FI94837B - Vesiliukoisia monoestereitä käytettäväksi farmakologisesti aktiivisten yhdisteiden kantajana ja farmaseuttisten apuaineiden liukoisuutta lisäävinä aineina - Google Patents

Description

, 94837

VESILIUKOISIA MONOESTEREITÄ KÄYTETTÄVÄKSI FARMAKOLOGISESTI AKTIIVISTEN YHDISTEIDEN KANTAJANA JA FARMASEUTTISTEN APUAINEIDEN LIUKOISUUTTA LISÄÄVINÄ AINEINA

5 Keksintö koskee vesiliukoisten, tyydytettyjen tai tyydyttämättömien (C6_18) rasvahappojen ja polyoli-en, edullisesti sakkaridien, monoestereiden käyttöä farmaseuttisesti aktiivisten yhdisteiden kantajana ja liukoisuutta lisäävinä aineina tai jatkuvan faasin 10 muodostajana yhdisteelle. Yhdisteet voivat olla vesipitoisia liuottimia tai veteensekoittuvia liuottimia, kuten polyetyleeniglykolia, etanolia, glyseriiniä tai 1,2-propyleeniglykolia.

[Tässä yhteydessä käytetyllä "vesiliukoinen"-15 termillä tarkoitetaan: liukoisuus veteen on vähintään 3.3 % huoneen lämpötilassa. Tässä yhteydessä määritellyt vesiliukoiset monoesterit ovat siten monoestereitä, joiden liukoisuus veteen on vähintään 1 g monoesteriä per 30 ml vettä huoneen lämpötilassa.

20 "Vesipitoinen liuotin"-termillä tarkoitetaan järjestelmiä, jotka sisältävät kokonaan tai oleellisesti kokonaan vedestä koostuvan nestefaasin, sekä järjestelmiä, joissa nestefaasi sisältää lisäksi veteen sekoittuvia liuottimia, esim. edellä esitettyjä liuotti-25 mia. Edullisissa vesipitoisissa liuottimissa nestefaasi sisältää vettä vähintään 75 p-%, sopivasti vähintään 90 p—%, edullisesti vähintään 95 p-%.]

Keksinnön tarkoituksena on tuoda esiin tällaisen monoesterin käyttö oleellisesti veteen liu-30 kenemattoman farmaseuttisesti aktiivisen polypeptidin, edullisesti syklopeptidin kantajana.

[«Oleellisesti veteen liukenematon"-termillä tarkoitetaan: vesiliukoisuus on alle 1 % huoneenlämpö-tilassa. Edellä määriteltyjä oleellisesti veteen liu-35 kenemattomia polypeptidejä ovat siten polypeptidit, joiden 1 g suuruisen määrän liuottamiseksi tarvitaan vähintään 100 ml vettä huoneenlämpötilassa. Edullisesti 2 94837 mainittu termi tarkoittaa aineita, esim. polypeptidejä, joiden liukoisuus veteen on alle 0.1 %, edullisesti alle 0.01 %, esim. alle n. 0.004 %, huoneenlämpötilassa.] 5 Mainitut monoesterit ovat yleisesti tunnettu ja. Patenttijulkaisun UK 1.134.878 yhteydestä on tunnettua käyttää liukoisuutta lisäävien aineiden luokkaan kuuluvia vesiliukoisia raffinoosimonoestereitä stabiloimaan spesifisiä ei-polypeptidiaineita, esim. 3-me-10 toksi-4-hydroksikanelihapon triterpeenialkoholiesteriä, injektioliuoksissa tai oraalisesti annettavissa liuoksissa. Kuitenkin julkaisussa esitetylle on tyypillistä, että tarvitaan huomattavia määriä useita muita apuaineita (lisäliukoisuutta lisääviä aineita (stabiilisuu-15 den suhteen tyydyttävän liuoksen aikaansaamiseksi) kts. s. 5, rivit 2 - 18). Näinollen käytetyt monoesterit eivät yksinään riitä tyydyttäviksi liukoisuutta lisääviksi aineiksi käytetyille aineille. Lisäksi sakka-roosimonoesterit eivät ole ilmeisesti lainkaan sopivia 20 liukoisuutta lisääviä aineita käytetylle aineelle (kts. s. 2, rivit 70 - 73). Saatuja tuotteita on esitetty käytettäväksi esim. ihonalaista injektiota varten, mutta niiden ei ole katsottu sopivan käytettäväksi laskimonsisäisessä injektiossa (s. 8, palsta 2, rivit 3 25 - 4). Esillä olevan keksinnön mukaiset nestemäiset valmisteet ovat yllättäen sopivia laskimonsisäistä injektiota varten.

Patenttijulkaisu UK 2.126.588 koskee esim.

' injektoitavien liuosten, jotka sisältävät kasvain- 30 kuoliotekijää (TNF) stabiointia aktiivisen aineen hajoamisen estämiseksi. Julkaisussa on käytetty suuri määrä !i ei-ionisia liukoisuutta lisääviä aineita (estereitä ja eettereitä). Julkaisun esimerkeissä on esitetty useita polyoksietyleenijohdannaisia, mm. sorbitaanimonopal-35 mitaatti ja sorbitaanioleaatti. Suurin osa liukoisuutta lisäävistä aineista ei ole itsessään vesiliukoisia ja siten niitä ei voida injektioda laskimonsisäisesti.

äl »aa Jlu l i t st 3 94837

Erityisesti sorbitaaniesterit eivät ole edellä esitetyn määrittelyn mukaisesti vesiliukoisia. Jälleen täytyy käyttää lisäliukoisuutta lisääviä aineita (kts. s. 3, rivit 16 - 22). Esillä olevassa keksinnössä ei tarvita 5 tällaisia apuaineita.

Julkaisussa (esimerkkiosassa) on maininta sakkaroosirasvahappoestereistä, joista tarkemmin on mainittu vain monopalmitiini- ja monosteariinihappo-esterit (s. 4, rivi 11). Nämä yhdisteet eivät täytä 10 esillä olevan keksinnön vaatimuksia vesiliukoisuuden suhteen. Julkaisussa ei ole mainintaa vesiliukoisten monoestereiden käytöstä farmseuttisesti aktiivisten polypeptidien vesiliukoisuuden parantamisessa.

Patenttijulkaisussa UK 1.601.613 on esitetty 15 ei-ionisten liukoisuutta lisäävien aineiden seoksia, mm. yleisesti sakkaroorimonoestereitä (s. 2, rivi 53) ja erityisesti sakkaroosimonopalmitaatti (s. 2, rivi 53), ja vaikuttavia aineita, esim. proteiinit ja insuliini (s. 2, rivi 24). Esitettyjä liukoisuutta lisää-20 viä aineita (sakkaroosimonopalmitaatti ei ole vesiliukoinen) on käytetty parantamaan sellaisten vaikuttavien aineiden imeytymistä, jotka imeytyvät huonosti oraaliesti annettaessa. Julkaissa ei ole esitetty, että estereitä voitaisiin käyttää liukoisuutta lisäävinä 25 aineina vesiliuosten valmistuksessa, sillä aineet omaavat jo luonnostaan suhteellisen hyvän vesiliukoisuuden (kts. s. 1, rivit 17 - 21 ja s. 2, rivit 19 - 20).

