DK175132B1 - Vandoplöselige monoestere - Google Patents
Vandoplöselige monoestere Download PDFInfo
- Publication number
- DK175132B1 DK175132B1 DK198805111A DK511188A DK175132B1 DK 175132 B1 DK175132 B1 DK 175132B1 DK 198805111 A DK198805111 A DK 198805111A DK 511188 A DK511188 A DK 511188A DK 175132 B1 DK175132 B1 DK 175132B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- water
- pharmaceutically active
- acid
- solution
- cyclosporin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i DK 175132 B1
Den foreliggende opfindelse angår anvendelse af vandopløselige monoestere af mættede eller umættede (Cg.j^g) fedtsyrer og polyoler, fortrinsvis saccharider, som opløsningsmidler for farmaceutisk aktive forbindelser i intravenøst anvendelige opløsninger i vandige medier 5 eller i opløsningsmidler, som kan blandes med vand, fx polyethylen-glycol, ethanol, glycerin eller 1,2-propylenglycol.
[Ved udtrykket "vandopløselige" som anvendt i nærværende beskrivelse og krav menes: med en opløselighed i vand på mindst 3,3Z ved stuetemperatur. Vandopløselige monoestere som defineret i nærværende beskri-10 velse betegner således monoestere, der er opløselige i vand ved stuetemperatur i en mængde på mindst 1 g monoester pr. 30 ml vand.
Udtrykket "vandigt medium" skal forstås at omfatte systemer, der indeholder en væskefase, der består helt eller i det væsentlige helt af vand, samt systemer, hvori væskefasen desuden indeholder eller 15 omfatter med vand blandbare opløsningsmidler som beskrevet ovenfor. Foretrukne vandige medier er sådanne, hvori væskefasen omfatter mindst 75 vægtZ, fortrinsvis mindst 90 vægtZ, især mindst 95 vægtZ vand.]
Opfindelsen tilvejebringer en kombination af en sådan monoester og et 20 i det væsentlige vanduopløseligt farmaceutisk aktivt polypeptid, især et cyclopeptid, fortrinsvis en cyclosporin.
[Ved udtrykket "i det væsentlige vanduopløseligt" forstås: med en opløselighed i vand på højst 1Z ved stuetemperatur. 1 det væsentlige vanduopløselige polypeptider som defineret ovenfor er således poly-25 peptider, der kræver mindst 100 ml vand for at opløse 1 g deraf ved „ stuetemperatur. Udtrykket anvendes fortrinsvis for stoffer, fx poly peptider med en opløselighed i vand på højst 0,1Z, især højst 0,01Z, fx højst ca. 0,004Z ved stuetemperatur.]
De nævnte monoestere er generelt kendte. Fra britisk patentskrift nr.
30 1.134.878 er det også kendt at anvende vandopløselige raffinose- monoestere af samme kategori som opløsningsmidler til at stabilisere specifikke ikke-polypeptide midler, fx triterpenalkoholester af 3-methoxy-4-hydroxykanelsyre i opløsninger til injektion eller til oral 2 DK 175132 B1 applikation. Det er dog bemærkelsesværdigt, at betragtelige nuengder af adskillige andre excipienser (co-opløsningsmidler) var nødvendige for at sikre en tilstrækkelig stabil opløsning (jf. side 5, linje 2-18). Heraf følger, at de anvendte monoestere alene ikke var til-5 fredsstillende opløsningsmidler for det anvendte middel. Desuden viste det sig, at saccharosemonoesterne slet ikke var egnede som opløsningsmidler for det anvendte middel (jf. side 2, linje 70*73). De vundne produkter indiceres til fx Intradermal injektion, men ikke som egnede til intravenøs injektion (side 8, kolonne 2, linje 3-4).
10 Flydende præparater ifølge den foreliggende opfindelse har overraskende vist sig egnede til intravenøs injektion.
Britisk patentskrift nr. 2.126.588 angår stabilisering af fx injicer* bare væsker, der indeholder tumor necrosis-faktor (TNF) mod nedbrydning af det aktive stof under anvendelse af et bredt spektrum af 15 ikke-ioniske opløsningsmidler (estere og ethere). I eksemplerne beskrives mange polyoxyethylenderivater, herunder blandt andet sorbi-tanmonopalmitat og sorbitanoleat. De fleste opløsningsmidler er ikke vandopløselige i sig selv og kan derfor ikke injiceres intravenøst.
Især sorbitanesterne er ikke vandopløselige som defineret heri. Der 20 skal ligeledes anvendes co-opløsningsmidler (jf. side 3, linje 16-22). Ifølge den foreliggende opfindelse er sådanne excipienser ikke nødvendige.
Saccharose-fedtsyreestere er også lejlighedsvis nævnt i beskrivelsen (ikke i eksemplerne), og kun monopalmin· og monostearinsyreesterne 25 er specificeret (side 4, linje 11). Disse forbindelser opfylder heller ikke betingelserne ifølge den foreliggende opfindelse med hensyn til vandopløselighed. Der gives intet forslag til anvendelsen af vandopløselige monoestere til at forbedre vandopløseligheden af farmaceutisk aktive polypeptider. 1 2 3 4 5 6
Britisk patentskrift nr. 1.601.613 beskriver blandinger af ikke- 2 ioniske opløsningsmidler, bl.a. saccharosemonoestere generelt (side 3 2, linje 53) og saccharosemonopalmitat specifikt (side 2, linje 53), 4 og midler, fx proteiner eller insulin (side 2, linje 24). De angivne 5 opløsningsmidler (saccharosemonopalmitatet er ikke vandopløseligt) 6 anvendes til forbedring af resorption af midlerne, som er dårligt 3 DK 175132 B1 resorberbare efter oral applikation. Der angives ikke anvendelse af esterne som opløsningsmidler til fremstilling af vandige opløsninger, da midlerne allerede har relativt god vandopløselighed i sig selv (jf. side 1, linje 17-21, og side 2, linje 19-20). De vundne vandige 5 blandinger er ikke opløsninger (side 1, linje 33-39), men dispersioner (side 2, linje 3, og side 2, linje 63, til side 3, linje 4), og de anbefales til rektal og ikke til intravenøs applikation.
Japansk patentansøgning nr. 86 280 435 angår fremstilling af vandige dispersioner af cyclosporiner til oral anvendelse. Monoestere, der 10 anvendes, er for det meste ikkevandopløselige opløsningsmidler, fx saccharosemonopalmitat, saccharosemonostearat eller en sorbitan-fedtsyreester. Saccharosemonooleat blev også anvendt, men det blev ikke påvist, at denne ester giver en klar opløsning.
I ét af eksemplerne sonikeres en dispersion af en saccharosemono-15 fedtsyreester og ciclosporin til fremstilling af et oralt vaskepræparat. Der findes ingen anvisning på anvendelsen af den vundne dispersion til intravenøs administration. Til en dispersion indeholdende 0.35X ciclosporin i vand (3,5 mg/ml) anvendes en koncentration på 0,2X monoester. Ifølge den foreliggende opfindelse kan opløsninger 20 omfattende 0,35 vægtX ciclosporin opnås under anvendelse af en 2,3 X opløsning af det vandopløselige saccharosemonolaurat i vand.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer også præparater, især farmaceutiske præparater, der omfatter kombinationer af saccharosemonolaurat eller raffinosemonolaurat med polypeptider. Sådanne præpara-25 ter kan eventuelt indeholde farmaceutiske excipienser, som er i det væsentlige uopløselige i vand. Sådanne excipienser omfatter fx benzenderivater, fx p-hydroxybenzoesyrernethylester.
