CN109010268B - 一种提高氯霉素稳定性的眼用组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种提高氯霉素稳定性的眼用组合物及其制备方法，该眼用组合物包括以下百分比的组分：氯霉素0.1‑0.4％，pH调节剂0.7‑1.5％，防腐剂0.01‑0.04％，渗透压调节剂0.3‑0.5％，蓖麻油1.2‑2.6％以及聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯0.5‑0.8％，余量为注射用水。本发明中通过使用蓖麻油和聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯提高眼用组合物的稳定性。从而达到长效释药，减少患者给药次数的目的，提高患者的治疗顺应性。

Description

一种提高氯霉素稳定性的眼用组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，且特别涉及一种提高氯霉素稳定性的眼用组合物及其制备方法。
背景技术
氯霉素滴眼液是一种眼部常用的药品，曾经作为OTC甲类药品在市场上流通使用，其主要成份为氯霉素、缓冲液、抑菌剂、水，也有在氯霉素滴眼液中加入玻璃酸钠、甘油以增强粘度，改善在眼部的保留时间。药品通常的有效期或保质期为2年，而氯霉素滴眼液的有效期只能达到8-12个月，这是由于氯霉素滴眼液中氯霉素容易分解成氯霉素二醇物、对硝基苯甲醛，氯霉素二醇物及对硝基苯甲醛对眼睛有较强的刺激性，影响患者的使用。
通过研究发现，通过对氯霉素滴眼液中物质成份进行调整，可以使氯霉素滴眼液的有效期提高至2年以上，这些物质成份直接影响氯霉素滴眼液的有效期，对氯霉素滴眼液的质量起着重要作用，有些物质成份还有一定的辅助治疗作用。
目前，为了提高氯霉素在水溶液中的稳定性，人们尝试了多种方法，如采用环糊精，环糊精通过其孔穴结构与药物包合而改变药物的理化性质，如增加药物的溶解度和稳定性、提高药物的生物利用度、减少刺激性等。其中，环糊精尤其是β-环糊精及其衍生物用于增加药物的稳定性文献报道较多，
还可以采用玻璃酸钠，玻璃酸天然存在于人体及其它动物的组织中，是由葡糖糖醛酸和N-乙酰氨基葡糖糖为双糖单位组成的大分子黏多糖，目前临床应用的玻璃酸主要通过发酵法制得。玻璃酸多以其钠盐即玻璃酸钠的形式存在和应用。玻璃酸钠在化妆品、眼科手术、关节疾病、滴眼液等方面有着广泛的应用，其中独特的流变学特性、生物相容性以及膜亲和作用使其在滴眼液中的应用显示出显著的优势：本身对干眼综合症有良好的疗效，作为载体增加了滴眼液的黏度而没有刺激不适感。
虽然环糊精和玻璃酸改善了传统滴眼液的一些缺点，但在改善制剂的稳定性等方面还存在不足。因此急需提出一种可以较为长久保存的提高氯霉素稳定性的眼用组合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种提高氯霉素稳定性的眼用组合物及其制备方法，该方法提供一种更稳定和长效释药的眼用组合物的制备方法。
本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。
本发明提出了一种提高氯霉素稳定性的眼用组合物，包括以下百分比的组分：
氯霉素0.1-0.4％，pH调节剂0.7-1.5％，防腐剂0.01-0.04％，渗透压调节剂0.3-0.5％，蓖麻油1.2-2.6％以及聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯0.5-0.8％，余量为注射用水。
本发明还提出一种上述提高氯霉素稳定性的眼用组合物的制备方法，包括以下步骤：
向配料罐注入配制部分量注射用水，按配比将防腐剂、pH调节剂、渗透压调节剂以及聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯加入至配料罐中，搅拌至完全溶解，煮沸；再将氯霉素溶于蓖麻油中，搅拌至溶解，加入配料罐中；搅拌均匀，加入剩余量注射用水，除菌过滤、灌装，部分量的注射用水为总用量的65～75％。
本发明的有益效果是：
本发明还提供了一种提高氯霉素稳定性的眼用组合物及其制备方法，本发明中通过使用蓖麻油和聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯提高眼用组合物的稳定性。从而达到长效释药，减少患者给药次数的目的，提高患者的治疗顺应性。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例提供的一种提高氯霉素稳定性的眼用组合物及其制备方法进行具体说明。
