JP2001507722A

JP2001507722A - 薬物送達のための安定化乾燥薬学的組成物、およびそれを調製する方法

Info

Publication number: JP2001507722A
Application number: JP52685299A
Authority: JP
Inventors: ジェイ．リチエル，ロジャー; アール．ヘムス，ポール; シー．ワイ．チオウ，ジョージ
Original assignee: オーボンコーポレイション
Priority date: 1997-11-06
Filing date: 1998-11-04
Publication date: 2001-06-12
Also published as: AU1307399A; KR20000069889A; US20040037889A1; EP0966271A1; CN1244794A; WO1999024019A1

Abstract

(57)【要約】正確に測定された量の薬、および溶液との接触の際に薬の即時溶解を容易にする増量剤を含む乾燥安定化薬学的球体、ならびにそれらを調製するための方法が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】薬物送達のための安定化乾燥薬学的組成物、およびそれを調製する方法発明の技術分野本発明は、正確に既知の濃度の液体溶液に再構成され得る、薬の安定な乾燥処方物を生成する新規な方法に関する。特に、本発明は、点眼剤の形態での適用のための薬物溶液を安定化し、次いで、再構成することに有用な方法に関する。発明の背景薬の溶液は、過量および不適切な処置の両方を避けるために、正確に処方されなければならない。さらに、薬物は、２つの問題、分解による活性成分の効力の低下および薬物の分解産物の起こり得る副作用を避けるために、時間の経過に対して安定でなければならない。この問題を解決する１つの周知のアプローチは、乾燥形態（例えば、錠剤もしくはカプセル）または水または他の適切な溶媒と混合され、そして再構成され得る、固形形態（例えば、粉末もしくは凍結乾燥塊）で薬物を提供することである。治療薬物は、伝統的に、経口または注射により投与されている。しかし、多数の薬は、これらの方法を介して容易に投与されない。例えば、多くの薬物（特に、ペプチド）は、胃腸管に存在する消化酵素および／または酸性度により分解され、そして経口的に服用され得ない。さらに、多くの物質は、親水性化合物に対する腸膜の低い浸透性のために胃腸管に容易に吸収されない。従って、これらの薬物は、非経口的に投与されなければならない。代替方法の薬物送達は、薬物溶液の血流への直接注射である静脈内投与である。しかし、この方法は一般的に痛く、感染性疾患の蔓延を予防するために無菌条件下で投与されなければならず、そして不適当に投与された注射により引き起こされる他の潜在的な問題を避け、そして汚染された注射器および針の安全な取り扱いを保証するために用心しなくてはならない。さらに、このような慢性疾患（例えば、糖尿病）を制御するためにしばしば必要な反復注射は、望ましくない副作用（例えば、壊死、刺激、および局所的水腫）を引き起こし得る。さらに、いくつかの障害は、注射可能物質を用いた自助には適していないが、これは、最も望ましい処置方法である。例えば、低血糖発症は、好ましくは、グルカゴンの静脈内、筋肉内、もしくは皮下注射、またはグルコース溶液の静脈内溶液を用いて処置される。低血糖エピソードを経験している患者は、運動機能が損なわれているので、注射で自身を容易に処置し得ない。しかし、長期の低血糖は不可逆性の昏睡および死さえも導き得るので、処置は非常に重要である。一般的に、患者は、血液グルコース濃度を上昇させるために、氷砂糖、デキストロース錠剤またはペーストを食べることにたよらなければならない。この方法は、この物質が吸収のために腸に運ばれなければならず、そして時間的調節がこのような発症に非常に重要であるので、少しも望ましくない。