JP3441462B2 - 眼組織に局所適用するための涙腺特異的エマルジョン - Google Patents

眼組織に局所適用するための涙腺特異的エマルジョン

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、水に難溶性の化合物を含有する新規薬剤組
成物、とりわけ、シクロスポリンをヒマシ油およびポリ
ソルベート80との混合物として含有する、快適性が高
く、刺激性の低い新規眼用エマルジョンに関する。
シクロスポリンは、免疫抑制活性を有することが知ら
れている、一群の非極性環状オリゴペプチドである。更
に、米国特許第4839342号に記載されているように、シ
クロスポリンは、患者の免疫仲介乾性角結膜炎（KCSま
たはドライアイ疾患）の処置にも有効であることがわか
っている。
上記のように、シクロスポリンは、環状オリゴペプチ
ド群を包含し、その主要な成分はシクロスポリンＡ（C
62H111N11O12）である。シクロスポリンＡは、複数の他
の代謝物（シクロスポリンＢ〜Ｉ）と共に同定されてい
る。また、多くの合成類似体が合成されている。
通例、市販のシクロスポリンは、複数のシクロスポリ
ンの混合物を含有し得る。個々のシクロスポリンはいず
れも、11個のアミノ酸基から成る総分子量約1200の環状
ペプチド構造を有するが、いくつかのアミノ酸の置換基
または配置が異なる。
「シクロスポリン」なる用語は、本明細書を通じて、
本発明の組成物中のシクロスポリン成分を意味する。
しかし、この特定の用語は、シクロスポリン群の個々
の化合物、および個々のシクロスポリンの２種またはそ
れ以上の混合物（天然または合成）を含有することを意
図する。
前記のように、シクロスポリンの活性は、免疫抑制剤
としてのもの、および涙腺催涙の向上または回復におけ
るものである。
この活性は、涙腺におけるシクロスポリン吸収を増加
できれば向上することができる。本発明は、涙腺および
他の眼表面組織において最適のシクロスポリンＡ濃度を
もたらす製剤および方法を提供する。
不都合なことに、シクロスポリンの水溶性は非常に低
く、米国特許第5051402号に記載されているように、水
性の媒体に溶解したシクロスポリンを含有する薬剤組成
物の調製は、困難であるばかりか、実際には不可能と考
えられていた。
文献記載のように、シクロスポリンの水に対する溶解
度は、シクロスポリンＡの場合、約20〜30μg/mlであ
る。従って、従来のシクロスポリン含有製剤は、エタノ
ールを含有する油性溶液として調製されていた。しか
し、そのような製剤は、経口製剤としてはバイオアベイ
ラビリティーが低く、これは、（例えば患者の口または
眼内で）水と接触直後にシクロスポリンが固体として分
離するためであると考えられている。
シクロスポリンの注射用製剤の場合、静脈内投与前に
まず生理食塩水で希釈しなければならないが、それによ
りシクロスポリンは沈澱すると考えられ、従って静脈内
投与には好ましくないと考えられる。
シクロスポリンの分離を防止して製剤を注射するため
に、ポリオキシエチル化ヒマシ油のような界面活性剤が
可溶化剤として用いられている。しかし、これも安全性
の問題を生じ得る（米国特許第5051402号参照）。
シクロスポリンの投与を有効に行うことができれば、
シクロスポリンの実際の有用性を大幅に向上し得るであ
ろう；例えば、ベーチェット症候群の眼症状の処置にお
けるシクロスポリンの有効性。しかし、そのような症状
の処置のために経口投与を行えば、全身循環による副作
用が、多毛症または腎機能障害のような不都合な症状を
もたらし得る。
一方、シクロスポリンを含有する油性製剤を眼に直接
適用すると、刺激または視界の曇りが起こり得る。この
ことと、シクロスポリン製剤化が困難であることとの故
に、角膜移植並びに疱疹性角膜炎および春期結膜炎の処
置において有用であり得る製剤中でのシクロスポリンの
使用は制限されている。
従来、例えば米国特許第5051402号におけるように、
水性溶媒系にシクロスポリンを充分溶解して処置有効濃
度を達成するための試みがなされている。この溶媒系
は、ポリオキシエチル化ヒマシ油のような界面活性剤を
何ら含有しないことが重要である。
概念的に、シクロスポリンを水性溶媒系に溶解する目
