CZ300378B6 - Stabilní nevodná formulace peptidové slouceniny a zpusob její prípravy - Google Patents
Stabilní nevodná formulace peptidové slouceniny a zpusob její prípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300378B6 CZ300378B6 CZ20070287A CZ2007287A CZ300378B6 CZ 300378 B6 CZ300378 B6 CZ 300378B6 CZ 20070287 A CZ20070287 A CZ 20070287A CZ 2007287 A CZ2007287 A CZ 2007287A CZ 300378 B6 CZ300378 B6 CZ 300378B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dmso
- leuprolide
- formulations
- lhrh
- peptide
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 82
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 133
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 106
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 104
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 claims abstract description 73
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 claims abstract description 73
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 claims abstract description 73
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 24
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 claims abstract description 10
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 229960002333 nafarelin Drugs 0.000 claims abstract description 3
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims abstract 7
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 claims abstract 7
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 claims abstract 7
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 18
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 11
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 11
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 8
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 7
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 7
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 7
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 5
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 5
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 4
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 4
- 102000018690 Trypsinogen Human genes 0.000 description 4
- 108010027252 Trypsinogen Proteins 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 3
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 3
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 3
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 3
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 3
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 102400001103 Neurotensin Human genes 0.000 description 3
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 description 3
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 3
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 3
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 3
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000932 Gonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 101500026183 Homo sapiens Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 2
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NGCGMRBZPXEPOZ-HBBGHHHDSA-N acetic acid;(2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)- Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 NGCGMRBZPXEPOZ-HBBGHHHDSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 108700020627 fertirelin Proteins 0.000 description 2
- 229950001491 fertirelin Drugs 0.000 description 2
- DGCPIBPDYFLAAX-YTAGXALCSA-N fertirelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 DGCPIBPDYFLAAX-YTAGXALCSA-N 0.000 description 2
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 2
- 229960001442 gonadorelin Drugs 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 2
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700020746 histrelin Proteins 0.000 description 2
- 229960002193 histrelin Drugs 0.000 description 2
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 229940087857 lupron Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- -1 napharelin Chemical compound 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003330 sporicidal effect Effects 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 1
- OEYNWAWWSZUGDU-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypropane-1,2-diol Chemical compound COC(O)C(C)O OEYNWAWWSZUGDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 52906-92-0 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 1
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 1
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 1
- 102400000748 Beta-endorphin Human genes 0.000 description 1
- 101800005049 Beta-endorphin Proteins 0.000 description 1
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 1
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-OUBTZVSYSA-N Cobalt-60 Chemical compound [60Co] GUTLYIVDDKVIGB-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 101800002068 Galanin Proteins 0.000 description 1
- 102400001370 Galanin Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- UPRWQSQENCASAD-HBBGHHHDSA-N Gonadorelin hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 UPRWQSQENCASAD-HBBGHHHDSA-N 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102400001357 Motilin Human genes 0.000 description 1
- 101800002372 Motilin Proteins 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 102400000096 Substance P Human genes 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 108010041395 alpha-Endorphin Proteins 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- WOPZMFQRCBYPJU-NTXHZHDSSA-N beta-endorphin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WOPZMFQRCBYPJU-NTXHZHDSSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000000978 circular dichroism spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- 229960005122 gonadorelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001718 gonadorelin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N molport-023-220-247 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CN)[C@@H](C)O)C1=CNC=N1 SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 1
- NXSIJWJXMWBCBX-NWKQFZAZSA-N α-endorphin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 NXSIJWJXMWBCBX-NWKQFZAZSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Rešení se týká stabilní nevodné polární formulace peptidové slouceniny, obsahující a) slouceninu príbuznou LHRH; a b) nejméne jedno polární aprotické rozpouštedlo vybrané ze skupiny sestávající z DMSO a DMF, pricemž uvedená formulace je stabilní pri 37 .degree.C nejméne 3 mesíce. Formulace obsahuje nejméne 10 % hmotnostních peptidové slouceniny a s výhodou nejméne 30 % hmotnostních peptidové slouceniny. Uvedená peptidová sloucenina se vybere ze skupiny sestávající z leuprolidu, LHRH, nafarelinu a goserelinu. Zpusob prípravy stabilní nevodné formulace zahrnuje rozpuštení slouceniny príbuzné LHRH v nejméne jednom polárním aprotickém rozpouštedle vybraném ze skupiny sestávající z DMSO a DMF.
Description
Stabilní nevodná formulace peptidové sloučeniny a způsob její přípravy
Oblast techniky
Tento vynález se vztahuje ke stabilním nevodným aprotickým formulacím peptidových sloučenin a zvláště k formulacím peptidových sloučenin při vyšších koncentracích.
Odkazy:
Následující odkazy jsou uváděny čísly v kulatých závorkách v příslušné části popisu.
1. Zoladex (goserelinacetátový implantát), Physician's Desk Reference, 50. edice, s. 2858-2861, r. 1996.
2. Patent US 3 914 412, vydaný 21. 10. 1975.
3. Patent US 4 547 370, vydaný 15. 10. 1985.
4. Patent US 4 661 472, vydaný 28. 4. 1987.
5. Patent US 4 689 396, vydaný 25, 8. 1987.
6. Patent US 4 851 385, vydaný 25. 7. 1989.
7. Patent US 5 198 533, vydaný 30. 3. 193.
8. Patent US 5 480 868, vydaný 2. 1. 1996.
9. WO 92/20711, zveřejněný 26, 11. 1992,
10. WO95/00168, zveřejněnýS. 1. 1995.
11. WO 95/04540, zveřejněný 6. 2. 1995
12. „Stabilita gonadorelinu a triptorelinu ve vodném roztoku“, V. J. Helm, B. W. Muller, Pharmaceutical Research, 7/12, s. 1253 - 1256, r. 1990.
13, „Nový degradační produkt Des-Gly10-NH2-LH-RH-ethylamidu (fertirelinu) ve vodném roztoku“, J. Okada, T. Seo, F. Kasahara, K. Takeda, S. Kondo, J. of Pharmaceutical Sciences, 80/2, s. 167-170, r. 1991.
14. „Charakterizace produktu rozpouštědlové degradace histrelinu, agonisty spouštěcího hormonu luteinizačního hormonu (LHRH)“, A, R, Oyler, R. E. Naldi, J. R. Lloyd, D. A. Graden, C. J.
Shaw, J. of Pharmaceutical Sciences, 80/3, s. 271-275, r. 1991.
15, „Parenterální peptidové formulace: chemické a fyzikální vlastnosti nativního spouštěcího hormonu luteinizačního hormonu (LHRH) a hydrofobních analogů ve vodném roztoku“, M. F. Powell, L. M. Sanders, A. Rogerson, V. Si, Pharmaceutical Research, 8/10, s. 1258- 1263,
r. 1991.
16. „Degradace LHRH analogu nafarelinacetátu ve vodném roztoku“, D. M. Johnson, R. A.
Pritchard, W. F. Taylor, D. Conley, G. Zuniga, K, G. McGreevy, Intl. J. of Pharmaceuticals, 31,
s. 125-129, r. 1986.
17. „Podpora perkutánní absorpce leuprolidu“, Μ. Y. Fu Lu, D. Lee, G. S. Rao, Pharmaceutical Research, 9/12, s. 1575-1576, r. 1992.
18. Lutrepulse (IV [intravenózní] injekce gonadorelinacetátu). Physiciaďs Desk Reference, 50.
edice, s. 980-982, r. 1996.
19. Faktrel (gonadorelinhydrochlorid pro subkutánní nebo IV injekci), Physician's Desk Reference, 50. edition, s. 2877-2878, r. 1996.
20. Lupron (leuprolidacetát pro subkutánní injekci), Physician's Desk Reference, 50. edition, s.
2 5 5 5-25 56, r. 1996.
-1 CZ 300378 B6
21. Depotní lupron (leuprolid acetát pro depotní suspenzi), Physiciaďs Desk Reference, 50. edition, s. 2556-2562, r. 1996.
22. „Farmaceutický zásah pro zlepšení klinické účinnosti leuprorelinacetátu“, H. Toguchi, J. of lntl. Medical Research, 18, s. 35—41, r. 1990.
23. „Dlouhodobá stabilita vodného roztoku spouštěcího hormonu luteinizačního hormonu hodnocená biotestem in vitro a kapalnou chromatografií“, Y. F. Shi, R. J. Sherins, D. Brightwell, J. F. Gallelli, D. C. Chatterji, J. of Pharmaceutical Sciences, 73/6, s. 819-821, r. 1984.
24. „Peptidové kapalné krystaly: inverzní korelace kinetiky tvorby a thermodynamické stability ve vodném roztoku“, M. F. Powell, J. Fleitman, L. M. Sanders, V, C. Si, Pharmaceutical io Research, 11/9, s. 1352-1354, r. 1994.
25. „Průběh rozpouštění leuprolidacetátu, antagonisty LHRH, stanovený spektroskopií cirkulárního dichroismu“, Μ. E. Powers, A. Adejei, Μ. Y. Fu Lu, M. C. Manning, Int. J. Pharmaceutics, 108, s. 49-55, r. 1994.
26. „Příprava depotních injikovatelných mikrokuliček leuprorelinacetátu pro tříměsíční depozici is s použitím biodegradovatelných polymerů“, Pharmaceutical Research, 11/8, s. 1143-1147,
r. 1994.
