CZ299464B6 - Implantovatelný systém pro dodávání léciva, zpusob jeho prípravy a použití formulace peptidové slouceniny - Google Patents
Implantovatelný systém pro dodávání léciva, zpusob jeho prípravy a použití formulace peptidové slouceniny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299464B6 CZ299464B6 CZ0434098A CZ434098A CZ299464B6 CZ 299464 B6 CZ299464 B6 CZ 299464B6 CZ 0434098 A CZ0434098 A CZ 0434098A CZ 434098 A CZ434098 A CZ 434098A CZ 299464 B6 CZ299464 B6 CZ 299464B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- drug delivery
- delivery system
- formulation
- leuprolide
- peptide
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 110
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 108
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 97
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 75
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 30
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 claims abstract 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 126
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 claims description 77
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 claims description 75
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 claims description 74
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 9
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 8
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 8
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 8
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 6
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 claims description 5
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 claims description 5
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 claims description 5
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 claims description 5
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 claims description 5
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 claims description 4
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 claims description 4
- 102400000932 Gonadoliberin-1 Human genes 0.000 claims description 4
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 claims description 4
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 101500026183 Homo sapiens Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims description 4
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 claims description 4
- 102400001103 Neurotensin Human genes 0.000 claims description 4
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 claims description 4
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001442 gonadorelin Drugs 0.000 claims description 4
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 claims description 4
- 108700020746 histrelin Proteins 0.000 claims description 4
- 229960002193 histrelin Drugs 0.000 claims description 4
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002333 nafarelin Drugs 0.000 claims description 4
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 claims description 4
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 108700020627 fertirelin Proteins 0.000 claims description 3
- DGCPIBPDYFLAAX-YTAGXALCSA-N fertirelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 DGCPIBPDYFLAAX-YTAGXALCSA-N 0.000 claims description 3
- 229950001491 fertirelin Drugs 0.000 claims description 3
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 claims description 2
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 claims description 2
- LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 52906-92-0 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 claims description 2
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 claims description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 claims description 2
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 claims description 2
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 claims description 2
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 claims description 2
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 claims description 2
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 claims description 2
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 claims description 2
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 claims description 2
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 claims description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 claims description 2
- 101800002068 Galanin Proteins 0.000 claims description 2
- 102400001370 Galanin Human genes 0.000 claims description 2
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 claims description 2
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 claims description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 2
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 2
- 102400001357 Motilin Human genes 0.000 claims description 2
- 101800002372 Motilin Proteins 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 claims description 2
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 claims description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 claims description 2
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 claims description 2
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 claims description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 claims description 2
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 claims description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 claims description 2
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N molport-023-220-247 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CN)[C@@H](C)O)C1=CNC=N1 SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 claims description 2
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 claims description 2
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims 5
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 claims 5
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 claims 5
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 102400000113 Calcitonin Human genes 0.000 claims 1
- 241000283891 Kobus Species 0.000 claims 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 claims 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 abstract description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 20
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 17
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 14
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 11
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 11
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 10
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 10
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 7
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 7
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 5
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 5
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 102000018690 Trypsinogen Human genes 0.000 description 4
- 108010027252 Trypsinogen Proteins 0.000 description 4
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 4
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 4
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 4
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 3
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 3
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 3
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- -1 LHRH Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003330 sporicidal effect Effects 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 2
- ADHFFUOAOLWHGU-JPDUFPOXSA-N (2s)-2-[[(2s)-4-amino-2-[[(2s,3r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]propanoyl]amino]hexanoyl]a Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C1=CC=CC=C1 ADHFFUOAOLWHGU-JPDUFPOXSA-N 0.000 description 1
- OEYNWAWWSZUGDU-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypropane-1,2-diol Chemical compound COC(O)C(C)O OEYNWAWWSZUGDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIBAKBGYJUCGDL-UHFFFAOYSA-N 2,6-diamino-n-[1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]hexanamide Chemical compound NCCCCC(N)C(=O)NC(C(=O)NCC(N)=O)CC1=CN=CN1 DIBAKBGYJUCGDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 102400000748 Beta-endorphin Human genes 0.000 description 1
- 101800005049 Beta-endorphin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400001244 Cerebellin Human genes 0.000 description 1
- 101800001299 Cerebellin Proteins 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-OUBTZVSYSA-N Cobalt-60 Chemical compound [60Co] GUTLYIVDDKVIGB-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102400000242 Dynorphin A(1-17) Human genes 0.000 description 1
- 108010065372 Dynorphins Proteins 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UPRWQSQENCASAD-HBBGHHHDSA-N Gonadorelin hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 UPRWQSQENCASAD-HBBGHHHDSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001436793 Meru Species 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 102400000096 Substance P Human genes 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- NGCGMRBZPXEPOZ-HBBGHHHDSA-N acetic acid;(2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)- Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 NGCGMRBZPXEPOZ-HBBGHHHDSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 108010041395 alpha-Endorphin Proteins 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- WOPZMFQRCBYPJU-NTXHZHDSSA-N beta-endorphin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WOPZMFQRCBYPJU-NTXHZHDSSA-N 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 108010026970 bursopoietin Proteins 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- JMNJYGMAUMANNW-FIXZTSJVSA-N dynorphin a Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 JMNJYGMAUMANNW-FIXZTSJVSA-N 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- 229960005122 gonadorelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960001718 gonadorelin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940076701 hydro 35 Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940087857 lupron Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 208000006155 precocious puberty Diseases 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- NXSIJWJXMWBCBX-NWKQFZAZSA-N α-endorphin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 NXSIJWJXMWBCBX-NWKQFZAZSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Rešení se týká implantovatelného systému pro dodávání léciva zahrnující stabilní nevodnou formulacipeptidové slouceniny, který zahrnuje a) nejméne jednu peptidovou slouceninu s vyloucením inzulinu; a b) nejméne jedno polární aprotické rozpouštedlo,pricemž uvedená formulace je stabilní pri 37 .degree.C nejméne 3 mesíce. Zpusob prípravy systému pro dodávání léciva zahrnuje rozpuštení nejméne jedné peptidové slouceniny v nejméne jednom polárním aprotickém rozpouštedle.
Description
způsob jeho přípravy a použití formulace peptidové sloučeniny (57) Anotace:
Řešení se týká implantovatelného systému pro dodávání léčiva zahrnující stabilní nevodnou formulaci peptidové sloučeniny, který zahrnuje a) nejméně jednu peptidovou sloučeninu s vyloučením inzulínu; a b) nejméně jedno polární aprotické rozpouštědlo, přičemž uvedená formulace je stabilní při 37 °C nejméně 3 měsíce. Způsob přípravy systému pro dodávání léčiva zahrnuje rozpuštěni nejméně jedné peptidové sloučeniny v nejméně jednom polárním aprotickém rozpouštědle.
Z 299464 B6
doba (městce)
Implantovatelný systém pro dodávání léčiva, způsob jeho přípravy a použití formulace peptidové sloučeniny
Oblast techniky
Tento vynález se týká implantovatelného systému pro dodávání léčiva zahrnující stabilní nevodné aprotické formulace peptidových sloučenin způsobu jeho přípravy a použití těchto formulací.
Dosavadní stav techniky
Spouštěcí hormon luteinizačního hormonu (LHRH), známý také jako spouštěcí hormon gonadotropinu (GnRH) je dekapeptid se strukturou:
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2.
Je vylučován hypothalamem a váže se na receptory hypoíýzy, přičemž uvolňuje luteinizační hormon (LH) a hormon stimulující folikul (FSH), LH a FSH stimulují gonády k syntéze steroid20 nich hormonů. Jsou známy četné analogy LHRH včetně peptidů příbuzných LHRH, které fungují jako agonisty a takové, které fungují jako antagonisty (viz odkazy: Zoladex (goserelinacetátový implantát), Physician's Desk Reference, 50. edice, s. 2858-2861, r. 1996; patent US 3 914 412, vydaný 21.10.1975; patent US 4 547 370, vydaný 15.10.1985; patent US 4 661 472, vydaný 28.4.1987; patent US 4 689 396, vydaný 25.8.1987; patent US 4 851 385, vydaný 25.7.1989;
patent US 5 198 533, vydaný 30.3.1993; patent US 5 480 868, vydaný 2.1.1996; WO 92/20 711, zveřejněný 26.11.1992; WO 95/00 168, zveřejněný 5.1.1995; WO 95/04 540, zveřejněný 6.2.1995; „Stabilita gonadorelinu a triptorelinu ve vodném roztoku“, V.J.Helm, B.W.Muller, Pharmaceutical Research, 7/12, s. 1253 - 1256, r. 1990; „Nový degradační produkt Des-Gly10NH2LH-RH-ethylamidu (fertirelinu) ve vodném roztoku“, J.Okada, T.Seo, F.Kasahara,
K.Takeda, S.Kondo, J. of Pharmaceutical Sciences, 80/2, s. 167-170, r. 1991; „Charakterizace produktu rozpouštědlové degradace histrelinu, agonisty spouštěcího hormonu luteinizačního hormonu (LHRH)“, A.R.Oyler, R.E.Naldi, J.R.LLoyd, D.A.Graden, C.J.Shaw, M.L.Cotter, J. of Pharmaceutical Sciences, 80/3, s. 271-275, r. 1991; „Parenterální peptidové formulace: chemické a fyzikální vlastnosti nativního spouštěcího hormonu luteinizačního hormonu (LHRH) a hydro35 fobních analogů ve vodném roztoku“, M.F.Powell, L.M.Sanders, A.Rogerson, V.Si, Pharmaceutical Research, 8/10, s. 1258 - 1263, r. 1991).
LHRH analogy jsou známy tím, že jsou použitelné při léčbě nemocí na hormonech závislých jako je rakovina prostaty, benigní zbytnění prostaty, endometrióza, hysteromyom, metrofibrom, před40 časná puberta, rakovina prsu a jako antikoncepční prostředek (Patent US 5 480 868, vydaný 2.1.1996). Podávání léku s dlouhodobým uvolňováním je výhodné jak pro sloučeniny příbuzné agonistům LHRH, které při opakovaném podávání snižují počet dosažitelných receptorů takže produkce steroidních hormonů je potlačena, tak pro sloučeniny příbuzné antagonistům LHRH, které je třeba kontinuálně podávat pro trvalou inhibici vzniku endogenního LHRH. (Patent
US 5 480 868, vydaný 2.1.1996).