Opfindelsen angår også faste opløsninger omfattende farmaceutisk aktive, især i det væsentlige vanduopløselige farmaceutisk aktive 30 forbindelser i de nævnte vandopløselige monoestere.
Farmaceutisk aktive, i det væsentlige vanduopløselige forbindelser lider ofte tab i biotilgængeligheden, hvis de anvendes oralt. Dette sker, fordi de ikke opløses tilstrækkeligt hurtigt i det vandige 4 DK 175132 B1 medium i mave- tarmkanalen og elimineres fra kroppen hovedsagelig i uopløst form.
Det er vanskeligt at finde vandopløselige excipienser, der opløser de farmaceutisk aktive forbindelser i vandige medier til tilvejebrin-5 gelse af opløsninger, der er stabile i alle forcyndingstrin uden at danne et bundfald, og son desuden er farmaceutisk acceptable. Man har længe søgt efter flydende galeniske former, der er tilfredsstillende fra et farmaceutisk og medicinsk synspunkt, og som især indeholder i det væsentlige vanduopløselige polypeptider, især cyclopeptider såsom 10 cyclosporinerne. Excipienser, der anvendes i kommercielt tilgængelige former, er ikke velsmagende eller er forbundne med risiko for anafy-laktisk chok. Tensider indeholdende ethylenoxidenheder eller sådanne med amin- eller amidstrukturer er ikke længere acceptable fra et farmaceutisk eller medicinsk synspunkt.
15 Det har nu overraskende vist sig, at i denne henseende er uanstødelige vandopløselige monoestere af mættede eller umættede (Cg.^g) fedtsyrer og polyoler, især saccharider, yderst velegnede opløsningsmidler, især til farmaceutisk aktive, i det væsentlige vanduopløselige forbindelser. Det har endvidere vist sig, at de nævnte monoe-20 stere danner faste opløsninger med farmaceutisk aktive forbindelser.
Disse monoestere kan opløse den aktive forbindelse i tilstrækkelig grad. Ved tilsætning af vand eller andre vandige medier fås vandige micellære opløsninger, fra hvilke den aktive forbindelse er nemt biotilgængelig. Den aktive forbindelse opløses fuldstændigt i den 25 kolloide opløsning.
Opfindelsen tilvejebringer navnlig faste opløsninger, der omfatter polypeptidmidler, især i det væsentlige vanduopløselige polypeptid-midler i vandopløselige monoestere af mættede eller umættede (Cg.^g) fedtsyrer og polyoler, især saccharider. Fedtsyreresterne i de nævnte 30 estere kan substitueres fx med hydroxyl.
Hydrotrope stoffer eller co-opløsningsmidler er ikke væsentlige i de faste opløsninger ifølge opfindelsen. De anvendte opløsningsmidler indeholder ikke ethylenoxid-, amin- eller amid- strukturenheder, som ikke er acceptable i farmaceutisk eller medicinsk henseende.
5 DK 175132 B1 I overensstemmelse med den foreliggende opfindelse kan der fremstilles faste oplosninger, hvori de farmaceutisk aktive, fx i det væsentlige vanduopleselige, farmaceutisk aktive midler, fx polypeptid såsom cyclosporin (dvs. den opløste eller disperse fase) helt eller i det 5 væsentlige helt forefindes på molekylær fordelingsform, eller i hvilke den vandopleselige fedtsyreester (dvs. opløsningsmidlet eller den kontinuerlige fase) og det vanduopleselige farmaceutisk aktive middel hver især er på helt eller i det væsentlige helt amorf form, som det fx kan verificeres ved røntgenstrukturanalyse. Faste opløs-10 ninger, der opfylder ovennævnte kriterier, foretrækkes.
De vandopløselige fedtsyreestere, der anvendes i præparaterne ifølge opfindelsen, er i sig selv farmaceutisk acceptable.
Foretrukne fedtsyreestere til anvendelse ved udøvelsen af opfindelsen er monoestere af disaccharider, fx maltose, eller især saccharose, 15 samt af trisaccharider, fx raffinose. Saccharider, der indeholder glucose-, fructose- og/eller galactoseenheder, foretrækkes.
Fedtsyreesterne til anvendelse ved udøvelse af opfindelsen er fortrinsvis capronsyre (Cg)-, caprylsyre (Cg)-, caprinsyre (C^q)-,. laurinsyre (Cj^)*. myristinsyre (C^)·, palmitinsyre (C^g) -, oleinsyre 20 (C^g)-, ricinusoliesyre (C^g)- eller 12-hydroxystearinsyre (C^g)- estere.
I fedtsyreesterne, der anvendes ved udøvelse af opfindelsen, er syredelens lipofilicitet ved valget af dens længde i balance med polyol-delens fx sacchariddelens hydrofilicitet. (Cg.j^)-Syrerester er 25 fortrinsvis forbundet med disaccharider og (Cg.^g) syrerester med trisaccharider.
Generelt er HLB-værdien af fedtsyreesteren fortrinsvis mindst 10.
Egnede fedtsyreestere er især saccharosemonocaproat, saccharosemono-laurat, saccharosemonomyristat, saccharosemonooleat og saccharosemo-30 noricinoleat, raffinoseraonocaproat, raffinosemonolaurat, raffinoserao-nomyristat, raffinosemonopalmitat og raffinosemonooleat. Saccharose-monolaurat og raffinosemonolaurat er særlig foretrukne.
6 DK 175132 B1
Fedtsyreesteres monoesterindhold, der anvendes ved udøvelse af op· findelsen, er fortrinsvis mindst 80 vægtX, isar mindst 90 vagtprocent, dvs. at de navnte fedtsyreestere fortrinsvis indeholder mindre end 20Z, helst mindre end 10Z di- eller poly-esterurenheder. Esterne 5 kan fremstilles på i og for sig kendt måde, fx som beskrevet i Journal of the Society of Cosmetic Chemists (1956) 7, 249-255 og renses fortrinsvis.ved sej lekromatografi til opnåelse af et maksimalt monoesterindhold.
Farmaceutisk aktive forbindelser, der indgår i de faste opløsninger 10 ifølge opfindelsen, er vandopløselige eller, fortrinsvis, i det væsentlige vanduopløselige, fx Proquazon (- l-isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(lH)-quinazolinon), som har en opløselighed i vand på under 0,1 g/100 ml; xanthenderivater, fx theophyllin; tricycliske forbindelser, fx tricycliske antidepressiva eller fx ketotifen; azulenderi-15 vater, fx guajazulen, eller steroider, fx Prednison.
Vandopløselige farmaceutisk aktive forbindelser indgår i de faste opløsninger ifølge opfindelsen, da sådanne midler er lige så fordelagtige som i det væsentlige vanduopløselige midler i kombination med vandopløselige monoestere, da deres biotilgengelighed forbedres.