Saadut vesipitoiset seokset eivät ole liuoksia (s. 1, rivit 33 - 39), vaan dispersioita (s. 2, rivi 3 ja s.

30 2, rivit 63 - s. 3, rivi 4), ja niitä suositellaan käytettäviksi rektaalisesti eikä laskimonsisäisesti.

!: Patenttihakemusjulkaisu JA 86280435 koskee oraaliseen käyttöön tarkoitettujen syklosporiinien vesidispersioiden valmistusta. Käytetyt monoesterit 35 ovat pääasiallisesti veteen liukenemattomia liukoisuutta lisääviä aineita, esim. sakkaroosimonopalmitaatti, sakkaroosimonostearaatti tai sorbitaanirasvahappoeste- 4 94837 ri. Julkaisussa on esitetty myös sakkaroosimono-oleaa-tin käyttö, mutta julkaisusta ei käy ilmi, että tämä esteri tuottaisi kirkkaan liuoksen.

Julkaisun eräässä esimerkissä sonikoidaan 5 sakkaroosimonorasvahappoesterin ja siklosporiirin dispersiota oraalisen nestemäisen valmisteen saamiseksi. Julkaisusta ei ilmene, että saatua dispersiota käytettäisiin laskimon sisäiseen antoon. Dispersiossa, joka sisältää 0.35 % siklosporiinia vesiliuoksessa (3,5 10 mg/ml), käytetään 0.2 % monoesterikonsentraatiota.

Esillä olevan keksinnön mukaisia liuoksia, jotka sisältävät 0.35 p-% siklosporiinia, voidaan saada käyttämällä 2.3 % vesiliukoisen sakkaroosimonolauraatin vesiliuosta.

15 Edelleen keksintö tuo esiin kantaja-ainekokoo- muksia, jotka sisältävät sakkaroorimonolauraatin tai raffinoosimonolauraatin käytettäväksi polypeptidien kantajina. Tällaisten kantajien ja aktiivisten aineiden ainekokoomukset voivat valinnaisesti sisältää far-20 maseuttisia apuaineita, jotka ovat oleellisesti veteen liukenemattomia. Tällaisia apuaineita ovat esim. bent-seenijohdannaiset, esim. p-hydroksibentsoenihapon me-tyyliesteri.

Edelleen keksintö tuo esiin vesiliukoisia 25 monoestereitä sisältäviä kiinteitä liuoksia käytettäväksi kantajina farmaseuttisesti aktiivisille, erityisesti oleellisesti veteen liukenemattomille farmaseuttisesti aktiivisille yhdisteille.

Farmaseuttisesti aktiivisilla, oleellisesti 30 veteen liukenemattomilla yhdisteillä on usein huono biosaatavuus oraalisesti käytettynä. Tämä johtuu siitä, ·· että ne eivät liukene riittävän nopeasti ruoansulatuskanavan vesipitoisessa liuoksessa, jolloin ne eliminoituvat kehosta huomattavassa määrin liukenemattomassa 35 muodossa.

On hankalaa löytää sellaisia vesiliukoisia apuaineita, jotka liuottavat farmaseuttisesti aktiivi- 94837 5 set yhdisteet vesipitoiseen liuottimeen aikaansaaden liuoksen, joka on stabiili ja sakkaa muodostamaton kaikissa laimennusvaiheissa, ja jotka ovat lisäksi farmaseuttisesti hyväksyttäviä. Tutkimuksia on tehty 5 pitkään sellaisten nestemäisten galeenisten muotojen löytämiseksi, jotka ovat tyydyttäviä farmaseuttisesti ja lääketieteellisesti tarkasteltuna ja jotka sisältävät erityisesti oleellisesti veteen liukenemattomia polypeptidejä, varsinkin syklopeptidejä, kuten syklos-10 poriinia. Nykyisissä kaupallisissa tuoteissa käytetyt apuaineet ovat epämiellyttävän makuisia tai niihin liittyy liikaherkkyydestä aiheutuvan shokin riski. Tensidit, jotka sisältävät etyyleenioksidiyksikköjä tai joissa on amini- tai amidirakenteita, eivät ole enää 15 farmaseuttisesti tai lääketieteellisesti hyväksyttäviä.

On yllättäen havaittu, että tässä suhteessa hyväksyttävät vesiliukoiset tyydytettyjen tai tyydyttämättömien (C6_18) rasvahappojen ja polyolien, erityisesti sakkaridien, monoesterit ovat erittäin sopivia 20 liukoisuutta lisääviä aineita, etenkin farmaseuttisesti aktiivisille, oleellisesti veteen liukenemattomille yhdisteille. Lisäksi on havaittu, että mainitut monoesterit muodostavat kiinteitä liuoksia farmaseuttisesti aktiivisten yhdisteiden kanssa. Nämä monoesterit voivat 25 liuottaa aktiivisen yhdisteen riittävän hyvin. Veden tai muiden vesipitoisten liuottimien lisäys tuottaa veteen sekoittuvia liuoksia, joista aktiivisen yhdisteen biosaatavuus on hyvä. Aktiivinen yhdiste liukenee täydellisesti kolloidisliuokseen.

30 Erityisesti keksintö käsittää vesiliukoisten tyydytettyjen tai tyydyttämättömien (C5ie) rasvahappojen polyolien, erityisesti sakkaridien, monoestereiden kiinteiden liuosten käyttöä polypeptidiaineiden, erityisesti oleellisesti veteen liukenemattomien polypep-35 tidiaineiden kantaja-aineina. Mainittujen estereiden rasvahappotähteet voivat olla substituoituja esim. hydroksyylillä.

6 94837

Hydrotrooppiset aineet tai lisäliukoisuutta lisäävät aineet eivät ole välttämättömiä keksinnön mukaisille kiinteille liuoksille. Käytetyt liukoisuutta lisäävät aineet eivät sisällä etyleenioksidia, amini-5 tai amidirakenneyksikköjä, joita ei voida hyväksyä farmaseuttisesti tai lääketieteellisesti tarkasteltuna.

Farmaseuttisesti aktiivinen, esim. oleellisesti veteen liukenematon, farmaseuttisesti aktiivinen aine, kuten polypeptidi, esim. syklosporiini, (so.

10 liuennut tai dispersifaasi), on täysin tai oleellisesti täysin molekyylijakautuneessa muodossa esillä olevan keksinnön mukaisessa kiinteässä liuoksessa, tai vesiliukoinen rasvahappoesteri (so. liuotin tai jatkuva faasi) ja veteen liukenematon farmaseuttisesti aktiivi-15 nen aine ovat kumpikin täysin tai oleellisesti täysin amorfisessa tilassa esillä olevan keksinnön mukaisessa kiinteässä liuoksessa, mikä voidaan osoittaa esim. röntgenrakenneanalyysillä. Edellämainitut kriteerit täyttävät kiinteät liuokset ovat ensisijaisia.