Trvalé parenterální uvolňování léčiv, zvláště léčiv na bázi peptidů, má mnohé výhody. Odborníkům je dobře známé použití implatovatelných systémů pro dlouhodobé uvolňování velkého množství léčiv nebo jiných příznivé působících činidel. Typické přístroje jsou popsány například v patentech US 5 034 229, US 5 057 318 a US 5 110 596.
Všeobecně platí že biologická dostupnost peptidů orální cestou, včetně sloučenin příbuzných LHRH, je nízká („Degradace LHRH analogu nafarelinacetátu ve vodném roztoku“, D.M.Johnson, R.A.Pritchard, W.F.Taylor, D.Conley, G.Zuniga, K.G.McGreevy, Intl. J. of
-1 CZ 299464 B6
Pharmaceutics, 31, s. 125-129, r. 1986; „Podpora perkutánní absorpce leuprolidu“, M.Y.Fu Fu, D.Fee, G.S.Rao, Pharmaceutical Research, 9/12, s. 1575-1576, r. 1992).
V současné době komerčně nabízené formulace FHRH, jejich analogy a příbuzné sloučeniny používané pro parenterální injekce jsou vodné roztoky, které obsahují relativně nízké koncentrace sloučenin příbuzných FHRH (0,05 až 5 mg/ml) a rovněž mohou obsahovat přísady jako mannit nebo laktózu (Futrepulse (IV [intravenózní] injekce gonadorelinacetátu). Physician's Desk Reference, 50. edice, s. 980-982, r. 1996; Faktrel (gonadorelinhydrochlorid pro subkutánní nebo IV injekci), Physician's Desk Reference, 50. edition, s. 2877-2878, r. 1996; Fupron (leuprolidacetát ío pro subkutánní injekci), Physician's Desk Reference, 50. edition, s. 2555-2556, r. 1996.). Takové formulace sloučenin příbuzných FHRH je třeba skladovat bud“ zmražené, nebo při pokojové teplotě, ale jen krátkou dobu.
Komerčně dosažitelné depotní formulace sloučenin příbuzných LHRH podávané za účelem dlou15 hodobého uvolňování po dobu 1 až 3 měsíců sestávají z 15% sloučeniny příbuzné FHRH dispergované v matrici z kopolymerů D,F-mléčné kyseliny a glykolové kyseliny v podobě válečku pro subkutánní injektování (Zoladex (goserelinacetátový implantát), Physician's Desk Reference, 50. edice, s. 2858-2861, r. 1996) a z formulace sestávající z mikročástic obsahujících jádro (střed) ze sloučeniny příbuzné FHRH a želatiny, jež je obklopeno pláštěm z kopolymerů D,F-mléčné kyseliny a glykolové kyseliny. Tyto mikročástice jsou suspendovány v rozpouštědle pro subkutánní nebo intramuskulámí injektování (Depotní lupron (leuprolid acetát pro depotní suspenzi), Physician's Desk Reference, 50. edition, s. 2556-2562, r. 1996; „Příprava depotních injikovatelných mikrokuliěek leuprorelinacetátu pro tříměsíční depozici s použitím biodegradovatelných polymerů“, Pharmaceutical Research, 11/8, s. 1143-1147, r. 1994). Tyto výrobky se musí skla25 dovát při pokojové nebo nižší teplotě. O vodných formulacích sloučenin příbuzných LHRH je známo, že vykazují chemickou i fyzikální nestabilitu a degradaci po ozáření („Stabilita gonadorelinu a triptorelinu ve vodném roztoku“, V.J.Helm, B.W.Muller, Pharmaceutical Research, 7/12, s. 1253 - 1256, r. 1990; „Nový degradační produkt Des-Glyl0-NH2-LH-RH-ethylamidu (fertirelinu) ve vodném roztoku“, J.Okada, T.Seo, F.Kasahara, K.Takeda, S.Kondo, J. of Pharmaceuti30 cal Sciences, 80/2, s. 167-170, r. 1991; „Charakterizace produktu rozpouštědlové degradace histrelinu, agonisty spouštěcího hormonu luteinizačního hormonu (LHRH)“, A.R.Oyler, R.E.Naldi, J.R.LLoyd, D.A.Graden, C.J.Shaw, M.LCotter, J. of Pharmaceutical Sciences, 80/3, s. 271-275, r. 1991; „Parenterální peptidové formulace: chemické a fyzikální vlastnosti nativního spouštěcího hormonu luteinizačního hormonu (LHRH) a hydrofobních analogů ve vodném roztoku“,
M.F.Powell, L.M.Sanders, A.Rogerson, V.Si, Pharmaceutical Research, 8/10, s. 1258 - 1263, r. 1991; „Degradace LHRH analogu nafarelinacetátu ve vodném roztoku“, D.M.Johnson, R.A.Pritchard, W.F.Taylor, D.Conley, G.Zuniga, K.G.McGreevy, Intl. J. of Pharmaceutics, 31, s. 125-129,r. 1986).
Stabilitu (t90 asi 5 let) prokázaly formulace typu vodných roztoků s velmi nízkou koncentrací (25 pg/ml) obsahující pufr (10 mM, iontová síla 0,15) a skladované při teplotách do 25 °C (teplota místnosti) („Parenterální peptidové formulace: chemické a fyzikální vlastnosti nativního spouštěcího hormonu luteinizačního hormonu (LHRH) a hydrofobních analogů ve vodném roztoku“, M.F.Powell, L.M.Sanders, A.Rogerson, V.Si, Pharmaceutical Research, 8/10, s. 1258 45 1 263 ,r. 1991).
Trvá potřeba stabilních peptidových formulací.
Podstata vynálezu
Podle tohoto vynálezu je implantovatelný systém pro dodávání léčiva zahrnující stabilní nevodnou formulaci peptidové sloučeniny, který zahrnuje
a) alespoň jednu peptidovou sloučeninu s vyloučením inzulínu; a
-2CZ 299464 B6
b) alespoň jedno polární aprotické rozpouštědlo, přičemž uvedena formulace je stabilní při 37 °C nejméně 3 měsíce.
Tyto formulace peptidových sloučenin mají koncentrace nejméně cca 10 %. Tyto stabilní formulace lze dlouhodobě skladovat při zvýšených teplotách (například 37 °C) a jsou zvláště vhodné pro implantované systémy pro dlouhodobé uvolňování léku (například 1 až 12 měsíců a více).
Stabilní nevodné formulace peptidových sloučenin, zahrnují alespoň jednu peptidovou sloučeío ninu v alespoň jednom polárním aprotickém rozpouštědle. V jednom výhodném provedení formulace obsahuje nejméně 10 % hmotnostních peptidové sloučeniny.
Stabilní nevodná formulace peptidové sloučeniny se může připravit postupem, jež zahrnují rozpuštění nejméně jedné peptidové sloučeniny v nejméně jednom polárním aprotickém rozpouš15 tědle.
Systém pro dodávání léčiva podle tohoto vynálezu se může použít na léčení pacienta trpícího zhoršeným zdravotním stavem, který může být zlepšen podáním peptidové sloučeniny, podáním účinného množství stabilní nevodné formulace.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 ukazuje stabilitu 40% (hmotn.) roztoku leuprolidacetátu v dimethylsulfoxidu (methyl25 sulfoxid nebo DMSO) po dvou měsících při 80 °C zjišťovanou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií s převrácenými fázemi (RP-HPLC).
Obrázek 2 ukazuje tentýž vzorek jako v obrázku 1 injektovaný při vylučovací chromatografii (SEC). Z obrázku vyplývá, že k agregaci dochází jen v malé míře a toto nevelké shlukování ses30 tává z dimemích a trimemích produktů a žádná agregace vyššího řádu neexistuje.
Obrázek 3 ukazuje Arrheniův graf úbytku leuprolidu z 40% roztoků leuprolidacetátu v dimethylsulfoxidu (DMSO).
Obrázek 4 ilustruje chemickou a fyzikální stabilitu 40% roztoku leuprolidu v DMSO po 6 měsících při 80 °C.
Obrázek 5 ilustruje ztrátu leuprolidu z 40% roztoku leuprolidacetátu v DMSO po 6 měsících při 37, 50, 65 nebo 80 °C.
Obrázek 6 ilustruje chemickou stabilitu 40% roztoku leuprolidacetátu v DMSO po 9 měsících při 37 °C.
Obrázek 7 dokazuje, že zvýšení koncentrace roztoku peptidů leuprolidu v DMSO zvýšilo jeho 45 stabilitu při 80 °C.
Obrázek 8 dokazuje, že zvýšení obsahu vlhkosti v 40% formulacích leuprolidu v DMSO mělo za následek sníženou stabilitu při 80 °C.
Obrázek 9 ukazuje, že ve formulacích z obrázku 8 rostlo množství degradačních produktů s rostoucí vlhkostí.
-3 CZ 299464 B6
Podrobný popis vynálezu
Tento vynález se vztahuje k nečekanému objevu, že při rozpuštění peptidových sloučenin v nevodných polárních aprotických rozpouštědlech vznikají stabilní formulace. Již známé formulace peptidových sloučenin, což jsou zředěné pufrované vodné roztoky obsahující přísady jako je EDTA nebo askorbová kyselina, které se musí skladovat při nízkých teplotách (4 až 25 °C), tvoří degradační produkty po degradačních liniích jako je kysele nebo bazicky katalyzovaná hydrolýza, deamidace, racemizace a oxidace. Naproti tomu formulace uvedené v patentových nárocích to předloženého vynálezu stabilizují peptidové sloučeniny při zvýšených teplotách (například až 80 °C) a při vysokých koncentracích (tj. nejméně asi 10 %).
