NL8802275A - In water oplosbare monoesters voor het oplosbaar maken van farmacologisch actieve verbindingen en farmaceutische preparaten die ze bevatten. - Google Patents
In water oplosbare monoesters voor het oplosbaar maken van farmacologisch actieve verbindingen en farmaceutische preparaten die ze bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8802275A NL8802275A NL8802275A NL8802275A NL8802275A NL 8802275 A NL8802275 A NL 8802275A NL 8802275 A NL8802275 A NL 8802275A NL 8802275 A NL8802275 A NL 8802275A NL 8802275 A NL8802275 A NL 8802275A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- solid solution
- water
- solution according
- monoester
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
9 w - In water oplosbare monoesters voor het oplosbaar maken van farmacologisch actieve verbindingen en farmaceutische preparaten die ze bevatten -
De uitvinding heeft betrekking op het gebruik van in water oplosbare monoesters van verzadigde of onverzadigde vetzuren met 6-18 koolstofatomen en polyolen, bij voorkeur sacchariden, als middelen voor het oplosbaar maken van 5 farmaceutisch actieve verbindingen in intraveneus toedienbare op lossingen in waterige media of in oplosmiddelen die mengbaar zijn met water, bijvoorbeeld polyethyleenglycol, ethanol, glycerol of 1,2-propyleenglycol.
/Met de hierin gebruikte uitdrukking " in ^0 water oplosbaar" wordt bedoeld met een oplosbaarheid in water van tenminste 3,3% bij kamertemperatuur. De hierin gedefinieerde, in water oplosbare, monoesters zijn dus monoesters die oplosbaar zijn in water, bij kamertemperatuur, in een hoeveelheid van tenminste 1 g monoester per 30 ml water.
^5 De uitdrukking "waterig medium" omvat systemen die een vloeibare fase bevatten die geheel of vrijwel geheel uit water bestaat, evenals systemen waarin de vloeistoffase bovendien bevat of bestaat uit met water mengbare oplosmiddelen, zoals hiervoor vermeld . Aanbevolen waterige media zijn dus media 20 waarin de vloeistoffase voor tenminste uit 75 gew.%, bij voorkeur tenminste 90 gew.%, meer in het bijzonder 95 gew.% , water bestaat7.
De uitvinding verschaft een combinatie van een dergelijke monoester en een vrijwel in water onoplosbaar, farmaceutisch actief polypeptide, in het bijzonder een cyclopeptide, 25 vooral een cyclosporine.
£”Met de uitdrukking "vrijwel onoplosbaar in water" wordt bedoeld met een oplosbaarheid in water die niet groter is dan 1% bij kamertemperatuur. Vrijwel in water onoplosbare polypeptiden, zoals hiervoor gedefinieerd, zijn dus polypeptiden 50 die minstens 100 ri. water nodig hebben om 1 g ervan bij kamertempera tuur op te lossen . Bij voorkeur wordt de uitdrukking toegepast op <8802275 *
Tt - 2 - materialen , bijvoorbeeld polypeptiden, met een oplosbaarheid in water die niet groter is dan 0,1%, in het bijzonder niet groter dan 0,01%, bijvoorbeeld niet groter is dan ongeveer 0,004%, bij kamertemperatuur/.
5 De .'genoemde monoesters zijn algemeen bekend. Uit het Britse octrooischrift 1.134.878 is eveneens bekend in water oplosbare raffinose-monoesters van dezelfde kategorie als oplosmiddelen voor het stabiliseren van genoemde, niet-polypeptide middelen, bijvoorbeeld de triterpeenalkoholester van 3-hydroxy-4~hydroxykaneelzuir in oplossingen voor injectiedoel-einden of voor orale toepassing, te gebruiken. Het is echter belangrijk op te merken dat aanzienlijke hoeveelheden van verschillende andere excipienten (mede-oplosmiddelen) nodig waren om een bevredigende, stabiele oplossing te garanderen ( zie blz.
15 5, regels 2-18). Hieruit volgt dus dat voor het gebruikte middel de toegepaste monoesters alleen geen bevredigende middelen ter bevordering van de oplosbaarheid waren. Bovendien bleek,dat de saccharose monoesters in het geheel niet geschikt als middelen voor het oplosbaar maken van het toegepaste middel waren ( zie 20 blz. 2, regels 70-73). De verkregen produkten zijn geïndiceerd voor bijvoorbeeld intradermale injectie, doch niet zo geschikt voor intraveneuze injectie ( blz. 8 , kolom 2, regels 3-4). Verrassenderwijze zijn de vloeibare preparaten volgens de onderhavige uitvinding geschikt voor intraveneuze injectie.
25 Het Britse octrooischrift 2.126.588 heeft betrekking op de stabilisatie van bijvoorbeeld injecteerbare vloeistoffen die tumor necrosefactor (TNF) bevatten tegen ontleding van het actieve bestanddeel onder toepassing van een grote verscheidenheid van niet-ionogene oplosbaarmakende middelen 30 (esters en ethers) . In de voorbeelden zijn vele polyoxyethyleen- derivaten besproken, waaronder onder andere sorbitanmonopalmitaat en sorbitanoleaat. De meeste middelen ter bevordering van de oplosbaarheid zijn zelf niet oplosbaar in water en kunnen dus niet intraveneus worden geïnjecteerd. In het bijzonder zijn de sorbitan-35 esters niet oplosbaar in water, zoals hiervoor is gedefinieerd.
Ook hier weer moeten mede-oplosbaarmakende middelen worden toegepast •»802275 - 3 - (zie biz. 3, regel 16-22). Volgens de onderhavige uitvinding zijn niet dergelijkè excipienten noodzakelijk.
Saccharose vetzuuresters zijn eveneens af en toe in de beschrijving genoemd ( niet in de voorbeelden) en ^ alleen de monopalmitine-r en monostearinezuuresters zijn met name genoemd ( blz. 4, regel 11 ) . Deze verbindingen voldoen evenmin aan de eis van de onderhavige uitvinding dat ze in water oplosbaar zijn.Geen aanwijzingen kunnen worden gevonden om in water oplosbare monoesters ter verbetering van de oplosbaar-heid in water van farmaceutisch actieve polypeptiden te gebruiken.
In het Britse octrooischrift 1.601.613 zijn mengsels van niet-ionogene middelen ter verbetering van de oplosbaarheid beschreven, waaronder onder andere in het algemeen 1-* saccharose monoesters ( blz. 2 , regel 53) en in het bijzonder saccharose monopalmitaat ( blz. 2, regel 53) en middelen, bijvoorbeeld proteïnen of insuline (blz. 2 , regel 24). De vermelde middelen ter verhoging van de oplosbaarheid ( saccharose monopalmitaat is niet oplosbaar in water ) worden toegepast ter 20 verbetering van de resorptie van middelen , die na orale toediening slecht worden geresorbeerd. Er zijn geen aanwijzingen te vinden de esters als middelen ter verbetering van de oplosbaarheid bij de bereiding van waterige oplossingen te gebruiken, aangezien de middelen van nature reeds een betrekkelijk goede oplosbaarheid 25 in water bezitten (zie blz. 1, regels 17-21 en blz. 2, regels 19-20).
De verkregen waterige mengsels zijn geen oplossingen (blz. 1, regels 33-39), doch dispersies ( blz. 2, regel 3 en blz. 2 regel 63- blz. 3 regel 4) en worden aanbevolen voor rectale en niet voor intraveneuze toediening.
50 De Japanse octrooiaanvrage 86.280.435 heeft betrekking op het bereiden van waterige dispersies van cyclosporinen voor oraal gebruik. Monoesters die worden toegepast zijn meestal niet in water oplosbare middelen ter verhoging van de oplosbaarheid, bijvoorbeeld saccharose monopalmitaat, saccharose-55 monostearaat of een sorbitanvetzuurester. Saccharosemonooleaat werd eveneens toegepast, doch er werd niet gevondaidat deze ester »8802275 \ - 4 - een heldere oplossing gaf.
In één van de voorbeelden werd een dispersie van een saccharosemonovetzuurester en Ciclosporine met ultrasone golven behandeld ter verkrijging van een oraal , vloei-5 baar preparaat. Geen aanwijzingen zijn echter te vinden om de verkregen dispersie voor intraveneuze toediening te gebruiken. Voor een dispersie die 0,35 % Ciclosporine in water (3,5 mg/ml} bevat wordt een concentratie van 0,2% monoester gebruikt.