20 Keksinnön mukaisten kantajien ainekokoomuksis- sa käytetyt vesiliukoiset rasvahappoesterit ovat itsessään farmaseuttisesti hyväksyttäviä. Keksinnössä käytettäviä edullisia rasvahappoestereitä ovat disakkari-dien, esim. maltoosin tai, edullisesti, sakkaroosin, 25 monoesterit, sekä trisakkaridien, esim. raffinoosin, monoesterit. Sellaiset sakkaridit, jotka sisältävät glukoosi-, fruktoosi- ja/tai galaktoosiyksikköjä, ovat edullisia.

Keksinnössä käytettäviä edullisia rasvahap-30 poestereitä ovat kapronihappo (Cg)-, kapryylihappo- (C8) -, kapriinihappo (C10)-, lauriinihappo (C12)-, myris-tiinihappo (C14)-, palmitiinihappo (C16)-, öljyhappo (C18)-, risiiniöljyhappo (C18)- tai 12-hydroksiteariini-happo (C18) esterit.

35 Keksinnössä käytetyissä rasvahappoestereissä happoyksikön lipofiilisyys on, sen pituuden valinnan mukaan, tasapainossa polyoli-, esim. sakkaridi-, yksi-

Il 1 1«:· 411' i i i a| 7 94837 kön hydrofiilisyyden kanssa. (Cg_14)happotähteet liittyvät edullisesti disakkarideihin ja (C8_18)happotähteet liittyvät edullisesti trisakkarideihin.

Rasvahappoesterin HLB-arvo on yleensä edul-5 lisesti vähintään 10. Erityisen sopivia rasvahappoeste-reitä ovat sakkaroosimonokaproaatti, sakkaroosimonolau-raatti, sakkaroosimonomyristaatti, sakkaroosimono-ole-aatti ja sakkaroosimonorisiinioleaatti, raffinoosimono-kaproaatti, raffinoosimonolauraatti, raffinoosimonomy-10 ristaatti, raffinoosimonopalmitaatti ja raffinoosimono-oleaatti. Sakkaroosimonolauraatti ja raffinoosimonolauraatti ovat edullisia.

Keksinnössä käytettyjen rasvahappoestereiden monoesteripitoisuus on edullisesti vähintään 80 p-%, 15 ensisijaisesti vähintään 90 p-%, so. mainitut rasvahap-poesterit sisältävät edullisesti alle 20 p-%, ensisijaisesti alle 10 p-% di- tai polyesteriepäpuhtauksia.

Esterit voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla, kuten on kuvattu julkaisussa Journal of the Society of 20 Cosmetic Chemists (1956) 2 249-255, ja ne puhdistetaan edullisesti pylväskromatografisesti maksimaalisen mono-esteripitoisuuden saamiseksi.

Keksinnön mukaisia kiinteitä liuoksia voidaan käyttää kantajina farmaseuttisesti aktiivisille yhdis-25 teille, jotka ovat vesiliukoisia tai, edullisesti, oleellisesti veteen liukenemattomia. Tällaisia ovat esim. Proquatsoni (= 1-isopropyyli-7-metyyli-4-fenyyli-2(1H)-kinatsoliini), jonka vesiliukoisuus on alle 0.1 g/100 ml; ksantiinijohdannaiset, esim. teofylliini; HO trisykliset yhdisteet, esim. trisykliset antidepressan-tit, tai esim. ketotifeeni; atsuleenijohdannaiset, esim. guajatsuleeni, tai steroidit, esim. Prednisoni.

Keksinnön mukaisia kiinteitä liuoksia voidaan käyttää kantajina myös vesiliukoisille farmaseuttisesti 35 aktiivisille yhdisteille, sillä tällaisten aineiden ja vesiliukoisten monoestereiden yhdistelmä on yhtä edullinen kuin oleellisesti veteen liukenemattomien ainei- 8 94837 den ja vesiliukoisten monoestereiden yhdistelmä niiden biosaatavuuden parantumisen vuoksi.

Keksinnön mukaisia seoksia ja kiinteitä liuoksia voidaan käyttää kantajina edullisesti farmaseut-5 tisesti aktiivisille yhdisteille kuten polypeptidit, edullisesti oleellisesti veteen liukenemattomat polypeptidit, joiden molekyylipaino 500 - 10 000, esim. 500 - 1 500.

Tähän yhdisteiden luokkaan kuuluvat erityises-10 ti syklopeptidit, esim. syklosporiinit, ensisijaisesti siklosporiini, jonka vesiliukoisuus on alle 0.004 g/ 100 ml.

Syklosporiit kuuluvat rakenteellisesti selvästi erotettavien syklisten, poly-N-metyloitujen undeka-15 peptidien luokkaan. Näillä on arvokasta farmaseuttista, erityisesti immunosupressiivista, anti-inflammatorista ja antiparasiittista aktiivisuutta, erityisesti antial-kueläinaktiivisuutta. Ensimmänen eristetty syklosporii— ni ja mainitun luokan "kanta"yhdiste on luonnossa ta-20 vattava sienimetaboliitti siklosporiini, joka tunnetaan myös nimellä syklosporiini A ja jonka valmistus ja ominaisuudet on kuvattu esim. patenttijulkaisussa US No. 4,117,118.

Siklosporiinin ensimmäisen löydön jälkeen on 25 eristetty ja tunnistettu suuri joukko luonnossa tavattavia syklosporiineja. Lisäksi on valmistettu suuri joukko ei-luonnon syklosporiineja synteettisillä tai semisynteettisillä menetelmillä tai modifioitujen kasvatusmenetelmien avulla. Syklosporiinien luokka on 20 siten nykyisin huomattava ja siihen kuuluu esim. luonnossa tavattavat syklosporiinit: (Thr2)-, (Vai2)- ja [ (Nva2)-siklosporiini, (jotka tunnetaan myös syklosporiini C, D ja G vastaavasti), sekä niiden erilaiset puolisynteettiset johdannaiset, kuten niiden dihydrojoh-25 dannaiset (esim. kuten on esitetty patenttijulkaisuissa US No.4,108,985; No. 4,210,581 ja No. 4,220,641), joihin kuuluu esim. (dihydro-MeBmt1)-(Val2)-siklosporiini 9 94837 (joka tunnetaan myös nimellä dihydrosyklosporiini D), sekä muut luonnon ja keinotekoiset syklosporiinit, esim. patenttijulkaisussa EP No. 0,058,134 B1 esitetty [(D)-Ser8]-siklosporiini; patenttihakemusjulkaisussa UK 5 No.

2,115,936 A esitetty [0-asetyyli-(D)-Ser8]-siklosporii-ni; ja patenttihakemusjulkaisussa EP No. 86810112.2 esitetty [Val2-[(D)metyylitio-Ser]3- ja [Dihydro-MeBmt]1-[Vai]2-[(D)-metyylitio-Sar]3-siklosporiini.