Standardní peptidové a proteinové formulace jsou zředěné vodné roztoky. Stability léků se obvykle dociluje změnou jednoho nebo více z následujících parametrů: pH, druhu ústoje, iontové síly, excipientů (EDTA, askorbové kyseliny ap.) V těchto formulacích nelze plně stabilizovat degradační procesy způsobené vodným prostředím (jako je hydrolýza, deamidace, racemizace). Naopak se v tomto vynálezu dokazuje, že peptidy formulované v nevodném prostředí jako je dimethylsulfoxid (DMSO) a dimethylformamid (DMF) jsou chemicky a fyzikálně stabilnější než peptidy formulované ve vodě. DMSO a DMF jsou považovány za polární aprotická rozpouštědla.
Od aprotických rozpouštědel by se očekávalo, že zpomalí degradaci, protože nemohou dodávat protony do degradačních pochodů. Naopak by se očekávalo od rozpouštědel, jež jsou polárnější než voda (dipólový moment vody je 1,85, DMF 3,82 a DMSO 3,96), že urychlí degradaci, protože mohou pomoci stabilizovat stupeň určující tuto rychlost a tím zvýšit rychlost degradace. Nicméně jsme zjistili, že celkový účinek polárních aprotických rozpouštědel všeobecně spočíval ve stabilizaci roztoků peptidů.
Vynález se týká použití nevodných aprotických rozpouštědel jako je DMSO nebo DMF pro stabilizaci peptidových formulací proti jak chemické, tak fyzikální degradaci. Tento objev se zakládá na zjištění, že použití DMSO nebo DMF zlepšuje celkovou stabilitu peptidů v širokém rozsa30 hu podmínek formulace, včetně vysokých koncentrací a zvýšených teplot, což umožňuje dodávání (uvolňování) peptidů z dlouhodobě implantovaných forem (systémů), které by jinak nebylo proveditelné.
A. Definice
Zde použité termíny mají tento význam:
Termín „chemická stabilita“ znamená, že po linii chemických změn jako je oxidace nebo hydrolýza vzniká pouze přijatelné množství degradačních produktů. Konkrétně je formulace považo40 vána za stabilní, když po dvou měsících při 37 °C nevznikne víc než asi 20 % degradačních produktů.
Termín „fyzikální stabilita“ znamená, že vzniká pouze přijatelné množství agregátů (například dimerů, trimerů a větších shluků). Specificky je formulace považována za fyzikálně stabilní, když po dvou měsících při 37 °C nevznikne víc než 15 % agregátů.
Termín „stabilní formulace“ znamená, že po dvou měsících při 37 °C (nebo ekvivalentních podmínkách při zvýšené teplotě) zbude nejméně asi 65 % chemicky a fyzikálně stabilních peptidových sloučenin. Zvláště výhodnými formulacemi jsou takové, které udrží v těchto podmínkách alespoň 80 % chemicky a fyzikálně stabilních peptidů. Speciálně preferovanými stabilními formulacemi jsou takové, u kterých nedochází k degradaci ani po sterilizaci ozářením (například paprsky gama, beta nebo svazkem elektronových paprsků.)
Termín „peptid“ a/nebo „peptidová sloučenina“ znamená polymemí sloučeniny složené z až 50 zbytků aminokyselin spojených amidovými (CONH) vazbami. V těchto termínech jsou zahrnuty
-4CZ 299464 B6 i analogy, deriváty, agonisty, antagonisty a jejich farmaceuticky přijatelné soli. Tyto termíny rovněž zahrnují peptidy a/nebo peptidové sloučeniny, které obsahují jako strukturní složku Daminokyseliny, modifikované, derivatizované nebo v přírodě se nevyskytující aminokyseliny v D-nebo L-konfiguraci a/nebo peptomimetické jednotky.
Termín „sloučeniny příbuzné LHRH“ znamená spouštěcí hormon luteinizačního hormonu (LHRH), jeho analogy a farmaceuticky přijatelné soli. Agonisty a antagonisty LHRH typu oktanona- a dekapeptidů jsou obsaženy v termínu sloučeniny příbuzné LHRH stejně jako nativní LHRH. Zvláště preferované sloučeniny příbuzné LHRH zahrnují LHRH, leuprolid, goserelin, nafarelin a ostatní známé aktivní agonisty a antagonisty (viz prvních 21 citací uvedených v závorkách v dosavadním stavu techniky).
Termín „vysoká koncentrace“ znamená alespoň 10 % hmotnostních a koncentraci limitovanou maximální rozpustností toho kterého konkrétního peptidu.
Termín „excipient“ znamená více nebo méně inertní sloučeninu ve formulaci, která je přidána jako ředidlo nebo vehikulum nebo pro vytvoření formy nebo konzistence. Excipienty se odlišují od rozpouštědel jako je ethylalkohol, používaný k rozpouštění léků ve formulacích a od neionogenních povrchově aktivních prostředků jako je Tween 20, používaný k solubilizaci léků ve for20 mulacích a od konzervačních prostředků jako jsou benzylalkoholy nebo methyl- nebo propylparabeny, používané pro prevenci nebo inhibici růstu mikrobů.
Termín „polární aprotické rozpouštědlo“ znamená polární rozpouštědlo, které neobsahuje kyselý vodík a není donorem vodíkové vazby. Příklady polárního aprotického rozpouštědla jsou dimethylsulfoxid (DMSO), dimethylformamid (DMF), hexamethylfosfortriamid (HMPT) a nmethylpyrrolidon.
Termín „nevodné protické rozpouštědlo“ znamená nepolární rozpouštědlo obsahující vodík vázaný na kyslík nebo dusík, takže je schopen vytvářet vodíkové vazby nebo být donorem protonu.
Příklady nepolárních protických rozpouštědel představují polyethylenglykoly (PEG), propylenglykol (PG), polyvinylpyrrolidon (PVP), methoxypropylenglykol (MPEG), glycerin a glykofurol.
B. Příprava formulací
Tento vynález se vztahuje k nevodným formulacím peptidových sloučenin v polárním aprotickém rozpouštědle, jež jsou stabilní po dlouhou dobu při zvýšených teplotách. Standardní zředěné vodné peptidové a proteinové formulace vyžadují pro dosažení stability zvláštních podmínek týkajících se pufru, iontové síly, pH a excipientů (například EDTA a askorbové kyseliny). Naproti tomu předloženým vynálezem nárokované formulace dosahují stability peptidových sloučenin použitím nevodných polárních aprotických rozpouštědel. Především bylo formulacemi podle tohoto vynálezu dosaženo stability v případě vysokých koncentrací (nejméně asi 10 % hmotnostních).
Příklady peptidů a peptidových sloučenin, jež lze formulovat na základě tohoto vynálezu, zahr45 nují takové peptidy, které mají biologickou aktivitu, nebo které lze použít pro léčbu nemocí nebo jiných patologických stavů. Zahrnují, aniž by se na ně omezovaly, adrenokortikotropní hormon, angiotenzin I a II, atriální natriuretický peptid, bombesin, bradykinin, kalcitonin, cerebellin, dynorfin A, alfa a beta endorfin, endothelin, enkefalin, epidermální růstový faktor, fertirelin, spouštěcí peptid folikulámího gonadotropinu, galanin, glukagon, gonadorelin, gonadotropin, goserelin, spouštěcí peptid růstového hormonu, histrelin, inzulín, leuprolid, LHRH, motilin, nafarelin, neurotenzin, oxytocin, somatostatin, substanci P, faktor nekrotického tumoru, triptorelin a vasopresin. Jejich analogy, deriváty, antagonisty, agonisty a farmaceuticky přijatelné soli lze použít rovněž.
-5CZ 299464 B6
Peptidové sloučeniny použitelné v těchto formulacích a způsoby podle tohoto vynálezu lze použít ve formě soli, nejraději farmaceuticky přijatelné soli. Použitelné soli jsou známy odborníkům a zahrnují soli anorganických kyselin, organických kyselin, anorganických bází nebo organických bází. Výhodnými solemi jsou acetáty.
Peptidy a peptidové sloučeniny dobře rozpustné v nevodných polárních aprotických rozpouštědlech jsou pro použití v tomto vynálezu preferovány. Odborník snadno určí, které sloučeniny jsou použitelné na základě jejich rozpustnosti, což znamená, že sloučenina musí být v daném nevodném polárním aprotickém rozpouštědle rozpustná v alespoň přijatelném množství. Přednost se dává rozpustnostem alespoň asi 10 % hmotnostních. Zvláště výhodné peptidové sloučeniny jsou sloučeniny příbuzné LHRH včetně leuprolidu a leuprolid acetátu.
Podíl peptidů může kolísat v závislosti na sloučenině a zdravotním stavu léčeného, rozpustnosti sloučeniny, předpokládané dávce a době podávání. (Viz například Gilman a další, The
Pharmacological Basis of Terapeutics, 7. edition, 1985) a Remington, Pharmaceutical Sciences, 18. edition, 1990, jejichž závěry jsou zde zahrnuty odkazy). Koncentrace peptidů ve formulacích s vysokou koncentrací se může pohybovat od asi 10 % hmotnostních do maximální rozpustnosti sloučeniny. Výhodné rozpětí je od asi 20 do asi 60 % hmotnostních. V současné době je více preferován koncentrační rozsah od asi 30 do asi 50 % hmotnostních a nejvhodnější je rozsah od asi 35 do asi 45 % hmotnostních.
Mimo očekávání bylo zjištěno, že při zvyšování koncentrace peptidů rozpuštěného v nevodném polárním aprotickém rozpouštědle se stabilita peptidové formulace může zvyšovat. Například, jak ukazuje obrázek 7, když roztoky 5,10, 20 a 40 % leuprolidu v DMSO byly 8 měsíců skladovány při 80 °C a periodicky byly odebírány vzorky a analyzovány pro zjištění zbývající koncentrace leuprolidu, formulace s vyššími koncentracemi leuprolidu byly shledány stabilnějšími než formulace s nižšími koncentracemi leuprolidu.
Všeobecně platí, že stabilní formulace podle tohoto vynálezu se mohou připravit jednoduchým rozpuštěním potřebného množství (což může být terapeuticky účinné množství) příslušné peptidové formulace ve zvoleném nevodném polárním aprotickém rozpouštědle. Výhodná polární aprotická rozpouštědla představují DMSO a DMF.