20 Foretrukne farmaceutisk aktive forbindelser i blandingerne såvel som i de faste opløsninger ifølge opfindelsen er polypeptider, specielt i det væsentlige vanduopløselige polypeptider med en molekylvægt på fra 500 til 10.000, fx fra 500 til 1.500.
Til denne gruppe forbindelser hører især cyclopeptiderne, fx cyclo-25 sporiner, især ciclosporin, som har en vandopløselighed på under 0,004 g/100 ml.
Cyclosporinerne omfatter en klasse af strukturelt adskilte cykliske, poly-N-methylerede undecapeptider med værdifuld farmaceutisk, især immunsuppressiv, anti-inflammatorisk og anti-parasitisk, især anti-30 protozoisk virkning. Den første af cyclosporinerne, der skal isoleres, og "moder"-forbindelsen af klassen, er den naturligt forekommende svampemetabolit ciclosporin, også kendt som cyclosporin A, 7 DK 175132 B1 hvis fremstilling og egenskaber er beskrevet fx i US patentskrift nr. 4.117.118.
Siden den oprindelige opdagelse af ciclosporln er et stort antal af naturligt forekommende cyclosporiner blevet isoleret og identifi-5 ceret, og mange andre ikke-naturlige cyclosporiner er blevet frem· stillet på syntetisk eller semi·syntetisk måde eller ved anvendelse af modificerede dyrkningsteknikker. Klassen, der omfatter cyclospori* nerne, er således nu af væsentligt omfang og omfatter fx de naturligt forekommende cyclosporiner (Thr2)·, (Val2)- og (Nva2)-ciclosporin 10 (også kendt som cyclosporin henholdsvis C, D og G), samt forskellige semi-syntetiske derivater deraf såsom deres dihydroderivater (fx som beskrevet i US patentskrifter nr. 4.108.985; 4.210.581 og 4.220.641) inklusive fx (dihydro-MeBmt*)-(Val2)-ciclosporln (også kendt som dihydrocyclosporin D) og andre naturlige og kunstige cyclosporiner 15 såsom dem beskrevet i europæisk patent publikation nr. 0.058.134 Bl, fx [(D)-Ser®]-ciclosporin: britisk patentansøgning nr. 2.115.936 A, fx [0-acetyl-(D)-Ser®]-ciclosporin; og europæisk patentansøgning nr. 86810112.2, fx [Val]2-[(D)methylthio-Ser)og [dihydro-MeBmt]*-[Val]2-[(D)-methylthio-Sar]^-ciclosporln.
20 [I overensstemmelse med den konventionelle nomenklatur for cyclosporiner er disse nu i nærværende beskrivelse defineret ud fra strukturen af ciclosporin (dvs. cyclosporin A). Dette er sket ved først at angive de rester i molekylet, som er forskellige fra dem, der er til stede i ciclosporin, og derefter tilføje udtrykket "ciclosporin" for 25 at karakterisere de tilbageværende rester, som er identiske med dem, der er til stede i ciclosporin. Ciclosporln har formlen I
Λ -A-B-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal—i 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 (I) 8 DK 175132 B1
hvor A betegner [N-methyl-(4R)-4-but-2E-en-l-yl-4-methyl-(L)-threo-nyl]-resten med formlen II
CHj x (II)
HO (R)^CH
Nch <rX
ch3 -N-CH-CO- (S) CHj hvor -x-y- er -CH-CH- (trans), hvilken rest er forkortet som -MeBmt-, 5 og B betegner a-aminosmørsyreresten, forkortet som -ocAbu-. Følgelig er (Thr^)-ciclosporin (cyclosporin C) forbindelsen med formlen 1, hvor A har den ovenfor angivne betydning, og B betegner -Thr-, og (dihydro-MeBmt*)-(Val^)-ciclosporin (dihydrocyclosporin D) er forbindelsen med 10 formlen I, hvor A betegner -dihydro-MeBmt-resten med den ovenfor angivne formel II, hvor (x-y er -CH2-CH2-, og B er -Val-].
Som "moder”-forbindelse til klassen har ciclosporin hidtil fået mest opmærksomhed. Det primære område for klinisk undersøgelse af ciclosporin har været som et immunsuppressivt middel, især i forhold til 15 dets anvendelse til modtagere af organtransplantater, fx hjerte-, lunge-, kombineret hjerte-lunge-, lever-, nyre-, bugspyt-, knoglemarv-, hud- og hornhindetransplantater og især allogene organtransplantater. På dette område har ciclosporin opnået bemærkelsesværdig succes og omdømme og er nu i handelen og vidt udbredt i klinikker. 1
Ligeledes har anvendelsen af ciclosporin til forskellige autoimmune sygdomme og inflammatoriske lidelser, især inflammatoriske lidelser 9 DK 175132 B1 med en ætiologi omfattende en autoimmun faktor såsom arthritis (fx rheumatoid arthritis, arthritis chronica progrediente og arthritis deformans) og rheumatiske sygdomme, været intensiv, og rapporter og in vitro forsøgsresultater, fra dyreforsøg og fra kliniske forsøg er 5 hyppigt beskrevet i litteraturen. Specifikke autoimmune sygdomme, for hvilke ciclosporinterapi er blevet foreslået eller anvendt som behandlingsform, omfatter autoimmune hæmatologiske lidelser (herunder fx hæmolytisk anæmi, aplastisk anæmi, blodcelleanæmi og idiopatisk thrombocytopeni), systemisk lupus erythematosus, polychondritis, 10 sclerodoma, Wegener granulamatosis, dermatomyositis, kronisk aktivt hepatitis, myasthenia gravis, psoriasis, Steven-Johnson-syndrom, idiopatisk psilosis, autoimmun inflammatorisk tarmsyge (herunder fx ulcerøs tyktarmsbetændelse og Crohn's sygdom), endocrin ophthalmopa-ti, Graves sygdom, sarcoidosis, multipel sklerose, primær biliær 15 cirrose, primær juvenil diabetes (diabetes mellitus type I), uveitis (præ og post), conjunctivitis (fx keratoconjunctivitis såsom for-årskeratoconjunctivitis og keratoconjunctivitis sicca), interstitiel lungefibrosis, psoriatisk arthritis og glomerulonephritis (med og uden nephrotisk syndrom, fx herunder idiopatisk nephrotisk syndrom 20 eller minimal ændringsnephropati).
Et yderligere undersøgelsesområde har været potentiel anvendelighed som et anti-parasit-, især anti-protozomiddel, med foreslag til mulige anvendelsesområder, herunder behandling af malaria, coccidio* mycosis og schistosomiasis.
25 Andre cyclosporiner udviser lignende farmakologisk anvendelighed som ciclosporin, og forskellige applikationsforslag, i forskrifter, som angivet ovenfor er almindelige i litteraturen.
