JP2003231646A - 眼組織に局所適用するための涙腺特異的エマルジョン - Google Patents
眼組織に局所適用するための涙腺特異的エマルジョンInfo
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Abstract
における吸収性の高い眼用組成物のための非刺激性賦形
剤を提供する。 【解決手段】 乳化量の高級脂肪酸グリセリドおよびポ
リソルベート80を含有する水性エマルジョンの形態で
あり、エマルジョン安定化量の架橋ポリアクリレートポ
リ電解質をも含有する賦形剤を使用する。
Description
物を含有する新規薬剤組成物、とりわけ、シクロスポリ
ンをヒマシ油およびポリソルベート80との混合物とし
て含有する、快適性が高く、刺激性の低い新規眼用エマ
ルジョンに関する。
ポリンは、免疫抑制活性を有することが知られている、
一群の非極性環状オリゴペプチドである。更に、米国特
許第4839342号に記載されているように、シクロ
スポリンは、患者の免疫仲介乾性角結膜炎(KCSまた
はドライアイ疾患)の処置にも有効であることがわかっ
ている。
リゴペプチド群を包含し、その主要な成分はシクロスポ
リンA(C62H111N11O12)である。シクロス
ポリンAは、複数の他の代謝物(シクロスポリンB〜I)
と共に同定されている。また、多くの合成類似体が合成
されている。
クロスポリンの混合物を含有し得る。個々のシクロスポ
リンはいずれも、11個のアミノ酸残基から成る総分子
量約1200の環状ペプチド構造を有するが、いくつか
のアミノ酸の置換基または配置が異なる。
通じて、本発明の組成物中のシクロスポリン成分を意味
する。しかし、この特定の用語は、シクロスポリン群の
個々の化合物、および個々のシクロスポリンの2種また
はそれ以上の混合物(天然または合成)を包含することを
意図する。
免疫抑制剤としてのもの、および涙腺催涙の向上または
回復におけるものである。この活性は、涙腺におけるシ
クロスポリン吸収を増加できれば向上することができ
る。本発明は、涙腺および他の眼表面組織において最適
のシクロスポリンA濃度をもたらす製剤および方法を提
供する。
は非常に低く、米国特許第5051402号に記載され
ているように、水性の媒体に溶解したシクロスポリンを
含有する薬剤組成物の調製は、困難であるばかりか、実
際には不可能と考えられていた。
対する溶解度は、シクロスポリンAの場合、約20〜3
0μg/mlである。従って、従来のシクロスポリン含有
製剤は、エタノールを含有する油性溶液として調製され
ていた。しかし、そのような製剤は、経口製剤としては
バイオアベイラビリティーが低く、これは、(例えば患
者の口または眼内で)水と接触直後にシクロスポリンが
固体として分離するためであると考えられている。
内投与前にまず生理食塩水で希釈しなければならない
が、それによりシクロスポリンは沈澱すると考えられ、
従って静脈内投与には好ましくないと考えられる。シク
ロスポリンの分離を防止して製剤を注射するために、ポ
リオキシエチル化ヒマシ油のような界面活性剤が可溶化
剤として用いられている。しかし、これも安全性の問題
を生じ得る(米国特許第5051402号参照)。
できれば、シクロスポリンの実際の有用性を大幅に向上
し得るであろう;例えば、ベーチェット症候群の眼症状
の処置におけるシクロスポリンの有効性。しかし、その
ような症状の処置のために経口投与を行えば、全身循環
による副作用が、多毛症または腎機能障害のような不都
合な症状をもたらし得る。
を眼に直接適用すると、刺激または視界の曇りが起こり
得る。このことと、シクロスポリン製剤化が困難である
こととの故に、角膜移植並びに疱疹性角膜炎および春期
結膜炎の処置において有用であり得る製剤中でのシクロ
スポリンの使用は制限されている。
におけるように、水性溶媒系にシクロスポリンを充分溶
解して処置有効濃度を達成するための試みがなされてい
