JP3090666B2 - 薬理活性化合物および医薬賦形剤用可溶化剤としての水溶性モノエステル類 - Google Patents
薬理活性化合物および医薬賦形剤用可溶化剤としての水溶性モノエステル類Info
- Publication number
- JP3090666B2 JP3090666B2 JP63231396A JP23139688A JP3090666B2 JP 3090666 B2 JP3090666 B2 JP 3090666B2 JP 63231396 A JP63231396 A JP 63231396A JP 23139688 A JP23139688 A JP 23139688A JP 3090666 B2 JP3090666 B2 JP 3090666B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cyclosporin
- water
- solution
- solid solution
- monolaurate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
である。
リエチレングリコール、エタノール、グリセリンまたは
1,2−プロピレングリコールを用いた静脈内適用可能溶
液における医薬活性化合物の可溶化剤としての飽和また
は不飽和(C6−18)脂肪酸とポリオール、好ましくはサ
ッカリド(糖類)の水溶性モノエステルの使用に関す
る。
温で水に対する溶解度が少なくとも3.3%であることを
意味する。すなわちこの明細書で定義されている水溶性
モノエステル類は、水30ml当たり少なくとも1gの量のモ
ノエステルが室温で水に溶解し得る場合のモノエステル
類である。
構成される液相を含む系、および液相がさらに水混和性
溶媒(例えば前記の溶媒)を含有または成分とする系を
包含するものと理解すべきである。好ましい水性媒質
は、液相が少なくとも75重量%、好ましくは少なくとも
90重量%、特に少なくとも95重量%の水を含む場合であ
る。] この発明は、前記モノエステルおよび実質的に水不溶
性の医薬活性ポリペプチド、特にシクロペプチド、好ま
しくはサイクロスポリン(cyclosporin)の組合わせを
提供する。
溶解度が1%以下の場合を意味する。すなわち前記の実
質的に水不溶性ポリペプチド類は、室温でこれを1g溶解
させるために少なくとも100mlの水を必要とするポリペ
プチド類である。好ましくはこの語は、例えば室温での
水に対する溶解度が0.1%以下、特に0.01%以下、例え
ば約0.004%以下であるポリペプチド物質に適用され
る。] [先行技術および発明の態様] 上記モノエステル類は一般的に公知である。イギリス
国特許第1134878号からは、注射または経口投与用の特
定非ポリペプチド薬剤、例えば3−メトキシ−4−ヒド
ロキシ桂皮酸のトリテルペンアルコールエステル溶液を
安定化するための可溶化剤として同じカテゴリーに属す
る水溶性ラフィノースモノエステル類の使用も知られて
いる。しかしながら、これは満足すべき安定性のある溶
液を確保するには多量の他の数種の賦形剤(共可溶化
剤)を要するという重要な特徴を伴う(5頁、2−18行
参照)。従って、使用された薬剤に対して適用されたモ
ノエステルは単独では満足すべき可溶化剤ではなかった
ことになる。さらに、サッカロースモノエステル類は使
用薬剤に対して可溶化剤としては全く適当ではないと思
われた(2頁、70−73行参照)。得られた生成物は例え
ば皮内注射には適しているが、静脈内注射には適当では
なかった(8頁、2欄、3−4行)。驚くべきことに、
この発明による液体製剤の場合は静脈内注射に適してい
る。
ン性可溶化剤(エステル類およびエーテル類)を用いた
活性物質の分解に対する腫よう壊死因子(TNF)を含有
する例えば注射可能な液体の安定化に関して記載してい
る。実施例では特にソルビタンモノパルミテートおよび
ソルビタンオレエートを含めて多くのポリオキシエチレ
ン誘導体が記載されている。殆どの可溶化剤はそれ自体
水溶性ではないため、静脈内注射は不可能である。特に
前述の通りソルビタンエステル類は水溶性ではない。こ
の場合もまた、共可溶化剤の使用を要する(3頁、16−
22行参照)。この発明によると、それらの賦形剤は不要
である。
分に付随的に記述されており、モノパルミチン酸および
モノステアリン酸エステル類のみが明細書に記載されて
いる(4頁11行)。これらの化合物も、水溶性であるこ
とを要するというこの発明の必要条件を満たしていな
い。医薬活性ポリペプチド類の水溶性の改良を目的とす
る水溶性モノエステルの使用はどこにも提案されていな
い。
剤、特に一般的にサッカロースモノエステル類(2頁53
行)および具体的にサッカロースモノパルミテート(2
頁53行)および薬剤、例えば蛋白質またはインシュリン
(2頁24行)から成る混合物を開示している。開示され
た可溶化剤(サッカロースモノパルミテートは水溶性で
はない)は、経口適用後に吸収されにくい薬剤の吸収の
改良に使用される。薬剤自体が既に比較的水溶性良好で
あるため(1頁17−21行および2頁19−20行参照)、水
溶液製造における可溶化剤としてのエステル類の使用に
ついては示されていない。得られた水性混合物は溶液で
はなく(1頁33−39行)、分散液(2頁3行および2頁
63行−3頁4行)であり、直腸経路には適するが静脈内
適用には向かない。
イクロスポリン水性分散液の製法を開示している。適用
されるモノエステル類は殆ど水溶性可溶化剤ではない
(例、サッカロースモノパルミテート、サッカロースモ
ノステアレートまたはソルビタン脂肪酸エステル)。サ
ッカロースモノオレエートもまた使用されたが、このエ
ステルでは澄んだ溶液は得られないことが判った。
およびシクロスポリン(Ciclosporine)の分散液を超音
波処理することにより経口液体製剤を製造する。得られ
た分散液の静脈内投与における使用については記載され
ていない。水中0.35%のシクロスポリンを含有する(3.
