン性溶媒の例はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メトキシプロピレングリコール（ＭＰＥＧ）、グリセリンおよびグリコフロールである。
Ｂ．製剤の調製
本発明は、高温で長期間にわたり安定な、極性非プロトン性溶媒中のペプチド化合物の非水性製剤を指向するものである。標準的な希水性ペプチドおよびタンパク質の製剤は、安定性を達成するために、緩衡剤の型、イオン強度、ｐＨおよび付形剤（例えば、ＥＤＴＡおよびアスコルビン酸）の工夫を必要とする。これに対して、本発明製剤は、非水性、極性、非プロトン性溶媒の使用によりペプチド化合物の安定化を達成している。特に、本発明製剤により高濃度（少なくとも約１０％、重量／重量）化合物の安定性が得られている。
本発明を用いることにより処方することのできるペプチドおよびペプチド化合物の例として、生物活性をもつペプチドあるいは疾病その他の病的症状の治療に使用できるペプチドが挙げられる。それらは、副腎皮質刺激ホルモン、アンギオテンシンＩおよびII、心房性ナトリウム利尿ペプチド、ボムベシン、ブラダイキニン、カルシトニン、セレベリン、ダイノルフィンＡ、αおよびβエンドルフィン、エンドテリン、エンケファリン、表皮増殖因子、フェルチレリン、濾胞性ゴナドトロピン放出ペプチド、ガラニン、グルカゴン、ゴナドレリン、ゴナドトロピン、ゴセレリン、成長ホルモン放出ペプチド、ヒストレリン、インスリン、ロイプロリド、ＬＨＲＨ、モチリン、ナファレリン、ニューロテンシン、オキシトシン、ソマトスタチン、物質Ｐ、腫瘍壊死因子、トリプトレリン、およびバソプレッシンを含むが、これらに限定されるわけではない。上記の類縁体、誘導体、拮抗体、作働体、および制薬上容認しうる塩も使用できる。
本発明製剤および方法に有用なペプチド化合物は、塩、好ましくは製薬上容認しうる塩、の形で用いることができる。有用な塩は当業者にとって公知であり、無機酸、有機酸、無機塩基または有機塩基との塩を含む。好ましい塩は酢酸塩である。
非水性、極性、非プロトン性溶媒に易溶なペプチドおよびペプチド化合物が本発明において使用するのに好ましい。当業者は溶解度に基づいてどの化合物が有用であるか、を容易に決定できる（その化合物が特定の非水性、極性、非プロトン性溶媒中に少なくとも容認しうる量まで可溶でなければならない）。好ましい溶解度は少なくとも約１０％（重量／重量）である。特に好ましいペプチド化合物は、ロイプロリドおよびロイプロリドアセテートを含むＬＨＲＨ関連化合物である。
ペプチドの割合は、その化合物、治療すべき症状、その化合物の溶解度、予想される用量および投与の継続期間によって変更してもかまわない（例えば、The Pharmacological Basis of Therapentics, Gilman 等、第７版（１９８５）およびPharmaceutical Sciences, Remington，第１８版（１９９０）参照、これらの開示は本明細書の記載の一部とする）。高濃度製剤におけるペプチドの濃度範囲は、少なくとも約１０％（重量／重量）から化合物の最大溶解度までにわたりうる。好ましい範囲は約２０から約６０％（重量／重量）である。現在、より好ましい範囲は約３０から約５０％（重量／重量）であり、最も好ましい範囲は約３５から約４５％（重量／重量）である。
非水性、極性、非プロトン性溶媒中に溶かすペプチドの濃度を増すと、ペプチド製剤の安定性が増大することがあることが意外にも発見された。例えば、図７に見られるように、ＤＭＳＯ中ロイプロリド５％、１０％、２０％および４０％の溶液を、８０℃で８週間貯蔵し、試料を定期的に採取、分析して残存ロイプロリドの百分率を測定したところ、より高濃度のロイプロリドを含む製剤の方が、より低濃度のロイプロリドを含む製剤よりも安定であった。
一般に、本発明に係る安定な製剤は、選択した非水性、極性、非プロトン性溶媒中に、所望のペプチド化合物の所望量（治療上有効な量でよい）を単に溶かすことによって調製できる。好ましい極性、非プロトン性溶媒としては、ＤＭＳＯおよびＤＭＦが挙げられる。
図８に示したように、本発明ペプチド製剤中に含まれる水分が増すと、ペプチドの分解が増加した。この増加は、残存する凝集が比較的一定であるので、主に化学分解生成物の増加によるものとみられる（図９）。
また、ＰＥＧ、ＰＧおよびＰＶＰのような非水性、プロトン性溶媒を本発明製剤へ任意に添加してもよいことも判った。
Ｃ．方法論
本発明者等は、処方すべきペプチド化合物を非水性、極性、非プロトン性溶媒に溶かすことにより、ペプチド化合物の安定な非水性製剤を調製できることを発見した。
本発明者等は、これらペプチド化合物製剤、具体的にはＬＨＲＨ関連化合物ロイプロリドの製剤の安定性を、それらを高温における促進老化に付し、これらの製剤の化学的および物理的安定性を測定することより試験した。これら研究の結果（例えば、表IIおよび図１、図２、図４および図６に示されている）は、これら製剤が３７℃でほぼ１年間あるいはこれを越える期間の貯蔵という条件で安定であったことを実証した。
本発明者等は、本明細書に記載されたとおりに調製されたペプチド化合物製剤に２．５メガラドのガンマー照射した後の安定性についても試験した。表IIIに示した結果は、これら製剤がこのような照射後も化学的にも物理的にも安定であり続けたことを示した。
表Ｉに示すように、本発明者等は、多種多様なペプチド製剤、具体的にはロイプロリド、ゴセレリン、ＬＨＲＨ、アンギオテンシンＩ、ブラダイキニン、カルシトニン、エンケファリン、インスリン、ニューロテンシン、物質Ｐ、トリプシノーゲンおよびバソプレッシンの製剤の安定性を、これらを非水性、極性、非プロトン性溶媒であるＤＭＳＯに溶かし（あるいは溶かそうと試み）、次にこれらを高温での促進老化に付すことにより試験した。それらの製剤の安定性を測定した。結果を３７℃における半減期として表Ｉに示すが、ここでＥａ＝２２．２ｋｃａｌ／モルと仮定した。試験した広範囲のペプチド類はＤＭＳＯに可溶であり、試験条件下で安定であり続けた。特定の非水性、極性、非プロトン性溶媒中の特性ペプチドの溶解度及び得られた溶液の安定性は、当業者にとって公知の日常的手段を用いて容易に求められた。
Figure 2009073852
３７℃、５０℃、６５℃および８０℃で６箇月間貯蔵した、ＤＭＳＯ中４０％ペプチドの製剤は、溶液からのペプチドの全損失により測定したところ、非線形Ａｒｒｈｅｎｉｕｓ速度論を示し、これら製剤の高温における安定性を示した。３７℃で収集したデータを分析すると、１４．４箇月のｔ90が得られ、３７℃における安定性も非常に良いことがわかった。