る。この溶媒系は、ポリオキシエチル化ヒマシ油のよう
な界面活性剤を何ら含有しないことが重要である。
溶解する目的は、体液の水分との接触時にシクロスポリ
ンが直ちに沈澱するのを望ましくは防止するように、水
性溶媒系の希釈が起こり得るに過ぎないように体液との
接触を可能にするということである。
は多くの薬学的に許容し得る賦形剤(例えば動物油、植
物油、適当な有機もしくは水性溶媒、人工涙液、天然も
しくは合成ポリマーまたは適当な膜)と共に製剤化され
てきた。そのような薬学的に許容し得る賦形剤(単独
で、または組み合わせて使用し得る)の例は、オリーブ
油、ピーナツ油、ヒマシ油、鉱油、黄色ワセリン、ジメ
チルスルホキシド、クレモフォア(chremophor)、リポソ
ーム、またはリポソーム様生成物もしくはシリコーン液
などである。
ポリンを含有する薬剤組成物を調製するため、またはシ
クロスポリンを油性溶液として製剤化するために、非常
な努力がなされてきた。しかし、市販生成物の無いこと
から明らかなように、好ましい製剤は未だ得られていな
い。
ブ油、ピーナツ油および/またはヒマシ油のような高級
脂肪酸グリセリドを含有する油性製剤中にはいくらか溶
解することが報告されている。そのような製剤は、眼に
適用すると、それらの油に特有の刺激性または粘性の故
に、しばしば不快感をもたらす(GB−A−22281
98およびWO−A−8901772参照)。
が高濃度の油を含有し、油は、シクロスポリンで処置す
るある種の眼表面疾患(例えばドライアイ)を悪化させる
ということである。従って、そのような油性製剤は、臨
床的に許容し得ない。しかも、そのような製剤は、シク
ロスポリンの配座変化および晶出する傾向の故に、しば
しば物理的に不安定である。結晶化の問題は、トウモロ
コシ油または中程度の鎖長のトリグリセリドを含有する
製剤において確認されている。また、そのような製剤は
しばしば、シクロスポリンの熱力学的活性(飽和度)が低
く、それ故、薬物のバイオアベイラビリティーが低くな
る。更に、WO−A−8901772に記載されている
ように、化学構造が同様に見えても、シクロスポリンの
担体(例えばオリーブ油およびトウモロコシ油)によっ
て、快適性および副作用が顕著に異なる(第10頁第1
〜6行)。
エマルジョンとすることによって、不快感および症状悪
化に関する問題を最少限にすることが可能であり得る。
しかし、眼用エマルジョンを調製することは容易ではな
い。なぜなら、エマルジョン系における必須成分の一種
は乳化剤であるが、大多数の乳化剤は眼に対する刺激が
強いからである。
えば眼組織)への薬物デリバリーに適当な高快適性およ
び低刺激性のエマルジョンをもたらすポリソルベート8
0と組み合わせて、高級脂肪酸グリセリドを用いたエマ
ルジョン系に関する。更に本発明は、涙腺においてシク
ロスポリンを優先的に吸収させるための薬剤組成物およ
び方法を提供する。すなわち、組成物のある点眼法にお
いて、本発明に従って調製した製剤は、従来用いられた
製剤よりも、涙腺吸収量が多い。
ば眼組織)へのデリバリーに適当な高快適性および低刺
激性の非刺激性薬剤組成物は、シクロスポリンを、乳化
量の高級脂肪酸グリセロールおよびポリソルベート80
との混合物として含有する。とりわけ、本発明の組成物
はシクロスポリンAを含有し得、高級脂肪酸グリセリド
はヒマシ油から成り得る。
0との重量比は、約0.3〜30であり、シクロスポリ
ンとヒマシ油との重量比は0.16未満である。より好
ましくは、ヒマシ油とポリソルベート80との重量比は
0.5〜12.5であり、シクロスポリンとヒマシ油と
の重量比は0.12〜0.02である。
解すると、エマルジョンは長期間貯蔵しても物理的に安
定であることがわかる。室温で9箇月後も、シクロスポ
リンの結晶化は見られない。その上、本発明のシクロス
ポリンエマルジョンは、薬物が適当な高い熱力学的活性
を有し、かつ結晶化の問題を起こさないように調製する