5mg/ml)分散液の場合、0.2%モノエステル濃度が用い
られる。この発明によると、水溶性サッカロースモノラ
ウレートの2.3%水溶液を用いて0.35重量%のシクロス
ポリンを含有する溶液を得ることが可能である。
カロースモノラウレートまたはラフィノースモノラウレ
ートの組合わせを含む医薬組成物を提供する。それらの
組成物は所望により実質的に水不溶性の医薬用賦形剤を
含有し得る。そのような賦形剤には、例えばベンゼン誘
導体、例えばp−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルが
ある。
性、特に実質的に水不溶性の医薬活性化合物を含む固溶
体を提供する。
された場合にしばしば生物学的利用能の喪失を被る。こ
の理由は、胃腸系の水性媒質におけるそれらの溶解速度
が不充分で、かなりの量が未溶解形態のまま体内から排
出されるためである。
より、あらゆる希釈程度でも沈澱を形成することなく安
定している溶液を提供し、さらに医薬的に許容され得る
水溶性賦形剤の発見は困難である。液体ガレヌス製剤形
態であって、製薬的および医学的見地から満足すべきも
ので、特に実質的に水不溶性のポリペプチド類、特にシ
クロペプチド類、例えばサイクロスポリン類を含むもの
は、長い間捜し求められてきた。商業的に入手可能な形
態で使用される賦形剤は舌に不快なものであるか、また
はアナフィラキシー・ショックの危険を伴う。エチレン
オキシド単位を含む界面活性剤またはアミンもしくはア
ミド構造を有する界面活性剤は、製薬的または医学的見
地から許容され得ない。
和(C6−18)脂肪酸とポリオール、特にサッカリドの水
溶性モノエステルが、特に医薬活性で実質的に水不溶性
の化合物に非常に適した可溶化剤であることが判った。
さらに前記モノエステルは、医薬活性化合物との固溶体
を形成することが観察された。これらのモノエステル類
は活性化合物を充分に溶解し得る。水または他の水性媒
質を加えることにより、活性化合物が容易に生物学的利
用可能である水性ミセル溶液が得られる。活性化合物は
完全にコロイド溶液に可溶化される。
とポリオール、特にサッカリドの水溶性モノエステル中
にポリペプチド薬剤、特に実質的に水不溶性のポリペプ
チド薬剤を含む固溶体を提供する。前記エステル中の脂
肪酸残基は例えばヒドロキシルにより置換され得る。
の固溶体において不可欠なものではない。使用される可
溶化剤は、製薬的または医学的に難点のあるエチレンオ
キシド、アミンまたはアミド構造単位を含まない。
溶性の医薬活性剤、例えばポリペプチド、例えばサイク
ロスポリン(すなわち溶解または分散相)が完全または
実質的に完全に分子分布で存在するか、または水溶性脂
肪酸エステル(すなわち溶媒または連続相)および水不
溶性の医薬活性剤が各々完全または実質的完全に無定形
状態である(例えばX線構造分析により証明可能)固溶
体を得ることが可能である。上記基準を満たす固溶体が
好ましい。
類はそれら自体医薬的に許容し得るものである。
エステル類は、ジサッカリド類、例えばマルトースまた
は特にサッカロースおよびトリサッカリド類、例えばラ
フィノースのモノエステル類である。グルコース、フル
クトースおよび/またはガラクトース単位を含むサッカ
リド類が好ましい。
類は、好ましくはカプロン酸(C6)、カプリル酸
(C8)、カプリン酸(C10)、ラウリン酸(C12)、ミリ
スチン酸(C14)、パルミチン酸(C16)、オレイン酸
(C18)、リシノール酸(C18)または12−ヒドロキシス
テアリン酸(C18)エステル類である。
類において、酸部分の親油性は、その長さの選択によ
り、ポリオール、例えばサッカリド部分の親水性と均衡
を維持する。好ましくは(C6−14)酸残基をジサッカリ
ドと結合し、(C8−18)酸残基をトリサッカリドと結合
する。
も10である。適当な脂肪酸エステル類は、特にサッカロ
ースモノカプロエート、サッカロースモノラウレート、
サッカロースモノミリステート、サッカロースモノオレ
エートおよびサッカロースモノリシノレエート、ラフィ
ノースモノカプロエート、ラフィノースモノラウレー
ト、ラフィノースモノミリステート、ラフィノースモノ
パルミテートおよびラフィノースモノオレエートであ
る。サッカロースモノラウレートおよびラフィノースモ
ノラウレートが特に好ましい。
類のモノエステル成分は、好ましくは少なくとも80重量
%、さらに好ましくは少なくとも90重量%である。すな
わち前記脂肪酸エステル類は好ましくは20%未満、さら
に好ましくは10%未満のジ−またはポリ−エステル不純
物を含有する。エステル類は自体公知の方法、例えば
「ジャーナル・オブ・ザ・ソサエティー・オブ・コスメ
ティック・ケミスツ」(Journal of the Society of Co
smetic Chemists)(1956年)7巻249−255頁に記載さ
れた方法で製造され得、好ましくは最大限のモノエステ
ル成分を得るためにカラムクロマトグラフィーにより精
製される。
または好ましくは実質的に水不溶性であり、例えば未満
に対して0.1g/100ml未満の溶解度を有するプロカゾン
(=1−イソプロピル−7−メチル−4−フェニル−2
(1H)−キナゾリノン)、キサンチン誘導体、例えばテ
オフィリン、3環式化合物、例えば3環式抗うつ剤また
は例えばケトチフェン、アズレン誘導体、例えばグアイ
アズレン、またはステロイド類、例えばプレドニゾンで
ある。
合わせた実質的に水不溶性の薬剤と同程度に有利である
ため(それらの生物学的利用能は改善されるため)、こ
の発明の固溶体に含まれる。
薬活性化合物は、ポリペプチド類、特に500〜10000、例
えば500〜1500の分子量を有する実質的に水不溶性のポ
リペプチド類である。
サイクロスポリン類、特に水に対する溶解度が0.004g/1
00ml未満であるシクロスポリンが属する。
制、抗炎症および抗寄生虫、特に抗原生動物活性を有す
る構造上明確な環状ポリN−メチル化ウンデカペプチド
の種類を包含する。第一に単離されるサイクロスポリン
でその種類の「母体」化合物は、天然菌類中間代謝物シ
クロスポリンであり、これはサイクロスポリンAとして
も知られ、その製法および特性は例えば米国特許第4117
118号に記載されている。
サイクロスポリン類が単離および同定され、さらに多く
の非天然サイクロスポリン類が合成もしくは半合成手段
または修正培養技術の適用により製造されてきた。すな
わち現在サイクロスポリン類が包含する種類はかなり多
く、例えば天然サイクロスポリン類(Thr2)−、(Va
l2)−および(Nva2)−シクロスポリン(それぞれサイ