Popis obsažený v každé z těchto publikací, patentů nebo patentových přihlášek je zde těmito odkazy celý zahrnut ve stejném rozsahu, jako kdyby znění každé jednotlivé publikace, patentu nebo patentové přihlášky bylo v odkazu specificky a individuálně obsaženo.
Spouštěcí hormon luteinizačního hormonu (LHRH), známý také jako spouštěcí hormon gonadotropínu (GnRH) je dekapeptid se strukturou:
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2.
Je vylučován hypothalamem a váže se na receptory hypofyzy, přičemž uvolňuje luteinizační hormon (LH) a hormon stimulující folikul (FSH). LH a FSH stimulují gonády k syntéze steroidních hormonů. Jsou známy četné analogy LHRH včetně peptidů příbuzných LHRH, které fungují jako agonisty a takové, které fungují jako antagonisty (1-15). LHRH analogy jsou známy tím, že jsou použitelné při léčbě nemocí na hormonech závislých jako je rakovina prostaty, benigní zbytnění prostaty, endometrióza, hysteromyom, metrofibrom, předčasná puberta, rakovina prsu a jako antikoncepční prostředek (8). Podávání léku s dlouhodobým uvolňováním je výhodné jak pro sloučeniny příbuzné agonistům LHRH, které při opakovaném podávání snižují počet dosažitelných reeeptorů takže produkce steroidních hormonů je potlačena, tak pro sloučeniny příbuzné antagonistům LHRH, které je třeba kontinuálně podávat pro trvalou inhibiei vzniku endogenního LHRH. (8).
Trvalé parenterální uvolňování léčiv, zvláště léčiv na bázi peptidů, má mnohé výhody. Odborníkům je dobře známé použití implantovaných zařízení pro dlouhodobé uvolňování velkého množství léčiv nebo jiných příznivě působících činidel. Typické přístroje jsou popsány například v amerických patentech US 5 034 229, US 5 057 318 a US 5 110 596. Popis každého z těchto patentuje zde nahrazen odkazem.
Všeobecně platí že biologická dostupnost peptidů orální cestou, včetně sloučenin příbuzných
LHRH, je nízká (16-17).
Dosavadní stav techniky
V současné době komerčně nabízené formulace LHRH, jejich analogy a příbuzné sloučeniny používané pro parenterální injekce jsou vodné roztoky, které obsahují relativně nízké koncentrace sloučenin příbuzných LHRH (0,05 až 5 mg/ml) a rovněž mohou obsahovat přísady jako mannit
-2CZ 300378 B6 nebo laktózu (18-20). Takové formulace sloučenin příbuzných LHRH je třeba skladovat buď zmražené nebo při pokojové teplotě, ale jen krátkou dobu.
Komerčně dosažitelné depotní formulace sloučenin příbuzných LHRH podávané za účelem 5 dlouhodobého uvolňování po dobu 1 až 3 měsíců sestávají z 15 % sloučeniny příbuzné LHRH dispergované v matrici z kopolymeru D,L-mléčné kyseliny a glykolové kyseliny v podobě válečku pro subkutánní injektování (1) a z formulace sestávající z mikročástic obsahujících jádro (střed) ze sloučeniny příbuzné LHRH a želatiny, jež je obklopeno pláštěm z kopolymeru D,Lmléčné kyseliny a glykolové kyseliny. Tyto mikročástice jsou suspendovány v rozpouštědle pro io subkutánní nebo intramuskulámí injektování (21,26). Tyto výrobky se musí skladovat při pokojové nebo nižší teplotě. O vodných formulacích sloučenin příbuzných LHRH je známo, že vykazují chemickou i fyzikální nestabilitu a degradaci po ozáření (12-16, 22-25).
Stabilitu (t90 asi 5 let) prokázaly formulace typu vodných roztoků s velmi nízkou koncentrací 15 (25 pg/ml) obsahující ústoj (10 mM, iontová síla 0,15) a skladované při teplotách do 25 °C (teplota místnosti) (15).
Trvá potřeba stabilních peptidových formulací.
Podstata vynálezu
Vynález se týká stabilní nevodné formulace peptidové sloučeniny, která obsahuje: a) sloučeninu příbuznou LHRH; a b) nejméně jedno polární aprotické rozpouštědlo vybrané ze skupiny tvořené DMSO a DMF, přičemž uvedená formulace je stabilní při 37 °C nejméně 3 měsíce.
Uvedená formulace obsahuje nejméně asi 10 % hmotnostních peptidové sloučeniny a s výhodou obsahuje nejméně asi 30 % hmotnostních peptidové sloučeniny.
Podle jiného aspektu uvedená peptidová sloučenina se vybere ze skupiny sestávající z leuprolidu, 30 LHRH, naftarelinu a goserelinu.
Podle výhodného provedení je uvedená formulace stabilní při 80 °C nejméně 2 měsíce a ještě výhodněji je při 37 °C stabilní nejméně jeden rok.
Formulace je přizpůsobena pro aplikaci v implantovatelných zařízeních pro uvolňování léčiva.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 ukazuje stabilitu 40% (hmot.) roztoku leuprolidacetátu v dimethy lsulfoxidu (methyl40 sulfoxid nebo DMSO) po dvou měsících při 80 °C zjišťovanou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií s převrácenými fázemi (RP-HPLC).
Obrázek 2 ukazuje tentýž vzorek jako v obrázku 1 injektovaný při vylučovací chromatografií (SEC). Z obrázku vyplývá, že k agregaci dochází jen v malé míře a toto nevelké shlukování sestává z dimemích a trimemích produktů a žádná agregace vyššího řádu neexistuje.
Obrázek 3 ukazuje Arrheniův graf úbytku leuprolidu z 40% roztoků leuprolidacetátu v dimethylsulfoxidu (DMSO).
Obrázek 4 ilustruje chemickou a fyzikální stabilitu 40% roztoku leuprolidu v DMSO po 6 měsících při 80 °C.
Obrázek 5 ilustruje ztrátu leuprolidu z 40% roztoku leuprolidacetátu v DMSO po 6 měsících při 37, 50, 65 nebo 80 °C.
-3CZ 300378 B6
Obrázek 6 ilustruje chemickou stabilitu 40% roztoku leuprolidacetátu v DMSO po 9 měsících při 37 °C.
Obrázek 7 dokazuje, že zvýšení koncentrace roztoku peptidu leuprolidu v DMSO zvýšilo jeho stabilitu při 80 °C.
Obrázek 8 dokazuje, že zvýšení obsahu vlhkosti v 40% formulacích leuprolidu v DMSO mělo za následek sníženou stabilitu při 80 °C.
Obrázek 9 ukazuje, že ve formulacích z obrázku 8 rostlo množství degradačních produktů s rostoucí vlhkostí.
Podrobný popis vynálezu
Tento vynález se vztahuje k nečekanému objevu, že při rozpuštění peptidových sloučenin v nevodných polárních aprotických rozpouštědlech vznikají stabilní formulace. Již známé formulace peptidových sloučenin, což jsou zředěné pufrované vodné roztoky obsahující přísady jako je EDTA nebo askorbová kyselina, které se musí skladovat při nízkých teplotách (4 až 25 °C), tvoří degradační produkty po degradačních liniích jako je kysele nebo bazicky katalyzovaná hydrolýza, deaminace, racemizace a oxidace. Naproti tomu formulace uvedené v těchto patentových nárocích stabilizují peptidové sloučeniny při zvýšených teplotách (například 37 až 80 °C) a při vysokých koncentracích (tj. nejméně asi 10 %),
Standardní peptidové a proteinové formulace jsou zředěné vodné roztoky. Stability léků se obvykle dociluje změnou jednoho nebo více z následujících parametrů: pH, druhu ústoje, iontové síly, excipientů (EDTA, askorbové kyseliny ap.). V těchto formulacích nelze plně stabilizovat degradační procesy způsobené vodným prostředím (jako je hydrolýza, deamidace, racemizace). Naopak se v tomto vynálezu dokazuje, že peptidy formulované v nevodném prostředí jako je dimethylsulfoxid (DMSO) a dimethylformamid (DMF) jsou chemicky a fyzikálně stabilnější než peptidy formulované ve vodě, DMSO a DMF jsou považovány za polární aprotická rozpouštědla. Od aprotických rozpouštědel by se očekávalo, že zpomalí degradaci, protože nemohou dodávat protony do degradačních pochodů. Naopak by se očekávalo od rozpouštědel, jež jsou polárnější než voda (dipólový moment vody je 1,85, DMF 3,82 a DMSO 3,96), že urychlí degradaci, protože mohou pomoci stabilizovat stupeň určující tuto rychlost a tím zvýšit rychlost degradace. Nicméně jsme zjistili, že celkový účinek polárních aprotických rozpouštědel všeobecně spočíval ve stabilizaci roztoků peptidů.
Vynález se týká užití nevodných aprotických rozpouštědel jako je DMSO nebo DMF pro stabilizaci peptidových formulací proti jak chemické, tak fyzikální degradaci. Tento objev se zakládá na zjištění, že použití DMSO nebo DMF zlepšuje celkovou stabilitu peptidů v širokém rozsahu podmínek formulace, včetně vysokých koncentrací a zvýšených teplot, což umožňuje uvolňování peptidů z dlouhodobě implantovaných systémů, které by jinak nebylo proveditelné.