ことができる。
腺におけるシクロスポリン吸収の向上を提供する。この
ようにして、涙腺催涙の回復におけるシクロスポリン活
性が向上する。すなわち、涙腺のシクロスポリン吸収量
が増すので、涙腺催涙の誘導において、従来よりも多く
のシクロスポリンが有効となる。
と、次のような添付図面とによって、更に理解されるで
あろう。図1は、種々の製剤をウサギ眼に1回点眼後
の、シクロスポリンAの結膜濃度を示す棒グラフであ
る。図2は、種々の製剤をウサギ眼に1回点眼後の、シ
クロスポリンAの角膜濃度を示す棒グラフである。図3
は、種々の製剤をウサギ眼に1回点眼後の、シクロスポ
リンAの毛様体濃度を示す棒グラフである。図4は、種
々の製剤をウサギ眼に1回点眼後の、シクロスポリンA
の涙腺濃度を示す棒グラフである。
スポリンAを主成分とし、それより少ないが有意の量の
他のシクロスポリン(例えばシクロスポリンB〜I)も含
有する混合物として入手し得る。しかし、やはり既に述
べたように、本発明は、純粋なシクロスポリン、または
複数のシクロスポリンの混合物に適用し得る。
リセリドと、乳化剤および分散剤のポリソルベート80
との組み合わせに関する。このような成分の選択は、従
来の技術から自明ではない。例えば、シクロスポリンを
ヒマシ油と組み合わせて使用し得ることはよく知られて
いるが、その組み合わせは敏感組織(例えば眼)に対して
刺激性である。従って、従来技術は、高級脂肪酸グリセ
リド(例えばヒマシ油)およびシクロスポリンを用いる製
剤から外れる。
ポリソルベート80)を使用すれば、ヒマシ油含有エマ
ルジョンの刺激性を軽減し得るということは、予測でき
なかった。シクロスポリンと混合すると敏感部分(例え
ば眼組織)への薬物デリバリーに適当な高快適性および
低刺激性のエマルジョンを形成するポリソルベート/ヒ
マシ油組み合わせの前例は無い。
態を達成する。この安定な溶液状態は、従来の油性系と
本発明との相異を特徴付ける、もう一つの重要な性能で
ある。シクロスポリンは、従来の油性系においては、最
初は充分溶解しても晶出し易いという不都合な性質を有
することが知られている。
は、架橋ポリアクリレート、例えばカルボマー(carbome
r)およびペムレン(Pemulen、商標)から成る群から選択
する1種またはそれ以上のポリ電解質の使用により、更
に安定化することができる。ペムレンは、CTFA名ア
クリレート/C10−30アルキルアクリレート・クロ
ス−ポリマーの乳化剤ポリマーであって、USPXXII
/NFXVIIの「カルボマー1342」論文に記載されて
いる。
ルビトールを要すれば使用して、エマルジョンの浸透圧
を更に調節し得る。エマルジョンのpHは、従来の方法
で、水酸化ナトリウムで生理的pHレベル付近に調節し
得る。緩衝剤は必須ではないが、適当な緩衝剤は、ホス
フェート、シトレート、アセテートおよびボレートを包
含し得る。
リンであるが、水に難溶性の他の化合物、例えばインド
メタシン、並びにステロイド、例えばアンドロゲン、プ
レドニゾロン、プレドニゾロンアセテート、フルオロメ
トロンおよびデキサメタゾンも、ヒマシ油およびポリソ
ルベート80と共に乳化して、同様に低刺激性の組成物
とすることができる。
る。部および%はいずれも、重量部および重量%であ
る。実施例において使用したシクロスポリンは、サンド
(Sandoz)から入手したものである。
(ドライアイ)症候群の処置のために調製した。活性成分
シクロスポリンを含まない実施例2、3および4の製剤
は、乳化された成分の毒性を調べるために使用した。
8回、7日間にわたって適用したところ、軽度ないし中
程度の不快感および軽度の充血が起こったに過ぎないこ
とがわかった。細隙灯検査によると、表面組織に変化は
見られなかった。更に、シクロスポリンを含有するヒマ
シ油エマルジョン(前記実施例1A〜1D)については、
ウサギにおける眼バイオアベイラビリティーも試験し
た。それによると、投与後、標的組織において処置レベ