Zvýšení podílu vody obsažené v peptidových formulacích podle tohoto vynálezu zvyšuje stupeň degradace peptidů, jak ukazuje obrázek 8. Tento vzrůst je zřejmě způsoben hlavně růstem produktů chemické degradace, přičemž shlukování (agregace) zůstává poměrně konstantní (obrázek 9).
Bylo též zjištěno, že nevodná protická rozpouštědla jako PEG, PG a PVP lze podle přání přidávat k těmto formulacím podle nároků vynálezu.
C. Metodologie
Zjistili jsme, že se stabilní nevodné formulace peptidových sloučenin mohou připravit rozpuště45 ním zvolené peptidové sloučeniny v nevodném polárním aprotickém rozpouštědle.
Tyto formulace peptidových sloučenin, specificky formulace sloučeniny příbuzné LHRH leuprolidu, jsme zkoušeli z hlediska stability jejich urychleným stárnutím za zvýšené teploty a měřením jejich chemické a fyzikální stability. Výsledky těchto zkoušek (uvedené například v tabulce II a obrázcích 1, 2, 4 a 6) ukazují, že tyto formulace byly stabilní za podmínek, jež se blíží nebo překračují skladování po dobu jednoho roku při teplotě 37 °C.
Rovněž jsme testovali stabilitu formulací peptidových sloučenin připravených jak je zde popsáno po gama ozáření (2,5 Megarad). Výsledky uvedené v tabulce III ukazují, že tyto formulace zůs55 tály chemicky a fyzikálně stabilní i po takovémto ozáření.
-6CZ 299464 B6
Jak je ukázáno v tabulce I, zkoušeli jsme stabilitu širokého spektra peptidových formulací, zvláště leuprolidu, goserelinu, LHRH, angiotenzinu I, bradykininu, kalcitoninu, enkefalinu, inzulinu, neurotenzinu, substance P, trypsinogenu a vasopresinu jejich rozpouštěním (nebo snahou je roz5 pustit) v nevodném polárním aprotickém rozpouštědle DMSO a pak jejich urychleným stárnutím při zvýšených teplotách. Stabilita formulací se měřila. Výsledky jsou uvedeny v tabulce I jako poločas při 37 °C za předpokladu, že Ea = 22,2 kcal/mol. Značné množství testovaných peptidů bylo v DMSO rozpustných a za zkušebních podmínek zůstaly stálé. Rozpustnost určitého peptidů v určitém nevodném polárním aprotickém rozpouštědle a stabilita výsledného roztoku se snadno ío stanoví užitím rutinních postupů známých odborníkům.
Tabulka I: Stabilita peptidů formulovaných v DMSO
| Formulace | Poločas* (Teplota) |
| 40% leuprolid | 29,8 let (37 °C) |
| 40% goserelin | 5,0 let (80 °C) |
| 20% LHRH | 8,2 roku (65 °C) |
| 20% angiotensin I | 4,2 roku (65 °C) |
| 5% angiotensin I | 4,1 měsíce (50 °C) |
| 20% bradykinin | 2,9 měsíce (65 °C) |
| 40% kalcitonin | nerozpustný (80 °C) |
| 20% kalcitonin | 2,4 měsíce (80 °C) |
| 5% kalcitonin | 100% stabilita 2 měs. (50 °C) |
| 10% enkefalin | 1,9 měsíce (80 °C) |
| 5% enkefalin | 2,6 měsíce (50 °C) |
| 20% inzulín | nerozpustný gel (65 °C) |
| 5% neurotensin | 5,0 měsíce (50 °C) |
| 5% substance P | 3,0 měsíce (50 °C) |
| 40% trypsinogen | nerozpustný krystai/gel (65 °C/80 °C) |
| 20% trypsinogen | nerozpustný gel (65 eC) |
| 5% trypsinogen | 5,9 měsíců (50 °C) |
| 40% vasopresin | degradace (80 °C) |
| 20 % vasopresin | 11,8 dní (65 °C) |
| ♦Poločas při 37 °C; předpoklad: Eg = 22,2 kcal/mol |
Formulace 40% peptidu v DMSO skladované šest měsíců při teplotě 37, 50, 65 a 80 °C vykázaly nelineární průběh Arrheniovy kinetické rovnice při měření celkové ztráty peptidů z roztoku, ilustrující stabilitu této formulace při zvýšených teplotách. Rozbor údajů zjištěných při 37 °C ukázal Í90 14,4 měsíců, což dokazuje, že stabilita při 37 °C je velmi dobrá.
-7CZ 299464 B6
Zdá se, že teplota ovlivňuje jak rychlost degradace, tak podíl degradačních produktů formulací podle tohoto vynálezu. Studium formulací leuprolid-DMSO ukázalo, že při 65 a 80 °C je zřejmě oxidace hlavní formou chemické degradace. Naopak se zdá, že při 37 a 50 °C je dominantní ces5 tou degradace těchto formulací hydrolýza a izomerace.
Neočekávaně jsme rovněž shledali, že určité peptidové formulace podle tohoto vynálezu jsou bakteriostatické (tj. inhibují růst bakterií), baktericidní (tj. usmrcují bakterie) a sporicidní (tj. usmrcují spory). Zvláště formulace leuprolidu v koncentraci 50 až 400 mg/ml vykazovaly bakteío riostatické, baktericidní a sporicidní účinky. Stabilitu vzorků neovlivnilo injektování bakterií, což naznačuje, že enzymy uvolňované z usmrcených a lyžovaných bakterií neovlivňovaly záporně stabilitu produktu. Toto ukazuje, že tyto formulace nepodporovaly aktivitu enzymů.
Je známo, že některé peptidy, například kalcitonin a leuprolid, jsou fyzikálně nestabilní, protože u nich dochází k agregaci, gelaci, fibrilaci, formulují-li se ve vodných roztocích. Zlepšení fyzikální stability může zvýšit biologickou dostupnost, usnadnit senzibilizaci a imunitní odezvu a umožnit snazší parenterální podávání včetně podávání s užitím implantovatelných systémů pro dlouhodobé uvolňování léků.
Mimo očekávání bylo zjištěno, že určité peptidy jako leuprolid, goserelin a kalcitonin formulované v nevodných polárních aprotických rozpouštědlech podle tohoto vynálezu negelují. Ani po 12 měsících při 37 °C nebyla zjištěna žádná gelace. Je to zřejmě proto, že nevodná aprotická polární rozpouštědla nutí peptidy vytvářet prostorová uspořádání (konformace) typu nepravidelná spirála/a-helix, která zpětně nevytvářejí ploché β-struktury skládaného listu a proto nedochází ke gelaci. Proto mají tato rozpouštědla antigelační účinek.
Závažnější aspekt tohoto vynálezu je ten, že nevodné roztoky obsahující peptidové sloučeniny v polárních aprotických rozpouštědlech jsou chemicky a fyzikálně stabilní při vysokých teplotách po dlouhou dobu. Takové formulace jsou stabilní i při vysokých koncentracích. Proto jsou tyto formulace výhodné tím, že mohou být dopravovány nebo skladovány při teplotách místnosti a vyšších po dlouhou dobu. Jsou také vhodné pro použití v implantovatelných systémech pro dlouhodobé uvolňování léku.
Příklady provedení vynálezu
Při realizaci výzkumu následujícími příklady bylo použito těchto způsobů:
1. Příprava roztoků leuprolidacetátu 40
Leuprolidacetát získaný například od firmy Mallinckrodt, St. Louis, Missouri, US se navážil a ve vhodné koncentraci se za míchání nebo centrifugace rozpustil ve vehikulu jako například DMSO, DMF, DMSO/PEG, DMSO/PG nebo DMSO/PVP. Termín bezvodý DMSO se týká formulací s DMSO připravených v bezvodém prostředí, to znamená v suché dusíkové atmosféře.
Pokud není uvedeno jinak, obsah volné báze leuprolidu se vypočítal z proklamovaného chemického složení (čistoty) komerčního výrobku jako 37 % volné báze. Šlo tedy o 40% leuprolidacetát, pokud není uvedeno jinak.
2. Příprava kontejnerů
Kontejnery implantovatelného systému na dodávání léčiv (popsané v patentu US 5 728 396 a v této přihlášce zahrnuté odkazem) se naplnily vhodnými, roztoky leuprolidacetátu. Formulace se plnily do titanových nebo polymemích kontejnerů uzavřených na každém konci polymemí zát-8CZ 299464 B6 kou. Naplněné kontejnery se potom zapečetily do sáčků z vícevrstvé fólie a umístily ve vyhřívaném prostoru (zkušební pícce) pro testování stability.
Je třeba poznamenat, že formulace jsou v kontejnerech těchto systémů dokonale izolovány od 5 vnějšího prostředí.
3. Vysokoůčinná kapalinová chromatografie s převrácenými fázemi (RP-HPLC)
Všechny vzorky pro testování stability se analyzovaly na koncentraci leuprolidu a plochy píků v ío procentech s použitím gradientově eluční vysokoúčinné kapalinové chromatografie s převrácenými fázemi za pomoci chlazeného automatického dávkovače (4 °C) pro snížení degradace vzorků. Podmínky chromatografování jsou uvedeny níže.
Podmínky chromatografie RP-HPLC 15
| Popis | Parametr |
| Kolona | HaiSil C 18,4,6 x 250 mm, S/N 5103051 |
| Průtok | 0,8 ml x min'1 |
| Vstřikovaný objem | 20 μΙ |
| Detekce | 210 nm |
| Retenční čas leuprolidu | 25 až 30 minut |
| Mobilní fáze | A = 100 mM fosforečnanu sodného, pH 3,0 B = 90% acetonitril/voda |
| Gradient | Minuty: 0 5 25 40 41 46 46,1 50 %B: 15 26,5 26,5 65 85 85 15 15 |
Standardy leuprolidu ve vodě procházely kolonou při 4 až 6 různých koncentracích, typicky v rozmezí 0,1 až 1,2 mg/ml, společně se vzorky testovanými na stabilitu. Testované vzorky byly obklopeny (ohraničeny) soubory standardů, přičemž mezi soubory standardů nebylo více testovaných vzorků než 40. Všechny píky mezi vnějším objemem a 45 minutami průchodu byly integrovány. Integrované plochy píku standardů leuprolidu byly graficky vynášeny jako funkce koncentrace. Pomocí lineární regrese byly potom vypočítány koncentrace leuprolidu ve vzorcích testovaných na stabilitu. Rovněž byly zaznamenány plochy píků leuprolidového píku, sumy všech píků eluovaných před leuprolidem (označena Jiné“) a sumy všech píků eluovaných za leuprolidem (označena „agregáty“) a vyneseny do diagramu jako funkce časového průběhu eluce vzorku.
