JPS63211237A - Ｌｈｒｈ類似体の組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、ＬＨＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホルモン）
類似体を含有する新規な組成物、より詳細にはＬＨＲＨ
類似体のエアゾール組成物に関するものである。

土ユ遺良 ポリペプチド及びＬＨＲＨ類似体はその巨大な分子サイ
ズ及び極性が循環系に於いてグロテアーゼにより酵素的
に減成並びに失活することによって、生体膜には少量し
か吸収されず、従ってこれらポリペプチド及びＬＨＲＨ
類似体は特に、歴史的に非経口的に投与されている。生
物学的利用率（バイオアベイラビリティ−）を改善する
ために、直腸及び鼻腔投与用の組成物を開発してきた研
究者もいた。しかし、これら２つの投与経路では生物学
的利用率は約０−５％であり、しかも再現性がない。従
って、これらの投与経路は医薬的に許容できるものでな
い。

また、現在までのところ、ＬＨＲＨ類似体を吸入によっ
て投与するエアゾール組成物は開発されていない。この
理由のひとつとして、ＬＨＲＨＩＲ似体及び拮抗薬的化
合物などの多くのペプチド薬物が、疎水性液状担体にあ
まり溶解しないため、溶液性エアゾールを調製できない
ことが挙げられる。更に、懸濁性エアゾールは、効果上
、通常空気中でＬＨＲＨ類似体が微細化されていなけれ
ばならず、更にＬＨＲＨ類似体は低濃度であっても生物
学的に異物であることから、ＬＨＲＨ類似体の懸濁性エ
アゾールは適当でないと考えられてきた。

例えば、レウプロリド（１ｅｕｐｒｏｌ　１ｄｅ）は、
３つのイオン化され得る部位、即ちｐＫａ約６．０のヒ
スチジンのイミダゾリル窒素、ｐＫａ約１０゜０のチロ
シンの７エノール性ＯＨ，及びｐＫａ約１３．０のアル
ギニンのグアニジン窒素を有する極性ノナペプチドであ
る。グアニジン窒素は、極めて塩基性が強いので、合成
されるこのノナペプチドは、プロトン化された状態で存
在し、これは一般に少なくとも１モルの酢酸を伴ってい
る。従って゛、レウプロリドは、高い親水性を示す酢酸
塩として存在する。

ＬＨＲＨ類似体は実際、フルオロカーボンに溶解しない
。エチルアルコール及びフルオロカーボンの混合体に於
けるレウプロリドの溶解性は、約３ｍｇ／１ｍＱであり
、これは投与量としての必要性を満足できない。この溶
解性の概算値は、非イオン性界面活性剤が存在しても有
意な影響を受けないが、このことはこの界面活性剤の溶
解性及び誘電性に限界があるからである。フルオロカー
ボン、エチルアルコール及び水の混合体に於いて実験結
果として得られたレウプロリドの平衡溶解度的５ｍｇ／
ｍＱも依然として許容できない。エチルアルコールの濃
度を高くすると、室温に於いて１力月間は清澄化しない
コロイド分散系の寒天様塊を形成する。水の濃度を１０
％若しくはそれ以上にした場合は、実際的でない均質な
組成物が形成され、完全な相分離が起こり、実際にはエ
アゾール組成物の調製に使用できない。

懸濁性エアゾールを調製するには、エアゾールを製造す
る前に、薬物を微細化する必要がある。

この方法は、粉砕機又は製粉機を用いて粉末を機械的に
崩壊させ、薬物を、エアゾールが肺に沈着するのに必須
の１０ミクロン以下の粒子サイズにの環境にさらされ、
更に２０％におよぶ薬物が損失してしまう。この空気で
運ばれるＬＨＲＨ類似体の粒子は、予防措置を講じなけ
れば、安全及び健康上危険である。

発明の構成及び効果 本発明者らは、前述の従来技術に係る問題及びその他の
問題が、塩基性溶媒の溶液性エアゾール組成物中に親油
性の反対イオンを含有させることによって解決できるこ
とを見いだした。更に、懸濁性エアゾールを調製する時
に伴う技術上及び安全性の危険は、ＬＨＲＨ類似体を液
中粉砕し、低沸点液体の噴射剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ
）を使用することによって回避できる。本発明に係るレ
ウプロリド、原型ペプチドの生物学的利用率は、対照と
して使用した静脈注射用製剤のそれと比較して５０％か
ら′１００％の範囲である。血漿中濃度がピークに達す
る時間は約３０分であり、ピークの血漿中濃度自体は、
比較に使用した静脈注射で得られる濃度とほぼ同等であ
る。