10 [Nämä yhdisteet määritellään tässä yhteydessä

nykyisen konventionaalisen syklosporiinien nimistön mukaisesti viitaten siklosporiinin rakenteeseen (so. syklosporiini A). Tällöin mainitaan ensin ne molekyylin tähteet, jotka poikkeavat siklosporiinissa olevista 15 tähteistä ja tämän jälkeen mainitaan "siklosporiini"-termi jäljelle jäävien, siklosporiinin tähteiden kanssa identtisten tähteiden karakterisoimiseksi. Siklosporii-nilla on kaava I

20 -A-B-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala- ( D) Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal —i 12 3 4 5 6 7 8 9 10 11 (I) 2b jossa A tarkoittaa [N-metyyli-(4R)-4-but-2E-en-1-yyli- 4-metyyli-(L)-treonyyli]tähdettä, jolla on kaava II, CH3 x ch2 (Π) ' * ^ . ·

HO (R)^CH

CH <R\ CHj -N-CH-C0- (S) ch3 ,ο 94837 jossa -x-y- on -CH=CH- (trans), ja josta tähteestä käytetään lyhennystä -MeBmt-, ja B tarkoittaa alfa-aminovoihappotähdettä, josta käytetään lyhennettä -aAbu-. Vastaavasti (Thr2)-siklosporiini (syklosporiini 5 C) on kaavan I mukainen yhdiste, jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä ja B on -Thr-, ja (Dihydro-MeBmt1 (Vai2)-siklosporiini (dihydrosyklosporiini D) on kaavan I mukainen yhdiste, jossa A tarkoittaa -dihydro-MeBmt-tähdettä, jolla on edellä esitetty kaava II, jossa 10 [x-y- on -CH2-CH2, ja B on -Vai-].

Mainitun luokan Mkanta"yhdisteistä siklospo-riini on saanut tähän mennessä eniten huomiota. Siklos-poriinin kliinisen tutkimuksen pääasiallinen alue on ollut sen käyttö immunosupressiivisena aineena. Tutki-15 mus on liittynyt erityisesti sen käyttämiseen elinsiir-rännäisten, esim. sydän-, keuhko-, yhdistetty sydänkeuhko-, maksa-, munuais-, haima-, selkäydin-, iho- ja sarveiskalvosiirrännäisten ja, erityisesti, allogeenis-ten elinsiirrännäisten vastaanottajille. Siklosporiini 20 on saavuttanut tällä alueella huomattavaa mainetta ja menestystä ja se on nyt kaupallisesti saatavilla sekä se on laajassa kliinisessä käytössä.

Samanaikaisesti siklosporiinin käyttö erilaisiin autoimmuunitauteihin ja inflammatorisiin tiloihin, 25 erityisesti inflammatorisiin tiloihin, joiden etiologi-aan kuuluu autoimmuunikomponentti, kuten artritikseen (niveltulehdus) (esim. nivelreuma, artritis kronika progrediente ja nivelrikko) ja reumaattisiin tauteihin, on ollut intensiivistä ja kirjallisuudessa on esitetty 30 laajasti raportteja ja tuloksia in vitro eläinkokeilla ja kliinisillä kokeilla.

.· Spesifisiin autoimmuunitauteihin, joihin sik- losporiinihoitoa on ehdotettu tai sovellettu, kuuluu autoimmuusiset hematologiset häiriöt (esim. hemolyyt-35 tinen anemia, aplastinen anemia, puhdas punasoluanemia ja idiopaattinen trombosytopenia), systeeminen lupus, erytematosus (punahukka), monirustotulehdus, sklerodo- 11 94837 ma, Wegenerin granulamatoosi, dermatomyosiitti, krooninen aktiivinen hepatiitti, myastenia gravis, psoriasis, Steven-Johnson syndrooma, idiopaattinen spruetauti, autoimmuuni-inflammatorinen suolisairaus (esim. haavai-5 men kolitis ja Crohn'n tauti) endokriininen silmäsairaus, Graves tauti, sarkoidoosi, multippeliskleroosi, primaarinen sappikirroosi, primaarinen nuoruusiän diabetes (diabetes mellitus tyypi I), silmän keskikalvon tulehdus (etu- ja takapuoleinen), sidekalvon tulehdus 10 (esim. sarveis- ja sidekalvotulehdus, kuten vernaali sarveis- ja sidekalvotulehdus ja keratokonjunktivitis sikka), välikeuhkofibroosi, psoriaattinen niveltulehdus ja munuaiskerästulehdus (yhdessä ja nefroottista syndroomaa, esim. sisältäen idiopaattisen nefroottisen 15 syndrooman tai minimimuutoksisien munuaissairauden).

Tutkimuksen eräänä toisena alueena on ollut siklosporiinin potentiaalinen käyttö antiparasiittisina aineina, erityisesti antialkueläinaineina. Siklosporii-nia on ehdotettu käytettäväksi mm. malarian, kokkidio-20 mykoosin ja skistosomiaasin hoidossa.

Muut syklosporiinit omaavat saman farmakologisen hyödynnettävyyden kuin siklosporiini ja kirjallisuudessa on esitetty erilaisia sovellutusehdotuksia edellä esitettyihin indikaatioihin.

25 Siklosporiiniannos (kaupallisesti saatava siklosporiini, jonka rekisteröity tavaramerkki on SAN-DIMMUN) vaihtelee huomattavasti riippuen kohteesta ja hoidettavasta tilasta sekä hoitotavasta ja samanaikaisen hoidon käytöstä. Annostusta seurataan tavallisesti 30 HPLC-, RIA- tai vastaavan veritasojen määrityksen avulla ja yksittäiselle kohteelle annettava annos sovi-·· tetaan pysymään halutuilla seerumitasoilla. Oraaliset annokset alkavat yleensä annoksena 10 tai 15-20 mk/kg päivä aloitushoitoa varten pienentyen 3/5 - 10 mg/kg 35 päivä. Laskimon sisäinen infuusio on n. 3-5 mg/kg päivä aloitushoitoa varten pienentyen n. 2-3 mg/kg päivä ylläpitohoitoa varten (infuusiota tarvittaessa 12 94837 esim. hylkimiskriisin tapauksessa).

Esillä olevan keksinnön mukaiset kiinteät liuokset on tarkoitettu käytettäväksi kantajana farmaseuttisesti aktiivisille aineille, joita on edulli-5 sesti vähintään 7 p-%, edullisesti vähintään 10 p-% farmaseuttisesti aktiivista, oleellisesti veteen liukenematonta yhdistettä kantajan ja aktiivisen aineen koostumuksesta.

Keksinnön mukainen kiinteä liuos kantajana 10 syklosporiinille ja syklosporiinia aktiivisena aineosana sisältävä koostumus sisältää syklosporiinia edullisesti aina 30 p-% saakka esterin ja syklosporiinin kokonaispainosta. Alhaisin syklospriinin pitoisuus määritetään hoidon mukaan, mutta pitoisuus ei saisi 15 olla alle 1 p-%.