Dosering af ciclosporin (som er kommercielt tilgængeligt under det registrerede varemærke SANDIMMUN) varierer stærkt fra person til 30 person og med den sygdom, der skal behandles, samt med terapiforløbet og anvendelse af ledsagende terapi. Generelt styres doseringen ved brug af HPLC, RIA eller lignende test af blodniveauer, og individuel persondosering indstilles, så at de ønskede serumniveauer opretholdes. Sædvanligvis starter den orale dosering med 10 eller 15-20 35 mg/kg/dag for at starte behandlingen, hvorefter der reduceres til 10 DK 175132 B1 3/5 - 10 mg/kg/dag. Intravenøs infusion er på ca. 3-5 ng/kg/dag til at starte terapi, hvorefter der reduceres til ca. 2-3 mg/kg/dag for at opretholde terapi (når infusion er påkravet, fx i tilfalde af opkastning).
5 Faste opløsninger i overensstemmelse aed den foreliggende opfindelse omfatter fortrinsvis mindst 7 vagtZ, isar mindst 10 vægtX af den farmaceutisk aktive, i det væsentlige vanduopløselige farmaceutisk aktive forbindelse.
Den faste opløsning i henhold til opfindelsen, der omfatter en cyclo-10 sporin som aktiv bestanddel, indeholder fortrinsvis op til 30 vægtZ
cyclosporin baseret på den totale vagt af ester plus cyclosporin. Den laveste koncentration bestemmes kun i forhold til den terapi, der skal anvendes, men bør ikke vare under 1 vægtX.
Der foretrækkes faste opløsninger, der omfatter en cyclosporin i 15 saccharosemonolaurat eller i raffinosemonolaurat. I den første - rene - monoester foretrækkes faste opløsninger indeholdende op til 16Z, i den anden monoester foretrækkes opløsninger med op til 13,5X cyclosporin, da disse kan fortyndes med vand uden at danne et cyclosporin-bundfald. Det anbefales generelt at anvende en så høj koncentration 20 som mulig.
De her omhandlede faste opløsninger kan anvendes som, eller som bestanddele i, farmaceutiske præparater. I et andet aspekt tilvejebringer den foreliggende opfindelse således et farmaceutisk præparat omfattende en fast opløsning som beskrevet eller defineret i nar-25 værende beskrivelse.
Sådanne farmaceutiske præparater omfatter dosisformer, der er egnede til direkte administration, fx enhedsdosisformer til oral administration, fx tabletter, kapsler eller lignende omfattende eller indeholdende en fast opløsning i overensstemmelse med opfindelsen.
30 Sådanne præparater kan fremstilles i overensstemmelse med konventionelle teknikker, fx ved passende fremstilling af den faste opløsning eller ved formaling eller findeling af den faste opløsning og ved at sammensatte de vundne partikler, fx fine partikler, produkt, eventu- DK 175132 B1
LI
elt saaunen med andre bestanddele, fx fyldstoffer, barerstoffer, fortyndingsmidler osv., til tabletter eller til påfyldning i kapsler.
De faste oplosninger ifølge opfindelsen kan ligeledes anvendes ved 5 fremstilling af andre konventionelle faste dosisformer, fx orale dosisformer såsom piller og granulater, topiske dosisfortner såsom cremer, geler, salver og lignende, fx til påføring på hud eller øje; og rektale dosisformer såsom suppositorier.
Orale enhedsdosisformer som angivet ovenfor omfattende en cyclosporin 10 som aktiv bestanddel, fx ciclosporin, omfatter hensigtsmæssigt fra 20 til 250, fortrinsvis 25-100, fx ca. 50 mg cyclosporin pr. enhedsdo-sis. Forholdet mellem vandopløselig fedtsyreester og cyclosporin i sådanne præparater er hensigtsmæssigt i størrelsesordenen fra 10:0,5 til 10:3,0, især fra 10:1,0 til 10:2,0, fx ca. 10:1,2 til 10:1,6 15 vægtdele.
Sådanne farmaceutiske præparater omfatter også dosisformer, der er beregnet til fortynding i vandige medier før administration, fx infusionskoncentrater omfattende eller bestående af omtalte faste opløsninger, der skal opløses i et egnet vandigt infusionsmedium 20 såsom fysiologisk saltopløsning, til intravenøs administration, samt præparater til opløsning i vandige medier, fx drikkepræparater og lignende, før indtagelse. For at befordre opløsning omfatter sådanne præparater fortrinsvis den faste opløsning i partikelform, især fine partikler, eventuelt sammen med andre excipienser eller additiver.
25 Hvis sådanne præparater omfatter en cyclosporin som aktiv bestanddel er forholdet mellem ester og ciclosporin hensigtsmæssigt som beskrevet ovenfor i forbindelse med de orale enhedsdosisformer.
Præparater af denne type foreligger hensigtsmæssigt i en egnet beholder, fx ampul, hætteglas eller lignende. 1
De her omhandlede faste opløsninger er letopløselige i vandige medier til tilvejebringelse af opløsninger, som kan fortyndes yderligere til en hvilken som helst ønsket koncentration uden at blive uklare eller bundfældes. Ved høje koncentrationer iagttages viskositetsforøgelse.
12 DK 175132 B1
Ved yderligere fortynding dannes klare micellære opløsninger. Sådanne opløsninger er også hidtil ukendte og udgør en del af den foreliggende opfindelse.
Mere specielt tilvejebringer opfindelsen: en opløsning, der fås ved 5 at opløse en fast opløsning som beskrevet eller defineret i nærværende beskrivelse i et vandige medium eller i et opløsningsmiddel, som er blandbart med vand; samt: en opløsning omfattende et i det væsentlige vand-uopløseligt, farmaceutisk aktivt polypeptid og en vandopløselig monoester af en 10 mættet eller umættet (Cg.^g) fedtsyre og en polyol (som opløsningsmiddel for nævnte peptid) i et vandigt medium eller i et opløsningsmiddel, der er blandbart med vand.
Hvis en sådan flydende opløsning dannes ved samtidig blanding af de tre bestanddele monoester, aktiv forbindelse og vand, er en flydende 15 opløsning af den aktive forbindelse, især i højere koncentration, kun mulig efter kraftig omrøring. Derfor er den enkleste metode først at fremstille den faste aktive forbindelsesopløsning i monoesteren, hvorefter fortynding med vand kan udføres uden problemer. Opløsning af den aktive forbindelse in den flydendegjorte monoester og efter-20 følgende fortynding med vand af den vundne blanding, efter en eventuel mellembehandling med varmt ethanol, kendes fra britisk patentskrift nr. 1.134.878 (side 3, linje 22*32 og side 6, linje 34-39).
Der er dog intetsteds angivet, at en mellemliggende afkøling udøves, og at en fast opløsning skulle være blevet dannet. 1 2 3 4 5 6
Flydende opløsninger ifølge opfindelsen er klare eller perfekte eller 2 i det væsentlige klare eller perfekte. Den farmaceutisk aktive be 3 standdel, fx den i det væsentlige vanduopløselige peptidbestanddel er 4 fortrinsvis til stede i fuldstændig eller i det væsentlige fuldstæn 5 dig ren opløsning. Opløsninger ifølge opfindelsen forefindes uden 6 eller i det væsentlige uden farmaceutisk aktive bestanddele i kol-loidal eller anden dermed forbundet form eller partikelform. De er ikke eller i det væsentlige ikke uklare eller grumsede, hvilket kan påvises ved, at der ikke dannes bundfald eller aflejringer ved ultra-centrifugering.
