BG62955B1

BG62955B1 - Лекарствени форми на циклоспорин за орално прилагане с висока биоактивност и метод за получаванетоим

Info

Publication number: BG62955B1
Application number: BG101117A
Authority: BG
Inventors: Matthias Olbrich; Heinrich Poetter
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1994-11-03
Filing date: 1997-01-06
Publication date: 2000-12-29
Also published as: LT97002A; EP0789580B1; CA2231404C; FI970634A0; CZ361696A3; CN1162265A; PL318560A1; BR9509550A; EE03425B1; US20020025927A1; JPH10508306A; EE9700112A; CZ287806B6; LV11884A; RU2158601C2; TW492876B; DE59510233D1; SK164796A3; KR970704464A; ATE218359T1

Abstract

Лекарствените форми на циклоспорин със състав, който не е сложен, и с висока биоактивност за оралноприлагане съдържат 0,5-2 тегл. части от един или повече циклоспорини, за предпочитане циклоспорин Аи/или циклоспорин G, 6-9 тегл. части от един или повече полиетиленгликолови естери на наситени С10-С22 хидроксимаслени киселини, по-специално SOLUTOLRHS 15, и 1-3 тегл. части един или повече моновалентни или поливалентни алкохоли, за предпочитане етанол и пропиленгликол. Лекарствената форма се получава първоначално чрез разтваряне на аморфния циклоспорин в етанол и прибавяне при разбъркване на пропиленгликол и SOLUTOLR дополучаване на прозрачен вискозен разтвор, който се опакова в капсули или се използва във вид на разтвор за орално приложение.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до нови течни лекарствени форми на циклоспорин, за орално прилагане, по-специално на циклоспорин А, с несложен състав и висока биоактивност и до метод за получаването им.

Предшестващо състояние на техниката

Циклоспорините са неутрални циклични пептиди, които се получават по микробиологичен път. Важен представител на циклоспорините е циклоспорин А, който се използва в трансплантационната медицина за подтискане отхвърлянето на органите и при присаждането на костен мозък.

Циклоспорин А, получаването му по микробиологичен път, както и изолирането и пречистването му до аморфен, безцветен прах са известни от DE-PS 2455859.

Циклоспоринът намира приложение при лечението на автоимунни заболявания, като псориазис, увеит, нефрозен синдром и други.

Описани са противовъзпалителни и антипаразитни свойства на циклоспорина.

Поради хидрофобния характер на циклоспорина е трудно да се получат лекарствени форми, които имат висока биоактивност на активната съставка. По-специално, познатите форми за прилагане показват твърде широка индивидуална променливост на фармакокинетичните параметри. При еднаква дозировка, съдържанието на циклоспорин в кръвта варира при различните пациенти до 50%. Дори при един и същ пациент резорбцията варира значително. Все пак имунодепресивната терапия е ограничена в много тесни терапевтични граници между зависимите от дозировката странични ефекти и отхвърлянето на присадения орган.

Слабата биоактивност се дължи най-вече на слабата разтворимост на циклоспорина при смесване на циклоспорините с вода за получаване на формите за прилагане.

Поради тази причина са проведени голям брой опити за решаването на този фармакологичен проблем.

Познатите, търговско достъпни форми за прилагане съдържат, следователно сложни системи от липофилни и хидрофилни разтворители, както и повърхностно активни съставки като съразтворители, с които циклоспорините се привеждат в разтвор и с помощта на които водните системи остават под формата на разтвор. Те се състоят от минимум 4 съставки, а именно активна съставка, растително масло, етанол и повърхностно активен агент.

Известно е от US 4388307 използването на масло и етанол като носеща среда в комбинация със съразтворителите. Следвайки този патент, обичайните търговски разтвори за орално прилагане на циклоспорин съдържат маслинено масло, етанол и Лабрафил (Labrafil®) като повърхностно активен агент. Но този състав има и много недостатъци. Маслата и повърхностно активните носители често притежават неприятен мириз и/ или вкус. Освен това маслата, съдържащи ненаситени маслени киселини са склонни да гранясват.