Volgens de onderhavige uitvinding kunnen oplossingen die 0,35 gew.% 10 Ciclosporine bevatten verkregen worden door toepassing van een 2,3%-ige oplossing van het in water oplosbare saccharosemono-oleaat in water.
De onderhavige uitvinding verschaft eveneens preparaten, in het bijzonder farmaceutische preparaten , die 15 combinaties van saccharosemonooleaat of raffinosemonnlauraat': met polypeptiden bevatten. Desgewenst bevatten dergelijke preparaten tevens farmaceutische excipienten, die vrijwel onoplosbaar zijn in water. Onder dergelijke excipienten vallen bijvoorbeeld benzeenderivaten, bijvoorbeeld de methylester van p-hydroxybenzoezuur.
20 De uitvinding verschaft eveneens vaste oplossingen die farmaceu tisch actieve , in het bijzonder vrijwel in water onoplosbare farmaceutisch actieve verbindingen in de genoemde, in water oplosbare, monoesters bevatten.
Farmaceutisch actieve, in water vrijwel 25 onoplosbare verbindingen leiden vaak aan een verlies aan bio logische beschikbaarheid, indien ze oraal worden toegediend. Dit is het geval omdat ze in onvoldoende mate snel in het waterige medium van het maag-darmstelsel world en opgelost en in een vrij grote hoeveelheid, in niet-opgeloste vorm, uit het lichaam worden 30 verwijderd.
Het is moeilijk in water oplosbare excipienten te vinden die de farmaceutisch actieve verbindingen in waterige media oplosbaar maken onder vorming van oplossingen die in alle verdunningsstadia stabiel zijn, zondereen neerslag 35 te vormen en die bovendien farmaceutisch aanvaardbaar zijn. Naar vloeibare galenische vormen, die vanuit een farmaceutisch en medisch oogpunt bevredigend zijn en die in het bijzonder in .8801275 - 5 - water vrijwel onoplosbare polypeptiden, in het bijzonder cyclo-peptiden, zoals cyclosporinen, bevatten, is lang gezocht. Excipienten die in beschikbare, commerciële vormen worden toegepast hebben een slechte smaak en hieraan is een risico van 5 anafylactische shock verbonden. Oppervlakteactieve middelen die ethyleenoxydeeenheden of die met amine- of amidestructuren bevatten zijn uit farmaceutisch of medisch oogpunt niet langer aanvaardbaar.
Verrassenderwijze werd nu gevonden dat 10 in dit verband niet-bezwaarlijke, in water oplosbare monoesters van verzadigde of onverzadigde vetzuren met 6-18 koolstofatomen en polyolen, in het bijzonder sacchariden, uiterst geschikte middelen ter bevordering van de oplosbaarheid zijn, in het bijzonder voor farmaceutisch actieve, in water vrijwel onoplosbare 15 verbindingen . Verder werd gevonden dat de genoemde monoesters vaste oplossingen met farmaceutisch actieve verbindingen vormen.
Deze monoesters kunnen de^actieve verbinding in voldoende mate oplossen. Door toevoeging van water of andere waterige media, worden waterige micellaire oplossingen verkregen, waaruit de actieve 20 verbinding gemakkelijk biologisch beschikbaar is. De actieve verbinding is volledig oplosbaar gemaakt in de colloidale oplossing.
De uitvinding verschaft in het bijzonder vaste oplossingen die polypeptide middelen, in het bijzonder in water vrijwel onoplosbare polypeptide-verbindingen^in in water 25 oplosbare monoesters van verzadigde of onverzadigde vetzuren met 6-18 koolstofatomen en polyolen, in het bijzonder sacchariden, omvatten. De vetzuurresten in deze esters kunnen gesubstitueerd zijn, bijvoorbeeld door hydroxyl.
Hydrotrope materialen of middelen die 30 eveneens de oplosbaarheid vergroten zijn in de vaste oplossingen volgens de uitvinding niet essentieel. De gebruikte middelen ter verhoging van de oplosbaarheid bevatten geen ethyleenoxyde-amine- of amide-structuureenheden, waartegen uit farmaceutisch of medisch oogpunt bezwaren kunnen bestaan.
35 Volgens de onderhavige uitvinding kunnen vaste oplossingen worden verkregen waarin het farmaceutisch actieve, «8802275 * * “ 6 - bijvoorbeeld in water vrijwel onoplosbare, farmaceutisch actieve middel, bijvoorbeeld polypeptide, zoals cyclosporine ( dat wil zeggen d'e opgeloste of gedispergeerdb fase ) geheel of vrijwel geheel in moleculaire verdeling aanwezig is of waarin 5 de in water oplosbare vetzuurester ( d.w.z. de oplosmiddel- of continue fase ) en het in water onoplosbare farmaceutisch actieve middel elk zich in een geheel of vrijwel gehele amorfe toestand bevinden , zoals bijvoorbeeld door analyses met röntgenstralen kan worden aangetoond. Vaste oplossingen die 10 aan één van de hiervoor vermelde kriteria voldoen worden aanbevolen.
De in water oplosbare vetzuuresters die in de preparaten volgens de uitvinding worden toegepast zijn zelf farmaceutisch eveneens aanvaardbaar.
Aanbevolen vetzuuresters om bij de 15 uitvinding te worden toegepast zijn monoesters van disacchariden, bijvoorbeeld maltose, of , in het bijzonder, saccharose , evenals trisacchariden, bijvoorbeeld raffinose. Aanbevolen worden saccariden die glucose-, fructose- en/of galactoseeenheden bevatten.
20 De vetzuuresters die bij het uitvoeren van de uitvinding worden to^gepast zijn bij voorkeur de esters van capronzuur ( Cc), caprylzuur (C ) , caprinezuur (C,n), laurinezuur
O o l U
(C,0) , myristinezuur (C,,) , palmitinezuur (C..) , oliezuur (C.0), ricinoleinezuur (C^g) of 12-hydroxystearinezuur (cig)· 25 In de voor het uitvoeren van de uitvinding toegepaste vetzuuresters is de lypofiliciteit van het zuur-gedeelte, door de keuze van de lengte ervan, in evenwicht met de hydrofiliciteit van het polyolgedeelte, bijvoorbeeld saccharide.
Bij voorkeur zijn de zuurresten met 6-14 koolstofatomen verbonden 30 met disacchariden en de zuurresten met 8-18 koolstofatomen met trisacchariden.
In het algemeen is de HLB-waarde van de vetzuurester bij voorkeur tenminste 10. Geschikte vetzuuresters zijn in het bijzonder saccharosemonocaproaat, saccharosemonolauraat, 35 saccharosemonomyristaat, saccharosemonooleaat en saccharosemono- ricinoleaat, raffinosemonocaproaat, raffinosemonolauraat, raffinose- 8802275 £ - 7 - monomyristaat, raffinosemonopalmitaat en raffinosemonooleaat.
In het bijzonder worden saccharosemonolauraat en raffinose-monolauraat aanbevolen.
Het monoestergedeelte van de vetzuur- 5 esters die voor het uitvoeren van de uitvinding worden toegepast is bij \oorkeur tenminste 80 gew.% , in het bijzonder tenminste 90 gew.%, dat wil zeggen de genoemde vetzuuresters bevatten bij voorkeur minder dan 20 gew.% , in het bijzonder minder dan 10 gew.% , di- of polyesterverontreinigingen. De esters kunnen 10 volgens een op zichzelf bekende wijze worden bereid , bijvoorbeeld zoals beschreven is in de Journal of the Society of Cosmetic Chemists (1956) 7 249-255 en worden bij voorkeur door kolom-chromatografie gezuiverd, teneinde een maximaal monoestergehalte te verkrijgen.
15 De farmaceutisch actieve verbindingen die in de vaste oplossingen volgens de uitvinding aanwezig kunnen zijn zijn oplosbaar in water, of bij voorkeur, in water vrijwel onoplosbaar, bijvoorbeeld proquazon ( = 1-isopropyl-7-methyl-4-fenyl-2(1H)-chinazolinon), dat een oplosbaarheid in water minder 20 dan 0,1 g per 100 ml heeft, xanthinederivaten, bijvoorbeeld theofylline, tricyclische verbindingen, bijvoorbeeld tricyclische antidepressiva of bijvoorbeeld ketotifeen, azuleenderivaten, bijvoorbeeld guajazuleen , of steroiden, bijvoorbeeld prednison .