液性エアゾールの処方は、以下のものからなる：１．Ｌ
ＨＲＨ類似体（活性成分） ２、親油性反対イオン（溶解補助剤） ３、界面活性剤（湿潤剤） ４、溶媒 ５、噴射剤 更に、任意に以下のものも含有させてよい：６、バルブ
用潤滑剤 ７、酸化防止剤 ８、香味剤／芳香剤。

更に具体的な、本発明に係る好ましい処方を以下に示す
： 成　　分　　　　　　　　　　　　　　　　範囲脱水エ
チルアルコール　　　　　　　　０．５０−６０．００
％ｗ／ｗ米国薬局方１００ブルー７ ソルビタン・七ノオレイン酸塩、Ｎ　Ｆ　　Ｏ，０５−
６−００％ｗ／ｖ精製水、米国薬局方（蒸留）０．１０
−１５．００％ｗ／ｗｌ−デカン・スルホン酸ナトリウ
ム塩　０．０１−２．００％Ｗ／Ｗレウブロリド酢酸塩
　　　　　　　　　０．０１−２．００％Ｗ／豐ジクロ
ロジフルオロメタン　　　　　　　　適量ＬＨＲＨ類似
体を投与するための懸濁性エアゾールの処方は、以下の
ものからなる： １、ＬＨＲＨ類似体（活性成分） ２、界面活性剤（懸濁化剤） ３、溶媒（フレオン（Ｆｒｅｏｎ）ｌ　ｌ及び／又は無
水アルコール） ４、噴射剤 更に、任意に以下のものも含有させてよい；５、界面活
性剤（湿潤剤及びバルブ用潤滑剤）６、酸化防止剤 ７、香味剤／芳香剤。

本発明に係る好ましい懸濁性組成物の処方を以下に示す
： 成　　分　　　　　　　　　　　　　　範囲トリクロロ
フルオロメタン　　０．００−５５．００％Ｗ／Ｗソル
ビタン・トリオレイン酸塩　０．０５−１０．００％ｗ
／ｗジクロロジフルオロメタン　　３０．００−９９．
００％ｗ／ｗレウプロリド酢酸塩　　　　　　０．０１
−５．００％ｖ／ｗ本発明を実施するための最良の態様 ＬＨＲＨ類似体を吸入により投与するだめの溶液性エア
ゾール組成物は、以下の構成からなる：成　　分　　　
　　　　　　　　　　　　範囲１、ＬＨＲＨ類似体　　
　　　　０．００１−１５　ｍｇ／ｇ２、親油性反対イ
オン　　　　　０．０５−１０　ｍｇ／ｇ３、界面活性
剤　　　　　　　　０−５％ｗ／ｖ４、溶媒　　　　　
　　　　　　１０−５０％ｗ／ｗ（水及びエチルアルコ
ール） ５、噴射剤　　　　　　　　　　　　適量ＬＨＲＨ類似
体を投与するための懸濁性エアゾール組成物は、以下の
構成からなる：成　　分　　　　　　　　　　　　　　
範囲トリクロロフルオロメタン　　　０．００−５５０
　ｍｇ／ｇソルビタン・トリオレイン酸塩　０．０５−
１００　ｍｇ／ｇＬＨＲＨ類似体　　　　　　　　０．
０１−　５０　ｍｇ／ｇジクロロジフルオロメタン　　
３０．００−９９０　ｍｇ１ｇ本明細書で使用している
［％ｗ　／　ｗ　Ｊなる用語は、組成物重量に対する成
分重量の比に１００を乗じたものを意味する。

