RO119863B1 - Formulări peptidice neapoase şi procedeu pentru prepararea acestora - Google Patents

Formulări peptidice neapoase şi procedeu pentru prepararea acestora Download PDF

Info

Publication number
RO119863B1
RO119863B1 RO98-01771A RO9801771A RO119863B1 RO 119863 B1 RO119863 B1 RO 119863B1 RO 9801771 A RO9801771 A RO 9801771A RO 119863 B1 RO119863 B1 RO 119863B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
formulation according
formulations
dmso
stable
peptide
Prior art date
Application number
RO98-01771A
Other languages
English (en)
Inventor
Cynthia L. Stevenson
Steven J. Prestrelski
Original Assignee
Alza Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21810971&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RO119863(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Alza Corporation filed Critical Alza Corporation
Publication of RO119863B1 publication Critical patent/RO119863B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la formulări stabile, neapoase, ale compşilor peptidici, cu excepţia insulinei, şi cel puţin un solvent aprotic polar, stabile la 37°C, timp de cel puţin 3 luni şi la un procedeu pentru prepararea acestor formulări, care cuprinde dizolvarea compusului peptidic, într-un solvent aprotic polar. ŕ

Description

Această invenție se referă la o formulare polară neapoasă stabilă a compușilor peptidici pentru a asigura formulări ale compușilor peptidici de concentrații ridicate.
Este cunoscut din: Zoladex (implant acetat de goserelin), Physiciann's Desk Reference, a 50-a Ediție, pag. 2858-2861 (1996); US 3914412, eliberat pe 21 octombrie, 1975; US 4547370, eliberat pe 15 octombrie, 1985; US 4661472, eliberat pe 28 aprilie, 1987; US 4689396, eliberat pe 25 August, 1987; US 4851385, eliberat pe 25 iulie, 1989; US 5198533, eliberat pe 30 martie, 1993; US 5480868, eliberat pe 2 ianuarie, 1996; WO 92/20711, publicată pe 26 noiembrie, 1992;. WO 95/00168, publicată pe 5 ianuarie, 1995; WO 95/04540, publicată pe 16 februarie, 1995; Stability of Gonadorelin and Triptorelin in Aqueous Solution, V.J. Helm, B.W.Muller, Pharmaceutical Research, 7/12, pag. 1253-1256 (1990); “New Degradation Product of Des-Gly'°-NH2-LH-RH-Ethylamide (Fertirelin) in Aqueous Solution, J. Okada, T. Seo, F. Kasahara, K. Takeda, S. Kondo, J. of Pharmaceutical Sciences, 80/2, pag. 167-170 (1991); “Characterization of the Solution Degradation Product of Histrelin, a Gonadotropin Releasing Hormone (LHRH) Agonisf, A.R. Oyle.r, R.E. Naldi, J.R. Lloyd, D.A. Graden, C.J. Shaw, M.L. Cotter, J. of Pharmaceutical Sciences, 8-0/3, pag. 271-275 (1991); “Parenteral Peptide Formulations: Chemical arid Physical Properties of.Native Luteinizing Hormone-Releasing Hormone' (LHRH) and HydrophobicAnalogues in Aqueous Solution, M.F.) Powell, L.'M. Sanders, A. Rogerson, V. Si, Pharmaceutical Research, 8/10, pag. 1258-1263 (1991) faptul că hormonul de eliberare al hormonului luteinizant (LHRH), cunoscut, de asemenea, ca hormonul care eliberează gonadotropină (GnRH), este o decapeptidă cu structura:
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2.
El este secretat de hipotalamus și se leagă la receptori pe glanda pituitară, eliberând hormonul de luteinizare (LH) și hormonul de stimulare al folicului (FSH). LH și FSH stimulează gonadele să sintetizeze hormoni steroizi. Sunt cunoscuți numeroși analogi ai LHRH, incluzând peptide înrudite la LHRH care acționează ca agoniști și cei care acționează ca antagoniști. Analogi LHRH sunt cunoscuți ca fiind utili pentru tratarea bolilor dependente de hormon cum ar fi cancerul de prostată, prostatomegalia benignă, endometrioza, histeromiom, metrofibrom, pubertatea precoce, sau cancerul mamar și drept contraceptive. Administrarea cu eliberare susținută este preferată atât pentru compuși agoniști înrudiți LHRH, care reduc numărul de receptori accesibili după administrarea repetată, astfel că producerea de hormoni steroizi este suprimată, cât și pentru compuși antagoniști înrudiți LHRH, care trebuie să fie administrați continuu pentru inhibarea persistentă a LHRH endogen.
Eliberarea parenterală susținută a medicamentelor, în special a medicamentelor peptidice, asigură mari avantaje. Folosirea dispozitivelor implantabile pentru eliberarea susținută a unei largi varietăți de medicamente sau alți agenți benefici este binecunoscută în domeniu. Dispozitive tipice, sunt descrise de exemplu, în brevetele US 5034229; US 5057318; și US 5110596. Descrierea fiecăruia dintre aceste brevete este încorporată aici ca referință.
în general, bioaccesibilitatea orală a peptidelor, incluzând compuși înrudiți LHRH, este redusă și este prezentată în Degradation of the LHRH Analog Nafarelin Acetate in Aqueous Solution, D.M. Johnson, R.A. Pritchard, W.F. Taylor, D. conley, G. Zuniga, K.G. McGreevy, Intl. J. of Pharmaceutics, 31, pag.125-129 (1986); Percutaneous Absorption EnhancementofLeuprolide, M.Y. Fu Lu, D. Lee, G.S. Rao, PharmaceuticalResearch, 9/12, pag. 1575-1576, (1992).
Formulările LHRH, ale analogilor săi și ale compușilor înrudiți comercializate în pre zent, care sunt folosiți pentru injectare parenterală sunt soluții apoase care conțin concentrații relativ scăzute ale compușilor înrudiți LHRH (0,05 la 5 mg/ml) și pot să conțină, de asemenea, excipienți cum ar fi manitol sau lactoză și sunt descrise în Lutrepulse (gonadorelin
RO 119863 Β1 acetat for IV injection), Physician's Desk Reference, a 50-a Ediție, pag. 980-982 (1996); 1
Peptide Liquid Crystals: Inverse Correlation of Kinetic Format ion and Thermodynamic Stability in Aqueous Solution, M.F. Powell, J. Fleitman, L.M.- Sanders, -V.C. Si, 3 Pharmaceutical Research, 11/9, pagini 1352-1354(1994);Solution Behavior of Leuprolide Acetat, an LHRHAgonist, asDeterminedby CircularDichroism Spectroscopy, M.E. Powers, 5 A. Adejei, M.Y. Fu Lu, M.C: Manning, Intl. J. of Pharmaceutics, 108, pag. 49-55 (1994);
Factel (gonadorelin HC1 for subcutaneus or IV injection), Physician's Desk Reference, a 50- 7 a Ediție, pag. 2877-2878 (1996);
Astfel de formulări ale compușilor LHRH trebuie ori să fie depozitate refrigerate, sau 9 pot să fie depozitate la temperatura camerei pentru perioade scurte de timp.
Formulări accesibile pentru depozitare ale compușilor înrudiți LHRH administrate 11 pentru eliberare susținută pe o perioadă de 1-3 luni includ o formulare compusă din 15% compus înrudit LHRH dispersat într-o matrice de copolimer de acizi D,L-lactic și glicolic pre- 13 zentată ca un cilindru pentru injectare subcutanată prezentată de Zoladex (implant acetat de goserelin), Physiciann's Desk Reference, a 50-a Ediție, pag. 2858-2861 (1996); 15
Preparation of Three-Month Depot Injectabile Microspheres of Leuprorelin Acetate Using Biodegradable Polymers, Pharmaceutical Research, 11/8, pag. 1143-1147 (1994).17
Descrierea fiecăreia dintre publicațiile de mai sus, brevete sau cereri de brevet este încorporată aici prin referire în întregimea lor la aceiași extindere ca și cum conținutul fiecărei19 publicații individuale, brevet sau cerere de brevet a fost specific și individual încorporat aici prin referire și o formulare compusă din microparticule cuprinzând un miez de compus înrudit21
LHRH și gelatină înconjurată de o cochilie de copolimeri de acizi D,L-lactic și glicolic. Aceste microparticule sunt suspendate într-un diluent pentru injectare subcutanată sau intramuscu- 23 Iară Lupron depot (leuprolide acetat for depot suspension), Physician's Desk Reference, a 50-a Ediție, pag. 2556-2562 (1996); Pharmaceutical Manipulation of Leuprolin Acetate to 25 Improve Clinical performance, H. Toguchi, J. of Intl.Medical Research, 18, pag. 35-41 (1990); Long-Term Stability of Aqueous Solutions of LuteinizingHormone-Releasing 27 Hormone Assessed byan In-Vitro Vioassayand Liquid Chromatography, Y.F. Shi, R.J.Sherins, D. Brightwell, J.F. Gallelli.D.C. Chatterji, J. of Pharmaceutical Sciences, 73/6, 29 pag. 819-821 (1984); Peptide Liquid Crystals: Inverse Correlation of Kinetic Formation and Thermodynamic Stability in Aqueous Solution, M.F. Powell, J. Fleitman, L.M.-Sanders, -V.C. 31
Si, Pharmaceutical Research, 11/9, pag. 1352-1354 (1994); Solution Behavior of Leuprolide Acetat, an LHRH Agonist, as Determinedby Circular Dichroism Spectroscopy, M.E. Powers, 33