In water oplosbare , farmaceutisch 25 actieve verbindingen vallen binnen het kader van de uitvinding van de vaste oplossing, aangezien dergelijke middelen zo gunstig als in water vrijwel onoplosbare middelen in combinatie met in water oplosbare monoesters zijn, aangezien hun biologische beschikbaarheid beter wordt.
30 Aanbevolen farmaceutisch actieve verbin dingen in de mengsels, alsmede in de vaste oplossingen van de uitvinding, zijn polypeptiden, in het bijzonder in water vrijwel onoplosbare polypeptiden met een molecuulgewicht van 500 tot 10.000, bijvoorbeeld van 500 tot 1500.
35 Tot deze klasse verbindingen behoren in het bijzonder de cyclopeptiden, bijvoorbeeld de cyclosporinen, in het bijzonder.Ciclosporine, dat een lagere oplosbaarheid in water <· 8802175 -8- * heeft dan 0,004 g per 100 ml .
De cyclosporinen omvatten een klasse van wat structuur betreft aparte , cyclische , poly-N-gemethyleerde undecapeptiden met waardevolle farmaceutische, in het bijzonder C , , , , , ...
J immuno suppress leve , anti-mf lammatoire en anti-parasitaire , in het bijzonder anti-protozoale , werking. Het eerste geïsoleerde cyclosporine en derhalve de "moeder"verbinding van de klasse is het in de natuur voorkomende schimmelmetaboliet Ciclosporine, dat eveneens bekend staat als cyclosporine A, waarvan het bereiden en de eigenschappen zijn beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.117.118 .
Sinds de oorspronkelijke vondst van Ciclosporine is een grote verscheidenheid van in de natuur voorkomende cyclosporinen geïsoleerd en geïdentificeerd en vele andere ' niet m de natuur voorkomende cyclosporinen zijn volgens synthetische of semi-synthetische methoden bereid of verkregai'door toepassing van gemodificeerde kweekmethoden. De klasse gevormd door de cyclosporinen is nu dus omvangrijk en omvat bijvoorbeeld de in de 2 2 2 natuur voorkomende cyclosporinen (Thr )-, (Val )- en (Nva )-Ciclo-9 Π sporine ( eveneens bekendstaande als respectievelijk de cyclosporinen C, D en G ), alsmede verschillende semi-synthetische derivaten ervan, zoals hun dihydroderivaten (bijvoorbeeld beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 4.108.985, 4.210.581 en 4.220.841' 12 ( waaronder bijvoorbeeld (dihydro-MeBt )-(Val )-Ciclosporine O c ( eveneens bekend als dihydrocyclosporine D) en andere in de natuur voorkomende en kunstmatige cyclosporinen, zoals die beschreven in de Europese octrooipublicatie 0,058.134 B1 , bijvoorbeeld /(D)-Ser^/-Ciclosporine, de Britse octrooiaanvrage2.115.936 A, g bijvoorbeeld /Ó-acetyl-(D)-Ser _j7-Ciclosporine en de Europese octrooi- aanvrage 86810112.2 , bijvoorbeeld /.Val/^-/tD)methylthio-Se^7^- en /dihydro-MeBmt'J -[Val] -AtDi'tiethylthio-SarJ -Ciclosporine.
/Volgens de tegenwoordig conventionele nomenclatuur voor de cyclosporinen worden deze hierin gedefinieerd onder verwijzing naar de structuur van Ciclosporine (d.w.z.
35
Cyclosporine A). Dit geschiedt door eerst die resten in het molecuul aan te geven die verschillen van die welke in Ciclosporine . a80U75 - 9 - aanwezig zijn en daarna de aanduiding "Ciclosporine" te gebruiken ter karakterisering van de overige resten die identiek zijn aan die aanwezig in Ciclosporine. Ciclosporine heeft formule I, waarin A de /N-methyl-(4R)-4-but-2E-en-1-yl-4-methyl-(L)-threonyl^rest 5 met formule II voorstelt, waarin -x-y- is -CH=CH- (trans), welke rest wordt afgekort tot -MeBmt- en B de °(-aminoboterzuurrest is , af gekort als -e(Abu-.
2
Dientengevolge is (Thr )-Ciclosporine ( cyclosporine C) de verbinding met formule I,"waarin A de hiervoor aangeduide betekenis 1 2 10 heeft en B = -Thr- en is (dihydro-MeBmt )-(Val /-Ciclosporine (dihydrocyclosporine D) de verbinding met formule I waarin A de -dihydro-MeBmt-rest met formule II hiervoor voorstelt waarin /x-y- is -C^-C^- en B is -Val·/?.
Als de "moeder" verbinding van de klasse, 15 heeft Ciclosporine tot nu toe de meeste aandacht getrokken. Het voornaamste gebied van klinisch onderzoek voor Ciclosporine is als immunosuppressief middel geweest , in het bijzonder in verband met de toepassing ervan bij ontvangers van orgaantransplanten, bijvoorbeeld hart, longen, gecombineerde hart-longen, lever, nieren, 20 pancreas, beenmerg, huid en hoornvliestransplantaties en in het bijzonder allogene orgaantransplantaties. Op dit gebied heeft Ciclosporine een opmerkelijk succes geboekt en reputatie gekregen en het is nu in de handel verkrijgbaar en wordt op grote schaal klinisch toegepast.
25 Tegelijkertijd is de toepasbaarheid van
Ciclosporine bij verschillende autoimmuunziekten en bij ontstekingen, in het bijzonder ontstekingsaandoeningen met een etiolo-gie waaronder een autoimmuuncomponent valt, zoals arthritis (bijv. -teumatoide arthritis, arthritis chronica progrediente en 50 arthritis deformans) en reumatische aandoeningen, intensief geweest en verslagen en resultaten in vitro, bij diermodellen en klinische onderzoekingen, zijn op grote schaal in de literatuur te vinden. Specifieke autoimmuunziekten waarvoor de Ciclosporine therapie is voorgesteld of toegepast zijn bijvoorbeeld autoimmuun 55 hematologische aandoeningen ( waaronder bijvoorbeeld hemolytische anemie , aplastische anemie , zuivere rode cellen anemie en C&S02275 - 10 - * idiopatische thrombocytopenie), systemische lupuserythematose, polychondritis, sclerodoma, Wegener granulamatose, dermatomyositis, chronische actieve hepatitis, myasthenie gravis, psoriasis, Steven-Jóhnson syndroom, idiopatische spruw, autoimmuun inflammatore 5 ingewandziekte (waaronder bijv. ulceratieve colitis en de ziekte van
Crohn ) , endocrine opthalmopatie , de ziekte van Gravis , sarcoi-dose, multiple sclerose, primaire galcirrhose, primaire juveniele diabetes ( diabetes mellitus type I), uveitis (anterior en posterior), conjunctivitis (bijv. keratoconjunctivitis bijv. vernale kerato-10 conjunctivitis en keratoconjunctivitis sicca), interstitiale long- fibrose, psoriatische arthritis en glomerulonefritis (met en zonder nefrotiscb syndroom, bijv. omvattende idiopatisch nefrotisch syndroom of nefropatie met minimale verandering)
Een ander onderzoekgebied is de potentiële 15 toepasbaarheid als anti-parasitair middel, in het bijzonder anti- protozoaalmiddel , met de mogelijke voorgestelde toepassingen, waaronder behandelirgvan malaria, coccidiomycose en schisto-somiase geweest. Andere cyclosporinen vertonen een overeenkomstige farmacologische bruikbaarheid als Ciclosporine en verschillende 20 voorstellen voor toepassingen, bij indicaties zoals hiervoor vermeld, zijn in overwegende mate in de literatuur te vinden.
De dosering voor Ciclosporine ( dat in de handel verkrijgbaar is onder het ingeschreven handelsmerk SANDIMMUN), varieert in aanzienlijke mate van patient tot patient 25 en van de te behandelen aandoening, evenals van het verloop van de therapie en toepassing van een begeleidende therapie. In het algemeen wordt de dosering gevolgd door HPLC, RIA of een equivalent onderzoek van bloedspiegels en wordt de dosering van de individuele patient ingesteld ter handhaving van de gewenste serumspiegels.
30 Gewoonlijk begint een orale dosering bij 10 of 15-20 mg/kg per dag voor de te beginnen therapie, cblend tot 3/5-10 mg/kg per dag . Intraveneus infuseren vindt plaats bij ongeveer 3-5 mg/kg per dag voor de begintherapie, verminderend tot ongeveer 2-3 mg/kg/dag voor de onderhoudstherapie ( waar infuseren nodig is, bijvoorbeeld 35 in het geval van een afstotingscrisis.