本明細書で使用しているｒＬＨＲＨ類似体」なス田拓け
−千〃〃ペプチド詔、ノナペプチド類及びデカペプチド
類を意味し、例えばレウプロリド及びＬＨＲＨのＤ−ア
ミノ酸類似体などが挙げられるがこれらに限定されない
。更に具体的には、レウブロリド（米国特許第４．００
５．０６３号）に加えて本発明に従い製剤化され得るＬ
　ＨＲＨ類似体には、米国特許第３，８５３，８３７号
、第３゜９７２．８５９号、第４．００８．２０９号、
第４゜０２４．２４８号（ブセリリン（ｂｕｓｅｒｉｌ
ｉｎ））　ｓ第４．０８９．９４６号（ルトレリン（ｌ
ｕｔｒｅｌ　１ｎ））、第４，１００．２７４号（ゴセ
レリン（ｇｏｓｅｒｅ　ｌ　１ｎ））、第４．２３４．
５７１号（ナファレリン（ｎａｆａｒｅｌｉｎ））　、
第４，４９０．２９１号などに開示されているものがあ
り、更にヒストレリン（ｈｉｓｔｒｅｌ　ｉｎ）も挙げ
られる。

本明細書で使用している「レウブロリド」又は「レウプ
ロリド酢酸塩」なる用語は、構造式：ＣＨＩ−さＨる■
。

占−８ 晶。

で示されるノナペプチド、５−オキソ−し−プロリル−
し−ヒスチジル−Ｌ−１−リプトファニルーし一セリル
ーし一チロシルーＤ−ロイシルーし一ロイシルーＬ−ア
ルギニルーＬ−プロリルエチルアミド・酢酸塩を意味す
る。

本明細書で使用している「界面活性剤」なる用語は、非
イオン性界面活性剤を意味し、例えば七ノー及びジグリ
セリド類、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエ
チレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレ
ンソルビトールエステル類、ポリオキシエチレン酸類、
ポリオキシエチレンアルコール類並びにポリオキシエチ
レン付加物などが挙げられるがこれらに限定されない。

本明細書で使用している「親油性反対イオン」又は「反
対イオン」なる用語は、製品時のｐＨに於いてイオン化
できる程に十分低いｐＫａを有する有機酸又はそれらの
塩を意味し、例えばアルキル（Ｃｓ　　Ｃ１りスルホン
酸及びその塩、パルミテート類、ジオクチルスルホスク
シネート類及びそのコンシナ−（同属体）類、ステアレ
ート類並びにサリチレート類などが挙げられるがこれら
に限定されない。

本明細書で使用している「噴射剤」なる用語は、クロロ
フルオロカーボン類又はハイドロカーボン類を意味し、
例えばトリクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロ
メタン、クロロジフルオロメダン及びジクロロテトラフ
ルオロメタンなどが挙げられるがこれらに限定されない
。

各種の親油性反対イオンを存在させることで、研究され
ている多くの補助溶剤（ｃｏｓｏｌｖｅｎｔ）系に於け
るＬＨＲＨ類似体の平衡溶解度を有意に改善することが
できる。一般に、反対イオンの濃度を高めれば、噴射剤
溶媒系に於けるＬＨＲＨ類似体の溶解性は上昇する。し
かし、これは反対イオン自身の本質的溶解性によって制
限を受ける。従って、反対イオンの高濃度化は、溶液の
清澄性及び安定性に不利益をもたらす可能性がある。

デカンスルホン酸ナトリウムの場合の反対イオン濃度の
最適条件を選ぶとすれば、それは２ｍｇ／ｍＱである。

この濃度では、適当な補助溶剤のエチルアルコール及び
ジクロロジフルオロメタン混合液に於けるＬＨＲＨ類似
体の平衡溶解度は約２０ｒｔｒｇ／ｍＱである。しかし
、レウプロリド１０ｍｇ／ｍＱを含有した組成物は、満
足のいく安定なエアゾールの望ましい物理的特徴を全て
備えているようである。

一般に、他の親油性反対イオンも、噴射剤−水一エタノ
ール補助溶剤系に於けるＬＨＲＨ類似体の溶解性を上昇
させる。最も好ましい反対イオンは、アルキルスルホネ
ート類の他、パルミテートＭ−ジナク千ｌレスルホスク
シ虞−ト謂−又テアレート類及びサリチレート類である
。これらの調査結果は、反対イオンのｐＫａと相関を示
し、薬物分配現象に相応するもののようである。