4. Vylučovací chromatografie SEC
Pro vybrané vzorky určené pro zkoušky stability se zjišťovaly plochy píků v procentech a molekulové hmotnosti isokratickou vylučovací chromatografií SEC za použití chlazeného automatického dávkovače (4 °C). Užité chromatografícké podmínky jsou uvedeny níže.
-9CZ 299464 B6
Podmínky chromatografie SEC
| Popis | Parametr |
| Kolona | Pharmacia Peptide, HR 10/30,10 x 300 mm |
| Průtok | 0,5 ml x min'1 |
| Vstřikovaný objem | 20 μΙ |
| Detekce | 210 nm |
| Retenční čas leuprolidu | asi 25 minut |
| Mobilní fáze | 100 mM fosforečnanu sodného, pH 2,0, 200 mM chloridu sodného, 30% acetonitril |
Znalost vnějšího objemu a celkového objemu kolony SEC byly pro výpočet molekulových hmotností nezbytné. Pro stanovení vnějšího objemu a celkového objemu se použilo vysokomolekulárního standardu BioRad a 0,1% acetonu. Zaznamenávaly se retenční časy pro první pík standardu BioRad a acetonový pík a konvertovaly se na objemové jednotky níže uvedenými rovnicemi.
Protože tyto hodnoty jsou pro určitou kolonu SEC a určitý systém HPLC konstantní, bylo třeba vnější a celkový objem nově určit kdykoliv došlo ke změně na koloně SEC nebo systému HPLC. Potom byly chromatografovány standardy a po nich následovaly vzorky testované na stabilitu. Směs standardů obsahovala přibližně 0,2 mg/ml následujících peptidů: bursin (molekulová hmotnost 449), WLFR peptid (molekulová hmotnost 619), angiotenzin (molekulová hmotnost 1181),
GRF (molekulová hmotnost 5108) a cytochrom C (molekulová hmotnost 12394). Tyto standardy byly zvoleny, protože jejich molekulové hmotnosti ohraničovaly (byly blízké - vyšší i nižší) molekulové hmotnosti leuprolidu a všechny měly bazické pl 9,8 až 11,0 podobně jako leuprolid.
Plochy píků v procentech byly zaznamenány pro všechny píky. Molekulové hmotnosti izolova20 ných sloučenin byly vypočteny za pomoci níže uvedených rovnic.
Vs = průtok (ml/min) x retenční čas píku vzorku (min)
Vo = průtok (ml/min) x retenční čas píku vnějšího objemu (min)
Vt = průtok (ml/min) x retenční čas píku celkového objemu (min)
Vs-V0
Kd =-----Vt-vo kde:
Vs = objem standardu nebo vzorku Vo = vnější objem V, = celkový objem
Pro každý pík peptidového standardu byl vypočítán Vs. S použitím hodnot pro Vt a Vo vypočíta35 ných dříve byl potom pro každý peptidový standard vypočítán Kd. Pro stanovení molekulových hmotností každého píku vzorků testovaných na stabilitu se užilo křivky lineární regrese v diagramu log molekulová hmotnost proti Kd1. Rovněž byly zaznamenány %plochy píků vzorků testovaných na stabilitu.
-10CZ 299464 B6
5. Přístroje a materiály
Pro chromatografické analýzy RP-HPLC a SEC se použilo následujících přístrojů a materiálů:
HPLC systém spol. Waters Millennium sestávající z automatického dávkovače 717, čerpadla 626, regulátoru 6000S, detektoru 900 typu fotodiode „array“ (napojeného na počítač), refraktometrického detektoru 414 od spol. Waters Chromatography, Milford, Ma), trubičky pro HPLC (pozice 48 a 96) spol. Waters Chromatography, Milford, Ma),
HaiSil C 18, 120 A, 5 pm, kolona 4,6 x 250 mm HPLC od spol. Higgins Analytical, Mountain ío View, Ca)
Pharmacia Peptide, HR 10/30 SEC kolona od spol. Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ).
Následující příklady podáváme pro ilustraci tohoto vynálezu, ale v žádném případě nemají limitovat rozsah ochrany.
Příklad 1
Urychlená zkouška stability formulací leuprolidacetátu
Podle výše uvedeného popisu byly připraveny formulace obsahující 40 % hmotnostních leuprolidacetátu (což je ekvivalent asi 37 % volné báze) ve vehikulu, a potom jimi byly naplněny kontejnery implantovatelných systémů pro dlouhodobé uvolňování léčiv, rovněž výše popsaných. Všechny kontejnery byly z titanu.
Tyto systémy s naplněnými kontejnery byly podrobeny urychlenému stárnutí inkubací v pícce (spol. Precision Scientific nebo Thelco) při zvýšené teplotě 80 °C po dobu sedmi dnů. To odpovídá skladování při 37 °C během asi 1,5 roku nebo při pokojové teplotě (25 °C) asi čtyři roky.
Tyto vzorky byly analyzovány výše popsanými chromatografickými metodami RP-HPLC a SEC pro stanovení chemické a fyzikální stability formulací při urychleném stárnutí.
Výsledky uvedené v tabulce II ukazují, že tyto formulace byly schopny zachovat stabilitu LHRH příbuzné sloučeniny leuprolidu. Vždy se zachovalo nejméně 65 % leuprolidu.
Tabulka II
Stabilita formulací leuprolidacetátu v polárním aprotickém rozpouštědle po 7 dnech při 80 °C v titanovém kontejneru
| Formulace | % leuprolidu 7. dne |
| 40 % v DMSO | 92 |
| 40 % v DMSO/PEG (50/50) | 90 |
| 40 % v DMSO/PG (50/50) | 86 |
| 40’ % v DMSO/PVP (50/50) | 93 |
| 40 % v DMF | 91 |
| 40 % v bezvodém DMSO | 89 |
-11 CZ 299464 B6
Příklad 2
Zkouška stability ozářených formulaci leuprolidacetátu
Formulace 40% (hmot.) leuprolidacetátu v DMSO byly připraveny jak popsáno výše a plněny do kontejnerů forem pro dodávání resp. pro dlouhodobé uvolňování léků, rovněž stejně jak popsáno výše. Všechny kontejnery byly vyrobeny z titanu.
Naplněné formy byly zaslány spol. Sterigenics (Tustin, Kalifornie), kde byly ozářeny paprsky io gama (2,5 Megarad) použitím kobaltu 60 v centrální komoře fy Sterigenics (Tustin) k ozáření typu „tote box“ na 3. stupni. Vzorky označené v tabulce III „studené“ byly dopraveny a ozářeny na suchém ledu. Potom byly vzorky podrobeny urychlenému stárnutí jako v příkladu 1. Vzorky byly odebírány nultý a sedmý den, analyzovány chromatografickými způsoby RP-HPLC a SEC jak popsáno výše pro zjištění chemické a fyzikální stability ozářených formulací.
Výsledky uvedené v tabulce III ukazují, že tyto formulace leuprolidacetátu byly po ozáření stálé. Ve všech případech se zachovalo alespoň 65 % leuprolidu při nízké tvorbě agregátů.
Tabulka III
Stabilita polárních aprotických formulací 40% (hmot.) leuprolidacetátu po ozáření gama (2,5 Megarad) v titanových kontejnerech
| Formulace | Ozáření | % leuprolidu 7. den (RPHPLC) | SEC | |||
| 0. den | 7. den | |||||
| % mono meru | % dimeru/ trimeru | % monomeru | % dimeru/trimeru | |||
| 40% v DMSO | ano | 100 | 98,1 | 0,5 | 97,7 | 1,9 |
| 40% v DMSO | ne | 90 | 100 | 0 | 98,5 | 1,1 |
| 40% v DMSO | studený | 99 | 99,1 | 0,2 | 98,3 | 1,4 |
| 40% v DMSO | ano | 95 | 99,1 | 0,8 | 95,3 | 2 |
| 40% v DMSO | ne | N.D. | 100 | 0 | 106,1 | 0 |
| 40% v DMSO | ano | 90 | 99,4 | 0,6 | 99,4 | 2,2 |
| 40% v DMSO | ne | 100 | 100 | 0 | 104 | 1 |
| 40% v DMSO | ano | 88 | 99,5 | 0,5 | 97,7 | 1,8 |
| 40% v DMSO | ano | 83 | 99,5 | 0,5 | 91,7 | 1,5 |
Příklad 3
Urychlené zkoušky dlouhodobé stability formulací leuprolidacetátu.
-12CZ 299464 B6
Byly připraveny roztoky 40% (hmot.) leuprolidacetátu v DMSO, naplněny do kontejnerů, skladovány 2 měsíce při 80 °C a analyzovány jak popsáno výše. Výsledky prezentované v obrázcích 1 (RP-HPLC) a 2 (SEC) ukazují, že se zachovalo 81,1 % leuprolidu, pouze 14,6 % se změnilo chemickou degradací a 5,1 % fyzikální agregací.
Roztoky leuprolidacetátu se připravily, plnily do kontejnerů, skladovaly při 80 °C 6 měsíců a analyzovaly jak popsáno výše. Obrázek 4 ukazuje graf leuprolidu a produktů jeho chemické a fyzikální degradace evidovaných po šesti měsících, z kterého vyplývá, že se dohledal všechen peptidický materiál s nímž se pokus začal a že tyto formulace vykázaly dobrou stabilitu při
80 °C. Suma všech tří těchto složek se zde prezentuje jako „mass balance“. Obrázek 5 je diagram přirozeného logaritmu těchto údajů a ukazuje, že tyto formulace vykazovaly v celém testovaném teplotním rozsahu lineární kinetiku.