Vaste oplossingen volgens de onderhavige uitvinding bevatten bij voorkeur tenminste 7 gew.%, in het c 6802175 - 11 - bijzonder tenminste 10 gew.%, farmaceutisch actieve, in water vrijwel onoplosbare verbinding.
Vaste oplossingen volgens de uitvinding die een cyclosporine als actief bestanddeel bevatten, bevatten 5 bij voorkeur maximaal 30 gew.% cyclosporine op basis van het totale gewicht van de ester plus cyclosporine. De laatste concentratie wordt alleen bepaald in verband met de te volgen therapie, doch zal niet beneden 1 gew.% liggen.
Vaste oplossingen die een cyclosporine in saccharosemonolauraat of in raffinosemonolauraat bevatten verdienen aanbeveling. De eerste, zuivere , monoester vaste oplossingen die maximaal 16% en de tweede monoester oplossingen die maximaal 13,5% cyclosporine bevatten , verdienen aanbeveling, omdat ze zonder de vorming van een cyclosporineneerslag, met 15 water kunnen worden verdund. Het verdient in het algemeen aanbeve ling een zo hoog mogelijke concentratie te gebruiken.
De vaste oplossingen volgens de uitvinding kunnen als farmaceutische preparaten of als bestanddelen ervan worden toegepast. Een ander aspect van de onderhavige uitvinding 20 verschaft dus een farmaceutisch preparaat dat een hiervoor beschre ven of gedefinieerde vaste oplossing bevat.
Onder dergelijke farmaceutische preparaten vallen doseringsvormen die geschikt zijn voor direkte toediening, bijvoorbeeld eenheidsdoseringsvormen voor orale toediening, zoals 25 tabletten, capsules of overeenkomstige preparaten die uit een vaste oplossing, volgens de uitvinding, bestaan of deze bevatten. Dergelijke preparaten kunnen volgens gebruikelijke methoden worden bereid of vervaardigd , bijvoorbeeld door op een geschikte wijze een vaste oplossing te vormen of door de vaste oplossing 50 te malen of fijn te maken en het verkregen, deeltjesvormige produkt, bijvoorbeeld fijne deeltjes, desgewenst tezamen met andere bestanddelen, bijvoorbeeld, vulstoffen, dragers, verdunningsmiddelen enz. , te mengen , ter vorming van tabletten of als vulling voor capsules.
55 De vaste oplossingen volgens de uitvinding kunnen eveneens worden toegepast bij de vervaardiging of bereiding van andere gebruikelijke vaste doseringsvormen, bijvoorbeeld voor *»802275 - 12 - orale toediening, zoals persstukjes en korrels, doseringsvormen voor plaatselijke toepassing, zoals crèmes, gelen, zalven, enz., bijvoorbeeld voor toepassing bij cb huid of ogen en in rectale doseringsvormen, zoals zetpillen.
5 De orale eenheidsdoseringsvormen, zoals hiervoor beschreven,die een cyclosporine als actief bestanddeel bevatten, bijvoorbeeld Ciclosporine , bevatten geschikt 20-250 , bij voorkeur 25-100, zoals ongeveer 50 mg , cyclosporine per eenheidsdosis. Geschikt is de verhouding van in water oplosbare 10 vetzuurester tot cyclosporine in dergelijke preparaten van de orde van 10:0,5 tot 10:3,0, in het bijzonder van 10:1,0 tot 10:2,0, bijvoorbeeld ongeveer 10:1,2 tot 10:1,6 gew.delen.
Onder dergelijke farmaceutische preparaten vallen eveneens doseringsvormen die , voor toediening , moeten 15 worden verdund in waterige media, bijvoorbeeld geconcentreerde infuusvloeistoffen die uit deze vaste oplossingen bestaan of ze bevatten, die in een geschikt, waterig infusiemedium, zoals een fysiologische zoutoplossing, moetsi warden opgelost voor intraveneuze toediening, evenals preparaten die moeten worden 20 opgelost in waterige media, bijvoorbeeld drinkbare preparaten enz., voor het inslikken. Ter bevordering van het oplossen zullen deze preparaten bij voorkeur de vaste oplossing in deeltjesvorm, in het bijzonder als fijne deeltjes , bevatten , desgewenst tezamen met andere excipienten of toevoegsels. Bevatten dergelijke 25 preparaten een cyclosporine als actief bestanddeel, dan zal de verhouding van ester tot Ciclosporine geschikt een hiervoor in verband met de orale eenheidsdoseringsvormen , beschreven waarde hebben.
Preparaten van dit type zullen geschikt 30 worden aangeboden in een geschikte houder, bijvoorbeeld ampul, flesje enz.
De vaste oplossingen volgens de uitvinding zijn goed oplosbaar in waterige media onder vorming van oplossingen, die zonder troebeling of de vorming van neerslag tot elke gewenste 35 concentratie verder kunnen worden verdund. Bij hoge concentraties . aam?5 - 13 - wordt een toename van de viscositeit waargenomen. Bij verdere verdunning worden heldere micellaire oplossingen gevormd. Deze oplossingen zijn eveneens nieuw en maken deel uit van de uitvinding .
5 Meer in het bijzonder verschaft de uitvinding een oplossing verkregen door een hiervoor beschreven of gedefinieerde vaste oplossing op te lossen in een waterig medium of in een oplosmiddel dat mengbaar is met water, alsmede een oplossing die een in water vrijwel onoplosbaar, farmaceutisch ÏO actief , polypeptide en een in water oplosbare monoester van een al of niet verzadigd vetzuur met 6-18 koolstofatomen en een polyol (als middel ter verhoging van de oplosbaarheid van dit peptide) in een waterig milieu of in een oplosmiddel dat mengbaar is met water, bevat.
^5 Wordt een dergelijke vloeibare oplossing verkregen door gelijktijdig de drie bestanddelen monoester, actieve verbinding en water te mengen, dan wordt een vloeibare oplossing van de actieve verbinding, in het bijzonder in een hoge concentratie, alleen verkregen na krachtig roeren of mengen. Daarom berust de 20 eenvoudigste methode op het eerst bereiden van de vaste oplossing van de actieve verbindiigin de monoester, waarna het verdunnen met water zonder problemen kan worden uitgevoerd. Het oplossen van de actieve verbinding in de vloeibaar gemaakte monoester en vervolgens verdunning van het verkregen mengsel, na een 25 desgewenst tussentijdse behandeling met hete ethanol, met water, is bekend uit het Britse octrooischrift 1.134.878 (blz. 3, regels 22-32 en blz. 6, regels 34-39). Er is hierin echter niet te vinden dat een tussentijdse koeling wordt toegepast en dat een vaste oplossing zal worden gevormd.
De vloeibare oplossingen volgens de uitvinding zijn helder of volkomen of dit is nagenoeg het geval.
Het farmaceutisch actieve bestanddeel, bijvoorbeeld het nagenoeg in water onoplosbare peptidebestanddeel, is bij voorkeur geheel of vrijwel geheel in echte oplossing aanwezig.De oplossingen 35 volgens de uitvinding bevatten geen of vrijwel geen farmaceutisch actief bestanddeel in colloidale of andere geassocieerde vorm of c8802275 t - 14 - deeltjesvorm. Ze zijn niet of vrijwel niet troebel of heiig zoals blijkt uit het feit dat bij ultracentrifugeren geen neerslag of afzetsel wordt gevormd.
De oplossingen volgens de uitvinding in waterige media kunnen natuurlijk tezamen aanwezig zijn met andere bestanddelen dan water of deze bevatten. Hierin kunnen bijvoorbeeld eveneens met water mengbare bestanddelen aanwezig zijn. Onder dergelijke oplossingen vallen eveneens de hiervoor gedefinieerde oplossingen waarin andere, niet in water oplosbare, bijvoorbeeld 10 · .....
colloidale bestanddelen^aanwezig zijn, bijvoorbeeld gedispergeerd, bijvoorbeeld in het geval van oplossingen voor orale toediening, smaakgevende middelen enz. Voor intraveneuze toediening zullen de oplossingen volgens de uitvinding bij voorkeur het actieve bestanddeel en het vetzuurbestanddeel in een intraveneus toedien- 15 ...
baar waterig medium , zoals een isotonische zoutoplossing, bevatten en hierin zullen geen of vrijwel geen in water onoplosbare toevoegsels aanwezig zijn. De vloeibare oplossingen volgens de uitvinding kunnen eveneens als zodanig of als bestanddelen van oogpreparaten , bijvoorbeeld oogdruppels, worden toegepast.
20 ....
De onderhavige uitvinding verschaft dus dientengevolge eai farmaceutisch preparaat (bijv. voor intraveneuze, orale of occulaire toediening ) , dat een oplossing in een waterig medium, zoals hiervoor beschreven of gedefinieerd, bevat.
De uitvinding heeft eveneens betrekking op 25 ...
het oraal, buccaal, lmguaal, occulair, cutaan, mtracutaan, percu- taan, vaginaal of rectaal gebruik van de vloeibare oplossing en van de vaste oplossing. De eerstgenoemde oplossing kan bovendien parenteraal worden toegediend.
De vaste oplossingen van Ciclosporine 30 ....
volgens de onderhavige uitvinding en de eruit verkregen waterige oplossingen kunnen worden gebruikt als alternatief voor het bekende, intraveneuze Ciclosporine infuusconcentraat in alkohol in aanwezig-heid van Cremophor EL , een gepolyoxyethyleerde ricinusolie, of de orale oplossing in olijfolie, hetgeen de stand der techniek voor 35 · .
Ciclosporine is.
Een vergelijkend onderzoek van Ciclosporine . 8802.175 - 15 - * en saccharose- of raffinosemonolauraat bevattende waterige
R
oplossingen volgens de uitvinding met het genoemde Cremophor EL bevattende Ciclosporine infusieconcentra&t bij een onderzoek waarbij honden intraveneus met deze oplossingen werden geïnjecteerd, 5 toonde geen verschillende Ciclosporine plasmaconcentraties aan.
Dit betekent dat de verdeling van de actieve verbinding in het lichaam dezelfde is. In fig. t zijn de concentraties in ng/ml en de tijd t in uren uitgezet. Kromme 1 geeft de saccharosemono-lauraatoplossing, kromme 2 de raffinosemonolauraatoplossing en 10 kromme 3 de in de handel verkrijgbare oplossing aan.
Vergelijking van een saccharosemonolauraat bevattende Ciclosporine oplossing met de in de handel verkrijgbare oplossing in olijfolie bij een onderzoek waarbij deze oplossingen oraal aan ratten werden toegediend, leidde tot een verbetering van 15 de biologische beschikbaarheid van 26% van de oplossing volgens de uitvinding .
De uitvinding heeft eveneens betrekking op een vaste oplossing van een in water oplosbare,farmaceutisch actieve, verbinding in een monoester, toegepast volgens de uitvinding, aange-20 zien eveneens met dit type middel een verbetering van de biolo gische beschikbaarheid wordt verkregen.
De bereiding van de vaste oplossing wordt bij voorkeur op dusdanige wijze uitgevoerd, dat het middel en de suikerester tezamen in een vloeibaar oplosmiddel worden opgelost 25 en het oplosmiddel van het verkregen mengsel wordt verdampt. Het verdampen kan door verdamping of door vriesdrogen worden uitgevoerd.
Als een verdampbaar oplosmiddel wordt water of bij voorkeur ethanol gebruikt. Past men water toe, dat geschiedt het verdampen bij voorkeur door vriesdrogen. De uitvinding heeft eveneens betrek-30 king op een werkwijze voor het bereiden van de vaste oplossing, welke gekenmerkt wordt door het samen oplossen van de actieve verbinding en de monoester in een vluchtig oplosmiddel, verdamping van het oplosmiddel en winning van de verkregen, vaste oplossing.
De uitvinding heeft bovendien betrekking 35 op een werkwijze welke het smelten van de monoester door verhitten, - 8802275 « - 16 - oplossen van de actieve verbinding in de smelt, vast worden door afkoelen en winnen van de verkregen vaste oplossing omvat.
Bovendien kunnen f armceutischa excipienten aan de vaste oplossing worden toegevoegd, bijvoorbeeld ter smering , verdikking of 5 kleuring ervan. Excipienten die vrijwel onoplosbaar zijn in water worden onder de invloed van de monoester oplosbaar gemaakt en kunnen eveneens in de vaste oplossing worden opgenomen.
In het bijzonder indien de vaste oplossing volgens de eerst beschreven werkwijze wordt verkregen, is een 10 anti-microbiologische behandeling mogelijl^ alvorens de vaste oplos sing wordt gevormd en in de ampullen wordt gebracht. De anti-microbiologische behandeling kan gemakkelijk bij de bereidingswerk-wijze worden opgenomen, indien de vaste oplossing volgens de tweede beschreven werkwijze wordt bereid, door de temperatuur 15 tijdens het vloeibaar maken te verhogen.
De gewichtsverhoudingen van de hoeveelheid actieve verbinding ten opzichte van de hoeveelheid monoester kan tot de maximale capaciteit van het oplosbaar maken van de monoester worden gevarieerd.
20 De saccharoseester van laurinezuur is een excipient die sterk verspreid in de voedingsmiddelenindustrie voorkomt en gemakkelijk biologisch wordt ontleed. De oplosbaarheids- capaciteit van de monoester, met een monoestergehalte van > 80% voor Ciclosporine in waterige oplossingen bij kamertemperatuur en 25 bij verschillende monoesterconcentraties was:
Tabel I
Saccharosemonolauraatconcentratie Capaciteit voor het oplosin water, bevattende 0,9 (gew.)% baar maken van Ciclosporine
NaCl. in mg/ml bij kamertemperatuur 30 1 % 1,5 mg/ml 3.5 5,5 5 8,0 6.5 10,0 35 8 13,0 10 16,0 12 35,0 c 8&0U75 ï * - 17 -
Het oplosbaarmakende vermogen in milligram per milliliter en de concentratie van de oplosbaarmakende oplossing in gew.% zijn uitgezet in fig. 2; een constante verhouding werd gevonden. De Ciclosporine vaste oplossing kan dus met de zoutoplossing in elke gewenste mate worden verdund, zonder de— 5 stabilisatie en precipitatie van de verbinding met geneeskrachtige werking of dat de oplossing troebel wordt.
Uit tabel 1 blijkt dat een maximaal geconcentreerde waterige oplossing van Ciclosporine kan worden verkregen indien de gewichtsverhouding van de monoester tot Ciclosporine 10 is 100:16.
De onderhavige uitvinding heeft verder nog betrekking op een vaste oplossing of oplossing in een waterig medium , zoals hiervoor gedefinieerd of beschreven, voor toepassing als farmaceuticum; evenals op een methode voor het therapeutisch 15 toepassen van een farmaceutisch actief materiaal bij een patient die behandeling met een dergelijk materiaal behoeft, welke methode omvat het toedienen van een vaste oplossing of een oplossing in een waterig medium, zoals hiervoor gedefinieerd of beschreven, die dit materiaal als actief bestanddeel in een voldoende hoe-20 veelheid bevat om een therapeutisch effect te sorteren.
Toegepast als vaste oplossingen volgens de uitvinding of oplossingen volgens de uitvinding in waterige media die een cyclosporine als actief bestanddeel bevatten, omvat de onderhavige uitvinding derhalve: 25 a) de toepassing ervan als immunosuppres sive, voor de behandeling van ontstekingen of ontstekings-aandoeningen of voor de behandeling van parasitaire ziekten, bijvoorbeeld bij elk van de ziekten of aandoeningen die hiervoor in verband met cyclosporine, bijv. Ciclosporine, therapie zijn 30 beschreven, alsmede b) methoden voor immunosuppressieve, anti-inflammatore of anti-parasitaire behandeling, bijvoorbeeld methoden ter behandeling van elk van de specifieke, hiervoor in verband met cyclosporine, bijvoorbeeld Ciclosporine^therapie 35 beschreven specifieke ziekten of aandoeningen, omvattende het t &&02.275 *»
A
- 18 - gebruik ervan in immunosuppressief , anti-inflammatoor of anti-parasitair doeltreffende hoeveelheden.
Zoals duidelijk zal zijn, zullen alle bestanddelen van vaste oplossingen en oplossingen in waterige 5 media die bestemd zijn voor de hiervoor gedefinieerde toepassingen zelf farmaceutisch aanvaardbaar zijn, bijvoorbeeld in verband met intraveneuze toediening, intraveneus toepasbaar zijn.