Syklosporiinista ja sakkaroosimonolauraatista tai raffinoosimonolauraatista kantajana koostuvat kiinteät liuokset ovat edullisia. Ensimmäisessä tapauksessa syklosporiinia aina 16 % saakka sisältävät - puhtaat -20 monoesteri kiinteät liuokset ja toisessa tapauksessa syklosporiinia aina 13.5 % saakka sisältävät monoeste-riliuokset ovat edullisia, koska ne voidaan laimentaa vedellä ilman, että muodostuu syklosporiinisaostumaa. Tavallisesti on edullista käyttää niin korkeaa pitoi-25 suutta kuin mahdollista.

‘ Keksinnön mukaisia kiinteitä liuoksia voidaan käyttää farmaseuttisten ainekokoomusten osina.

Tällaisiin farmaseuttisiin ainekokoomuksiin kuuluvat suoraan antoon sopivat annosmuodot, esim.

30 yksikköannosmuodot oraalista antoa varten, esim. tabletit, kapselit tai vastaavat, jotka koostuvat tai sisäl-r tävät keksinnön mukaista kiinteää liuosta. Tällaiset ainekokoomukset voidaan valmistaa konventionaalisten menetelmien mukaisesti, esim. muodostamalla sopivasti 35 kiinteä liuos tai hiertämällä tai jauhamalla kiinteä liuos ja seostamalla saatu jauheinen, esim. hienojakoinen jauheinen, tuote valinnaisesti muihin aineosiin, 13 94837 kuten täyteaineisiin, kantajiin, laimennusaineisiin jne. tabletointia varten tai kapselikuorien täyttöä varten.

Keksinnön mukaisia kiinteitä liuoksia voidaan 5 käyttää myös muiden konventionaalisten kiinteiden an-nosmuotojen, kuten oraalisten annosmuotojen, esim. pellettien ja rakeiden, topikaalisten annosmuotojen, esim. rasvojen, geelien, voiteiden tai vastaavien, jotka on tarkoitettu esim. ihoon tai silmään saattamis-10 ta varten, ja rektaalisten annosmuotojen, esim. peräpuikkojen, valmistukseen.

Kantajan ja aktiivisen aineen yhdistelmässä voi olla syklosporiinia, esim. siklosporiinia, aktiivisena aineosana, jolloin edellä mainitut yksikköannos-15 muodot sisältävät sopivasti 20 - 250, edullisesti 25 - 100, esim. n. 50 mg syklsoporiinia per yksikköan-nos. Tällaisissa ainekokoomuksissa on vesiliukoisen rasvahappoesterin suhde syklosporiiniin sopivasti luokkaa 10:0.5 - 10:3.0, edullisesti 10:1.0 - 10:2.0, esim.

20 n. 10:1:2 - 10:1.6 paino-osaa.

Tällaisiin farmaseuttisiin ainekokoomuksiin kuuluvat myös sellaiset annosmuodot, jotka on tarkoitettu laimennettaviksi vesipitoisiin liuottimiin ennen antoa. Tällaisia ainekokoomuksia voivat olla esim.

25 infuusiokonsentraatit, jotka koostuvat mainituista * kiinteistä liuoksista tai sisältävät mainittuja kiinteitä liuoksia ja jotka on tarkoitettu liuotettaviksi sopivaan vesipitoiseen infuusioliuottimeen, kuten fysiologiseen keittosuolaliuokseen i.v. antoa varten, JO sekä valmisteet, esim. juomavalmisteet ja vastaavat, jotka on tarkoitettu liuotettavaksi vesipitoiseen li-: uottimeen ennen nauttimista. Tällaiset ainekokoomukset sisältävät edullisesti kiinteän liuoksen jauhemaisessa, erityisesti hienojakoisessa jauhemaisessa muodossa ja 35 lisäksi ne sisältävät valinnaisesti muita apuaineita tai lisäaineita liukoisuuden parantamiseksi.

Tällaisten ainekokoomusten sisältäessä syk- 14 94837 losporiinia aktiivisena aineosana, esterin suhde sik-losporiiniin on edellä, oraalisten yksikköannosmuotojen yhteydessä esitetyn mukainen.

Tämän tyyppiset ainekokoomukset ovat sopivasti 5 asianmukaisessa säilytysastiassa, esim. ampullissa, lääkepullossa tai vastaavassa.

Keksinnön mukaiset kiinteät liuokset liukenevat helposti vesipitoisiin liuottimiin muodostaen liuoksia, jotka voidaan vielä laimentaa mihin tahansa 10 pitoisuuteen ilman, että tapahtuu liuoksen samentumista tai muodostuu saostumaa. Suurten pitoisuuksien tapauksissa havaitaan viskositeetin kasvua. Lisää laimennettaessa saadaan kirkkaita liuosseoksia. Tällaiset liuokset ovat myös uusia ja ne ovat osa keksintöä.

15 Keksintö tuo erityisesti esiin liuoksen, joka on saatu liuottamalla edellä kuvattu tai määritelty kiinteä liuos vesipitoiseen liuottimeen tai veteen sekoittuvaan liuottimeeen; sekä liuoksen, johon voidaan lisätä oleellisesti veteen liukenematonta, far-20 maseuttisesti aktiivista polypeptidiä ja kantajana on vesiliukoista tyydytetyn tai tyydyttämättömän (C0_ 18) rasvahapon ja polyolin monoesteriä (mainitun peptidin liuottaja) vesipitoisessa liuottimessa tai veteen sekoittuvassa liuottimessa.

25 Jos tällainen nestemäinen liuos muodostetaan * sekoittamalla yhtä aikaa kolme komponenttia, monoesteriä, aktiivista yhdistettä ja vettä, niin aktiivisen yhdisteen nesteliuos, erityisesti korkeiden pitoisuuksien tapauksessa, saadaan vain voimakkaan sekoituksen 30 avulla. Tämän vuoksi kaikkein yksinkertaisin menetelmä on sellainen, jossa ensin valmistetaan kiinteä aktiivisen yhdisteen ja monoesterin liuos, jonka jälkeen laimentaminen vedellä voidaan suorittaa ilman ongelmia. Aktiivisen yhdisteen liuotus nesteytettyyn monoesteriin 35 ja tätä seuraava saadun seoksen laimennus vedellä, valinnaisen kuumalla etanolilla välikäsittelyn jälkeen, on tunnettua patenttijulkaisusta GB No. 1.134.878 (s.

,5 94837 3, rivit 22 - 32 ja s. 6, rivit 34 - 39). Julkaisusta ei kuitenkaan ilmene, miten välituotteen jäähdytys toteutetaan ja muodostuuko kiinteä liuos.