的は、体液の水分との接触時にシクロスポリンが直ちに
沈澱するのを望ましくは防止するように、水性溶媒系の
希釈が起こり得るに過ぎないように体液との接触を可能
にするということである。
眼に直接使用するために、シクロスポリンは多くの薬
学的に許容し得る賦形剤（例えば動物油、植物油、適当
な有機もしくは水性溶媒、人工涙液、天然もしくは合成
ポリマーまたは適当な膜）と共に製剤化されてきた。
そのような薬学的に許容し得る賦形剤（単独で、また
は組み合わせて使用し得る）の例は、オリーブ油、ピー
ナツ油、ヒマシ油、鉱油、黄色ワセリン、ジメチルスル
ホキシド、クレモフォア（chremophor）、リポソーム、
またはリポソーム様生成物もしくはシリコーン液などで
ある。
このように、水性媒体に溶解したシクロスポリンを含
有する薬剤組成物を調製するため、またはシクロスポリ
ンを油性溶液として製剤化するために、非常な努力がな
されてきた。しかし、市販生成物の無いことから明らか
なように、好ましい製剤は未だ得られていない。
前記のように、シクロスポリンは、オリーブ油、ピー
ナツ油および／またはヒマシ油のような高級脂肪酸グリ
セリドを含有する油性製剤中にはいくらか溶解すること
が報告されている。そのような製剤は、眼に適用する
と、それらの油に特有の刺激性または粘性の故に、しば
しば不快感をもたらす（GB−Ａ−2228198およびWO−Ａ
−8901772参照）。
そのような製剤のもう一つの欠点は、製剤が高濃度の
油を含有し、油は、シクロスポリンで処置するある種の
眼表面疾患（例えばドライアイ）を悪化させるというこ
とである。従って、そのような油性製剤は、臨床的に許
容し得ない。しかも、そのような製剤は、シクロスポリ
ンの配座変化および晶出する傾向の故に、しばしば物理
的に不安定である。結晶化の問題は、トウモロコシ油ま
たは中程度の鎖長のトリグリセリドを含有する製剤にお
いて確認されている。また、そのような製剤はしばし
ば、シクロスポリンの熱力学的活性（飽和度）が低く、
それ故、薬物のバイオアベイラビリティーが低くなる。
更に、WO−Ａ−8901772に記載されているように、化学
構造が同様に見えても、シクロスポリンの担体（例えば
オリーブ油およびトウモロコシ油）によって、快適性お
よび副作用が顕著に異なる（第10頁第１〜６行）。
油含有量を減少し、油相を水中に分散させてエマルジ
ョンとすることによって、不快感および症状悪化に関す
る問題を最少限にすることが可能であり得る。しかし、
眼用エマルジョンを調製することは容易ではない。なぜ
なら、エマルジョン系における必須成分の一種は乳化剤
であるが、大多数の乳化剤は眼に対する刺激が強いから
である。
本発明は、敏感部分（例えば眼組織）への薬物デリバ
リーに適当な高快適性および低刺激性のエマルジョンを
もたらすポリソルベート80と組み合わせて、高級脂肪酸
グリセリドを用いたエマルジョン系に関する。更に本発
明は、涙腺においてシクロスポリンを優先的に吸収させ
るための薬剤組成物および方法を提供する。すなわち、
組成物のある点眼法において、本発明に従って調製した
製剤は、従来用いられた製剤よりも、涙腺吸収量が多
い。
発明の概要 本発明によると、敏感部分（例えば眼組織）へのデリ
バリーに適当な高快適性および低刺激性の非刺激性薬剤
組成物は、シクロスポリンを、乳化量の高級脂肪酸グリ
セロールおよびポリソルベート80との混合物として含有
する。とりわけ、本発明の組成物はシクロスポリンＡを
含有し得、高級脂肪酸グリセリドはヒマシ油から成り得
る。
好ましくは、ヒマシ油とポリソルベート80との重量比
は、約0.3〜30であり、シクロスポリンとヒマシ油との
重量比は0.16未満である。より好ましくは、ヒマシ油と
ポリソルベート80との重量比は0.5〜12.5であり、シク
ロスポリンとヒマシ油との重量比は0.12〜0.02である。
本発明に従ってシクロスポリンを油相に溶解すると、
エマルジョンは長期間貯蔵しても物理的に安定であるこ
とがわかる。室温で９箇月後も、シクロスポリンの結晶
化は見られない。その上、本発明のシクロスポリンエマ
ルジョンは、薬物が適当な高い熱力学的活性を有し、か
つ結晶化の問題を起こさないように調製することができ
る。