13 DK 175132 B1
Opløsninger ifølge opfindelsen i vandige medier kan naturligvis omfatte eller være til stede sammen med andre bestanddele end vand.
De kan fx også inkorporere med vand blandbare bestanddele. Sådanne opløsninger omfatter ligeledes opløsninger som defineret, i hvilke 5 andre med vand uopløselige, fx kolloidale bestanddele er til stede, fx i dispersion, fx i tilfalde af opløsninger til oral administration, smagsmidler osv. Til intravenøs administration vil opløsninger ifølge opfindelsen fortrinsvis omfatte den aktive bestanddel og fedtsyrebestanddelen i et intravenøst administrerbart vandigt medium 10 såsom isotonisk saltopløsning og vare fri eller i det vasentlige fri for vanduopløselige additiver. Flydende opløsninger ifølge opfindelsen kan også anvendes som eller som bestanddele i okulare formuleringer, fx øjendråber.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer derfor også et farmaceu-15 tisk praparat (fx til intravenøs, oral eller okular administration), der omfatter en opløsning i et vandigt medium som beskrevet eller defineret i nærværende beskrivelse.
Opfindelsen angår også oral, buccal, lingual, okulær, kutan, intra-kutan, perkutan, vaginal eller rektal anvendelse af den solubilisere-20 de væskeopløsning samt den faste opløsning. Den solubiliserede opløsning kan desuden anvendes parenteralt.
Faste opløsninger af ciclosporin ifølge den foreliggende opfindelse og vandige opløsninger afledt af deres anvendelse kan anvendes som alternativer til det eksisterende intravenøse ciclosporininfusions-25 koncentrat i alkohol i nærværelse af Cremophor® EL, en polyoxyethyl-eret ricinusolie, eller den orale opløsning i olivenolie, hvilket udgør teknikkens standpunkt for ciclosporin.
En sammenligning mellem ciclosporin og saccharose eller raffinosemo-nolaurat indeholdende vandige opløsninger ifølge opfindelsen og det 30 nævnte Cremophor® EL indeholdende ciclosporininfusionskoncentrat i en test, hvor hunde blev injiceret intravenøst med disse opløsninger, viste ikke forskellige ciclosporin-plasma-koncentrationer. Dette betyder, at fordelingen af den aktive forbindelse i kroppen er den samme. I fig. 1 er koncentrationerne angivet i ng/ml og tiden t i 14 DK 175132 B1 tiner. Kurve 1 representerer saccharosemonolauratopløsningen, kurve 2 raffinosemonolauratopløsningen og kurve 3 den kommercielle opløsning.
En sammenligning mellem et saccharosemonolaurat indeholdende ciclo-sporinopløsning og den kommercielle opløsning i olivenolie i en test, 5 hvori disse opløsninger blev administreret oralt til rotter, resulterede i en biotilgzngelighedsforbedring på 26Z af opløsningen ifølge opfindelsen.
Opfindelsen angår også en fast opløsning af en vandopløselig farmaceutisk aktiv forbindelse i en monoester, anvendt ifølge opfindelsen, 10 da en forbedring i biotilgængelighed også opnås med denne type middel.
Fremstillingen af den faste opløsning udføres fortrinsvis på en sådan måde, at midlet og sukkeresteren opløses sammen i et flydende opløsningsmiddel, og opløsningsmidlet forflygtiges fra den vundne 15 blanding.
Forflygtigelsen kan udføres ved afdampning eller ved frysetørring.
Som flygtigt opløsningsmiddel anvendes vand eller fortrinsvis ethanol. Hvis der anvendes vand, udføres forflygtigelsen fortrinsvis ved frysetørring. Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstil-20 ling af den faste opløsning, hvilket omfatter opløsning af den aktive forbindelse og monoesteren tilsammen i et flygtigt opløsningsmiddel, forflygtigelse af opløsningsmidlet og udvinding af den vundne faste opløsning.
Opfindelsen angår desuden en fremgangsmåde, der omfatter smeltning af 25 monoesteren ved opvarmning, opløsning af den aktive forbindelse i smelten, størkning ved afkøling og udvinding af den vundne faste opløsning. Yderligere farmaceutiske excipienser kan sattes til den faste opløsning, fx til at smøre, fortykke eller farve den. Excipienser, der er i det væsentlige vand-uopløselige, opløses under ind-30 flydelse af monoesteren og kan også inkorporeres i den faste opløsning.
15 DK 175132 B1
Især når den faste opløsning fas ifølge den først b'eskrevne fremgangsmåde, er en antl-mikrobiologlsk behandling mulig, før den faste opløsning dannes og fyldes i ampuller. Den anti-mikrobiologiske behandling kan nemt integreres i fremgangsmåden, hvis den faste 5 opløsning dannes ifølge den anden beskrevne fremgangsmåde, ved at forøge smeltningstemperaturen.
Vægtforholdene af mængden af aktiv bestanddel og mængden af monoester kan varieres helt op til monoesterens maksimale opløsningskapacitet.
Laurinsyrens saccharoseester er en excipiens, der er vidt udbredt i 10 fødevareindustrien og er let bionedbrydelig. Opløsningskapaciteten af monoesteren, med et monoesterindhold på >80%, for ciclosporin i vandige opløsninger ved stuetemperatur og ved forskellige monoester-koncentrationer er som følger:
Tabel I
15 Saccharosemonolauratkoncentration Solubiliseringskapacitet for i vand, indeholdende 0,9 vægt* ciclosporin i mg/ml ved NaCl stuetemperatur X mg/ml 20 - - 1 1,5 3.5 5,5 5 8,0 6.5 10,0 25 ’ 8 13,0 10 16,0 20 35,0
Opløsningskapaciteten i mg/ml og koncentrationen af solubilisatorop-30 løsningen i vægt% er gengivet i fig. 2; et konstant forhold er vist.
Den faste ciclosporinopløsning kan således fortyndes med saltopløsningen til enhver ønskelig udstrækning, uden destabilisering og 16 DK 175132 B1 udfældning af lægemiddelforbindelsen eller uden ac opløsningen bliver opalescent.
Af tabel 1 fremgår det, at der kan opnås en maksimalt koncentreret vandig opløsning af ciclosporin, hvis vægtforholdet mellem monoes -5 teren og ciclosporin er 100:16.
Den foreliggende opfindelse angår endvidere en fast opløsning eller opløsning i et vandigt medium som ovenfor beskrevet eller defineret til anvendelse som en farmaceutikum; samt en fremgangsmåde til udførelse af terapi under anvendelse af et farmaceutisk aktivt stof i 10 en person, der knever behandling med stoffet, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at der administreres en fast opløsning eller en opløsning i et vandigt medium som beskrevet eller defineret, og som indeholder stoffet som aktiv bestanddel, i en mængde, der er tilstrækkelig til at udøve terapi.