A. Adejei, M.Y. Fu Lu, M.C: Manning, Intl. J. of Pharmaceutics, 108, pag. 49-55 (1994); aceste produse trebuie să fie depozitate la temperatura camerei sau mai scăzută. 35 Formulările apoase ale compușilor înrudiți sunt cunoscute a prezenta instabilitate atât fizică cât și chimică, precum și degradare după iradiere. Stability of Gonadorelin and Triptorelin 37 in Aqueous Solution”, V.J. Helm, B.W.Muller, Pharmaceutical Research, 7/12, pag. 12531256 (1990); New Degradation Product of Des-GI^-NH^LH-RH-Ethylamide (Fertirelin) in 39 Aqueous Solution, J. Okada, T. Seo, F. Kasahara, K. Takeda, S. Kondo, J. of PharmaceuticaISciences, 80/2, pag. 167-170 (1991); Characterization of the Solution 41 Degradation Product of Histrelin, a Gonadotropin Releasing Hormone (LHRH) Agonisi, A.R.
Oyle.r, R.E. naldi, J.R. Lloyd, D.A. Graden, C.J. Shaw, M.L. Cotter, J. of Pharmaceutical 43
Sciences, 8-0/3, pag. 271-275 (1991); Parenteral Peptide Formulations: Chemical arid
Physical Properties of.Native Luteinizing Hormone-Releasing Hormone' (LHRH) and 45
HydrophobicAnalogues in Aqueous Solution, M.FJ Powell, L.'M. Sanders, A. Rogerson, V.
Si, PharmacediticaLResearch, 8/10, pag. 1258-1263 (1.991); Degradation of the LHRH 47
RO 119863 Β1
Analog Nafarelin Acetate inAqueous Solution, D.M. Johnson, R.A. Pritchard, W.F. Taylor, D. Conley, G. Zuniga, K.G. McGreevy, Intl. J. of Pharmaceutics, 31, pag. 125-129 (1986); Pharmaceutical Manipulation of Leuprolin Acetate to Improve Clinical performance”, H. Toguchi, J. of Intl.Medical Research, 18, pagini 35-41 (1990); “Long-Term Stability of Aqueous Solutions of LuteinizingHormone-Releasing Hormone Assessed byan In-Vitro Vioassayand Liquid Chromatograph/, Y.F. Shi, R.J.Sherins, D. Brightwell, J.F. Gallelli, D.C. Chatterji, J.of Pharmaceutical Sciences, 73/6, pag. 819-821 (1984);“ Peptide Liquid Crystals: Inverse Correlation ofKinetic Formation and Thermodynamic Stability in Aqueous Solution, M.F. Powell, J. Fleitman, L.M. Sanders, V.C. Si, Pharmaceutical Research, 11/9, pag. 13521354 (1994); Solution Behavior of Leuprolide Acetat, an LHRH Agonisi, as Determined by Circular Dichroism Spectroscopy, M.E. Powers, A. Adejei, M.Y. Fu Lu, M.C: Manning, Intl. J. of Pharmaceutics, 108, pag. 49-55 (1994);
Formulări care s-au dovedit a fi stabile (t90 aproximativ 5 ani) au fost soluții apoase de concentrație foarte scăzută (25 pg/ml), tamponate (10 mM), tărie ionică de 0,15), depozitate la temperaturi nu mai mari ridicate decât temperatura camerei (25’C) Parenteral Peptide Formulations: Chemical arid Physical Properties of Native Luteinizing HormoneReleasing Hormone' (LHRH) and Hydrophobic Analogues in Aqueous Solution, M.FJ Powell, L.'M. Sanders, A. Rogerson, V. S, Pharmaceutical Research, 8/10, pag. 1258-1263 (1991)
Problema pe care o rezolvă invenția este de a prezenta o formulare stabilă neapoasă a unui compus peptidic și un procedeu pentru prepararea unei formulări stabile neapoase.
Formularea stabilă neapoasă a unui compus peptidic înlătură dezavantajele de mai sus prin aceea că ea cuprinde:
a) cel puțin un compus peptidic cu excepția insulinei și
b) cel puțin un solvent aprotic polar;
care este stabilă la 37°C timp de cel puțin 3 luni.
Procedeul pentru prepararea unei formulări stabile neapoase înlătură dezavantajele de mai sus prin aceea că cuprinde dizolvarea a cel puțin unui compus peptidic în cel puțin un solvent aprotic polar.
Prezenta invenție asigură formulări stabile neapoase care sunt soluții de compuși peptidici în solvenți aprotici polari, în special, compușii peptidici sunt, formulați la concentrații de cel puțin aproximativ 10%. Aceste formulări stabile pot fi păstrate la temperaturi ridicate (de exemplu, 37’C) pentru perioade lungi de timp și, sunt utile în special în dispozitive implantabile (de exemplu, 1-12 luni sau mai mult) de eliberare a medicamentului.
în alt aspect, invenția asigură procedee pentru prepararea unei formulări stabile neapoase a unui compus peptidic, numitele procedee cuprinzând dizolvarea a cel puțin unui compus peptidic în cel puțin un solvent aprotic polar. Formulările preferate cuprind cel puțin 10% (g/g) compus peptidic.
într-un alt aspect suplimentar, invenția prezintă tratarea unui subiect care suferă de o stare care poate fi ameliorată prin administrarea unui compus peptidic, numitele metodele cuprinzând administrarea la numitul subiect a unei cantități eficiente dintr-o formulare neapoasă care cuprinde cel puțin un compus peptidic în cel puțin un solvent aprotic polar.
Prezenta invenție este determinată de descoperirea neașteptată că acei compuși peptidici care se dizolvă în solvenți aprotici polari neapoși dau formulări stabile. Formulările compușilor peptidici cunoscute anterior, care sunt soluții apoase diluate tamponate care conțin excipienți cum ar fi EDTA sau acid ascorbic care trebuie să fie păstrate la temperaturi scăzute (4-25°C), formează produse de degradare pe căi-de degradare cum ar fi hidroliza
RO 119863 Β1 catalizată acid/bază, deamidarea, racemizarea și oxidarea, în contrast, formulările reven- 1 dicate aici stabilizează compuși la temperaturi (de exemplu, 37*C la 80*C) și la concentrații ridicate (adică, cel puțin aproximativ 10%). 3
Formulările standard de peptide și proteine constau din soluții apoase diluate. Stabilitatea medicamentului este obținută, de obicei prin varierea unuia sau mai multor dintre fac- 5 torii care urmează: pH, tip de tampon, tărie ionică, excipienți (EDTA, acid ascorbic, etc), pentru aceste formulări căile de degradare care necesită apă (hidroliză, deamidare, racemizare) 7 nu pot fi stabilizate în întregime. Spre deosebire, în prezenta invenție, peptidele formulate în soluții neapoase, cum ar fi. dimetilsulfoxid și dimetil formamidă (DMF), s-au dovedit a fi 9 mai stabile chimic și fizic decât cele formulate în apă. DMSO și DMF sunt considerați solvenți aprotici. Se aștepta ca solvenții aprotici să descrească rata de degradare deoarece lor le 11 lipsește capacitatea de a contribui cu protoni la reacții de degradare. Invers, solvenții care sunt mai polari decât apa (de exemplu, momentul de dipol al apei este 1,85, pentru DMF 13 este 3,82 și pentru DMSO este 3,96) se așteaptă să crească rata de degradare deorece ei pot ajuta la stabilizarea ratei care determină etapa și creșterea ratei degradării. Totuși, noi 15 am descoperit că efectul global al solvenților aprotici polari a fost, în general, să stabilizeze soluțiile de peptide. 17
Invenția constă în utilizarea solvenților aprotici neapoși cum ar fi DMSO sau DMF pentru stabilizarea formulărilor de peptide împotriva atât a degradării chimice cât și fizice. 19 Descoperirea constă în faptul că utilizarea DMSO sau DMF îmbunătățește stabilitatea peptidelor într-o gamă largă de condiții de formulare, inclusiv concentrații ridicate și temperaturi 21 ridicate, făcând astfel posibilă eliberarea peptidelor pe termen lung din dispozitive implantabile care în alt mod nu ar fi fezabile. 23
A. Definiții
Așa cum s-au folosit aici, termenii care urmează au următoarele înțelesuri: 25
Termenul stabilitate chimică înseamnă că se formează un procent acceptabil de produse de degradare, produse pe căi chimice cum ar fi oxidarea sau hidroliza, în particular, 27 o formulare este considerată stabilă chimic dacă nu se formează mai mult, de aproximativ, 20% produse de degradare după 2 luni la 37°C. 29
Termenul stabilitate fizică înseamnă că se formează un procent acceptabil de agregate (de exemplu, dimeri, trimeri și forme mai mari), în particular, o formulare este conside- 31 rată stabilă fizică dacă sunt formate nu mai mult, de aproximativ, 15% agregate după 2 luni la 37°C. 33
Termenul formulare stabilă înseamnă că cel puțin aproximativ 65% de compusul peptidic rămâne stabil chimic și fizic după două luni la 37’C (sau condiții echivalente la o 35 temperatură ridicată). Formulări preferate, în mod deosebit, sunt cele care rețin cel puțin aproximativ 80% peptidă stabilă chimic și fizic în aceste condiții. Formulări stabile preferate, 37 în mod deosebit, sunt cele care prezintă degradare după sterilizare prin iradiere (de exemplu, raze gamma, beta sau flux de electroni). 39
Termenii peptidă și/sau compus peptidic înseamnă polimeri cu până la aproximativ 50 resturi de aminoacizi legate prin legături amidă (CONH). Analogi, derivați, agoniști 41 și săruri acceptabile farmaceutic ale oricăruia dintre aceștia sunt incluse în acești termeni. De asemenea, termenii includ peptide și/sau compuși peptidici care au D-aminoacizi, 43 aminoacizi modificați, derivați sau aminoacizi care nu se întâlnesc în mod natural în configurație D- sau L- și/sau unități peptomimetice ca parte a structurii lor. 45
Termenul compus înrudit LHRH înseamnă hormon care eliberează hormon luteinizant și analogii săi și săruri acceptabile farmaceutic. Agoniști și antagoniști octa-, nona- și 47
RO 119863 Β1 decapeptidă LHRH sunt incluși în termenul compuși înrudiți LHRH deoarece sunt compuși