重要なことに、本発明の組成物は、眼の涙腺における
シクロスポリン吸収の向上を提供する。このようにし
て、涙腺催涙の回復におけるシクロスポリン活性が向上
する。すなわち、涙腺のシクロスポリン吸収量が増すの
で、涙腺催涙の誘導において、従来よりも多くのシクロ
スポリンが有効となる。
図面の簡単な説明 本発明の利点および特徴は、後述の説明と、次のよう
な添付図面とによって、更に理解されるであろう。
第１図は、種々の製剤をウサギ眼に１回点眼後の、シ
クロスポリンＡの結膜濃度を示す棒グラフである。
第２図は、種々の製剤をウサギ眼に１回点眼後の、シ
クロスポリンＡの角膜濃度を示す棒グラフである。
第３図は、種々の製剤をウサギ眼に１回点眼後の、シ
クロスポリンＡの毛様体濃度を示す棒グラフである。
第４図は、種々の製剤をウサギ眼に１回点眼後の、シ
クロスポリンＡの涙腺濃度を示す棒グラフである。
詳細な説明 前記のように、シクロスポリンは、シクロスポリンＡ
を主成分とし、それより少ないが有意の量の他のシクロ
スポリン（例えばシクロスポリンＢ〜Ｉ）も含有する混
合物として入手し得る。しかし、やはり既に述べたよう
に、本発明は、純粋なシクロスポリン、または複数のシ
クロスポリンの混合物に適用し得る。
本発明の基礎をなす発見は、高級脂肪酸グリセリド
と、乳化剤および分散剤のポリソルベート80との組み合
わせに関する。このような成分の選択は、従来の技術か
ら自明ではない。
例えば、シクロスポリンをヒマシ油と組み合わせて使
用し得ることはよく知られているが、その組み合わせは
敏感組織（例えば眼）に対して刺激性である。従って、
従来技術は、高級脂肪酸グリセリド（例えばヒマシ油）
およびシクロスポリンを用いる製剤から外れる。
換言すれば、乳化剤および分散剤（例えばポリソルベ
ート80）を使用すれば、ヒマシ油含有エマルジョンの刺
激性を軽減し得るということは、予測できなかった。シ
クロスポリンと混合すると敏感部分（例えば眼組織）へ
の薬物デリバリーに適当な高快適性および低刺激性のエ
マルジョンを形成するポリソルベート／ヒマシ油組み合
わせの前例は無い。
本発明は、シクロスポリンの安定な溶液状態を達成す
る。この安定な溶液状態は、従来の油性系と本発明との
相異を特徴付ける、もう一つの重要な性能である。シク
ロスポリンは、従来の油性系においては、最初は充分溶
解しても晶出し易いという不都合な性質を有することが
知られている。
本発明によると、本発明のエマルジョンは、架橋ポリ
アクリレート、例えばカルボマー（carbomer）およびペ
ムレン（Pemulen、商標）から成る群から選択する１種
またはそれ以上のポリ電解質の使用により、更に安定化
することができる。
ペムレンは、CTFA名アクリレート/C10−30アルキルア
クリレート・クロス−ポリマーの乳化剤ポリマーであっ
て、USPX XII/NFX VIIの「カルボマー1342」論文に記載
されている。
更に、グリセリン、マンニトールまたはソルビトール
を要すれば使用して、エマルジョンの浸透圧を更に調節
し得る。エマルジョンのpHは、従来の方法で、水酸化ナ
トリウムで生理的pHレベル付近に調節し得る。緩衝剤は
必須ではないが、適当な緩衝剤は、ホスフェート、シト
レート、アセテートおよびボレートを包含し得る。
本発明において好ましい薬物はシクロスポリンである
が、水に難溶性の他の化合物、例えばインドメタシン、
並びにステロイド、例えばアンドロゲン、プレドニゾロ
ン、プレドニゾロンアセテート、フルオロメトロンおよ
びデキサメタゾンも、ヒマシ油およびポリソルベート80
と共に乳化して、同様に低刺激性の組成物とすることが
できる。
本発明を以下の実施例によって更に説明する。部およ
び％はいずれも、重量部および重量％である。実施例に
おいて使用したシクロスポリンは、サンド（Sandoz）か
ら入手したものである。
上記実施例１〜４の製剤を、乾性角結膜炎（ドライア
イ）症候群の処置のために調製した。活性成分シクロス
ポリンを含まない実施例２、３および４の製剤は、乳化
された成分の毒性を調べるために使用した。
実施例１〜４の製剤を、ウサギの眼に１日８回、７日
間にわたって適用したところ、軽度ないし中程度の不快
感および軽度の充血が起こったに過ぎないことがわかっ