A. Definice
Zde použité termíny mají tento význam:
Termín „chemická stabilita“ znamená, že po linii chemických změn jako je oxidace nebo hydrolýza vzniká pouze přijatelné množství degradačních produktů. Konkrétně je formulace považována za stabilní, když po dvou měsících při 37 °C nevznikne víc než asi 20 % degradačních produktů.
Termín „fyzikální stabilita“ znamená, že vzniká pouze přijatelné množství agregátů (například dimerů, trimerů a větších shluků). Specificky je formulace považována za fyzikálně stabilní, když po dvou měsících při 37 °C nevznikne víc než 15 % agregátů.
-4CZ 300378 B6
Termín „stabilní formulace“ znamená, že po dvou měsících při 37 °C (nebo ekvivalentních podmínkách při zvýšené teplotě) zbude nejméně asi 65 % chemicky a fyzikálně stabilních peptidových sloučenin. Zvláště výhodnými formulacemi jsou takové, které udrží v těchto podmínkách alespoň 80 % chemicky a fyzikálně stabilních peptidů. Speciálně preferovanými stabilními formulacemi jsou takové, u kterých nedochází k degradaci ani po sterilizaci ozářením (například paprsky gama, beta nebo svazkem elektronových paprsků).
Termín „peptid“ a/nebo „peptidová sloučenina“ znamená polymemí sloučeniny složené z až 50 zbytků aminokyselin spojených amidovými (CONH) vazbami. V těchto termínech jsou zahrnuty i analogy, deriváty, agonisty, antagonisty a jejich farmaceuticky přijatelné soli. Tyto termíny rovněž zahrnují peptidy a/nebo peptidové sloučeniny, které obsahují jako strukturní složku D-aminokyseliny, modifikované, derivatizované nebo v přírodě se nevyskytující aminokyseliny v D- nebo L-konfiguraci a/nebo peptomimetické jednotky.
Termín „sloučeniny příbuzné LHRH“ znamená spouštěcí hormon luteinizačního hormonu (LHRH), jeho analogy a farmaceuticky přijatelné soli. Agonisty a antagonisty LHRH typu oktanona- a dekapeptidů jsou obsaženy v termínu sloučeniny příbuzné LHRH stejně jako nativní LHRH. Zvláště preferované sloučeniny příbuzné LHRH zahrnují LHRH, leuprolid, goserelin, nafarelin a ostatní známé aktivní agonisty a antagonisty (1-21).
Termín „vysoká koncentrace“ znamená alespoň 10 % hmotnostních a koncentraci limitovanou maximální rozpustností toho konkrétního peptidů.
Termín „excipient“ znamená více nebo méně inertní sloučeninu ve formulaci, která je přidána jako ředidlo nebo vehikulum nebo pro vytvoření formy nebo konzistence. Excipienty se odlišují od rozpouštědel jako je ethylalkohol, používaný k rozpouštění léků ve formulacích a od neionogenních povrchově aktivních prostředků jako je Tween 20, používaný k solubilizaci léků ve formulacích a od konzervačních prostředků jako jsou benzylalkoholy nebo methyl- nebo propylparabeny, používané pro prevenci nebo inhibici růstu mikrobů.
Termín „polární aprotické rozpouštědlo“ znamená polární rozpouštědlo, které neobsahuje kyselý vodík a není donorem vodíkové vazby. Příklady polárního aprotického rozpouštědla jsou dimethylsulfoxid (DMSO), dimethylformamid (DMF), hexamethylfosfortriamid (HMPT) a n-methylpyrrolidon.
Termín „nevodné protické rozpouštědlo“ znamená nepolární rozpouštědlo obsahující vodík vázaný na kyslík nebo dusík, takže je schopen vytvářet vodíkové vazby nebo být donorem protonu. Příklady nepolárních protických rozpouštědel představují polyethylenglykoly (PEG), propylenglykol (PG), polyviny Ipyrrolidon (PVP), methoxypropylenglykol (MPEG), glycerin a glykofurol. Příprava formulací
Tento vynález se vztahuje k nevodným formulacím peptidových sloučenin v polárním aprotickém rozpouštědle, jež jsou stabilní po dlouhou dobu při zvýšených teplotách. Standardní zředěné vodné peptidové a proteinové formulace vyžadují pro dosažení stability zvláštních podmínek týkajících se ústoje, iontové síly, pH a excipientů (například EDTA a askorbové kyseliny). Naproti tomu patentem nárokované formulace dosahují stability peptidových sloučenin použitím nevodných polárních aprotických rozpouštědel. Především bylo formulacemi podle tohoto vynálezu dosaženo stability v případě vysokých koncentrací (nejméně asi 10 % hmotnostních).
Příklady peptidů a peptidových sloučenin, jež lze formulovat na základě tohoto vynálezu, zahrnují takové peptidy, které mají biologickou aktivitu, nebo které lze použít pro léčbu nemocí nebo jiných patologických stavů. Zahrnují, aniž by se na ně omezovaly, adrenokortikotropní hormon, angiotensin I a II, atriální natriuretický peptid, bombesin, bradykinin, kalcitonin, cerebellin, dynorfín A, alfa a beta endorfin, endothelin, enkefalin, epidermální růstový faktor, fertirelin, spou-5CZ 300378 B6 štěcí peptid folikulámího gonadotropinu, galanin, glukagon, gonadorelin, gonadotropin, goserelin, spouštěcí peptid růstového hormonu, histrelin, inzulín, leuprolid, LHRH, motilin, nafarelin, neurotensin, oxytocin, somatostatin, substanci P, faktor nekrotického tumoru, triptorelin a vasopresin. Jejich analogy, deriváty, antagonisty, agonisty a farmaceuticky přijatelné soli lze použít rovněž.
Peptidové sloučeniny použitelné v těchto formulacích a způsoby podle tohoto vynálezu lze použít ve formě soli, nejraději farmaceuticky přijatelné soli. Použitelné soli jsou známy odborníkům a zahrnují soli anorganických kyselin, organických kyselin, anorganických bází nebo organických bází. Výhodnými solemi jsou acetáty.
Peptidy a peptidové sloučeniny dobře rozpustné v nevodných polárních aprotických rozpouštědlech jsou pro použití v tomto vynálezu preferovány. Odborník snadno určí, které sloučeniny jsou použitelné na základě jejich rozpustnosti, což znamená, že sloučenina musí být v daném nevodném polárním aprotickém rozpouštědle rozpustná v alespoň přijatelném množství. Přednost se dává rozpustnostem alespoň asi 10 % hmotnostních. Zvláště výhodné peptidové sloučeniny jsou sloučeniny příbuzné LHRH včetně leuprolidu a leuprolid acetátu.
Podíl peptidu může kolísat v závislosti na sloučenině a zdravotním stavu léčeného, rozpustnosti sloučeniny, předpokládané dávce a době podávání. (Viz například Gilman a další, The Pharma20 cological Basis of Therapeutics, 7. edition, 1985) a Remington, Pharmaceutical Sciences, 18. edition, 1990, jejichž závěry jsou zde zahrnuty odkazy). Koncentrace peptidu ve formulacích s vysokou koncentrací se může pohybovat od asi 10 % hmotnostních do maximální rozpustnosti sloučeniny. Výhodné rozpětí je od asi 20 do asi 60 % hmotnostních. V současné době je více preferován koncentrační rozsah od asi 30 do asi 50 % hmotnostních a nejvýhodnější je rozsah od asi 35 do asi 45 % hmotnostních.
Mimo očekávání bylo zjištěno, že při zvyšování koncentrace peptidu rozpuštěného v nevodném polárním aprotickém rozpouštědle se stabilita peptidové formulace může zvyšovat. Například, jak ukazuje obrázek 7, když roztoky 5, 10, 20 a 40 % leuprolidu v DMSO byly 8 měsíců skladovány při 80 °C a periodicky byly odebírány vzorky a analyzovány pro zjištění zbývající koncentrace leuprolidu, formulace s vyššími koncentracemi leuprolidu byly shledány stabilnějšími než formulace s nižšími koncentracemi leuprolidu.
Všeobecně platí, že stabilní formulace podle tohoto vynálezu se mohou připravit jednoduchým rozpuštěním potřebného množství (což může být therapeuticky účinné množství) příslušné peptidové formulace ve zvoleném nevodném polárním aprotickém rozpouštědle. Výhodná polární aprotická rozpouštědla představují DMSO a DMF.
Zvýšení podílu vody obsažené v peptidových formulacích podle tohoto vynálezu zvyšuje stupeň degradace peptidu, jak ukazuje obrázek 8. Tento vzrůst je zřejmě způsoben hlavně růstem produktů chemické degradace, přičemž shlukování (agregace) zůstává poměrně konstantní (obrázek 9),
Bylo též zjištěno, že nevodná protická rozpouštědla jako PEG, PG a PVP lze podle přání přidávat k těmto formulacím podle nároků vynálezu.
C. Metodologie
Zjistili jsme, že se stabilní nevodné formulace peptidových sloučenin mohou připravit rozpuštěním zvolené peptidové sloučeniny v nevodném polárním aprotickém rozpouštědle.