温度は、本発明製剤の分析速度および分解生成物間の比率の両方に影響するようである。ロイプロリド−ＤＭＳＯ製剤についての研究から、６５℃および８０℃において酸化が主要な化学分析経路のようであることがわかった。逆に、３７℃および５０℃においては、これら製剤に対し加水分解と異性化が主要な分解経路であるようである。
また、本発明者等は、本発明に係るペプチド製剤の或るものが制菌性（即ち、細菌増殖を抑制する）、殺菌性（即ち、細菌の死滅を起こす）、および殺胞子性（即ち、胞子を殺す）であることを予想外にも発見した。特に、５０−４００ｍｇ／ｍｌのロイプロリド製剤は、制菌、殺菌および殺胞子活性を示した。これら試料の安定性は細菌でスパイクすることによって影響を受けず、このことは死んで溶解した細菌から放出された酵素が、製品の安定性に悪影響を及ぼさなかったことを示している。このことはこれら製剤が酵素活性に貢献するものではなかったことを立証した。
若干のペプチド（例えばカルシトニンおよびロイプロリド）は水溶液で処方したとき、物理的に不安定で、凝集、ゲル化およびフィブリル化を起こすことが知られている。物理的安定性を改善すれば、バイオアベイラビリティーを増大し、感作および免疫応答を緩和し、体内埋植可能な薬剤投薬システムを用いる投与を含めた非経口投与を一層容易にすることができる。
本発明に係る非水性、極性、非プロトン性溶媒中で処方された、ある種のペプチド、例えばロイプロリド、ゴセレリンおよびカルシトニン、はゲル化しないことが意外にも発見された。３７℃で１２箇月後でもゲル化が見られなかった。これは明らかに非水性、極性、非プロトン性溶媒がペプチドにベーターシート構造にほどけないランダムコイル／アルファーヘリックス配置をとらせるので、ゲル化しないためである。すなわち、これら溶媒はゲル化防止効果をもつ。
本発明の主要な一面は、極性、非プロトン性溶媒中にペプチド化合物を含む非水性溶液が、長期にわたり高温で化学的にも物理的にも安定であるということである。このような製剤は高濃度を用いた場合でも安定である。従って、これら製剤は、それらを室温またはそれ以上の温度で長期間にわたり輸送および貯蔵できるという点で有利である。これらはまた体内埋植できる投薬装置での使用にも適している。
発明の例の開示
下記の方法を用いて、次の例において検討を行った。
１．ロイプロリドアセテート溶液の調製
ロイプロリドアセテート（例えば、Mallinckrodt，セントルイス、ミズーリ州から得られる）を秤量し、撹拌あるいは遠心しつつ、ビヒクル（ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ／ＰＥＧ、ＤＭＳＯ／ＰＧ、またはＤＭＳＯ／ＰＶＰ）中に適当な濃度で溶かした。「乾燥ＤＭＳＯ」という用語は低温度環境（即ち、乾燥Ｎ2雰囲気）中で調製されたＤＭＳＯ製剤を指す。
特に断らない限り、ロイプロリド遊離塩基含量は、分析力価値が３７％遊離塩基であるという証明書から計算した。これは特にことわる場合を除き、４０％ロイプロリドアセテートであった。
２．貯蔵器の準備
（米国特許出願第０８／５９５，７６１号（本明細書の記載の一部とする）に開示されているような）体内埋植できる薬物投与装置の貯蔵器を、適当なロイプロリドアセテート溶液で満たした。各端をふさぐ集合体の栓を備えた、チタンまたは重合体の貯蔵器にこの製剤を満たした。製剤を満たした貯蔵器を次にポリホイルバッグ中にシールし、安定性試験オーブン中に入れた。
これら装置の貯蔵器中の製剤は、外部環境から完全に隔離されていることに注意しなければならない。
３．逆相−ＨＰＬＣ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）
試料劣化を最小にするために、冷凍オートサンプラー（４℃）付きの勾配溶離逆相ＨＰＬＣ検定を用いて、すべての安定性試験試料をロイプロリド濃度およびピーク面積％について分析した。用いたクロマトグラフィー条件を下に掲げる。
Figure 2009073852
ロイプロリド標準液（水中）を、４から６種類の濃度レベル（典型的には０．１−１．２ｍｇ／ｍｌの間で、安定度試料を共に流した。安定度試料は、標準のセットの間に、４０本以下の試料を入れて、標準のセットにより括めて扱った。ボイド容量と４５分の実験との間の全ピークを積算した。ロイプロリド標準液についての積算されたピーク面積を濃度の関数としてプロットした。次に安定度試料についてのロイプロリド濃度を線形回帰（linear regression）を用いて計算した。ロイプロリドピークに対するピーク面積％、ロイプロリドの前に溶出する全ピークの合計（「その他」に分類した）、およびロイプロリドの後に溶出する全ピークの合計（「凝集体」に分類した）も記録し、試料タイムポイントの関数としてプロットした。
４．サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）
冷凍されたオートサンプラー（４℃）による単一溶媒組織の（アイソクラチック）溶液ＳＥＣ検定法を用いることにより、ピーク面積％および分子量について、選択した安定度試料を分析した。用いたクロマトグラフィー条件を下に掲げる。
Figure 2009073852
サイズ排除カラムに対するボイド容量および全容量は、分子量の計算に必要であった。ＢｉｏＲａｄ高分子量標準と０．１％アセトンを用いてそれぞれボイド容量および全容量を求めた。ＢｉｏＲａｄ標準における最初のピークおよびアセトンピークについて保持時間を記録し、下記の式を用いて容量単位に変換した。これらの値は、特定のＳＥＣカラムおよびＨＰＬＣ装置について一定であるので、ＳＥＣカラムまたはＨＰＬＣ装置に変更を行なったときには、いつでもボイド容量および全容量を再測定した。次に標準実験を行ない、次いで安定度試料の実験を行なった。標準混合物は、約０．２ｍｇ／ｍｌの下記ペプチド：ブルシン（ＭＷ＝４４９）、ＷＬＦＲペプチド（ＭＷ＝６１９）、アンギオテンシン（ＭＷ＝１１８１）、ＧＲＦ（ＭＷ＝５１０８）、およびチトクロムＣ（ＭＷ＝１２３９４）を含有した。これらの標準を選んだ理由は、これらがロイプロリド分子量を包括するからであり、すべてがロイプロリドと同じく塩基性ｐＨ（９．８−１１．０）を有するからである。
全ピークについてピーク面積％を記録した。分離した化学種に対する分子量を下記の式により計算した。
Ｖｓ＝流速（ｍｌ／分）×試料ピーク保持時間（分）
Ｖｏ＝流速（ｍｌ／分）×ボイド容量ピーク保持時間（分）
Ｖｔ＝流速（ｍｌ／分）×全容量ピーク保持時間（分）