LHRH nativi. Compuși înrudiți LHRH preferați, în mod deosebit, includ LHRH, leuprolidă, goserelină, nafarelină și alți agoniști și antagoniști activi cunoscuți.
Termenul concentrație crescută înseamnă cel puțin aproximativ 10% (g/g) și până la solubilitatea maximă a peptidei particulare.
Termenul excipient înseamnă o substanță mai mult sau mai puțin inertă într-o formulare care se adaugă ca diluant sau vehicul sau pentru a da formă sau consistență. Excipienții se deosebesc de solvenți cum ar fi EtOH, care sunt folosiți pentru dizolvarea medicamentelor în formulări și de agenții tensioactivi neionici cum ar fi Tween 20, și sunt folosiți pentru solubilizarea medicamentelor în formulări și de conservanți cum ar fi alcooli benzilici sau metil sau propil parabeni, care sunt folosiți pentru prevenirea sau inhibarea creșterii microbiene.
Termenul solvent aprotic polar înseamnă un solvent polar care nu conține hidrogen acid și nu acționează ca un donor de punte de hidrogen. Exemple de solvenți aprotici polari suntdimetilsulfoxid (DMSO), dimetilformamidă (DMF), hexametilfosforo-triamidă (HMPT) și n-metil pirolidonă.
Termenul solvent protic neapos înseamnă un solvent nepolar care conține hidrogen atașat la oxigen sau azot astfel că el este capabil să formeze punți hidrogen sau să doneze un proton. Exemple de solvenți protici apolari sunt polietilen glicoli (PEG-uri), propilen glicol (PG), polivinilpirolidonă (PVP), metoxipropilen glicol (MPEG), glicerol și glicofurol.
B. Prepararea formulărilor
Prezenta invenție prezintă formulări neapoase de compuși peptidici în solvent polar aprotic care sunt stabile pentru perioade prelungite de timp la temperaturi ridicate. Formulările apoase de peptide diluate standard și proteine necesită pentru obținerea stabilității modificarea tipului de tampon, tăriei ionice, pH-ului și excipienților (de exemplu, EDTA și acid ascorbic) în contrast, formulările revendicate ating stabilizarea compușilor peptidici prin utilizarea solvenților aprotici polari neapoși, în special, s-a asigurat prin formulările prezentei invenții stabilitatea concentrațiilor crescute de compus (cel puțin aproximativ 10%, g/g).
Exemple de peptide și compuși peptidici care pot fi formulate folosind prezenta invenție includ acele peptide care au activitate biologică sau care pot fi folosite pentru tratarea unei boli sau a altei stări patologice. Ele includ, dar nu sunt limitate la hormon, adenocorticotrop, angiotensină I și II, peptidă atrială natriuretică, bombesină, bradichinină, calcitonină, cerebelină, dinorfiriă A, alfa și beta endorfină, endotelină, encefalină, factor de creștere epidermal, fertirelină, peptida de eliberare gonadotropină, galanină, glucagon, gonadorelină, gonadotropină, goserelină, peptidă de eliberare a hormonului de creștere, histrelină, insulina, leuprolidă, LHRH, motilină, neurotensină, oxitocină, somatostatină, substanță P, factorul necrozei tumorii, triptorelină și vasopresină. De asemenea, se pot folosi analogi, derivați, antagoniști, agoniști și săruri acceptabile farmaceutic ale celor de mai sus.
Compușii peptidici utili în formulările și procedeele prezentei invenții se pot folosi sub forma unei sări, de preferință o sare acceptabilă farmaceutic. Săruri utile sunt cunoscute celor cu pregătire în domeniu și includ săruri cu acizi anorganici, acizi organici, baze anorganice sau baze organice. Sărurile preferate sunt sărurile acetat.
Peptidele și compușii peptidici care sunt ușor solubili în solvenți polari neapoși sunt preferate pentru utilizare în prezenta invenție. Un specialist în domeniu poate determina cu ușurință care compuși vor fi utili pe baza solubilității lor, adică compusul trebuie să fie solubil în solventul aprotic polar neapos până la cel puțin o cantitate acceptabilă. Solubilități preferate sunt de cel puțin aproximativ 10% (g/g). Compuși peptidici preferați în mod deosebit H
RO 119863 Β1 sunt compuși înrudiți LHRH, inclusiv leuprolidă și acetat de leuprolidă. Cantitatea peptidei 1 poate varia depinzând de compus, starea de tratat, solubilitatea compusului, doza așteptată și durata administrării. (Vezi, de exemplu, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 3 Gilman și colab. a 7-a ediție (1985) și Pharmaceutical Sciences, Remington, a 18-a ediție (1990), ale căror descrieri sunt încorporate aici ca referite). Concentrația peptidei în formulări 5 de concentrație ridicată poate să varieze de la cel puțin aproximativ 10% (g/g) la solubilitatea maximă a compusului. Un domeniu preferat este de la aproximativ 20% până la aproximativ 7 60% (g/g). Domeniul curent cel mai preferat este de la aproximativ 30% până la aproximativ 50% 8g/g) și domeniul cel mai preferat este de la aproximativ 35% până la aproximativ 9 45% (g/g).
în mod neașteptat s-a dovedit că o dată cu creșterea concentrației peptidei' care se 11 dizolvă în solvent aprotic polar neapos poate să crească stabilitatea formulării peptidei. De exemplu, așa cum se observă în fig. 7, când soluții de leuprolidă de 5, 10, 20 și 40% în 13 DMSO s-au păstrat timp de 8 săptămâni la 80’C cu probe luate periodic și analizate pentru determinarea procentului leuprolidei rămase, formulările conținând concentrații mai ridicate 15 de leuprolidă au fost mai stabile decât formulări cu concentrații mai scăzute de leuprolidă.
în general, formulările stabile ale prezentei invenții pot fi preparate prin simplă dizol- 17 vare a cantității dorite, care poate să fie o cantitate eficientă terapeutic a compusului peptidic dorit în solventul aprotic polar neapos selectat. Solvenții aprotici polari preferați includ DMSO 19 și DMF.
Creșterea conținutului de apă în formulările de peptidă ale prezentei invenții crește 21 degradarea peptidelor, cum s-a arătat în fig. 8. Se pare că această creștere poate fi datorată în particular creșterii produselor de degradare chimică, cu agregare care rămâne relativ con- 23 stantă (fig. 9).
De asemenea, s-a găsit că solvenții protici neapoși ca PEG, PG și PVP se pot 25 adăuga opțional la formulările revendicate.
C. Metodologie 27
S-a găsit că formulări neapoase stabile ale compușilor peptidici se pot prepara prin dizolvarea compusului peptidic care trebuie formulat în solvenți aprotici polari neapoși. 29
Aceste formulări de compus peptidic, formulări specifice ale compusului leuprolidă, compus înrudit LHRH, au fost testate pentru stabilitate, prin supunerea la îmbătrânire acce- 31 lerată, la temperaturi ridicate și măsurarea stabilitatea chimică și fizică a formulărilor. Rezultatele acestor studii (prezentate, de exemplu, în tabelul II și fig. 1,2, 4 și 6) demonstrează 33 că aceste formulări au fost stabile la condiții care ating sau depășesc păstrarea timp de 1 an la 37°. 35
De asemenea, s-au testat formulările de compus peptidic preparate cum s-a descris aici pentru stabilitate după iradiere gamma de 2,5 megarad. Rezultatele, prezentate în 37 Tabelul III, arată că aceste formulări au rămas stabile chimic și fizic după astfel de iradiere.
Așa cum se prezintă în tabelul I, noi am testat o gamă largă de formulări peptidice, 39 în mod specific cu leuprolidă, goserelină, LHRH, angiotensină I, bradichinină, calcitonină, encefalină, insulina, neurotensină, substanță P, tripsinogen și vasopresină, pentru stabilitate 41 prin dizolvarea (sau încercarea de dizolvare) a lor într-un solvent aprotic polar neapos DMSO, apoi supunerea lor la îmbătrânire accelerată la temperaturi ridicate. S-a măsurat sta- 43 bilitatea formulărilor iar rezultatele sunt prezentate în tabelul I ca durată de înjumătățire la 37°C asumând un Ea=22,2 kcal/mol. O gamă largă de peptide testate au fost solubile în 45 DMSO și au rămas stabile în condițiile testului. Solubilitatea unei peptide anume într-un solvent aprotic polar neapos particular și stabilitatea soluției rezultate sunt determinate cu ușu- 47 rință folosind proceduri de rutină cunoscute celor cu pregătire obișnuită în domeniu.
RO 119863 Β1
Tabelul I
Stabilitatea peptidelor formulate în DMSO
FORMULARE DURATĂ DE ÎNJUMĂTĂȚIRE* (Temperatură)
Leuoprolidă 40% 29,8 ani (370C)
Goserelină 40% 5,0 ani (800C)
LHRH 20% 8,2 ani (650C)
Angiotensină I 20% 4,2 ani (650 C)
Angiotensină I 5% 4,1 luni 8500 C)
Bradichinină 20% 2,9 luni (650 C)
Calcitonină 40% insolubilă (800 C)
Calcitonină 20% 2,4 luni (800 C)
Calcitonină 5% 100% stabilitate 2 luni (500 C)
Encefalină 10% 1,9 luni (800 C)
Encefalină 5% 2,6 luni (500 C)
Insulină 20% gel insolubil (650 C)
Neurotensină 5% 5,0 luni (500 C)
Substanță P 5% 3,0 luni (500 C)
Tripsinogen 40% cristal/gel insolubil (650C/800C
Tripsinogen 20% gel insolubil (650C)
Tripsinogen 5% 5,9 luni (500C)
Vasopresină 40% degradată (800C)