これらの理由のため、吸入または点眼剤による投与を介した送達のような、新たな薬物送達系に大きな関心がある。米国特許第5,182,258号、同第5,278,142号、および同第5,283,236号は、眼経路を介した薬物の全身性送達のためのこのような系を記載する。使用が容易なことは、このような薬物送達系の１つの利点であるので、薬物を安定化し、そして高い量的精度で薬物溶液を再構成するために使用される方法は、可能な限り単純なことが必要である。この目的を達成する好ましい方法は、正確に再構成されて、既知の薬物濃度の溶液を生じ得る、薬物の乾燥形態を提供することである。このような乾燥形態の必要条件は、使用方法、ならびに薬物の安定形態および正確な量を提供する一般的な必要条件に依存する。例えば、即時使用のために単一用量の薬物を調製する場合、乾燥形態の薬物は、迅速に溶解しなければならない。しかし、複数用量が比較的長い期間にわたる送達のために調製される場合、速い溶解は、最初の用量のみが直ぐに投与され得るので、全ての用量に必要とされなくてもよい。従って、種々の送達スキームを適応させるために調整され得る、薬物の乾燥処方物を生成するための方法は、かなり有益な方法である。錠剤およびカプセルを作るために粉末を乾燥混合するプロセスは均一性を保証し得ないので、さらなる実際的な困難が生じる。さらに、１つの錠剤が別の錠剤より高いレベルの不純物を有するような、局所的不純物が生じ得る。さらに、投薬量でさえ、処方物中の固形成分の調合に関連した問題に起因して、入念な用心なしでは高度の精度で制御され得ない。従って、錠剤は、広い治療範囲を有する薬物のために最もよく使用される。安定化薬物を提供する代替方法は報告されている。例えば、米国特許第5,624, 597号および同第5,413,732号は、分析化学試験に有用な組成物を記載する。これらの特許の開示は、血液サンプルの分析に適した試薬を含む凍結乾燥試薬球体(s phere)の形成に関する。米国特許第3,721,725号および同第3,932,943号は、試薬をフルオロカーボン冷媒の可動浴(moving bath)にスプレーする工程および得られた凍結小滴を凍結乾燥する工程を含む、凍結乾燥試薬を生成するための方法に関する。米国特許第4,848,094号は、本質的に球状の凍結小滴の作製のための方法およびそれらを低温液体から取り出すための改善した方法を開示する。米国特許第4,655,047号は、粘性液体の滴を低い高さから低温材料へ滴下することにより、粘性液体の滴を凍結するための方法を記載する。米国特許第4,678,812号および同第4,762,857号は、賦形剤および安定化剤としてトレハロースを含む診断用錠剤を記載する。米国特許第5,275,016号は、低温液体を用いて凍結滴を調製するために使用され得る装置を記載する。米国特許第4,982,577号は、凍結ビーズを生成するための代替装置を記載する。これらの特許は、診断用試薬などの凍結滴を調製するための方法を開示するが、一方、薬（特に、ペプチドまたはポリペプチド薬物）を含む、小さな、単一用量の、正確に測定された、乾燥または凍結乾燥された固形球体またはビーズを調製する既知の成功した方法はない。本発明は、組成および重量が均一であり、そして溶解速度を制御するために適合させられ得る、正確に測定された固形用量の薬物（特に、全身性疾患のためのペプチドまたはポリペプチドの薬物）の生成を提供する。発明の要旨本発明は、安定な乾燥マトリクス中の、正確に測定された量の薬物の送達のための組成物、およびその組成物を調製するための方法に関する。薬物投薬溶液が即時使用および／または将来の使用のために調製され得るように、この安定な乾燥マトリクス中の薬物は、直ぐに、またはより長い所定の期間にわたってのいずれかで溶液に溶解し得る。好ましい実施態様において、安定化乾燥薬物は、眼への適用による送達のために調製され、そして薬物を含む乾燥マトリクスは、同時係属中の米国特許出願代理人整理番号260332000900において開示されるように、眼薬物送達のために最適化されたデバイスに組込まれる。