Figure 2009073852

ただし、
Ｖｓ＝標準または試料の容量
Ｖｏ＝ボイド容量
Ｖｔ＝全容量
各ペプチド標準ピークに対しＶｓを計算した。次に、先に求めたＶｔおよびＶｏに対する値を用いて各ペプチド標準についてのＫｄを計算した。ｌｏｇＭＷ対Ｋｄ-1のプロットから得られる線形回帰線を用いて、安定度試料の各ピークに対する分子量を求めた。安定度試料についてのピーク面積％も記録した。
５．装置構成と材料
ＲＰ−ＨＰＬＣおよびＳＥＣに使用した装置構成および材料は次のとおりであった：
Waters Millennium ＨＰＬＣシステムは、７１７オートサンプラー、６２６ポンプ、６０００Ｓコントローラー、９００フォトダイオードアレイ検知器、および４１４屈折率検知器（Waters Chromatography，ミルフォード、ＭＡ）からなるＨＰＬＣ装置バイアル、４８−位置および９６−位置用（Waters Chromatography，ミルフォード、ＭＡ）
HaiSil Ｃ１８、１２０Ａ、５μｍ４．６×２５０ｍｍ ＨＰＬＣカラム（Higgins Analytical、マウンテンビュー、ＣＡ）
Pharmacia Peptide，ＨＲ１０／３０ ＳＥＣカラム（Pharmacia Biotech、ピスキャッタウェイ、ＮＪ）
本発明を例示するために次の例を提供するが、これらは、如何なる仕方においても、本発明の範囲を制限することを意味しない。
例１
ロイプロリドアセテート製剤の促進安定性の研究
ビヒクル中４０％（重量／重量）ロイプロリドアセテート製剤（約３７％ロイプロリド遊離塩基と等価）を上記のように調製し、これを用いて前記のように、体内埋植できる薬剤投薬装置の貯蔵器を満した。すべての貯蔵器はチタン製とした。
満した装置をオーブン（Precision Scientific or Thelco）中に高温（８０℃）で７日間貯蔵することにより促進老化にかけた。これは３７℃で約１．５年あるいは室温（２５℃）で約４年に相当する。
前記のようにＲＰ−ＨＰＬＣおよびＳＥＣを用いて試料を分析し、老化組成物の化学的および物理的安定性を求めた。
表IIに提示された結果は、これら製剤がＬＨＲＨ関連化合物ロイプロリドの安定性を維持できたことを実証している。各場合とも、少なくとも６５％のロイプロリドが保持された。
Figure 2009073852
例２
照射されたロイプロリドアセテート製剤の安定性の検討
ＤＭＳＯ中４０％（重量／重量）ロイプロリドアセテートの製剤を上記のように調製し、これを用いて、上記のように薬剤投薬装置の貯蔵器を満した。すべての貯蔵器はチタン製とした。
製剤を満したこれらの装置をSterigenics（Tustin：カリホルニア）に送り、そこでこれらを、Sterigenics’ Tustin Main Cellにおいて、コバルト６０、３−レベル「トウト ボックス」照射を用いて２．５メガラドガンマー照射に付した。表III中、「冷却」と表示した試料は、ドライアイス上で輸送し照射した。次に、試料を例１のように促進老化にかけた。０日目および７日目に試料を採り、上記のようにＲＰ−ＨＰＬＣおよびＳＥＣを用いて分析することにより、照射を受けた製剤の化学的及び物理的安定性を求めた。
表IIIに提示した結果は、これらロイプロリドアセテート製剤が照射後も安定であったことを実証している。どの場合においても、少なくとも６５％のロイプロリドが保持され、凝集体生成は低レベルであった。
Figure 2009073852
例３
ロイプロリドアセテート製剤の促進長期安定性の検討
ＤＭＳＯ中４０％ロイプロリドアセテート（重量／重量）溶液を調製し、貯蔵器中に充填し、８０℃で２箇月間貯蔵し、前記のように分析した。図１（ＲＰ−ＨＰＬＣ）および図２（ＳＥＣ）に示された結果は、８１．１％のロイプロリドが回収され、僅か１４．６％の化学分解と５．１％の物理的凝集しか起こらなかったことを示す。
上記のようにロイプロリドアセテート溶液を調製し、充填し、８０℃で６箇月間貯蔵し、分析した。図４は、６箇月間にわたり回収したロイプロリドおよびその化学的及び物理的分解生成物のプロットである。この図は、本発明者等が開始時のペプチド材料すべての収支を追ったこと及びこれら製剤が８０℃で良好な安定性を示すことを表わしている。これら三要素の合計も質量バランスとして提示してある。図５はこれらデータの自然対数のプロットであり、これら製剤が試験した全温度範囲にわたり線形速度論を示すことを表わしている。
上記のように調製し、分析した４０％ロイプロリドアセテート溶液の化学的安定性を図６に示す。３７℃で９箇月後、９０％より多い（９３．５％）ロイプロリドが存在し、化学的分解生成物（図には「早い」と示した）５％未満（２．９％）および物理的分解生成物（ＲＰ−ＨＰＬＣプロフィルに基き「遅い」と示したが、ＳＥＣとも良い一致を示していた）５％未満（２．３％）を生じた。
前記のように、ＤＭＳＯ中４０％ロイプロリドアセテート（重量／重量）の溶液を調製し、貯蔵器中に充填し、３７℃、５０℃、６５℃または８０℃で貯蔵し、ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて分析した。結果をPhysical Pharmacy:Physical Chemical Principles in the Pharmaceutical Sciences，第３版、Martin等、１４章（１９８３）に記載のように計算したところ、ＤＭＳＯ製剤からのロイプロリドの損失は非線形であったことが示された。これらのデータを下に示し、Arrheniusプロットを図３に提示する。
８０℃で貯蔵したＤＭＳＯ製剤のArrheniusプロットがロイプロリドの損失が非線形であったことを示したので、３７℃で集めた安定性データを用いて、３７℃で１４．４箇月のこれら製剤についてのｔ90を計算した。
Figure 2009073852
例４
ＤＭＳＯ／水中ロイプロリドアセテート製剤の安定性試験
ＤＭＳＯ、ＤＭＳＯ／水（９５：５、９０：１０、７０：３０、５０：５０、および３０：７０）、および水中４０％ロイプロリドアセテート（重量／重量）の製剤を上記のように調製し、８０℃で７日間インキュベートした。フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）分析を０日目と７日目に行なった。
結果は、試験した全製剤についての促進老化の後、ロイプロリドの構造的配座が殆ど変化していなかったことを示した。一般にペプチド構造はＤＭＳＯ製剤中で主としてランダムコイルまたはα−ヘリックスであるのに対し、水製剤中でのペプチド構造は主としてβ−シートであった。