Keksinnön mukaiset nestemäiset liuokset ovat 5 kirkkaita täydellisiä liuoksia tai oleellisesti kirkkaita tai täydellisiä liuoksia. Farmaseuttisesti aktiivinen yhdiste, esim. oleellisesti veteen liukenematon peptidikomponentti, on edullisesti täysin tai oleellisesti täysin todellisessa liuoksessa. Keksinnön mukai-10 siä liuoksia kantajina käytettäessä muodostuneet liuokset ovat vapaita tai oleellisesti vapaita farmaseuttisesti aktiivisen yhdisteen kolloidi- tai muuten yhdistyneestä tai partikkelimaisesta muodosta. Liuokset ovat samentumattomia tai sakkautumattomia tai oleellisesti 15 samentumattomia tai sakkautumattomia, mikä voidaan osoittaa siten, että ultrasentrifugoinnissa ei muodostu saostumaa tai laskeumaa. Keksinnön mukaiset vesipitoiset liuokset voivat luonnollisesti koostua veden lisäksi myös muista komponenteista tai ne voivat sisältää 20 veden lisäksi myös muita komponentteja. Niihin voi sisältyä myös esim. veteen sekoittuvia komponentteja. Tällaisiin liuoksiin kuuluvat edellä määritellyt liuokset, joissa on muita ei-vesiliukoisia, esim. kolloidisia, komponentteja, jotka voivat olla dispersiomuodos-25 sa, esim. oraalista antoa varten olevien liuosten tapauksessa makuaineita jne. i.v. antotapauksissa keksinnön mukaisia liuoksia voidaan käyttää kantajina edullisesti aktiivisille aineosille ja liuokset voivat sisältää rasvahappokomponenttia laskimon sisäisesti 50 annettavassa vesipitoisessa liuottimessa, kuten iso-. tonisessa keittosuolaliuoksessa, ja liuokset ovat veteen liukenemattomia lisäaineita sisältämättömiä tai ne ovat oleellisesti veteen liukenemattomia lisäaineita sisältämättömiä. Keksinnön mukaisia nestemäisiä liuok-35 siä voidaan käyttää myös silmäformulaatioina tai ne voivat olla silmäformulaatioiden komponentteina. Tällaisiin formulaatioihin kuuluvat esim. silmätipat.

16 94837

Esillä oleva keksintö tuo lisäksi esiin aine-kokoomuksen kantajaksi (esim. laskimon sisäistä, oraalista tai silmään antoa varten), joka koostuu edellä kuvatusta tai määritellystä vesipitoisessa liuottimessa 5 olevasta liuoksesta.

Keksinnön mukaiset kiinteät liuokset kantajina siklosporiinille ja näistä johdetut vesiliuokset ovat käyttökelpoisia nykyisten suonensisäisten siklosporii-ni-infuusiokonsentraattien alkoholiliuosten, jotka 10 sisältävät CremophorR EL, polyoksietyloitua risiiniöljyä, tai oraalisten liuosten, jotka sisältävät oliiviöljyä, jotka kuvaavat siklosporiinin nykyistä käyttöä, vaihtoehtona.

Keksinnön mukaista sakkaroosi- tai raf-15 finoosimonolauraattia kantajana sisältävien siklospo-riinivesiliuosten ja mainitun CremophorR EL sisältävän siklosporiini-infuusiokonsentraatin vertailukoe, jossa koiriin injektoitiin näitä liuoksia laskimon sisäisesti, ei osoittanut erilaisia siklosporiinin plasmapitoi-20 suuksia. Tämä tarkoittaa sitä, että aktiivisen yhdisteen jakautuminen kehossa on samanlaista. Kuvassa 1 pitoisuudet on esitetty ng/ml ja aika t on esitetty tunteina. Kuvaaja 1 esittää sakkaroosimonolauraattili-uosta, kuvaaja 2 raffinoosimonolauraattiliuosta ja 15 kuvaaja 3 kaupallista liuosta.

Sakkaroosimonolauraattia sisältävän siklospo-riiniliuoksen ja kaupallisen oliiviöljyssä olevan liuoksen vertailukoe, jossa näitä liuoksia annettiin rotille oraalisesti, osoitti biosaatavuuden parantuneen 30 26 % keksinnön mukaisella liuoksella.

. Edelleen keksintö käsittää monoesterin kiin- v teän liuoksen käytettäväksi kantajana vesiliukoiselle farmaseuttisesti aktiiviselle yhdisteelle ja käytettäväksi keksinnön mukaisesti, sillä parantunut biosaata-?5 vuus saadaan myös tämän tyyppisellä aineella.

Kiinteän liuoksen valmistus suoritetaan edullisesti siten, että aktiivinen aine ja sokeriesteri 17 94837 liuotetaan nestemäiseen liuottimeen ja liuotin haihdutetaan saadusta seoksesta.

Haihdutus voidaan toteuttaa höyryttämällä tai kylmäkuivaamalla. Vettä tai edullisesti etanolia voi-5 daan edullisesti käyttää haihtuvana liuottimena. Mikäli käytetään vettä, niin haihdutus suoriteaan edullisesti kylmäkuivaamalla. Edelleen keksintö käsittää menetelmän kiinteän liuoksen valmistamiseksi, jossa menetelmässä liuotetaan aktiivinen yhdiste ja monoesteri haihtuvaan 10 liuottimeen, haihdutetaan liuotin ja otetaan näin saatu kiinteä liuos talteen.

Edelleen keksintö käsittää menetelmän, jossa monoesteri sulatetaan kuumentamalla, aktiivinen yhdiste liuotetaan sulatteeseen, seos tehdään kiinteäksi jääh-15 dyttämällä ja otetaan saatu kiinteä liuos talteen. Farmaseuttisia lisäapuaineita voidaan lisätä kiinteään liuokseen, esim. liuoksen liukuominaisuuksien parantamiseksi, liuoksen sakeuttamiseksi tai liuoksen vär-jäämiseksi. Oraalisesti veteen liukenemattomat apuai-20 neet voidaan tehdä liukoisiksi monoesterin avulla ja ne voidaan myös sisällyttää kiinteään liuokseen.

Erityisesti ensimmäisessä kuvatussa kiinteän liuoksen valmistusmenetelmässä voidaan suorittaa an-timikrobiologinen käsittely ennen kiinteän liuoksen 25 muodostamista ja saattamista ampulleihin. Antimikrobio-: loginen käsittely voidaan liittää helposti valmistus menetelmään, mikäli kiinteä liuos muodostetaan toisen kuvatun menetelmän mukaisesti kohottamalla nesteytys-lämpötilaa .

20 Aktiivisen yhdisteen ja monoesterin painosuhde voi vaihdella aina monoesterin maksimiliukoisuutta ·' lisäävään kapasiteettiin saakka.

Lauriinihapon sakkaroosiesteri on elintarvike-’ teollisuudessa laajasti käytetty apuaine ja se on hel- 35 posti biologisesti hajoitettavissa. Monoesterin, jonka monoesteripitoisuus on yli 80 %, liuokoisuutta lisäävä kapasiteettioli siklosporiinin tapauksessa, vesiliuok- 18 94837 sissa, huoneen lämpötilassa ja vaihtelevissa monoeste-ripitoisuuksissa seuraava: TAULUKKO I 5

Sakkaroosi monolauraatti- Liukoisuutta lisäävä kapasi-pitoisuus vedessä, joka teetti siklosporiinille, sisältää 0.9 p-% NaCl. mg/ml huoneen lämpötilassa.