約２５．０％ｗ／ｗエチルアルコール、１．３％ｖ／ｗ
ソルビタン・モノオレイン酸塩、０．２％Ｗ／Ｗデカン
スルホン酸（ナトリウム塩）、３．５％Ｗ／Ｗ水、１゜
０％レウブロリド酢酸塩及び６９％ｗ／ｗジクロロジフ
ルオロメタンを含有する溶液性エアゾールは、レウプロ
リド溶液性エアゾール製品として好ましい組成物である
。最も好ましいものは、約２０゜０％Ｗ／Ｗエチルアル
コール、１．３％Ｗ／Ｖソルビタン・モノオレイン酸塩
、０．２％Ｗ／Ｗデカンスルホン酸（ナトリウム塩）、
１．８％ｗ／ｗ水、１．０％レウプロリド酢酸塩及び７
５．７％ｖ／ｗジクロロジフルオロメタンを含有する溶
液性エアゾールである。

ごの２つの組成物は、良好な噴霧性を示し、満足のいく
物性及び化学的安定性を有している。

本発明に係る組成物は、冷却充填又は圧縮充填によって
製造することができる。

冷却充填は、以下の工程からなる； ａ）ステンレス鋼若しくはガラス製容器内でアルコール
と水を混合する。

ｂ）まず、反対イオンを加え、次いでＬＨＲＨ類似体を
加える。完全に溶解するまで十分に混合する。

Ｃ）界面活性剤を加える。溶解するまで十分に混合する
。

ｄ）適当なフィルターを用いて濾過し、清澄な溶液とす
る。

ｅ）圧縮容器に移す。溶液を約０℃若しくはそれ以下に
冷却する。

ｆ）液化ガス状の適当な噴射剤を加える。均一な溶液に
なるまで十分に混合する。

ｇ）適当な容器に充填し、湯浴で暖め、その漏出性を確
認する。

圧縮充填は、以下の工程からなる； ａ）ステンレス鋼若しくはガラス製容器内でアルコール
と水を混合する。

ｂ）まず、反対イオンを加え、次いでＬＨＲＨ類似体を
加える。完全に溶解するまで十分に混合する。

Ｃ）界面活性剤を加える。十分に混合して完全な溶液に
する。

ｄ）要すれば、適当なフィルターを用いて濾過する。

ｅ）エアゾール用容器に適量を充填し、容器上にバルブ
をクリンプ（ｃｒｉｍｐ）する。

ｆ）液化噴射剤の適量をバルブを介して容器に充填する
。湯浴で暖め、その漏出性を確認する。

好ましい懸濁性エアゾールは、約ｌＯ％ｖ／ｗ　トリク
ロロフルオロメタン、３％Ｗ／Ｗソルビタン・トリオレ
イン酸塩、１．０％レウグロリド酢酸塩及び８６％Ｗ／
Ｗジクロロジフルオロメタンを含有している。この組成
物は、良好な噴霧性を示し、満足のいく物性及び化学的
安定性を有している。

ごの組成物は以下の如く製造することができる：ａ）レ
ウプロリド、及びガラス若しくはタングステンの玉を、
粉砕用チャンバー［グレン・ミルズ社（（Ｇｌｅｎ　Ｍ
ｉｌｌｓ、Ｉｎｃ、）、メイララド、Ｎ、Ｊ、）のディ
ン・ミル（Ｄｙｎｏ　Ｍｉｌｌ）］に入れる。

ｂ）トリクロロフルオロメタン及び適量の界面活性剤を
粉砕用チャンバーに入れる。

Ｃ）粉砕用チャンバーの蓋を堅く閉め、スラリーを一２
０℃に冷却する。

ｄ）粒子径が呼吸に適した大きさになるまで、スラリー
を連続的又はバッチ式で回転粉砕する。

ｅ＞ｍられたスラリーをエアゾール用容器に移す。噴射
剤を加え、冷却粉砕法又は圧縮粉砕法によって容器をク
リンプする。

ｆ）湯浴で暖め、その漏出性を確認する。

上記の工程を以下の実施例によって更に詳しく説明する
が、これらは本発明の範囲を限定するものではない。

実施例１−１５ 上記で概略説明した冷却粉砕法に従い、第１表に示して
いる番号１−１５の成分を使用して同表に示した溶液用
エアゾール組成物を得た。

溶解性試験 重量を計測したレウプロリド及び反対イオンを、ス管に
入れｔ；。液状噴射剤を計量し、これをガラス管に加え
た。水及び／又はアルコールを利用している系から、適
当な量の液体を幾つか測り取り、それらを加えた。この
調製ガラス管に栓をし、撹拌してそれぞれの溶媒系に於
けるＬＨＲＨ類似体の平衡濃度を測定した。