Второ, съставите с масла изискват относително високо съдържание на етанол. Но това високо алкохолно съдържание затруднява прилагането на препаратите и съхранението им при деца.

При пълненето в капсули, с цел защита от изпарение, трябва да се вложат допълнителни средства при крайната обработка, като се опаковат в алуминиеви блистери.

Нови форми за прилагане съгласно GB 2222770 използват като решение на проблема създаването на микроемулсии. Тези системи се състоят от 4 до 6 компонента, които изграждат сложна система от активна съставка, лиофилна и хидрофилна фаза и повърхностно активен агент. Системи от този вид съдържат повишена опасност от възникването на кръстосани реакции, както и риска, че някой от използваните елементи ще бъде противопоказен за пациента.

От DE-PS 3924207 е известен метод за получаване на стабилни перорално приложими водни разтвори за венозно инжектиране, при което се смесват:

а) 1 тегл. част циклоспорин;

б) 8-13 тегл. части от 1 или повече моноестери на една, респ. на повече наситени хидроксимаслени киселини с полиетиленгликол и

в) 1-3 тегл. части от 1 или повече монои/или поливалентни алкохоли.

В DE-PS 3924207 не са получени и изследвани орално приложими лекарствени форми. Когато се направи опит тези състави да се разредят f

c вода, се стига до утаяване на циклоспорина и оттук - до значително ограничение на биоактивността.

Всички търговско достъпни лекарствени форми съдържат маслени, липофилни съставки (царевично масло, слънчогледово масло, моно-, ди- и триглицериди на царевично масло) и един или повече повърхностно активни агенти, както и моно- или поливалентни алкохоли.

От DE-OS 3843054 може да се извади заключение, че оргоромбичните кристални форми, като CY-A/X-II и преди всичко CY-A/X-II са особено подходящи за получаването на лекарствени форми. Тези състави трябва да съдържат циклоспорина в стабилна и финораздробена форма и/или да покажат по-добра стабилност и по-благоприятни характеристики по отношение на освобождаване на активната съставка. Особено предпочетени са формите за локално кожно и очно прилагане. Описаният метод за получаване на свободна от солват орторомбична кристална форма с използването на ултразвук е труден за реализиране промишлено.

Същевременно е установено, че циклоспорина в аморфна форма е по-малко подходящ за получаване на форми за прилагане.

Техническа същност на изобретението

Споменатите проблеми са решени съгласно изобретението, като е установено, че във формите за орално прилагане на циклоспорина с несложен състав и висока биоактивност, под формата на течен разтвор или капсули, съдържащи:

а) 0,5 до 2, за предпочитане 1 тегл.ч. от един или повече аморфни циклоспорини като активна съставка;

б) 6 до 9, за предпочитане 7,5 тегл.ч. от един или повече палиетиленгликолови моноестери на наситени С₁₀ до С₂₂ хидроксилни мастни киселини, за предпочитане SOLUTOL® HS 15;

в) 1-3, за предпочитане 2 тегл.ч. един или повече моно- или поливалентни алкохоли като съразтворители, за предпочитане етанол и пропиленгликол.

Повишава се значително разтворимостта на циклоспорина (циклоспорините), особено при разреждания с вода, съблюдавайки тези специфични количествени съотношения.

Тези резултати не бяха очаквани, тъй като при подобни форми за прилагане, полиетиленгликоловият естер на мастните киселини се използва само като допълнителен съразтворител между хидрофобната и хидрофилна фаза.

Такъв състав показа биоеквивалентност, както и при търговските продукти (вж. по-горе).

По-специално, не можеше да се предвиди, че при такъв несложен фармацевтичен състав, без липофилни съставки може да се постигне такава висока биоактивност.

Освен това бе установено, че използването на аморфен циклоспорин в лекарствена форма за орално прилагане показва особено добра разтворимост при фармацевтични състави със съдържание на циклоспорин по-високо от 5%, които и при разреждания с вода остават стабилни, проз15 рачни разтвори.