本発明によれば、薬物は、増量剤(filler)（例えば、ポリエチレングリコール、ミオ-イノシトール、ポリビニルピロリドン、ウシ血清アルブミン、デキストリン、マンニトール、トレハロース、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ホウ酸およびその塩、デキストロース、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム、ポリビニルアルコール-ポリビニルアセテートコポリマーなど）と共に、溶媒（例えば、水）に溶解される。これらの増量剤は、単独でまたは組みウム、およびセチルトリメチルアンモニウムクロリドなど）が添加され得る。別々の緩衝成分もまた、必要であれば添加され得る。保存料もまた、再構成された溶液が任意の相当な期間の間貯蔵される場合、処方物に含まれ得る。所望であれば、緩衝成分および界面活性剤を伴う、薬物および増量剤は、本質的に均一な溶液を調製するために溶解される。用語、均一は、コロイドまたはミセルが液相に存在しないかもしれないことを意味すると解釈されるべきではない。コロイド、ミセル、および同様の材料は、コロイド化学分野で周知であるように、真の溶液として機械的に挙動する懸濁物として存在し得る。得られた溶液は、必要に応じて調剤前に脱気され得、そして正確に測定された小滴として調剤される。小滴サイズは、代表的に、約1.5〜約20マイクロリットルである。このプロセスは、代表的に、調剤された液体の固形含有量、その化学組成、およびその固体を乾燥するために使用される方法に依存して、直径が約１〜約４mmの範囲の乾燥ビーズを生成する。凍結乾燥は、迅速に溶解しなければならないビーズを乾燥する好ましい方法である。小滴は、通常、直接置換(displacement)型の精密(precise)ポンプを使用して、溶液を適切なノズルを通してポンプで汲み出すことにより生成される。ノズルは、0.010〜0.050インチの範囲、好ましくは約0.03インチの内径を有する。ノズルの先端は、代表的に先細にされ、そして調剤される溶液の特性に依存して、代表的に約0.005〜約0.020インチの範囲の壁厚を有する。IVEKモデルAAAポンプ（N.Springfield,VT）のようなポンプは、この使用に特に適する。溶液は、１秒あたり約１〜約３滴の滴下速度で調剤される。滴下頻度の下限はなく、そして上限は、調剤される材料の凝固速度により決定される。調剤された小滴は、小滴の固形球体形成を引き起こす液浴に落ちる。球体形成の機構は、凍結、溶媒不適合性もしくは化学反応、またはその組み合わせであり得る。好ましい実施態様において、球体は、小滴を液体窒素浴に落すことにより達成される凍結により形成される。この方法は、凍結工程に続いて乾燥工程（通常、凍結乾燥による）が行われるので、主に、直ぐに溶解する球体を生成するために使用される。凍結乾燥は、低密度の球体を生成する。言い換えると、この固形塊は、大きな空隙容積を有する。別の実施態様において、球体は、溶媒不適合性により形成される。溶媒不適合性は、使用される増量剤が水に徐々に溶け得るが、水混和性溶媒（例えば、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルホルムアミドなど）に非常に溶け易い場合に起こる。この実施態様において、薬物、増量剤、緩衝液、および界面活性剤は、溶媒に溶解される。次いで、得られた均一溶液の小滴は、大きな水浴中で調剤される。水浴は、ビーズを凝固させるのを助けるために、冷却され得、そして／または塩（例えば、高濃度の塩化ナトリウム）を含み得る（塩水溶液）。小滴が水浴に落ちると、溶媒は水と迅速に混合し、そして薬物が球体の内側に迅速に沈殿するのを引き起こす。この実施態様において、溶液中の増量剤の百分率は高くなければならない（代表的に、＞20％固形）。次いで、球体は濾過されるか、または別の方法で水浴から取り出され、そして風乾またはオーブン乾燥される。凍結乾燥は不必要である。別の実施態様において、球体を形成するために化学反応が使用される。