Vasopresină 20% 11,8 zile (650C)
‘Durată de înjumătățim la 37’C asumând Ea=22,2 Kcal/mol.
Formulări de peptidă 40% în DMSO păstrate timp de 6 luni la 17’C, 50’C, 65°C și 80°C au prezentat cinetici Arrhenius neliniare așa cum s-a măsurat prin pierderea globală de peptidă din soluție, arătând stabilitatea acestor formulări la temperaturi ridicate. Analiza datelor strânse la 37’C a dat un Ego, de 14,4 luni, arătând că stabilitatea la 37°C este încă foarte bună.
Temperatura pare să afecteze, atât rata de degradare cât și raportul produselor de degradare ale formulărilor prezentei invenții. Studii ale formulărilor leuprolidă DMSO au dovedit că la 65°C și 80’C oxidarea pare să fie principala cale de degradare chimică. în caz contrar, la 37’C și 50’C hidroliza și izomerizarea par să fie căile predominante ale degradării pentru aceste formulări.
De asemenea, s-a găsit că anumite formulări de peptide ale prezentei invenții sunt bacteriostatice (adică, inhibă creșterea bacteriană), bactericide (adică, cauzează moartea „bacteriilor) și sporicide (adică, omoară spori). în special, formulările de leuprolidă de
RO 119863 Β1
50-400 mg/ml au prezentat activitate bacteriostatică, bactericidă și sporicidă. Stabilitatea 1 probelor a fost neafectată prin înțepare cu bacterii, indicând că enzimele eliberate din bacteriile omorâte și lizate nu afectează în mod negativ stabilitatea produsului. Aceasta demons- 3 trează că aceste formulări nu au favorizat activitatea enzimatică.
Unele peptide, de exemplu, calcitonina și leuprolidă, sunt cunoscute ca fiind instabile 5 fizic, prezentând agregare, gelifiere și fibrilare când se formulează în soluție apoasă. Stabilitatea fizică îmbunătățită poate să crească bioaccesibilitatea și răspunsul imun, și permite ad- 7 ministrarea parenterală mai ușoară, inclusiv administrarea care folosește sisteme implantabile de eliberare a medicamentului. 9 în mod neașteptat s-a dovedit că anumite peptide, cum ar fi leuprolidă, goserelina și calcitonina, formulate în solvenții aprotici neapoși ai prezentei invenții nu se gelifiază. Nu 11 s-a observat nici o gelifiere chiar după 12 luni la 37’C. Aceasta apare deoarece solvenți aprotici polari neapoși determină peptidele să formeze o conformație o structură spirală/alfa 13 helix oarecare care nu se repliază într-o structură de bandă beta și prin urmare, nu se gelifică. Astfel, acești solvenți au un efect anti-gelifiant. 15
Un aspect principal al invenției este acela că soluțiile neapoase care conțin compuși peptidici sunt chimic și fizic stabile în solvenți aprotici polari la temperaturi ridicate pentru 17 perioade îndelungate de timp. Astfel de formulări sunt stabile chiar și atunci când se folosesc concentrații ridicate. 19
Prin aplicarea invenției se pot obține următoarele avantaje:
- pot fi transportate și depozitate la temperatură sau peste temperatura camerei 21 pentru perioade îndelungate de timp.
- ele sunt adecvate pentru, utilizare în dispozitive implantabile de eliberare. 23
Se dau în continuare 4 exemple de realizare a invenției, în legătură cu fig. de la 1 ...9, care prezintă: 25
- fig. 1, stabilitatea soluției de acetat de leuprolidă 40% (g/g) în dimetilsulfoxid (metilsulfoxid sau DMSO) după 2 luni la 80°C cum s-a măsurat prin HPLC fază inversă (RP- 27 HPLC);
- fig. 2, aceeași probă ca în fig. 1 injectată prin cromatografie de excludere după 29 mărime (SEC). Această figură arată că există foarte puțină agregare și că agregarea este compusă din produse dimer și trimer, fără nici o agregare de ordin mai mare;31
- fig. 3, graficul Arrhenius care arată pierderea de leuprolidă din soluții de acetat de leuprolidă 40% în dimetilsulfoxid (DMSO);33
- fig. 4, stabilitatea chimică și fizică a unei soluții de leuprolidă 40% în DMSO după luni la 80°C;35
- fig. 5, pierderea leuprolidei dintr-o soluție de acetat de leuprolidă 40% în DMSO pe o perioadă de 6 luni la 37*0, 50’C, 65°C sau 80°C;37
- fig. 6, stabilitatea chimică a unei soluții de acetat de leuprolidă 40% în DMSO pe o perioadă de 9 luni la 37°C;39
- fig. 7, o dată cu creșterea concentrației peptidei leuprolidă în soluție DMSO a crescut stabilitatea la 0’C;41
- fig. 8, o dată cu creșterea conținutului de umiditate a formulărilor de leuprolidă 40%
DMSO scade stabilitatea la 80°C;43
- fig. 9, în formulările prezentate în fig. 8, produsele de degradare chimică au crescut odată cu creșterea umidității. 45
1. Prepararea soluțiilor acetat de leuprolidă
Acetatul de leuprolidă (obținut, de exemplu, de la Mallinckrodt, St. Louis, Missouri) 47 s-a cântărit și s-a dizolvat cu agitare sau centrifugare în purtător (DMSO, DMF, DMSO/PEG,
RO 119863 Β1
DMSO/PG sau DMSO/PVP) la concentrația corespunzătoare. Unde nu este specificat altfel, termenul PEG înseamnă PEG 300. Termenul DMSO uscat se referă la formulări DMSO preparate într-un mediu cu umiditate redusă (adică, atmosferă N2 uscat).
Cu excepția cazurilor unde s-a precizat în altfel, conținutul de leuprolidă bază liberă s-a calculat din certificatul de analiză al valorilor puterii ca fiind 37% bază liberă. Aceasta a fost 40% acetat de leuprolidă, cu excepția cazurilor unde s-a notat altfel.
2. Prepararea rezervoarelor
Rezervoarele dispozitivelor implantabile de eliberare a medicamentului (cum s-a descris în crerea de brevet SU A 08/595761, încorporată aici ca referință) s-au umplut cu soluție corespunzătoare de acetat de leuprolidă. Dispozitivele umplute au fost supuse apoi testării stabilității. Formularea s-a umplut în rezervoare de titan sau polimer cu un tampon polimeric de blocare la fiecare capăt. Apoi rezervorul umplut a fost sigilat într-un ambalaj de folie polimerică și plasat într-un cuptor pentru testarea stabilității.
Ar fi de remarcat că formulările din interiorul rezervoarelor acestor dispozitive sunt complet izolate de mediul exterior.
3. HPLC-fază inversă (RP-HPLC)
Toate probele testate pentru stabilitate s-au analizat pentru concentrația leuprolidei și procentul din suprafața maximului folosind o analiză HPLC cu eluție în gradient folosind un dispozitiv automat de prelevare a probelor menținut la 40°C pentru reducerea degradării probei. Condițiile cromatografice folosite sunt listate mai jos.
Condițiile cromatografice ale RP-HPLC
Descriere Parametru
Coloană HaiSil C18, 4,6 X 250 mm, S/N5103051
Rată de curgere 0,8 ml min'1
Volum de injectare 20 μΙ
Detecție 1 210 nm
Timp de retenție leuprolidă între 25 și 30 min
Fază mobilă A = 100 mM fosfat de sodiu, pH 3,0 B = 90% acetonitril/apă
Gradient Minute 0 5 25 40 41 46 46,1 50 %B 15 26,5 26,5 65 65 85 15 15
Standarde leuprolidă (în apă) la 4 la 6 nivele diferite de concentrație, de obicei între 0,1-1,2 mg/ml, au migrat împreună cu probele de stabilitate. Probele de stabilitate s-au introdus în paranteze prin seturi standard, nu cu mai mult de 40 probe între seturile standard. Au fost incluse toate maximele dintre volumul golului și 45 min de migrare. Suprafețele maxime integrate pentru standardele leuprolidă au fost marcate ca o funcție a concentrației. Apoi concentrațiile de leuprolidă pentru probe de stabilitate s-au calculat folosind regresia lineară. Procentul suprafețelor maximului pentru un maxim de leuprolidă, suma tuturor maximelor care eluează înainte de leuprolidă (marcate “agregate) și suma tuturor maximelor după leuprolidă (marcate “agregate) au fost, de asemenea, înregistrate și marcate ca o funcție a momentelor de timp ale probei.
RO 119863 Β1
4. Cromătografie de excludere după mărime (SEC) 1
Probe de stabilitate selectate, au fost analizate pentru determinarea procentului suprafeței maximului și a greutăți moleculare folosind o analiză SEC cu soluție izocratică și un 3 dispozitiv automat de prelevare a probelor (40°C). Condițiile cromatografice, sunt listate mai jos. 5
Condiții cromatografice SEC 7
Descriere Parametru
Coloană Pharmacia peptide, HR 10/30,10X300 mm
Rată de curgere 0,5 ml min''
Volum de injectare 20 μΙ
Detecție 210 nm
Timp de retenție leuprolidă Aproximativ 25 min
Fază mobilă 100 mM fosfat de amoniu, pH 2,0, 200 mM clorură de sodiu, 30%, 30% acetonitril
Pentru calcularea greutăților moleculare au fost necesare volumul golului și volumul 17 total pentru coloana de excludere după mărime. S-au folosit standardul de greutate moleculară ridicată Bio-Rad și acetonă 0,1% pentru determinarea volumului golului și respectiv 19 a volumului total. Timpii de retenție pentru primul maxim în standardul Bio-Rad și maximul pentru acetonă s-au înregistrat și s-au transformat în unități de volum folosind ecuațiile de 21 mai jos. Deoarece aceste valori sunt constante pentru o coloană SEC particulară și sistem HPLC, acolo unde s-au făcut schimbări la coloana SEC sau sistemul HPLC s-au redeter- 23 minat volumul golului și volumul total Apoi s-a făcut o migrare standard urmată de probele de stabilitate. Amestecul standard a conținut aproximativ 0,2 mg/ml din următoarele peptide: 25