本発明の種々の態様を実施する上記様式を修飾することは、本明細書中に記述された本発明の教示に従えば、当業者にとって明白であろう。
上記の例は本発明を限定するものではなく単なる例示に過ぎないのであって、本発明の範囲は請求の範囲によって定義されている。
逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）により測定した、ジメチルスルホキシド（メチルスルホキシドまたはＤＭＳＯ）中４０％ロイプロリドアセテート溶液（重量／重量）の８０℃で２箇月後の安定性を表したものである。 サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）により注入された、図１と同じ試料を示したものである。この図は、殆ど凝集がないこと、および生じた凝集は二量体および三量体生成物を含み、より高次の凝集のないことを示す。 ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中ロイプロリドアセテートの４０％溶液からのロイプロリドの損失を示すＡｒｒｈｅｎｉｕｓプロットを与えたものである。 ＤＭＳＯ中４０％ロイプロリド溶液の８０℃で６箇月後の化学的および物理的安定性を示したものである。 ３７℃、５０℃、６５℃または８０℃における６箇月間のＤＭＳＯ中４０％ロイプロリドアセテート溶液からのロイプロリドの損失を示したものである。 ＤＭＳＯ中４０％ロイプロリドアセテート溶液の３７℃で９箇月間の化学的安定性を示したものである。 ＤＭＳＯ溶液中のペプチドロイプロリドの濃度を増すと、８０℃における安定性が増大したことを示すものである。 ４０％ロイプロリド−ＤＭＳＯ製剤の含水量を増すと、８０℃における安定性の低下を起こしたことを示すものである。 図８に示された製剤において、水分の増加に伴ない化学的分解生成物が増加したことを示すものである。

Claims (32)

  1. ペプチド化合物の安定な非水性製剤であって、
    （ａ）少なくとも一種のペプチド化合物、および
    （ｂ）少なくとも一種の極性、非プロトン性溶媒
    を含有する、上記製剤。
  2. 少なくとも約１０％（重量／重量）のペプチド化合物を含有する、請求項１記載の製剤。
  3. 少なくとも約３０％（重量／重量）のペプチド化合物を含有する、請求項１記載の製剤。
  4. ペプチド化合物がＬＨＲＨ関連化合物である、請求項１記載の製剤。
  5. ペプチド化合物が、ロイプロリド、ＬＨＲＨ、ナファレリンおよびゴセレリンからなる群から選ばれる、請求項４記載の製剤。
  6. ８０℃で少なくとも２箇月間安定である、請求項１記載の製剤。
  7. ３７℃で少なくとも３箇月間安定である、請求項１記載の製剤。
  8. ３７℃で少なくとも１年間安定である、請求項１記載の製剤。
  9. 体内埋植可能な薬剤投薬装置での使用に適合する、請求項１記載の製剤。
  10. 非水性プロトン性溶媒を更に含有する、請求項１記載の製剤。
  11. 極性、非プロトン性溶媒がＤＭＳＯおよびＤＭＦからなる群から選ばれる、請求項１記載の製剤。
  12. 極性、非プロトン性溶媒がゲル化防止剤効果を与える、請求項１記載の製剤。
  13. ＤＭＳＯ中ＬＨＲＨ関連化合物ロイプロリドアセテート約３０％から約５０％（重量／重量）のみから実質的になる、請求項１記載の製剤。
  14. ＤＭＳＯ １ｍｌ中にロイプロリド３７０ｍｇの割合で、ロイプロリド及びＤＭＳＯのみから実質的になる、請求項１記載の製剤。
  15. 照射後安定である、請求項１記載の製剤。
  16. 少なくとも一種のペプチド化合物を少なくとも１種の極性、プロトン性溶媒に溶解する工程を含む、請求項１記載の安定な非水性製剤の製造方法。
  17. 少なくとも約１０％（重量／重量）のペプチド化合物を溶解する、請求項１６記載の方法。
  18. 少なくとも約３０％（重量／重量）のペプチド化合物を溶解する、請求項１６記載の方法。
  19. ペプチド化合物がＬＨＲＨ関連化合物である、請求項１６記載の方法。
  20. ペプチド化合物が、ロイプロリド、ＬＨＲＨ、ナファレリンおよびゴセレリンからなる群から選ばれる、請求項１９記載の方法。
  21. 非水性プロトン性溶媒を添加する工程を更に含む、請求項１６記載の方法。
  22. 約３０％から約５０％（重量／重量）のＬＨＲＨ関連化合物ロイプロリドアセテートをＤＭＳＯ中に溶解する、請求項１６記載の方法。
  23. ロイプロリド３７０ｍｇをＤＭＳＯ １ｍｌ中に溶解する、請求項１６記載の方法。
  24. ペプチド化合物の投与により緩和され得る症状に悩む患者に、請求項１記載の製剤を有効量投与することを含む、当該患者の治療方法。
  25. 投与が非経口投与である、請求項２４記載の方法。
  26. 投与が長期連続投与である、請求項２４記載の方法。
  27. 体内埋植可能な薬剤投薬装置の使用により投与を果す、請求項２６記載の方法。
  28. 症状が前立腺癌であり、ペプチド化合物がロイプロリドである、請求項２４記載の方法。
  29. 少なくとも約８０マイクログラムのロイプロリドを毎日投与する、請求項２８記載の方法。
  30. 毎日の投与が３箇月、６箇月および１２箇月からなる群から選ばれる期間継続する、請求項２９記載の方法。
  31. 前記期間の毎日の投与が、体内埋植可能な薬剤投薬装置を用いて達成される連続投与である、請求項３０記載の方法。
  32. 症状が前立腺癌であり、ペプチド化合物がＬＨＲＨ括抗物質である、請求項２４記載の方法。
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WO (1) WO1998000158A1 (ja)
ZA (1) ZA975941B (ja)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5932547A (en) * 1996-07-03 1999-08-03 Alza Corporation Non-aqueous polar aprotic peptide formulations
MY125870A (en) * 1997-07-25 2006-08-30 Alza Corp Osmotic delivery system flow modulator apparatus and method
US7919109B2 (en) * 1999-02-08 2011-04-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicles
US7258869B1 (en) 1999-02-08 2007-08-21 Alza Corporation Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicle
US8119159B2 (en) * 1999-02-22 2012-02-21 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US20070148228A1 (en) * 1999-02-22 2007-06-28 Merrion Research I Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US7658938B2 (en) * 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
DK1274459T3 (da) 2000-04-19 2006-02-06 Genentech Inc Præparater med vedholdende frigivelse indeholdende væksthormon
US8470359B2 (en) 2000-11-13 2013-06-25 Qlt Usa, Inc. Sustained release polymer
DK1372729T3 (da) * 2001-02-23 2009-06-22 Genentech Inc Nedbrydelige polymere til injektion
WO2003000282A1 (en) * 2001-06-21 2003-01-03 Genentech, Inc. Sustained release formulation
PT1463751E (pt) 2001-12-21 2013-08-26 Human Genome Sciences Inc Proteínas de fusão de albumina
AU2003219787A1 (en) * 2002-02-14 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Formulation strategies in stabilizing peptides in organic solvents and in dried states
JP2005533782A (ja) * 2002-06-17 2005-11-10 アルザ コーポレイション 流体ビヒクル中に分散した浸透剤を含む、押出し力が早く零次になる機関を有する浸透送出システム
US7731947B2 (en) 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
BR0317421A (pt) * 2002-12-19 2005-11-08 Alza Corp Géis de fase única não-aquosa estável e formulações destes para liberação a partir de um dispositivo implantável
DK2526996T3 (da) * 2002-12-20 2019-12-02 Xeris Pharmaceuticals Inc Formulering til intrakutan injektion
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
JP2006521898A (ja) * 2003-03-31 2006-09-28 アルザ・コーポレーション 浸透送り出しシステム及び浸透送り出しシステムの始動時間を短縮する方法
CN100548411C (zh) * 2003-03-31 2009-10-14 精达制药公司 设置有内部压力释放部件的渗透泵
JP4734236B2 (ja) * 2003-04-25 2011-07-27 ボストン サイエンティフィック サイムド，インコーポレイテッド 固形型の薬物の貯蔵及び制御された放出のための装置及びその製造方法
US8008255B2 (en) * 2003-05-30 2011-08-30 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for enhanced transmucosal delivery of peptides and proteins
AU2004287402A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-19 Alza Corporation Osmotic pump with self-retaining, fast-start membrane plug
MXPA06003065A (es) * 2003-11-06 2006-05-31 Alza Corp Reductor de velocidad de imbibicion modular para uso con bomba osmotica implantable.
FI116942B (fi) * 2004-05-10 2006-04-13 Biohit Oyj Proteiini- ja peptidistabilointi
US20050266087A1 (en) * 2004-05-25 2005-12-01 Gunjan Junnarkar Formulations having increased stability during transition from hydrophobic vehicle to hydrophilic medium
US20060039949A1 (en) * 2004-08-20 2006-02-23 Nycz Jeffrey H Acetabular cup with controlled release of an osteoinductive formulation
US20060045902A1 (en) * 2004-09-01 2006-03-02 Serbousek Jon C Polymeric wrap for in vivo delivery of osteoinductive formulations
US20060057184A1 (en) * 2004-09-16 2006-03-16 Nycz Jeffrey H Process to treat avascular necrosis (AVN) with osteoinductive materials