ルのシクロスポリンが存在した。このことは、眼用デリ
バリーシステム中のシクロスポリンがドライアイの処置
に有用であること(米国特許第4839342号に記載)
を支持する。
A〜1D)と、シクロスポリン不含有製剤(実施例2〜
4)との間に、毒性の差は無いということもわかった。
実施例1〜4の製剤は、長期間貯蔵しても物理的に安定
であることがわかった。製剤1A〜1Dに関して、室温
で9箇月後にも、シクロスポリンの結晶化は見られなか
った。また、他の高級脂肪酸グリセリド、例えばオリー
ブ油、ピーナツ油などを、ポリソルベート80と共に使
用した場合も、生体毒性に関して同様の結果が得られ
る。
涙腺におけるシクロスポリンAの吸収を向上する活性を
説明するものである。材料 [Mebmt−3H]−シクロスポリンA(ロット#TRQ6
553)は、アマーシャム・インターナショナル(Amers
ham International;英国バッキンガムシャー)製で、
放射化学純度−98%(逆相HPLCによる)、および比
活性2.6Ci/ミリモル(2.16mCi/mg)であっ
た。3Hラベルは、星印で示される代謝安定位置に存在
する。この放射能標識CsAは、エタノール溶液として
供された(1mCi/ml)。試験に使用した有機溶媒はいず
れも、「HPLC級」であった。他の化合物および試薬は
いずれも、特記しない限り分析級であった。
射能標識した製剤を調製した。放射能標識薬物製剤の期
待放射能濃度は、1〜2mCi/mlであった。放射能標識
シクロスポリンA(CsA)製剤の期待比活性は、0.5
〜2mCi/mgであった。試験材料はすべて、周囲温度で
貯蔵した。
て、CsA投与液のCsA濃度および放射化学純度(>9
3%)を測定した。試験製剤の放射能濃度を、液体シン
チレーション計数(LSC)によって測定した。
ン・インスツルメンツ(Beckman Instruments);カリ
フォルニア州サン・ラモン] 移動相: アセトニトリル:水中の0.03%H3PO
4(65:35v/v)、pH3 流速: 1.0ml/分 カラム: スーパーコシル(Supercosil)C8、7.5cm
×4.6mm、3μm[スペルコ(Supelco);ペンシルベニ
ア州ベラフォンテ];スーパーガード(Superguard)LC
−8(スペルコ);カラム・ヒーター[バイオ−ラド(Bio
−rad);カリフォルニア州リッチモンド]、60〜70
℃
ーターズ・アソシエーツ(WatersAssociates);マサチ
ューセッツ州ミルフォード]14 C検出器: ラジオ・アイソトープ171ディテク
ター(ベックマン・インスツルメンツ) シンチラント: レディー・フロー(Ready Flow)III
(ベックマン・インスツルメンツ)、流速〜4ml/分 UV検出器: モデル166(ベックマン・インスツルメ
ンツ)、202nm データ・プロセッサ: ベックマン・システム・ゴール
ド(ベックマン・インスツルメンツ) 運転時間: 15分間 保持時間: 6分間(シクロスポリンA)
少なくとも5日間隔離した。動物を、温度および湿度を
調節した部屋に入れた。食物および水道水を任意に摂取
させた。その中から、偏りを最少限にするように58匹
のウサギ(2〜3kg)を選択した。それらのウサギは、耳
にタグを付けて個体識別し、いずれも健康に見えた。
1種で処置した。投与に際しては、ウサギの下眼瞼をそ
っと眼から引き離し、下結膜円蓋に製剤35μlを投与
した。投与後、上下眼瞼を〜5秒間手で閉じてから、離
した。動物の催涙または眼不快感の兆候を、目視観察し
た。
に、組織を採った。各時点において、3匹のウサギ(6
個の眼)を用いた。所定のサンプリング時刻に、ユーサ
(Eutha)−6[ウエスタン・サプライ社(Western Sup
ply Co.);カリフォルニア州アルカディア](0.5
〜1ml)を耳縁静脈に注射することによって、動物を安
楽死させた。次いで、各眼を生理食塩水で濯いだ。0.