Следователно, цел на изобретението са орални лекарствени форми, които, под формата на течни разтвори за пиене или запълнени капсули, съдържат следните съставки при следните 20 количествени съотношения:

а) 0,5-2 тегл.ч., за предпочитане 1 тегл.ч. един или повече циклоспорин, по-специално циклоспорин А или G, който е използван в аморфна форма;

б) 6-9 тегл.ч., за предпочитане 7,5 тегл.ч.

един или повече полиетиленгликалови моноестери със свързани в молекулата с части на наситени С₁₀ до С₂₂ хидроксимастни киселини, по-специално SOLUTOL® HS 15;

в) 1 до 3 тегл.ч., за предпочитане 2 тегл.ч.

от един или повече моно- или поливалентни алкохоли като съразтворители, за предпочитане етанол и пропиленгликол.

По метода съгласно изобретението трябва да се съблюдава поддържане на тегловните съотношения и циклоспоринът първоначално да се разтваря напълно в етанол при постоянно разбъркване при стайна температура, и след това, също при постоянно разбъркване и при стайна температура, се прибавят пропиленгликала и SOLUTOL® HS 15. Получените по този метод разтвори съдържат 100 mg/ml активна съставка.

Приготвянето на лекарствената форма във вид на разтвор за пиене или капсули се извършва 45 по познатия начин, например в капсули, съдържащи по 100 mg, 50 mg или 25 mg активна съставка.

Примери за изпълнение на изобретението 50

Пример 1. 100 g аморфен циклоспорин А се разтварят при постоянно разбъркване и стайна температура в 127 ml етанол. След това, без да се прекъсва разбъркването и при стайна температура се прибавят 96 ml пропиленгликол. Към прозрачния разтвор на циклоспорин А се прибавят 750 g SOLUTOL® HS 15 при продължаващо раз- 5 бьркване. Получава се прозрачен, вискозен разтвор, съдържащ 100 mg/ml циклоспорин А.

Пример 2. Разтвор на циклоспорин А, получен съгласно пример 1 се разрежда с вода в съотношение 1:40. Полученият разтвор остава 10 прозрачен и стабилен в продължение на няколко месеца.

Claims

1. Лекарствени форми на циклоспорин за орално прилагане с висока биоактивност във вид на разтвор или капсули, характеризиращи се с това, че съдържат:

а) 0,5-2, за предпочитане 1 тегл.ч. един 20 или повече циклоспорини, по-специално циклоспорин А или G, който е използван в аморфна форма;

б) 6-9, за предпочитане 7,5 тегл.ч. един или повече полиетиленгликолови моноестери със 25 свързани в молекулата части на наситени С₁₀ до С_а-хидроксилни мастни киселини, по-специално SOLUTOL® HS 15;

в) 1 до 3, за предпочитане 2 тегл.ч. от елин или повече моно- или поливалентни алкохоли като съразтворители, за предпочитане етанол и пропиленгликол, както и тяхното получаване.

2. Лекарствена форма съгласно претенция 1. в която като активна съставка е използван циклоспорин А или циклоспорин G в аморфна форма.

3. Метод за получаване на нови лекарствени форми на циклоспорина за орално прилагане с висока биоактивност под формата на разтвор или в капсули съгласно претенция 1 и 2. характеризиращ се с това, че първоначално, при разбъркване и при стайна температура:

а) се разтварят 100 g аморфен циклоспорин, по-специално циклоспорин А в 127 ml етанол;

б) също така при разбъркване и при стайна температура се извършва прибавянето на 96 ml пропиленгликол и накрая, също така при разбъркване и при стайна температура;

в) се прибавят 750 g SOLUTOL® HS 15, при което се получава прозрачен, вискозен разтвор на циклоспорин А, който по познатите методи се превръща в разтвор за поглъщане или се напълва в капсули.