US8137664B2 (en) * 2005-02-02 2012-03-20 Sdgi Holdings, Inc. Method and kit for repairing a defect in bone
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
WO2006083761A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
JP2008528698A (ja) * 2005-02-03 2008-07-31 インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド 埋め込み可能なインターフェロン含有デバイス
US7959938B2 (en) * 2005-03-15 2011-06-14 Intarcia Therapeutics, Inc. Polyoxaester suspending vehicles for use with implantable delivery systems
ATE509634T1 (de) * 2005-04-08 2011-06-15 Amylin Pharmaceuticals Inc Pharmazeutische formulierungen mit incretin- peptid und aprotisch-polarem lösungsmittel
US20070015689A1 (en) * 2005-06-23 2007-01-18 Alza Corporation Complexation of metal ions with polypeptides
CN101511170B (zh) * 2005-12-22 2014-03-26 奥克伍德药业有限公司 可升华持续释放传递系统和其制造方法
US7704977B2 (en) 2006-04-07 2010-04-27 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
KR101106510B1 (ko) 2006-05-30 2012-01-20 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 투피스, 내부채널 삼투압 전달 시스템 유동 조절기
EP2040731A4 (en) * 2006-06-09 2010-05-19 Merrion Res Iii Ltd SOLID DOSAGE FORM FOR ORAL ADMINISTRATION CONTAINING AN ACTIVATOR
DK2049081T3 (da) 2006-08-09 2013-02-25 Intarcia Therapeutics Inc Osmotiske leveringssystemer og stempelarrangementer
ES2402172T3 (es) 2007-04-23 2013-04-29 Intarcia Therapeutics, Inc Formulación en suspensión de péptidos insulinotrópicos y usos de los mismos
HUE043228T2 (hu) 2007-06-22 2019-08-28 Univ Texas Stabil szubmikron peptid vagy protein részecskék képzése vékonyfilm fagyasztással
CA2699087A1 (en) * 2007-09-11 2009-04-16 Dorian Bevec Use of a peptide as a therapeutic agent
EP2240155B1 (en) 2008-02-13 2012-06-06 Intarcia Therapeutics, Inc Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
WO2009137078A1 (en) * 2008-05-07 2009-11-12 Merrion Research Iii Limited Compositions of peptides and processes of preparation thereof
EP2315571A4 (en) * 2008-07-16 2013-05-01 Surmodics Pharmaceuticals Inc METHOD FOR PRODUCING MICROPARTICLES WITH BIOACTIVE PEPTIDES
HUE049023T2 (hu) 2008-08-15 2020-08-28 Ironwood Pharmaceuticals Inc Linaklotidot tartalmazó, szájon át történõ beadásra szolgáló készítmények
EP2161030A1 (en) * 2008-09-09 2010-03-10 Rijksuniversiteit te Groningen Oxytocin formulations and uses thereof
NZ592113A (en) * 2008-10-15 2012-04-27 Intarcia Therapeutics Inc Highly concentrated drug particles, formulations, suspensions and uses thereof
CA2743789C (en) 2008-11-16 2017-10-31 Board Of Regents, The Univesity Of Texas System Low viscosity highly concentrated suspensions
US20100215743A1 (en) * 2009-02-25 2010-08-26 Leonard Thomas W Composition and drug delivery of bisphosphonates
WO2011017502A2 (en) 2009-08-06 2011-02-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Linaclotide-containing formulations for oral administration