本发明实施例提供一种提高氯霉素稳定性的眼用组合物，包括以下百分比的组分：氯霉素0.1-0.4％，pH调节剂0.7-1.5％，防腐剂0.01-0.04份，渗透压调节剂0.3-0.5％，蓖麻油1.2-2.6％以及聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯0.5-0.8％，余量为注射用水。
本发明实施例提供一种提高氯霉素稳定性的眼用组合物，包括以下百分比的组分：氯霉素0.1-0.4％，pH调节剂0.7-1.5％，防腐剂0.01-0.04％，渗透压调节剂0.3-0.5％，蓖麻油1.2-2.6％以及聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯0.5-0.8％，余量为注射用水。本发明实施例中使用蓖麻油和聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯来提高眼用组合物的稳定性，氯霉素在蓖麻油长链甘油三酯中的溶解度较大，另外，眼用制剂最适宜的黏度范围应为10-30mPa.s，这样即能保证药物较高的生物利用度又能增加其作用时间。因此，利用蓖麻油溶解氯霉素，使其分子四周与水相隔绝，达到抑制其水解目的，且通过聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯，形成在水溶液中分散均匀的小液滴，进一步提高其药物稳定性，且加入蓖麻油后，药物粘度增大，从而达到长效释药，减少患者给药次数的目的，提高患者的治疗顺应性。
本发明实施例中眼用组合物中各成分配比合理，若配比低于上述配比，可能出现“破乳”，使得该眼用组合物出现不稳定，同时不能有效阻止氯霉素的水解，若配比高于上述的配比，尤其是蓖麻油或聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯较高，则可能造成黏度过高，影响灌装生产。
在一些实施方式中，一种提高氯霉素稳定性的眼用组合物，包括以下百分比的组分：氯霉素0.2-0.4％，pH调节剂0.8-1.4％，防腐剂0.01-0.03％，渗透压调节剂0.3-0.4％，蓖麻油1.4-2.4％以及聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯0.5-0.7％，余量为注射用水。
在一些实施方式中，一种提高氯霉素稳定性的眼用组合物，包括以下百分比的组分：氯霉素0.2-0.3％，pH调节剂1.0-1.2％，防腐剂0.02-0.03％，渗透压调节剂0.3-0.4％，蓖麻油1.8-2.2％以及聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯0.5-0.6％，余量为注射用水。
在一些实施方式中，pH调节剂包括硼酸和硼砂中的至少一种。
在一些实施方式中，防腐剂包括羟苯甲酯、羟苯乙酯以及羟苯丙酯中至少一种。
在一些实施方式中，渗透压调节剂包括氯化钠、氯化钙、氯化镁、硼酸及其盐、柠檬酸盐、硫酸盐、硝酸盐、甘油、丙二醇、山梨醇以及葡萄糖中至少一种。
本发明实施例提供一种提高氯霉素稳定性的眼用组合物，其中包括，氯霉素，pH调节剂，防腐剂，渗透压调节剂，蓖麻油，聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯以及注射用水。以上制备的眼用组合物，通过药效试验说明，其原料药物配伍剂量科学，药效显著，且本发明滴眼液澄明度高、眼用膜剂和滴眼液均无刺激性、无毒、安全性高，不易产生耐药性，质量稳定，价格低。
在一些实施方式中，眼用组合物可制成乳化剂或凝胶剂。
本发明实施例还提出一种上述提高氯霉素稳定性的眼用组合物的制备方法，包括以下步骤：
向配料罐注入配制部分量注射用水，按配比将防腐剂、pH调节剂、渗透压调节剂以及聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯加入至配料罐中，搅拌至完全溶解，煮沸；再将氯霉素溶于蓖麻油中，搅拌至溶解，加入配料罐中；搅拌均匀，加入剩余量注射用水，除菌过滤、灌装，部分量的注射用水为总用量的65～75％。