クロスポリンC、DおよびGとしても知られている)並
びにそれらの様々な半合成誘導体、例えばそれらのジヒ
ドロ誘導体(例、米国特許第4108985号、同第4210581号
および同第4220641号に開示されたもの)、例えば(ジ
ヒドロ−MeBmt1)−(Val2)−シクロスポリン(ジヒド
ロサイクロスポリンDとしても知られている)および他
の天然および人工サイクロスポリン類、例えばヨーロッ
パ特許公開第0058134B1号に開示されたもの、例えば
[(D)−Ser8]−シクロスポリン、イギリス国特許出
願第2115936A号、例えば[O−アセチル−(D)−Se
r8]−シクロスポリン、およびヨーロッパ特許出願第86
810112.2号、例えば[Val]2−[(D)メチルチオ−S
er]3−および[ジヒドロ−MeBmt]1−[Val]2−
[(D)メチルチオ−Sar]3−シクロスポリンを含
む。
この明細書ではシクロスポリン(すなわちサイクロスポ
リンA)の構造を引用することによりこれらを定義す
る。これはまずシクロスポリンに存在する残基とは異な
る分子中の残基を示し、次いでシクロスポリンの語を適
用してシクロスポリン中に存在する残基と一致する残り
の残基の特性を表すことにより行なわれる。シクロスポ
リンは、式(I) [式中、 Aは、式(II) (式中、−x−y−は−CH=CH−(トランス)である)
で示される[N−メチル−(4R)−4−ブタ−2E−エン
−1−イル−4−メチル−(L)−トレオニル]残基
(この残基を−MeBmt−と略す)を表し、 Bはアルファ−アミノ酪酸残基であり、−αABu−と
略す] を有する。従って、(Thr2)−シクロスポリン(サイク
ロスポリンC)は、式(I)[ただし、Aは前記の意味
を有し、Bは−Thr−である]の化合物であり、(ジヒ
ドロ−MeBmt1)−(Val2)−シクロスポリン(ジヒドロ
サイクロスポリンD)は、式(I)[ただし、Aは、上
式(II)(ただし、x−y−はCH2−CH2−およびBは−
Val−である)で示される−ジヒドロ−MeBmt−残基を表
す]の化合物である。] この種類の「母体」化合物として、シクロスポリンは
これまで最も注目されてきた。シクロスポリンに関する
臨床研究の主領域は、免疫抑制剤として特にその臓器移
植、例えば心臓、肺、心肺、肝臓、腎臓、すい臓、骨
髄、皮膚および角膜移植および特に異型臓器移植の受容
者への適用に関するものであった。この分野においてシ
クロスポリンは著しい成果をあげた結果、現在市販さ
れ、臨床で汎用されている。
己免疫要素を含む病因を有する炎症状態、例えば関節炎
(例えばリューマチ様関節炎、進行性慢性関節炎および
変形性関節炎)およびリューマチ性疾患に対するシクロ
スポリンの適用性は非常い高いため、インビトロ、動物
モデルおよび臨床試験における報告および結果は文献に
広く記載されている。シクロスポリン療法が提案または
適用される具体的な自己免疫疾患としては、自己免疫血
液疾患(例えば溶血性貧血、再生不能性貧血、先天性形
成不良性貧血および特発性血小板減少症を含む)、全身
性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、硬皮症、ウェゲネ
ル肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力
症、乾せん、スティーブン−ジョンソン症候群、特発性
スプルー、自己免疫炎症性腸疾患(例えば潰瘍性大腸炎
およびクローン病をむ)、内分泌性眼病、グレーブズ
病、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝
硬変、一次性若年型糖尿病(真性糖尿病I型)、ブドウ
膜炎(前部および後部)、結膜炎(例、角結膜炎例えば
春季角結膜炎および乾燥性角結膜炎)、間質性肺線維
症、乾せん性関節炎および糸球体腎炎(例えば特発性ネ
フローゼ症候群または微細病変ネフロパシーを含む、ネ
フローゼ症候群を伴う場合および伴わない場合)が挙げ
られる。
よび住血吸虫症の処置を含めて提案された可能な用途を
有する抗寄生虫、特に抗原生動物剤としての有望な適用
可能性であった。
理学的用途を呈し、前述の適応症における適用に関する
様々な提案が文献に広く記載されている。
標名で市販されている)の投与量は、個々の対象により
かなり変化し、また処置すべき状態並びに治療経過およ
び付随治療の使用により異なる。一般に、HPLC(高速液
体クロマトグラフィー)、RIA(放射線免疫検定法)ま
たは均等な血液レベル検定法により投与量をモニター
し、個々の対象における投与量を調節して所望の血清レ
ベルを維持する。普通、経口投与量は治療開始時には10
または15−20mg/kg/日から出発し、3/5−10mg/kg/日に
減らされる。静脈内注入の場合、治療開始時には約3−
5mg/kg/日で出発し、維持療法(例えば拒絶発症の場合
に注入が必要とされる)において約2−3mg/kg/日に減
らされる。
量%、特に少なくとも10重量%の医薬活性、実質的に水
不溶性の医薬活性化合物を含有する。
の固溶体は、エステルおよびサイクロスポリンの合計重
量を基礎として好ましくは30重量%以下のサイクロスポ
リンを含有する。単に適用される療法に応じて最低濃度
を決定するが、1重量%未満にすべきではない。
ラウレート中にサイクロスポリンを含有する固溶体が好
ましい。第一に16%以下のサイクロスポリンを含有する
純粋なモノエステル固溶体、第二に13.5%以下のサイク
ロスポリンを含有するモノエステル固溶体が好ましい。
それらはサイクロスポリン沈澱を形成することなく水で
希釈され得るからである。一般に可能な限り高濃度を使
用するのが好ましい。
成分として使用され得る。すなわち別の態様において、
この発明はまた、この明細書に記載または定義されてい
る固溶体を含有する医薬組成物を提供する。
例えばこの発明による固溶体を含有する経口投与用単位
用量形態、例えば錠剤、カプセル等を含む。これらの組
成物は、常套技術に従い、例えば固溶体を適当に形成さ
せるか、または固溶体を粉砕もしくはミリングし、得ら
れた粒子、例えば微粒子状生成物を所望により他の成
分、例えば充填剤、担体、希釈剤等と一緒に混合して錠
剤化またはカプセルに仕込むことにより製造され得る。
用量形態、例えばペレットおよびか粒剤、例えば皮膚ま
たは目に適用する局所用量形態、例えばクリーム、ゲ
ル、軟膏等および直腸用量形態、例えば坐剤の製造にお
いても同様に使用され得る。
リンを含有する前述の経口単位用量形態は、1単位用量
当たり好適には20〜250、好ましくは25〜100、例えば約