V obrázku 6 se ukazuje chemická stabilita roztoků 40% leuprolidacetátu připravených a analyzo15 váných jak popsáno výše. Po devíti měsících při 37 °C se zachovalo více než 90 % (93,5 %) leuprolidu a vzniklo méně než 5 % (2,9 %) produktů chemické degradace (v obrázku označených „early“) a méně než 5 % (2,3 %) produktů fyzikální degradace (označených jako „latě“) zjištěných způsobem RP-HPLC ale v dobré shodě s výsledky chromatografie SEC.
Byly připraveny roztoky 40% (hmot.) leuprolidacetátu v DMSO, umístěny v kontejnerech, skladovány při 37, 50, 65 a 80 °C a analyzovány s použitím výše popsaného způsobu RP-HPLC. Výsledky byly vypočítány a popsány v: Physical Pharmacy: Physical Chemical Priciples in the Pharmaceutical Sciences, 3. edition, Martin a další, kapitola 14 (1983) a dokázaly, že úbytek leuprolidu z fomulací v DMSO byl nelineární. Údaje jsou uvedeny níže a v obrázku 3 se prezen25 tují jako Arrheniův graf.
Protože Arrheniovy grafy formulací v DMSO skladovaných při 80 °C ukázaly, že úbytek leuprolidu byl nelineární, použilo se pro výpočet t?o těchto formulací pro 14,4 měsíce při 37 °C údajů o stabilitě získaných při 37 °C.
| DMSO | ||
| °C | Kobs (měsíce*1) | ti/2(měsíce) |
| 37 | 7,29 x ÍO*3 | 95,1 |
| 50 | 9,74 χ 10*3 | 71,2 |
| 65 | 2,48 χ 10*2 | 27,9 |
| 80 | 0,108 | 6,4 |
Ea = nelineární
Příklad 4
Zkouška stability formulací leuprolidacetátu v DMSO/voda
Formulace 40% (hmot.) leuprolidacetátu v DMSO, DMSO/voda (95:5, 90:10, 70:30, 50:50 a 30:70) a ve vodě byly připraveny jak popsáno výše a sedm dní v inkubovány při 80 °C. V nultém a sedmém dni byla provedena analýza IC spektrometrem vybaveným Fourierovou transformací signálu jako detektorem (FTIR).
- 13 CZ 299464 B6
Výsledky ukázaly, že toto urychlené stárnutí způsobilo u všech zkoušených formulací jen velmi malé změny strukturální konformace leuprolidu. Všeobecně platí, že ve formulacích s DMSO měly peptidové struktury převážně charakter nepravidelné spirály nebo α-helix, zatímco ve vodných formulacích měly převážně ploché β-struktury skládaného listu.
Modifikace výše uvedených způsobů realizace různých provedení tohoto vynálezu budou odborníkům na základě v tomto vynálezu uvedených poučení zřejmé. Výše uvedené příklady nemají omezující charakter, ale pouze představují příklady vynálezu, jehož rozsah je definován následujícími nároky.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (25)
15 1. Implantovatelný systém pro dodávání léčiva zahrnující stabilní nevodnou formulaci peptidové sloučeniny, vyznačující se tím, že zahrnuje
a) nejméně jednu peptidovou sloučeninu s vyloučením inzulínu; a
b) nejméně jedno polární aprotické rozpouštědlo, přičemž uvedená formulace je stabilní při 37 °C nejméně 3 měsíce.
2. Systém pro dodávání léčiva podle nároku 1, vyznačující se tím, že peptidová sloučenina je vybrána z adrenokortikotropného hormonu, angiotenzinu I anebo II, atriálního natriuretického peptidu, bombezinu, bradykininu, kalcitoninu, cerebelinu, dynofínu A, alfa nebo beta endofínu, endotelinu, enkefalinu, epidermálního růstového faktoru, fertirelinu, spouštěcího
25 peptidu folikulámího gonadotropinu, galaninu, glukagonu, gonadorelinu, gonadotropinu, goserelinu, spouštěcího peptidu růstového hormonu, histrelinu, leuprolidu, sloučeniny příbuzné LHRH, motilinu, nafarelinu, neurotenzinu, oxytocinu, somatostatinu, substance P, faktoru nekrózy tumoru, triporelinu, vazopresinu a jejich analogů, derivátů, antagonistů, agonistů a farmaceuticky přijatelných solí.
3. Systém pro dodávání léčiva podle nároku 2, vyznačující se tím, že uvedená peptidová sloučenina je sloučenina příbuzná LHRH.
4. Systém pro dodávání léčiva podle nároku 3, v y z n a č u j í c í se t í m , že uvedená pepti35 dová sloučenina se vybere ze skupiny sestávající z leuprolidu, LHRH, nafarelinu a goserelinu.
5. Systém pro dodávání léčiva podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že uvedené polární aprotické rozpouštědlo zahrnuje dimethylsulfoxid-DMSO nebo dimethylformamid-DMF.
6. Systém pro dodávání léčiva podle nároku 5, vy z n a č uj í c í se t í m , že obsahuje sloučeninu příbuznou LHRH v DMSO.
7. Systém pro dodávání léčiva podle nároku 6, vyznačující se tím, že formulace
45 sestává v podstatě z 30 až 50 % hmotnostních z leuprolidacetátu, sloučeniny příbuzné LHRH, v
DMSO.
8. Systém pro dodávání léčiva podle nároku 7, vyznačující se tím, že formulace sestává v podstatě z leuprolidu a DMSO v poměru 370 mg leuprolidu v 1 ml DMSO.
9. Systém pro dodávání léčiva podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se t í m , že formulace obsahuje nejméně 10 % hmotnostních peptidové sloučeniny.
- 14CZ 299464 B6
10. Systém pro dodávání léčiva podle nároku 9, vyznačující se tím, že formulace obsahuje nejméně 30 % hmotnostních peptidové sloučeniny.
11. Systém pro dodávání léčiva podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m , že formulace je
5 při 80 °C stabilní nejméně 2 měsíce.
12. Systém pro dodávání léčiva podle nároku 1,vyznačující se tím, že formulace je při 37 °C stabilní nejméně jeden rok.
ío
13. Systém pro dodávání léčiva podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tí m , že formulace dále obsahujenevodnéprotickérozpouštědlo.
14. Systém pro dodávání léčiva podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se t í m , že uvedené polární aprotické rozpouštědlo vykazuje antigelační efekt.
15. Systém pro dodávání léčiva podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se t í m , že formulace je po ozáření stabilní.
16. Systém pro dodávání léčiva podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující
20 se tím, že je upravený pro kontinuální dlouhodobé dodávání léčiva.
17. Systém pro dodávání léčiva podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že je upravený pro parenterální podávání formulace.
25
18. Systém pro dodávání léčiva podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se t í m , že je konfigurován a konstruován na uvolňování alespoň 80 mikrogramů leuprolidu za den.
19. Systém pro dodávání léčiva podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující
30 se t í m , že je upravený na podávání formulace po dobu 3, 6 nebo 12 měsíců.
20. Systém pro dodávání léčiva podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se t í m , že je určený na léčení onemocnění.
35
21. Systém pro dodávání léčiva podle nároku 20, v y z n a č u j í c í se t í m , že uvedená peptidová sloučenina zahrnuje leuprolid nebo antagonistů LHRH pro léčení rakoviny prostaty.
22. Použití stabilní nevodné formulace peptidové sloučeniny zahrnující a) nejméně jednu peptidovou sloučeninu s vyloučením inzulínu; a
40 b) nejméně jedno polární aprotické rozpouštědlo, přičemž uvedená formulace je stabilní při 37 °C nejméně 3 měsíce, pro výrobu léčiva na léčení rakoviny prostaty, přičemž uvedená peptidová sloučenina zahrnuje leuprolid nebo antagonistů LHRH.
23. Způsob přípravy systému pro dodávání léčiva podle kteréhokoliv z nároků 1 až 21,
45 vyznačující se t í m , že zahrnuje rozpuštění nejméně jedné peptidové sloučeniny v nejméně jednom polárním aprotickém rozpouštědle.
24. Způsob podle nároku 23,vyznačující se tím, že rozpouštědlem je DMSO a postup se provádí v prostředí s nízkou vlhkostí.
25. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že uvedeným prostředím s nízkou vlhkostí je suchý dusík.