通常认为氯霉素滴眼液在pH 7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。在pH 2-7范围内，pH对水解速度影响不大。在pH6最稳定，在pH 2以下8以上水解作用加速，而且在pH＞8还有脱氯的水解作用。氯霉素滴眼液对光敏感，在pH5.4暴露于日光下，变成黄色沉淀，对分解产物进行分析，结果表明可能是由于进一步发生氧化、还原和缩合反应所致。目前常用的氯霉素制剂主要是氯霉素滴眼液，处方有多种，其中氯霉素的硼酸-硼砂缓冲液的pH为6.4，其有效期为9个月，如调整缓冲剂用量，使pH由原来的6.4降到5.8，可使氯霉素滴眼液的稳定性提高。
申请人认为，氯霉素滴眼液在水中分解的主要反应为自由基反应，通过在氯霉素滴眼液中增加蓖麻油和聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯，蓖麻油可以溶解氯霉素，使其分子四周与水相隔绝，达到抑制其水解目的，且通过聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯，形成在水溶液中分散均匀的小液滴，进一步提高其药物稳定性，通过对氯霉素滴眼液中自由基的消除，达到提高氯霉素滴眼液的有效期、保质期的目的。
在一些实施方式中，煮沸的温度为40-70℃，煮沸的时间为10-20min，避免煮沸温度过高，时间过长而导致乳化膜破裂，氯霉素游离至水溶液中，进而发生水解，杂质增大。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
一种提高氯霉素稳定性的眼用组合物，包括以下百分比的组分：氯霉素0.1％，pH调节剂0.7％，防腐剂0.01％，渗透压调节剂0.3％，蓖麻油1.2％以及聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯0.5％，余量为注射用水。
实施例2
一种提高氯霉素稳定性的眼用组合物，包括以下百分比的组分：氯霉素0.2％，pH调节剂1.0％，防腐剂0.02％，渗透压调节剂0.4％，蓖麻油1.8％以及聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯0.6％，余量为注射用水。
实施例3
一种提高氯霉素稳定性的眼用组合物，包括以下百分比的组分：氯霉素0.3％，pH调节剂1.3％，防腐剂0.03％，渗透压调节剂0.4％，蓖麻油2.0％以及聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯0.7％，余量为注射用水。
实施例4
一种提高氯霉素稳定性的眼用组合物，包括以下百分比的组分：氯霉素0.4％，pH调节剂1.5％，防腐剂0.04％，渗透压调节剂0.5％，蓖麻油2.6％以及聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯0.8％，余量为注射用水。
实施例5
一种提高氯霉素稳定性的眼用组合物的制备方法，包括以下步骤：向配料罐注入配制占全量70％的注射用水，称取处方量的羟苯甲酯、硼酸、硼砂、氯化钠、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯加入至配料罐中搅拌溶解至完全，煮沸15分钟后降温至60℃；另称取处方量的氯霉素溶于蓖麻油中在不锈钢桶中搅拌至溶解，加入配料罐中；搅拌均匀，加注射用水至全量，除菌过滤、灌装。
对比例1
一种提高氯霉素稳定性的眼用组合物，包括以下百分比的组分：氯霉素0.4％，pH调节剂1.5％，防腐剂0.04％，渗透压调节剂0.5％，余量为注射用水。
测试结果：
《中国药典2015版》规定氯霉素滴眼液中主药氯霉素含量须相对标示含量90％～120％，杂质氯霉素二醇物须小于标示含量8.0％。以下是本发明实施例1-5与对比例1中的眼用组合物稳定性考察试验结果：
表1实施例1眼用组合物稳定性考察试验结果
Figure BDA0001815989270000091
表2实施例2眼用组合物稳定性考察试验结果
Figure BDA0001815989270000092
Figure BDA0001815989270000101
表3实施例3眼用组合物稳定性考察试验结果
Figure BDA0001815989270000102
Figure BDA0001815989270000111
表4实施例4眼用组合物稳定性考察试验结果
Figure BDA0001815989270000112
