NO179434B - Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat, og anvendelse av en vannopplöselig monoester som et solubiliserende middel - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat, og anvendelse av en vannopplöselig monoester som et solubiliserende middel Download PDFInfo
- Publication number
- NO179434B NO179434B NO884052A NO884052A NO179434B NO 179434 B NO179434 B NO 179434B NO 884052 A NO884052 A NO 884052A NO 884052 A NO884052 A NO 884052A NO 179434 B NO179434 B NO 179434B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- water
- ciclosporine
- solution
- soluble
- monoester
- Prior art date
Links
- 239000002904 solvent Substances 0.000 title claims description 43
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 76
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 73
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 claims description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 55
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 24
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 22
- KGUHOFWIXKIURA-VQXBOQCVSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl dodecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 KGUHOFWIXKIURA-VQXBOQCVSA-N 0.000 claims description 19
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 19
- 229940032085 sucrose monolaurate Drugs 0.000 claims description 19
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 18
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 claims description 17
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 17
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 claims description 17
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 9
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 31
- -1 triterpene alcohol ester Chemical class 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 19
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 19
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 10
- JTIGKVIOEQASGT-UHFFFAOYSA-N proquazone Chemical compound N=1C(=O)N(C(C)C)C2=CC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 JTIGKVIOEQASGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 229960002466 proquazone Drugs 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 3
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 3
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 3
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 3
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 1-monopalmitoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWKQNCXZGNBPFD-UHFFFAOYSA-N Guaiazulene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C2=CC=C(C)C2=C1 FWKQNCXZGNBPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XZAGBDSOKNXTDT-UHFFFAOYSA-N Sucrose monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 XZAGBDSOKNXTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001998 anti-microbiological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- GEUKOOCPPICVTB-SMOCYEBVSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s)-33-[(1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhexyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21,30-tri(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32- Chemical compound CCCC[C@@H](C)[C@@H](O)C1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC1=O GEUKOOCPPICVTB-SMOCYEBVSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC(C=CC(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N D-alpha-aminobutyric acid Chemical group CC[C@@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- 206010060742 Endocrine ophthalmopathy Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009319 Keratoconjunctivitis Sicca Diseases 0.000 description 1
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004883 Lipoid Nephrosis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000016807 X-linked intellectual disability-macrocephaly-macroorchidism syndrome Diseases 0.000 description 1
- ZPVGIKNDGJGLCO-VGAMQAOUSA-N [(2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@]1([C@]2(CO)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O ZPVGIKNDGJGLCO-VGAMQAOUSA-N 0.000 description 1
- ZFFCNTZCHDDATQ-UWFDMBNGSA-N [(2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)O[C@@]1([C@]2(CO)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O ZFFCNTZCHDDATQ-UWFDMBNGSA-N 0.000 description 1
- SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N [(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 150000001545 azulenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000012364 cultivation method Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 108010040781 dihydrocyclosporin D Proteins 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229960002350 guaiazulen Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003165 hydrotropic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 208000016036 idiopathic nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 208000018464 vernal keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat.
Videre vedrører den foreliggende oppfinnelse anvendelse av en vannoppløselig monoester som et oppløseliggjørende middel for en farmasøytisk aktiv forbindelse.
Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av de etterfølgende patentkrav.
I oppfinnelsens sammenheng benyttes vannoppløselige monoestere som oppløseliggjørende midler for farmakologisk aktive forbindelser og farmasøytiske hjelpestoffer.
I oppfinnelsens sammenheng anvendes vannoppløselige monoestere av mettede eller umettede (C6 - C18)-fettsyrer og sakkarider, som oppløseliggjørende midler for farmasøytisk aktive forbindelser i oppløsninger i vandige media eller i løsnings-midler som er blandbare med vann, f.eks. polyetylenglykol, etanol, glyserol eller 1,2-propylenglykol, for intravenøs tilførsel.
Med betegnelsen "vannoppløselig" som anvendt heri menes opp-løselighet i vann på minst 3,3 % ved romtemperatur. Vannopp-løselige monoestere som definert heri er således monoestere som er oppløsbare i vann ved romtemperatur i en mengde på minst 1 g monoester pr. 30 ml vann.
Betegnelsen "vandig medium" skal inkludere systemer omfattende en væskefase bestående fullstendig eller vesentlig fullstendig av vann, såvel som systemer hvori væskefasen ytterligere inkluderer eller omfatter vannblandbare løsningsmidler som angitt det foregående. Foretrukne vandige media er slike hvori væskefasen omfatter minst 75 %, foretrukket minst 90 %, og helt spesielt minst 95 vekt% vann.
Oppfinnelsen tilveiebringer en kombinasjon av en slik monoester og et hovedsakelig vannuoppløselig farmasøytisk aktivt polypeptid, spesielt et cyklopeptid, foretrukket et cyklosporin.
Med betegnelsen "hovedsakelig vannuoppløselig" menes en oppløselighet i vann på ikke mer enn 3 % ved romtemperatur. Hovedsakelig vannuoppløselige polypeptider som definert i det foregående er således peptider som krever minst 100 ml vann for å bevirke oppløsning av 1 g derav ved romtemperatur. Foretrukket anvendes betegnelsen for substanser, f.eks. polypeptider med en oppløselighet i vann på ikke mer enn 0,1 %, særlig ikke mer enn 0,01 %, f.eks. ikke mer enn 0,004 % ved romtemperatur.
De nevnte monoestere er generelt kjent. Fra UK patentskrift 1.134.878 er det også kjent å anvende vannoppløselige raffinose-monoestere av den samme kategori som oppløseliggjørende midler for stabilisering av angitte ikke-polypeptidmidler, f.eks. triterpenalkoholesteren av 3-metoksy-4-hydrok-sykanelsyre i oppløsninger for injeksjon eller for oral tilførsel. Det er imidlertid et viktig trekk at betraktelige mengder av flere andre hjelpestoffer (ko-oppløseliggjørende midler) var nødvendig for å garantere en tilfredsstillende stabil oppløsning (jf. side 5, linje 2 -18). Det følger derfor at for det anvendte middel var de anvendte monoestere alene ikke tilfredsstillende oppløseliggjørende midler. Det viste seg ytterligere at sakkarose-monoesterne ikke var egnet som oppløseliggjørende midler i det hele tatt for det anvendte middel (jf. side 2, linje 70 - 73). De oppnådde produkter er indikert for f.eks. intradermal injeksjon men ikke indikert som egnet for intravenøs injeksjon (side 8, spalte 2, linje 3 - 4). Det er overraskende at flytende preparater fremstilt i samsvar med den foreliggende oppfinnelse er egnet for intra-venøs injeksjon.