8 výkresů
- 15CZ 299464 B6 doba (min) Obr. 1 doba (min) Obr. 2
- 16CZ 299464 B6 in Kobs DMSO
1 /T
Obr. 3
- 17CZ 299464 B6
Obr. 4
- 18CZ 299464 B6 doba (měsíce)
Obr. 5
- 19CZ 299464 B6
Leup - leuprolid
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2269996P | 1996-07-03 | 1996-07-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ434098A3 CZ434098A3 (cs) | 1999-04-14 |
| CZ299464B6 true CZ299464B6 (cs) | 2008-08-06 |
Family
ID=21810971
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0434098A CZ299464B6 (cs) | 1996-07-03 | 1997-07-01 | Implantovatelný systém pro dodávání léciva, zpusob jeho prípravy a použití formulace peptidové slouceniny |
| CZ20070287A CZ300378B6 (cs) | 1996-07-03 | 1997-07-01 | Stabilní nevodná formulace peptidové slouceniny a zpusob její prípravy |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20070287A CZ300378B6 (cs) | 1996-07-03 | 1997-07-01 | Stabilní nevodná formulace peptidové slouceniny a zpusob její prípravy |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5932547A (cs) |
| EP (2) | EP1208846B1 (cs) |
| JP (2) | JP2000515131A (cs) |
| CN (4) | CN101116742A (cs) |
| AR (1) | AR007714A1 (cs) |
| AT (2) | ATE263570T1 (cs) |
| AU (1) | AU739169B2 (cs) |
| BR (1) | BR9710132A (cs) |
| CA (1) | CA2259557A1 (cs) |
| CO (1) | CO4870762A1 (cs) |
| CY (1) | CY2486B1 (cs) |
| CZ (2) | CZ299464B6 (cs) |
| DE (2) | DE69728582T2 (cs) |
| DK (2) | DK1208846T3 (cs) |
| ES (2) | ES2215967T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9904270A3 (cs) |
| ID (2) | ID19718A (cs) |
| IL (3) | IL127771A0 (cs) |
| MY (1) | MY128850A (cs) |
| NO (2) | NO322514B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ333294A (cs) |
| PL (1) | PL189015B1 (cs) |
| PT (2) | PT921808E (cs) |
| RO (1) | RO119863B1 (cs) |
| RU (1) | RU2203084C2 (cs) |
| SK (1) | SK283926B6 (cs) |
| TW (1) | TW584562B (cs) |
| WO (1) | WO1998000158A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA975941B (cs) |
Families Citing this family (85)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2686899B1 (fr) | 1992-01-31 | 1995-09-01 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux polypeptides biologiquement actifs, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| US5932547A (en) * | 1996-07-03 | 1999-08-03 | Alza Corporation | Non-aqueous polar aprotic peptide formulations |
| MY125870A (en) * | 1997-07-25 | 2006-08-30 | Alza Corp | Osmotic delivery system flow modulator apparatus and method |
| GB2344287A (en) * | 1998-12-03 | 2000-06-07 | Ferring Bv | Controlled release pharmaceutical formulation |
| US7919109B2 (en) | 1999-02-08 | 2011-04-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicles |
| US7258869B1 (en) * | 1999-02-08 | 2007-08-21 | Alza Corporation | Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicle |
| US8119159B2 (en) * | 1999-02-22 | 2012-02-21 | Merrion Research Iii Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| US7658938B2 (en) | 1999-02-22 | 2010-02-09 | Merrion Reasearch III Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| US20070148228A1 (en) * | 1999-02-22 | 2007-06-28 | Merrion Research I Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| EP1983055A1 (en) | 2000-04-12 | 2008-10-22 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| CA2406790C (en) | 2000-04-19 | 2009-07-07 | Genentech, Inc. | Sustained release formulations |
| US8470359B2 (en) | 2000-11-13 | 2013-06-25 | Qlt Usa, Inc. | Sustained release polymer |
| EP1372729B1 (en) * | 2001-02-23 | 2009-04-08 | Genentech, Inc. | Erodible polymers for injection |
| ES2554106T3 (es) * | 2001-06-21 | 2015-12-16 | Genentech, Inc. | Formulación de liberación sostenida |
| DK1463751T3 (da) | 2001-12-21 | 2013-08-26 | Human Genome Sciences Inc | Albuminfusionsproteiner. |
| US20050009739A1 (en) * | 2002-02-14 | 2005-01-13 | Wei Wang | Formulation strategies in stabilizing peptides in organic solvents and in dried states |
| CN1668279A (zh) * | 2002-06-17 | 2005-09-14 | 阿尔萨公司 | 具有包含分散在液体载体中的渗透物质的早期零级推动力动力系统的渗透递送体系 |
| CN1726008A (zh) * | 2002-12-19 | 2006-01-25 | 阿尔萨公司 | 用于从植入装置中传递的稳定的非水单相凝胶及其制剂 |
| US7731947B2 (en) * | 2003-11-17 | 2010-06-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle |
| AU2003299795A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-22 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Intracutaneous injection |
| CA2513213C (en) | 2003-01-22 | 2013-07-30 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| TW200507893A (en) * | 2003-03-31 | 2005-03-01 | Alza Corp | Osmotic pump with means for dissipating internal pressure |
| EP1610761A2 (en) * | 2003-03-31 | 2006-01-04 | Alza Corporation | Osmotic delivery system and method for decreasing start-up times for osmotic delivery systems |
| DE602004031011D1 (de) * | 2003-04-25 | 2011-02-24 | Boston Scient Scimed Inc | Feste arzneimittelformulierung und vorrichtung zu ihrer aufbewahrung und kontrollierten abgabe |
| US8008255B2 (en) * | 2003-05-30 | 2011-08-30 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for enhanced transmucosal delivery of peptides and proteins |
| RU2006118808A (ru) * | 2003-10-31 | 2007-12-10 | Алза Корпорейшн (Us) | Осмотический насос с самоудерживающейся, выполненной с возможностью быстрого пуска мембранной пробкой |
| CN1874763A (zh) * | 2003-11-06 | 2006-12-06 | 阿尔扎公司 | 与可植入渗透泵一起使用的模块化吸入速率减小器 |
| FI116942B (fi) * | 2004-05-10 | 2006-04-13 | Biohit Oyj | Proteiini- ja peptidistabilointi |
| US20050266087A1 (en) * | 2004-05-25 | 2005-12-01 | Gunjan Junnarkar | Formulations having increased stability during transition from hydrophobic vehicle to hydrophilic medium |
| US20060039949A1 (en) * | 2004-08-20 | 2006-02-23 | Nycz Jeffrey H | Acetabular cup with controlled release of an osteoinductive formulation |
| US20060045902A1 (en) * | 2004-09-01 | 2006-03-02 | Serbousek Jon C | Polymeric wrap for in vivo delivery of osteoinductive formulations |
| US20060057184A1 (en) * | 2004-09-16 | 2006-03-16 | Nycz Jeffrey H | Process to treat avascular necrosis (AVN) with osteoinductive materials |
| US8137664B2 (en) * | 2005-02-02 | 2012-03-20 | Sdgi Holdings, Inc. | Method and kit for repairing a defect in bone |
| WO2006083761A2 (en) * | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Alza Corporation | Solvent/polymer solutions as suspension vehicles |
| US20060263433A1 (en) * | 2005-02-03 | 2006-11-23 | Ayer Rupal A | Suspension formulation of interferon |
| US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
| US7959938B2 (en) * | 2005-03-15 | 2011-06-14 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Polyoxaester suspending vehicles for use with implantable delivery systems |
| ES2365410T3 (es) * | 2005-04-08 | 2011-10-04 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Formulaciones farmacéuticas que comprenden péptido de incretina y un disolvente polar aprótico. |
| US20070015689A1 (en) * | 2005-06-23 | 2007-01-18 | Alza Corporation | Complexation of metal ions with polypeptides |
| AU2006330526B2 (en) * | 2005-12-22 | 2012-09-27 | Oakwood Laboratories, Llc | Sublimable sustained release delivery system and method of making same |
| CA2648594C (en) * | 2006-04-07 | 2012-10-16 | Merrion Research Iii Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| ES2351527T3 (es) | 2006-05-30 | 2011-02-07 | Intarcia Therapeutics, Inc | Modulador de flujo en dos piezas con conducto interno para un sistema osmótico de administración. |
| JP2009539862A (ja) * | 2006-06-09 | 2009-11-19 | メリオン リサーチ Ｉｉｉ リミテッド | 強化剤を含む固体経口投与剤形 |
| PT2359808E (pt) | 2006-08-09 | 2013-08-28 | Intarcia Therapeutics Inc | Sistemas de entrega osmótica e montagens de pistão |
| AU2008244523B2 (en) * | 2007-04-23 | 2012-02-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof |
| JP5658031B2 (ja) | 2007-06-22 | 2015-01-21 | ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム | 薄膜凍結による安定したサブミクロンのペプチド又はタンパク質粒子の形成 |
| AU2008297954A1 (en) * | 2007-09-11 | 2009-03-19 | Mondobiotech Laboratories Ag | Minigastrin as a therapeutic agent |
| CA2726861C (en) * | 2008-02-13 | 2014-05-27 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
| CN107096012A (zh) * | 2008-05-07 | 2017-08-29 | 诺和诺德股份有限公司 | 肽的组合物及其制备方法 |
| US20100015240A1 (en) * | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Danielle Biggs | Process for preparing microparticles containing bioactive peptides |
| US20120213846A1 (en) | 2008-08-15 | 2012-08-23 | Forest Laboratories Holdings Limited | Stable Solid Formulation of a GC-C Receptor Agonist Polypeptide Suitable for Oral Administration |
| EP2161030A1 (en) * | 2008-09-09 | 2010-03-10 | Rijksuniversiteit te Groningen | Oxytocin formulations and uses thereof |
| AU2009303905B2 (en) * | 2008-10-15 | 2015-01-22 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Highly concentrated drug particles, formulations, suspensions and uses thereof |
| WO2010056657A2 (en) | 2008-11-16 | 2010-05-20 | Board Of Regents, The Univesity Of Texas System | Low viscosity highly concentrated suspensions |
| CA2751854A1 (en) * | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Merrion Research Iii Limited | Composition and drug delivery of bisphosphonates |
| JP2013501071A (ja) | 2009-08-06 | 2013-01-10 | アイロンウッド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | リナクロチドを含む処方物 |
| EP3735944A1 (en) | 2009-09-28 | 2020-11-11 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery |
| US20110182985A1 (en) * | 2010-01-28 | 2011-07-28 | Coughlan David C | Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof |
| CA2790213A1 (en) | 2010-02-17 | 2011-08-25 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Treatments for gastrointestinal disorders |
| US9089484B2 (en) * | 2010-03-26 | 2015-07-28 | Merrion Research Iii Limited | Pharmaceutical compositions of selective factor Xa inhibitors for oral administration |
| WO2012012460A1 (en) | 2010-07-19 | 2012-01-26 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Stable glucagon formulations for the treatment of hypoglycemia |
| CA3040415A1 (en) | 2010-08-11 | 2012-02-16 | Forest Laboratories Holdings Limited | Stable formulations of linaclotide |
| CN103476419A (zh) | 2011-01-07 | 2013-12-25 | 梅里翁第三研究有限公司 | 口服投药的含铁药物组合物 |
| US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
| EA028572B1 (ru) | 2011-03-10 | 2017-12-29 | Ксерис Фармасьютикалс, Инк. | Стабильная композиция для парентеральной инъекции и способы ее получения и использования |
| JP6312592B2 (ja) | 2011-08-17 | 2018-04-18 | アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 消化器疾患の治療 |
| SG11201401921YA (en) * | 2011-10-31 | 2014-05-29 | Xeris Pharmaceuticals Inc | Formulations for the treatment of diabetes |
| US9207513B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-12-08 | The Regents Of The University Of California | Nanocrystal-polymer nanocomposite electrochromic device |
| US9125805B2 (en) | 2012-06-27 | 2015-09-08 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Stable formulations for parenteral injection of small molecule drugs |
| US9018162B2 (en) | 2013-02-06 | 2015-04-28 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Methods for rapidly treating severe hypoglycemia |
| US20170007675A1 (en) * | 2014-02-06 | 2017-01-12 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Stable peptide formulations and methods for preparation |
| US11129940B2 (en) | 2014-08-06 | 2021-09-28 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Syringes, kits, and methods for intracutaneous and/or subcutaneous injection of pastes |
| US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
| ES2975708T3 (es) | 2015-01-29 | 2024-07-12 | Novo Nordisk As | Comprimidos que comprenden agonista del GLP-1 y recubrimiento entérico |
| CN113598842A (zh) | 2015-06-03 | 2021-11-05 | 因塔西亚制药公司 | 植入物放置和移除系统 |
| US9649364B2 (en) | 2015-09-25 | 2017-05-16 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Methods for producing stable therapeutic formulations in aprotic polar solvents |
| US11590205B2 (en) | 2015-09-25 | 2023-02-28 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Methods for producing stable therapeutic glucagon formulations in aprotic polar solvents |
| KR20240037175A (ko) | 2016-05-16 | 2024-03-21 | 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 | 글루카곤-수용체 선택적 폴리펩티드 및 이들의 이용 방법 |
| USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
| USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
| CN110225762A (zh) | 2017-01-03 | 2019-09-10 | 因塔西亚制药公司 | 包括glp-1受体激动剂的连续施用和药物的共同施用的方法 |
| EP4378463A3 (en) | 2017-06-02 | 2024-10-23 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Precipitation resistant small molecule drug formulations |
| AR112480A1 (es) | 2017-08-24 | 2019-10-30 | Novo Nordisk As | Composiciones de glp-1 y sus usos |
| TWI878456B (zh) | 2020-02-18 | 2025-04-01 | 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 | Glp-1組成物及其用途 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1098151A (en) * | 1963-12-09 | 1968-01-10 | Crown Zellerbach Corp | Membrane penetrant compositions comprising dialkyl sulfoxides |
| GB2008403A (en) * | 1977-11-04 | 1979-06-06 | Christie R B Parsons J A | Peptide Compositions |
| GB2119248A (en) * | 1982-04-28 | 1983-11-16 | John Kenneth Mcmullen | Insulin formulations and method of producing them |
| EP0510731A1 (en) * | 1986-11-25 | 1992-10-28 | Abbott Laboratories | LHRH Analog formulations |
| WO1994019020A1 (en) * | 1993-02-23 | 1994-09-01 | Genentech, Inc. | Excipient stabilization of polypeptides treated with organic solvents |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3914412A (en) * | 1973-10-11 | 1975-10-21 | Abbott Lab | {8 Des{13 Gly{9 {0 10 -Gn{13 RH nonapeptide amide analogs in position 6 having ovulation-inducing activity |
| US4547370A (en) * | 1983-11-29 | 1985-10-15 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH Antagonists |
| US4661472A (en) * | 1985-05-09 | 1987-04-28 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH antagonists IX |
| US4851385A (en) * | 1987-07-15 | 1989-07-25 | Indiana University Foundation | LHRH antagonist analogs having low histamine-release activity |
| US4800191A (en) * | 1987-07-17 | 1989-01-24 | Schally Andrew Victor | LHRH antagonists |
| DE3886880T2 (de) * | 1987-10-15 | 1994-07-14 | Syntex Inc | Pulverförmige Zubereitungen zur intranasalen Verabreichung von Polypeptiden. |
| US5110596A (en) * | 1988-12-13 | 1992-05-05 | Alza Corporation | Delivery system comprising means for delivering agent to livestock |
| US5057318A (en) * | 1988-12-13 | 1991-10-15 | Alza Corporation | Delivery system for beneficial agent over a broad range of rates |
| US5034229A (en) * | 1988-12-13 | 1991-07-23 | Alza Corporation | Dispenser for increasing feed conversion of hog |
| US4980163A (en) * | 1989-03-01 | 1990-12-25 | Public Health Research Institute Of The City Of New York | Novel bacteriocin compositions for use as enhanced broad range bactericides and methods of preventing and treating microbial infection |
| US5158761A (en) * | 1989-04-05 | 1992-10-27 | Toko Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha | Spray gel base and spray gel preparation using thereof |
| RU2008354C1 (ru) * | 1991-03-13 | 1994-02-28 | Данилевич Василий Николаевич | Способ хранения препарата протеиназ |
| DE4117507A1 (de) * | 1991-05-24 | 1992-11-26 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von n(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-substituierten lysin-derivaten |
| AU5018693A (en) * | 1992-09-21 | 1994-04-12 | Upjohn Company, The | Sustained-release protein formulations |
| TW333456B (en) * | 1992-12-07 | 1998-06-11 | Takeda Pharm Ind Co Ltd | A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide. |
| DE4320201A1 (de) * | 1993-06-18 | 1995-01-12 | Asta Medica Ag | Verwendung von Cetrorelix und weiteren Nona- und Dekapeptiden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Aids und zur Wachstumsstimulation |
| US5413990A (en) * | 1993-08-06 | 1995-05-09 | Tap Pharmaceuticals Inc. | N-terminus modified analogs of LHRH |
| DK1238657T3 (da) * | 1996-02-02 | 2005-01-17 | Alza Corp | Vedvarende frigivelse af et aktivt middel ved anvendelse af et implanterbart system |
| US5932547A (en) * | 1996-07-03 | 1999-08-03 | Alza Corporation | Non-aqueous polar aprotic peptide formulations |
-
1997
- 1997-06-13 US US08/874,233 patent/US5932547A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-01 PL PL97330927A patent/PL189015B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 RO RO98-01771A patent/RO119863B1/ro unknown
- 1997-07-01 CN CNA2006101493995A patent/CN101116742A/zh active Pending
- 1997-07-01 DK DK02075347T patent/DK1208846T3/da active
- 1997-07-01 WO PCT/US1997/011450 patent/WO1998000158A1/en not_active Ceased
- 1997-07-01 PT PT97932416T patent/PT921808E/pt unknown
- 1997-07-01 DE DE69728582T patent/DE69728582T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-01 BR BR9710132A patent/BR9710132A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-07-01 RU RU99102245/14A patent/RU2203084C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 IL IL12777197A patent/IL127771A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 CZ CZ0434098A patent/CZ299464B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 AT AT02075347T patent/ATE263570T1/de active
- 1997-07-01 CN CNA2004100926181A patent/CN1636589A/zh active Pending
- 1997-07-01 AU AU35879/97A patent/AU739169B2/en not_active Ceased
- 1997-07-01 CZ CZ20070287A patent/CZ300378B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 DK DK97932416T patent/DK0921808T3/da active
- 1997-07-01 HU HU9904270A patent/HUP9904270A3/hu unknown
- 1997-07-01 SK SK1797-98A patent/SK283926B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 JP JP10504401A patent/JP2000515131A/ja not_active Withdrawn
- 1997-07-01 AT AT97932416T patent/ATE224199T1/de active
- 1997-07-01 EP EP02075347A patent/EP1208846B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-01 EP EP97932416A patent/EP0921808B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-01 DE DE69715639T patent/DE69715639T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-01 CN CN2011104119069A patent/CN102512658A/zh active Pending
- 1997-07-01 PT PT02075347T patent/PT1208846E/pt unknown
- 1997-07-01 ES ES02075347T patent/ES2215967T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-01 ES ES97932416T patent/ES2181010T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-01 CA CA002259557A patent/CA2259557A1/en not_active Abandoned
- 1997-07-01 CN CNA200810087659XA patent/CN101239179A/zh active Pending
- 1997-07-01 NZ NZ333294A patent/NZ333294A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-02 AR ARP970102965A patent/AR007714A1/es active IP Right Grant
- 1997-07-03 ID IDP972314A patent/ID19718A/id unknown
- 1997-07-03 ZA ZA9705941A patent/ZA975941B/xx unknown
- 1997-07-03 ID IDP20010116A patent/ID28822A/id unknown
- 1997-07-03 TW TW086109386A patent/TW584562B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-07-03 CO CO97037099A patent/CO4870762A1/es unknown
- 1997-09-25 MY MYPI97002995A patent/MY128850A/en unknown
-
1998
- 1998-12-30 NO NO19986207A patent/NO322514B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-04-19 US US09/293,839 patent/US6124261A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-02-28 US US09/514,951 patent/US6235712B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-12-01 CY CY0400086A patent/CY2486B1/xx unknown
-
2005
- 2005-09-19 IL IL170958A patent/IL170958A/en not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-30 NO NO20063870A patent/NO20063870L/no not_active Application Discontinuation
- 2006-10-23 IL IL178824A patent/IL178824A/en not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-11-13 JP JP2008290583A patent/JP2009073852A/ja active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1098151A (en) * | 1963-12-09 | 1968-01-10 | Crown Zellerbach Corp | Membrane penetrant compositions comprising dialkyl sulfoxides |
| GB2008403A (en) * | 1977-11-04 | 1979-06-06 | Christie R B Parsons J A | Peptide Compositions |
| GB2119248A (en) * | 1982-04-28 | 1983-11-16 | John Kenneth Mcmullen | Insulin formulations and method of producing them |
| EP0510731A1 (en) * | 1986-11-25 | 1992-10-28 | Abbott Laboratories | LHRH Analog formulations |
| WO1994019020A1 (en) * | 1993-02-23 | 1994-09-01 | Genentech, Inc. | Excipient stabilization of polypeptides treated with organic solvents |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ299464B6 (cs) | Implantovatelný systém pro dodávání léciva, zpusob jeho prípravy a použití formulace peptidové slouceniny | |
| EP0909175B1 (en) | Non-aqueous protic peptide formulations | |
| EP0909177B1 (en) | Aqueous formulations of peptides | |
| US5981489A (en) | Non-aqueous protic peptide formulations | |
| KR100594519B1 (ko) | 비수성양성자성펩티드제제 | |
| KR100593221B1 (ko) | 비수성극성비양성자성펩타이드제제 | |
| AU775395B2 (en) | Non-aqueous polar aprotic peptide formulations | |
| HK1124244A (en) | Non-aqueous polar aprotic peptide formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130701 |