た。細隙灯検査によると、表面組織に変化は見られなか
った。更に、シクロスポリンを含有するヒマシ油エマル
ジョン（前記実施例1A〜1D）については、ウサギにおけ
る眼バイオアベイラビリティーも試験した。それによる
と、投与後、標的組織において処置レベルのシクロスポ
リンが存在した。このことは、眼用デリバリーシステム
中のシクロスポリンがドライアイの処置に有用であるこ
と（米国特許第4839342号に記載）を支持する。
更に、シクロスポリン含有製剤（実施例1A〜1D）と、
シクロスポリン不含有製剤（実施例２〜４）との間に、
毒性の差は無いということもわかった。
実施例１〜４の製剤は、長期間貯蔵しても物理的に安
定であることがわかった。製剤1A〜1Dに関して、室温で
９箇月後にも、シクロスポリンの結晶化は見られなかっ
た。
また、他の高級脂肪酸グリセリド、例えばオリーブ
油、ピーナツ油などを、ポリソルベート80と共に使用し
た場合も、生体毒性に関して同様の結果が得られる。
以下の実施例は、本発明による組成物が、涙腺におけ
るシクロスポリンＡの吸収を向上する活性を説明するも
のである。
材料 ［Mebmt−3H］−シクロスポリンＡ（ロット♯TRQ655
3）は、アマーシャム・インターナショナル（Amersham
International;英国バッキンガムシャー）製で、放射
化学純度−98％（逆相HPLCによる）、および比活性2.6C
i/ミリモル（2.16mCi/mg）であった。3Hラベルは、星印
で示される代謝安定位置に存在する。この放射能標識Cs
Aは、エタノール溶液として供された（1mCi/ml）。試験
に使用した有機溶媒はいずれも、「HPLC級」であった。
他の化合物および試薬はいずれも、特記しない限り分析
級であった。
試験した６製剤の組成を、表Ａに挙げる。
放射能が賦形剤中で均一となるように、放射能標識し
た製剤を調製した。放射能標識薬物製剤の期待放射能濃
度は、１〜2mCi/mlであった。放射能標識シクロスポリ
ンＡ（CsA）製剤の期待比活性は、0.5〜2mCi/mgであっ
た。試験材料はすべて、周囲温度で貯蔵した。
試験薬物製剤の分析 試験製剤（３製剤ずつ）を投与前にHPLC分析に付し
て、CsA投与液のCsA濃度および放射化学純度（＞93％）
を測定した。試験製剤の放射能濃度を、液体シンチレー
ション計数（LSC）によって測定した。
クロマトグラフィー条件 ポンプ：ベックマン（Beckman）モデル126［ベックマ
ン・インスツルメンツ（Beckman Instruments）；カリ
フォルニア州サン・ラモン］ 移動相：アセトニトリル：水中の0.03％H3PO4（65:35
v/v）、pH3 流速:1.0ml/分 カラム：スーパーコシル（Supercosil）C8、7.5cm×
4.6mm、３μｍ［スペルコ（Supelco）；ペンシルベニア
州ベラフォンテ］；スーパーガード（Superguard）LC−
８（スペルコ）；カラム・ヒーター［バイオ−ラド（Bi
o−rad）；カリフォルニア州リッチモンド］、60〜70℃ インジェクター:WISP712B［ウォーターズ・アソシエ
ーツ（Waters Associates）；マサチューセッツ州ミル
フォード］ 14C検出器：ラジオ・アイソトープ171ディテクター
（ベックマン・インスツルメンツ） シンチラント：レディー・フロー（Ready Flow）III
（ベックマン・インスツルメンツ）、流速〜4ml/分 UV検出器：モデル166（ベックマン・インスツルメン
ツ）、202nm データ・プロセッサ：ベックマン・システム・ゴール
ド（ベックマン・インスツルメンツ） 運転時間:15分間 保持時間:6分間（シクロスポリンＡ） 動物 雌ニュージーランド・アルビノウサギを入手し、試験
前少なくとも５日間隔離した。動物を、温度および湿度
を調節した部屋に入れた。食物および水道水を任意に摂
取させた。その中から、偏りを最少限にするように58匹
のウサギ（２〜3kg）を選択した。それらのウサギは、
耳にタグを付けて個体識別し、いずれも健康に見えた。
投与 ウサギを９匹ずつ６群に分け、各群を、6CsA製剤の１
種で処置した。投与に際しては、ウサギの下眼瞼をそっ
と眼から引き離し、下結膜円蓋に製剤35μｌを投与し
た。投与後、上下眼瞼を〜５秒間手で閉じてから、離し