Bursin (GM=449); peptidă WLFR (GM=619), Angiotensină (GM=1181), GRF (GM=5108) și Citocrom C (GM=12394). S-au ales aceste standarde s-au ales deoarece ele închid greu- 27 tatea moleculară a leuprolidei și toate au pl bazic (9,8-11,0), similar leuprolidei.
Procentul suprafețelor maximelor s-a înregistrat pentru toate maximele. Greutățile 29 moleculare pentru speciile separate s-au calculat folosind ecuațiile de mai jos.
Vs = rata de curgere (ml/min) -x timpul de retenție al maximului probei (min) 31
Vo = rata de curgere (ml/min) x timpul de retenție al maximului volumului golului (min)
Vc = rata de curgere (ml /min) x timpul de retenție al maximului volumului total (min) 33
Kd = —5---2vt-v0 unde:
Vs = volum probă sau standard
Vo - volum gol
V, = volum total
Vs s-a calculat pentru fiecare maxim peptidă standard. Apoi s-a calculat Kd pentru fiecare peptidă standard folosind valorile pentru Vt și Vo determinate mai devreme. Linia regresiei lineare de la graficul logGM față de Kd’1 s-a folosit pentru determinarea fiecărui maxim din proba de stabilitate. Procentul suprafețelor pentru probele de stabilitate a fost, de asemenea, înregistrat.
RO 119863 Β1
5. Instrumente și materiale
Instrumentele și materialele folosite pentru RP-HPLC și SEC au fost după cum urmează:
Sistem Waters Milleninium constând din dispozitiv de prelevare automată a probelor
717, pompă 626, controler 6000S,
Detector de rețea fotodiodă 900 și detector de indice de refracție 414 (Waters Chromatqgraphy, Milford, MA)
Flacoane HPLC, pentru 48 poziții și, 96 poziții (Waters Chromatogra'phy, Milford, MA).
HaiSil C18, 120A, 5 pm coloană HPLC 4,6 x 250 mm (Higgins Analytical Mountain View, CA)
Peptide Pharmacia, coloană SEC HR 10/30 (Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ).
Următoarele exemple sunt date pentru ilustrarea acestei invenții și nu se va înțelege că pot să fie interpretate în vreun mod care să limiteze întinderea acestei invenții.
Exemplul 1. Studii accelerate de stabilitate ale formulărilor acetat de leuprolidă
S-au preparat formulări de 40% (g/g) acetat de leucoprolidă (echivalente la 37% leuprolidă bază liberă) în vehicul cum s-a descris mai sus și s-au folosit pentru umplerea rezervoarele dispozitivelor implantabile de eliberare a medicamentelor descrise, de asemenea, mai sus. Toate rezervoarele au fost făcute din titan.
Dispozitivele umplute s-au supus la îmbătrânire accelerată prin păstrarea lor la temperaturi ridicate (80’C) timp de 7 zile într-un cuptor (Precision Scientific or Thelco). Aceasta este echivalentă cu aproximativ 1,5 ani la 37’C sau aproximativ 4 ani la temperatura camerei (25’C).
Probele s-au analizat folosind RP-HPLC și SEC cum s-a descris mai sus pentru determinarea stabilității chimice și fizice a formulărilor îmbătrânite.
Rezultatele, prezentate în tabelul II, demonstrează că aceste formulări au fost capabile să mențină stabilitatea compusului leuprolidă înrudit LHRH. în fiecare caz, s-a reținut cel puțin 65% leuprolidă.
Tabelul II
Stabilitatea formulărilor aprotice de acetat de leuprolidă după 7 zile la 80° C în rezervoare de titan
Formulare Leuprolidă % în ziua
40% în DMSO 92
40% în DMSO/PEG (50/50) 90
40% în DMSO/PG (50/50) 86
40% în DMSO/PVP (50/50) 93
40% în DMF 91
40% în DMSO uscat 89
Exemplul 2. Studii de stabilitate ale formulărilor de acetat de leuprolidă iradiate
S-au preparat formulări de 40% (g/g) acetat de leuprolidă în DMSO așa cum s-a descris mai sus și s-au folosit pentru umplerea dispozitivelor de eliberare a medicamentului, de asemenea, descrise mai sus. Toate rezervoarele au fost făcute din titan.
Dispozitivele umplute au fost supuse iradierii cu raze gamma 2,5 megarad. Probele s-au expediat la Sterigenics (Tustin, California) și au fost iradiate cu raze gamma Cobalt 60, iradiere de nivel 3 cutie cu paletă în Sterigenic Tustin Main Cell. în tabelul III sondele
RO 119863 Β1 marcate rece au fost expediate și iradiate pe zăpadă carbonică. Apoi probele au fost 1 supuse la îmbătrânire accelerată ca în exemplul 1. S-au luat probe în ziua 0 și 7 și s-au analizat folosind RP-HPLC și SEC cum s-a descris mai sus pentru a determina stabilitatea chi- 3 mică și fizică a formulărilor iradiate.
Rezultatele prezentate în tabelul III, demonstrează că aceste formulări de acetat de 5 leuprolidă au fost stabile după iradiere. în fiecare caz, s-a reținut cel puțin 65%, cu niveluri scăzute de formare de agregate. 7
Tabelul III
Stabilitatea formulărilor protice de acetat de leuprolidă 40% (g/g) după iradiere gamma9
2,5 megarad în rezervoare de titan
Formulare Iradiere Leuprolidă % în ziua 7 (RP-HPLC) SEC
Ziua 0 Ziua 7
0/ /o monomer % dimer/ trimer % monomer %dimer/ trimer
40% DMSO Da 100 98,1 0,5 97,7 1,9
40% DMSO Nu 90 100 0 98,5 1,1
40% DMSO Rece 99 99,1 0,2 98,3 1,4
40% DMSO Da 95 99,1 0,8 95,3 2
40% DMSO Nu N.D. 100 0 106,1 0
40% DMSO Da 90 99,4 0,6 99,4 2,2
40% DMSO Nu 100 100 0 104 1
40% DMSO Da 88 99,5 0,5 97,7 1,8
40% DMSO Da 83 99,5 0,5 91,7 1,5
Exemplul 3. Studii de stabilitate accelerată pe termen lung ale formulărilor acetatul de leuprolidă în DMSO27
S-au preparat soluții de 40% (g/g) de acetat de leuprolidă în DMSO, care au fost încărcate în rezervoare, depozitate timp de 2 luni la 80°C și au fost analizate cum s-a descris29 mai sus. Rezultatele, prezentate în fig. 1 (RP-HPLC) și 2 (SEC) arată că s-a recuperat 81,1% leuprolidă, cu numai 14,6% degradare chimică și 5,1% agregare fizică.31
S-au preparat soluții, care au fost încărcate depozitate la 80’C timp de 6 luni și analizate mai sus. Fig. 4 este un grafic al leuprolidei, al produselor sale de degradare chimice 33 și fizice recuperate pe o perioadă de timp de peste 6 luni, arătând că s-a cuantificat tot materialul peptidic cu care am început, și că aceste formulări au prezentat o stabilitate bună la 35 80°C. Suma acestor 3 elemente este prezentată, de asemenea, ca bilanț masic.
Fig. 5 este un grafic al logaritmilor naturali ai acestor date, arătând că aceste formu- 37 lări au prezentat cinetici lineare pe întregul domeniu de temperatură testat.
Stabilitatea chimică a soluțiilor de 40% acetat.de leuprolidă preparate și analizate 39 cum s-a descris mai sus este prezentată în fig. 6. După 9 luni la 37°C a fost prezentă mai mult de 90% (93,5%), cu mai puțin de 5% (2,9%) produse de degradare chimică (prezentat 41 ca ''timpuriu'' în figură) și mai puțin de 5% (2,3%) produse de degradare fizică (prezentat ca “târziu și pe baza profilului PR-HPLC, dar în bună concordanță cu SEC) formate. 43
RO 119863 Β1
S-au preparat soluții de 40% (g/g) în PG, s-au încărcat în rezervoare, s-au depozitat la 37°C, 50°C, 65“C sau 80°C și s-au analizat folosind RP-HPLC cum s-a descris mai sus. Rezultatele sunt calculate cum s-a descris în Physical Pharmacy: Physical Chemical Principles in Pharmaceutical Sciences, a 3-a ediție, Martin și colab. Capitol 14 (1983) și arată că pierderea de leuprolidă din formulări DMSO a fost nelineară. Datele sunt prezentate mai jos și este prezentat un grafic Arrhenius al datelor în fig. 3.
Deoarece graficele Arrhenius ale formulărilor DMSO păstrate la 80’C au arătat că leuprolidei a fost nelineară, datele strânse la 37°C s-au folosit pentru a calcula un t90 pentru aceste formulări de 14,4 la 37’C.
DMSO
0’C Kobs (luni’1) tv2 (luni)
37°C 7,29x10'3 95,1
50°C 9,74x10'3 71,2
65°C 2,48 x 102 27,9
80°C 0,182 6,4
Ea = neliniară
Exemplul 4. Studii de stabilitate ale formulărilor acetatului de luprolidă în DMSO/apă
S-au preparat formulări de 40% acetat de leuprolidă (g/g) în DMSO, DMSO/apă (95:5, 90:10, 70:30, 50:50 și 30:70) și apă cum s-a descris mai sus și s-au incubat timp de 7 zile la 80’C. S-a efectuat analiza Fourier Transfer Infrared Spectoscopy (FTIR) în ziua 0 și în ziua 7.
Rezultatele au arătat că conformația structurală a leuprolidei s-a schimbat foarte puțin după această îmbătrânire accelerată pentru toate formulările testate. în general, structura peptidei a fost predominant randomică sau α-helix în formulări DMSO, în timp ce structura peptidei a fost predominant β-pliată în formulările cu apă.
Modificări ale modurilor de realizare descrise mai sus a diverselor aspecte ale acestei invenții vor fi evidente celor cu pregătire în domeniu urmând procedurile prezentate în această invenție. Exemplelele descrise mai sus nu sunt limitative, ci sunt doar exemplificatoare, iar întinderea invenției este definită prin revendicările care urmează.