表5实施例5眼用组合物稳定性考察试验结果
Figure BDA0001815989270000113
Figure BDA0001815989270000121
表6对比例1眼用组合物稳定性考察试验结果
Figure BDA0001815989270000122
由以上的表1-6可以看出：本发明实施例1-5与对比例1相比较可知，本发明实施例1-5中的眼用组合物可保证在24个月内，符合国家药典标准要求，而对比例1在稳定性考察12个月后，主药氯霉素及杂质氯霉素二醇物含量均不符合要求。
综上，本发明公开了一种提高氯霉素稳定性的眼用组合物，其包括以下百分比的组分：氯霉素0.1-0.4％，pH调节剂0.7-1.5％，防腐剂0.01-0.04％，渗透压调节剂0.3-0.5％，蓖麻油1.2-2.6％以及聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯0.5-0.8％，余量为注射用水。本发明中通过使用蓖麻油和聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯提高眼用组合物的稳定性。从而达到长效释药，减少患者给药次数的目的，提高患者的治疗顺应性。
以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (10)

1.一种提高氯霉素稳定性的眼用组合物，其特征在于，包括以下百分比的组分：氯霉素0.1-0.4%，pH调节剂0.7-1.5%，防腐剂0.01-0.04%，渗透压调节剂0.3-0.5%，蓖麻油1.2-2.6%以及聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯0.5-0.8%，余量为注射用水。
2.根据权利要求1所述的提高氯霉素稳定性的眼用组合物，其特征在于，包括以下百分比的组分：氯霉素0.2-0.4%，pH调节剂0.8-1.4%，防腐剂0.01-0.03%，渗透压调节剂0.3-0.4%，蓖麻油1.4-2.4%以及聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯0.5-0.7%，余量为注射用水。
3.根据权利要求1所述的提高氯霉素稳定性的眼用组合物，其特征在于，包括以下百分比的组分：氯霉素0.2-0.3%，pH调节剂1.0-1.2%，防腐剂0.02-0.03%，渗透压调节剂0.3-0.4%，蓖麻油1.8-2.2%以及聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯0.5-0.6%，余量为注射用水。
4.根据权利要求1所述的提高氯霉素稳定性的眼用组合物，其特征在于，所述pH调节剂包括硼酸以及硼砂中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的提高氯霉素稳定性的眼用组合物，其特征在于，所述防腐剂包括羟苯甲酯、羟苯乙酯以及羟苯丙酯中至少一种。
6.根据权利要求1所述的提高氯霉素稳定性的眼用组合物，其特征在于，所述渗透压调节剂包括氯化钠、氯化钙、氯化镁、硼酸及其盐、柠檬酸盐、硫酸盐、硝酸盐、甘油、丙二醇、山梨醇以及葡萄糖中至少一种。
7.根据权利要求1所述的提高氯霉素稳定性的眼用组合物，其特征在于，所述的眼用组合物可制成乳化剂。
8.一种根据权利要求1-7任一项所述的提高氯霉素稳定性的眼用组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
向配料罐注入配制部分量所述注射用水，按配比将所述防腐剂、pH调节剂、渗透压调节剂以及聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯加入至所述配料罐中，搅拌至完全溶解，煮沸；再将所述氯霉素溶于所述蓖麻油中，搅拌至溶解，加入所述配料罐中；搅拌均匀，加入剩余量注射用水，除菌过滤、灌装，部分量的所述注射用水为总用量的65～75%。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述煮沸的温度为40-70℃。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述煮沸的时间为10-20min。
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