50mgのサイクロスポリンを含有する。これらの組成物に
おける水溶性脂肪酸エステル対サイクロスポリンの割合
は、好適には10:0.5〜10:3.0、特に10:1.0〜10:2.0、例
えば約10:1.2〜10:1.6重量部のオーダーである。
する仕組みの用量形態、例えば前記固溶体を含有する
か、これを成分とする注入濃厚液(静脈内投与に適した
水性注入媒質、例えば生理食塩水に溶かす)、および摂
取前に水性媒質に溶かす形の製剤、例えばドリンク剤等
を含む。溶解を促すため、これらの組成物は、好ましく
は粒子、特に微粒子形態の固溶体を所望により他の賦形
剤または添加剤と共に含有する。これらの組成物が活性
成分としてサイクロスポリンを含む場合、エステル対サ
イクロスポリンの割合は、好適には単位経口用量形態に
関して前述した割合と同じである。
小瓶等に入れるのが好都合である。
した溶液は混濁または沈澱を伴わずに任意の所望の濃度
にさらに希釈され得る。高濃度では粘稠性の増加が観察
される。さらに希釈すると、澄んだミセル溶液が生成す
る。それらの溶液もまた新規であり、この発明の一部を
形成する。
載または定義された固溶体を水性媒質または水混和性溶
媒に溶解することにより得られる溶液、並びに水性媒質
または水混和性溶媒中に実質的に水不溶性の医薬活性ポ
リペプチドおよび(前記ペプチドの可溶化剤として)飽
和もしくは不飽和(C6−18)脂肪酸とポリオールの水溶
性モノエステルを含む溶液を提供する。
混合することにより前記液状溶液が形成される場合、活
性化合物の液状溶液(特に高濃度)は激しい攪はん後の
み可能である。このため、最も簡単な方法として、最初
モノエステルに固体活性化合物を含む溶液を製造する
と、その後問題無く水による希釈が実施され得る。液化
モノエステルに活性化合物を溶解し、続いて得られた混
合物を水で希釈する(所望により熱エタノールによる中
間処理後)方法は、イギリス国特許第1134878号に開示
されている(3頁、22−32行および6頁34−39行)。し
かしながら、中間冷却を実施すること、および固溶体が
形成されることは示されていない。
または実質的に透明もしくは完全である。医薬活性成
分、例えば実質的に水不溶性のペプチド成分は、好まし
くは真の溶液に完全または実質的に完全に存在する。こ
の発明の溶液は、コロイド状または他の会合もしくは粒
子形態の医薬活性成分を全く含まないか、または実質的
に含まない。超遠心分離において沈澱または沈積を形成
しないことにより明らかであるが、それらは全くまたは
実質的に混濁または曇りを呈しない。
外の成分を含むか、またはこれと共存し得る。それらは
また例えば水混和性成分を混入し得る。同様にそれらの
溶液は、例えば経口投与用溶液の場合における、他の非
水溶性の、例えばコロイド成分が例えば分散液に存在し
ている溶液、香味料等も含む。静脈内投与を目的とする
場合、この発明による溶液は、好ましくは静脈内投与可
能な水性媒質、例えば等張食塩水中に活性成分および脂
肪酸成分を含有し、水不溶性添加剤については完全また
は実質的に含有しない。またこの発明による液状溶液
は、眼用製剤(例、点眼液)としてまたはその成分とし
て使用され得る。
義された水性媒質中に溶液を含む医薬組成物(例えば静
脈内、経口または眼科投与用)を提供する。
頬、舌、眼、皮膚、皮内、経皮、ちつまたは直腸経路に
よる使用に関する。可溶化溶液はさらに非経口的に適用
され得る。
用から誘導された水溶液は、クレモフォー(商標)EL、
ポリオキシエチル化ひまし油の存在下在来の静脈内シク
ロスポリン注入濃厚液(アルコール中)、または経口溶
液(オリーブ油中)に代わるものとして使用可能である
(これらはシクロスポリンに関する公知技術である)。
ラフィノース・モノラウレート含有水溶液と前述のクレ
モフォー(商標)EL含有シクロスポリン注入濃厚液との
比較試験(いぬにこれらの溶液による静脈内注射を行
う)では、シクロスポリン血しょうレベルの差異は示さ
れなかった。これは、活性化合物の体内分布が同じであ
ることを意味する。第1図では濃度をng/mlおよび時間
tを時間数として表す。曲線1は、サッカロース・モノ
ラウレート溶液、曲線2はラフィノース・モノラウレー
ト溶液および曲線3は市販されている溶液を表す。
液と市販の溶液(オリーブ油中)との比較試験(これら
の溶液をラットに経口投与した)の結果、この発明によ
る溶液について26%の生物学的利用能の改善が見出され
た。
ステル中水溶性医薬活性化合物から成る固溶体を提供す
る。このタイプの薬剤の場合でも生物学的利用能の改善
が達成される。
を一緒に液体溶媒に溶かし、得られた混合物から溶媒を
揮発させる方法で実施される。
性溶媒としては水または好ましくはエタノールを使用す
る。水を使用する場合、好ましくは凍結乾燥により揮発
させる。またこの発明は、活性化合物およびモノエステ
ルを一緒に揮発性溶媒に溶かし、溶媒を揮発させ、得ら
れた固溶体を回収することを含む固溶体の製造方法を提
供する。
し、融解物に活性化合物を溶かし、冷却により凝固さ
せ、得られた固溶体を回収することを含む方法を提供す
る。例えば滑沢、増粘または染色を目的とする追加の医
薬用賦形剤が固溶体に添加され得る。実質的に水不溶性
の賦形剤はモノエステルの影響下で可溶化され、これも
また固溶体に混入され得る。
は、固溶体が形成され、アンプルに充填される前に抗微
生物処置が可能である。固溶体が2番目に記載した方法
に従い液化温度を上昇させることにより形成される場
合、抗微生物処置は容易に製造工程に統合され得る。
エステルの最大可溶化能力以下の範囲で変化し得る。
いて広く流通している賦形剤であり、容易に生物分解さ
れ得る。室温で様々なモノエステル濃度におけるシクロ
スポリン水溶液に関してモノエステル成分が>80%であ
るモノエステルの可溶化能力は次の通りであった。
%)を第2図に示す。一定比率が示される。すなわちシ
クロスポリン固溶体は食塩水により所望のあらゆる程度
に希釈され得、薬剤化合物の不安定化および沈澱を伴わ
ず、溶液がオパールのような光彩を放つこともない。
が100:16の場合にシクロスポリンの最大濃縮水溶液が生
成され得ることが判る。
の水性媒質を用いた固溶体または溶液、および医薬活性
物質による処置を必要とする対象における前記物質を用
いる治療の実施方法であって、活性成分として前記物質
を含有する前述の水性媒質を用いた固溶体または溶液の
治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
水性媒質中におけるこの発明の固溶体および溶液が適用
されるものして、この発明は、 a)炎症状態の処置または寄生虫疾患の処置を目的とす