た。動物の催涙または眼不快感の兆候を、目視観察し
た。
サンプリング 各群に投与してから20分、６時間および24時間後に、
組織を採った。各時点において、３匹のウサギ（６個の
眼）を用いた。所定のサンプリング時刻に、ユーサ（Eu
tha）−６［ウエスタン・サプライ社（Western Supply
Co.）；カリフォルニア州アルカディア］（0.5〜1m
l）を耳縁静脈に注射することによって、動物を安楽死
させた。次いで、各眼を生理食塩水で濯いだ。0.5mlツ
ベルクリン注射器で房水（〜200μｌ）を採った。眼窩
涙腺（〜400mg）、上下眼球結膜（各〜50mg）、角膜
（〜50mg）および虹彩−毛様体（〜50mg）を解剖した。
解剖した組織を吸取紙で乾燥し、重量測定した。４匹の
未処置動物の両眼から眼組織および房水サンプルを採
り、ブランクサンプルとして用いた。
放射能の分析 房水の一部（50〜175μｌ）を、レディー−ソルブ（R
eady−Solv）HP（10ml）中で、LSCにより直接計数し
た。組織および血液サンプルは、燃焼コーンに量り入
れ、モデル307パッカード・ティシュ・オクスドゥーザ
ー（Packard Tissue Oxuduzer）［パッカード社（Pac
kard Co.）、イリノイ州ダウナーズ・グローブ］内で
燃焼した。組織サンプルの燃焼後、3H2Oをモノフェーズ
（Monophase）−Ｓ溶液（パッカード）に取り込み、サ
ンプルの放射能を、ベックマン・モデル1801または3801
シンチレーションカウンター（ベックマン・インスツル
メンツ；カリフォルニア州サン・ラモン）内でLSCによ
って測定した。
データ分析 エクセル（Excel）ソフトウェア［バージョン4.0;マ
イクロソフト社（Microsoft Corp.）；ワシントン州レ
ドモンド］を、データ分析に使用した。組織サンプル中
の総放射能濃度をdpm/gまたはdpm/mlで表し、投与製剤
の比活性を用いて、CsA ng当量（eq）/gまたはmlに変換
した。標準的な方法に従って、平均値、標準偏差（SD）
または平均値の標準誤差（SEM）を求めた。dpmがバック
グラウンドｂ（＝ブランク）の２倍を越えなければ、放
射能レベルが有意であるとは見なさなかった。
各製剤各時点での組織薬物濃度比較を、一元ANOVAに
よって行った。統計学的比較はすべて、スタットビュー
（StatView、商標）［バージョン1.03;アバカス・コン
セプツ社（Abacus Concepts,Inc.）；カリフォルニア
州バークレイ］を用いて行った。フィッシャー（Fishe
r）およびシェフ（Scheffe）のＦ試験によって、95％レ
ベル（α＝0.05）で製剤間の有意差を調べた。アウトラ
イアーデータ排除の棄却限界は、標準的なアウトライア
ー試験に基づいた。どのデータ群からも、棄却されたア
ウトライアーは１個以下であった。
結果および考察 各製剤を１回局所適用してから20分、６時間および24
時間後の、眼組織における放射能濃度を、第１〜４図に
示す。全般的に、眼組織中の濃度は、過去の１回投与試
験（２、３）において報告されているように、最も早い
時点（20分後）に最高であった。いずれの製剤でも、放
射能濃度は結膜および角膜において最も高かった。房水
および虹彩−毛様体での濃度が比較的低いことは、CsA
の眼内吸収が低いことを示唆し、CsAの角膜透過性が−
1.0×10-6cm/秒と低いこと（６）に一致する。角膜の放
射能濃度低下速度は、結膜、涙腺および房水のそれより
も小さい。血中放射能濃度（＜3ng−eq/ml）は、ヒトに
経口投与後の真性血漿CsA濃度80〜250ng/ml（１）より
も顕著に低かった。
CsAの角膜および結膜透過性が製剤によって異なると
いうことを、製剤のCsA濃度、および製剤から涙液フィ
ルムへのCsA放出速度に関して解釈した。水性製剤の方
が、表面眼上皮を透過するようにCsAを放射する傾向が
大きかった。0.2％不希釈ヒマシ油製剤はCsA溶解度未満
で調製したので、放出速度は、CsA熱力学的活性が最大
に達しないことによって、低くなった（５）。
眼表面組織は、他の組織よりもCsA用量のフラクショ
ンを多く含有していたが、これには水性、エマルジョン