この実施態様において、薬物は、次の反応において化学的に反応し得る増量溶液に溶解される。例えば、薬物は、高分子量ポリカルボン酸塩（例えば、スチレン-マレイン酸コポリマーのナトリウム塩）の濃縮溶液に溶解される。次いで、この溶液（これは粘性である）は、スチレン-マレイン酸の有効pKaより十分に低いpHの緩衝液を含む水浴中で調剤される。プロトン移動は、溶液と水との混合の際に極めて速い速度で生じ、そして非常に水溶性のスチレン-マレイン酸ナトリウム塩をスチレン-マレイン酸（これは非常にゆっくりと溶け得る）にする。この反応は、薬物を封入する酸の固形球体の形成を導く。もう一度、得られた球体は濾過されるか、または別の方法で水浴から取り出され、そして風乾またはオーブン乾燥されなければならない。凍結乾燥は不必要である。本発明内での使用に適した薬物は、薬ならびにペプチドおよびポリペプチド薬物（例えば、グルカゴン、インシュリン、オキシトシン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（TRH）、ロイシン-エンケファリン、メチオニン-エンケファリン、ソマトトロピン、オキシトシン、バソプレシン、リプレシン、α-ネオエンドルフィン、β-ネオエンドルフィン、黄体化ホルモン放出ホルモン（LHRH）、ジノルフィンＡ、ジノルフィンＢ、ソマトスタチン、セクレチン、カルシトニン、AC TH、成長ホルモン放出ホルモン、コンカナバリン、リボヌクレアーゼ、リゾチーム、リボヌクレアーゼ、β-リポトロピン、およびγ-リポトロピンなど）を含むが、それらに限定されない。以下の実施例は、眼薬物送達系における使用のための薬物送達球体を調製するための方法を例示する。これらの実施例は、例示目的のみのために提供され、そして本発明の範囲をいかようにも限定することは意図されない。本発明の範囲内の他の局面、利点、および改変は、本発明が属する当業者に明らかである。本明細書中に引用された全ての特許、特許出願、および参考文献は、それらの全体が参考として本明細書により援用される。実施例１眼薬物送達のための迅速に溶解する球体の調製緩衝溶液Ａを、9.806グラムのCAPS緩衝液（3-シクロヘキシルアミノ-1-プロパンスルホン酸）を正確に秤量し、そしてこれを250mLの脱イオン水に溶解することにより調製した。pHを9.92に合わせた。増量溶液B1（75mLの緩衝溶液Ａに5.51グラムのポリエチレングリコール(MW200 0)および5.01グラムのポリエチレングリコール(MW3400)および6.006グラムのポリエチレングリコール(MW10,000)を含む）を調製した。増量溶液B2（75mLの溶液Ａに17.504のポリエチレングリコール(MW10,000)を含む）を調製した。増量溶液B3（80mLの溶液Ａに15.008グラムのポリエチレングリコール(MW10,00 0)および5.5012グラムのポリエチレングリコール(MW3400)を含む）を調製した。薬物溶液Ｃ（7.5mLの脱イオン水に15.6mgのグルカゴンを含む）を調製した。３つの調剤処方物を調製した。調剤処方物F1を、2.5mLの薬物溶液Ｃを7.5mLの増量溶液B1に添加することにより調製した。調剤処方物F1は、19.5パーセントの総固形を含む。調剤処方物F2を、2.5mLの薬物溶液Ｃを7.5mLの増量溶液B2に添加することにより調製した。調剤処方物F2は、17.9％の固形を含む。調剤処方物F3を、２mLの薬物溶液Ｃを８mLの増量溶液B3に添加することにより調製した。調剤処方物F3は、23.5％の固形を含む。これらの調剤処方物を、IVEKモデルAAAポンプを用いて別々に調剤する。滴を、5.3mgの標的重量で、容量が５マイクロリットルになるように調節した。滴を、液体窒素浴中で調剤する。以下の結果を得た：調剤処方物 F1 F2 F3 調剤容量５μL ５μL ５μL 標的重量 5.3mg ５mg ５mg 平均重量 5.323mg 5.299mg 5.284mg 標準偏差 0.039mg 0.153mg 0.027mg ％CV 0.7 2.9 0.5 サンプル数５５５生成ビーズ数 1200 1200 1300 次いで、得られた凍結球体を、Vertis Freeze乾燥器モデル12EL（Gardener,NY ）に入れ、そして一晩凍結乾燥した。