る免疫抑制剤としての用途、例えば、サイクロスポリン
類、例えばシクロスポリン療法に関連して前述した疾患
もしくは状態における用途、および b)免疫抑制、抗炎症または抗寄生虫処置方法、例え
ば、サイクロスポリン類、例えばシクロスポリン療法に
関連して前述した特定の疾患もしくは状態の処置方法で
あって、その免疫抑制、抗炎症または抗寄生虫有効量の
使用を含む方法を提供する。
溶液の全成分は、それら自体例えば静脈内投与に関して
医薬的に許容し得、静脈内適用可能なものである。
テル含有量が>80%であることから、ミツビシカセイ・
フード・コーポレーション(日本、東京104)の商業的
に入手可能な製品L−1695である。その製品はHLB値が
少なくとも12.3である。ラウリルエステル残基の純度は
約95%である。融点は約35℃であり、分解温度は約235
℃である。0.1重量%の量のモノエステルを含有する水
溶液の表面張力は25℃で約72.0ダイン/cmである。
クロスポリン160mgを20mlのエタノールに溶かし、溶媒
を回転蒸発器で濃縮すると、所望の固溶体が生成する。
モノエステルは吸湿性であるため残留物を乾燥条件下乳
鉢で微粉状にする。
gのシクロスポリンと混合し、混合物を攪はんしながら1
50℃に加熱する。得られた透明溶液を室温に冷却して所
望の固溶体を得、次いでこれを実施例1の記載と同様に
処理する。
00mgおよびプロカゾン(バイアリゾン(Biarison)、商
標)30mgを20mlの100%エタノールに溶かし、溶媒を回
転蒸発器で完全に蒸発させると、所望の固溶体が生成す
る。残留物を乳鉢で微粉末に砕き、滑沢剤としてステア
リン酸マグネシウム10mgと混合する。
用いることにより同様の固溶体が得られる。
造され得る。
mgのラフィノースモノオレエート(モノエステル成分>
80%)中にシクロスポリンを含有する固溶体を蒸発濃縮
方法により製造する。ラフィノースモノラウレートには
135mgのシクロスポリンおよびラフィノースモノオレエ
ートには200mgのシクロスポリンが溶解され得る。得ら
れた固溶体は完全に水溶性である。
成分>80%)および320mgのシクロスポリンを、10重量
%のエタノールを含む水溶液50mlに溶かし、液状ミセル
溶液を注射用アンプルに仕込み、無菌条件下凍結乾燥す
る。こうして得られた固溶体(アンプル中)は0.9%NaC
l含有水溶液中で振ることにより30秒以内に溶解し、透
明な溶液を製品として生成し得る。
mgの水不含有くえん酸および150mgの重炭酸ナトリウム
と混合し、混合物を圧縮成形する。こうして得られた発
泡性錠剤は50mgのシクロスポリンを含有し、残基を脱離
することなく水に2.5分以内に溶解する。得られた溶液
は経口投与可能であるため、例えば、1回または数回の
用量、例えば1日2〜4回の投与による有効なシクロス
ポリン療法を可能にする。
い製造された固溶体181.25mgを198.75mgの粘稠性液体パ
ラフィンと攪はんしながら混合し、ゼラチン硬カプセル
中に仕込む。得られた経口単位用量形態からのシクロス
ポリンの放出速度(水中)を37℃で測定する。
ル成分>80%)および30mgのプロカゾン(バイアリゾ
ン、商標)を蒸発濃縮方法に従い処理して固溶体を生成
させる。粉末を1.0gの固形脂肪Ph.Eur.により成形して
坐剤とすることにより、吸湿性を低下させる。
性)ミセル溶液に変換し、経口または静脈内適用の場合
は一般的に40〜2000mgの量のシクロスポリンに相当する
投与量を用いる。この範囲内において経口適用の場合に
は高用量および静脈内適用の場合には低用量とする。
ラウレート含有(モノエステル量>80重量%)等張水溶
液1mlに可溶化する。この溶液は病変部内注射による乾
せんの処置に使用される。繰り返し注射が乾せんの処置
には有効である。
レート1000mgおよびシクロスポリン160mgを、16mlの1,2
−プロピレングリコールおよび91mlの蒸留水から成る液
体混合物に溶かし、ろ過により殺菌し、注射用アンプル
に満たす。可溶化溶液1mlに対し1.5mgのシクロスポリン
用量は平均用量範囲に対応し、通常の50mg/mlのシクロ
スポリン注入濃厚液に対して1.33の比率の希釈に相当す
る。
香酸メチルエステル、実質的に水不溶性の医薬活性化合
物としてプロカゾン(バイアリゾン、商標)およびプロ
ゲステロンを用いて、モノエステル成分>80%のサッカ
ロースモノラウレートにより透明な可溶化溶液を製造す
る。可溶化質の水溶液(10重量%)において、1ml当た
り8mgのp−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル、3mgの
プロカゾンおよび3mgのプロゲステロンが可溶化され得
る。可溶化溶液は室温で長い期間に亙り安定している。
凍結乾燥で水を除去することにより固溶体が得られる。
ート溶液(曲線1)、シクロスポリン−ラフイノース・
モノラウレート溶液(曲線2)および市販品(曲線3)
をいぬに静注したときの血しょうレベルを示すグラフで
ある。第2図は、シクロスポリンに関するサッカロース
・モノラウレートの可溶化能力と濃度の関係を示すグラ
フである。
Claims (11)
- 【請求項1】サッカロース・モノラウレートおよびラフ
ィノース・モノラウレートから選択された少なくとも1
種のエステルにより溶解化されたサイクロスポリン(Cy
closporin)を含む、医薬組成物。 - 【請求項2】サイクロスポリンがサッカロース・モノラ
ウレートにより溶解化されている、請求項1記載の医薬
組成物。 - 【請求項3】サイクロスポリンがラフィノース・モノラ
ウレートにより溶解化されている、請求項1記載の医薬
組成物。 - 【請求項4】サイクロスポリンの含量がエステルとサイ
クロスポリンの総重量を基本にして7から30重量%であ
る、請求項1から3のいずれかに記載の医薬組成物。 - 【請求項5】サイクロスポリンがサイクロスポリンAで
ある、請求項1から4のいずれかに記載の医薬組成物。 - 【請求項6】サッカロース・モノラウレートまたはラフ
ィノース・モノラウレート中のサイクロスポリンの固溶
体。 - 【請求項7】サイクロスポリンがサッカロース・モノラ
ウレート中の固溶体である、請求項6記載の固溶体。 - 【請求項8】サイクロスポリンがラフィノース・モノラ
ウレート中の固溶体である、請求項6記載の固溶体。 - 【請求項9】サイクロスポリンの含量がエステルとサイ
クロスポリンの総重量を基本にして7から30重量%であ
る、請求項6から8のいずれかに記載の固溶体。 - 【請求項10】サイクロスポリンがサイクロスポリンA