Claims (21)

  1. Revendicări
    1. Formulare stabilă, neapoasă, a unui compus peptidic, caracterizată prin aceea că aceasta cuprinde:
    a) cel puțin un compus peptidic cu excepția insulinei și b) cel puțin un solvent aprotic polar;
    în care formularea menționată este stabilă la 37’C timp de cel puțin 3 luni,
  2. 2. Formulare conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, compusul peptidic este selectat din grupul care constă din leucoprolidă, LHRH, nafarelină și goserelină.
  3. 3. Formulare conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, compusul peptidic este un compus înrudit cu LHRH.
  4. 4. Formulare conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că solventul aproticpolar este selectat din grupul care constă din DMSO și DMF.
    RO 119863 Β1
  5. 5. Formulare conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că aceasta constă, 1 în principal, din 30 până la 50%, în greutate, din acetat de leucoprolidă înrudit cu LHRH în DMSO.3
  6. 6. Formulare conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că aceasta constă, în principal din leucoprolidă și DMSO în proporție de 370 mg de leucoprolidă la 1 ml DMSO. 5
  7. 7. Formulare conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că aceasta cuprinde cel puțin 10%, în greutate, compus peptidic.7
  8. 8. Formulare conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că aceasta cuprinde cel puțin 30%, în greutate, compus peptidic.9
  9. 9. Formulare conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că este stabilă la
    80’C timp de cel puțin 2 luni.11
  10. 10. Formulare conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că este stabilă la
    37°C timp de cel puțin un an.13
  11. 11. Formulare conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că este adaptată pentru un dispozitiv implantabil de eliberare a unui medicament.15
  12. 12. Formulare conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că aceasta cuprinde în plus un solvent protic neapos.17
  13. 13. Formulare conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că solventul aprotic polar asigură un efect anti-gelifiant.19
  14. 14. Formulare conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că este stabilă după iradiere.21
  15. 15. Formulare conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că este adaptată pentru eliberare continuă de lungă durată.23
  16. 16. Formulare conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că este adaptată pentru.administrarea parenterală.25
  17. 17. Formulare conform revendicărilor 1 și 11, caracterizată prin aceea că este configurată și construită pentru a elibera cel puțin 80 pg de leucoprolidă pe zi.27
  18. 18. Formulare conform revendicărilor 1 și 11, caracterizată prin aceea că este adaptată pentru o administrare zilnică continuă pentru o perioadă aleasă din grupul care29 constă din 3 luni, 6 luni sau 12 luni.
  19. 19. Procedeu pentru prepararea unei formulări stabile neapoase definite în oricare 31 din revendicările de la 1 la 18, caracterizat prin aceea că acesta cuprinde dizolvarea a cel puțin unui compus peptidic în cel puțin un solvent aprotic polar.33
  20. 20. Procedeu conform revendicării 19, caracterizat prin aceea că are loc într-o atmosferă de gaz inert.35
  21. 21. Procedeu conform revendicărilor 19 și 20, caracterizată prin aceea că gazul inert este azot uscat.37
RO98-01771A 1996-07-03 1997-07-01 Formulări peptidice neapoase şi procedeu pentru prepararea acestora RO119863B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2269996P 1996-07-03 1996-07-03
PCT/US1997/011450 WO1998000158A1 (en) 1996-07-03 1997-07-01 Non-aqueous polar aprotic peptide formulations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO119863B1 true RO119863B1 (ro) 2005-05-30