1 o _ 1 % 1,5 mg/ml 3.5 5,5 5 8,0 6.5 10,0 15 8 13,0 10 16,0 20 35,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 · : aa i aiiu i.» i m

Kuvassa 2 on esitetty liukoisuutta lisäävä kapasiteetti 2 mg/ml ja liuottavan liuoksen pitoisuus, p-%-kuvaaja; 3 voidaan havaita vakiosuhde. Siklosporiinin kiinteä 4 liuos voidaan siten laimentaa keittosuolaliuoksella 5 mihin pitoisuuteen tahansa ilman,' että esiintyisi epä- 6 stabiilisuutta ja lääkeyhdisteen saostumista tai liuok 7 sen opalisoitumista.

8

Taulukosta 1 voidaan nähdä, että siklosporii 9 nin vesiliuoksen maksimipitoisuus saadaan monoesterin 10 ja siklosporiinin painosuhteen ollessa 10:16.

11

Edelleen keksintö käsittää edellä määritellyn 12 tai kuvatun kiinteän liuoksen tai vesipitoisessa liuot- 13 timessa olevan liuoksen käytettäväksi farmaseuttisena 14 kantaja-aineena. Keksinnön mukaista kantajaa voidaan 15 käyttää hoitomenetelmässä farmaseuttisesti aktiivisen 16 aineen saattamiseksi mainitulla aineella hoitoa tarvitsevalle kohteelle, jossa menetelmässä annetaan edellä määriteltyä tai kuvattua kiinteää liuosta tai vesipi- 19 94837 toisessa liuottimessa olevaa liuosta, joka sisältää mainittua ainetta aktiivisena aineosana, sellaisena määränä, joka riittää aikaansaamaan hoitovaikutuksen.

Keksinnön mukaisten kiinteiden liuoksien ja 5 vesipitoisissa liuottimissa olevien keksinnön mukaisten liuosten, jotka toimivat kantajina syklosporiinille, sovellutuksena voidaan mainita: a) niiden käyttö immunosupressoivina aineina inflammatoristen tilojen tai parasiittisten tautien 10 hoidossa, esim. niiden käyttö minkä tahansa edellä kuvatun syklosporiiniin, esim. siklosporiiniin, liittyvän taudin tai tilan hoidossa, sekä b) immunosupressiiviset, anti-inflammatoriset tai antiparasiittiset hoitomenetelmät, esim. menetelmät 15 minkä tahansa edellä kuvatun syklosporiiniin, esim. siklosporiiniin, liittyvät hoitomenetelmät, joita käytetään immunosupressiivisesti, anti-inflammatorisesti tai antiparasiittisesti vaikuttavina annoksina.

Luonnollisesti kaikki kiinteiden liuoksien ja 20 vesipitoisissa liuottimissa olevien liuoksien, jotka on tarkoitettu käytettäväksi edellä esitetyn mukaisesti, komponentit ovat itsessään farmaseuttisesti hyväksyttäviä, esim. laskimon sisäiseen antoon tarkoitettuina ne ovat hyväksyttäviä annettaviksi laskimon sisäisesti.

25,

Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä : A) Kiinteän liuoksen valmistus ia käyttö 30 Esimerkki 1:

Sopivana sakkaroosimonolauraattina voidaan -- käyttää kaupallisesti saatavaa Mitsubishi-Kasei Food Corporation, Tokyo 104, Japani, valmistamaa tuotetta L-1695 sen > 80 % monoesteripainopitoisuuden vuoksi.

35 Tuotteen HLM-arvo on vähintään 12.3. Lauryyliesteritähteen puhtaus on n. 95 %. Sulamispiste on n. 35°C, hajo-amislämpötila on n. 235°C. Vesiliuoksen, joka sisältää 20 94837 0.1 p—% monoesteriä, pintajännitys on n. 72.0 dyn/cm, 25 °C.

1000 mg tätä sakkaroosimonolauraattituotetta ja 160 mg siklosporiinia liuotetaan 20 ml etanoliin ja 5 liuotin haihdutetaan pyöröhaihduttimella saaden halutun kiinteän liuoksen. Jäännös jauhetaan huhmareessa kuivissa olosuhteissa, sillä monoesteri on hygroskooppinen.

1 0 Esimerkki 2: 1000 mg esimerkin 1 sakkaroosimonolauraattia ja 160 mg siklosporiinia sekoitetaan keskenään ja seosta kuumennetaan 150°C samalla sekoittaen. Muodostunut kirkas liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan saaden 15 halutun kiinteän liuoksen, jonka jälkeen liuosta käsitellään esimerkissä 1 kuvatun mukaisesti.

Esimerkki 3: a) 1000 mg esimerkissä 1 käytettyä sakkaroosi-20 monolauraattia ja 30 mg Proquatsonia (BiarisonR) liuotetaan 20 ml 100 % etanoliin ja liuos haihdutetaan täydellisesti pyöröhaihduttimessa saaden halutun kiinteän liuoksen. Jäännös jauhetaan huhmareessa hienoksi jauheeksi ja siihen seostetaan 10 mg magnesiumstearaat- ,25 tia liukuaineeksi.

b) Saadaan samanlainen kiinteä liuos korvaamalla Proquatsoni-aineosa 30 mg Progesteronilla.

Esimerkki 4: 30 Seuraavat ainekokoomukset omaavat kiinteät liuokset valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti.

1 · KIINTEÄ LIUOS SIKLOSPORIINI- SAKKAR00SIM0N0- PITOISUUS ESTERIPITOISUUS* A 120 mg 1000 mg sakkaroosi- monokaproaatti 35 21 94837 B 130 mg 1000 mg sakkaroosi- monomyristaatti 5 C 250 mg 1500 mg sakkaroosi- mono-oleaatti * Kaikkien luetteloitujen estereiden monoesteripitoi-10 suus on > 80 %.

Saadut kiinteät liuokset ovat täysin vesiliukoisia.

Esimerkki 5: 15 Valmistetaan kiinteät liuokset, jotka sisältä vät siklosporiinia 1000 mg raffinoosimonolauraatissa ja, vastaavasti, 1000 mg raffinoosimono-oleaatissa (monoesteripitoisuus > 80 %) käyttäen haihdutusmenetel-mää. Raffinoosimonolauraattiin voitiin liuottaa 135 mg 20 siklosporiinia ja raffinoosimono-oleaattiin voitiin liuottaa 200 mg siklosporiinia. Saadut kiinteät liuokset ovat täysin vesiliukoisia.

Esimerkki 6: 25 2000 mg sakkaroosimonolauraattia (monoesteri pitoisuus > 80 %) ja 320 mg siklosporiinia liuotetaan 50 ml vesiliuokseen, joka sisältää 10 p-% etanolia ja nestemäinen liuosseos saatetaan injektiota varten oleviin ampulleihin ja lyofilisoidaan steriileissä olosuh-30 teissä. Näin saatu ampullissa oleva kiinteä liuos voi-·: daan liuottaa 30 s aikana ravistamalla 0.9 % NaCl -vesiliuokseen saaden tuotteeksi kirkkaan liuoksen.