である、請求項6から8のいずれかに記載の固溶体。 - 【請求項11】請求項6〜10のいずれか記載の固溶体の
製造方法であって、 1)揮発性溶媒にサイクロスポリンおよびサッカロース
・モノラウレートおよびラフィノース・モノラウレート
から選択された少なくとも1種のエステルを溶かして溶
媒を揮発させるか、または 2)サッカロース・モノラウレートおよびラフィノース
・モノラウレートから選択された少なくとも1種のエス
テルを融解により液化し、得られた融解物にサイクロス
ポリンを溶かし、得られた溶液を冷却により固化し、 得られた固溶体を回収することを含む方法。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3730909 | 1987-09-15 | ||
DE3802355.5 | 1988-01-27 | ||
DE3730909.9 | 1988-01-27 | ||
DE3802355 | 1988-01-27 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01151526A JPH01151526A (ja) | 1989-06-14 |
JP3090666B2 true JP3090666B2 (ja) | 2000-09-25 |
Family
ID=25859774
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63231396A Expired - Lifetime JP3090666B2 (ja) | 1987-09-15 | 1988-09-14 | 薬理活性化合物および医薬賦形剤用可溶化剤としての水溶性モノエステル類 |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3090666B2 (ja) |
KR (1) | KR0131084B1 (ja) |
AT (1) | AT395819B (ja) |
AU (1) | AU628787B2 (ja) |
BE (1) | BE1001204A5 (ja) |
CA (1) | CA1338775C (ja) |
CH (1) | CH683672A5 (ja) |
DK (1) | DK175132B1 (ja) |
ES (1) | ES2012118A6 (ja) |
FI (1) | FI94837C (ja) |
FR (1) | FR2620336B1 (ja) |
GB (1) | GB2209671B (ja) |
GR (1) | GR1002243B (ja) |
HU (1) | HU205010B (ja) |
IE (1) | IE61195B1 (ja) |
IL (1) | IL87746A (ja) |
IT (1) | IT1224886B (ja) |
LU (1) | LU87335A1 (ja) |
MY (1) | MY103769A (ja) |
NL (1) | NL195094C (ja) |
NO (1) | NO179434C (ja) |
NZ (1) | NZ226163A (ja) |
PT (1) | PT88492B (ja) |
SE (1) | SE503279C2 (ja) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2222770B (en) * | 1988-09-16 | 1992-07-29 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
US6007840A (en) * | 1988-09-16 | 1999-12-28 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
GR1000466B (el) * | 1989-01-28 | 1992-07-30 | Sandoz Ag | Μεθοδος παρασκευης νεων φαρμακευτικων μορφων κυκλοσπορινης. |
CH679277A5 (ja) * | 1989-02-09 | 1992-01-31 | Sandoz Ag | |
GB8916901D0 (en) | 1989-07-24 | 1989-09-06 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
US6262022B1 (en) | 1992-06-25 | 2001-07-17 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin as the active agent |
SG45449A1 (en) | 1992-05-13 | 1998-01-16 | Sandoz Ltd | Ophthalmic compositions |
ES2168271T3 (es) | 1992-09-25 | 2002-06-16 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas que contienen ciclosporinas. |
DE69426408T2 (de) | 1993-09-28 | 2001-07-12 | Scherer Gmbh R P | Herstellung von Weichgelatinekapseln |
PT789580E (pt) | 1994-11-03 | 2002-09-30 | Novartis Ag | Formulacoes de ciclosporina para administracao oral com composicao simples e alta biodisponibilidade e processo para a sua producao |
US5962019A (en) * | 1995-08-25 | 1999-10-05 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
US5766629A (en) * | 1995-08-25 | 1998-06-16 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
US5827822A (en) * | 1996-03-25 | 1998-10-27 | Sangstat Medical Corporation | Cyclosporin a formulations as nanoparticles |