15 Med hensyn til de faste opløsninger ifølge opfindelsen og opløsninger ifølge opfindelsen i vandigt medium omfattende en cyclosporin som aktiv bestanddel tilvejebringer den foreliggende opfindelse: a) anvendelse deraf som immunosuppressive, til behandling af inflammatoriske lidelser eller til behandling af parasitsygdomme, 20 fx anvendelse i en hvilken som helst af de her beskrevne syg domme eller lidelser i relation til cyclosporin, fx ciclosporin, terapi, samt b) fremgangsmåder til immunosuppressiv, anti-inflammatorisk eller anti-parasitbehandling, fx fremgangsmåder til behandling af en 25 hvilken som helst af de her beskrevne specifikke sygdomme eller lidelser i relation til cyclosporin, fx ciclosporin, terapi, herunder anvendelse deraf i immunosuppressive, anti-inflammatoriske eller anti-parasitvirksomme mængder. 1
Det vil forstås, at alle bestanddele af faste opløsninger og opløsninger i vandigt medium til anvendelse som defineret ovenfor i dem selv vil være farmaceutisk acceptable, fx i relation til intravenøs administration, og intravenøst administrerbare.
17 DK 175132 B1
Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler: A) Fremstilling af faste opløsninger og deres anvendelse EKSEMPEL 1
Et egnet saccharosemonolaurat er, da det har et monoestervægtindhold 5 på >80X, det kommercielt tilgængelige produkt L-1695 af Mitsubishi-Kasei Food Corporation, Tokyo 104, Japan. Produktet har en HLB-værdi på mindst 12,3. Laurylesterremanensens renhed er ca. 95X. Smeltepunktet er ca. 35eC, senderdelingstemperaturen er ca. 235eC. Overfladespændingen af en vandig opløsning indeholdende en mængde på 0,1 10 vægtX monoester er ca. 72,0 dyn/cm ved 25°C.
1000 mg af dette saccharosemonolauratprodukt og 160 mg ciclosporin blev opløst i 20 ml ethanol, og opløsningsmidlet afdampedes i en rotavaporisator til at give den ønskede faste opløsning. Remanensen pulveriseredes i en morter under tørre betingelser, da monoesteren er 15 hygroskopisk.
EKSEMPEL 2 1000 mg saccharosemonolaurat ifølge eksempel 1 blandedes med 160 mg ciclosporin, og blandingen opvarmedes til 150®C under omrøring. Den vundne klare opløsning afkøledes til stuetemperatur til dannelse af 20 den ønskede faste opløsning og blev derefter videreforarbejdet som beskrevet i eksempel 1.
EKSEMPEL 3 a) 1000 mg saccharosemonolaurat anvendt i eksempel 1 og 30 mg proquazon (Biarison®) blev opløst i 20 ml 100X ethanol, og 25 opløsningsmidlet blev afdampet fuldstændigt i en rotavaporisator til dannelse af den ønskede faste opløsning. Remanensen redu- 18 DK 175132 B1 ceredes til et fint pulver i en morter og blandedes med 10 mg magnesiumstearat som smeremiddel.
b) En lignende fast oplosning blev fremstillet ved at erstatte proquazon-bestanddelen med 30 mg progesteron.
5 EKSEMPEL 4
Faste opløsninger med følgende sammensætninger kan fremstilles i analogi med eksempel 1.
FAST OPLØSNING CICLOSPORININDHOLD SACCHAROSEMONOESTERIND- HOLD * 10 A 120 mg 1000 mg saccharosemono- caproat B 130 mg 1000 mg saccharosemono- myristat C 250 mg 1500 mg saccharosemono* 15 oleat * Monoesterindhold for alle angivne estere er >80X.
De vundne faste opløsninger er fuldstændigt opløselige i vand.
EKSEMPEL 5
Faste opløsninger indeholdende ciclosporin i 1000 mg raffinosemono-20 laurat henholdsvis i 1000 mg raffinosemonooleat (monoesterindhold >80X) blev fremstillet under anvendelse af afdampningsmetoden. 135 mg ciclosporin kunne opløses i raffinosemonolauratet og 200 mg ciclo· sporin i raffinosemonooleatet. De vundne faste opløsninger er fuldstændigt opløselige i vand.
19 DK 175132 B1 EKSEMPEL 6 2000 mg saccharosemonolaurat (monoescerindhold >80X) og 320 mg ciclo-sporin blev opløst i 50 ml af en vandig opløsning indeholdende 10 vægtX ethanol, og den flydende micellare opløsning fyldtes i 5 ampuller til injicering og blev lyofiliseret under sterile betingelser. Den således vundne faste opløsning i ampullerne kunne opløses inden for 30 sekunder ved at ryste den i en 0,9X NaCl-holdig vandig opløsning til dannelse af en klar opløsning.
EKSEMPEL 7 10 362 mg af en fast opløsning fremstillet ifølge den i eksempel 1 angivne metode blandedes med 375 mg vandfri citronsyre og 150 mg natriumbicarbonat, og blandingen blev presset. Den således vundne brusende tablet indeholdt 50 mg ciclosporin og opløstes inden for 2,5 minutter i vand uden at efterlade remanens. Den vundne opløsning kan 15 administreres oralt til tilvejebringelse af en effektiv ciclosporin-terapi, fx ved administration af én eller flere sådanne doser, fx 2 til U gange daglig.
EKSEMPEL 8 181,25 mg af en fast opløsning, fremstillet ifølge den i eksempel 1 20 angivne metode, indeholdende 25 mg ciclosporin blev blandet under omrøring med 198,75 mg viskost flydende paraffin og fyldt i hårde ' gelatinekapsler. Frigørelseshastigheden af ciclosporin fra den vundne orale enhedsdosisform måltes i vand ved 37®C: 20 DK 175132 B1 • Tid (min.) vagtX af opløst ciclosporin Standardafvigelse gennemsnitsverdi (n-3) 5 3 2,2 10 14 3,5 5 15 29 6,8 30 65 7,0 60 98 0,6 120 98 0,6 180 98 0,6 10 EKSEMPEL 9 1000 mg saccharosemonolaurat (monoesterindhold >80X) og 30 mg pro-quazon (Biarison®) blev fremstillet ifølge afdampningsmetoden til en fast opløsning. Pulveret formes med 1,0 g Adeps solidus Ph. Eur. til et suppositorie, hvorved hygroskopiciteten mindskes.
15 B) Fremstilling af en flydende micellær opløsning og dens anvendelse
Til human anvendelse omdannes den faste opløsning fortrinsvis til en flydende (vandig) micellar opløsning, af hvilken der generelt anvendes en dosis svarende til en mangde på 40-2000 mg ciclosporin til oral eller intravenøs anvendelse. Til den orale anvendelse tages den 20 større dosis og til intravenøs anvendelse tages den mindre dosis inden for det angivne område.
EKSEMPEL 10 16 mg ciclosporin blev opløst i 1 ml af en isotonisk vandig opløsning af 10 vagtZ saccharosemonolaurat med en monoestermangde på >80 vagtX.
25 Opløsningen anvendtes til behandling af psoriasis ved intralasional injektion. Gentagen injektion er effektiv i behandlingen af psoriasis .
21 DK 175132 B1 EKSEMPEL 11 1000 mg saccharosemonolaurat med et monoesterindhold på >80 vægtX og 160 mg clclosporln blev opløst 1 en flydende blanding af 16 ml 1,2· propylenglycol og 91 ml destilleret vand, steriliseret ved filtrering 5 og fyldt i en ampul til injektion. En dosis på 1,5 mg ciclosporin pr.