Tyto formulace peptidových sloučenin, specificky formulace sloučeniny příbuzné LHRH leupro50 lidu, jsme zkoušeli z hlediska stability jejich uiychleným stárnutím za zvýšené teploty a měřením jejich chemické a fyzikální stability. Výsledky těchto zkoušek (uvedené například v tabulce II a obrázcích 1, 2, 4 a 6) ukazují, že tyto formulace byly stabilní za podmínek, jež se blíží nebo překračují skladování po dobu jednoho roku při teplotě 37 °C.
-6CZ 300378 B6
Rovněž jsme testovali stabilitu formulací peptidových sloučenin připravených jak je zde popsáno po gama ozáření (2,5 Megarad). Výsledky uvedené v tabulce III ukazují, že tyto formulace zůstaly chemicky a fyzikálně stabilní i po takovémto ozáření.
Jak je ukázáno v tabulce I, zkoušeli jsme stabilitu širokého spektra peptidových formulací, zvláště leuprolidu, goserelinu, LHRH, angiotensinu I, bradykininu, kalcitoninu, enkefalinu, inzulínu, neurotensinu, substance P, trypsinogenu a vasopresinu jejich rozpouštěním (nebo snahou je rozpustit) v nevodném polárním aprotickém rozpouštědle DMSO a pak jejich urychleným io stárnutím při zvýšených teplotách. Stabilita formulací se měřila. Výsledky jsou uvedeny v tabulce
I jako poločas při 37 °C za předpokladu, že Ea = 22,2 kcal/mol. Značné množství testovaných peptidu bylo v DMSO rozpustných a za zkušebních podmínek zůstaly stálé. Rozpustnost určitého peptidu v určitém nevodném polárním aprotickém rozpouštědle a stabilita výsledného roztoku se snadno stanoví užitím rutinních postupů známých odborníkům.
Tabulka I: Stabilita peptidu formulovaných v DMSO
| Formulace | Poločas* (Teplota) |
| 40% leuprolid | 29,8 let (37 °C) |
| 40% goserelin | 5,0 let (80 °C) |
| 20% LHRH | 8,2 roku (65 °C) |
| 20% angiotensin I | 4,2 roku (65 °C) |
| 5% angiotensin I | 4,1 měsíce (50 °C) |
| 20% bradykinin | 2,9 měsíce (65 °C) |
| 40% kalcitonin | nerozpustný (80 °C) |
| 20% kalcitonin | 2,4 měsíce (80 °C) |
| 5% kalcitonin | 100% stabilita 2 měs. (50 °C) |
| 10% enkefalin | 1,9 měsíce (80 °C) |
| 5% enkefalin | 2,6 měsíce (50 °C) |
| 20% inzulín | nerozpustný gel (65 °C) |
| 5% neurotensin | 5,0 městce (50 °C) |
| 5% substance P | 3,0 měsíce (50 °C) |
| 40% trypsinogen | nerozpustný krystal/geí (65 °C/80 °C) |
| 20% trypsinogen | nerozpustný gel (65 °C) |
| 5% trypsinogen | 5,9 měsíců (50 °C) |
| 40% vasopresin | degradace (80 °C) |
| 20 % vasopresin | 11,8 dní (65 °C) |
| ♦Poločas při 37 °C; předpoklad: Eg = 22,2 kcal/mol |
-7CZ 300378 B6
Formulace 40% peptidů v DMSO skladované šest měsíců při teplotě 37, 50, 65 a 80 °C vykázaly nelineární průběh Arrheniovy kinetické rovnice při měření celkové ztráty peptidů z roztoku, ilustrující stabilitu této formulace při zvýšených teplotách. Rozbor údajů zjištěných při 37 °C ukázal tw 14,4 měsíců, což dokazuje, že stabilita při 37 °C je velmi dobrá.
Zdá se, že teplota ovlivňuje jak rychlost degradace, tak podíl degradačních produktů formulací podle tohoto vynálezu. Studium formulací leuprolid-DMSO ukázalo, že při 65 a 80 °C je zřejmě oxidace hlavní formou chemické degradace. Naopak se zdá, že při 37 a 50 °C je dominantní cestou degradace těchto formulací hydrolýza a isomerace.
Neočekávaně jsme rovněž shledali, že určité peptidové formulace podle tohoto vynálezu jsou bakteriostatické (tj. inhibují růst bakterií), baktericidní (tj. usmrcují bakterie) a sporicidní (tj. usmrcují spory). Zvláště formulace leuprolidu v koncentraci 50 až 400 mg/ml vykazovaly bakteriostatické, baktericidní a sporicidní účinky. Stabilitu vzorků neovlivnilo injektování bakterií, což naznačuje, že enzymy uvolňované z usmrcených a lyžovaných bakterií neovlivňovaly záporně stabilitu produktu. Toto ukazuje, že tyto formulace nepodporovaly aktivitu enzymů.
Je známo, že některé peptidy, například kalcitonin a leuprolid, jsou fyzikálně nestabilní, protože u nich dochází k agregaci, gelaci, fibrilaci, formuluj í-li se ve vodných roztocích. Zlepšení fyzikální stability může zvýšit biologickou dostupnost, usnadnit senzibil i zac i a imunitní odezvu a umožnit snazší parenterální podávání včetně podávání s užitím implantovaných systémů pro dlouhodobé uvolňování léků.
Mimo očekávání bylo zjištěno, že určité peptidy jako leuprolid, goserelin a kalcitonin formulované v nevodných polárních aprotických rozpouštědlech podle tohoto vynálezu negelují. Ani po 12 měsících při 37 °C nebyla zjištěna žádná gelace. Je to zřejmě proto, že nevodná aprotická polární rozpouštědla nutí peptidy vytvářet prostorová uspořádání (konformace) typu nepravidelná spirála/a-helix, která zpětně nevytvářejí ploché β-struktuiy skládaného listu a proto nedochází ke gelaci. Proto mají tato rozpouštědla antigelaění účinek.
Závažnější aspekt tohoto vynálezu je ten, že nevodné roztoky obsahující peptidové sloučeniny v polárních aprotických rozpouštědlech jsou chemicky a fyzikálně stabilní při vysokých teplotách po dlouhou dobu. Takové formulace jsou stabilní i při vysokých koncentracích. Proto jsou tyto formulace výhodné tím, že mohou být dopravovány nebo skladovány při teplotách místnosti a vyšších po dlouhou dobu. Jsou také vhodné pro použití v implantovaných systémech pro dlouhodobé uvolňován léku.
Příklady provedení vynálezu
Při realizaci výzkumu následujícími příklady bylo použito těchto způsobů:
1. Příprava roztoků leuprolidacetátu
Leuprolidacetát získaný například od firmy Mallinckrodt, St. Louis, Missouri, se navážil a ve vhodné koncentraci se za míchání nebo centrifugace rozpustil ve vehikulu jako například DMSO, DMF, DMSO/PEG, DMSO/PG nebo DMSO/PVP. Termín bezvodý DMSO se týká formulací s DMSO připravených v bezvodém prostředí, to znamená v suché dusíkové atmosféře.
Pokud není uvedeno jinak, obsah volné báze leuprolidu se vypočítal z proklamovaného chemického složení (čistoty) komerčního výrobku jako 37 % volné báze. Šlo tedy o 40% leuprolidacetát, pokud není uvedeno jinak.
2. Příprava kontejnerů
Kontejnery depotních systémů pro dlouhodobé uvolňování léků (popsané v patentovém dokumentu US 5 728 396) se naplnily vhodnými roztoky leuprolidacetátu. Formulace se plnily do
-8CZ 300378 B6 titanových nebo polymerních kontejnerů uzavřených na každém konci polymerní zátkou. Naplněné kontejnery se potom zapečetily do sáčků z vícevrstvé fólie a umístily ve vyhřívaném prostoru (zkušební pícce) pro testování stability.
Je třeba poznamenat, že formulace jsou v kontejnerech těchto systémů dokonale izolovány od vnějšího prostředí.
3. Vysokoúčinná kapalinová chromatografie s převrácenými fázemi (RP-HPLCJ
Všechny vzorky pro testování stability se analyzovaly na koncentraci leuprolidu a plochy píků v procentech s použitím gradientově eluční vysokoúčinné kapalinové chromatografie s převrácenými fázemi za pomoci chlazeného automatického dávkovače (4 °C) pro snížení degradace vzorků. Podmínky chromatografování jsou uvedeny níže.
Podmínky chromatografie RP-HPLC
| Popis | Parametr |
| Kolona | HaiSil C 18, 4,6 x 250 mm, S/N 5103051 |
| Průtok | 0,8 ml x min'1 |
| Vstřikovaný objem | 20 μΙ |
| Detekce | 210 nm |
| Retenční čas leuprolidu | 25 až 30 minut |
| Mobilní fáze | A = 100 mM fosforečnanu sodného, pH 3,0 B = 90% acetonitril/voda |
| Gradient | Minuty: 0 5 25 40 41 46 46,1 50 %B: 15 26,5 26,5 65 85 85 15 15 |
Standardy leuprolidu ve vodě procházely kolonou při 4 až 6 různých koncentracích, typicky v rozmezí 0,1 až 1,2 mg/ml, společně se vzorky testovanými na stabilitu. Testované vzorky byly obklopeny (ohraničeny) soubory standardů, přičemž mezi soubory standardů nebylo více testovaných vzorků než 40. Všechny píky mezi vnějším objemem a 45 minutami průchodu byly integrovány. Integrované plochy píků standardů leuprolidu byly graficky vynášeny jako funkce koncentrace. Pomocí lineární regrese byly potom vypočítány koncentrace leuprolidu ve vzorcích testovaných na stabilitu. Rovněž byly zaznamenány % plochy píků leuprolidového píku, sumy všech píků eluovaných před leuprolidem (označena Jiné“) a sumy všech píků eluovaných za leuprolidem (označena „agregáty“) a vyneseny do diagramu jako funkce časového průběhu eluee vzorku.