US5834017A (en) * | 1995-08-25 | 1998-11-10 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclopsporin formulations |
DE19549852B4 (de) | 1995-11-29 | 2009-06-04 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende Präparate |
TW414696B (en) * | 1996-07-01 | 2000-12-11 | Mitsubishi Kagaku Foods Kk | Anti-bacteria agent |
CZ295207B6 (cs) | 1997-01-30 | 2005-06-15 | Novartis Ag | Tvrdá želatinová tobolka obsahující cyklosporin A |
GB2326337A (en) * | 1997-06-20 | 1998-12-23 | Phares Pharma Holland | Homogeneous lipid compositions for drug delivery |
US7732404B2 (en) | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
WO2005037252A1 (en) * | 2003-10-14 | 2005-04-28 | Wockhardt Limited | Sterile gelling agents |
JP5422871B2 (ja) * | 2006-10-24 | 2014-02-19 | 不二製油株式会社 | イソフラボン類組成物 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61280435A (ja) * | 1985-04-04 | 1986-12-11 | Kanji Takada | サイクロスポリン類のリンパ指向性製剤 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE624258A (ja) * | 1961-10-31 | |||
GB1134878A (en) * | 1966-05-12 | 1968-11-27 | Suga Kazuo | Improvements in and relating to oryzanol solutions and compositions |
FR5986M (ja) * | 1966-11-22 | 1968-06-21 | ||
BE787842A (fr) * | 1971-08-25 | 1972-12-18 | Sumito Chemical Cy Ltd | Procede de preparation d'une suspension aqueuse de cristaux stables du type non beta d'esters d'acides gras superieurs du chloramphenicol |
JPS53107408A (en) * | 1977-02-28 | 1978-09-19 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Micellar preparation for rectal infusion |
SE445174B (sv) * | 1978-03-07 | 1986-06-09 | Sandoz Ag | Farmaceutisk komposition innehallande en cyklosporin och en berarsubstans |
JPS57128634A (en) * | 1981-02-03 | 1982-08-10 | Eisai Co Ltd | Elastase-containing compound increasing absorption |
EP0179583A1 (en) * | 1984-10-04 | 1986-04-30 | Merck & Co. Inc. | A system for enhancing the water dissolution rate and solubility of poorly soluble drugs |
-
1988
- 1988-09-01 HU HU884518A patent/HU205010B/hu unknown
- 1988-09-12 CH CH3398/88A patent/CH683672A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-12 FR FR888811953A patent/FR2620336B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-12 BE BE8801044A patent/BE1001204A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-09-12 LU LU87335A patent/LU87335A1/xx unknown
- 1988-09-13 IE IE277288A patent/IE61195B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-13 GB GB8821443A patent/GB2209671B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-13 PT PT88492A patent/PT88492B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-09-13 NO NO884052A patent/NO179434C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-09-13 AU AU22172/88A patent/AU628787B2/en not_active Expired