. ml solubilisatopløsning svarede til gennemsnitsdosisområdet og en fortynding til et forhold på 1:33 af det normale ciclosporininfu-sionskoncentrat på 50 mg/ml.
EKSEMPEL 12 10 Med p-hydroxybenzoesyremethylester som en i det væsentlige vand- uopleselig excipiens, proquazon (Biarison®) og progesteron som i det væsentlige vand-uopløselige farmaceutisk aktive forbindelser fremstilledes klare solubilisatopløsninger med saccharosemonolaurat med et monoesterindhold på >802. 1 en vandig opløsning af solubilisatet 15 (10 vægtX) kan 8 mg p-hydroxybenzoesyremethylester, 3 mg proquazon og 3 mg progesteron opløses pr. ml. Solubilisatopløsningerne er stabile over en lang tidsperiode ved stuetemperatur. Der fås en fast opløsning ved at fjerne vandet ved frysetørring.
Claims (13)
1. Vandopløselig monoester af en mættet eller umættet (Cg_j,8) fedtsyre og en polyol til anvendelse som et opløsningsmiddel af et i det vasentlige vanduopleseligt farmaceutisk aktivt polypeptid i intra- 5 venøst administrerbare klare opløsninger i et vandigt medium eller i et opløsningsmiddel, som er blandbart med vand.
2. Blanding af en vandopløselig monoester af en måttet eller umættet (C6.18) fedtsyre og en polyol og et i det vasentlige vanduopleseligt farmaceutisk aktivt polypeptid, fortrinsvis en cyclosporin, 10 kendetegnet ved, at den omfatter saccharosemonolaurat eller raffinosemonolaurat som monoesteren.
3. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det omfatter saccharosemonolaurat eller raffinosemonolaurat og et i det væsentlige vanduopleseligt 15 farmaceutisk aktivt polypeptid og eventuelt en i det væsentlige vand-uopløselig excipiens.
4. Fast opløsning, kendetegnet ved, at den omfatter (a) en farmaceutisk aktiv forbindelse og (b) en vandopløselig monoester af en mættet eller 20 umættet (Cg.^g) fedtsyre, fortrinsvis capronsyre (Cg), caprylsyre (Cg), caprinsyre (C^q), laurinsyre (C^), myristinsyre (C^^), palmi-tinsyre (C^g), oleinsyre (C^g), ricinusoliesyre (C^g) eller 12-hy-droxystearinsyre (C^g), og en polyol, fortrinsvis et saccharid, især et disaccharid såsom saccharose, eller et trisaccharid såsom raffino-25 se, eller et saccharid indeholdende en glucoseenhed, en fructoseenhed eller en galactoseenhed.
5. Fast opløsning ifølge krav 4, kendetegnet ved, at (a) omfatter en i det væsentlige vand-uopløselig farmaceutisk aktiv forbindelse, fortrinsvis et farmaceu-30 tisk aktivt polypeptid, især et i det væsentlige vanduopleseligt farmaceutisk aktivt polypeptid, mere foretrukket med en molekylvægt på fra 500 til 1500, især en cyclosporin såsom ciclosporin. DK 175132 B1
6. Fase opløsning ifølge et hvilket som helst af kravene 4*5, kendetegnet ved, at (b) omfatter saccharosemonolaurat, og (a) fortrinsvis omfatter en cyclosporin i en mængde op til 16 vægtZ baseret på den totale vægt af forbindelsen (a).
7. Fremgangsmåde til fremstilling af en fast opløsning ifølge et hvilket som helst af kravene 4-6, kendetegnet ved, at fremgangsmåden omfatter: a) opløsning af bestanddelene (a) og (b) i et flygtigt opløsningsmiddel, og at opløsningsmidlet forflygtiges, eller 10 (b) flydendegørelse af bestanddel (b) ved smeltning, opløsning af bestanddel (a) i den vundne smelte og størkning af den vundne opløsning ved afkøling, og udvinding af den vundne faste opløsning.
8. Farmaceutisk præparat, fortrinsvis i form af en kapsel, pille, 15 granulat, tablet, ampul, gel, suppositorie eller en lille kugle, kendetegnet ved, at det indeholder en fast opløsning ifølge et hvilket som helst af kravene 4-6.
9. Flydende opløsning, kendetegnet ved, at den fremstilles ved opløsning af en 20 fast opløsning ifølge et hvilket som helst af kravene 4-6 i et vandigt medium eller i et med vand blandbart opløsningsmiddel.
10. Flydende opløsning, kendetegnet ved, at den omfatter et i det væsentlige vand-uopløseligt farmaceutisk aktivt polypeptid, fortrinsvis omfattende 25 mindst 0,35 vægtZ cyclosporin, i opløsning i et vandigt medium eller i et med vand blandbart opløsningsmiddel, sammen med en vandopløselig monoester af en mættet eller umættet (Cg.13) fedtsyre og en polyol.
11. Opløsning ifølge krav 9 eller 10, kendetegnet ved, at den anvendes til oral, buccal, lingu- DK 175132 B1 al, perkutan, intrakutan, okular, kucan, vaginal, rektal eller parenteral administration såvel som til intravenøs administration.
12. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en flydende opløsning 5 ifølge krav 9 eller 10.