CN107638562B (zh) * 2009-09-28 2022-12-02 精达制药公司 基本稳态药物递送的快速建立和/或终止
US20110182985A1 (en) * 2010-01-28 2011-07-28 Coughlan David C Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof
UA108636C2 (xx) 2010-02-17 2015-05-25 Пептид
US9089484B2 (en) * 2010-03-26 2015-07-28 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of selective factor Xa inhibitors for oral administration
WO2012012460A1 (en) 2010-07-19 2012-01-26 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable glucagon formulations for the treatment of hypoglycemia
RS59978B1 (sr) 2010-08-11 2020-03-31 Ironwood Pharmaceuticals Inc Stabilne formulacije linaklotida
KR20140026354A (ko) 2011-01-07 2014-03-05 메리온 리서치 Ⅲ 리미티드 경구 투여용 철의 제약 조성물
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
CN103442695B (zh) * 2011-03-10 2016-05-04 Xeris药物公司 肠胃外注射用肽药物的稳定制剂
DK2776055T3 (en) 2011-08-17 2017-03-06 Ironwood Pharmaceuticals Inc TREATMENTS FOR GASTROINTESTINAL DISORDERS
CA2853942C (en) * 2011-10-31 2020-08-25 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Formulations for the treatment of diabetes
WO2013154779A1 (en) * 2012-04-10 2013-10-17 The Regents Of The University Of California Nanocrystal-polymer nanocomposite electrochromic device
US9125805B2 (en) 2012-06-27 2015-09-08 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable formulations for parenteral injection of small molecule drugs
US9018162B2 (en) 2013-02-06 2015-04-28 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for rapidly treating severe hypoglycemia
EP3102184B1 (en) * 2014-02-06 2019-01-30 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable peptide formulations and methods for preparation
AU2015300944B2 (en) 2014-08-06 2019-07-11 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Syringes, kits, and methods for intracutaneous and/or subcutaneous injection of pastes
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
JP7211704B2 (ja) 2015-01-29 2023-01-24 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ－１アゴニスト及び腸溶コーティングを含む錠剤
US10925639B2 (en) 2015-06-03 2021-02-23 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement and removal systems
US9649364B2 (en) 2015-09-25 2017-05-16 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for producing stable therapeutic formulations in aprotic polar solvents
US11590205B2 (en) 2015-09-25 2023-02-28 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for producing stable therapeutic glucagon formulations in aprotic polar solvents
BR112018073511A2 (pt) 2016-05-16 2019-03-26 Intarcia Therapeutics, Inc. polipeptídeos seletivos do receptor de glucagon e métodos de uso dos mesmos
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
MX2019008006A (es) 2017-01-03 2019-08-29 Intarcia Therapeutics Inc Metodos que comprenden la administracion continua de un agonista del receptor de glp-1 y la co-administracion de un farmaco.