5mlツベルクリン注射器で房水(〜200μl)を採っ
た。眼窩涙腺(〜400mg)、上下眼球結膜(各〜50m
g)、角膜(〜50mg)および虹彩−毛様体(〜50mg)を解
剖した。解剖した組織を吸取紙で乾燥し、重量測定し
た。4匹の未処置動物の両眼から眼組織および房水サン
プルを採り、ブランクサンプルとして用いた。
ady-Solv)HP(10ml)中で、LSCにより直接計数し
た。組織および血液サンプルは、燃焼コーンに量り入
れ、モデル307パッカード・ティシュ・オクスドゥー
ザー(Packard Tissue Oxuduzer)[パッカード社(Pa
ckard Co.)、イリノイ州ダウナーズ・グローブ]内で
燃焼した。組織サンプルの燃焼後、3H2Oをモノフェ
ーズ(Monophase)−S溶液(パッカード)に取り込み、サ
ンプルの放射能を、ベックマン・モデル1801または
3801シンチレーションカウンター(ベックマン・イ
ンスツルメンツ;カリフォルニア州サン・ラモン)内で
LSCによって測定した。
マイクロソフト社(Microsoft Corp.);ワシントン
州レドモンド]を、データ分析に使用した。組織サンプ
ル中の総放射能濃度をdpm/gまたはdpm/mlで表し、投
与製剤の比活性を用いて、CsA ng当量(eq)/gまたはm
lに変換した。標準的な方法に従って、平均値、標準偏
差(SD)または平均値の標準誤差(SEM)を求めた。dp
mがバックグラウンドb(=ブランク)の2倍を越えなけれ
ば、放射能レベルが有意であるとは見なさなかった。
元ANOVAによって行った。統計学的比較はすべて、
スタットビュー(StatView、商標)[バージョン1.0
3;アバカス・コンセプツ社(Abacus Concepts,In
c.);カリフォルニア州バークレイ]を用いて行った。
フィッシャー(Fisher)およびシェフ(Scheffe)のF試
験によって、95%レベル(α=0.05)で製剤間の有
意差を調べた。アウトライアーデータ排除の棄却限界
は、標準的なアウトライアー試験に基づいた。どのデー
タ群からも、棄却されたアウトライアーは1個以下であ
った。
4時間後の、眼組織における放射能濃度を、図1〜4に
示す。全般的に、眼組織中の濃度は、過去の1回投与試
験(2、3)において報告されているように、最も早い時
点(20分後)に最高であった。いずれの製剤でも、放射
能濃度は結膜および角膜において最も高かった。房水お
よび虹彩−毛様体での濃度が比較的低いことは、CsA
の眼内吸収が低いことを示唆し、CsAの角膜透過性が
−1.0×10−6cm/秒と低いこと(6)に一致する。
角膜の放射能濃度低下速度は、結膜、涙腺および房水の
それよりも小さい。血中放射能濃度(<3ng−eq/ml)
は、ヒトに経口投与後の真性血漿CsA濃度80〜25
0ng/ml(1)よりも顕著に低かった。
って異なるということを、製剤のCsA濃度、および製
剤から涙液フィルムへのCsA放出速度に関して解釈し
た。水性製剤の方が、表面眼上皮を透過するようにCs
Aを放出する傾向が大きかった。0.2%不希釈ヒマシ
油製剤はCsA溶解度未満で調製したので、放出速度
は、CsA熱力学的活性が最大に達しないことによっ
て、低くなった(5)。
のフラクションを多く含有していたが、これには水性、
エマルジョンおよび不希釈ヒマシ油製剤間で差があっ
た。ポリオキシル40製剤では、エマルジョンおよび不
希釈ヒマシ油製剤よりも眼表面組織濃度が高かった。エ
マルジョンは、標的組織の涙腺、角膜および結膜へのC
sAデリバリーにおいても有効であった。ヒマシ油エマ
ルジョンは、改良サンテン(Santen)およびミグリオー