Esimerkki 7: 362 mg esimerkin 1 menetelmän mukaisesti val-35 mistettu kiinteä liuos ja 375 mg vedetön sitruunahappo ja 150 mg natriumbikarbonaatti sekoitetaan keskenään ja seos puristetaan. Näin saatu poretabletti sisältää 50 22 94837 mg siklosporiinia ja se liukenee 2.5 min aikana veteen jättämättä jäänteitä. Saatu liuos voidaan antaa oraalisesti tehokkaan siklosporiinihoidon toteuttamiseksi, esim. yhdellä tai usealla tällaisen annoksen annolla, 5 esim. 2-4 kertaa per päivä.

Esimerkki 8: 181.25 mg esimerkin 1 menetelmän mukaisesti valmistettuun kiinteään liuokseen, joka sisältää 25 mg 10 siklosporiinia, sekoitetaan 198.75 mg viskoosia nestemäistä parafiinia ja saatu seos saatetaan kovaliivate-kapseleihin. Siklosporiinin vapautumisnopeus saadusta oraalisesta yksikköannosmuodosta mitataan vedessä 37°C: 15 Aika liuennut siklosporiini keskipoikkeama p—%, keskiarvo (n=3) 5 3 2,2 10 14 3,5 20 15 29 6,8 30 65 7,0 60 98 0,6 120 98 0,6 180 98 0,6 25 ' Esimerkki 9: 1000 mg sakkaroosimonolauraattia (monoesteri-pitoisuus > 80 %) ja 30 mg Proquatsonia (BiarisonR) valmistetaan haihdutusmenetelmän mukaisesti kiinteäksi 30 liuokseksi. Jauheesta valetaan 1.0 g Adeps solidus Ph.

Eur. kanssa peräpuikkoja hygroskooppisuuden vähentämiseksi.

B) Nestemäisen liuosseoksen valmistus ia käyttö

Kiinteä liuos muutetaan edullisesti nestem-3r> äiseksi (vesi) liuosseokseksi ihmisille käyttöä varten.

Liuoksen tavallisena annoksena käytetään 40 - 2000 mg siklosporiinimäärää vastaavaa määrää oraalista tai i· ; U i. »m i l j u 23 94837 laskimon sisäistä antoa varten. Oraalisesti annettaessa käytetään korkeampia annoksia ja laskimon sisäisesti annettaessa käytetään alempia annoksia edellä esitetyltä väliltä.

5

Esimerkki 10.

16 mg siklosporiinia liuotetaan 1 ml isotoniseen vesiliuokseen, joka koostuu 10 p-% sakkaroosimono-lauraatista, jonka monoesteripitoisuus on > 80 p-%.

10 Liuosta käytetään psoriasiksen hoidossa vaurion sisäisenä injektiona. Toistetut injektiot ovat tehokkaita psoriasiksen hoidossa.

Esimerkki 11: 15 1000 mg sakkaroosimonolauraattia, jonka mono esteripitoisuus on > 80 p-%, ja 160 mg siklosporiinia liuotetaan 16 ml 1,2-propyleeniglykoliin ja 91 ml tislatun veden seokseen, steriloidaan suodattamalla ja saatetaan injektiota varten oleviin ampulleihin. 1.5 mg 20 siklosporiiniannos pro ml liuotettua liuosta vastaa keskimääräistä annosta ja 50 mg/ml normaalin siklospo-riinin infuusiokonsentraatin laimennussuhdetta 1:33.

Esimerkki 12: 25 P-hydroksibentsoi inihappometyyliesteristä, joka on oleellisesti veteen liukenematon apuaine, Pro-quatsonista (BiarisonR) ja Progesteronista, jotka ovat oleellisesti veteen liukenemattomia farmaseuttisesti aktiivisia yhdisteitä, valmistetaan kirkkaat liuotetut 30 liuokset sakkaroosimonolauraatin avulla, jonka monoes-: teripitoisuus > 80 %. Liuottavaan vesiliuokseen (10 p- %) voidaan liuottaa 8 mg p-hydroksibentsoenihapon me-tyyliesteriä, 3 mg Proquatsonia ja 3 mg Progesteronia per ml. Liuotetut liuokset pysyvät stabiileina pitkiä 35 aikoja huoneen lämpötilassa. Kiinteä liuos saadaan poistamalla vesi kylmäkuivauksen avulla.

Claims (9)

1. 24 9 4 8 3 7
2. 1. Tyydytetyn tai tyydyttymättömän Cg-C^g rasvahapon ja sakkaridin vesiliukoinen monoesteri 5 tarkoitettu käytettäväksi farmaseuttisesti aktiivisen polypeptidin kantajana, tunnettu siitä, että se toimii a) oleellisesti veteen liukenemattoman yhdisteen liukoisuutta lisäävänä aineena, ja/tai 10 b) jatkuvan faasin muodostajana yhdisteelle
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen monoesteri, tunnettu siitä, että monoesteri (b) on tarkoitettu muodostamaan kiinteä liuos.
4. 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen monoesteri, 15 tunnettu siitä, että kiinteä liuos on tarkoitettu liuotettavaksi vesipitoiseen väliaineeseen tai veteen sekoittuvaan liuottimeen nestemäisen liuoksen muodostamiseksi.
5. 4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen 20 monoesteri, tunnettu siitä, että sitä voidaan käyttää yhdessä valinnaisesti oleellisesti veteen-liukenemattoman apuaineen kanssa.
6. 5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen monoesteri, tunnettu siitä, että monoesteri on 25 sakkaroosimonolauraatti tai raffinoosimonolauraatti. «
7. 5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen monoesteri, tunnettu siitä, että kiinteässä liuoksessa jatkuvana faasina on sakkaroosimonolauraatti tai raf-finoosimonolauraatti.
8. 7. Menetelmä kiinteän tai nestemäisen liuok- . sen valmistamiseksi tunnettu siitä, että • a) farmaseuttisesti aktiivinen aine sekä tyydytetyn tai tyydyttymättömän Cg-C18 rasvahapon ja sakkaridin vesiliukoinen monoesteri liuotetaan haihtuvaan liuottimeen 33 ja liuotin haihdutetaan pois, tai b) mainittu monoesteri nesteytetään sulattamalla, farmaseuttisesti aktiivinen aine liuotetaan saatuun sulat- 94837 teeseen ja saatu liuos tehdään kiinteäksi jäähdyttämällä; ja näin saatu kiinteä liuos otetaan talteen, joka kiinteä liuos voidaan haluttaessa liuottaa vesipitoiseen 5 väliaineeseen tai veteen sekoittuvaan liuottimeen nestemäisen liuoksen muodostamiseksi.
9. 8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että saatu kiinteä liuos saatetaan farmaseuttiseen antoon sopivaksi ainekokoomuk-10 seksi. < « 94837