それぞれの溶媒系に於けるレウプロリドから得られた溶
解度の測定限界の結果を、第１表に示す。

これらの溶解度の成績は医薬的に許容できるものである
。噴射剤圧がサンプリングを行う上での問題となり、そ
れによって次には、ＬＨＲＨ類似体の限界溶解度を測定
することを実際上妨げており１、更にこれらの溶液がレ
ウプロリド酢酸塩に対して高親和性であるために飽和し
ないことから、表の結果は、概算値である。

生体吸収試験 健康な雄ビーグル大（９−１８月令）を使用し、全試験
期間中は自由に食事を与えた。各処理群は、雌雄各々３
匹ずつのイヌとした。試験期間中は、体重、食物摂取量
及びその他の適当な臨床的徴候を規則的にモニターした
。各イヌに対して外科的に気管に小孔を形成させた。試
験日には、イヌに、レウプロリドの量が０．５．１．０
及び２．０ｍｇである以外は実施例１Ｏに記載のレウプ
ロリド酢酸塩の溶液性エアゾールを投与した。薬物投与
は、２週間行った。エアゾールからのレウプロリドの生
体吸収を評価するため、レウプロリドの血漿中濃度を試
験日に於いて１日中測定した。約２−３ｒａＱの血液試
料を頚静脈から採取し、それを凝血させた。それを遠心
分離にかけた後、血清分画を取り゛出し、レウプロリド
をラジオイムノアッセイ法によって検定した。この吸入
による投与経路から得られたレウプロリドの相対的吸収
性を、典型的な静脈投与製剤によって得られる歴史的に
知られた平均データを利用して評価した。第２表にこの
試験の結果を示すが、これによりレウプロリドは実際に
完全吸収されていることが分かる。

記述してきた内容は単に本発明を説明するためだけのも
のであって、本発明を、開示した化合物に限定するもの
ではない。当業者にとっては自明の多様性及び変更は、
特許請求の範囲に記載した本発明の範囲内に包含される
ものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ＬＨＲＨ類似体、親油性反対イオン、水、エチルア
   ルコール及び噴射剤からなるエアゾール組成物。 ２、ＬＨＲＨ類似体がレウプロリド酢酸塩である特許請
   求の範囲第１項に記載の組成物。 ３、ＬＨＲＨ類似体０．００１−１５ｍｇ／ｇ、親油性
   反対イオン０．０５−１０ｍｇ／ｇ、水０．１−１５％
   ｗ／ｗ、エチルアルコール０．５−６０％ｗ／ｗ、及び
   適量の噴射剤からなる特許請求の範囲第１項に記載の組
   成物。 ４、親油性反対イオンがアルキルスルホン酸及びその塩
   から選ばれる特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 ５、アルキルスルホン酸がデカンスルホン酸及びその塩
   から選ばれる特許請求の範囲第４項に記載の組成物。 ６、ＬＨＲＨ類似体０．０１−２％ｗ／ｗ、親油性反対
   イオン０．０１−２％ｗ／ｗ、エチルアルコール０．５
   −５０％ｗ／ｗ、水０．１−１５％ｗ／ｗ、界面活性剤
   ０．０５−６％ｗ／ｗ、及び適量の噴射剤からなるエア
   ゾール組成物。 ７、ＬＨＲＨ類似体がレウプロリド酢酸塩である特許請
   求の範囲第６項に記載の組成物。 ８、親油性反対イオンがアルキルスルホン酸及びその塩
   から選ばれる特許請求の範囲第６項に記載の組成物。 ９、アルキルスルホン酸がデカンスルホン酸及びその塩
   から選ばれる特許請求の範囲第８項に記載の組成物。 １０、界面活性剤がソルビタン・モノオレイン酸塩であ
   る特許請求の範囲第６項に記載の組成物。