- 1988-09-13 SE SE8803221A patent/SE503279C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-09-13 CA CA000577214A patent/CA1338775C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-13 FI FI884192A patent/FI94837C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-09-13 NZ NZ226163A patent/NZ226163A/xx unknown
- 1988-09-14 AT AT0224988A patent/AT395819B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-14 JP JP63231396A patent/JP3090666B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-14 KR KR1019880011874A patent/KR0131084B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-09-14 IT IT8848349A patent/IT1224886B/it active
- 1988-09-14 MY MYPI88001027A patent/MY103769A/en unknown
- 1988-09-14 DK DK198805111A patent/DK175132B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-09-14 IL IL87746A patent/IL87746A/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1988-09-14 GR GR880100602A patent/GR1002243B/el not_active IP Right Cessation
- 1988-09-15 NL NL8802275A patent/NL195094C/nl not_active IP Right Cessation
- 1988-09-15 ES ES8802831A patent/ES2012118A6/es not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61280435A (ja) * | 1985-04-04 | 1986-12-11 | Kanji Takada | サイクロスポリン類のリンパ指向性製剤 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3090666B2 (ja) | 薬理活性化合物および医薬賦形剤用可溶化剤としての水溶性モノエステル類 | |
US5756450A (en) | Water soluble monoesters as solubilisers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients and novel cyclosporin galenic forms | |
KR100188305B1 (ko) | 신규의 시클로스포린 결정 형태, 이것의 제조 방법 및 이것을 함유한 약학 조성물 및 그 용도 | |
JP4073503B2 (ja) | サイクロスポリンを含有する液体製剤とその調製方法 | |
US5843891A (en) | Pharmaceutical acceptable compositions containing an alcohol and a hydrophobic drug | |
KR100894130B1 (ko) | 사이클로스포린을 함유하는 약학 조성물 | |
EP0863765B1 (en) | Pharmaceutical compositions of cyclosporine with a polyethoxylated saturated hydroxy-fatty acid | |
JP4073641B2 (ja) | 新規シクロスポリン製剤 | |
JP2662183B2 (ja) | サイクロスポリン軟質カプセル剤組成物 | |
JPH11505257A (ja) | 親油性薬物の自己乳化性製剤 | |
JP2942556B2 (ja) | シクロスポリンを含有する新規組成物 | |
EP1151755B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporin as active ingredient | |
WO2010141068A1 (en) | Opthalmic compositions of cyclosporin | |
DE3830494B4 (de) | Wasserlösliche Monoester als Solubilisatoren für pharmakologische Wirkstoffe und pharmazeutische Hilfsstoffe | |
KR0173349B1 (ko) | 사이클로스포린-함유 고체 분산체 조성물 | |
KR100256007B1 (ko) | 사이클로스포린을 함유하는 약학 조성물 | |
KR100267149B1 (ko) | 사이클로스포린을 함유하는 약학 조성물 | |
HU212727B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions in form of microemulsion-prae-concentrate or microemulsion containing cyclosporin(s) as active component |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20070721 Year of fee payment: 7 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080721 Year of fee payment: 8 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080721 Year of fee payment: 8 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090721 Year of fee payment: 9 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090721 Year of fee payment: 9 |