球体は、５％未満の残余水分含有量を有した。生成された全ての球体は、均一な外観および固い平滑な表面を有して白色であった。水に入れた場合、各型の球体は、約１秒で完全に溶解した。実施例２より高い薬物含有量を有する眼薬物送達のための迅速に溶解する球体の調製緩衝溶液Ａを、9.806グラムのCAPS緩衝液を正確に秤量し、そしてこれを250mL の脱イオン水に溶解することにより調製する。pHを9.92に合わせる。増量溶液B1(75mLの緩衝溶液Ａに5.51グラムのポリエチレングリコール(MW2000 )および5.01グラムのポリエチレングリコール(MW3400)および6.006グラムのポリエチレングリコール(MW10,000)を含む）を調製する。増量溶液B2（75mLの緩衝溶液Ａに17.504のポリエチレングリコール(MW10,000) を含む）を調製する。増量溶液B3（80mLの緩衝溶液Ａに15.008グラムのポリエチレングリコール(MW1 0,000)および5.5012グラムのポリエチレングリコール(MW3400)を含む）を調製する。薬物溶液Ｃ（7.5mLの脱イオン水に232mgのグルカゴンを含む）を調製する。３つの調剤処方物を調製する。調剤処方物F1を、2.5mLの薬物溶液Ｃを7.5mLの増量溶液B1に添加することにより調製する。この溶液は、20.2パーセントの総固形を含む。調剤処方物F2を、2.5mLの薬物溶液Ｃを7.5mLの増量溶液B2に添加することにより調製する。この溶液は、18.6％の固形を含む。調剤処方物F3を、２mLの薬物溶液Ｃを８mLの増量溶液B3に添加することにより調製する。この溶液は、24.1％の固形を含む。これらの処方物を、IVEKモデルAAAポンプを用いて別々に調剤する。滴を、5.3 mgの標的重量で、容量が５マイクロリットルになるように調節する。滴を、液体窒素浴中で調剤する。次いで、得られた凍結球体を、Vertis Freeze乾燥器モデル12EL（Gardener,NY ）に入れ、そして一晩凍結乾燥する。球体は、５％未満の残余水分含有量を有する。生成された全ての球体は、均一な外観および固い平滑な表面を有して白色である。水に入れた場合、各型の球体は、約１秒で完全に溶解する。実施例３より高い薬物含有量および代替の固形マトリクスを用いた眼薬物送達のための迅速に溶解する球体の調製緩衝溶液Ａを、9.806グラムのCAPS緩衝液を正確に秤量し、そしてこれを250mL の脱イオン水に溶解することにより調製する。pHを9.92に合わせる。増量溶液B1（75mLの緩衝溶液Ａに２グラムのデキストランおよび6.0グラムのマンニトールおよび１グラムのトレハロースを含む）を調製する。増量溶液B2（75mLの緩衝溶液Ａに17.5グラムのポリエチレングリコール(MW20, 000)を含む）を調製する。増量溶液B3（80mLの緩衝溶液Ａに１グラムのデキストリン、10グラムのマンニトール、および0.05グラムのTriton X100を含む）を調製する。薬物溶液Ｃ（7.5 mLの脱イオン水に232mgのグルカゴンを含む）を調製する。３つの調剤処方物を調製する。調剤処方物F1を、2.5mLの薬物溶液Ｃを7.5mLの増量溶液B1に添加することにより調製する。調剤処方物F1は、12.7パーセントの総固形を含む。調剤処方物F2を、2.5mLの薬物溶液Ｃを7.5mLの増量溶液B2に添加することにより調製する。調剤処方物F2は、16.1％の固形を含む。調剤処方物F3を、２mLの薬物溶液Ｃを８mLの増量溶液B3に添加することにより調製する。調剤処方物F3は、22.8％の固形を含む。これらの処方物を、IVEKモデルAAAポンプを用いて別々に調剤する。滴を、5.3 mgの標的重量で、容量が５マイクロリットルになるように調節する。滴を、液体窒素浴中で調剤する。得られた凍結球体を、Vertis Freeze乾燥器モデル12EL（Gardener,NY）に入れ、そして一晩凍結乾燥する。球体は、５％未満の残余水分含有量を有する。生成された全ての球体は、均一な外観および固い平滑な表面を有して白色である。水に入れた場合、各型の球体は、約１秒で完全に溶解する。実施例４溶媒不適合性を用いたゆっくりと溶解する球体の調製薬物スルファニルアミド溶液を、150mgの薬物を100mLのテトラヒドロフラン（これはまた20グラムの溶解ポリエチレン-ポリビニルアルコールコポリマーを含む）に溶解することにより調製する。この溶液は、４℃に保持された10リットル水浴へ５マイクロリットルの滴サイズで、EDFポンプ(East Providence Road Isl and)モデル1500XLまたは2000XLを用いて調剤する。水にあたる際に、テトラヒドロフランおよび水混合物ならびに水不溶性ポリマーは、水不溶性ポリマーと共にわずかに水溶性の薬物を有しつつ、すぐに析出する。球体を直ぐに濾過し、そして10分間球体上に暖気流を吹き付けることにより乾燥させる。より水溶性であり得る薬物については、有機溶液を添加する前に、水浴を薬物で予め飽和させる。次いで、球体を濾過し、少量の冷蒸留水で洗浄し、そして上記のように乾燥させる。実施例５化学反応を用いたゆっくりと溶解するビーズの調製抗利尿薬物であるヒドロキシジオンナトリウムの溶液（100mLの蒸留水あたり1 0mgの薬物を含む）を調製する。これは、低pH溶液において非常に低い溶解度のステロイド型薬物である。ポリ（エチレン-無水マレイン酸）コポリマー溶液を、無水物が完全に加水分解するまで、25グラムのコポリマーを煮沸水で処理することにより調製する。このプロセスは、少量の濃縮NaOHを熱い混合物に添加して、酸を中和することにより促進される。溶液プロセスの終わりに、得られたpHは約10である。冷却後、90 mLのコポリマー溶液を、10mLの薬物溶液と混合する。この溶液を、５マイクロリットルの滴サイズで0.1Mクエン酸緩衝液（pH４）を含む10リットルの水浴中で、 EDFポンプ（上記を参照のこと）を用いて調剤する。滴が浴中の溶液にあたると、プロトン移動が混合の際に起こり、そしてビニル-マレイン酸コポリマーは、ビニル-マレイン酸コポリマーと共に不溶性薬物を有しつつ、溶液から沈殿する。得られた球体を濾過し、冷脱イオン化水または蒸留水で洗浄し、そして風乾させる。使用において、球体をアルカリ溶液（例えば、pH10の炭酸緩衝液またはホウ酸緩衝液）で再構成する。これは、ポリマーが膨張するのを引き起こし、そして薬物がアルカリ媒体に溶解するのを可能にする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 38/26 Ａ６１Ｋ 37/24 38/27 37/28 38/28 37/34 38/43 37/48 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者チオウ，ジョージシー．ワイ. アメリカ合衆国テキサス 77845，カレッジステーション，ワイルドウッドサークル 8406

Claims

【特許請求の範囲】１．薬を必要とする被験体への投与のための、該薬を含む薬学的球体を調製するための方法であって、該方法は以下の工程：（ａ）薬を溶媒に溶解して、均一溶液を形成する工程；（ｂ）少なくとも１つの増量剤を、工程ａの該均一溶液に添加する工程；（ｃ）任意に、緩衝成分を、工程ｂにおいて生成された該溶液に添加する工程；（ｄ）任意に、界面活性剤を、工程ｂにおいて生成された該溶液に添加する工程；（ｅ）得られた溶液の正確に測定された滴を液浴に分散させて、固形球体を生成する工程；および（ｆ）工程ｃにおいて形成された該球体を該液浴から分離する工程、を包含する、方法。２．前記液浴が極低温液体を含み、それにより前記滴が凍結される、請求項１に記載の方法。３．前記凍結された滴を凍結乾燥し、それにより乾燥薬学的球体を形成する工程をさらに包含する、請求項２に記載の方法。４．前記液浴が工程ａの前記溶媒と混和性である溶媒を含み、そしてさらに前記薬および前記増量剤がわずかしか溶けない、請求項１に記載の方法。５．前記分離された球体を風乾する工程をさらに包含する、請求項４に記載の方法。６．前記液浴が、前記増量剤を沈殿させる少なくとも１つの化合物を含む、請求項１に記載の方法。７．前記分離された球体を風乾する工程をさらに包含する、請求項６に記載の方法。８．前記薬がペプチドである、請求項１に記載の方法。９．前記薬がポリペプチドである、請求項１に記載の方法。１０．請求項９に記載の方法であって、ここで前記ポリペプチドが、グルカゴン、インシュリン、オキシトシン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（TRH）、ロイシン-エンケファリン、メチオニン-エンケファリン、ソマトトロピン、オキシトシン、バソプレシン、リプレシン、α-ネオエンドルフィン、β-ネオエンドルフィン、黄体化ホルモン放出ホルモン（LHRH）、ジノルフィンＡ、ジノルフィンＢ、ソマトスタチン、セクレチン、カルシトニン、ACTH、成長ホルモン放出ホルモン、コンカナバリン、リボヌクレアーゼ、リゾチーム、リボヌクレアーゼ、β -リポトロピン、およびγ-リポトロピンからなる群より選択される、方法。１１．前記薬がグルカゴンである、請求項９に記載の方法。１２．前記薬がインシュリンである、請求項９に記載の方法。１３．請求項１に記載の方法であって、ここで前記増量剤が、ポリエチレングリコール、ミオ-イノシトール、ポリビニルピロリドン、ウシ血清アルブミン、デキストリン、マンニトール、トレハロース、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ホウ酸およびその塩、デキストロース、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、およびポリビニルアルコール-ポリビニルアセテートコポリマーからなる群より選択される、方法。チルトリメチルアンモニウムクロリドからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。１５．保存料を前記得られた溶液に添加する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。１６．請求項１に記載の方法に従って作られた、薬および少なくとも１つの増量剤を含む固形球体を含む、組成物。１７．正確に測定された量の薬、および溶液を乾燥固形球体に導き得るマトリクスの形成を容易にするのに十分な量の少なくとも１つの増量剤を含む乾燥固形球体を含む、組成物。１８．界面活性剤をさらに含む、請求項１７に記載の組成物。１９．緩衝成分をさらに含む、請求項１７に記載の組成物。２０．前記薬がペプチドである、請求項１７に記載の組成物。２１．前記薬がポリペプチドである、請求項１７に記載の組成物。２２．請求項２１に記載の組成物であって、ここで前記ポリペプチドが、グルカゴン、インシュリン、オキシトシン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（TRH）、ロイシン-エンケファリン、メチオニン-エンケファリン、ソマトトロピン、オキシトシン、バソプレシン、リプレシン、α-ネオエンドルフィン、β-ネオエンドルフィン、黄体化ホルモン放出ホルモン（LHRH）、ジノルフィンＡ、ジノルフィンＢ、ソマトスタチン、セクレチン、カルシトニン、ACTH、成長ホルモン放出ホルモン、コンカナバリン、リボヌクレアーゼ、リゾチーム、リボヌクレアーゼ、β-リポトロピン、およびγ-リポトロピンからなる群より選択される、組成物。２３．前記ポリペプチドがグルカゴンである、請求項２１に記載の組成物。２４．前記ポリペプチドがインシュリンである、請求項２１に記載の組成物。２５．前記薬の量が、球体の溶液中の溶解と同時に直ぐに投与される単一用量に十分である、請求項１７に記載の組成物。２６．前記薬の量が、予め決められた期間にわたる徐放投与に十分である、請求項１７に記載の組成物。