CN117085022A (zh) 2017-06-02 2023-11-21 Xeris药物公司 抗沉淀的小分子药物制剂
PE20211202A1 (es) 2017-08-24 2021-07-05 Novo Nordisk As Composiciones de glp-1 y sus usos
WO2021144476A1 (en) 2020-02-18 2021-07-22 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulations

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63211237A (ja) * 1986-11-25 1988-09-02 アボット・ラボラトリーズ Ｌｈｒｈ類似体の組成物
JPH01132532A (ja) * 1987-10-15 1989-05-25 Syntex Usa Inc 粉末形態ポリプペチド類の経鼻投与
JPH08501305A (ja) * 1992-09-21 1996-02-13 ジ・アップジョン・カンパニー 徐放性タンパク質製剤

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL22493A (en) * 1963-12-09 1968-10-24 Crown Zellerbach Corp Membrane penetrant composition containing a dialkyl sulfoxide
US3914412A (en) * 1973-10-11 1975-10-21 Abbott Lab {8 Des{13 Gly{9 {0 10 -Gn{13 RH nonapeptide amide analogs in position 6 having ovulation-inducing activity
GB2008403B (en) * 1977-11-04 1982-07-28 Christie R B Parsons J A Pharmaceutical compositions
GB2119248A (en) * 1982-04-28 1983-11-16 John Kenneth Mcmullen Insulin formulations and method of producing them
US4547370A (en) * 1983-11-29 1985-10-15 The Salk Institute For Biological Studies GnRH Antagonists
US4661472A (en) * 1985-05-09 1987-04-28 The Salk Institute For Biological Studies GnRH antagonists IX
US4851385A (en) * 1987-07-15 1989-07-25 Indiana University Foundation LHRH antagonist analogs having low histamine-release activity
US4800191A (en) * 1987-07-17 1989-01-24 Schally Andrew Victor LHRH antagonists
US5034229A (en) * 1988-12-13 1991-07-23 Alza Corporation Dispenser for increasing feed conversion of hog
US5110596A (en) * 1988-12-13 1992-05-05 Alza Corporation Delivery system comprising means for delivering agent to livestock
US5057318A (en) * 1988-12-13 1991-10-15 Alza Corporation Delivery system for beneficial agent over a broad range of rates
DE4117507A1 (de) * 1991-05-24 1992-11-26 Schering Ag Verfahren zur herstellung von n(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-substituierten lysin-derivaten
TW333456B (en) * 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
NZ262634A (en) * 1993-02-23 1997-02-24 Genentech Inc Stabilizing polypeptides against degradation by organic solvents by admixing the peptide with trehalose or mannitol
DE4320201A1 (de) * 1993-06-18 1995-01-12 Asta Medica Ag Verwendung von Cetrorelix und weiteren Nona- und Dekapeptiden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Aids und zur Wachstumsstimulation
US5413990A (en) * 1993-08-06 1995-05-09 Tap Pharmaceuticals Inc. N-terminus modified analogs of LHRH
PT1238659E (pt) * 1996-02-02 2005-01-31 Alza Corp Libertacao sustentada de um agente activo utilizando um sistema implantavel
US5932547A (en) * 1996-07-03 1999-08-03 Alza Corporation Non-aqueous polar aprotic peptide formulations

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63211237A (ja) * 1986-11-25 1988-09-02 アボット・ラボラトリーズ Ｌｈｒｈ類似体の組成物
JPH01132532A (ja) * 1987-10-15 1989-05-25 Syntex Usa Inc 粉末形態ポリプペチド類の経鼻投与
JPH08501305A (ja) * 1992-09-21 1996-02-13 ジ・アップジョン・カンパニー 徐放性タンパク質製剤

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6012068644; ＲＥＥＬ，Ｊ．Ｒ．　ｅｔ　ａｌ．: 'Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＬＨ　ｒｅｌｅａｓｅ　ａｎｄ　ｏｖｕｌａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｒａｔ　ｂｙ　ｃｕｔａｎｅｏｕｓ　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ　ｈｏｒｍｏｎｅ-ｒ' Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ Ｖｏｌ．２，　Ｎｏ．４-５, 1975, ｐ．３２７-３３３ *
JPN6012068646; ＡＤＪＥＩ，Ａ．　ｅｔ　ａｌ．: 'Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ　ａｄｊｕｖａｎｔｓ　ｏｎ　ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ　ｏｆ　ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ　ａｃｅｔａｔｅ' Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｄｒｕｇ　Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｖｏｌ．１，　Ｎｏ．３, 1993, ｐ．２５１-２５８ *

Also Published As

Publication number Publication date
ID28822A (id) 1998-01-08
EP1208846B1 (en) 2004-04-07
CN101116742A (zh) 2008-02-06
CA2259557A1 (en) 1998-01-08
NO322514B1 (no) 2006-10-16
PL189015B1 (pl) 2005-06-30
ZA975941B (en) 1998-04-16
RU2203084C2 (ru) 2003-04-27
DK0921808T3 (da) 2003-01-27
SK283926B6 (sk) 2004-05-04
NO986207L (no) 1999-03-03
IL127771A0 (en) 1999-10-28
EP1208846A2 (en) 2002-05-29
EP1208846A3 (en) 2003-04-16
DE69715639T2 (de) 2003-02-06
SK179798A3 (en) 1999-05-07
DK1208846T3 (da) 2004-08-02
HUP9904270A2 (hu) 2000-05-28
ES2215967T3 (es) 2004-10-16
NO20063870L (no) 1999-03-03
MY128850A (en) 2007-02-28
AU739169B2 (en) 2001-10-04
CO4870762A1 (es) 1999-12-27
CZ300378B6 (cs) 2009-05-06
DE69728582T2 (de) 2004-08-19
CN101239179A (zh) 2008-08-13
NZ333294A (en) 2000-05-26
US6124261A (en) 2000-09-26
CZ434098A3 (cs) 1999-04-14
US5932547A (en) 1999-08-03
EP0921808A1 (en) 1999-06-16
DE69715639D1 (de) 2002-10-24
JP2000515131A (ja) 2000-11-14
CY2486B1 (en) 2005-06-03
US6235712B1 (en) 2001-05-22
BR9710132A (pt) 1999-08-10
DE69728582D1 (de) 2004-05-13
NO986207D0 (no) 1998-12-30
WO1998000158A1 (en) 1998-01-08
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