13. Farmaceutisk præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 3 eller 12, kendetegnet ved, at det omfatter en cyclosporin som aktiv bestanddel til anvendelse som et immunsuppressivt, anti-inflamma-10 torisk eller anti-parasitmiddel.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3730909 | 1987-09-15 | ||
| DE3730909 | 1987-09-15 | ||
| DE3802355 | 1988-01-27 | ||
| DE3802355 | 1988-01-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK511188D0 DK511188D0 (da) | 1988-09-14 |
| DK511188A DK511188A (da) | 1989-03-16 |
| DK175132B1 true DK175132B1 (da) | 2004-06-14 |
Family
ID=25859774
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198805111A DK175132B1 (da) | 1987-09-15 | 1988-09-14 | Vandoplöselige monoestere |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3090666B2 (da) |
| KR (1) | KR0131084B1 (da) |
| AT (1) | AT395819B (da) |
| AU (1) | AU628787B2 (da) |
| BE (1) | BE1001204A5 (da) |
| CA (1) | CA1338775C (da) |
| CH (1) | CH683672A5 (da) |
| DK (1) | DK175132B1 (da) |
| ES (1) | ES2012118A6 (da) |
| FI (1) | FI94837C (da) |
| FR (1) | FR2620336B1 (da) |
| GB (1) | GB2209671B (da) |
| GR (1) | GR1002243B (da) |
| HU (1) | HU205010B (da) |
| IE (1) | IE61195B1 (da) |
| IL (1) | IL87746A (da) |
| IT (1) | IT1224886B (da) |
| LU (1) | LU87335A1 (da) |
| MY (1) | MY103769A (da) |
| NL (1) | NL195094C (da) |
| NO (1) | NO179434C (da) |
| NZ (1) | NZ226163A (da) |
| PT (1) | PT88492B (da) |
| SE (1) | SE503279C2 (da) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR0148748B1 (ko) * | 1988-09-16 | 1998-08-17 | 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 | 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물 |
| US6007840A (en) * | 1988-09-16 | 1999-12-28 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| GR1000466B (el) * | 1989-01-28 | 1992-07-30 | Sandoz Ag | Μεθοδος παρασκευης νεων φαρμακευτικων μορφων κυκλοσπορινης. |
| FR2642650B1 (fr) * | 1989-02-09 | 1994-12-09 | Sandoz Sa | Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de cyclosporines |
| GB8916901D0 (en) | 1989-07-24 | 1989-09-06 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| US6262022B1 (en) | 1992-06-25 | 2001-07-17 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin as the active agent |
| DE69307505T2 (de) | 1992-05-13 | 1997-07-24 | Sandoz-Patent-Gmbh, 79539 Loerrach | Opthalmische zusammensetzungen enthaltend ein cyclosporin |
| PT589843E (pt) | 1992-09-25 | 2002-04-29 | Novartis Ag | Composicoes farmaceuticas contendo ciclosporinas |
| DE69435104D1 (de) * | 1993-09-28 | 2008-07-31 | Scherer Gmbh R P | Herstellung von Weichgelatinekapseln |
| EP0789580B1 (de) | 1994-11-03 | 2002-06-05 | Novartis AG | Neue zubereitungsformen des cyclosporins zur oralen applikation mit einfacher zusammensetzung und hoher bioverfügbarkeit und verfahren zu deren herstellung |
| US5827822A (en) * | 1996-03-25 | 1998-10-27 | Sangstat Medical Corporation | Cyclosporin a formulations as nanoparticles |
| US5766629A (en) | 1995-08-25 | 1998-06-16 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| US5962019A (en) * | 1995-08-25 | 1999-10-05 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| US5834017A (en) * | 1995-08-25 | 1998-11-10 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclopsporin formulations |
| DE19544507B4 (de) | 1995-11-29 | 2007-11-15 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende Präparate |
| TW414696B (en) * | 1996-07-01 | 2000-12-11 | Mitsubishi Kagaku Foods Kk | Anti-bacteria agent |
| BR9807528A (pt) | 1997-01-30 | 2000-03-14 | Novartis Ag | Composições farmacêuticas isentas de óleo contendo ciclosporina a |
| GB2326337A (en) * | 1997-06-20 | 1998-12-23 | Phares Pharma Holland | Homogeneous lipid compositions for drug delivery |
| US7732404B2 (en) | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
| AU2003267747A1 (en) * | 2003-10-14 | 2005-05-05 | Ramesh Varada Bapat | Sterile gelling agents |
| JP5422871B2 (ja) * | 2006-10-24 | 2014-02-19 | 不二製油株式会社 | イソフラボン類組成物 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL284933A (da) * | 1961-10-31 | |||
| GB1134878A (en) * | 1966-05-12 | 1968-11-27 | Suga Kazuo | Improvements in and relating to oryzanol solutions and compositions |
| FR5986M (da) * | 1966-11-22 | 1968-06-21 | ||
| BE787842A (fr) * | 1971-08-25 | 1972-12-18 | Sumito Chemical Cy Ltd | Procede de preparation d'une suspension aqueuse de cristaux stables du type non beta d'esters d'acides gras superieurs du chloramphenicol |
| JPS53107408A (en) * | 1977-02-28 | 1978-09-19 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Micellar preparation for rectal infusion |
| FI65914C (fi) * | 1978-03-07 | 1984-08-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a |
| JPS57128634A (en) * | 1981-02-03 | 1982-08-10 | Eisai Co Ltd | Elastase-containing compound increasing absorption |
| EP0179583A1 (en) * | 1984-10-04 | 1986-04-30 | Merck & Co. Inc. | A system for enhancing the water dissolution rate and solubility of poorly soluble drugs |
| JPS61280435A (ja) * | 1985-04-04 | 1986-12-11 | Kanji Takada | サイクロスポリン類のリンパ指向性製剤 |
-
1988
- 1988-09-01 HU HU884518A patent/HU205010B/hu unknown
- 1988-09-12 LU LU87335A patent/LU87335A1/xx unknown
- 1988-09-12 BE BE8801044A patent/BE1001204A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-09-12 FR FR888811953A patent/FR2620336B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-12 CH CH3398/88A patent/CH683672A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-13 NZ NZ226163A patent/NZ226163A/xx unknown
- 1988-09-13 FI FI884192A patent/FI94837C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-09-13 IE IE277288A patent/IE61195B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-13 PT PT88492A patent/PT88492B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-09-13 AU AU22172/88A patent/AU628787B2/en not_active Expired
- 1988-09-13 CA CA000577214A patent/CA1338775C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-13 GB GB8821443A patent/GB2209671B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-13 NO NO884052A patent/NO179434C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-09-13 SE SE8803221A patent/SE503279C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-09-14 JP JP63231396A patent/JP3090666B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-14 GR GR880100602A patent/GR1002243B/el not_active IP Right Cessation
- 1988-09-14 DK DK198805111A patent/DK175132B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-09-14 AT AT0224988A patent/AT395819B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-14 IT IT8848349A patent/IT1224886B/it active
- 1988-09-14 MY MYPI88001027A patent/MY103769A/en unknown
- 1988-09-14 IL IL87746A patent/IL87746A/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1988-09-14 KR KR1019880011874A patent/KR0131084B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-09-15 ES ES8802831A patent/ES2012118A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-15 NL NL8802275A patent/NL195094C/nl not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK175132B1 (da) | Vandoplöselige monoestere | |
| US5756450A (en) | Water soluble monoesters as solubilisers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients and novel cyclosporin galenic forms | |
| KR100188305B1 (ko) | 신규의 시클로스포린 결정 형태, 이것의 제조 방법 및 이것을 함유한 약학 조성물 및 그 용도 | |
| KR100978836B1 (ko) | 신규한 시클로스포린 유사체 미세유화액 예비농축물 | |
| EP0696920B1 (en) | Improved pharmaceutical acceptable compositions containing an alcohol and a hydrophobic drug | |
| JP4073503B2 (ja) | サイクロスポリンを含有する液体製剤とその調製方法 | |
| JPH11505257A (ja) | 親油性薬物の自己乳化性製剤 | |
| JPH0611703B2 (ja) | 新規シクロスポリン製剤 | |
| JPH10508306A (ja) | 簡単な組成及び高い生物有効性を有する経口投与のためのシクロスポリンの新規処方物及びその製造法 | |
| JP2003507343A (ja) | 経口及び局所投与用の医薬組成物 | |
| EP1151755B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporin as active ingredient | |
| WO2010141068A1 (en) | Opthalmic compositions of cyclosporin | |
| DE3830494B4 (de) | Wasserlösliche Monoester als Solubilisatoren für pharmakologische Wirkstoffe und pharmazeutische Hilfsstoffe | |
| KR0173349B1 (ko) | 사이클로스포린-함유 고체 분산체 조성물 | |
| HU212727B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions in form of microemulsion-prae-concentrate or microemulsion containing cyclosporin(s) as active component |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |