PL183579B1 - Preparat doustny cyklosporyny o wysokiej dostępności biologicznej oraz sposób wytwarzania preparatu doustnego cyklosporyny o wysokiej dostępności biologicznej - Google Patents

Abstract

1. Preparat doustny cyklosporyny o wysokiej dostepnosci biologicznej, w postaci roz- tworu do picia lub kapsulek, znamienny tym, ze zawiera a) 0,5 do 2, korzystnie 1, czesci wagowych jednej lub wiecej amorficznych cyklosporyn, stanowiacych skladnik aktywny, b) 6 do 9, korzystnie 7,5, czesci wagowych jednego lub kilku monoestrów glikolu poli- etylenowego i nasyconych hydroksykwasów tluszczowych C10-C22, korzystnie hydrok systearynianu glikolu polietylenowego, c) 1-3, korzystnie 2, czesci wagowych jednego lub kilku alkoholi jedno- lub wielowodo rotlenowych jako wspólrozpuszczalników, korzystnie etanol i glikol propylenowy. 6. Sposób wytwarzania preparatu doustnego cyklosporyny o wysokiej dostepnosci bio- logicznej, w postaci roztworu do picia lub kapsulek, znamienny tym, ze poczatkowo pod- czas mieszania w temperaturze pokojowej a) amorficzna cyklosporyne, zwlaszcza cyklosporyne A, rozpuszcza sie w etanolu, sto- sujac na 100 g cyklosporyny 127 ml etanolu, b) dodaje sie, równiez podczas mieszania i w temperaturze pokojowej, 96 ml glikolu propylenowego i w koncu, równiez podczas mieszania w temperaturze pokojowej, c) dodaje sie 750 g hydroksy stearynianu glikolu polietylenowego. PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest preparat doustny cyklosporyny o wysokiej dostępności biologicznej oraz sposób wytwarzania preparatu doustnego cyklosporyny o wysokiej dostępności biologicznej.

Cyklosporyny są obojętnymi peptydami cyklicznymi wytwarzanymi przez drobnoustroje. Najważniejszym przedstawicielem cyklosporyn jest cyklosporyna A, którą stosuje się w terapii potransplantacyjnej w celu zahamowania odrzucenia przeszczepionego organu przez organizm pacjenta oraz przy przeszczepach szpiku kostnego. Cyklosporyna A, jej wytwarzanie przez drobnoustroje, wyodrębnianie i oczyszczanie do postaci amorficznego, bezbarwnego proszku, zostało ujawnione w niemieckim opisie patentowym nr 2 455 859.

Cyklosporyna A jest coraz częściej stosowana w leczeniu takich chorób autoimmunizacyjnych, jak łuszczyca, zapalenie błony naczyniowej oka, zespół nerczycowy i inne.

Właściwości przeciwzapalne i przeciwpasożytnicze cyklosporyn są również znane.

Ze względu na właściwości hydrofobowe cyklosporyny, trudne jest wytwarzanie kompozycji farmaceutycznych o wysokiej dostępności biologicznej czynnika aktywnego. W szczególności, znane postacie dawkowania charakteryzują się bardzo dużą zmiennością działania w odniesieniu do parametrów farmakokinetycznych u różnych osobników, jak również u jednego osobnika. Przy tej samej dawce podawanej różnym pacjentom, wartości stężę183 579 nia (poziom) cyklosporyny we krwi mogą różnić się nawet do 50%. Wchłanianie waha się znacznie nawet u tego samego pacjenta. Jednakże, immunosupresyjna terapia opiera się na bardzo wąskim spektrum terapeutycznym, ponieważ wielkość dawki nie powinna być zbyt duża (ze względu na skutki uboczne leku), a jednocześnie dawka ta nie powinna być zbyt mała (ze względu na możliwość odrzucenia przeszczepionego organu).

Słabe dostępności biologiczne przypisuje się zwłaszcza złej rozpuszczalności cyklosporyny w mieszaninie cyklosporyn w postaciach dawkowania zawierających wodę.

Podjęto wiele prób rozwiązania tych problemów farmaceutycznych.

W znanych i dostępnych na rynku postaciach dawkowania stosuje się skomplikowane układy lipofilnych i hydrofilnych rozpuszczalników oraz solubilizujących detergentów, w celu rozpuszczenia cyklosporyn i utrzymania ich w roztworze wodnym. Postacie te składają się z co najmniej czterech składników, a mianowicie ze składnika aktywnego, oleju roślinnego, etanolu i środka powierzchniowo czynnego.

Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 388 307 ujawnia stosowanie oleju roślinnego i etanolu jako vehiculum w połączeniu ze współrozpuszczalnikami. Dostępne na rynku, nadające się do picia, roztwory cyklosporyny, przygotowane na podstawie ujawnienia w tym dokumencie, zawierają oliwę z oliwek, etanol i środek powierzchniowo czynny Labrafil®. Stosowanie tego preparatu jest jednak kłopotliwe. Oleje i podłoża powierzchniowo czynne często mają nieprzyjemny zapach i/lub smak. Ponadto, oleje z nienasyconymi kwasami tłuszczowymi łatwo ulegaj ąjełczeniu.

Dodatkowo, w recepturach zawierających oleje jest konieczna stosunkowo wysoka zawartość etanolu. Jednak wysoka zawartość etanolu wiąże się z trudnościami przy podawaniu leku dzieciom i powoduje problemy z przechowywaniem leku.

Gdy preparat jest używany do napełniania kapsułek, jest konieczna staranniejsza jego obróbka końcowa, polegająca na pakowaniu kapsułek w opakowania z wytłoczkami z plastyku, przykryte folią aluminiową.

W nowszych postaciach dawkowania, ujawnionych w brytyjskim opisie patentowym nr 2 222 770, uzyskuje się roztwory przez wytwarzanie mikroemulsji. Układy te składają się z czterech do sześciu składników, które tworzą skomplikowany system składnika aktywnego, fazy lipofilowej, fazy hydrofilowej i substancji powierzchniowo czynnej. Układy tego typu wiążą się ze zwiększonym ryzykiem reakcji krzyżowej oraz z niebezpieczeństwem, że jedna z zastosowanych substancji będzie źle tolerowana przez pacjenta.

Opis patentowy niemiecki nr 3 924 207 ujawnia sposób wytwarzania stabilnych, wodnych roztworów do zastrzyków dożylnych, w którym to sposobie miesza się:

a) 1 część wagową cyklosporyny,

b) 8-13 części wagowych monoestru nasyconego hydroksylowanego kwasu tłuszczowego z glikolem polietylenowym lub mieszaniny tych monoestrów,

c) 1-13 części wagowych jednego lub kilku jedno- i/lub wielowodorotlenowych alkoholi.

W dokumencie tym nie ujawniono konkretnych kompozycji o takich proporcjach między pojedynczymi składnikami a), b) i c), jak specyficzne proporcje między składnikami w preparacie doustnym według wynalazku. Ponadto, w omawianym niemieckim dokumencie patentowym nie ujawniono wytwarzania postaci farmaceutycznych, które mogą być podawane doustnie: nie badano ich również. Przy próbie rozpuszczenia takiej postaci w wodzie wytrąca się cyklosporyna, co powoduje znaczne obniżenie jej dostępności biologicznej.

Wszystkie dostępne na rynku postacie dawkowania zawierają oleiste, lipofilne składniki (olej kukurydziany, olejek z pestek, mono-, dwu-i trójglicerydy oleju kukurydzianego) i jeden lub kilka detergentów oraz alkohole jedno- lub wielowodorotlenowe.

Z opisu patentowego DE-A 3 843 054 wynika jasno, że formy krystaliczne w układach rombowych takie, jak CY-A/X-II, a zwłaszcza CY-A/X-III nadają się szczególnie do wytwarzania postaci farmaceutycznych. Podano, że te preparaty zawierają cyklosporynę w stabilnej postaci drobnych cząstek i/lub mają lepszą stabilność lub znacznie lepszą zdolność uwalniania. Te postacie zaleca się stosować miejscowo w dermatologii i oftalmologii. Opisany w tym dokumencie sposób wytwarzania wolnych od solwatów postaci krystalicznych w układach rombowych, przy użyciu ultradźwięków, jest trudny do wprowadzenia na skalę przemysłową.

183 579

Jednocześnie wykazano, że cyklosporyna w postaci amorficznej w mniejszym stopniu nadaje się do wytwarzania postaci dawkowania.

Opisane problemy zostały rozwiązane dzięki nieoczekiwanemu stwierdzeniu, że rozpuszczalność cyklosporyny (cyklosporyn), zwłaszcza w roztworach wodnych, zwiększa się znacznie, gdy są zachowane szczególne, podane dalej, proporcje ilościowe cyklosporyny w doustnych postaciach podawania. Postacie te mają prosty skład i wysoką dostępność biologiczną, a stanowią roztwory do picia lub kapsułki.

Takich właściwości preparatu nie można było oczekiwać, ponieważ porównywalne postacie dawkowania wykorzystują estry glikolu polietylenowego i kwasów tłuszczowych tylko jako dodatkowe solubilizery między fazą hydrofobową a hydrofitową. Zatem, jeszcze bardziej zaskakujący jest fakt, że preparat według wynalazku wykazuje równoważność biologiczną z produktami dostępnymi na rynku (proszę patrzeć informacje podane wyżej).

W szczególności, nie można było oczekiwać, że preparat o tak prostym składzie, bez składnika lipofilnego, będzie wykazywał tak wysoką dostępność biologiczną.

Następnie stwierdzono, że właśnie zastosowanie amorficznej cyklosporyny w postaci do podawania doustnego zapewnia szczególnie dobrą rozpuszczalność w recepturach o zawartości cyklosporyny > 5%, przy czym podczas rozcieńczania wodą roztwory pozostają stabilne i klarowne.

Preparat doustny cyklosporyny o wysokiej dostępności biologicznej, w postaci roztworu do picia lub kapsułek, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że zawiera

a) 0,5 do 2, korzystnie 1, części wagowych jednej lub więcej amorficznych cyklosporyn, stanowiących składnik aktywny,

b) 6 do 9, korzystnie 7,5, części wagowych jednego lub kilku monoestrów glikolu polietylenowego i nasyconych hydroksykwasów tłuszczowych C10-C22, korzystnie hydroksystearynianu glikolu polietylenowego,

c) 1-3, korzystnie 2, części wagowych jednego lub kilku alkoholi jedno- lub wielowodorotlenowych jako współrozpuszczalników, korzystnie etanol i glikol propylenowy.

Korzystnie, preparat jako składnik aktywny zawiera postać amorficzną cyklosporyny A lub cyklosporyny G.

Korzystnie, preparat jako jedno- lub wielowodorotlenowy alkohol zawiera etanol i/lub glikol propylenowy.

Korzystnie, preparat ma postać kapsułek.

Korzystnie, preparat zawiera składnik b) w ilości 6 do 7,5 części wagowych.

Sposób wytwarzania preparatu doustnego cyklosporyny o wysokiej dostępności biologicznej, w postaci roztworu do picia lub kapsułek, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że początkowo podczas mieszania w temperaturze pokojowej

a) amorficzną cyklosporynę, zwłaszcza cyklosporynę A rozpuszcza się w etanolu, stosując na 100 g cyklosporyny 127 ml etanolu.

b) dodaje się, również podczas mieszania i w temperaturze pokojowej, 96 ml glikolu propylenowego i w końcu, również podczas mieszania w temperaturze pokojowej,

c) dodaje się 750 g hydroksystearynianu glikolu polietylenowego.

W sposobie wytwarzania należy zwrócić uwagę na zachowanie proporcji ilościowych. Najpierw cyklosporynę - całkowicie rozpuszcza się w etanolu, podczas ciągłego mieszania w temperaturze pokojowej, a następnie, również podczas ciągłego mieszania w temperaturze pokojowej, dodaje się glikol propylenowy i Soluto® HS 15 (stanowi on hydroksystearynian glikolu polietylenowego 660-12).

Roztwory uzyskane tym sposobem zawierają 100 mg/ml czynnika aktywnego. Dalszą obróbkę do postaci roztworu do picia lub preparatu w kapsułkach prowadzi się w znany sposób: kapsułki zawierają, przykładowo, 100 mg, 50 mg lub 25 mg czynnika aktywnego.

Wytwarzanie preparatu według wynalazku jest wyjaśnione szczegółowo w następujących przykładach.

183 579

Przykład 1.

100 g amorficznej cyklosporyny A rozpuszcza się w 127 ml etanolu, podczas mieszania w temperaturze pokojowej. Następnie, podczas dalszego mieszania w temperaturze pokojowej, dodaje się 96 ml glikolu propylenowego. Po uzyskaniu klarownego roztworu cyklosporyny A, dodaje się 750 g Solutolu® HS 15, podczas dalszego mieszania. Otrzymuje się klarowny, lepki roztwór zawierający 100 mg/ml cyklosporyny A.

Przykład 2.

Roztwór cyklosporyny A, wytworzony jak w przykładzie 1, rozcieńcza się wodą w stosunku 1:40. Otrzymany roztwór pozostaje klarowny i stabilny przez kilka miesięcy.

183 579

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.

Cena 2,00 zł.

Claims (6)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Preparat doustny cyklosporyny o wysokiej dostępności biologicznej, w postaci roztworu do picia lub kapsułek, znamienny tym, że zawiera

   a) 0,5 do 2, korzystnie 1, części wagowych jednej lub więcej amorficznych cyklosporyn, stanowiących składnik aktywny,

   b) 6 do 9, korzystnie 7,5, części wagowych jednego lub kilku monoestrów glikolu polietylenowego i nasyconych hydroksykwasów tłuszczowych C10-C22, korzystnie hydroksystearynianu glikolu polietylenowego,

   c) 1-3, korzystnie 2, części wagowych jednego lub kilku alkoholi jedno- lub wielowodorotlenowych jako współrozpuszczalników, korzystnie etanol i glikol propylenowy.
2. 2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako składnik aktywny zawiera postać amorficzną cyklosporyny A lub cyklosporyny G.
3. 3. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako jedno- lub wielowodorotlenowy alkohol zawiera etanol i/lub glikol propylenowy.
4. 4. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że ma postać kapsułek.
5. 5. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawiera składnik b) w ilości 6 do 7,5 części wagowych.
6. 6. Sposób wytwarzania preparatu doustnego cyklosporyny o wysokiej dostępności biologicznej, w postaci roztworu do picia lub kapsułek, znamienny tym, że początkowo podczas mieszania w temperaturze pokojowej

   a) amorficzną cyklosporynę, zwłaszcza cyklosporynę A, rozpuszcza się w etanolu, stosując na 100 g cyklosporyny 127 ml etanolu,

   b) dodaje się, również podczas mieszania i w temperaturze pokojowej, 96 ml glikolu propylenowego i w końcu, również podczas mieszania w temperaturze pokojowej,

   c) dodaje się 750 g hydroksystearynianu glikolu polietylenowego.