Die vorliegende Erfindung betrifft neue galenische Dar
reichungsformen und Kompositionen mit verbessertem Resorptionsvermögen für das Antibiotikum S 7481 /F- 1 der Formel
EMI2.1
Erfindungsgemäss enthalten die neuen galenischen Kom positionen die Verbindung der Formel I zusammen mit a) Sesamöl und/oder b) nichtionogenen Tensiden und/oder c) umgeesterten nichtionogenen Triglyzeriden und/oder d) einem Gemisch bestehend aus einem oder mehreren Lecithinen, umgeesterten nichtionogenen Triglyzeriden oder Äthyloleat und/oder e) einem Neutralöl.
Diese Kompositionen werden in folgenden galenischen Formen verabreicht: Trinklösung, Trinkemulsion und parenterale Injektionslösungen.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen galenischen Kompositionen, indem man das Antibiotikum S 7481/F-1 mit einem oder mehreren der unter a)e) angeführten Agenzien vermischt.
Das erfindungsgemäss verwendete unter a) angeführte Sesamöl wird mit dem Antibiotikum S 7481/F-1 bei einer Temperatur von 18 bis 50 "C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, gemischt, wobei für 1 g Antibiotikum zweckmässigerweise 10 bis 100 ml Sesamöl verwendet werden. Das Auflösen erfolgt auf an sich bekannte Weise mit Hilfe eines Propeller- oder Magnetrührers. Die so erhaltene Komposition wird in Flaschen oder Ampullen abgefüllt und kann sowohl oral als auch parenteral angewendet werden.
Die erfindungsgemäss verwendeten unter b) angeführten nicht ionogenen Tenside umfassen insbesondere Polyoxy äthylensorbitolmonooleat (Tween 80), Glyzerinpolyäthylenglykolricinoleat (Cremophor EL), polyäthoxyliertes hydriertes Ricinusöl (Cremophor 40 und 60) und Lecithine. Es können ebenfalls Gemische dieser Tenside verwendet werden.
Die Herstellung der Komposition erfolgt durch Auflösen des Antibiotikums S 7481/F-1 in einem Gemisch des Tensids mit Äthanol gegebenenfalls in Gegenwart von Hilfsstoffen, beispielsweise Athyloleat, bei Temperaturen von + 16 bis 40 "C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, wobei pro I g des Antibiotikums bis 5 g des Tensids verwendet werden. Der
Lösung können ebenfalls andere Zusätze, wie Neutralöle, z. B. Triglyceride auf Basis gesättigter Pflanzenfettsäuren der Kettenlänge C8-C12 (Miglyol 812) enthalten.
Die erhaltenen Lösungen werden in Flaschen oder Ampullen abgefüllt und können oral oder parenteral verabreicht werden.
Die unter c) angeführten umgeesterten nicht-ionogenen Triglyzeride können beispielsweise aus umgeestertem pharmazeutischem Kernöl und/oder umgeestertem pharmazeutischem Mandelöl und/oder umgeestertem pharmazeutischem Erdnussöl und/oder umgeestertem pharmazeutischem Olivenöl und/oder umgeestertem pharmazeutischem Palmöl bestehen, deren Gemisch (polyoxyäthylierte Glyzeride) sich unter dem Namen LABRAFIL im Handel befindet (siehe Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe 1971, Seite 320). Die Herstellung der erfindungsgemässen galenischen Mischungen des Antibiotikums S 7481/F-1 erfolgt dadurch, dass man 10-50 mg des Antibiotikums in 0,5 ml Labrafil vorzugsweise in 0,2 ml der umgeesterten nichtionogenen Triglyzeride bei Temperaturen von 16-40 "C, insbesondere bei Raumtemperatur, löst.
Die so erhaltene Lösung wird anschliessend für orale oder parenterale Verabreichung in Flaschen oder Ampullen abgefüllt.
Das unter d) aufgeführte Gemisch enthält die unter c) besprochenen umgeesterten nichtionogenen Triglyzeride oder Athyloleat, Lecithine, wie z. B. isolierte Sojaphospholipide in Sojaöl (z. B. Epikuron 125) und Wasser, und wird konserviert mit einem Konservierungsmittel (z. B. mit Nipakobin, einem Gemisch von 65% p-Hydroxy-benzoesäuremethylester und 35% p-Hydroxybenzoesäure-propylester in einem Verhältnis von 0,05 bis 0,09%, vorzugsweise 0,08%).
Die zur oralen Verabreichung geeignete Komposition wird erhalten, indem man das Antibiotikum (1 mg) in dem Gemisch von einem oder mehreren Lecithinen und umgeesterten nichtionogenen Triglyzeriden oder Äthyloleat, dem noch ein inertes Lösungsmittel, beispielsweise ein pharmazeutisch annehmbarer niederer Alkohol, wie z. B. Ätha- nol, in einem Verhältnis von 1 zu 10 bezogen auf das o.e.
Gemisch zugesetzt wurde, bei Temperaturen von 18 bis 30 "C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, löst, dann mit den übrigen Zusätzen, z. B. Konservierungsmittel, versetzt und die Lösung mit einem Homogenisator mit Wasser mischt und homogenisiert. Die erhaltene Emulsion wird zur oralen Verabreichung in Flaschen abgefüllt.
Das unter e) angegeben Neutralöl, beispielsweise Triglyzerid auf Basis gesättigter Pflanzenfettsäuren der Kettenlänge C8 bis C12 (Miglyol 812), wird mit dem Antibiotikum S 7481/F-1 bei Temperaturen von 16 bis 40 C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, vermischt, wobei für 1 g Antibiotikum von 5 bis 50 ml, vorzugsweise 10 ml, Neutralöl verwendet werden. Bei der Herstellung des Gemisches ist die Anwesenheit eines Lösungsmittels, z. B. Benzoesäurebenzylester (siehe Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe 1971, Seite 79), 1,2 Butylenglykol-l-methyläther (Soluphor CE 5151) oder Äthanol in einem Anteil von 2 bis 15% zweckmässig. Die erhaltene Komposition wird zur parenteralen Verabreichung in Ampullen abgefüllt.
Die erfindungsgemässen Kompositionen, die überdies noch übliche Zusätze, wie z. B. Konservierungsmittel, enthalten können, zeichnen sich dadurch aus, dass sie eine gute Resorption des üblicherweise schwer resorbierbaren Antibiotikums S 7481/F-1 ermöglichen.
Die erfindungsgemässen Kompositionen können in den nachfolgenden galenischen Formen verabreicht werden:
A) Trinklösungen
B) Trinkemulsionen oder
C) Parenterale Injektionslösungen.
Als Trinklösungen werden bevorzugt folgende Kompositionen verabreicht:
1) Antibiotikum S 7481/F-1 und Sesamöl, gegebenenfalls zusammen mit den unter bd) beschriebenen Zusätzen,
2) Antibiotikum S 7481/F-1 und Äthyloleat und ein unter b) angegebenes Tensid.
Diese Trinklösungen enthalten gegebenenfalls ebenfalls Äthanol in einem Anteil von 1% bis 15%.
Als Trinkemulsion verwendet man insbesondere eine Komposition bestehend aus dem Antibiotikum S 7481/F-1, einem umgeesterten nichtionogenen Triglyzerid, insbesondere Labrafil, und einem Lecithin, insbesondere isolierte Sojaphospholipide in Sojaöl. Diese Komposition enthält überdies noch von 2 bis 10% Äthanol und von 50 bis 80% Wasser.
Als parenterale Injektionslösungen werden bevorzugt folgende Kompositionen verabreicht:
3) Antibiotikum S 7481/F-1 und Sesamöl gegebenenfalls zusammen mit den unter b}d) beschriebenen Zusätzen,
4) Antibiotikum S 7481/F-1 und ein Neutralöl zusammen mit Äthanol und gegebenenfalls den unter b)-d) beschriebenen Zusätzen,
5) Antibiotikum S 7481/F-1 und Äthyloleat zusammen mit Äthanol und gegebenenfalls den unter b)d) beschriebenen Zusätzen.
Zur Bestimmung der Resorption wird folgende Methode verwendet:
Probanden oder Tieren wird das Antibiotikum S 7481/F
1 in verschiedenen galenischen Formen oral verabreicht. Vor der Einnahme und zu verschiedenen Zeiten nachher wird Blut entnommen. Das Serum wird in verschiedenen Mengen (0,3 bis 10%) einer Mausmilzzellsuspension in vitro beigemischt. Die Lymphozytenproliferation wird mittels Concanavalin A induziert. Nach 72 Std. Kultur und nach einem 24 Std. 3H-Thymidin-puls werden die cpm/Kultur, d. h. der Thymidineinbau, gemessen. Letzterer wird als Parameter für die Lymphozytenvermehrung gewertet. Wenn im Serum das Antibiotikum S 7481/F-1 vorliegt, dann wird gegenüber den Kontrollen (Serum vor Substanzapplikation) eine konzentrationsabhängige Hemmung der Lymphozytenproliferation beobachtet.