4. Vylučovací chromatografie SEC
Pro vybrané vzorky určené pro zkoušky stability se zjišťovaly plochy píků v procentech a molekulové hmotnosti isokratickou vylučovací chromatografií SEC za použití chlazeného automatického dávkovače (4 °C). Užité chromatografieké podmínky jsou uvedeny níže.
-9CZ 300378 B6
Podmínky chromatografie SEC
| Popis | Parametr |
| Kolona | Pharmacia Peptide, HR 10/30,10 x 300 mm |
| Průtok | 0,5 ml x min'1 |
| Vstřikovaný objem | 20 μΙ |
| Detekce | 210 nm |
| Retenční čas leuprolidu | asi 25 minut |
| Mobilní fáze | 100 mM fosforečnanu sodného, pH 2,0, 200 mM chloridu sodného, 30% acetonitril |
Znalost vnějšího objemu a celkového objemu kolony SEC byly pro výpočet molekulových vah 5 nezbytné. Pro stanovení vnějšího objemu a celkového objemu se použilo vysokomo leku lamího standardu BioRad a 0,1% acetonu. Zaznamenávaly se retenční časy pro první pík standardu
BioRad a acetonový pík a konvertovaly se na objemové jednotky níže uvedenými rovnicemi.
Protože tyto hodnoty jsou pro určitou kolonu SEC a určitý systém HPLC konstantní, bylo třeba vnější a celkový objem nově určit kdykoliv došlo ke změně na koloně SEC nebo systému HPLC. io Potom byly chromatografovány standardy a po nich následovaly vzorky testované na stabilitu.
Směs standardů obsahovala přibližně 0,2 mg/ml následujících peptidu: burs i n (molekulová hmotnost 449), WLFR peptid (molekulová hmotnost 619), angiotensin (molekulová hmotnost 1181), GRF (molekulová hmotnost 5108) a cytochrom C (molekulová hmotnost 12394). Tyto standardy byly zvoleny, protože jejich molekulové hmotnosti ohraničovaly (byly blízké - vyšší i nižší) molekulové hmotnosti leuprolidu a všechny měly bazické pl 9,8 až 11,0 podobně jako leuprolid.
Plochy píků v procentech byly zaznamenány pro všechny píky. Molekulové hmotnosti isolovaných sloučenin byly vypočteny za pomoci níže uvedených rovnic.
Vs = průtok (ml/min) x retenční čas píku vzorku (min)
Vo = průtok (ml/min) x retenční čas píku vnějšího objemu (min)
V, = průtok (ml/min) x retenční čas píku celkového objemu (min)
Kd-V.-V,
Vt-V0 kde:
Vs = objem standardu nebo vzorku
Vo = vnější objem
Vt = celkový objem
Pro každý pík peptidového standardu byl vypočítán Vs. S použitím hodnot pro V, a Vo vypočítaných dříve byl potom pro každý peptidový standard vypočítán Kd. Pro stanovení molekulových hmotností každého píku vzorků testovaných na stabilitu se užilo křivky lineární regrese v diagramu log molekulová hmotnost proti Kd-1. Rovněž byly zaznamenány % plochy píků vzorků testovaných na stabilitu.
5. Přístroje a materiály
Pro chromatografické analýzy RP-HPLC a SEC se použilo následujících přístrojů a materiálů:
-10CZ 300378 B6
HPLC systém spol. Waters Millenium sestávající z automatického dávkovače 717, čerpadla 626, regulátoru 6000S, detektoru 900 typu fotodiode „array“ (napojeného na počítač), refraktometrického detektoru 414 od spol. Waters Chromatography, Milford, Ma), trubičky pro HPLC (pozice 48 a 96) spol. Waters Chromatography, Milford, Ma),
HaiSil C 18, 120 A, 5 pm, kolona 4,6 x 250 mm HPLC od spol. Higgins Analytical, Mountain View, Ca)
Pharmacia Peptide, HR 10/30 SEC kolona od spol. Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ)
Následující příklady podáváme pro ilustraci tohoto vynálezu, ale v žádném případě nemají ío limitovat rozsah jeho platnosti.
Příklad 1
Urychlená zkouška stability formulací leuprolidacetátu
Podle výše uvedeného popisu byly připraveny formulace obsahující 40 % hmotnostních leupro15 lidacetátu (což je ekvivalent asi 37 % volné báze) ve vehikulu, a potom jim byly naplněny kontejnery implantovatelných systémů pro dlouhodobé uvolňování léčiv, rovněž výše popsaných.
Všechny kontejnery byly z titanu.
Tyto systémy s naplněnými kontejneiy byly podrobeny urychlenému stárnutí inkubací v pícce 20 (spol. Přecision Scientific nebo Thelco) při zvýšené teplotě 80 °C po dobu sedmi dnů. To odpovídá skladování při 37 °C během asi 1,5 roku nebo při pokojové teplotě (25 °C) asi čtyři roky.
Tyto vzorky byly analyzovány výše popsanými chromatografickými metodami RP-HPLC a SEC pro stanovení chemické a fyzikální stability formulací při urychleném stárnutí.
Výsledky uvedené v tabulce II ukazují, že tyto formulace byly schopny zachovat stabilitu LHRH příbuzné sloučeniny leuprolidu. Vždy se zachovalo nejméně 65 % leuprolidu.
Tabulka II
Stabilita formulací leuprolidacetátu v polárním aprotickém rozpouštědle po 7 dnech při 80 °C v titanovém kontejneru
| Formulace | % leuprolidu 7. dne |
| 40 % v DMSO | 92 |
| 40 % v DMSO/PEG (50/50) | 90 |
| 40 % v DMSO/PG (50/50) | 86 |
| 40 % v DMSO/PVP (50/50) | 93 |
| 40 % v DMF | 91 |
| 40 % v bezvodém DMSO | 89 |
Příklad 2
Zkouška stability ozářených formulaci leuprolidacetátu
Formulace 40% (hmot.) leuprolidacetátu v DMSO byly připraveny jak popsáno výše a plněny do kontejnerů systémů pro dlouhodobé uvolňování léků, rovněž stejně jak popsáno výše. Všechny kontejnery byly vyrobeny z titanu.
- 11 CZ 300378 B6
Naplněné systémy byly zaslány spol. Sterigenics (Tustín, Kalifornie), kde byly ozářeny paprsky gama (2,5 Megarad) použitím kobaltu 60 v centrální komoře fy Storigenics (Tustin) k ozáření typu „tote box“ na 3. stupni. Vzorky označené v tabulce III „studené“ byly dopraveny a ozářeny na suchém ledu. Potom byly vzorky podrobeny urychlenému stárnutí jako v příkladu 1. Vzorky byly odebírány nultý a sedmý den, analyzovány chromatografickými způsoby RP-HPLC a SEC jak popsáno výše pro zjištění chemické a fyzikální stability ozářených formulací.
Tabulka III
Stabilita polárních aprotických formulací 40 % (hmot.) leuprolidacetátu po ozáření gama io (2,5 Megarad) v titanových kontejnerech
| Formulace | Ozářeni | % leuprolídu 7. den (RP- HPLC) | SEC | |||
| 0. den | 7. den | |||||
| % monomeru | % dimeru/ trímeru | % monomeru | % dimeru/ trímeru | |||
| 40% v DMSO | ano | 100 | 98,1 | 0,5 | 97,7 | 1,9 |
| 40% v DMSO | ne | 90 | 100 | 0 | 98,5 | 1,1 |
| 40% v DMSO | studený | 99 | 99,1 | 0,2 | 98,3 | 1,4 |
| 40% v DMSO | ano | 95 | 99,1 | 0,8 | 95,3 | 2 |
| 40% v DMSO | ne | N.D. | 100 | 0 | 106,1 | 0 |
| 40% v DMSO | ano | 90 | 99,4 | 0,6 | 99,4 | 2,2 |
| 40% v DMSO | ne | 100 | 100 | 0 | 104 | 1 |
| 40% v DMSO | ano | 88 | 99,5 | 0,5 | 97,7 | 1,8 |
| 40% v DMSO | ano | 83 | 99,5 | 0,5 | 91,7 | 1,5 |
Výsledky uvedené v tabulce III ukazují, že tyto formulace leuprolidacetátu byly po ozáření stálé. Ve všech případech se zachovalo alespoň 65 % leuprolídu při nízké tvorbě agregátů.
Příklad 3
Urychlené zkoušky dlouhodobé stability formulací leuprolidacetátu.
Byly připraveny roztoky 40% (hmot.) leuprolidacetátu v DMSO, naplněny do kontejnerů, skladovány 2 měsíce při 80 °C a analyzovány jak popsáno výše. Výsledky prezentované v obrázcích 1 (RP-HPLC) a 2 (SEC) ukazují, že se zachovalo 81,1 % leuprolídu, pouze 14,6% se změnilo chemickou degradací a 5,1 % fyzikální agregací.