UK-patentskrift 2.12 6.588 vedrører stabilisering av f.eks. injiserbare væsker inneholdende tumor-nekrose-faktor (TNF) mot spaltning av den aktive substans under anvendelse av en lang rekke forskjellige ikke-ioniske oppløseliggjørende midler
(estere og etere). I eksemplene drøftes mange polyoksyetylen-derivater inklusive blant annet sorbitan-monopalmitin og sorbitanoleat. De fleste oppløseliggjørende midler er ikke vannoppløselige i seg selv og er således ikke intravenøst injiserbare. Spesielt er sorbitanesterne ikke vannoppløselige som definert deri. Også her må det anvendes ko-oppløselig-gjørende midler (jf. side 3, linje 16 - 22). Vedrørende den foreliggende oppfinnelse er det ikke nødvendig med noen slike hjelpestoffer.
Sakkarose-fettsyreestere er også nevnt i beskrivelsen (ikke i eksemplene) helt tilfeldig og bare monopalmitinsyre- og mono-stearinsyre-esterne er angitt (side 4, linje 11). Disse forbindelser tilfredsstiller heller ikke kravet ved den foreliggende oppfinnelse om at de skal være vannoppløselige. Det finnes intet forslag om anvendelse av vannoppløselige monoestere for forbedring av vannoppløseligheten av farma-søytisk aktive polypeptider.
UK-patentskrift 1.601.613 lærer blandinger av ikke-ioniske oppløseliggjørende midler, blant annet sakkarose-monoestere generelt (side 2, linje 53) og sakkarose-monopalmitat spesifikt (side 2, linje 53) og midler, f.eks. proteiner eller insulin (side 2, linje 24). De indikerte oppløseliggjørende midler (sakkarose-monopalmitat er ikke vannoppløselig) anvendes for forbedring av resorpsjonen av midler som er dårlig resorberbare etter oral tilførsel. Det er ingen lære om anvendelse av esterne som oppløseliggjørende midler for fremstilling av vandige oppløsninger, ettersom midlet allerede har forholdsvis god vannoppløselighet i seg selv (jf. side 1, linje 17 - 21 og side 2, linje 19 -20). De oppnådde vandige blandinger er ikke oppløsninger (side 1, linje 33 - 39), men dispersjoner (side 2, linje 3 og side 2, linje 63 - side 3, linje 4) og er anbefalt for rektal og ikke for intravenøs tilførsel.
Japansk patentsøknad 86.280.435 vedrører fremstilling av vandige dispersjoner inneholdende cyklosporiner for oral til-førsel. De anvendte estere var ikke vannoppløselige opp-løseliggjørende midler, f.eks. sakkarose-fettsyreestere som sakkarosepalmitat, sakkarosestearat eller en sorbitan-fettsyreester. Sakkaroseoleat ble også anvendt, men det ble ikke funnet at denne ester ga en klar oppløsning. Siden monoesterne anvendt i samsvar med den foreliggende oppfinnelse er vannoppløselige, må de vandige dispersjonene oppnådd i samsvar med den japanske patentsøknad ha blitt fremstilt ved anvendelse av andre estere, f.eks. di- eller triestere, som ikke er vannoppløselige.
I et av eksemplene blir en dispersjon av en sakkarose-fettsyreester og "Ciclosporine" ultralydbehandlet for tilveie-bringelse av et oralt flytende preparat. Det kan ikke sees noen indikasjon om bruk av den oppnådde dispersjon for in-travenøs tilførsel. For en dispersjon inneholdende 0,35 % "Ciclosporine" i vann (3,5 mg/ml) anvendes en konsentrasjon på 0,2 % monoester. Ved den foreliggende oppfinnelse kan det oppnås oppløsninger omfattende 0,35 vekt% "Ciclosporine" under anvendelse av en 2,3 % oppløsning av det vannoppløselige sakkarose-monolaurat i vann.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat, som er kjennetegnet ved at en vannoppløselig monoester valgt fra raffinose- og sakkarose-monolaurat, -monokaproat, -monomyristat og -monooleat gjøres flytende ved smelting eller ved opp-løsning av denne i et vandig medium eller i et løsningsmiddel som er blandbart med vann, og et hovedsakelig vannuoppløselig farmasøytisk aktivt polypeptid oppløses i den oppnådde flytende blanding og den oppnådde oppløsning størknes eventuelt ved avkjøling eller ved fordampning av løsningsmiddelet, og hvis det oppnås en fast oppløsning isoleres denne, og den oppnådde faste oppløsning oppløses eventuelt i et vandig medium eller i et løsningsmiddel som er blandbart med vann, idet anvendelse av ko-oppløseliggjørende midler ikke er nød-vendig. Slike preparater kan eventuelt inkludere farmasøytiske hjelpestoffer som er hovedsakelig uoppløselig i vann og slike hjelpestoffer inkluderer f.eks. benzen-derivater, som f.eks. p-hydroksybenzosyre-metylester.
Videre vedrører den foreliggende oppfinnelse anvendelse av en vannoppløselig monoester valgt fra raffinose- og sakkarose-monolaurat, -monokaproat, -monomyristat og -monooleat som et oppløseliggjørende middel for et hovedsakelig vannuoppløselig farmasøytisk aktivt polypeptid, i intravenøst tilførbare klare oppløsninger i et vandig medium eller et løsningsmiddel som er blandbart med vann.
Farmasøytisk aktive, hovedsakelig vannuoppløselige forbindelser lider ofte av et tap av biotilgjengelighet hvis de til-føres oralt. Dette er pga. at de blir utilstrekkelig hurtig oppløst i det vandige medium i mage-tarmkanalen og elimineres fra kroppen i vesentlig mengder i uoppløst form.
Det er vanskelig å finne vannoppløselige hjelpestoffer som oppløseliggjør de farmasøytisk aktive forbindelser i vandige media og gir oppløsninger som er stabile ved alle fortyn-ningstrinn uten å dannet et bunnfall, og som ytterligere er farmasøytisk tålbare. Flytende galeniske former som er tilfredsstillende fra et farmasøytisk og medisinsk synspunkt og som inneholder spesielt hovedsakelig vannuoppløselige polypeptider, spesielt cyklopeptider som cyklosporiner, har lenge vært etterstrebet. Hjelpestoffer anvendt i tilgjengelige kommersielle former er lite velsmakende og er forbundet med en fare for anafylaktisk sjokk. Tensider inneholdende etylenok-sydenheter eller tensider med amin- eller amid-strukturer er ikke lenger akseptable fra et farmasøytisk eller medisinsk synspunkt.
Det er nå overraskende funnet, hvilket det ikke kan reises innvendinger mot, at i denne forbindelse er vannoppløselige monoestere av mettede eller umettede (Cg _ ^g)-fettsyrer og polyoler, særlig sakkarider, ytterst velegnede oppløselig-gj ørende midler, særlig for farmasøytisk aktive, hovedsakelig vannuoppløselige forbindelser. Det er ytterligere iakttatt at de nevnte monoestere danner faste oppløsninger med farma-søytisk aktive forbindelser. Disse monoestere kan oppløse den aktive forbindelse tilstrekkelig. Ved tilsetning av vann eller andre vandige media oppnås vandige micellære oppløsninger hvorfra den aktive forbindelse er lett biotilgjengelig. Den aktive forbindelse blir fullstendig oppløseliggjort i den kolloidale oppløsning.
Det kan tilveiebringes spesielt faste oppløsninger omfattende polypeptid-midler, særlig hovedsakelig vannoppløselige polypeptid-midler i vannoppløselig monoestere av mettede eller umettede (Cg _ ^g)-fettsyrer og sakkarider. Fettsyrerestene i de nevnte estere kan være substituert f.eks. med hydroksyl.
Hydrotrope substanser eller ko-oppløseliggjørende midler er ikke nødvendig i faste oppløsninger tilveiebragt ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen. De anvendte opp-løseliggj ørende midler inneholder ikke etylenoksyd, amin-eller amid-strukturenheter som det farmasøytisk eller medisinsk kan reises innvendinger mot.
Ved fremgangsmåten i samsvar med den foreliggende oppfinnelse kan det oppnås faste oppløsninger hvori det hovedsakelig vannuoppløselige farmasøytisk aktive polypeptid, f.eks. cyklosporin, (dvs. den oppløste eller dispergerte fase) er fullstendig eller nærmest fullstendig til stede i molekylær fordeling, eller hvori den vannoppløselige fettsyreester (dvs. løsningsmiddelet eller den kontinuerlige fase) og det hovedsakelig vannuoppløselige farmasøytisk aktive polypeptid er hver i fullstendig eller hovedsakelig fullstendig amorf tilstand, f.eks. som det kan påvises ved hjelp av røntgen-strukturanalyse. Faste oppløsninger som tilfredsstiller de ovennevnte kriterier foretrekkes.
De vannoppløselige fettsyreestere som anvendes i oppfinnelsens sammenheng er i seg selv farmasøytisk tålbare.
Fettsyreestere som anvendes ved utøvelsen av oppfinnelsen er sakkarose som er monoester av disakkarid, og raffinose som er monoester av trisakkarid. Foretrukket er sakkarider som inneholder glukose-, fruktose- og eller galaktose-enheter.
Fettsyreesterne for utøvelse av oppfinnelsen er estere av kapronsyre (C6), laurinsyre (C12) , m<y>ristinsyre (C14) og oleinsyre (C18) .
I fettsyreesterne anvendt ved utøvelsen av oppfinnelsen er den lipofile egenskap av syredelen, ved valg av dens lengde, i likevekt med den hydrofile egenskap av sakkariddelen. Foretrukket er (C6 - C14)-syrerester forbundet med disakka-rider og (C8 - C18)-syrerester med trisakkarider.
Generelt er HLB-verdien (hydrofil-lipofil-balanseverdien) av fettsyreesteren foretrukket minst 10. Passende fettsyreestere er sakkarose-monokaproat, sakkarose-monolaurat, sakkarose-monomyristat og sakkarose-monooleat, raffinose-monokaproat, raffinose-monolaurat, raffinose-monomyristat og raffinose-monooleat. Sakkarose-monolaurat og raffinose-monolaurat er særlig foretrukket.
Monoester-innholdet av fettsyreestere er foretrukket minst 80 vekt%, mer foretrukket minst 90 vekt%, dvs. fettsyreesterne inneholder foretrukket mindre enn 20 % og mer foretrukket mindre enn 10 % di- eller polyester-forurensninger. Esterne kan fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. som beskrevet i Journal of the Society of Cosmetic Chemists (1956) 7, 249 - 255 og blir foretrukket renset ved hjelp av kolonne-kromatografi for å oppnå maksimalt esterinnhold.
Farmasøytisk aktive forbindelser foreliggende i faste oppløs-ninger er hovedsakelig vannuoppløselige, f.eks. "Proquazone"
(= l-isopropyl-7-metyl-4-fenyl-2-(1H)-kinazolinon) som har en vannoppløselignet på under 0,1 g/100 ml, xanthin-derivater som f.eks. teofyllin, tricykliske forbindelser som f.eks. tricyk-
liske antidepressiva eller f.eks. ketotifen, azulen-derivater som f.eks. guajazulen eller steroider som f.eks. "Prednisone".
Vannoppløselige farmasøytisk aktive forbindelser i faste oppløsninger er like fordelaktige som hovedsakelige vannuopp-løselige midler i kombinasjon med vannuoppløselige monoestere, ettersom også deres biotilgjengelighet blir forbedre.
Farmasøytisk aktive forbindelser i preparatene som kan oppnås ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen er særlig hovedsakelig vannuoppløselige polypeptider med en molekylvekt på fra 500 - 10.000, f.eks. fra 500 - 1500.
Til denne klasse av forbindelser hører spesielt cyklopep-tidene, f.eks. cyklosporinene, særlig "Ciclosporine", som har en vannoppløselighet på under 0,004 g/100 ml.
Cyklosporinene omfatter en klasse av strukturelt distinkte cykliske, poly-N-metylerte undekapeptider med en verdifull farmasøytisk, særlig immunundertrykkende, anti-inflammatorisk og anti-parasittisk virkning, særlig anti-protozo-virkning. Det første av cyklosporinene som ble isolert og som er "stam"-forbindelsen av denne klasse er den naturlig forekommende sopp-metabolitt "Ciclosporine", også kjent som "Ciclosporin A", idet fremstilling og egenskaper av dette er beskrevet f.eks. i US-patentskrift 4.117.118.
Etter den opprinnelige oppdagelse av "Ciclosporine" er det blitt isolert og identifisert en lang rekke forskjellige naturlig forekommende cyklosporiner og mange ytterligere ikke-naturlige cyklosporiner er blitt fremstilt ved syntetiske eller halv-syntetiske midler eller ved anvendelse av modifiserte dyrkningsmetoder. Den klasse som omfattes av cyklosporinene er således nå omfattende og inkluderer f.eks. naturlig forekommende cyklosporiner (Thr<2>)-, (Val<2>)- og (Nva<2>)-"Ciclosporine" (også kjent som cyklosporiner henholdsvis C, D og G) såvel som forskjellige halv-syntetiske derivater derav, som f.eks. deres dihydro-derivater (f.eks. som omhandlet i US-patentskrifter 4.108.985, 4.210.581 og 4.220.641) inkluderende f.eks. (dihydro-MeBmt1) - (Val2) - "Ciclosporine" (også kjent som dihydro-cyklosporin D) og andre naturlige og kunstige cyklosporiner som f.eks. dem som er omhandlet i Europeisk patentpublikasjon 0.058.134 Bl, f.eks.
[(D)-Ser<8>]-"Ciclosporine"; UK patentsøknad 2.115.936 A, f.eks.
[0-acetyl-(D)-Ser<8>]-"Ciclosporine"; og Europeisk patentsøknad 86810112.2, f.eks. [Val]<2->[(D)-metyltio-Ser]<3-> og [dihydro-MeBmt] x-[Val]2-[(D)-metyltio-Sar]3-"Ciclosporine".
[I samsvar med den nå anvendte konvensjonelle nomenklatur for cyklosporinene, defineres disse heri med henvisning til strukturen av "Ciclosporine" (dvs. cyklosporin A). Dette gjøres ved først å indikere de rester i molekylet som er forskjellige fra restene til stede i "Ciclosporine" og deretter tilføye betegnelsen "Ciclosporine" for å karakterisere de øvrige rester som er identiske til restene til stede i "Ciclosporine". "Ciclosporine" har formel I
hvori A står for [N-metyl-(4R)-4-but-2E-en-l-yl-4-metyl-(L)-treonyl]-resten med formel II
hvori -x-y- er -CH=CH- (trans), idet denne rest forkortes som
-MeBmt-, og
B er alfa-aminosmørsyre-resten, forkortet som -a-Abu-. Følgelig er (Thr<2>)-"Ciclosporine" (cyklosporin C) forbindelsen med formel I hvori A har den ovennevnte betydning og B er -Thr-, og (dihydro-MeBmt<1>)-(Val<2>)-"Ciclosporine" (dihydro-cyklosporin D) er resten med formel I, hvori A står for dihydro-MeBmt-resten med formel II ovenfor hvori [x-y- er
-CH2-CH2, og B er -Val-].
Som "stam"-forbindelse av denne klasse har "Ciclosporine" hittil mottatt den største oppmerksomhet. Det primære området for klinisk undersøkelse for "Ciclosporine" har vært som et immunundertrykkende middel, særlig i relasjon til dens anvendelse for mottagere av organtransplantater, f.eks. hjerte-, lunge-, kombinert hjerte-lunge-, lever-, nyre-, bukspyttkjertel-, beinmarg-, hud- og korneal-transplantater og særlig allogene organtransplantater. På dette området har "Ciclosporine" oppnådd en bemerkelsesverdig suksess og ry og er nå kommersielt tilgjengelig og har stor klinisk anvendelse.
Samtidig har anvendbarheten av "Ciclosporine" ved forskjellige autoimmune sykdommer og inflammatoriske tilstander, særlig inflammatoriske tilstander med en etiologi inkluderende en autoimmunkomponent som f.eks. arthritis (f.eks. reumatoid artritt, arthritis chronica progrediente og arthritis defor-mans) og reumatiske sykdommer, blitt intenst undersøkt og rapporter og resultater in vitro, i dyreforsøk og i kliniske forsøk har fått vid spredning i litteraturen. Spesifikke autoimmune sykdommer hvorfra "Ciclosporine"-terapi er blitt foreslått eller anvendt inkluderer autoimmune hematologiske forstyrrelser (inkluderende f.eks. hemolytisk anemi, aplastisk anemi, ren rødcelleanemi og idiopatisk trombocytopeni), systemisk lupus erythematosus, polykondritt, sclerodom, Wegener granulamatose, dermatomyositt, kronisk aktiv hepatitt, myastenia gravis, psoriasis, Steven-Johnson syndrom, idiopatisk psilose, autoimmun inflammatorisk tykktarmssykdom (inklusive f.eks. ulcerøs kolitt og Crohns sykdom), endokrin oftalmopati, Graves sykdom, sarkoidose, multippel sklerose, primær biliær cirrhose, primær ungdomsdiabetes (diabetes mellitus type I), uveitt (anterior og posterior), konjunk-tivitt (f.eks. keratokonjunktivitt som f.eks. vernal keratokonjunktivitt og keratokonjunktivitt sicca) interstitial lungefibrose, psoriatisk artritt og glomerulonefritt (med og uten nefrotisk syndrom, f.eks. inkluderende idiopatisk nefrotisk syndrom eller minimal endring nefropati).
En ytterligere undersøkelsesområde har vært mulig anvendbarhet som et anti-parasittisk middel, særlig anti-protozomiddel, med mulig anvendelser foreslått inkluderende behandling av malaria, coccidiomycosis og schisotsomiasis.
Andre cyklosporiner fremviser ekvivalent farmakologisk bruk-barhet som "Ciclosporine" og forskjellige forslag for indikerte anvendelser som angitt i det foregående er alminnelig utbredt i litteraturen.
Dosering for "Ciclosporine" (som er kommersielt tilgjengelig under varemerke "SANDIMMUN") varierer betraktelig fra person til person og med tilstanden som behandles, såvel som med terapiforløpet og bruk av samtidig terapi. Generelt overvåkes dosering ved hjelp av HPLC, RIA eller ekvivalent analyse av blodnivåer og individuell persondosering innstilles for opp-rettholdelse av ønskede serumnivåer. Vanligvis begynner oral dosering ved 10 eller 15 - 20 mg/kg dag for initiering av terapi som reduseres til 3,5 - 10 mg/kg dag. Intravenøs infusjon skjer ved ca. 3 - 5 mg/kg dag for initierende terapi som reduseres til ca. 2 - 3 mg/kg dag for vedlikeholdsterapi (hvor infusjon kreves, f.eks. i tilfellet av avstøtnings-krise).
Faste oppløsninger oppnådd ved fremgangsmåten i -samsvar med oppfinnelsen omfatter foretrukket minst 7 vekt% og særlig minst 10 vekt% av hovedsakelig vannuoppløselig farmasøytisk aktiv forbindelse.
Faste oppløsninger oppnådd ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen omfattende et cyklosporin som aktiv bestanddel omfatter foretrukket opptil 30 vekt% cyklosporin basert på den totale vekt av ester pluss cyklosporin. Laveste konsentrasjon bestemmes bare i relasjon til den terapi som utøves, men bør ikke være under 1 vekt%.
Faste oppløsninger omfattende et cyklosporin i sakkarose-monolaurat eller i raffinose-monolaurat foretrekkes. I den første, rene, faste monoester-oppløsning foretrekkes et innhold på opptil 16 % cyklosporin og i den andre monoester-oppløsning foretrekkes opptil 13,5 % cyklosporin ettersom de kan fortynnes med vann uten å danne et cyklosporin-bunnfall. Det foretrekkes generelt å anvende en så høy konsentrasjon som mulig.
De faste oppløsninger som oppnås kan anvendes som farma-søytiske preparater eller som komponenter av farmasøytiske preparater.
Slike farmasøytiske preparater inkluderer doseringsformer egnet for direkte tilførsel, f.eks. enhetsdoseringsformer for oral tilførsel, f.eks. tabletter, kapsler eller lignende, omfattende eller inneholdende en fast oppløsning oppnådd i samsvar med oppfinnelsen. Slike preparater kan fremstilles i samsvar med vanlig teknikker, f.eks. ved passende tildannelse av den faste oppløsning eller ved maling eller findeling av den faste oppløsning og sammenblanding av det oppnådde par-tikkelformede, f.eks. finpartikkelformede, produkt, eventuelt sammen med andre bestanddeler, f.eks. fyllstoffer, bærere, fortynningsmidler osv., for tablettering eller innfylling i kapsler.
De ved oppfinnelsen fremstillbare faste oppløsninger kan likeledes anvendes ved fremstilling av andre konvensjonelle faste doseringsformer, f.eks. orale doseringsformer som f.eks. pelleter og granulater, topiske doseringsformer som f.eks. kremer, geler, salver og lignende, f.eks. for påføring på huden eller øynene, eller rektale doseringsformer som f.eks. stikkpiller.
Orale doseringsformer som nevnt i det foregående omfattende et cyklosporin som aktiv bestanddel, f.eks. "Ciclosporine", omfatter passende fra 20 - 250, foretrukket 25 - 100, f.eks. 50 mg cyklosporin pr. enhetsdosering. Passende er forholdet mellom vannoppløselig fettsyreester og cyklosporin i disse preparater omtrent fra 10:0,5 - 10:3,0, særlig fra 10:1 - 10:2,0, f.eks. 10:1,2 - 10:1,6 vektdeler.
Slike farmasøytiske preparater inkluderer også doseringsformer bestemt for fortynning i vandige media før tilførsel, f.eks. infusjonskonsentrater omfattende eller bestående av de nevnte faste oppløsninger, for oppløsning i et passende vandig infusjonsmedium som f.eks. fysiologisk saltoppløsning for i.v. tilførsel, såvel som preparater for oppløsning i vandige media, f.eks. drikkepreparater og lignende, før inntagningen. For å fremme oppløsningen vil slike preparater foretrukket omfatte den faste oppløsning i partikkelform, særlig finpar-tiklet form, eventuelt sammen med andre hjelpestoffer eller tilsetningsmidler. Når slike preparater omfatter et cyklosporin som aktiv bestanddel vil forholdet mellom ester og cyklosporin passende være som beskrevet tidligere i forbindelse med orale enhetsdoseringsformer.
Preparater av denne type vil passende anordnes i en passende beholder, f.eks. en ampulle, hetteglass eller lignende.
De ved oppfinnelsen fremstillbare faste oppløsninger er lett oppløselige i vandige media og gir oppløsninger som kan ytterligere fortynnes til en hvilken som helst ønsket konsentrasjon uten uklarhet eller utfelling. Ved høye konsentrasjoner iakttas økning i viskositeten. Ved ytterligere fortynning dannes klare micellære oppløsninger. Disse oppløs-ninger vil også være et nytt produkt.
Mer spesielt kan det tilveiebringes en oppløsning oppnådd ved å oppløse en fast oppløsning som her beskrevet eller definert i et vandig medium eller et løsningsmiddel som er blandbart med vann,
såvel som en oppløsning omfattende et hovedsakelig vannuopp-løselig farmasøytisk aktivt polypeptid og et vannoppløselig monoester av mettet eller umettet (Cg _ 1g)-fettsyre og et sakkarid (som oppløseliggjørende middel for det nevnte peptid) i et vandig medium eller i et løsningsmiddel som er blandbart med vann.
Hvis en slik flytende oppløsning dannes ved samtidig sammenblanding av de tre komponentene monoester, aktiv forbindelse og vann, er en flytende oppløsning av aktiv forbindelse, særlig i høyere konsentrasjon, bare mulig etter kraftig omrøring. Av denne grunn er den enkleste metode først og fremst å fremstille den faste oppløsning av aktiv forbindelse i monoesteren hvoretter fortynning med vann kan gjennomføres uten problemer. Oppløsningen av den aktive forbindelse i den flytendegjorte monoester og etterfølgende fortynning av den oppnådde blanding med vann, etter en eventuell mellomliggende behandling med varm etanol, er kjent fra GB-patentskrift 1.134.878 (side 3, linje 22-32 og side 6, linje 34-39). Der er imidlertid ingen lære om at en mellomliggende avkjøling gjennomføres og at en fast oppløsning ville ha blitt dannet.
Flytende oppløsninger oppnådd ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen er klare eller perfekte eller hovedsakelig klare eller perfekte. Oppløsninger oppnådd ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen er fri eller hovedsakelig fri for farmasøytisk aktiv komponent i kolloidal eller annen assosiert eller partikkelform. De er fri eller hovedsakelig fri for uklarhet eller blakking som påvist ved frihet for dannelse av bunnfall eller avsetning ved ultrasentrifugering. Oppløsninger oppnådd ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen i vandige media kan selvfølgelig omfatte eller foreligge sammen med andre komponenter enn vann. De kan f.eks. også innlemme vann-blandbare komponenter. Slike oppløsninger inkluderer likeledes oppløsninger som definert hvori andre ikke-vannoppløselige, f.eks. kolloidale komponenter, er til stede, f.eks. i dispersjon, f.eks. i tilfellet av oppløs-ninger for oral tilførsel, aromamidler osv. For i.v. tilførsel vil oppløsninger oppnådd ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen foretrukket omfatte den aktive bestanddel og fettsyrekomponenten i et intravenøst tilførbart vandig medium som f.eks. isotonisk saltoppløsning og være fri eller hovedsakelig fri for vannuoppløselige tilsetningsmidler. Flytende oppløsninger oppnådd i samsvar med oppfinnelsen kan også anvendes som eller som komponenter i okulare preparater, f.eks. øyedråper.
Ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen kan det således oppnås et farmasøytisk preparat (f.eks. for intravenøs, oral eller okulær tilførsel) omfattende en oppløsning i et vandig medium som heri beskrevet eller definert.
Oppfinnelsen muliggjør også anvendelse av den flytende solubilisat-oppløsning såvel som den faste oppløsning enten oralt, i munnen, på tungen, i øynene, kutant, intrakutant, perkutant, vaginalt eller rektalt. Solubilisat-oppløsningen kan ytterligere tilføres parenteralt.
Faste oppløsninger av "Ciclosporine" og vandige oppløsninger avledet fra bruken er brukbare som alternativ for det hittil foreliggende intravenøse "Ciclosporine" infusjonskonsentrat i alkohol i nærvær av "Cremophor" EL som er en polyoksyetylert ricinusolje, eller den orale oppløsning i olivenolje, som samtlige er former for teknikkens stand for "Ciclosporine".
En sammenligning av "Ciclosporine"- og sakkarose- eller raffinose-monolaurat-holdige vandige oppløsninger oppnådd ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen med den nevnte "Cremophor" EL inneholdende "Ciclosporine" infusjonskonsentrat i en test hvor hunder ble injisert intravenøst med disse oppløsninger, viste ikke forskjellige "Ciclosporine" plasma-konsentrasjoner. Dette betyr at fordelingen av den aktive forbindelse i kroppen er den samme. I fig. 1 er konsentrasjonen avsatt i ng/ml og tiden t i timer. Kurve 1 viser sakkarose-monolauratoppløsningen, kurve 2 raffinose-monolaurat-oppløsningen og kurve 3 den kommersielle oppløsning.
En sammenligning av en sakkarose-monolauratholdig "Ciclosporine" -oppløsning med den kommersielle oppløsning i olivenolje ved en test hvori disse oppløsninger ble tilført oralt til rotter resultere i en biotilgjengelighetsforbedring på 2 6- % ved oppløsningen oppnådd ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen.
Fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen muliggjør oppnåelse av en fast oppløsning av en vannoppløselig farmasøytisk aktiv forbindelse i en monoester, og ved anvendelse oppnås også en forbedring i biotilgjengeligheten med denne type middel.
Fremstillingen av den faste oppløsning gjennomføres foretrukket på en slik måte at middelet og sukkeresteren oppløses sammen i et flytende løsningsmiddel og løsningsmiddelet avdrives fra den oppnådde blanding. Avdrivningen kan gjennom-føres ved avdampning eller frysetørking. Som et flyktig løsningsmiddel anvendes vann eller foretrukket etanol. Hvis vann anvendes blir avdrivningen foretrukket utført ved frysetørking. Fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen muliggjør fremstilling av den faste oppløsning, omfattende at den aktive forbindelse og monoesteren oppløses sammen i et flyktig løsningsmiddel, dette avdrives og den oppnådde faste oppløsning isoleres.
Fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen muliggjør en fremgangsmåte som går ut på at monoesteren smeltes ved opp-varming, den aktive forbindelse oppløses i smeiten, det foretas størkning ved avkjøling og den oppnådde faste oppløs-ning isoleres. Ytterligere farmasøytiske hjelpestoffer kan tilsettes til den faste oppløsning. F.eks. for å smøre oppløsningen, fortykke den eller å farge den. Hjelpestoffer som er hovedsakelig vannuoppløselige blir oppløseliggjort under innvirkningen av monoesteren og kan også innlemmes i den faste oppløsning.
Særlig når den faste oppløsning oppnås i henhold til den først beskrevne fremgangsmåte er det mulig med en anti-mikro-biologisk behandling før dannelsen av den faste oppløsning og innfylling i ampuller. Den anti-mikrobiologiske behandling kan lett integreres i fremstillingsprosessen hvis den faste oppløsning tildannes i henhold til den andre beskrevne fremgangsmåte ved å heve temperaturen for smeltingen.
Vektforholdet mellom mengden av aktiv forbindelse og mengden av monoester kan varieres opptil den maksimale oppløselig-gj øringskapasi tet av monoesteren.
Sakkarose-esteren av laurinsyre er et hjelpestoff som hyppig anvendes i næringsmiddelindustrien og er lett bionedbrytbart. Oppløseliggjøringskapasiteten av monoesteren, med et monoesterinnhold på mer enn 80 %, for "Ciclosporine" i vandige oppløsninger ved romtemperatur og ved forskjellige monoester-konsentrasjoner var som følger:
Den oppløseliggjørende kapasitet i mg/ml og konsentrasjonen av solubilisator-oppløsningen i vekt% er avsatt i fig. 2. Det vises et konstant forhold. Den faste "Ciclosporine"-oppløsning kan således fortynnes med saltoppløsning i enhver ønskelig utstrekning, uten destabilisering og utfelling av den medisinske aktive forbindelse eller at oppløsningen bli opalescerende.
Det sees fra tabell 1 at en maksimum konsentrert vandig oppløsning av "Ciclosporine" kan oppnås hvis vektforholdet mellom monoester og "Ciclosporine" er 100:16.
Den ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen fremstillbare faste oppløsning eller oppløsning i et vandig medium som tidligere definert eller beskrevet kan anvendes som et farmasøytisk preparat, såvel som i en metode for gjennomføring av terapi under anvendelse av en farmasøytisk aktiv substans i en person som trenger behandling med den nevnte substans, idet metoden omfatter tilførsel av en fast oppløsning eller en oppløsning i et vandig medium som heri definert eller beskrevet og omfattende den nevnte substans som en aktiv bestanddel, i en mengde tilstrekkelig til å gjennomføre terapi.
De ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen fremstillbare faste oppløsninger og oppløsninger i vandige media omfattende et cyklosporin som aktiv bestanddel, kan anvendes som følger: a) som immunundertrykkende midler, for behandling av inflammatoriske tilstander eller for behandling av parasit-tsykdom, f.eks. for hvilke som helst av de sykdommer eller tilstander som er beskrevet i det foregående i forbindelse med cyklosporin, f.eks. "Ciclosporine", terapi,
såvel som
b) for immunundertrykkende, anti-inflammatorisk anti-parasittisk behandling, f.eks. for behandling av hvilke
som helst at de spesifikke sykdommer eller tilstander beskrevet i det foregående i forbindelse med cyklosporin, f.eks. "Ciclosporine", terapi, omfattende bruk derav i
immunundertrykkende, anti-inflammatorisk eller anti-parasittisk effektive mengder.
Det vil være klart at alle komponenter i faste oppløsninger og oppløsninger i vandige media for bruk som definert i det foregående i seg selv skal være farmasøytisk tålbare, f.eks. at de må være intravenøst anvendbare ved intravenøs tilførsel.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen:
A) Fremstilling av fast oppløsning og anvendelse derav
Eksempel 1
Et egnet sakkarose-monolaurat er det kommersielt tilgjengelige produkt "L-1695" fra Mitsubishi-Kasei Food Corporation, Tokyo 104, Japan, ettersom dette produkt har et vektinnhold av monoester på mer enn 80 %. Produktet har en HLB-verdi på minst 12,3. Renheten av laurylester-restene er omtrent 95 %. Smeltepunktet er omtrent 35°C og spaltnings- temperaturen er omtrent 235°C. Overflatespenningen av en vandig oppløsning inneholdende en mengde av 0,1 vekt% monoester er omtrent 72,0 dyn/cm ved 25°C.
1000 mg av dette sakkarose-monolaurat-produkt og 16 mg "Ciclosporine" oppløses i 20 ml etanol og løsningsmiddelet avdampes i en rotasjonsinndamper til å gi den ønskede faste oppløsning. Resten pulveriseres i en morter under tørre betingelser ettersom monoesteren er hygroskopisk.
Eksempel 2
1000 mg av sakkarose-monolauratet i Eksempel 1 blandes med 160 mg "Ciclosporine" og blandingen oppvarmes til 150°C under omrøring. Den oppnådde klare oppløsning avkjøles til romtemperatur for å gi den ønskede faste oppløsning og behandles deretter videre som beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 3
a) 1000 mg av sakkarose-monolauratet anvendt i eksempel 1 og 30 mg "Proquazone" ("Biarison") oppløses i 20 ml 100 % etanol og løsningsmiddelet avdampes fullstendig i en rotasjonsinndamper og gir den ønskede faste oppløsning. Resten reduseres til et fint pulver i en morter og blandes med 10 mg magnesiumstearat som et smøremiddel. b) En lignende fast oppløsning oppnås ved å erstatte "Proquazone" -bestanddelen med 30 mg "Progesterone".
Eksempel 4
Faste oppløsninger med følgende sammensetninger kan oppnås analogt med Eksempel 1.
De oppnådde faste oppløsninger er fullstendig oppløselige i vann.
Eksempel 5
Faste oppløsninger inneholdende "Cyclosporine" i henholdsvis 1000 mg raffinose-monolaurat og i 1000 mg raffinose-monooleat (monoester-innhold mer enn 80 %) fremstilles under anvendelse av evaporasjonsmetoden. I raffinose-monolauratet kunne 135 mg "Ciclosporine" oppløses og i raffinose-monooleatet kunne 2 00 mg "Ciclosporine" oppløses. De oppnådde faste oppløsninger er fullstendig oppløselige i vann.