ルエマルジョンよりも高い涙腺濃度を示した。不希釈ヒ
マシ油製剤は、表面眼組織における濃度が最も低かっ
た。涙腺および表面組織へのCsA透過に影響する因子
は異なるものであることがわかる。
目的で、非刺激性エマルジョンの形態の特定の薬剤組成
物に関して、以上説明したが、本発明はそれに制限され
ないと理解すべきである。すなわち、当業者が行い得る
改良、変更などはすべて、特許請求の範囲に限定される
本発明の範囲に含まれると考えるべきである。
の、シクロスポリンAの結膜濃度を示す棒グラフであ
る。
の、シクロスポリンAの角膜濃度を示す棒グラフであ
る。
の、シクロスポリンAの毛様体濃度を示す棒グラフであ
る。
の、シクロスポリンAの涙腺濃度を示す棒グラフであ
る。
Claims (12)
- 【請求項1】 乳化量の高級脂肪酸グリセリドおよびポ
リソルベート80を含有する水性エマルジョンの形態で
あり、エマルジョン安定化量の架橋ポリアクリレートポ
リ電解質をも含有する、眼用組成物用の非刺激性賦形
剤。 - 【請求項2】 高級脂肪酸グリセリドがヒマシ油から成
る請求項1記載の賦形剤。 - 【請求項3】 ヒマシ油とポリソルベート80との重量
比が、0.3〜30である請求項2記載の賦形剤。 - 【請求項4】 活性成分とヒマシ油との重量比0.16
未満で活性成分と組み合わせる請求項3記載の賦形剤。 - 【請求項5】 高級脂肪酸グリセリドおよびポリソルベ
ート80が、賦形剤中に組み合わせる活性成分の結晶化
を9箇月間まで防止するのに充分な量で存在する請求項
1記載の賦形剤。 - 【請求項6】 ヒマシ油、架橋ポリアクリレートポリ電
解質、グリセリンおよび水を、賦形剤中に組み合わせる
活性成分の結晶化を9箇月間まで防止するのに充分な量
で含有する、眼組織に局所適用するのに適当な請求項1
記載の賦形剤。 - 【請求項7】 眼用組成物基準で、ヒマシ油0.625
〜5.0重量%、ポリソルベート80 1.0重量
%、架橋ポリアクリレートポリ電解質0.05重量%、
およびグリセリン2.2重量%を含有し、活性成分0.
05〜0.40重量%を組み合わせる請求項6記載の賦
形剤。 - 【請求項8】 賦形剤中に組み合わせる活性成分の涙腺
吸収を向上する量のヒマシ油を含有する非刺激性水性エ
マルジョンの形態であり、エマルジョン安定化量の架橋
ポリアクリレートポリ電解質をも含有する、点眼に適当
な眼用組成物用の賦形剤。 - 【請求項9】 眼用組成物基準で、活性成分を0.20
〜5.0重量%の量で組み合わせる請求項8記載の賦形
剤。 - 【請求項10】 眼用組成物基準で、ヒマシ油1.25
重量%、および架橋ポリアクリレートポリ電解質0.0
5重量%を含有し、活性成分0.20重量%を組み合わ
せる請求項8記載の賦形剤。 - 【請求項11】 眼用組成物基準で、ポリソルベート8
0 1.0重量%、およびグリセリン2.20重量%を
更に含有する請求項10記載の賦形剤。 - 【請求項12】 水に難溶の活性成分を組み合わせる請
求項1〜11のいずれかに記載の賦形剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/243,279 US5474979A (en) | 1994-05-17 | 1994-05-17 | Nonirritating emulsions for sensitive tissue |
US08/243,279 | 1994-05-17 |
Related Parent Applications (1)
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