および不希釈ヒマシ油製剤間で差があった。ポリオキシ
ル40製剤では、エマルジョンおよび不希釈ヒマシ油製剤
よりも眼表面組織濃度が高かった。エマルジョンは、標
的組織の涙腺、角膜および結膜へのCsAデリバリーにお
いても有効であった。ヒマシ油エマルジョンは、改良サ
ンテン（Santen）およびミグリオールエマルジョンより
も高い涙腺濃度を示した。不希釈ヒマシ油製剤は、表面
眼組織における濃度が最も低かった。涙腺および表面組
織へのCsA透過に影響する因子は異なるものであること
がわかる。
本発明を有利に適用し得る方法を説明する目的で、非
刺激性エマルジョンの形態の特定の薬剤組成物に関し
て、以上説明したが、本発明はそれに制限されないと理
解すべきである。すなわち、当業者が行い得る改良、変
更などはすべて、以下の請求の範囲に限定される本発明
の範囲に含まれると考えるべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 オレイニック，オレスト アメリカ合衆国92679カリフォルニア州 トラバコ・キャニヨン、バートハロ ー・ドライブ 21291番 (56)参考文献 特開 平４−264029（ＪＰ，Ａ) 特表 平３−503159（ＪＰ，Ａ) 米国特許4347238（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 38/00 A61K 9/107

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】シクロスポリンを、乳化量の高級脂肪酸グ
    リセリドおよびポリソルベート80との混合物として含有
    する水性エマルジョンから成り、エマルジョン安定化量
    の架橋ポリアクリレートポリ電解質をも含有する非刺激
    性眼用組成物。
  2. 【請求項２】シクロスポリンがシクロスポリンＡから成
    る請求項１記載の薬剤組成物。
  3. 【請求項３】高級脂肪酸グリセリドがヒマシ油から成る
    請求項２記載の薬剤組成物。
  4. 【請求項４】ヒマシ油とポリソルベート80との重量比
    が、0.3〜30である請求項３記載の薬剤組成物。
  5. 【請求項５】シクロスポリンとヒマシ油との重量比が0.
    16未満である請求項４記載の薬剤組成物。
  6. 【請求項６】高級脂肪酸グリセリドおよびポリソルベー
    ト80が、シクロスポリンの結晶化を９箇月間まで防止す
    るのに充分な量で存在する請求項１記載の組成物。
  7. 【請求項７】シクロスポリンＡ、ヒマシ油、架橋ポリア
    クリレートポリ電解質、グリセリンおよび水を、シクロ
    スポリンＡの結晶化を９箇月間まで防止するのに充分な
    量で含有する水性エマルジョンの形態の、眼組織に局所
    適用するのに適当な請求項１記載の眼用組成物。
  8. 【請求項８】シクロスポリンA0.05〜0.40重量％、ヒマ
    シ油0.625〜5.0重量％、ポリソルベート80 1.0重量
    ％、架橋ポリアクリレートポリ電解質0.05重量％、およ
    びグリセリン2.2重量％を含有する請求項７記載の眼用
    組成物。
  9. 【請求項９】少なくとも１種のシクロスポリン、および
    涙腺吸収を向上する量のヒマシ油を含有する非刺激性水
    性エマルジョンから成り、エマルジョン安定化量の架橋
    ポリアクリレートポリ電解質をも含有する点眼に適当な
    眼用組成物。
  10. 【請求項１０】シクロスポリンがシクロスポリンＡから
    成る請求項９記載の眼用組成物。
  11. 【請求項１１】シクロスポリンを0.20〜5.0重量％の量
    で含有する請求項10記載の眼用組成物。
  12. 【請求項１２】シクロスポリン0.20重量％、ヒマシ油1.
    25重量％、および架橋ポリアクリレートポリ電解質0.05
    重量％を含有する請求項10記載の眼用組成物。
  13. 【請求項１３】ポリソルベート80 1.0重量％、および
    グリセリン2.20重量％を更に含有する請求項12記載の眼
    用組成物。
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