A) Bereiding van een vaste oplossing en de ^ toepassing ervan ,
Voorbèeld 1
Een geschikt saccharosemonolauraat is , aangezien dit een monoester gewichtsverhouding van !> 80% heeft,het in de handel verkrijgbare produkt 1,-1695 van Mitsubishi-Kasei Food Corporation , Tokio 104 , Japan . Dit produkt heeft een HLB-waarde van tenminste 12,3. De zuiverheid van de laurylesterrest is ongeveer 95%. Het smeltpunt is ongeveer 35% en de ontledings-temperatuur ongeveer 235°C. De oppervlaktespanning van een waterige oplossing die een hoeveelheid van 0,1 (gew.) % monoester bevat bedraagt ongeveer 72,0 dyne/cm bij 25°C.
Men loste 1000 mg van dit saccharosemono-lauraatprodukt en 160 mg Ciclosporine op in 20 ml ethanol en verdampte het oplosmiddel in een roterende verdampingsinrichting, ^ waardoor de gewenste vaste oplossing werd verkregen. Het residu werd onder droge omstandigheden, aangezien de monoester hygros-copisch is, fijn gemaaktin een mortier.
Voorbeeld 2
Men mengde 1000 mg van het saccharose.
^ monolauraat van voorbeeld 1 met 160 mg Ciclosporine en verhitte het mengsel onder roeren op 150°C. De verkregen, heldere oplossing werd afgekoeld tot kamertemperatuur, waardoor de gewenste, vaste oplossing werd verkregen en vervolgens werd verder te werk gegaan als beschreven in voorbeeld 1.
35
Voorbeeld 3 a) Men loste 1000 mg van het saccharose.
R
monolauraat toegepast in voorbeeld 1 en 30 mg Proquazon (Biarison ) * S802275 •c - 19 - op in 20 ml 100%-ige ethanol en verdampte al het oplosmiddel in een roterende verdampingsinrichting,v&ardoor de gewenste vaste oplossing werd verkregen. Het residu werd in een mortier fijngemaakt tot een fijn poeder en met 10 mg magnesiumstearaat, als smeermiddel, -* gemengd.
b) Een overeenkomstige vaste oplossing werd verkregen door het Proquazone bestanddeel te vervangen door 30 mg progesteron.
10 Voorbeeld 4
Vaste oplossingen met de volgende samenstellingen werden analoog aan voorbeeld 1 verkregen.
i
Vaste oplossing Ciclosporinegehalte Saccharosemonoester- 15 gehalte* A 120 mg 1000 mg saccharose- monocaproaat i ! u B ; 130 mg 1000 mg saccharose- monomyristaat \ C 250 mg 1500 mg saccharose- monooleaat 25 * het monoestergehalte in voor alle vermelde esters >80%
De verkregen vaste oplossingen lossen geheel op in water.
Voorbeeld 5
Volgens de verdampingsmethode bereidde men vaste oplossingen die Ciclosporine in respectievelijk 1000 mg 35 raffinosemonolauraat en in 1000 mg raffinosemonooleaat (monoester gehalte >80%) , bevatten. In het raffinosemonolauraat konden 135 mg .8802275 - 20 - 4
Ciclosporine en in raffinosemonooleaat 200 mg Ciclosporine worden opgelost. De verkregen vaste oplossingen lossen volledig op in water.
5 Voorbeeld 6
Men loste 2000 mg saccharosemonolauraat (monoestergehalte > 80%) en 320 mg Ciclosporine op in 50 ml van een waterige oplossing die 10 gew.% ethanol bevatte en bracht de vloeibare , micellaire oplossing in ampullen voor injectiedoel-10 einden ên lyofi--liseerde onder steriele omstandigheden. De aldus verkregen vaste oplossing in het ampul kan binnen 30 sec door schudden in een 0,9% natriumchloride bevattende waterige oplossing worden opgelost tot een heldere oplossing als produkt.
15 Voorbeeld 7
Men mengde 362 mg van een vaste oplossing bereid volgens de methode van voorbeeld 1 met 375 mg watervrije citroenzuur en 150 mg natriumbicarbonaat en perste dit mengsel.
Het aldus verkregen bruistablet bevatte 50 mg Ciclosporine en 20 loste binnen 2,5 min op in water zonder dat een residu achterbleef.
De verkregen oplossing werd oraal toegediend, ter verkrijging van een doeltreffende Ciclosporine therapie , bijvoorbeeld bij toediening van één of een aantal van dergelijke doseringen, bijv.
2 tot 4 malen daags.
25
Voorbeeld 8
Men mengde 181,25 mg van een vaste op-• lossing, bereid volgens de methode van voorbeeld 1, bevattende 25 mg Ciclosporine onder roeren met 198,75 mg viskeuze , vloeibare 30 paraffine en bracht dit mengsel in harde gelatinecapsules. De afgiftesnelheid van Ciclosporine uit de verkregen orale eenheids-doseringsvorm werd in water bij 37°C gemeten.
.8&02275 * - 21 -
Tijd (min.) Het gewichtspercentage Standaard opgelost Ciclosporine afwijking
Gemiddelde waarde (n=3) 5 5 3 2,2 10 14 3,5 , 15 29 6,8 30 65 7,0 10 60 98 °»6 120 98 0,6 180 98 0,6
Voorbeeld 9
Men verwerkte 1000 mg saccharose .mono- ^ lauraat (monoestergehalte >80%) en 30 ngProquazone (Biarison^) volgens de verdampingsmethode tot een vaste oplossing.
Het poeder werd met 1,0 g Adeps solidus Ph.Eur. verwerkt tot een zetpil, waardoor de hygroscopiciteit werd verminderd.
nr\ B) Bereiding van een vloeibare, micellaire oplossing en de toepassing ervan
Voor humane toepassing wordt ώ vaste oplossing bij voorkeur omgezet in een vloeibare (waterige) micellaire oplossing, waarvan in het algemeen een dosis wordt ) s gebruikt die overeenkomt met een hoeveelheid van 40-200 mg Ciclosporine voor orale of intraveneuze toepassing. Voor orale toepassing worden de hogere dosés en voor intraveneuze toepassing de lagere dosés in het traject genomen.
Voorbeeld 10
Men maakte 16 mg Ciclosporine oplosbaar in 1 ml van een isotonische waterige oplossing van 10 gew.% saccharose.monolauraat met een monoesterhoeveelheid van >80% (gew.). Deze oplossing werd toegepast voor de behandeling van 35 psoriasis door intralesionale injectie. Herhaald injecteren is doeltreffend bij de behandeling van psoriasis.
«8402275 - 22 -
Voorbeeld 11
Men loste 1000 mg saccharose.monolauraat met een monoestergehalte van>80% (gew.) en 160 mg Ciclosporine op in een vloeibaar mengsel van 16 ml 1,2-propyleenglycol en 91 ml gedestilleerd water, gesteriliseerd door filtreren en bracht dit in ampullen voor injectiedoeleinden. De dosering van 1,5 mg Ciclosporine per ml van de oplossing komt overeen met een gemiddelde dosering en een verdunning tot een verhouding van 1:33 van de normale CiclosporiiE infusieconcentratie van 50 mg per ml.
10
Voorbeeld 12
Met de methylester van p-hydroxybenzoezuur als een nagenoeg in water onoplosbare excipient, Proquazone (Biarison )en progesteron als in water vrijwel onoplosbare, farma- ^ ceutisch actieve verbindingen werden heldere oplossingen verkregen met saccharosemonolauraat met een monoestergehalte van >80%.
In een waterige oplossing van solubilisaat ( 10 gew.%) kunnen 8 mg van de methylester van p-hydroxybenzoezuur, 3 mg Proquazone en 3 mg progesteron per ml oplosbaar worden gemaakt. De oplossingen 20 . · zijn gedurende een lange tijd bij kamertemperatuur stabiel. Een vaste oplossing werd verkregen door het water door vriesdrogen te verwijderen.
‘8802275
Claims (47)
1. Een in water oplosbare monoester van een al of niet verzadigd vetzuur met 6—18 koolstofatomen en een polyol voor toepassing als een middel voor het oplosbaar maken van een in water vrijwel onoplosbaar farmaceutisch actief polypeptide 5 in intraveneus toedienbare heldere oplossingen in een waterig medium of in een oplosmiddel dat mengbaar is met water.
2. Een mengsel van een in water oplosbare monoester van een al of niet verzadigd vetzuur met 6-18 koolstofato-men en een polyol en een in water vrijwel onoplosbaar, farmaceutisch IQ actief, polypeptide, met het kenmerk, dat dit saccharosemono- lauraat en/of raffinosemonolauraat als monoester bevat.
3. Mengsel volgens conclusie 2 van een in water oplosbare monoester en een cyclosporine.
4. Farmaceutisch preparaat dat saccharose-monolauraat en/of raff inosemonolauraat en een in water vrijwel onoplosbaar, farmaceutisch actief polypeptide en desgewenst een in water vrijwel onoplosbare excipient bevat.
5. Een vaste oplossing die a) een farmaceutisch actieve verbinding, 20 en b) een in water oplosbare monoester van een al of niet verzadigd vetzuur met 6-18 koolstofatomen en een polyol bevat.
6. Vaste oplossing volgens conclusie 5, 25 waarin (b) een in water oplosbare monoestervan een al of niet verzadigd vetzuur met 6—18 koolstofatomen en een saccharide bevat.
7. Vaste oplossing volgens conclusie 6, waarin (b) een monoester van een disaccharide bevat.
8. Vaste oplossing volgens conclusie 7, waarin (b) een monoester van saccharose bevat.
9. Vaste oplossing volgens conclusie 6, waarin (b) een monoester van een trisaccharide bevat. « *80227$ * - 24 -
10. Vaste oplossing volgens conclusie 9, waarin (b) een monoester van raffinose bevat.
11. Vaste oplossing volgens conclusie 6, waarin (b) een monoester van een saccharide met een glucose- 5 eenheid bevat.
12. Vaste oplossing volgens conclusie 6, waarin (b) '-een monoester van een saccharide met een fructose-eenheid bevat.
13. Vaste oplossing volgens conclusie 6, 10 waarin (b) een monoester van een saccharide met een galactose- eenheid bevat.
14. Vaste oplossing volgens conclusie 5, waarin (b) een monoester van capronzuur (Cg) , caprylzuur (Cg), caprinezuur (C.^), laurinezuur (C^) > myristinezuur (C^), 15 palmitinezuur (C.^), oliezuur (C^), ricinoleinezuur (C^g) en/of 12-hydroxystearinezuur (C.Q)-bevat. I O
15. Een vaste oplossing volgens conclusie 6, waarin (b) een monoester van een vetzuur met 6-14 koolstofatomen en een disaccharide bevat.
16. Vaste oplossing volgens conclusie 6, waarin (b) em monoester van een vetzuur met 8-18 koolstof atomen en een trisaccharide bevat.
17. Vaste oplossing volgens één der conclusies 5-16, waarin (b) een monoester met een HLB- 25 waarde van tenminste 10 bevat.
18. Vaste oplossing volgens één der conclusies 5-17, waarin (b) een monoester met een monoestergehalte van tenminste 80 gew.% bevat.
19. Vaste oplossing volgens één der 3q conclusies 5-18, waarin (a) een in water vrijwel onoplosbare , farmaceutisch actieve , verbinding bevat.
20. Vaste oplossing volgens één der conclusies 5-19, waarin (a) een farmaceutisch actief polypeptide bevat. 35 21.Vaste oplossing volgens conclusie 20, waarin (a) een in water vrijwel onoplosbaar, farmaceutisch actief, < 8802275 Ί 4C - 25 - polypeptide bevat.
22. Vaste oplossing volgens conclusie 21, waarin (a) een molecuulgewicht van 500 - 1500 heeft.
23. Vaste oplossing volgens conclusie 21 , 5 waarin Ca) een cyclosporine is.
24. Vaste oplossing volgens conclusie 23, waarin (a) Ciclosporine is.
25. Vaste oplossing volgens conclusie 23 of 24 die maximaal 30 gew.% cyclosporine op basis van het totale 10 gewicht van cyclosporine plus bestanddeel (b) bevat.
26. Vaste oplossing volgens conclusie 23 of 24 die tenminste 1 gew.% cyclosporine op basis van het totaal gewicht van cyclosporine plus bestanddeel (b) bevat.
27. Vaste oplossing volgens één der 15 conclusies 5-26, waarin (b) saccharose.monolauraat bevat.
28. Vaste oplossing volgens conclusie 27, waarin (a) een cyclosporine in een hoeveelheid van maximaal 16 gew.%, op basis van het totale gewicht van de bestanddelen (a) en (b) bevat.
29. Vaste oplossing volgens één der conclusies 5-26, waarin (b) raffinosemonolauraat bevat.
30. Vaste oplossing volgens conclusie 29, waarin (a) een cyclosporine in een hoeveelheid van maximaal 13,5 gew.%, op basis van het totale gewicht van de bestanddelen (a) 25 en (b) bevat-^
31. Werkwijze voor het bereiden van een vaste oplossing volgens één der conclusies 5-30, welke werkwijze omvat: a) het oplossen van de bestanddelen (a) 30 en (b) in een vluchtig oplosmiddel en verdamping van het oplosmid del of b) het vloeibaar maken van bestanddeel (b) door smelten, oplossen van bestanddeel (a) in de verkregen smelt en het vastmaken van de verkregen oplossing door koelen , 35 en winning van de verkregen, vaste oplossing. .8802275 - 26 -
32. Farmaceutisch preparaat dat een vaste oplossing volgens één da: conclusies 5-30 bevat.
33. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 32 in de vorm van een capsule, persstukje, korrel, tablet, 5 ampul, gel , zetpil of bolletje.
34. Vloeibare oplossing verkregen door een vaste oplossing volgens één der conclusies 5-30 op te lossen in een waterig medium of in een oplosmiddel dat mengbaar is met water.
35. Een vloeibare oplossing die een in water vrijwel onoplosbaar farmaceutisch actief polypeptide opgelost in een waterig medium of in een oplosmiddel dat mengbaar is met water, tezamen met een in water oplosbare mono-ester van een al of niet verzadigd vetzuvrmet 6-18 koolstofatomen 15 en een polyol bevat.
36. Oplossing volgens conclusie 34 of 35, die tenminste 0,35 gew.% van een cyclosporine bevat.
37. Oplossing volgens conclusie 34 of 35 voor orale, buccale, linguale, percutane, 20 intracutane, occulaire , cutane , vaginale ,rectale of parenterale toediening.
38. Oplossing volgens conclusie 34 of 35 voor intraveneuze toediening.
39. Farmaceutisch preparaat dat een 25 mengsel volgens conclusie 3 en desgewenst een in water vrijwel onoplosbare excipient bevat.
40. Farmaceutisch preparaat dat een vloeibare oplossing volgens conclusie 34 of 35 bevat.
41. Farmaceutisch preparaat volgens 30 één der conclusies 4 of 40 dat een cyclosporine als actief bestand deel voor toepassing als een immunosuppressief, anti-inflammatoor of antiparasitair middel bevat,
40. Werkwijze voor het toedienen van een farmaceutisch actief middel aan een patient die een behandeling 35 daarmede nodig heeft, met het kenmerk,dat men aan een der galijke patient een doeltreffende hoeveelheid van een farmaceutisch . preparaat volgens één der conclusies 4, 39 of 40 toedient. o8802175 τ * - η -
43. Werkwijze voor het teweeg brengen van immunosuppressie of voor de behandeling of remming van inflammatore aandoeningen of ziekten of parasitaire infecties of aanvallen bij een patient die een dergelijke behandeling 5 behoeft, met het kenmerk, dat men aan een dergelijke patient een doeltreffende hoeveelheid van een farmaceutisch preparaat volgens één der conclusies 4, 39 of 40 toedient.
44. Vaste oplossing volgens één der conclusies 5-30 of vloeibare oplossing volgens conclusie 34 of 35 10 voor toepassing als farmaceuticum.
45. Vloeibare oplossing volgens conclusie 44 voor toepassing als farmaceuticum door intraveneuze toediening.
46. Preparaten als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden.
47. Werkwijze als beschreven in de be schrijving en/of voorbeelden.
48. Gevormde farmaceutische preparaten , die verkregen kunnen worden onder toepassing van een werkwijze volgens één der voorgaande conclusies. 20 -o-o-o-o- /8802275
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3730909 | 1987-09-15 | ||
| DE3730909 | 1987-09-15 | ||
| DE3802355 | 1988-01-27 | ||
| DE3802355 | 1988-01-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8802275A true NL8802275A (nl) | 1989-04-03 |
| NL195094C NL195094C (nl) | 2003-12-17 |
Family
ID=25859774
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8802275A NL195094C (nl) | 1987-09-15 | 1988-09-15 | Farmaceutische preparaat dat opgelost cyclosporine bevat en werkwijze voor de bereiding daarvan. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3090666B2 (nl) |
| KR (1) | KR0131084B1 (nl) |
| AT (1) | AT395819B (nl) |
| AU (1) | AU628787B2 (nl) |
| BE (1) | BE1001204A5 (nl) |
| CA (1) | CA1338775C (nl) |
| CH (1) | CH683672A5 (nl) |
| DK (1) | DK175132B1 (nl) |
| ES (1) | ES2012118A6 (nl) |
| FI (1) | FI94837C (nl) |
| FR (1) | FR2620336B1 (nl) |
| GB (1) | GB2209671B (nl) |
| GR (1) | GR1002243B (nl) |
| HU (1) | HU205010B (nl) |
| IE (1) | IE61195B1 (nl) |
| IL (1) | IL87746A (nl) |
| IT (1) | IT1224886B (nl) |
| LU (1) | LU87335A1 (nl) |
| MY (1) | MY103769A (nl) |
| NL (1) | NL195094C (nl) |
| NO (1) | NO179434C (nl) |
| NZ (1) | NZ226163A (nl) |
| PT (1) | PT88492B (nl) |
| SE (1) | SE503279C2 (nl) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6007840A (en) * | 1988-09-16 | 1999-12-28 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| GB2222770B (en) * | 1988-09-16 | 1992-07-29 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
| GR1000466B (el) * | 1989-01-28 | 1992-07-30 | Sandoz Ag | Μεθοδος παρασκευης νεων φαρμακευτικων μορφων κυκλοσπορινης. |
| BE1003009A5 (fr) * | 1989-02-09 | 1991-10-22 | Sandoz Sa | Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de cyclosporines. |
| GB8916901D0 (en) | 1989-07-24 | 1989-09-06 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| US6262022B1 (en) | 1992-06-25 | 2001-07-17 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin as the active agent |
| ATE147619T1 (de) | 1992-05-13 | 1997-02-15 | Sandoz Ag | Opthalmische zusammensetzungen enthaltend ein cyclosporin |
| ES2168271T3 (es) | 1992-09-25 | 2002-06-16 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas que contienen ciclosporinas. |
| SI1033128T2 (sl) * | 1993-09-28 | 2012-02-29 | Scherer Gmbh R P | Izdelava mehke Ĺľelatinaste kapsule |
| ATE218359T1 (de) | 1994-11-03 | 2002-06-15 | Novartis Erfind Verwalt Gmbh | Neue zubereitungsformen des cyclosporins zur oralen applikation mit einfacher zusammensetzung und hoher bioverfügbarkeit und verfahren zu deren herstellung |
| US5834017A (en) * | 1995-08-25 | 1998-11-10 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclopsporin formulations |
| US5766629A (en) | 1995-08-25 | 1998-06-16 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| US5827822A (en) * | 1996-03-25 | 1998-10-27 | Sangstat Medical Corporation | Cyclosporin a formulations as nanoparticles |
| US5962019A (en) * | 1995-08-25 | 1999-10-05 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| DE19549852B4 (de) | 1995-11-29 | 2009-06-04 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende Präparate |
| TW414696B (en) * | 1996-07-01 | 2000-12-11 | Mitsubishi Kagaku Foods Kk | Anti-bacteria agent |
| TR199901686T2 (xx) | 1997-01-30 | 1999-09-21 | Norvartis Ag | Esasen ya�s�z farmakolojik kompozisyonlar� i�eren sert jelatin kaps�ller. |
| GB2326337A (en) * | 1997-06-20 | 1998-12-23 | Phares Pharma Holland | Homogeneous lipid compositions for drug delivery |
| US7732404B2 (en) | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
| EP1558215A4 (en) * | 2003-10-14 | 2007-09-12 | Wockhardt Ltd | STERILE GELIFYING AGENTS |
| JP5422871B2 (ja) * | 2006-10-24 | 2014-02-19 | 不二製油株式会社 | イソフラボン類組成物 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE624258A (nl) * | 1961-10-31 | |||
| GB1134878A (en) * | 1966-05-12 | 1968-11-27 | Suga Kazuo | Improvements in and relating to oryzanol solutions and compositions |
| FR5986M (nl) * | 1966-11-22 | 1968-06-21 | ||
| BE787842A (fr) * | 1971-08-25 | 1972-12-18 | Sumito Chemical Cy Ltd | Procede de preparation d'une suspension aqueuse de cristaux stables du type non beta d'esters d'acides gras superieurs du chloramphenicol |
| JPS53107408A (en) * | 1977-02-28 | 1978-09-19 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Micellar preparation for rectal infusion |
| FI65914C (fi) * | 1978-03-07 | 1984-08-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a |
| JPS57128634A (en) * | 1981-02-03 | 1982-08-10 | Eisai Co Ltd | Elastase-containing compound increasing absorption |
| EP0179583A1 (en) * | 1984-10-04 | 1986-04-30 | Merck & Co. Inc. | A system for enhancing the water dissolution rate and solubility of poorly soluble drugs |
| JPS61280435A (ja) * | 1985-04-04 | 1986-12-11 | Kanji Takada | サイクロスポリン類のリンパ指向性製剤 |
-
1988
- 1988-09-01 HU HU884518A patent/HU205010B/hu unknown
- 1988-09-12 CH CH3398/88A patent/CH683672A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-12 LU LU87335A patent/LU87335A1/xx unknown
- 1988-09-12 FR FR888811953A patent/FR2620336B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-12 BE BE8801044A patent/BE1001204A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-09-13 AU AU22172/88A patent/AU628787B2/en not_active Expired
- 1988-09-13 NZ NZ226163A patent/NZ226163A/xx unknown
- 1988-09-13 PT PT88492A patent/PT88492B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-09-13 GB GB8821443A patent/GB2209671B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-13 SE SE8803221A patent/SE503279C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-09-13 IE IE277288A patent/IE61195B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-13 FI FI884192A patent/FI94837C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-09-13 NO NO884052A patent/NO179434C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-09-13 CA CA000577214A patent/CA1338775C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-14 MY MYPI88001027A patent/MY103769A/en unknown
- 1988-09-14 JP JP63231396A patent/JP3090666B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-14 GR GR880100602A patent/GR1002243B/el not_active IP Right Cessation
- 1988-09-14 IT IT8848349A patent/IT1224886B/it active
- 1988-09-14 KR KR1019880011874A patent/KR0131084B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-09-14 AT AT0224988A patent/AT395819B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-14 IL IL87746A patent/IL87746A/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1988-09-14 DK DK198805111A patent/DK175132B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-09-15 NL NL8802275A patent/NL195094C/nl not_active IP Right Cessation
- 1988-09-15 ES ES8802831A patent/ES2012118A6/es not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8802275A (nl) | In water oplosbare monoesters voor het oplosbaar maken van farmacologisch actieve verbindingen en farmaceutische preparaten die ze bevatten. | |
| US5756450A (en) | Water soluble monoesters as solubilisers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients and novel cyclosporin galenic forms | |
| KR100188305B1 (ko) | 신규의 시클로스포린 결정 형태, 이것의 제조 방법 및 이것을 함유한 약학 조성물 및 그 용도 | |
| US5843891A (en) | Pharmaceutical acceptable compositions containing an alcohol and a hydrophobic drug | |
| KR0170769B1 (ko) | 신규한 사이클로스포린 갈렌 제제 | |
| JPH11505257A (ja) | 親油性薬物の自己乳化性製剤 | |
| JP2006206615A (ja) | 経口投与用シクロスポリン含有新規製剤 | |
| JPH0558906A (ja) | シクロスポリン点眼製剤 | |
| EP1151755B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporin as active ingredient | |
| JP2942556B2 (ja) | シクロスポリンを含有する新規組成物 | |
| WO2010141068A1 (en) | Opthalmic compositions of cyclosporin | |
| DE3830494B4 (de) | Wasserlösliche Monoester als Solubilisatoren für pharmakologische Wirkstoffe und pharmazeutische Hilfsstoffe | |
| KR0173349B1 (ko) | 사이클로스포린-함유 고체 분산체 조성물 | |
| HU212727B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions in form of microemulsion-prae-concentrate or microemulsion containing cyclosporin(s) as active component | |
| SK278320B6 (en) | Process for producing of cyclosporine a |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: NOVARTIS AG |
|
| NP1G | Patent granted (not automatically) [patent specification modified] | ||
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20080915 |