Roztoky leuprolidacetátu se připravily, plnily do kontejnerů, skladovaly při 80 °C 6 měsíců a analyzovaly jak popsáno výše. Obrázek 4 ukazuje graf leuprolídu a produktů jeho chemické a fyzikální degradace evidovaných po šestí měsících, z kterého vyplývá, že se dohledal všechen peptidický materiál, s nímž se pokus začal a že tyto formulace vykázaly dobrou stabilitu při 80 °C. Suma všech tří těchto složek se zde prezentuje jako „mass balance“. Obrázek 5 je diagram přirozeného logaritmu těchto údajů a ukazuje, že tyto formulace vykazovaly v celém testovaném teplotním rozsahu lineární kinetiku.
- 12CZ 300378 B6
V obrázku 6 se ukazuje chemická stabilita roztoků 40% leuprolidacetátu připravených a analyzovaných jak popsáno výše. Po devíti měsících při 37 °C se zachovalo více než 90 % (93,5 %) leuprolidu a vzniklo méně než 5 % (2,9 %) produktů chemické degradace (v obrázku označených „early“) a méně než 5 % (2,3 %) produktů fyzikální degradace (označených jako „latě“) zjištěných způsobem RP-HPLC ale v dobré shodě s výsledky chromatografie SEC.
Byly připraveny roztoky 40% (hmot.) leuprolidacetátu v DMSO, umístěny v kontejnerech, skladovány při 37, 50, 65 a 80 °C a analyzovány s použitím výše popsaného způsobu RP-HPLC. Výsledky byly vypočítány a popsány v: Physical Pharmacy: Physical Chemical Priciples in the io Pharmaceutical Sciences, 3. edition, Martin a další, kapitola 14 (1983) a dokázaly, že úbytek leuprolidu z formulací v DMSO byl nelineární. Údaje jsou uvedeny níže a v obrázku 3 se prezentují jako Arrheniův graf.
Protože Arrheniovy grafy formulací v DMSO skladovaných při 80 °C ukázaly, že úbytek 15 leuprolidu byl nelineární, použilo se pro výpočet to těchto formulací pro 14,4 měsíce při 37 °C údajů o stabilitě získaných při 37 °C.
| DMSO | ||
| °C | Kobs (měsíce'1) | ti/2(měsíce) |
| 37 | 7,29 x IO’3 | 95,1 |
| 50 | 9,74 x 10‘3 | 71,2 |
| 65 | 2,48 x 10'2 | 27,9 |
| 80 | 0,108 | M |
Ea = nelineární
Příklad 4
Zkouška stability formulací leuprolidacetátu v DMSO/voda
Formulace 40% (hmot.) leuprolidacetátu v DMSO, DMSO/voda (95:5, 90:10, 70:30, 50:50 a 30:70) a ve vodě byly připraveny jak popsáno výše a sedm dní inkubovány při 80 °C. V nultém a sedmém dni byla provedena analýza IC spektrometrem vybaveným Fourierovou transformací signálu jako detektorem (FTIR).
Výsledky ukázaly, že toto urychlené stárnutí způsobilo u všech zkoušených formulací jen velmi malé změny strukturální konformace leuprolidu. Všeobecně platí, že ve formulacích s DMSO měly peptidové struktury převážně charakter nepravidelné spirály nebo α-helix, zatímco ve vodných formulacích měly převážně ploché β-struktury skládaného listu.
Modifikace výše uvedených způsobů realizace různých provedení tohoto vynálezu budou odborníkům na základě v tomto vynálezu uvedených poučení zřejmé. Výše uvedené příklady nemají omezující charakter, ale pouze představují příklady vynálezu, jehož rozsah je definován následujícími nároky.
Claims (17)
- 40 1. Stabilní nevodná formulace peptidové sloučeniny, vyznačující se tím, že obsahuje:a) sloučeninu příbuznou LHRH; a- 13CZ 300378 B6b) nejméně jedno polární aprotické rozpouštědlo vybrané ze skupiny sestávající z DMSO a DMF, přičemž uvedená formulace je stabilní při 37 °C nejméně 3 měsíce,
- 2. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje nejméně asi 10 % 5 hmotnostních peptidové sloučeniny.
- 3. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje nejméně asi 30 % hmotnostních peptidové sloučeniny.io
- 4. Formulace podle nároků 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že uvedená peptidová sloučenina se vybere ze skupiny sestávající z leuprolidu, LHRH, nafarelinu a goserelínu.
- 5. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že je při 80 °C stabilní nejméně 2 měsíce.
- 6. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že je při 37 °C stabilní nejméně jeden rok.
- 7. Formulace podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že 20 je přizpůsobena pro aplikaci v implantovatelných zařízeních pro uvolňování léčiva.
- 8. Formulace podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že dále obsahuje nevodné protické rozpouštědlo.25
- 9. Formulace podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že uvedené polární aprotické rozpouštědlo vykazuje antigelační efekt.
- 10. Formulace podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že sestává hlavně z v podstatě 30 až 50 % hmotnostních ze sloučeniny příbuzné LHRH v DMSO.
- 11. Formulace podle nároku 9, vyznačující se tím, že sestává hlavně z leuprolidu a DMSO v poměru 370 mg leuprolidu v 1 ml DMSO.
- 12. Formulace podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že 35 je po ozáření stabilní.
- 13. Způsob přípravy stabilní nevodné formulace podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že zahrnuje rozpuštění sloučeniny příbuzné LHRH v nejméně jednom polárním aprotickém rozpouštědle vybraném ze skupiny sestávající z DMSO a DMF.
- 14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že když rozpouštědlem je DMSO postup je prováděn v prostředí s nízkou vlhkostí.
- 15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že prostředí s nízkou vlhkostí 45 představuje suchý dusík.
- 16. Formulace podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 pro léčení nemocí.
- 17. Formulace podle nároku 16, kde uvedenou nemocí je rakovina prostaty.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2269996P | 1996-07-03 | 1996-07-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ300378B6 true CZ300378B6 (cs) | 2009-05-06 |
Family
ID=21810971
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0434098A CZ299464B6 (cs) | 1996-07-03 | 1997-07-01 | Implantovatelný systém pro dodávání léciva, zpusob jeho prípravy a použití formulace peptidové slouceniny |
| CZ20070287A CZ300378B6 (cs) | 1996-07-03 | 1997-07-01 | Stabilní nevodná formulace peptidové slouceniny a zpusob její prípravy |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0434098A CZ299464B6 (cs) | 1996-07-03 | 1997-07-01 | Implantovatelný systém pro dodávání léciva, zpusob jeho prípravy a použití formulace peptidové slouceniny |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5932547A (cs) |
| EP (2) | EP1208846B1 (cs) |
| JP (2) | JP2000515131A (cs) |
| CN (4) | CN101116742A (cs) |
| AR (1) | AR007714A1 (cs) |
| AT (2) | ATE263570T1 (cs) |
| AU (1) | AU739169B2 (cs) |
| BR (1) | BR9710132A (cs) |
| CA (1) | CA2259557A1 (cs) |
| CO (1) | CO4870762A1 (cs) |
| CY (1) | CY2486B1 (cs) |
| CZ (2) | CZ299464B6 (cs) |
| DE (2) | DE69728582T2 (cs) |
| DK (2) | DK1208846T3 (cs) |
| ES (2) | ES2215967T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9904270A3 (cs) |
| ID (2) | ID19718A (cs) |
| IL (3) | IL127771A0 (cs) |
| MY (1) | MY128850A (cs) |
| NO (2) | NO322514B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ333294A (cs) |
| PL (1) | PL189015B1 (cs) |
| PT (2) | PT921808E (cs) |
| RO (1) | RO119863B1 (cs) |
| RU (1) | RU2203084C2 (cs) |
| SK (1) | SK283926B6 (cs) |
| TW (1) | TW584562B (cs) |
| WO (1) | WO1998000158A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA975941B (cs) |
Families Citing this family (85)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2686899B1 (fr) | 1992-01-31 | 1995-09-01 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux polypeptides biologiquement actifs, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| US5932547A (en) * | 1996-07-03 | 1999-08-03 | Alza Corporation | Non-aqueous polar aprotic peptide formulations |
| MY125870A (en) * | 1997-07-25 | 2006-08-30 | Alza Corp | Osmotic delivery system flow modulator apparatus and method |
| GB2344287A (en) * | 1998-12-03 | 2000-06-07 | Ferring Bv | Controlled release pharmaceutical formulation |
| US7919109B2 (en) | 1999-02-08 | 2011-04-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicles |
| US7258869B1 (en) * | 1999-02-08 | 2007-08-21 | Alza Corporation | Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicle |
| US8119159B2 (en) * | 1999-02-22 | 2012-02-21 | Merrion Research Iii Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| US7658938B2 (en) | 1999-02-22 | 2010-02-09 | Merrion Reasearch III Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| US20070148228A1 (en) * | 1999-02-22 | 2007-06-28 | Merrion Research I Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| EP1983055A1 (en) | 2000-04-12 | 2008-10-22 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| CA2406790C (en) | 2000-04-19 | 2009-07-07 | Genentech, Inc. | Sustained release formulations |
| US8470359B2 (en) | 2000-11-13 | 2013-06-25 | Qlt Usa, Inc. | Sustained release polymer |
| EP1372729B1 (en) * | 2001-02-23 | 2009-04-08 | Genentech, Inc. | Erodible polymers for injection |
| ES2554106T3 (es) * | 2001-06-21 | 2015-12-16 | Genentech, Inc. | Formulación de liberación sostenida |
| DK1463751T3 (da) | 2001-12-21 | 2013-08-26 | Human Genome Sciences Inc | Albuminfusionsproteiner. |
| US20050009739A1 (en) * | 2002-02-14 | 2005-01-13 | Wei Wang | Formulation strategies in stabilizing peptides in organic solvents and in dried states |
| CN1668279A (zh) * | 2002-06-17 | 2005-09-14 | 阿尔萨公司 | 具有包含分散在液体载体中的渗透物质的早期零级推动力动力系统的渗透递送体系 |
| CN1726008A (zh) * | 2002-12-19 | 2006-01-25 | 阿尔萨公司 | 用于从植入装置中传递的稳定的非水单相凝胶及其制剂 |
| US7731947B2 (en) * | 2003-11-17 | 2010-06-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle |
| AU2003299795A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-22 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Intracutaneous injection |
| CA2513213C (en) | 2003-01-22 | 2013-07-30 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| TW200507893A (en) * | 2003-03-31 | 2005-03-01 | Alza Corp | Osmotic pump with means for dissipating internal pressure |
| EP1610761A2 (en) * | 2003-03-31 | 2006-01-04 | Alza Corporation | Osmotic delivery system and method for decreasing start-up times for osmotic delivery systems |
| DE602004031011D1 (de) * | 2003-04-25 | 2011-02-24 | Boston Scient Scimed Inc | Feste arzneimittelformulierung und vorrichtung zu ihrer aufbewahrung und kontrollierten abgabe |
| US8008255B2 (en) * | 2003-05-30 | 2011-08-30 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for enhanced transmucosal delivery of peptides and proteins |
| RU2006118808A (ru) * | 2003-10-31 | 2007-12-10 | Алза Корпорейшн (Us) | Осмотический насос с самоудерживающейся, выполненной с возможностью быстрого пуска мембранной пробкой |
| CN1874763A (zh) * | 2003-11-06 | 2006-12-06 | 阿尔扎公司 | 与可植入渗透泵一起使用的模块化吸入速率减小器 |
| FI116942B (fi) * | 2004-05-10 | 2006-04-13 | Biohit Oyj | Proteiini- ja peptidistabilointi |
| US20050266087A1 (en) * | 2004-05-25 | 2005-12-01 | Gunjan Junnarkar | Formulations having increased stability during transition from hydrophobic vehicle to hydrophilic medium |
| US20060039949A1 (en) * | 2004-08-20 | 2006-02-23 | Nycz Jeffrey H | Acetabular cup with controlled release of an osteoinductive formulation |
| US20060045902A1 (en) * | 2004-09-01 | 2006-03-02 | Serbousek Jon C | Polymeric wrap for in vivo delivery of osteoinductive formulations |
| US20060057184A1 (en) * | 2004-09-16 | 2006-03-16 | Nycz Jeffrey H | Process to treat avascular necrosis (AVN) with osteoinductive materials |
| US8137664B2 (en) * | 2005-02-02 | 2012-03-20 | Sdgi Holdings, Inc. | Method and kit for repairing a defect in bone |
| WO2006083761A2 (en) * | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Alza Corporation | Solvent/polymer solutions as suspension vehicles |
| US20060263433A1 (en) * | 2005-02-03 | 2006-11-23 | Ayer Rupal A | Suspension formulation of interferon |
| US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
| US7959938B2 (en) * | 2005-03-15 | 2011-06-14 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Polyoxaester suspending vehicles for use with implantable delivery systems |
| ES2365410T3 (es) * | 2005-04-08 | 2011-10-04 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Formulaciones farmacéuticas que comprenden péptido de incretina y un disolvente polar aprótico. |
| US20070015689A1 (en) * | 2005-06-23 | 2007-01-18 | Alza Corporation | Complexation of metal ions with polypeptides |
| AU2006330526B2 (en) * | 2005-12-22 | 2012-09-27 | Oakwood Laboratories, Llc | Sublimable sustained release delivery system and method of making same |
| CA2648594C (en) * | 2006-04-07 | 2012-10-16 | Merrion Research Iii Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| ES2351527T3 (es) | 2006-05-30 | 2011-02-07 | Intarcia Therapeutics, Inc | Modulador de flujo en dos piezas con conducto interno para un sistema osmótico de administración. |
| JP2009539862A (ja) * | 2006-06-09 | 2009-11-19 | メリオン リサーチ Ｉｉｉ リミテッド | 強化剤を含む固体経口投与剤形 |
| PT2359808E (pt) | 2006-08-09 | 2013-08-28 | Intarcia Therapeutics Inc | Sistemas de entrega osmótica e montagens de pistão |
| AU2008244523B2 (en) * | 2007-04-23 | 2012-02-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof |
| JP5658031B2 (ja) | 2007-06-22 | 2015-01-21 | ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム | 薄膜凍結による安定したサブミクロンのペプチド又はタンパク質粒子の形成 |
| AU2008297954A1 (en) * | 2007-09-11 | 2009-03-19 | Mondobiotech Laboratories Ag | Minigastrin as a therapeutic agent |
| CA2726861C (en) * | 2008-02-13 | 2014-05-27 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
| CN107096012A (zh) * | 2008-05-07 | 2017-08-29 | 诺和诺德股份有限公司 | 肽的组合物及其制备方法 |
| US20100015240A1 (en) * | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Danielle Biggs | Process for preparing microparticles containing bioactive peptides |
| US20120213846A1 (en) | 2008-08-15 | 2012-08-23 | Forest Laboratories Holdings Limited | Stable Solid Formulation of a GC-C Receptor Agonist Polypeptide Suitable for Oral Administration |
| EP2161030A1 (en) * | 2008-09-09 | 2010-03-10 | Rijksuniversiteit te Groningen | Oxytocin formulations and uses thereof |
| AU2009303905B2 (en) * | 2008-10-15 | 2015-01-22 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Highly concentrated drug particles, formulations, suspensions and uses thereof |
| WO2010056657A2 (en) | 2008-11-16 | 2010-05-20 | Board Of Regents, The Univesity Of Texas System | Low viscosity highly concentrated suspensions |
| CA2751854A1 (en) * | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Merrion Research Iii Limited | Composition and drug delivery of bisphosphonates |
| JP2013501071A (ja) | 2009-08-06 | 2013-01-10 | アイロンウッド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | リナクロチドを含む処方物 |
| EP3735944A1 (en) | 2009-09-28 | 2020-11-11 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery |
| US20110182985A1 (en) * | 2010-01-28 | 2011-07-28 | Coughlan David C | Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof |
| CA2790213A1 (en) | 2010-02-17 | 2011-08-25 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Treatments for gastrointestinal disorders |
| US9089484B2 (en) * | 2010-03-26 | 2015-07-28 | Merrion Research Iii Limited | Pharmaceutical compositions of selective factor Xa inhibitors for oral administration |
| WO2012012460A1 (en) | 2010-07-19 | 2012-01-26 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Stable glucagon formulations for the treatment of hypoglycemia |
| CA3040415A1 (en) | 2010-08-11 | 2012-02-16 | Forest Laboratories Holdings Limited | Stable formulations of linaclotide |
| CN103476419A (zh) | 2011-01-07 | 2013-12-25 | 梅里翁第三研究有限公司 | 口服投药的含铁药物组合物 |
| US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
| EA028572B1 (ru) | 2011-03-10 | 2017-12-29 | Ксерис Фармасьютикалс, Инк. | Стабильная композиция для парентеральной инъекции и способы ее получения и использования |
| JP6312592B2 (ja) | 2011-08-17 | 2018-04-18 | アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 消化器疾患の治療 |
| SG11201401921YA (en) * | 2011-10-31 | 2014-05-29 | Xeris Pharmaceuticals Inc | Formulations for the treatment of diabetes |
| US9207513B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-12-08 | The Regents Of The University Of California | Nanocrystal-polymer nanocomposite electrochromic device |
| US9125805B2 (en) | 2012-06-27 | 2015-09-08 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Stable formulations for parenteral injection of small molecule drugs |
| US9018162B2 (en) | 2013-02-06 | 2015-04-28 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Methods for rapidly treating severe hypoglycemia |
| US20170007675A1 (en) * | 2014-02-06 | 2017-01-12 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Stable peptide formulations and methods for preparation |
| US11129940B2 (en) | 2014-08-06 | 2021-09-28 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Syringes, kits, and methods for intracutaneous and/or subcutaneous injection of pastes |
| US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
| ES2975708T3 (es) | 2015-01-29 | 2024-07-12 | Novo Nordisk As | Comprimidos que comprenden agonista del GLP-1 y recubrimiento entérico |
| CN113598842A (zh) | 2015-06-03 | 2021-11-05 | 因塔西亚制药公司 | 植入物放置和移除系统 |
| US9649364B2 (en) | 2015-09-25 | 2017-05-16 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Methods for producing stable therapeutic formulations in aprotic polar solvents |
| US11590205B2 (en) | 2015-09-25 | 2023-02-28 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Methods for producing stable therapeutic glucagon formulations in aprotic polar solvents |
| KR20240037175A (ko) | 2016-05-16 | 2024-03-21 | 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 | 글루카곤-수용체 선택적 폴리펩티드 및 이들의 이용 방법 |
| USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
| USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
| CN110225762A (zh) | 2017-01-03 | 2019-09-10 | 因塔西亚制药公司 | 包括glp-1受体激动剂的连续施用和药物的共同施用的方法 |
| EP4378463A3 (en) | 2017-06-02 | 2024-10-23 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Precipitation resistant small molecule drug formulations |
| AR112480A1 (es) | 2017-08-24 | 2019-10-30 | Novo Nordisk As | Composiciones de glp-1 y sus usos |
| TWI878456B (zh) | 2020-02-18 | 2025-04-01 | 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 | Glp-1組成物及其用途 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1098151A (en) * | 1963-12-09 | 1968-01-10 | Crown Zellerbach Corp | Membrane penetrant compositions comprising dialkyl sulfoxides |
| GB2008403A (en) * | 1977-11-04 | 1979-06-06 | Christie R B Parsons J A | Peptide Compositions |
| GB2119248A (en) * | 1982-04-28 | 1983-11-16 | John Kenneth Mcmullen | Insulin formulations and method of producing them |
| WO1994019020A1 (en) * | 1993-02-23 | 1994-09-01 | Genentech, Inc. | Excipient stabilization of polypeptides treated with organic solvents |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3914412A (en) * | 1973-10-11 | 1975-10-21 | Abbott Lab | {8 Des{13 Gly{9 {0 10 -Gn{13 RH nonapeptide amide analogs in position 6 having ovulation-inducing activity |
| US4547370A (en) * | 1983-11-29 | 1985-10-15 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH Antagonists |
| US4661472A (en) * | 1985-05-09 | 1987-04-28 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH antagonists IX |
| US4897256A (en) * | 1986-11-25 | 1990-01-30 | Abbott Laboratories | LHRH analog formulations |
| US4851385A (en) * | 1987-07-15 | 1989-07-25 | Indiana University Foundation | LHRH antagonist analogs having low histamine-release activity |
| US4800191A (en) * | 1987-07-17 | 1989-01-24 | Schally Andrew Victor | LHRH antagonists |
| DE3886880T2 (de) * | 1987-10-15 | 1994-07-14 | Syntex Inc | Pulverförmige Zubereitungen zur intranasalen Verabreichung von Polypeptiden. |
| US5110596A (en) * | 1988-12-13 | 1992-05-05 | Alza Corporation | Delivery system comprising means for delivering agent to livestock |
| US5057318A (en) * | 1988-12-13 | 1991-10-15 | Alza Corporation | Delivery system for beneficial agent over a broad range of rates |
| US5034229A (en) * | 1988-12-13 | 1991-07-23 | Alza Corporation | Dispenser for increasing feed conversion of hog |
| US4980163A (en) * | 1989-03-01 | 1990-12-25 | Public Health Research Institute Of The City Of New York | Novel bacteriocin compositions for use as enhanced broad range bactericides and methods of preventing and treating microbial infection |
| US5158761A (en) * | 1989-04-05 | 1992-10-27 | Toko Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha | Spray gel base and spray gel preparation using thereof |
| RU2008354C1 (ru) * | 1991-03-13 | 1994-02-28 | Данилевич Василий Николаевич | Способ хранения препарата протеиназ |
| DE4117507A1 (de) * | 1991-05-24 | 1992-11-26 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von n(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-substituierten lysin-derivaten |
| AU5018693A (en) * | 1992-09-21 | 1994-04-12 | Upjohn Company, The | Sustained-release protein formulations |
| TW333456B (en) * | 1992-12-07 | 1998-06-11 | Takeda Pharm Ind Co Ltd | A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide. |
| DE4320201A1 (de) * | 1993-06-18 | 1995-01-12 | Asta Medica Ag | Verwendung von Cetrorelix und weiteren Nona- und Dekapeptiden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Aids und zur Wachstumsstimulation |
| US5413990A (en) * | 1993-08-06 | 1995-05-09 | Tap Pharmaceuticals Inc. | N-terminus modified analogs of LHRH |
| DK1238657T3 (da) * | 1996-02-02 | 2005-01-17 | Alza Corp | Vedvarende frigivelse af et aktivt middel ved anvendelse af et implanterbart system |
| US5932547A (en) * | 1996-07-03 | 1999-08-03 | Alza Corporation | Non-aqueous polar aprotic peptide formulations |
-
1997
- 1997-06-13 US US08/874,233 patent/US5932547A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-01 PL PL97330927A patent/PL189015B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 RO RO98-01771A patent/RO119863B1/ro unknown
- 1997-07-01 CN CNA2006101493995A patent/CN101116742A/zh active Pending
- 1997-07-01 DK DK02075347T patent/DK1208846T3/da active
- 1997-07-01 WO PCT/US1997/011450 patent/WO1998000158A1/en not_active Ceased
- 1997-07-01 PT PT97932416T patent/PT921808E/pt unknown
- 1997-07-01 DE DE69728582T patent/DE69728582T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-01 BR BR9710132A patent/BR9710132A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-07-01 RU RU99102245/14A patent/RU2203084C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 IL IL12777197A patent/IL127771A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 CZ CZ0434098A patent/CZ299464B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 AT AT02075347T patent/ATE263570T1/de active
- 1997-07-01 CN CNA2004100926181A patent/CN1636589A/zh active Pending
- 1997-07-01 AU AU35879/97A patent/AU739169B2/en not_active Ceased
- 1997-07-01 CZ CZ20070287A patent/CZ300378B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 DK DK97932416T patent/DK0921808T3/da active
- 1997-07-01 HU HU9904270A patent/HUP9904270A3/hu unknown
- 1997-07-01 SK SK1797-98A patent/SK283926B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 JP JP10504401A patent/JP2000515131A/ja not_active Withdrawn
- 1997-07-01 AT AT97932416T patent/ATE224199T1/de active
- 1997-07-01 EP EP02075347A patent/EP1208846B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-01 EP EP97932416A patent/EP0921808B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-01 DE DE69715639T patent/DE69715639T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-01 CN CN2011104119069A patent/CN102512658A/zh active Pending
- 1997-07-01 PT PT02075347T patent/PT1208846E/pt unknown
- 1997-07-01 ES ES02075347T patent/ES2215967T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-01 ES ES97932416T patent/ES2181010T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-01 CA CA002259557A patent/CA2259557A1/en not_active Abandoned
- 1997-07-01 CN CNA200810087659XA patent/CN101239179A/zh active Pending
- 1997-07-01 NZ NZ333294A patent/NZ333294A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-02 AR ARP970102965A patent/AR007714A1/es active IP Right Grant
- 1997-07-03 ID IDP972314A patent/ID19718A/id unknown
- 1997-07-03 ZA ZA9705941A patent/ZA975941B/xx unknown
- 1997-07-03 ID IDP20010116A patent/ID28822A/id unknown
- 1997-07-03 TW TW086109386A patent/TW584562B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-07-03 CO CO97037099A patent/CO4870762A1/es unknown
- 1997-09-25 MY MYPI97002995A patent/MY128850A/en unknown
-
1998
- 1998-12-30 NO NO19986207A patent/NO322514B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-04-19 US US09/293,839 patent/US6124261A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-02-28 US US09/514,951 patent/US6235712B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-12-01 CY CY0400086A patent/CY2486B1/xx unknown
-
2005
- 2005-09-19 IL IL170958A patent/IL170958A/en not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-30 NO NO20063870A patent/NO20063870L/no not_active Application Discontinuation
- 2006-10-23 IL IL178824A patent/IL178824A/en not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-11-13 JP JP2008290583A patent/JP2009073852A/ja active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1098151A (en) * | 1963-12-09 | 1968-01-10 | Crown Zellerbach Corp | Membrane penetrant compositions comprising dialkyl sulfoxides |
| GB2008403A (en) * | 1977-11-04 | 1979-06-06 | Christie R B Parsons J A | Peptide Compositions |
| GB2119248A (en) * | 1982-04-28 | 1983-11-16 | John Kenneth Mcmullen | Insulin formulations and method of producing them |
| WO1994019020A1 (en) * | 1993-02-23 | 1994-09-01 | Genentech, Inc. | Excipient stabilization of polypeptides treated with organic solvents |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ300378B6 (cs) | Stabilní nevodná formulace peptidové slouceniny a zpusob její prípravy | |
| RU2203085C2 (ru) | Стабильный неводный препарат пептидного соединения, способ его получения и способ лечения гормон-зависимого заболевания у субъекта | |
| US5916582A (en) | Aqueous formulations of peptides | |
| US5981489A (en) | Non-aqueous protic peptide formulations | |
| KR100593221B1 (ko) | 비수성극성비양성자성펩타이드제제 | |
| KR100517091B1 (ko) | 펩티드의수성제제 | |
| AU775395B2 (en) | Non-aqueous polar aprotic peptide formulations | |
| KR100594519B1 (ko) | 비수성양성자성펩티드제제 | |
| HK1124244A (en) | Non-aqueous polar aprotic peptide formulations | |
| AU5770501A (en) | Aqueous formulations of peptides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120701 |