In den nachfolgenden Beispielen, worin die Herstellung der erfindungsgemässen Kompositionen im einzelnen beschrieben werden, sind alle Temperaturen in Grad-Celsius angegeben. Als Raumtemperatur gilt eine Temperatur von 25"C.
Beispiel 1
Trinklösung
20 mg des Antibiotikums S 7481/F-l werden direkt unter Rühren in 1 ml Sesamöl bei 25 gelöst, die erhaltene Lösung anschliessend filtriert und in Fläschchen abgefüllt.
Beispiel 2
Trinklösung 100 mg des Antibiotikums S 7481/F-1 werden in einem Gemisch enthaltend 10% Äthanol, 3% Polyoxyäthylensorbitanmonooleat (Tween 80) und 87% Äthyloleat unter ständigem Rühren bei 25 gelöst. Die erhaltene, mit Wasser dispergierbare Lösung wird in Fläschchen abgefüllt.
Beispiel 3
Trinkemulsion
30 mg des Antibiotikums S 7481/F-1 werden in einem Gemisch von 200 mg Labrafil M 1944 CS, 30 mg Äthanol abs. und 50 mg Epikuron 125 bei 25 gelöst. Die erhaltene Lösung wird bei gleicher Temperatur in 0,7 ml einer wässrigen Lösung von 0,8 mg Nipakombin eingerührt, und das erhaltene Gemisch mit einem Homogenisator homogenisiert.
Die erhaltene homogene Lösung wird in Flaschen abgefüllt.
Beispiel 4
Parenterale Form für i.m. und s.c. Verabreichung
100 mg des Antibiotikums S 7481/F-1 werden bei 25 in einem Gemisch bestehend aus 30 mg Äthanol und 0,5 ml Miglyol 812 unter Rühren gelöst und die Lösung anschliessend mit Miglyol 812 auf 1 ml ergänzt. Die erhaltene Lösung wird aseptisch in Ampullen abgefüllt.
Beispiel 5
Parenterale Form für i.m. und s.c. Verabreichung
100 mg des Antibiotikums S 7481/F-1 werden in einem Gemisch bestehend aus 100 mg Äthanol, 50 mg Cremophor EL und 0,5 ml Miglyol 812 unter Rühren bei 25 gelöst, und die erhaltene Lösung mit Miglyol 812 auf 1 ml ergänzt. Die Lösung wird unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt.
Beispiel 6
Parenterale Form für i.m. und s.c. Verabreichung
100 mg des Antibiotikums S 7481/F-1 werden in einem Gemisch von 500 mg Benzoesäurebenzylester und 0,3 ml Miglyol 812 bei 25 gelöst, und die erhaltene Lösung mit Miglyol 812 auf 1 ml ergänzt. Die Lösung wird anschliessend unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt.
Beispiel 7
Parenterale Form für i.m. und s.c. Verabreichung
100 mg des Antibiotikums S 7481 /F- 1 wird in einem Gemisch von 50 mg Äthanol, 300 mg Labrafil M 1944 CS und 0,5 ml Miglyol 812 unter Rühren bei 25 gelöst, und die erhaltene Lösung mit Miglyol 812 auf 1 ml ergänzt. Die Lösung wird anschliessend unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt.
Beispiel 8
Parenterale Form für i.m. und s.c. Verabreichung
30 mg des Antibiotikums S 7481/F-1 werden in 1 ml Sesamöl bei 25 unter Rühren aufgelöst, und die erhaltene Lösung unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt.
The present invention relates to new pharmaceutical Dar
Forms of administration and compositions with improved absorption capacity for the antibiotic S 7481 / F-1 of the formula
EMI2.1
According to the invention, the new pharmaceutical compositions contain the compound of the formula I together with a) sesame oil and / or b) nonionic surfactants and / or c) transesterified nonionic triglycerides and / or d) a mixture consisting of one or more lecithins, transesterified nonionic triglycerides or Ethyl oleate and / or e) a neutral oil.
These compositions are administered in the following galenic forms: drinking solution, drinking emulsion and parenteral injection solutions.
According to the invention, the new pharmaceutical compositions are obtained by mixing the antibiotic S 7481 / F-1 with one or more of the agents listed under a) e).
The sesame oil listed under a) according to the invention is mixed with the antibiotic S 7481 / F-1 at a temperature of 18 to 50 ° C., preferably at room temperature, 10 to 100 ml of sesame oil being expediently used for 1 g of antibiotic The composition obtained in this way is filled into bottles or ampoules and can be used both orally and parenterally.
The nonionic surfactants mentioned under b) according to the invention include in particular polyoxyethylene sorbitol monooleate (Tween 80), glycerol polyethylene glycol ricinoleate (Cremophor EL), polyethoxylated hydrogenated castor oil (Cremophor 40 and 60) and lecithins. Mixtures of these surfactants can also be used.
The composition is produced by dissolving the antibiotic S 7481 / F-1 in a mixture of the surfactant with ethanol, if appropriate in the presence of auxiliaries, for example ethyl oleate, at temperatures from + 16 to 40 ° C., preferably at room temperature, with per 1 g of Antibiotic up to 5 g of the surfactant can be used
Other additives such as neutral oils, e.g. B. Triglycerides based on saturated vegetable fatty acids chain length C8-C12 (Miglyol 812).
The solutions obtained are filled into bottles or ampoules and can be administered orally or parenterally.
The transesterified nonionic triglycerides listed under c) can consist, for example, of transesterified pharmaceutical core oil and / or transesterified pharmaceutical almond oil and / or transesterified pharmaceutical peanut oil and / or transesterified pharmaceutical olive oil and / or transesterified pharmaceutical palm oil, the mixture of which (polyoxyethylated glycerides) can be the name LABRAFIL is commercially available (see Fiedler, Lexicon of auxiliary materials 1971, page 320). The galenic mixtures of the antibiotic S 7481 / F-1 according to the invention are prepared by adding 10-50 mg of the antibiotic in 0.5 ml of Labrafil, preferably in 0.2 ml of the transesterified nonionic triglycerides at temperatures of 16-40 "C. especially at room temperature.
The solution thus obtained is then filled into bottles or ampoules for oral or parenteral administration.
The mixture listed under d) contains the transesterified nonionic triglycerides or ethyl oleate, lecithins, such as z. B. isolated soy phospholipids in soybean oil (e.g. Epikuron 125) and water, and is preserved with a preservative (e.g. with nipakobin, a mixture of 65% p-hydroxy-benzoic acid methyl ester and 35% p-hydroxybenzoic acid propyl ester in a ratio of 0.05 to 0.09%, preferably 0.08%).
The composition suitable for oral administration is obtained by combining the antibiotic (1 mg) in the mixture of one or more lecithins and transesterified nonionic triglycerides or ethyl oleate, which still contains an inert solvent, for example a pharmaceutically acceptable lower alcohol such as e.g. B. ethanol, in a ratio of 1 to 10 based on the above.
Mixture was added, dissolved at temperatures of 18 to 30 ° C., preferably at room temperature, then the other additives, for example preservatives, were added and the solution was mixed with water and homogenized using a homogenizer. The emulsion obtained became an oral Bottled administration.
The neutral oil specified under e), for example triglyceride based on saturated vegetable fatty acids with chain length C8 to C12 (Miglyol 812), is mixed with the antibiotic S 7481 / F-1 at temperatures of 16 to 40 C, preferably at room temperature, whereby for 1 g antibiotic from 5 to 50 ml, preferably 10 ml, neutral oil can be used. In the preparation of the mixture, the presence of a solvent, e.g. B. benzoic acid benzyl ester (see Fiedler, Lexicon of auxiliary materials 1971, page 79), 1.2 butylene glycol l-methyl ether (Soluphor CE 5151) or ethanol in a proportion of 2 to 15% is appropriate. The resulting composition is filled into ampoules for parenteral administration.
The compositions according to the invention, moreover, the usual additives such. B. preservatives, are characterized in that they allow good absorption of the usually difficult to absorb antibiotic S 7481 / F-1.
The compositions according to the invention can be administered in the following galenic forms:
A) Drinking solutions
B) drinking emulsions or
C) Parenteral injection solutions.
The following compositions are preferably administered as drinking solutions:
1) antibiotic S 7481 / F-1 and sesame oil, optionally together with the additives described under bd),
2) Antibiotic S 7481 / F-1 and ethyl oleate and a surfactant specified under b).
These drinking solutions may also contain ethanol in a proportion of 1% to 15%.
In particular, a composition consisting of the antibiotic S 7481 / F-1, a transesterified nonionic triglyceride, in particular Labrafil, and a lecithin, in particular isolated soy phospholipids in soybean oil, is used as the drinking emulsion. This composition also contains 2 to 10% ethanol and 50 to 80% water.
The following compositions are preferably administered as parenteral injection solutions:
3) antibiotic S 7481 / F-1 and sesame oil, optionally together with the additives described under b} d),
4) antibiotic S 7481 / F-1 and a neutral oil together with ethanol and optionally the additives described under b) -d),
5) Antibiotic S 7481 / F-1 and ethyl oleate together with ethanol and optionally the additives described under b) d).
The following method is used to determine absorption:
The antibiotic S 7481 / F
1 administered orally in various galenic forms. Blood is drawn before and at different times afterwards. The serum is mixed in various amounts (0.3 to 10%) of a mouse spleen cell suspension in vitro. Lymphocyte proliferation is induced using concanavalin A. After 72 hours of culture and after a 24 hour 3H-thymidine pulse, the cpm / culture, ie. H. the thymidine incorporation, measured. The latter is considered as a parameter for lymphocyte proliferation. If the antibiotic S 7481 / F-1 is present in the serum, a concentration-dependent inhibition of lymphocyte proliferation is observed compared to the controls (serum before substance application).
In the following examples, in which the production of the compositions according to the invention are described in detail, all temperatures are given in degrees Celsius. A room temperature of 25 "C applies.
example 1
Drinking solution
20 mg of the antibiotic S 7481 / F-l are dissolved directly in 1 ml of sesame oil at 25 with stirring, the solution obtained is then filtered and filled into vials.
Example 2
Drinking solution 100 mg of the antibiotic S 7481 / F-1 are dissolved in a mixture containing 10% ethanol, 3% polyoxyethylene sorbitan monooleate (Tween 80) and 87% ethyl oleate with constant stirring at 25. The water-dispersible solution obtained is filled into vials.
Example 3
Drinking emulsion
30 mg of the antibiotic S 7481 / F-1 are in a mixture of 200 mg Labrafil M 1944 CS, 30 mg ethanol abs. and 50 mg Epikuron 125 dissolved at 25. The solution obtained is stirred into 0.7 ml of an aqueous solution of 0.8 mg of nipacombin at the same temperature, and the mixture obtained is homogenized with a homogenizer.
The homogeneous solution obtained is filled into bottles.
Example 4
Parenteral form for i.m. and s.c. administration
100 mg of the antibiotic S 7481 / F-1 are dissolved in 25 in a mixture consisting of 30 mg ethanol and 0.5 ml Miglyol 812 with stirring and the solution is then supplemented with Miglyol 812 to 1 ml. The solution obtained is filled aseptically into ampoules.
Example 5
Parenteral form for i.m. and s.c. administration
100 mg of the antibiotic S 7481 / F-1 are dissolved in a mixture consisting of 100 mg of ethanol, 50 mg of Cremophor EL and 0.5 ml of Miglyol 812 with stirring at 25, and the solution obtained is supplemented with Miglyol 812 to 1 ml. The solution is filled into ampoules under aseptic conditions.
Example 6
Parenteral form for i.m. and s.c. administration
100 mg of the antibiotic S 7481 / F-1 are dissolved in a mixture of 500 mg benzyl benzyl ester and 0.3 ml Miglyol 812 at 25, and the solution obtained is supplemented with Miglyol 812 to 1 ml. The solution is then filled into ampoules under aseptic conditions.
Example 7
Parenteral form for i.m. and s.c. administration
100 mg of the antibiotic S 7481 / F-1 is dissolved in a mixture of 50 mg of ethanol, 300 mg of Labrafil M 1944 CS and 0.5 ml of Miglyol 812 with stirring at 25, and the solution obtained is made up to 1 ml with Miglyol 812. The solution is then filled into ampoules under aseptic conditions.
Example 8
Parenteral form for i.m. and s.c. administration
30 mg of the antibiotic S 7481 / F-1 are dissolved in 1 ml of sesame oil at 25 with stirring, and the resulting solution is filled into ampoules under aseptic conditions.