Eksempel 6
2 000 mg sakkarose-monolaurat (monoesterinnhold mer enn 80 %) og 320 mg "Ciclosporine" oppløses i 50 ml av en vandig opp-løsning inneholdende 10 vekt% etanol og den flytende micellære oppløsning innfylles i ampuller for injeksjon og frysetørkes under sterile betingelser. Det således oppnådde faste oppløs-ning i ampullen kan oppløses i løpet av 30 sekunder ved rysting i- en 0,9 % NaCl-holdig vandig oppløsning og gir en klar oppløsning som produkt.
Eksempel 7
3 62 mg av en fast oppløsning fremstilt i henhold til metoden i Eksempel 1 blandes med 375 mg vannfri sitronsyre og 150 mg natriumbikarbonat og blandingen presses. Den således oppnådde brusetablett inneholder 50 mg "Ciclosporine" og oppløses i løpet av 2,5 minutter i vann uten å etterlate noen rest. Den oppnådde oppløsning tilføres oralt og gir effektiv "Ciclosporine"-terapi, f.eks. ved tilførsel av en eller flere slike doser, f.eks. 2-4 ganger daglig.
Eksempel 8
181,25 mg av en fast oppløsning, fremstilt i henhold til metoden i Eksempel 1, inneholdende 25 mg "Ciclosporine" blandes under omrøring med 198,75 mg viskøs flytende parafin og fylles i hard-gelantinkapsler. Frigivelsesraten av "Ciclosporine" fra den oppnådde orale enhetsdoseringsform måles i vann ved 37°C:
Eksempel 9
1000 mg sakkarose-monolaurat (monoesterinnhold mer enn 80 %) og 30 mg "Proquazone" ("Biarison") behandles ved hjelp av evaporasjonsmetoden til en fast oppløsning. Pulveret støpes med 1,0 g Adeps solidus Ph. Eur. til en stikkpille slik at hygroskopisiteten nedsettes.
B) fremstilling av en flytende micellær oppløsning og dens anvendelse
For human tilførsel blir den faste oppløsning foretrukket omdannet til en flytende (vandig) micellær oppløsning, hvorav generelt anvendes en dose tilsvarende en mengde på 40 - 2000 mg "Ciclosporine" for oral eller intravenøs tilførsel. For den orale tilførsel tas den høyere dosering og for intravenøs til-førsel den lavere dosering innenfor det angitte område.
Eksempel 10
16 mg "Ciclosporine" oppløseliggjøres i 1 ml av en isotonisk vandig oppløsning av 10 vekt% sakkarose-monolaurat med en monoester-mengde på mer enn 80 vekt%. Oppløsningen anvendes for behandling av Psoriasis ved intralesjonal injeksjon. Gjentatt injeksjon er effektiv for behandling av Psoriasis.
Eksempel 11
1000 mg sakkarose-monolaurat med et monoester-innhold på mer enn 80 vekt% og 160 mg "Ciclosporine" oppløses i en flytende blanding av 16 ml 1,2-propylenglykol og 91 ml destillert vann, steriliseres ved filtrering og innfylles i en ampulle for injeksjon. Dosering av 1,5 mg "Ciclosporine" pr. ml solubilisat-oppløsning tilsvarer det gjennomsnittlige doseringsområde og en fortynning til et forhold på 1:33 av det normale "Ciclosporine" -infusjonkonsentrat på 50 mg/ml.
Eksempel 12
Med p-hydroksybenzosyre-metylester som hovedsakelig vannuopp-løselig hjelpestoff, "Proquazone" ("Biarison") og "Progesterone" som uoppløselige farmasøytisk aktive forbindelser, fremstilles klare solubilisat-oppløsninger med sakkarose-monolaurat med et monoester-innhold på mer enn 80 %. I en vandig oppløsning av solubilisat (10 vekt%) kan 8 mg p-hydroksybenzosyre-metylester, 3 mg "Proquazone" og 3 mg "Progesterone" oppløseliggjøres pr. milliliter. Solubilisat-oppløsningene er stabile over en lang tidsperiode ved romtemperatur. En fast oppløsning oppnås ved å fjerne vannet ved frysetørking.
Claims (3)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat,
karakterisert ved at en vannoppløselig monoester valgt fra raffinose- og sakkarose-monolaurat, -monokaproat, -monomyristat og -monooleat gjøres flytende ved smelting eller ved oppløsning av denne i et vandig medium eller i et løsningsmiddel som er blandbart med vann, og et hovedsakelig vannuoppløselig farmasøytisk aktivt polypeptid oppløses i den oppnådde flytende blanding og den oppnådde oppløsning størknes eventuelt ved avkjøling eller ved fordampning av løsningsmiddelet, og hvis det oppnås en fast oppløsning isoleres denne, og den oppnådde faste oppløsning oppløses eventuelt i et vandig medium eller i et løsnings-middel som er blandbart med vann,
idet anvendelse av ko-oppløseliggjørende midler ikke er nød-vendig .
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det hovedsakelig vann-uoppløselige farmasøytisk aktive polypeptid er et cyklosporin.