Family

ID=21810971

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO98-01771A RO119863B1 (ro) 1996-07-03 1997-07-01 Formulări peptidice neapoase şi procedeu pentru prepararea acestora

Country Status (29)

Country Link
US (3) US5932547A (ro)
EP (2) EP0921808B1 (ro)
JP (2) JP2000515131A (ro)
CN (4) CN101116742A (ro)
AR (1) AR007714A1 (ro)
AT (2) ATE263570T1 (ro)
AU (1) AU739169B2 (ro)
BR (1) BR9710132A (ro)
CA (1) CA2259557A1 (ro)
CO (1) CO4870762A1 (ro)
CY (1) CY2486B1 (ro)
CZ (2) CZ299464B6 (ro)
DE (2) DE69715639T2 (ro)
DK (2) DK0921808T3 (ro)
ES (2) ES2181010T3 (ro)
HU (1) HUP9904270A3 (ro)
ID (2) ID19718A (ro)
IL (3) IL127771A0 (ro)
MY (1) MY128850A (ro)
NO (2) NO322514B1 (ro)
NZ (1) NZ333294A (ro)
PL (1) PL189015B1 (ro)
PT (2) PT921808E (ro)
RO (1) RO119863B1 (ro)
RU (1) RU2203084C2 (ro)
SK (1) SK283926B6 (ro)
TW (1) TW584562B (ro)
WO (1) WO1998000158A1 (ro)
ZA (1) ZA975941B (ro)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5932547A (en) * 1996-07-03 1999-08-03 Alza Corporation Non-aqueous polar aprotic peptide formulations
MY125870A (en) * 1997-07-25 2006-08-30 Alza Corp Osmotic delivery system flow modulator apparatus and method
US7919109B2 (en) * 1999-02-08 2011-04-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicles
US7258869B1 (en) 1999-02-08 2007-08-21 Alza Corporation Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicle
US8119159B2 (en) * 1999-02-22 2012-02-21 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US20070148228A1 (en) * 1999-02-22 2007-06-28 Merrion Research I Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US7658938B2 (en) * 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
DK1274459T3 (da) 2000-04-19 2006-02-06 Genentech Inc Præparater med vedholdende frigivelse indeholdende væksthormon
US8470359B2 (en) 2000-11-13 2013-06-25 Qlt Usa, Inc. Sustained release polymer
DK1372729T3 (da) * 2001-02-23 2009-06-22 Genentech Inc Nedbrydelige polymere til injektion
WO2003000282A1 (en) * 2001-06-21 2003-01-03 Genentech, Inc. Sustained release formulation
PT1463751E (pt) 2001-12-21 2013-08-26 Human Genome Sciences Inc Proteínas de fusão de albumina
AU2003219787A1 (en) * 2002-02-14 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Formulation strategies in stabilizing peptides in organic solvents and in dried states
JP2005533782A (ja) * 2002-06-17 2005-11-10 アルザ コーポレイション 流体ビヒクル中に分散した浸透剤を含む、押出し力が早く零次になる機関を有する浸透送出システム
US7731947B2 (en) 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
BR0317421A (pt) * 2002-12-19 2005-11-08 Alza Corp Géis de fase única não-aquosa estável e formulações destes para liberação a partir de um dispositivo implantável
DK2526996T3 (da) * 2002-12-20 2019-12-02 Xeris Pharmaceuticals Inc Formulering til intrakutan injektion
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
JP2006521898A (ja) * 2003-03-31 2006-09-28 アルザ・コーポレーション 浸透送り出しシステム及び浸透送り出しシステムの始動時間を短縮する方法
CN100548411C (zh) * 2003-03-31 2009-10-14 精达制药公司 设置有内部压力释放部件的渗透泵
JP4734236B2 (ja) * 2003-04-25 2011-07-27 ボストン サイエンティフィック サイムド，インコーポレイテッド 固形型の薬物の貯蔵及び制御された放出のための装置及びその製造方法
US8008255B2 (en) * 2003-05-30 2011-08-30 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for enhanced transmucosal delivery of peptides and proteins
AU2004287402A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-19 Alza Corporation Osmotic pump with self-retaining, fast-start membrane plug
MXPA06003065A (es) * 2003-11-06 2006-05-31 Alza Corp Reductor de velocidad de imbibicion modular para uso con bomba osmotica implantable.
FI116942B (fi) * 2004-05-10 2006-04-13 Biohit Oyj Proteiini- ja peptidistabilointi
US20050266087A1 (en) * 2004-05-25 2005-12-01 Gunjan Junnarkar Formulations having increased stability during transition from hydrophobic vehicle to hydrophilic medium
US20060039949A1 (en) * 2004-08-20 2006-02-23 Nycz Jeffrey H Acetabular cup with controlled release of an osteoinductive formulation
US20060045902A1 (en) * 2004-09-01 2006-03-02 Serbousek Jon C Polymeric wrap for in vivo delivery of osteoinductive formulations
US20060057184A1 (en) * 2004-09-16 2006-03-16 Nycz Jeffrey H Process to treat avascular necrosis (AVN) with osteoinductive materials
US8137664B2 (en) * 2005-02-02 2012-03-20 Sdgi Holdings, Inc. Method and kit for repairing a defect in bone
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
WO2006083761A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
JP2008528698A (ja) * 2005-02-03 2008-07-31 インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド 埋め込み可能なインターフェロン含有デバイス
US7959938B2 (en) * 2005-03-15 2011-06-14 Intarcia Therapeutics, Inc. Polyoxaester suspending vehicles for use with implantable delivery systems
ATE509634T1 (de) * 2005-04-08 2011-06-15 Amylin Pharmaceuticals Inc Pharmazeutische formulierungen mit incretin- peptid und aprotisch-polarem lösungsmittel
US20070015689A1 (en) * 2005-06-23 2007-01-18 Alza Corporation Complexation of metal ions with polypeptides
CN101511170B (zh) * 2005-12-22 2014-03-26 奥克伍德药业有限公司 可升华持续释放传递系统和其制造方法
US7704977B2 (en) 2006-04-07 2010-04-27 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
KR101106510B1 (ko) 2006-05-30 2012-01-20 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 투피스, 내부채널 삼투압 전달 시스템 유동 조절기
EP2040731A4 (en) * 2006-06-09 2010-05-19 Merrion Res Iii Ltd SOLID DOSAGE FORM FOR ORAL ADMINISTRATION CONTAINING AN ACTIVATOR
DK2049081T3 (da) 2006-08-09 2013-02-25 Intarcia Therapeutics Inc Osmotiske leveringssystemer og stempelarrangementer
ES2402172T3 (es) 2007-04-23 2013-04-29 Intarcia Therapeutics, Inc Formulación en suspensión de péptidos insulinotrópicos y usos de los mismos
HUE043228T2 (hu) 2007-06-22 2019-08-28 Univ Texas Stabil szubmikron peptid vagy protein részecskék képzése vékonyfilm fagyasztással
CA2699087A1 (en) * 2007-09-11 2009-04-16 Dorian Bevec Use of a peptide as a therapeutic agent
EP2240155B1 (en) 2008-02-13 2012-06-06 Intarcia Therapeutics, Inc Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
WO2009137078A1 (en) * 2008-05-07 2009-11-12 Merrion Research Iii Limited Compositions of peptides and processes of preparation thereof
EP2315571A4 (en) * 2008-07-16 2013-05-01 Surmodics Pharmaceuticals Inc METHOD FOR PRODUCING MICROPARTICLES WITH BIOACTIVE PEPTIDES
HUE049023T2 (hu) 2008-08-15 2020-08-28 Ironwood Pharmaceuticals Inc Linaklotidot tartalmazó, szájon át történõ beadásra szolgáló készítmények
EP2161030A1 (en) * 2008-09-09 2010-03-10 Rijksuniversiteit te Groningen Oxytocin formulations and uses thereof
NZ592113A (en) * 2008-10-15 2012-04-27 Intarcia Therapeutics Inc Highly concentrated drug particles, formulations, suspensions and uses thereof
CA2743789C (en) 2008-11-16 2017-10-31 Board Of Regents, The Univesity Of Texas System Low viscosity highly concentrated suspensions
US20100215743A1 (en) * 2009-02-25 2010-08-26 Leonard Thomas W Composition and drug delivery of bisphosphonates
WO2011017502A2 (en) 2009-08-06 2011-02-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Linaclotide-containing formulations for oral administration
CN107638562B (zh) * 2009-09-28 2022-12-02 精达制药公司 基本稳态药物递送的快速建立和/或终止
US20110182985A1 (en) * 2010-01-28 2011-07-28 Coughlan David C Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof
UA108636C2 (xx) 2010-02-17 2015-05-25 Пептид
US9089484B2 (en) * 2010-03-26 2015-07-28 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of selective factor Xa inhibitors for oral administration
WO2012012460A1 (en) 2010-07-19 2012-01-26 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable glucagon formulations for the treatment of hypoglycemia
RS59978B1 (sr) 2010-08-11 2020-03-31 Ironwood Pharmaceuticals Inc Stabilne formulacije linaklotida
KR20140026354A (ko) 2011-01-07 2014-03-05 메리온 리서치 Ⅲ 리미티드 경구 투여용 철의 제약 조성물
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
CN103442695B (zh) * 2011-03-10 2016-05-04 Xeris药物公司 肠胃外注射用肽药物的稳定制剂
DK2776055T3 (en) 2011-08-17 2017-03-06 Ironwood Pharmaceuticals Inc TREATMENTS FOR GASTROINTESTINAL DISORDERS
CA2853942C (en) * 2011-10-31 2020-08-25 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Formulations for the treatment of diabetes
WO2013154779A1 (en) * 2012-04-10 2013-10-17 The Regents Of The University Of California Nanocrystal-polymer nanocomposite electrochromic device
US9125805B2 (en) 2012-06-27 2015-09-08 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable formulations for parenteral injection of small molecule drugs
US9018162B2 (en) 2013-02-06 2015-04-28 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for rapidly treating severe hypoglycemia
EP3102184B1 (en) * 2014-02-06 2019-01-30 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable peptide formulations and methods for preparation
AU2015300944B2 (en) 2014-08-06 2019-07-11 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Syringes, kits, and methods for intracutaneous and/or subcutaneous injection of pastes
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
JP7211704B2 (ja) 2015-01-29 2023-01-24 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ－１アゴニスト及び腸溶コーティングを含む錠剤
US10925639B2 (en) 2015-06-03 2021-02-23 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement and removal systems
US9649364B2 (en) 2015-09-25 2017-05-16 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for producing stable therapeutic formulations in aprotic polar solvents
US11590205B2 (en) 2015-09-25 2023-02-28 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for producing stable therapeutic glucagon formulations in aprotic polar solvents
BR112018073511A2 (pt) 2016-05-16 2019-03-26 Intarcia Therapeutics, Inc. polipeptídeos seletivos do receptor de glucagon e métodos de uso dos mesmos
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
MX2019008006A (es) 2017-01-03 2019-08-29 Intarcia Therapeutics Inc Metodos que comprenden la administracion continua de un agonista del receptor de glp-1 y la co-administracion de un farmaco.
CN117085022A (zh) 2017-06-02 2023-11-21 Xeris药物公司 抗沉淀的小分子药物制剂
PE20211202A1 (es) 2017-08-24 2021-07-05 Novo Nordisk As Composiciones de glp-1 y sus usos
WO2021144476A1 (en) 2020-02-18 2021-07-22 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulations

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL22493A (en) * 1963-12-09 1968-10-24 Crown Zellerbach Corp Membrane penetrant composition containing a dialkyl sulfoxide
US3914412A (en) * 1973-10-11 1975-10-21 Abbott Lab {8 Des{13 Gly{9 {0 10 -Gn{13 RH nonapeptide amide analogs in position 6 having ovulation-inducing activity
GB2008403B (en) * 1977-11-04 1982-07-28 Christie R B Parsons J A Pharmaceutical compositions
GB2119248A (en) * 1982-04-28 1983-11-16 John Kenneth Mcmullen Insulin formulations and method of producing them
US4547370A (en) * 1983-11-29 1985-10-15 The Salk Institute For Biological Studies GnRH Antagonists
US4661472A (en) * 1985-05-09 1987-04-28 The Salk Institute For Biological Studies GnRH antagonists IX
US4897256A (en) * 1986-11-25 1990-01-30 Abbott Laboratories LHRH analog formulations
US4851385A (en) * 1987-07-15 1989-07-25 Indiana University Foundation LHRH antagonist analogs having low histamine-release activity
US4800191A (en) * 1987-07-17 1989-01-24 Schally Andrew Victor LHRH antagonists
ATE99543T1 (de) * 1987-10-15 1994-01-15 Syntex Inc Pulverfoermige zubereitungen zur intranasalen verabreichung von polypeptiden.
US5034229A (en) * 1988-12-13 1991-07-23 Alza Corporation Dispenser for increasing feed conversion of hog
US5110596A (en) * 1988-12-13 1992-05-05 Alza Corporation Delivery system comprising means for delivering agent to livestock
US5057318A (en) * 1988-12-13 1991-10-15 Alza Corporation Delivery system for beneficial agent over a broad range of rates
DE4117507A1 (de) * 1991-05-24 1992-11-26 Schering Ag Verfahren zur herstellung von n(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-substituierten lysin-derivaten
AU5018693A (en) * 1992-09-21 1994-04-12 Upjohn Company, The Sustained-release protein formulations
TW333456B (en) * 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
NZ262634A (en) * 1993-02-23 1997-02-24 Genentech Inc Stabilizing polypeptides against degradation by organic solvents by admixing the peptide with trehalose or mannitol
DE4320201A1 (de) * 1993-06-18 1995-01-12 Asta Medica Ag Verwendung von Cetrorelix und weiteren Nona- und Dekapeptiden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Aids und zur Wachstumsstimulation
US5413990A (en) * 1993-08-06 1995-05-09 Tap Pharmaceuticals Inc. N-terminus modified analogs of LHRH
PT1238659E (pt) * 1996-02-02 2005-01-31 Alza Corp Libertacao sustentada de um agente activo utilizando um sistema implantavel
US5932547A (en) * 1996-07-03 1999-08-03 Alza Corporation Non-aqueous polar aprotic peptide formulations

Also Published As

Publication number Publication date
ID28822A (id) 1998-01-08
EP1208846B1 (en) 2004-04-07
CN101116742A (zh) 2008-02-06
CA2259557A1 (en) 1998-01-08
NO322514B1 (no) 2006-10-16
PL189015B1 (pl) 2005-06-30
ZA975941B (en) 1998-04-16
RU2203084C2 (ru) 2003-04-27
DK0921808T3 (da) 2003-01-27
SK283926B6 (sk) 2004-05-04
NO986207L (no) 1999-03-03
IL127771A0 (en) 1999-10-28
EP1208846A2 (en) 2002-05-29
EP1208846A3 (en) 2003-04-16
DE69715639T2 (de) 2003-02-06
SK179798A3 (en) 1999-05-07
DK1208846T3 (da) 2004-08-02
HUP9904270A2 (hu) 2000-05-28
ES2215967T3 (es) 2004-10-16
NO20063870L (no) 1999-03-03
MY128850A (en) 2007-02-28
AU739169B2 (en) 2001-10-04
CO4870762A1 (es) 1999-12-27
CZ300378B6 (cs) 2009-05-06
DE69728582T2 (de) 2004-08-19
CN101239179A (zh) 2008-08-13
NZ333294A (en) 2000-05-26
US6124261A (en) 2000-09-26
CZ434098A3 (cs) 1999-04-14
US5932547A (en) 1999-08-03
EP0921808A1 (en) 1999-06-16
DE69715639D1 (de) 2002-10-24
JP2000515131A (ja) 2000-11-14
CY2486B1 (en) 2005-06-03
US6235712B1 (en) 2001-05-22
BR9710132A (pt) 1999-08-10
DE69728582D1 (de) 2004-05-13
NO986207D0 (no) 1998-12-30
WO1998000158A1 (en) 1998-01-08
EP0921808B1 (en) 2002-09-18
PL330927A1 (en) 1999-06-07
AU3587997A (en) 1998-01-21
HUP9904270A3 (en) 2001-08-28
CN102512658A (zh) 2012-06-27
ATE224199T1 (de) 2002-10-15
CN1636589A (zh) 2005-07-13
PT1208846E (pt) 2004-06-30
JP2009073852A (ja) 2009-04-09
ES2181010T3 (es) 2003-02-16
CZ299464B6 (cs) 2008-08-06
PT921808E (pt) 2003-01-31
ID19718A (id) 1998-07-30
TW584562B (en) 2004-04-21
AR007714A1 (es) 1999-11-10
ATE263570T1 (de) 2004-04-15
IL178824A0 (en) 2007-03-08
IL170958A (en) 2009-11-18
IL178824A (en) 2011-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO119863B1 (ro) Formulări peptidice neapoase şi procedeu pentru prepararea acestora
US5916582A (en) Aqueous formulations of peptides
EP0909175B1 (en) Non-aqueous protic peptide formulations
US6066619A (en) Non-aqueous protic peptide formulations
AU775395B2 (en) Non-aqueous polar aprotic peptide formulations
KR100517091B1 (ko) 펩티드의수성제제
KR100593221B1 (ko) 비수성극성비양성자성펩타이드제제
KR100594519B1 (ko) 비수성양성자성펩티드제제
AU5770501A (en) Aqueous formulations of peptides