3. Anvendelse av en vannoppløselig monoester valgt fra raffinose- og sakkarose-monolaurat, -monokaproat, -monomyristat og -monooleat som et oppløseliggjørende middel for et hovedsakelig vannuoppløselig farmasøytisk aktivt polypeptid, i intravenøst tilførbare klare oppløsninger i et vandig medium eller et løsningsmiddel som er blandbart med vann.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3730909 | 1987-09-15 | ||
| DE3802355 | 1988-01-27 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO884052D0 NO884052D0 (no) | 1988-09-13 |
| NO884052L NO884052L (no) | 1989-03-16 |
| NO179434B true NO179434B (no) | 1996-07-01 |
| NO179434C NO179434C (no) | 1996-10-09 |
Family
ID=25859774
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO884052A NO179434C (no) | 1987-09-15 | 1988-09-13 | Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat, og anvendelse av en vannopplöselig monoester som et solubiliserende middel |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3090666B2 (no) |
| KR (1) | KR0131084B1 (no) |
| AT (1) | AT395819B (no) |
| AU (1) | AU628787B2 (no) |
| BE (1) | BE1001204A5 (no) |
| CA (1) | CA1338775C (no) |
| CH (1) | CH683672A5 (no) |
| DK (1) | DK175132B1 (no) |
| ES (1) | ES2012118A6 (no) |
| FI (1) | FI94837C (no) |
| FR (1) | FR2620336B1 (no) |
| GB (1) | GB2209671B (no) |
| GR (1) | GR1002243B (no) |
| HU (1) | HU205010B (no) |
| IE (1) | IE61195B1 (no) |
| IL (1) | IL87746A (no) |
| IT (1) | IT1224886B (no) |
| LU (1) | LU87335A1 (no) |
| MY (1) | MY103769A (no) |
| NL (1) | NL195094C (no) |
| NO (1) | NO179434C (no) |
| NZ (1) | NZ226163A (no) |
| PT (1) | PT88492B (no) |
| SE (1) | SE503279C2 (no) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6007840A (en) * | 1988-09-16 | 1999-12-28 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| GB2222770B (en) * | 1988-09-16 | 1992-07-29 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
| GR1000466B (el) * | 1989-01-28 | 1992-07-30 | Sandoz Ag | Μεθοδος παρασκευης νεων φαρμακευτικων μορφων κυκλοσπορινης. |
| BE1003009A5 (fr) * | 1989-02-09 | 1991-10-22 | Sandoz Sa | Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de cyclosporines. |
| GB8916901D0 (en) | 1989-07-24 | 1989-09-06 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| US6262022B1 (en) | 1992-06-25 | 2001-07-17 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin as the active agent |
| ES2098739T3 (es) | 1992-05-13 | 1997-05-01 | Sandoz Ltd | Composiciones oftalmicas conteniendo una cyclosporin. |
| EP0589843B1 (en) | 1992-09-25 | 2001-11-28 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
| ATE398448T1 (de) * | 1993-09-28 | 2008-07-15 | Scherer Gmbh R P | Herstellung von weichgelatinekapseln |
| RU2158601C2 (ru) | 1994-11-03 | 2000-11-10 | Новартис Аг | Новые лекарственные формы циклоспорина для орального применения с простым составом и высокой биодоступностью и способ их получения |
| US5827822A (en) * | 1996-03-25 | 1998-10-27 | Sangstat Medical Corporation | Cyclosporin a formulations as nanoparticles |
| US5962019A (en) * | 1995-08-25 | 1999-10-05 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| US5766629A (en) * | 1995-08-25 | 1998-06-16 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| US5834017A (en) * | 1995-08-25 | 1998-11-10 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclopsporin formulations |
| DE19544507B4 (de) | 1995-11-29 | 2007-11-15 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende Präparate |
| TW414696B (en) * | 1996-07-01 | 2000-12-11 | Mitsubishi Kagaku Foods Kk | Anti-bacteria agent |
| NZ336900A (en) | 1997-01-30 | 2001-06-29 | Novartis Ag | Hard gelatine capsules containing pharmaceutical compositions comprising cyclosporin A and being substantially free of any oil |
| GB2326337A (en) * | 1997-06-20 | 1998-12-23 | Phares Pharma Holland | Homogeneous lipid compositions for drug delivery |
| US7732404B2 (en) | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
| EP1558215A4 (en) * | 2003-10-14 | 2007-09-12 | Wockhardt Ltd | STERILE GELIFYING AGENTS |
| JP5422871B2 (ja) * | 2006-10-24 | 2014-02-19 | 不二製油株式会社 | イソフラボン類組成物 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE624258A (no) * | 1961-10-31 | |||
| GB1134878A (en) * | 1966-05-12 | 1968-11-27 | Suga Kazuo | Improvements in and relating to oryzanol solutions and compositions |
| FR5986M (no) * | 1966-11-22 | 1968-06-21 | ||
| BE787842A (fr) * | 1971-08-25 | 1972-12-18 | Sumito Chemical Cy Ltd | Procede de preparation d'une suspension aqueuse de cristaux stables du type non beta d'esters d'acides gras superieurs du chloramphenicol |
| JPS53107408A (en) * | 1977-02-28 | 1978-09-19 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Micellar preparation for rectal infusion |
| FI65914C (fi) * | 1978-03-07 | 1984-08-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a |
| JPS57128634A (en) * | 1981-02-03 | 1982-08-10 | Eisai Co Ltd | Elastase-containing compound increasing absorption |
| EP0179583A1 (en) * | 1984-10-04 | 1986-04-30 | Merck & Co. Inc. | A system for enhancing the water dissolution rate and solubility of poorly soluble drugs |
| JPS61280435A (ja) * | 1985-04-04 | 1986-12-11 | Kanji Takada | サイクロスポリン類のリンパ指向性製剤 |
-
1988
- 1988-09-01 HU HU884518A patent/HU205010B/hu unknown
- 1988-09-12 LU LU87335A patent/LU87335A1/xx unknown
- 1988-09-12 BE BE8801044A patent/BE1001204A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-09-12 FR FR888811953A patent/FR2620336B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-12 CH CH3398/88A patent/CH683672A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-13 NO NO884052A patent/NO179434C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-09-13 IE IE277288A patent/IE61195B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-13 CA CA000577214A patent/CA1338775C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-13 PT PT88492A patent/PT88492B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-09-13 FI FI884192A patent/FI94837C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-09-13 NZ NZ226163A patent/NZ226163A/xx unknown
- 1988-09-13 SE SE8803221A patent/SE503279C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-09-13 GB GB8821443A patent/GB2209671B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-13 AU AU22172/88A patent/AU628787B2/en not_active Expired
- 1988-09-14 GR GR880100602A patent/GR1002243B/el not_active IP Right Cessation
- 1988-09-14 IL IL87746A patent/IL87746A/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1988-09-14 KR KR1019880011874A patent/KR0131084B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-09-14 IT IT8848349A patent/IT1224886B/it active
- 1988-09-14 MY MYPI88001027A patent/MY103769A/en unknown
- 1988-09-14 DK DK198805111A patent/DK175132B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-09-14 AT AT0224988A patent/AT395819B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-14 JP JP63231396A patent/JP3090666B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-15 NL NL8802275A patent/NL195094C/nl not_active IP Right Cessation
- 1988-09-15 ES ES8802831A patent/ES2012118A6/es not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5756450A (en) | Water soluble monoesters as solubilisers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients and novel cyclosporin galenic forms | |
| NO179434B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat, og anvendelse av en vannopplöselig monoester som et solubiliserende middel | |
| NL195028C (nl) | Cyclosporinebevattend farmaceutisch preparaat. | |
| NO180362B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av cyklosporinholdige preparater | |
| KR100188305B1 (ko) | 신규의 시클로스포린 결정 형태, 이것의 제조 방법 및 이것을 함유한 약학 조성물 및 그 용도 | |
| JP2001505928A (ja) | シクロスポリン及び陰イオン性界面活性剤を含む固体医薬組成物 | |
| BG62955B1 (bg) | Лекарствени форми на циклоспорин за орално прилагане с висока биоактивност и метод за получаванетоим | |
| US6187747B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin | |
| EP0985412B1 (en) | Cyclosporin compositions | |
| US6008191A (en) | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin | |
| EP1151755B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporin as active ingredient | |
| JP2942556B2 (ja) | シクロスポリンを含有する新規組成物 | |
| US6346511B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin | |
| WO2010141068A1 (en) | Opthalmic compositions of cyclosporin | |
| KR0173349B1 (ko) | 사이클로스포린-함유 고체 분산체 조성물 | |
| DE3830494A1 (de) | Wasserloesliche monoester als solubilisatoren fuer pharmakologische wirkstoffe und pharmazeutische hilfsstoffe | |
| KR100256007B1 (ko) | 사이클로스포린을 함유하는 약학 조성물 | |
| HU212727B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions in form of microemulsion-prae-concentrate or microemulsion containing cyclosporin(s) as active component |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |