DE4005190A1 - Neue cyclosporinhaltige galenische formen - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue galenische Formulierungen mit
einem Gehalt an Cyclosporin als Wirkstoff.
Die Cyclosporine umfassen eine Klasse strukturmäßig charakteristischen,
cyclischen, poly-N-methylierten
Endecapeptiden, die üblicherweise eine pharmakologische,
insbesondere eine immunosuppressive entzündungshemmende
und/oder antiparasitäre Wirkung besitzen. Von den Cyclosporinen
wurde als erstes der natürlich vorkommende Pilzmetabolit
Ciclosporin oder Cyclosporin isoliert, das auch als
Cyclosporin A bekannt und unter der Warenbezeichnung
SANDIMMUN® oder SANDIMMUNE® im Handel erhältlich ist. Bei
Ciclosporin handelt es sich um das Cyclosporin der Formel A
in der -MeBmt- den N-Methyl-(4R)-4-but-2E-en-1-yl-4-methyl-
(L)-threonyl-Rest der Formel B bedeutet
in der -x-y- die Bedeutung -CH=CH- (trans) hat.
Als Stammverbindung der Klasse hat Ciclosporin bisher die
meiste Beachtung gefunden. Die primären klinischen Untersuchungen
an Ciclosporin befaßten sich mit der
immunosuppressiven Wirkung, insbesondere in bezug zu seiner
Anwendung bei Empfängern von Organtransplantaten, z. B. von
Herz-, Lungen-, kombinierten Herz-Lungen-, Leber-, Nieren-,
Pankreas-, Knochenmark-, Haut- und Hornhaut-Transplantaten
und insbesondere von allogenen Organtransplantaten. Auf diesem
Gebiet hat Ciclosporin beträchtlichen Erfolg und Anerkennung
erreicht.
Gleichzeitig erfolgte eine intensive Anwendung von Ciclosporin
auf verschiedene Autoimmunerkrankungen und entzündliche
Zustände, insbesondere entzündliche Zustände mit einer Ätiologie
unter Einschluß einer autoimmunen Komponente, wie Arthritis,
(wie z. B. rheumatoide Arthritis, progressive Arthritis
chronica und Arthritis deformans) und rheumatische
Erkrankungen. In der Literatur finden sich zahlreiche Berichte
und Ergebnisse über in vitro-Versuche, Tierversuchsmodelle
und klinische Untersuchungen. Zu den speziellen Autoimmunerkrankungen,
für die eine Therapie mit Cyclosporin
vorgeschlagen oder angewandt worden ist, gehören autoimmune
hämatologische Störungen (einschließlich beispielsweise hämolytische
Anaemie, aplastische Anaemie, reine Erythrozytenanaemie
und idiopathische Thrombozytopenie), systemischer
Lupus erythematosus, Polychondritis, Sklerodoma, Wegener-Granulamatose,
Dermatomyositis, chronische aktive Hepatitis,
schwere Myasthenie, Psoriasis, Steven-Johnson-Syndrom, idiopathische
Sprue, autoimmune entzündliche Darmerkrankungen
(einschließlich beispielsweise ulzerative Kolitis und Crohn-Krankheit),
endokrine Ophthalmopathie, Graves-Krankheit,
Sarkoidose, multiple Sklerose, primäre Gallenzirrhose, juveniler
Diabetes (Diabetes mellitus Typ I), Uveitis (anterior
und posterior), Keratokonjunktivitis sicca und Frühlingskeratokonjunktivitis,
interstitielle Lungenfibrose, psoriatische
Arthritis und Glomerulonephritis (mit und ohne nephrotisches
Syndrom, einschließlich beispielsweise idiopathisches
nephrotisches Syndrom oder Nephropathie mit minimaler
Veränderung).
Weitere Untersuchungsbereiche mit potentieller Anwendbarkeit
sind als antiparasitäres, insbesondere antiprotozoelles Mittel,
wobei als mögliche Anwendungsgebiete die Behandlung von
Malaria, Kokzidiomykose und Schistosomiasis vorgeschlagen
wurden und neuerdings auch die Verwendung bei der Krebstherapie,
z. B. als Mittel zur Reversion oder Aufhebung der Resistenz
gegen anderweitige antineoplastische oder zytostatische
Therapien.
Seit der ursprünglichen Entdeckung von Ciclosporin wurde
eine Vielzahl von natürlich auftretenden Cyclosporinen isoliert
und identifiziert, und zahlreiche weitere nicht-natürliche
Cyclosporine wurden durch total- oder halbsynthetische
Verfahren oder durch Anwendung von modifizierten Züchtungstechniken
hergestellt. Die Klasse der Cyclosporine ist nunmehr
sehr umfangreich und umfaßt beispielsweise die natürlich
auftretenden Cyclosporine A bis Z (vgl. Traber et al.
1, Helv. Chim. Acta. Bd. 60 (1977), Seiten 1247 bis 1255;
Traber et al. 2, Helv. Chim. Acta, Bd. 65, Nr. 162 (182),
Seiten 1655 bis 1667; Kobel et al., Europ. J. Applied Microbiology
and Biotechnology, Bd. 14 (1982), Seiten 273-240
(1982); und von Wartburg et al., Progress in Allergy, Bd. 38
(1986), Seiten 28-45, sowie verschiedene nicht-natürliche
Cyclosporin-Derivate und künstliche oder synthetische Cyclosporine
unter Einschluß der sogenannten Dihydro-cyclosporine
(bei denen der Rest -x-y- des -Me-Bmt-Restes (vorstehende
Formel B) unter Bildung von -x-y- = -CH₂-CH₂- gesättigt
ist); derivatisierte Cyclosporine, bei denen beispielsweise
ein weiterer Substituent am α-Kohlenstoffatom des Sarcosylrestes
in der 3-Stellung des Cyclosporinmoleküls eingeführt
ist); Cyclosporine, bei denen der -MeBmt-Rest in isomerer
Form vorhanden ist (bei denen beispielsweise die Konfiguration
an den Positionen 6′ und 7′ des MeBmt-Restes cis anstelle
von trans ist); und Cyclosporine, bei denen abweichende
Aminosäuren an speziellen Positionen innerhalb der
Peptidsequenz eingeführt sind, wobei beispielsweise das von
R. Wenger entwickelte Totalsyntheseverfahren zur Herstellung
von Cyclosporinen angewandt wird (vgl. z. B. Traber 1, Traber
2 und Kobel a. a. O.; US-PSen 41 08 985, 42 10 581 und
42 20 641, Europäische Patentveröffentlichungen 00 34 567,
00 56 782 und 02 96 122; Internationale Patentveröffentlichung
WO 86/02080; Wenger 1, Transp. Proc., Bd. 15; Suppl. 1
(1983), Seite 2230; Wenger 2, Angew. Chem. Int. Ed., Bd. 24
(1985), S. 77 und Wenger 3, Progress in the Chemistry of
Organic Natural Products, Bd. 50 (1986), S. 123.
Die Klasse der Cyclosporine umfaßt nunmehr beispielsweise
[Thr]²-, [Val]²-, [Nva]²-- und [Nva]²-[Nva]⁵-Ciclosporin
(auch bekannt als Cyclosporine C, D, G bzw. M), [3′-O-Acyl-MeBmt]¹--Ciclosporin
(auch bekannt als Cyclosporin A-acetat),
[Dihydro-MeBmt]¹-[Val]²-Ciclosporin (auch bekannt als Dihydro-cyclosporin
D), [3′-Desoxy-3′-oxo-MeBmt]¹-[Val]²- und -[Nva]²-Ciclosporin,
[(D)Fluormethyl-Sar]³-Ciclosporin
[(D)Ser]⁸-Ciclosporin, [MeIle]¹¹-Ciclosporin, [(D)MeVal]¹¹-Ciclosporin
(auch bekannt als Cyclosporin H), [MeAla]⁶-Ciclosporin,
[(D)Pro]³-Ciclosporin und dgl.
(In Übereinstimmung mit der nunmehr vereinbarten Nomenklatur
für Cyclosporine erfolgt die Bezeichnung unter Bezugnahme
auf die Struktur von Ciclosporin (d. h., Cyclosporin A). Dies
wird durchgeführt, indem man zunächst die vorhandenen
Aminosäurereste, die sich von denen in Ciclosporin unterscheiden,
bezeichnet (z. B. "[(D)Pro]³", um anzugeben, daß
das in Frage stehende Cyclosporin einen -(D)Pro-Rest anstelle
des -Sar-Restes in der 3-Stellung aufweist und dann
den Ausdruck "Ciclosporin" anwendet, um zum Ausdruck zu
bringen, daß die übrigen Reste mit denen von Ciclosporin
identisch sind. Die einzelnen Reste werden numeriert, wobei
man mit dem Rest -MeBmt-, -Dihydro-MeBmt- oder dem Äquivalent
davon in Position 1 beginnt).
Sehr viele dieser zusätzlichen Cyclosporine weisen eine mit
Ciclosporin vergleichbare pharmazeutische Verwertbarkeit
oder eine spezifische Verwertbarkeit auf, beispielsweise
eine besondere Aktivität bei der Reversion von Tumorresistenzen
gegen eine cytostatische Therapie. In der Literatur
finden sich zahlreiche Vorschläge für die Anwendung dieser
Verbindungen als therapeutische Mittel.
Trotz des sehr wichtigen Beitrags, den Ciclosporin insbesondere
auf dem Gebiet der Organtransplantation und der Therapie
von Autoimmunerkrankungen geleistet hat, treten Schwierigkeiten
bei der Bereitstellung wirksamerer und zweckmäßigerer
Mittel zur Verabreichung auf. Ferner stellen die Berichte
über das Auftreten von unerwünschten Nebenreaktionen,
insbesondere von nephrotoxischen Reaktionen, ein ernsthaftes
Hindernis bei der erweiterten Anwendung dieser Verbindungen
dar.
Charakteristisch für die Cyclosporine ist ihre stark hydrophobe
Beschaffenheit. Vorgeschlagene flüssige Formulierungen,
z. B. zur oralen Verabreichung von Cyclosporinen, basieren
bisher vorwiegend auf der Verwendung von Ölen zusammen
mit Lösungsmittelsystemen, die beispielsweise Ethanol und
Labrafile und ähnliche Vehikel als Trägermedien enthalen.
Somit setzt die handelsübliche Ciclosporin-Trinklösung Ethanol
und Olivenöl als Trägermedium in Verbindung mit Labrafil
als oberflächenaktivem Mittel ein; vgl. z. B. US-PS
43 88 307. Die Verwendung der Trinklösung und ähnlicher Zusammensetzungen,
wie sie im Stand der Technik vorgeschlagen
sind, ist jedoch von zahlreichen Schwierigkeiten begleitet.
Zunächst hat die Anwendung von Systemen auf Ölbasis die Verwendung
von hohen Ethanolkonzentrationen erforderlich gemacht,
um die Löslichkeit aufrechtzuerhalten. Die Verwendung
von Ethanol ist naturgemäß unerwünscht, vor allem wenn eine
Verabreichung an Kinder vorgesehen ist. Ferner führt eine
Verdampfung des Ethanols, z. B. aus Kapseln oder aus anderen
Darreichungsformen, (wenn diese Beispielsweise geöffnet
sind) zur Entwicklung eines Niederschlags. Werden derartige
Zusammensetzungen in Form von sogenannten Weichgelatinekapseln
präsentiert, macht diese spezielle Schwierigkeit
die Verpackung des verkapselten Produkts in einem luftdichten
Behälter, z. B. einer luftdichten Blister-Packung oder
einer Aluminiumfolien-Blister-Packung oder -Behälter, erforderlich.
Dies führt wiederum zu einer voluminösen Beschaffenheit
des Produkts und zu einer Verteuerung der Herstellung.
Die Lagereigenschaften der vorerwähnten Formulierungen
sind somit bei weitem nicht ideal.
Die Verwendung derartiger Dosierungsformen ist auch durch
extreme Schwankungen in der erforderlichen Dosierung für den
Patienten charakterisiert. Um eine wirksame immunosuppressive
Therapie zu erzielen, müssen die Cyclosporinspiegel im Blut
oder im Blutserum innerhalb eines bestimmten Bereichs aufrecht
erhalten werden. Dieser Bereich kann wiederum je nach
dem speziellen zu behandelnden Zustand schwanken, z. B. in
Abhängigkeit davon, ob die Therapie zur Verhinderung einer
Transplantatabstoßung oder zur Bekämpfung einer autoimmunen
Erkrankung oder Zustands dient und in Abhängigkeit davon, ob
gleichzeitig mit der Cyclosporintherapie eine andere immunosuppressive
Therapie angewandt wird oder nicht. Die Erfahrung
zeigt jedoch, daß beispielsweise bei Verwendung der verfügbaren
Ciclosporin-Trinklösung, die zur Erzielung der erforderlichen
Blutserumspiegel notwendigen täglichen Dosierungen
von Person zu Person und auch bei der gleichen Einzelperson
zu verschiedenen Zeitpunkten erheblichen Schwankungen unterliegen.
Aus diesem Grund ist es erforderlich, die
Blut/Blutserum-Spiegel der einer Ciclosporintherapie unterworfenen
Patienten in regelmäßigen und häufigen Abständen zu
überwachen, um die tägliche Dosis so einzustellen, daß
Blut/Blutserum-Spiegel innerhalb des erforderlichen Bereichs
aufrechterhalten werden. Die Überwachung der Blut/Blutserum-Spiegel,
die im allgemeinen durch RIA oder eine gleichwertige
Immunoassay-Technik, z. B. unter Anwendung der Technik
auf der Basis monoklonaler Antikörper, durchgeführt wird,
muß bei jedem Patienten, der einer Ciclosporintherapie unterworfen
wird, regelmäßig durchgeführt werden. Dies ist
notwendigerweise zeitaufwendig und lästig und trägt zusätzlich
zu den Gesamtkosten der Therapie bei.
Ferner weisen die unter Einsatz verfügbarer Dosierungssysteme
erzielten Blut/Blutserum-Ciclosporin-Spiegel extreme
Schwankungen zwischen maximalen und minimalen Spiegeln auf.
Dies bedeutet, daß für jeden einzelnen Patienten die wirksamen
Cyclosporin-Spiegel im Blut zwischen den Verabreichungen
der einzelnen Dosen stark schwanken. Es wurde festgestellt,
daß diese Schwankung in der Reaktion der Patienten in erheblichem
Ausmaß auf eine Schwankung der Verfügbarkeit von natürlich
auftretenden oberflächenaktiven Komponenten, z. B.
Gallensäuren und Salzen davon, im Magendarmtrakt des zu behandelnden
Patienten zurückzuführen sind. Bei den bisher bekannten
galenischen Formulierungen für Cyclosporine ist die
Anwesenheit von derartigen natürlichen oberflächenaktiven
Mitteln in ausreichender Menge erforderlich, wenn eine zufriedenstellende
Resorption erreicht werden soll. Jedoch
läßt es sich nicht vermeiden, daß die Verfügbarkeit von derartigen
oberflächenaktiven Mitteln im Magendarmtrakt von
einem Patienten zum anderen und auch bei einem einzelnen Patienten
in Abhängigkeit von der Zeit schwankt.
Abgesehen von derartigen Unstimmigkeiten bei der Therapie
bedeutet dies auch, daß die einzelnen Patienten bei jeder
Gelegenheit innerhalb eines relativ engen Zeitfensters überwacht
werden müssen, um zu gewährleisten, daß beispielsweise
ein maximaler Spiegel nicht versehentlich als eine starke
Reaktion auf eine Dosis aufgezeichnet wird. Zu all diesen
offensichtlichen praktischen Schwierigkeiten kommt das Auftreten
der bereits erwähnten unerwünschten Nebenwirkungen,
die bei Verwendung von verfügbaren oralen Dosierungsformen
beobachtet werden.
Aus dem Stand der Technik sind verschiedene Vorschläge zur
Überwindung dieser Schwierigkeiten bekannt, unter Einschluß
von sowohl festen als auch flüssigen oralen Dosierungsformen.
Als hauptsächliche Schwierigkeiten bleiben aber die von
Natur aus gegebene Unlöslichkeit von Cyclosporinen, z. B. von
Ciclosporin, in wäßrigen Medien und damit die Bereitstellung
einer Dosierungsform, die Cyclosporine in für eine zweckmäßige
Anwendung ausreichend hoher Konzentration enthalten
können und doch die erforderlichen Kriterien in bezug auf
Bioverfügbarkeit erfüllen, die also beispielsweise eine
wirksame Resorption aus dem Magen- oder Darmraum und die Erzielung
gleichmäßiger und geeignet hoher Blut/Blutserum-Spiegel
ermöglichen.
Wie bereits erwähnt, werden derzeitige handelsübliche, orale
Dosierungsformen für Ciclosporin beispielsweise in US-PS
43 88 307 offenbart und beansprucht. Die frühe Phase dieser
Entwicklung wird durch die CH-Patentanmeldung Nr. 8634/78-8,
die für das genannte Patent als Prioritätsdokument dient,
wiedergegeben. Diese Anmeldung ist auf galenische Formulierungen
abgestellt, die Ciclosporin als Wirkstoff zusammen
mit einem Trägermedium mit einem Gehalt an einer oder mehrerer
der folgenden Komponenten enthalten:
- i) Sesamöl;
- ii) ein nicht-ionisches Tensid, wie Tween 80, Cremophore EL, 40 oder 60 oder Lecithine;
- iii) ein umgeestertes, nicht-ionisches Triglycerid, z. B. Labrafil;
- iv) Gemische aus einem Lecithin (z. B. Epikuron), Bestandteilen (iii) und Ethyloleat;
- v) neutrale Öle, z. B. gesättigte C8-12-Triglyceride, wie Miglyol 812; und
- vi) Mono- und/oder Diglyceride, wie Glycerinmonooleat, Glycerinmonostearat und Glycerindistearat.
Im Text und in den Beispielen wird (i) zur alleinigen Verwendung
für die orale und parenterale Verabreichung beschrieben;
werden (ii) zur Verwendung in Kombination mit
Ethanol für die orale oder parenterale Verabreichung und in
Kombination mit den Komponenten (v) für die parenterale Anwendung
beschrieben; werden (iii) zur alleinigen Verwendung
und in Verbindung mit einem pflanzlichen Öl und zusätzlich
mit Ethanol für die orale oder parenterale Verabreichung beschrieben;
wird (iv) hinsichtlich der definierten Kombination
mit möglichen weiteren Additiven, z. B. Konservierungsmitteln,
für die orale Verabreichung beschrieben; werden (v)
zur Verwendung in Kombination mit Lösungsmitteln, wie Ethanol,
Benzoesäurebenzylester, 1,2-Butylenglykol-1-methylether
und die Komponenten (iii) (Labrafil) sowie in Kombination
mit den vorstehend erwähnten Komponenten (ii) insbesondere
für die parenterale Verabreichung beschrieben; und werden
(vi) zur alleinigen Verwendung oder in Kombination mit Verdickungsmitteln,
wie Aerosil oder Cellulose für die orale
Verabreichung in verkapselter oder pelletesierter Form beschrieben.
Es wird kein spezieller Vorschlag zur Kombination
der Komponenten (vi) (Mono-/Diglyceride) mit irgendwelchen
anderen Komponenten (i) bis (vi) oder umgekehrt gemacht.
In der Patentanmeldung, aus der die US-PS 43 88 307 entstanden
ist, ist der Schwerpunkt der in der vorstehenden CH-Anmeldung
dargelegten Entwicklung auf Zusammensetzungen mit
einem Gehalt an Cyclosporinen als Wirkstoff zusammen mit
einem Trägermedium mit einem Gehalt an einer oder mehreren
der Komponenten (iii) (Labrafile und dgl.), (v) (neutrale
Öle und (vi) (Mono-/Diglyceride, insbesondere Stearinsäure-
oder Ölsäure-mono-/diglyceride, insbesondere Glycerinmonooleat)
gerichtet. In bezug auf orale Dosierungsformen wird
die Verwendung von Colösungsmitteln, Ethanol und pflanzlichen
Ölen, wie Olivenöl und Maisöl, bevorzugt. Für die Komponenten
(v) wird speziell angegeben, daß sie in bezug auf
parenterale Dosierungsformen bevorzugt sind. Für die Komponenten
(vi) wird die Verwendung mit Lecithinen, gegebenenfalls
mit anderen Komponenten (iii) in oral verabreichten
wäßrigen oder wäßrig/ethanolischen Emulsionen vorgeschlagen.
BE-PS 895 724, die hauptsächlich auf die Verwendung von
[Dihydro-MeBmt]¹-[Val]²-Ciclosporin (oder Dihydro-cyclosporin D)
bei der Behandlung von multipler Sklerose abgestellt
ist, beschreibt auch zwei orale Formulierungen, die sich zur
Verabreichung dieser speziellen Verbindung eignen. Beide beruhen
auf handelsüblicher Ciclosporin (Sandimmun®)-Trinklösung
unter Anpassung an die Erfordernisse des speziellen Cyclosporin-Wirkstoffs.
Die erste Formulierung umfaßt 5 bis 10%
[Dihydro-MeBmt]¹-[Val]²-Ciclosporin, 10 bis 12% Ethanol,
30 bis 40% Maisine, etwa 4% Cremophore und 51 bis 30% Labrafil
(d. h. ad 100%). Dies entspricht der Zusammensetzung
der Sandimmun®-Trinklösung, jedoch unter Ersatz der natürlichen
Pflanzenölkomponente durch Maisine und unter Zugabe
eines untergeordneten prozentualen Anteils des Tensids Cremophore.
Maisine ist das Umesterungsprodukt von Maisöl mit
Glycerin, wobei nachstehend eine genauere Zusammensetzung
angegeben wird. Es enthält von Maisöl abgeleitete Triglyceride
und Mono-/Diglyceride im Verhältnis von etwa 1 : 8 Gewichtsteilen
(Tri-:Mono-/Diglyceride). Das Verhältnis von
Cyclosporin : Tensid in der offenbarten Zusammensetzung beträgt
etwa 1,0 : 0,4-0,8, und das Verhältnis von Cyclosporin : Triglyceride : Mono-/Diglyceride
beträgt etwa 1,0 : 0,4-0,9 : 2,6-7,1.
Es wird kein Vorschlag für eine mögliche Vermehrung
der Tensidkomponente noch für irgendwelche Maßnahmen,
um die Verwendung von Labrafil oder Ethanolkomponenten
als Colösungsmittel zu vermeiden, gemacht.
Die zweite offenbarte Zusammensetzung enthält: 15-25%
[Dihydro-MeBmt]¹-[Val]²-Ciclosporin, 2-5% Ethanol, 40-60%
Maisine und 10-40% Imwitor 742, ein Kokosöl-monoglycerid-Produkt
mit einem Gehalt an <45% Monoglyceriden mit zusätzlichen
Di- und Triglycerid-Komponenten. Wiederum wird die
Verwendung von Ethanol nicht vermieden und es wird kein Vorschlag
für die Einverleibung irgendeiner Tensid-Komponente
gemacht.
Die AU-Patentanmeldung Nr. 87 335122 beschreibt die Verwendung
von Tensiden der Gruppe polyethoxylierte Ricinusöle,
polyethoxylierte, hydrierte, Ricinusöle und polyethoxylierte
Fettsäuren, die sich von Ricinusöl oder hydriertem Ricinusöl
ableiten, wie Cremophore, Myrj und Nikkol HCO-60, als Lösungsvermittler
zur Einverleibung von schwer löslichen pharmazeutischen
Mitteln in Systeme mit kontrollierter Freisetzung,
wie hydrophile Gelsysteme. Zu den erwähnten schwer
löslichen Arzneistoffen gehören Cyclosporin, obgleich kein
Beispiel für die Anwendung des Systems auf Cyclosporine gegeben
wird. Ferner gibt es keinerlei Lehre bezüglich der
Verwendung der aufgeführten Lösungsvermittler/Tenside in
Verbindung mit einfachen Fettsäure-mono-, -di- oder -triglyceriden.
Erfindungsgemäß wurde nunmehr überraschenderweise festgestellt,
daß pharmazeutische Zusammensetzungen mit einem Gehalt
an Cyclosporinen, insbesondere Ciclosporin, als
Wirkstoff, mit denen die bisher auftretenden, beispielsweise
die vorstehend erörterten Schwierigkeiten bei der Dosierung
behoben oder wesentlich verringert werden können, erhältlich
sind, indem man Trägersysteme mit einem Gehalt an Fettsäuretriglyceriden
und -mono-/diglyceriden in Kombination und in
Verbindung mit einem hydrophilen Tensid verwendet. Insbesondere
wurde festgestellt, daß es bei Verwendung der definierten
Trägersysteme möglich ist, Zusammensetzungen auf Ölbasis
zu erhalten, die keine wäßrige Emulsion darstellen und
die nicht die Anwesenheit von zusätzlichen Lösungsmitteln,
Colösungsmitteln oder Lösungsvermittlern, wie Ethanol oder
Labrafile oder dgl., erforderlich machen, und die eine hohe
Stabilität sowie verbesserte Bioverfügbarkeitseigenschaften
im Vergleich zu bekannten Cyclosporin/Fettsäure-triglycerid/Lösungsmittel-Colösungsmittel-Syst-emen,
z. B. im Vergleich
mit der bekannten Sandimmun®-Trinklösung, aufweisen.
Gemäß einem speziellen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung
pharmazeutische Zusammensetzungen auf Ölbasis, insbesondere
pharmazeutische Zusammensetzungen auf Ölbasis, bei
denen es sich nicht um wäßrige Emulsionen handelt, zur Verfügung,
die frei oder im wesentlichen frei von Ethanol sind.
Insbesondere wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen eine wirksame Cyclosporin-Dosierung bei
gleichzeitiger Verstärkung der Resorptions/Bioverfügbarkeits-Spiegel
und/oder verminderter Schwankung der
Resorptions/Bioverfügbarkeits-Spiegel ermöglichen, und zwar
sowohl in bezug auf Einzelpatienten, die eine Cyclosporintherapie
erhalten als auch in bezug auf verschiedene Patienten.
Insbesondere wurde überraschenderweise festgestellt,
daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine Resorption von
Cyclosporinen auf eine Art und Weise ermöglichen, die
unabhängig oder wesentlich weniger abhängig von der relativen
Verfügbarkeit von natürlichen oberflächenaktiven Materialien,
wie Gallensäuren oder deren Salzen, im Magendarmtrakt
des behandelten Patienten ist. Bei Anwendung der Lehre
der vorliegenden Erfindung erhält man Cyclosporin-Dosierungsformen
mit verminderter Schwankung der erzielten
Cyclosporin-Blut/Blutserum-Spiegel zwischen den Dosierungen
sowie zwischen verschiedenen Patienten. Die Erfindung ermöglicht
somit die Verringerung der zur Erzielung einer wirksamen
Therapie erforderlichen Cyclosporin-Dosierungsspiegel.
Ferner ermöglicht sie eine engere Standardisierung sowie
eine Optimierung der Erfordernisse für eine fortlaufende
tägliche Dosierung für einzelne Patienten, die eine
Cyclosporintherapie erhalten, sowie für Gruppen von Patienten,
die einer entsprechenden Therapie unterzogen werden.
Durch eine engere Standardisierung der Dosierungsmengen für
einzelne Patienten und der Blut/Blutserum-Spiegel-Reaktion
sowie der Dosierungs- und Reaktionsparameter für Patientengruppen
können die Überwachungserfordernisse vermindert werden,
was die Kosten der Therapie erheblich senkt.
Durch eine Verminderung der erforderlichen Cyclosporin-Dosierung/Standardisierung
von erzielten Bioverfügbarkeitseigenschaften
bietet die vorliegende Erfindung auch eine Möglichkeit,
das Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen,
insbesondere von nephrotoxischen Reaktionen, bei Patienten,
die eine Cyclosporintherapie erhalten, zu vermindern.
Ferner weisen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eine
verbesserte Lagerstabilität im Vergleich zu Zusammensetzungen
auf der Basis von Ethanol oder gleichwertigen Alkanolen
sowie insbesondere eine bessere Eignung, beispielsweise zur
Darreichung in Kapseln, wie Hart- oder Weichgelatinekapseln,
auf. Zusammensetzungen gemäß den Befunden der vorliegenden
Erfindung, die frei oder im wesentlichen frei von Ethanol
sind, haben den speziellen Vorteil, daß Verpackungsschwierigkeiten,
wie sie beispielsweise vorstehend erörtert worden
sind, z. B. in bezug auf eine Verpackung in Form von Weichgelatinekapseln
beseitigt oder wesentlich verringert werden.
Gemäß ihrem breitesten Aspekt wird erfindungsgemäß folgendes
bereitgestellt:
A. eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend:
- a) ein Cyclosporin als Wirkstoff in einem Trägermedium, enthaltend
- b) ein Fettsäure-triglycerid,
- c) einen Glycerin-fettsäure-partialester oder einen vollständigen oder partiellen Ester von Propylenglykol (z. B. 1,2-Propylenglykol) oder Sorbit und
- d) ein Tensid mit einem Hydrophil-Lipophil-Gleichgewicht (HLB-Wert) von mindestens 10;
mit der Maßgabe, daß, wenn die Komponenten (b) und (c) ganz
oder im wesentlichen aus den einzelnen Komponenten eines
Umesterungsprodukts eines pflanzlichen Öls mit Glycerin besteht,
die Zusammensetzung:
- i) frei oder im wesentlichen frei von Ethanol ist; oder
- ii) Ciclosporin oder [Nva]²-Ciclosporin als Komponente (a) enthält; oder
- iii) die Komponente (a) und (d) in einem Verhältnis von 1 : mindestens 1 Gewichtsteile enthält.
Die vorstehenden Bedingungen (i) bis (iii) schließen sich
gegenseitig nicht aus. Somit umfaßt die vorliegende Erfindung
Zusammensetzungen, die einer beliebigen oder mehreren
der vorstehenden Bedingungen genügen.
Der hier und in den beigefügten Patentansprüchen verwendete
Ausdruck "pharmazeutische Zusammensetzung" ist so zu verstehen,
daß er Zusammensetzungen definiert, deren einzelne Komponenten
oder Bestandteile selbst pharmazeutisch verträglich
sind, die beispielsweise bei beabsichtigter oraler Verabreichung
für die orale Anwendung oder bei beabsichtigter topischer
Verabreichung für die topische Anwendung verträglich
sind.
Die Komponente (a) ist geeigneterweise in den erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen in einer Menge von etwa 2-20% und
vorzugsweise von etwa 5-15%, bezogen auf das Gesamtgewicht
der Komponenten (a) bis einschließlich (d), vorhanden. Bei
der Komponente (a) kann es sich um ein beliebiges, therapeutisch
anwendbares Ciclosporin handeln, z. B. um die vorstehend
angegebenen Produkte. Die bevorzugte Komponente (a) in
den Zusammensetzungen der Erfindung ist Ciclosporin. Eine
weitere bevorzugte Komponente (a) in den erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen ist [Nva]²-Ciclosporin, das auch als Cyclosporin
G bekannt ist.
Beispiele für geeignete Komponenten (d) in den erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen sind:
d.1 Reaktionsprodukte von natürlichem oder hydriertem Ricinusöl
und Ethylenoxid. Derartige Produkte lassen sich
auf bekannte Weise erhalten, beispielsweise durch Umsetzung
eines natürlichen oder hydrierten Ricinusöls mit
Ethylenoxid, z. B. in einem Molverhältnis von etwa 1 : 35
bis etwa 1 : 60, wobei gegebenenfalls die Polyethylenglykolkomponente
aus dem Produkt entfernt wird, z. B. gemäß
den Verfahren in den DE-ASen 11 82 388 und 15 18 819.
Besonders geeignet sind die verschiedenen Tenside, die
unter der Handelsbezeichnung Cremophor erhältlich sind.
Ganz besonders geeignet sind die Produkte Cremophor RH
40 mit einer Verseifungszahl von etwa 50-60, einer Säurezahl
<1, einer Jodzahl <1, einem Wassergehalt (Fischer)
<2%, einem n-Wert von etwa 1,453-1,457 und
einem HLB-Wert von etwa 14-16; Cremophor RH 60 mit
einer Verseifungszahl von etwa 40-50, einer Säurezahl
<1, einer Jodzahl <1, einem Wassergehalt (Fischer) von
4,5-5,5% und einem n-Wert von etwa 1,453-1,457 und
einem HLB-Wert von etwa 15-17; und Cremophor EL mit
einem Molekulargewicht (durch Dampfosmometrie) von etwa
1630, einer Verseifungszahl von etwa 65-70, einer Säurezahl
von etwa 2, einer Jodzahl von etwa 28-32 und einem
n-Wert von etwa 1,471. Zur Verwendung in dieser Kategorie
sind ferner die verschiedenen Tenside geeignet,
die unter der Handelsbezeichnung Nikkol, z. B. Nikkol
HCO-40 und HCO-60, erhältlich sind. Beim Produkt Nikkol
HCO-60 handelt es sich um ein Reaktionsprodukt von hydriertem
Ricinusöl und Ethylenoxid mit folgenden Eigenschaften:
Säurewert etwa 0,3; Verseifungszahl etwa 47,4;
Hydroxylwert etwa 42,5; pH-Wert (5%) etwa 4,6; Farbe
APHA= etwa 40; F. etwa 36,0°C; Gefrierpunkt etwa
32,4°C; H₂O-Gehalt (%), KF) 0,03.
d.2 Polyoxyethylen-sorbitan-fettsäureester, z. B. Mono- und
Tri-lauryl-, -palmityl-, -stearyl- und -oleylester, beispielsweise
die bekannten und unter der Bezeichnung
Tween erhältlichen Produkte (vgl. Fiedler, "Lexikon der
Hilfsstoffe", 2. revidierte und erweiterte Auflage
(1981), Bd. 2, Seiten 972-975) unter Einschluß der
Produkte Tween
20 (Polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurat),
40 (Polyoxyethylen(20)sorbitanmonopalmitat),
60 (Polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearat),
65 (Polyoxyethylen(20)sorbitantristearat),
85 (Polyoxyethylen(20)sorbitantrioleat),
21 (Polyoxyethylen(4)sorbitanmonolaurat),
81 (Polyoxyethylen(5)sorbitanmonooleat).
40 (Polyoxyethylen(20)sorbitanmonopalmitat),
60 (Polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearat),
65 (Polyoxyethylen(20)sorbitantristearat),
85 (Polyoxyethylen(20)sorbitantrioleat),
21 (Polyoxyethylen(4)sorbitanmonolaurat),
81 (Polyoxyethylen(5)sorbitanmonooleat).
Besonders bevorzugte Produkte dieser Klasse zur Verwendung
in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind die
vorstehenden Produkte Tween 40 und Tween 80.
d.3 Polyoxyethylen-fettsäureester, z. B. Polyoxyethylenstearinsäureester
bekannten Typs, die unter der Handelsbezeichnung
Myrj erhältlich sind (vgl. Fiedler, a. a. O.,
Bd. 1, Seite 228). Ein besonders bevorzugtes Produkt
dieser Klasse zur Verwendung in den erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen ist das Produkt Myrj 52 mit einem
n-Wert von etwa 1,1, einem F. von etwa 40-44°C, einem
HLB-Wert von etwa 16,9, einer Säurezahl von etwa 0-1 und
einer Verseifungszahl von etwa 25-35.
d.4 Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymere und Blockcopolymere,
z. B. bekannte und im Handel unter den Bezeichnungen
Pluronic, Emkalyx und Poloxamer erhältliche Produkte
(vgl. Fieder, a. a. O., Bd. 2, Seiten 720-723). Ein
besonders bevorzugtes Produkt dieser Klasse zur Verwendung
in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ist das
Produkt Pluronic F68, mit einem F. von etwa 52°C und
einem Molekulargewicht von etwa 6800-8975. Ein weiteres
bevorzugtes Produkt dieser Klasse zur Verwendung in den
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ist das Produkt
Poloxamer 188.
d.5 Dioctylsuccinat oder Di-(2-ethylhexyl)-succinat (vgl.
Fiedler, a. a. O., Bd. 1, Seite 307).
d.6 Phospholipide, insbesondere Lecithine (vgl. Fiedler,
a. a. O., Bd. 2, Seiten 559 bis 560). Zu Lecithinen, die
in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendbar
sind, gehören insbesondere Sojabohnen-Lecithine.
d.7 Propylenglykol-mono- und -difettsäureester, wie Propylenglykol-dicaprylat
(bekannt und im Handel unter der
Bezeichnung Miglyol 840 erhältlich), Propylenglykol-dilaurat,
Propylenglykol-hydroxystearat, Propylenglykol-isostearat,
Propylenglykol-laurat, Propylenglykol-ricinoleat,
Propylenglykol-stearat und dgl. (vgl. Fiedler,
a. a. O., Bd. 2, Seiten 760 ff.).
d.8 Natriumlaurylsulfat.
Das Verhältnis der Komponenten (a) : (d) in den erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen liegt geeigneterweise in der Größenordnung
von 1 : 1 bis 25 Gewichtsteile, insbesondere von
1 : 1,25 bis 20 Gewichtsteile und ganz besonders bevorzugt von 1 : 1,5 bis
8 oder 10 Gewichtsteile, z. B. 1 : 2 bis 5 Gewichtsteile. Insbesondere
beträgt das Verhältnis der Komponenten (a) : (d) 1 : mindestens
2 Gewichtsteile. Die Komponente (a) ist somit geeigneterweise
in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in
einer Menge von beispielsweise etwa 20-50% und vorzugsweise
25-40%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponenten (a)
und (d) vorhanden.
Wie sich aus der vorstehenden Definition (A) ergibt, können
die Komponenten (b) und (c) in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
die individuellen Komponenten (b) und (c) in
Form eines einzelnen Bestandteils, z. B. als einzelnes Material
oder Produkt, enthalten, oder aus diesem ganz oder im
wesentlichen bestehen. Beispiele für erfindungsgemäß geeignete
Bestandteile mit einem Gehalt an beiden Komponenten
(a) und (b) sind bekannte gemischte Fettsäure-triglycerid-
und Fettsäure-mono/diglycerid-Produkte. Zu geeigneten Produkten
dieses Typs gehören insbesondere Umesterungsprodukte
von pflanzlichen Ölen, gesättigte, einschließlich hydrierte,
oder nicht-gesättigte Öle), z. B. Mandelöl, Erdnußöl, Palmöl
oder vorzugsweise Maisöl, mit Glycerin, Propylenglykol (z. B.
1,2-Propylenglykol) oder Sorbit.
Derartige Umesterungsprodukte werden im allgemeinen erhalten,
indem man das pflanzliche Öl, z. B. Maisöl, mit Glycerin,
Propylenglykol oder Sorbit, in einer inerten Atmosphäre
unter ständigem Rühren auf hohe Temperaturen erhitzt, beispielsweise
in einem Reaktor aus rostfreiem Stahl, um die
Umesterung, z. B. die Glycerolyse, Glykolyse oder Sorbitolyse,
durchzuführen.
Zu den erfindungsgemäß geeigneten Umesterungsprodukten gehören
Gemische von Mono-, Di- und Triglyceriden (d. h., Glycerin-mono-,
-di- und -triestern) mit im allgemeinen untergeordneten
Mengen an freiem Glycerin.
Sofern Bestandteile mit einem Gehalt an beiden Komponenten
(b) und (c) zur erfindungsgemäßen Verwendung durch Umesterung
eines pflanzlichen Öls mit Propylenglykol oder Sorbit
erhalten worden sind, enthalten sie auch untergeordnete Mengen
an freiem Propylenglykol oder Sorbit. Sie enthalten auch
wesentliche Mengen an Estern davon, beispielsweise im Fall
von Umesterungsprodukten mit Propylenglykol, wie Propylenglykol-mono-
und -diester und im Fall von Umesterungsprodukten
mit Sorbit die Sorbit-mono-, -di- und -tetraester.
Bei der Triglyceridmenge, die in den erfindungsgemäß eingesetzten
Bestandteilen mit einem Gehalt an den beiden Komponenten
(b) und (c) enthalten ist, handelt es sich um eine
wesentliche Menge, z. B. mehr als 5% und insbesondere 7,5
bis 12% oder mehr, bezogen auf das Gesamtgewicht aus
[(b)+(c)] im genannten Bestandteil.
Die Menge an freiem Glycerin plus gegebenenfalls freiem Propylenglykol
oder Sorbit, die in den erfindungsgemäß verwendeten
Bestandteilen mit einem Gehalt an beiden Komponenten
(b) und (c) vorhanden ist, beträgt vorzugsweise weniger als
10%, insbesondere weniger als 5% und ganz besonders 1 bis
2% oder weniger, bezogen auf das Gesamtgewicht des genannten
Bestandteils. Die Monoglyceridmenge, die in den erfindungsgemäß
verwendeten Bestandteilen mit einem Gehalt an
beiden Komponenten (b) und (c) vorhanden ist, beträgt vorzugsweise
etwa 25 bis 50%, insbesondere etwa 30 bis 45%,
bezogen auf das Gesamtgewicht des genannten Bestandteils.
Wird ein Umesterungsprodukt eines pflanzlichen Öls, z. B. von
Maisöl und von Glycerin als Bestandteil zur Bereitstellung
von [(b)+(c)] verwendet, so beträgt die Menge des in diesem
Produkt vorhandenen freien Glycerins vorzugsweise weniger
als 10 Gew.-%, insbesondere weniger als 5 Gew.-% und ganz
besonders weniger als etwa 4 Gew.-%. Die Menge des vorhandenen
Monoglycerids beträgt vorzugsweise etwa 30 oder 35 bis
50 Gew.-%, vorzugsweise etwa 35 oder 40 bis 45 Gew.-%. Die
Menge des vorhandenen Diglycerids beträgt vorzugsweise weniger
als etwa 60 Gew.-% und insbesondere weniger als 40 Gew.-%.
Die Menge des vorhandenen Triglycerids beträgt vorzugsweise
etwa 10 Gew.-%, z. B. 7,5 bis 14 Gew.-% (sämtliche Prozentangaben
beziehen sich auf das Gesamtgewicht des Produkts).
Das Verhältnis der Komponenten (b) : (c) in den definierten
Umesterungsprodukten liegt somit geeigneterweise in
der Größenordnung von etwa 1 : 8 bis 1 : 9 Gewichtsteile.
Wird ein Umesterungsprodukt eines pflanzlichen Öls, z. B. von
Maisöl, und von Sorbit, als Bestandteil zur Bereitstellung
von [(b)+(c)] verwendet, so beträgt die Menge an freiem Glycerin
plus freiem Sorbit in diesem Produkt vorzugsweise weniger
als 5 Gew.-% und insbesondere etwa 1 bis 2 Gew.-%. Die
Menge des vorhandenen Monoglycerids beträgt vorzugsweise
etwa 30 bis 40 Gew.-% und insbesondere etwa 35 Gew.-% (sämtliche
Prozentangaben beziehen sich auf das Gesamtgewicht des
Produkts).
Besonders geeignete Umesterungsprodukte gemäß den vorstehenden
Darlegungen, die sich zur erfindungsgemäßen Verwendung
eignen, sind Umesterungsprodukte aus Maisöl und Glycerin,
wie sie beispielsweise unter der Handelsbezeichnung Maisine
erhältlich sind. Diese Produkte bestehen vorwiegend aus Linolsäure-
und Ölsäure-mono-, -di- und -triglyceriden zusammen
mit untergeordneten Mengen an Palmitinsäure- und
Stearinsäure-mono-, -di- und -triglyceriden (Maisöl selbst
besteht aus etwa 56 Gew.-% Linolsäure-, etwa 30 Gew.-% Ölsäure-,
etwa 10 Gew.-% Palmitinsäure- und etwa 3% Stearinsäure-Bestandteilen).
Die physikalischen Eigenschaften von
Maisine (erhältlich von der Firma Etablissements Gattefoss´,
36, Chemin de Genas, Postfach 603, 69804 Saint-Priest, Cedex
(Frankreich)) sind nachstehend angegeben:
freies Glycerin - 10% max (typischerweise 3,9-4,9% oder
in neueren Chargen etwa 0,2%)
Monoglyceride - etwa 40% (typischerweise 41 bis 44,1%
oder in neueren Chargen etwa 38%)
Diglyceride - etwa 40% (oder in neueren Chargen etwa
46%)
Triglyceride - etwa 10% (oder in neueren Chargen etwa
12%)
Gehalt an freier
Ölsäure - etwa 1%
Weitere physikalische Eigenschaften von Maisine sind: Säurewert
=max. etwa 2, Jodzahl =etwa 85-105, Verseifungszahl =150-175,
Mineralsäuregehalt =0.
Der Fettsäuregehalt von Maisine ist typischerweise: Palmitinsäure:
etwa 11%; Stearinsäure: etwa 2,5%; Ölsäure: etwa
29%, Linolsäure: etwa 56%; andere: etwa 1,5%.
Weitere Umesterungsprodukte gemäß den vorstehenden Darlegungen,
die sich zur erfindungsgemäßen Verwendung eignen, sind
die Umesterungsprodukte aus Maisöl und Sorbit, wie sie beispielsweise
unter der Handelsbezeichnung Sorbito Glycerides
von der Firma Etablissements Gattefoss´ erhältlich sind,
z. B. Sorbito Glycerides WL 713, das die folgende ungefähre
Zusammensetzung aufweist:
Produkt: Umesterungsprodukt aus etwa 2 Mol Maisöl und etwa 1 Mol Sorbit:
Produkt: Umesterungsprodukt aus etwa 2 Mol Maisöl und etwa 1 Mol Sorbit:
Ungefähre Zusammensetzung:
freies Glycerin, etwa 1 bis 2%
freies Sorbit, etwa 1 bis 2%
Monoglyceride, etwa 35%
freies Glycerin, etwa 1 bis 2%
freies Sorbit, etwa 1 bis 2%
Monoglyceride, etwa 35%
plus: Di- und Triglyceride und Sorbit-mono-, -di-, -tri- und
-tetraester
Farbe (Echelle Garner) =<8. Gut löslich in Ethanol und
Chloroform/geringfügig löslich in Diethylether/unlöslich in H₂O. Säurezahl =<1; Verseifungszahl =etwa 160-185; Jodzahl =etwa 110-140.
Farbe (Echelle Garner) =<8. Gut löslich in Ethanol und
Chloroform/geringfügig löslich in Diethylether/unlöslich in H₂O. Säurezahl =<1; Verseifungszahl =etwa 160-185; Jodzahl =etwa 110-140.
Im Fall von erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, deren Komponenten
(b) und (c) ganz oder im wesentlichen aus den Einzelkomponenten
(b) und (c) in Form eines einzigen Bestandteils
bestehen, wobei beispielsweise die Komponenten (b) und
(c) vollständig oder im wesentlichen vollständig aus Umesterungsprodukten
gemäß den vorstehenden Ausführungen bestehen,
liegt das Verhältnis von (a) : [(b)+(c)] geeigneterweise in
der Größenordnung von 1 : 0,75-35, vorzugsweise von 1 : 1-25 Gewichtsteile
und insbesondere in der Größenordnung von 1 : 3-10
und ganz besonders etwa 1 : 6 Gewichtsteile. Sofern nur Bestandteile,
die sowohl (b) als auch (c) enthalten, verwendet
werden, ist [(b)+(c)] geeigneterweise in den erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen in einer Menge von etwa 15-70 Gew.-%
und vorzugsweise von etwa 20-50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht
der Komponenten (a) bis einschließlich (d) vorhanden.
In Übereinstimmung mit den vorstehenden Ausführungen stellt
die Erfindung gemäß einer speziellen Ausführungsform auch
folgendes bereit.
B. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend:
- a) ein Cyclosporin als Wirkstoff in einem Trägermedium, enthaltend
- b)+c) ein Umesterungsprodukt eines pflanzlichen Öls und von Glycerin, Propylenglykol oder Sorbit und
- d) ein Tensid mit einem HLB-Wert von mindestens 10;
mit der Maßgabe, daß, wenn die Zusammensetzung keine andere
Komponente (b) oder (c) wie unter dem vorstehenden Abschnitt
(A) definiert, enthält, die Zusammensetzung:
- i) frei oder im wesentlichen frei von Ethanol ist; oder
- ii) Ciclosporin oder [Nva]²-Ciclosporin als Komponente (a) enthält; oder
- iii) die Komponente (a) und (d) in einem Verhältnis von 1 : mindestens 1 Gewichtsteile enthält.
Zur Bereitstellung einer Kombination der Komponenten (b) und
(c) in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen im nachstehend
beschriebenen bevorzugten Verhältnis enthält die Komponente
(b) in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vorzugsweise
mindestens einen Bestandteil, der als Fettsäuretriglycerid
(z. B. ein Material oder Produkt) definierbar
ist, bei dem es sich um die vorstehend definierten Komponenten
(b) (d. h. Fettsäuretriglyceride) handelt, oder das ganz
oder im wesentlichen aus diesen Komponenten besteht (das
beispielsweise mindestens 75 Gew.-% vorzugsweise mindestens
90 Gew.-% und insbesondere mindestens 95 Gew.-% an Komponenten
(b) enthält. Die Komponente (c) in den erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen enthält vorzugsweise mindestens einen Bestandteil,
der als Glycerin-fettsäure-partialester oder
vollständiger oder partieller Ester von Propylenglykol oder
Sorbit definierbar ist, bei dem es sich beispielsweise um
die vorstehend definierten Komponenten (c) handelt oder der
ganz oder im wesentlichen ganz aus diesen Komponenten besteht
(der beispielsweise mindestens 75 Gew.-%, vorzugsweise
mindestens 90 Gew.-% und insbesondere mindestens 95 Gew.-%
der Komponenten (c) enthält).
Insbesondere enthalten die Komponenten (b) und (c) in den
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen getrennte Bestandteile,
die gemäß den nachstehenden Ausführungen in einem ausgewählten
Verhältnis (b) : (c) kombinierbar sind. In bezug auf die
Komponenten (b) und (c) enthalten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
somit vorzugsweise eine zweiteilige Kombination
an Bestandteilen entsprechend der Definition (b) und an
Bestandteilen entsprechend der Definition (c), z. B. eine
Kombination von einem oder mehreren ersten Bestandteilen,
die ganz oder im wesentlichen ganz aus den Komponenten (b)
bestehen und einem oder mehreren zweiten Bestandteilen, die
ganz oder im wesentlichen ganz aus den Komponenten (c) bestehen.
Zu geeigneten Komponenten (b) gehören sowohl gesättigte
(einschließlich hydrierte) als auch ungesättigte Fettsäuretriglyceride,
insbesondere von tierischen oder pflanzlichen
Ölen. Zu den Fettsäurebestandteilen der Komponenten (b) gehören
geeigneterweise gesättigte oder mono-, di- oder polyungesättigte
Säuren mit beispielsweise einer Kettenlänge von
6 bis 22 Kohlenstoffatomen. Zur erfindungsgemäßen Verwendung
besonders geeignet sind Fettsäure-Triglyceride mit einem hohen
Gehalt an ungesättigten Fettsäurebestandteilen, insbesondere
mono-, di- und polyungesättigte Fettsäuren mit mindestens
16 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 18 Kohlenstoffatomen
oder mehr, und ganz besonders solche mit einem
hohen Gehalt an Ölsäure-, Linolsäure- oder Linolenfettsäure-Bestandteilen.
Von besonderem Interesse sind Fettsäure-triglyceride
mit einem Anteil an Linolsäure- und/oder Linolensäure-Bestandteil
von mindestens 45%, vorzugsweise mindestens
60% und bis zu 65 oder 80%, worunter beispielsweise
die Verwendung von superraffinierten Ölen fällt.
Eine erste Gruppe von erfindungsgemäß geeigneten Fettsäuretriglyceriden
sind gesättigte C6-12-Pflanzenöl-Fettsäuretriglyceride,
z. B. Caprylsäure-Caprinsäure-triglyceride.
Beispiele für als Komponenten (b) geeignete Bestandteile
sind fraktionierte pflanzliche Öle, z. B. fraktionierte Kokosöle,
wie sie beispielsweise unter der Handelsbezeichnung
Miglyol bekannt sind (vgl. Fiedler, a. a. O., Bd. 2, Seiten
615 und 616), einschließlich Miglyol 810, einem fraktionierten
Kokosöl-Caprylsäure-Caprinsäure-triglycerid mit einem
Molekulargewicht von etwa 520 und der Fettsäurezusammensetzung:
C₆ max. etwa 2%, C₈ etwa 65-75%, C₁₀ etwa 25-35%,
C₁₂ max. etwa 2%. Miglyol 810 hat folgende weitere physikalische
Eigenschaften: α =1,4490-1,4510, Säurezahl =max. 0,1,
Verseifungszahl =etwa 340-360, Jodzahl=max. 1.
Besonders bevorzugt wird Miglyol 812, ein fraktioniertes Kokosöl-Caprylsäure-
Caprinsäure-triglycerid mit einem Molekulargewicht
von etwa 520 und folgender Fettsäurezusammensetzung:
C₆ max. etwa 3%, C₈ etwa 50-65%, C₁₀ etwa 35-40%,
C₁₂ max. etwa 5%. Miglyol 812 hat die folgenden weiteren
physikalischen Eigenschaften: α =1,4480-1,4500, Verseifungszahl
=etwa 330-345, Jodzahl =max. 1.
Weitere Bestandteile einer ähnlichen Klasse, die sich als
Komponenten (b) eignen, sind die unter der Handelsbezeichnung
Estasan erhältlichen Produkte, z. B. Estasan GT 8-60 und
GT 8-65. Estasan GT 8-60 ist ein Pflanzenöl-Fettsäure-Triglycerid,
in dem die Fettsäurekomponenten hauptsächlich aus
gesättigten C8-10-Fettsäuren bestehen, insbesondere aus Caprylsäure
und Caprinsäure. Fettsäurezusammensetzung: Capronsäure
(C₆) max. etwa 3%, Caprylsäure (C₈) max. etwa 50-65%,
Caprinsäure (C₁₀) max. etwa 35-45%, Laurinsäure (C₁₂) max.
etwa 3%. Estasan GT 8-60 weist die folgenden weiteren physikalischen
Eigenschaften auf: Verseifungszahl =etwa 325-345,
Jodzahl =max. etwa 1, Säurezahl =max. etwa 0,1, α
= etwa 1,448-1,451. Estasan GT 8-65 ist ebenfalls ein Pflanzenöl-Fettsäure-Triglycerid,
das vorwiegend aus gesättigten
C8-10-Fettsäuren besteht, insbesondere aus Caprylsäure und
Caprinsäure. Fettsäurezusammensetzung: Capronsäure max. etwa
1%, Caprylsäure min. etwa 65%, Caprinsäure etwa 25-35%,
Laurinsäure max. etwa 1%.
Weitere Bestandteile dieser Klasse sind die bekannten und
unter der Handelsbezeichnung Myritol erhältlichen Produkte,
z. B. Myritol 318 (vgl. Fiedler, a. a. O., Bd. 2, Seiten 635-636).
Myritol 318 ist ein Caprylsäure/Caprinsäure-triglycerid
mit einer Verseifungszahl von etwa 340-350, einer Jodzahl
von etwa 0,5 und einem n-Wert von etwa 1,448-1,450.
Zu weiteren Bestandteilen, die sich als Komponenten (b) eignen,
gehören beispielsweise pflanzliche Öle, wie Maisöle,
Mandelöle, Kernöle (z. B. Aprikosenkernöle), Avocadoöle, Babassuöle,
höhere Fettsäure-Kokosöle, Nachtkerzenöle
(primrose oils), Traubenkernöle, Menhadenöle, Olivenöle,
Orangenöle, Erdnußöle, Saffloröle, Sesamöle, Soyaöle und
Weizenkeimöle, sowie tierische Öle, wie Fischöle, z. B.
Fischleberöle, wie Haifischöle, und Nerzöle. Raffinierte Öle
von beliebigen der vorstehenden Typen sind für die erfindungsgmäße
Verwendung von besonderem Interesse, insbesondere
pflanzliche Öle, die beispielsweise den folgenden ungefähren
Gehalt an Ölsäure/Linolsäure/Linolensäure-Bestandteilen
aufweisen:
Die Komponente (c) enthält geeigneterweise einen Glycerinfettsäure-partialester,
d. h., ein Fettsäure-mono- oder -diglycerid
oder ein acetyliertes Derivat davon. Als Komponente
(c) geeignete Bestandteile sind vorzugsweise frei oder im
wesentlichen frei von irgendwelchen Fettsäure-triglycerid-Komponenten
und enthalten beispielsweise weniger als 25%,
vorzugsweise weniger als 10% und insbesondere weniger als 5%,
z. B. weniger als 1 oder 2%, Fettsäure-triglyceride.
Zu den Komponenten (c), die zur Verwendung in den erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen geeignet sind, gehören sowohl
symmetrische Mono- und Di-glyceride (d. h., β-Monoglyceride
und α,α¹-Diglyceride) sowie asymmetrische Mono- und Diglyceride
(d. h., α-Monoglyceride und α,β-Diglyceride und acetylierte
Derivate davon. Darunter fallen auch einheitliche
Glyceride, d. h., Produkte, bei denen der Fettsäurebestandteil
vorwiegend aus einer einzigen Fettsäure besteht), sowie gemischte
Glyceride (d. h., Produkte, bei denen der Fettsäurebestandteil
aus verschiedenen Fettsäuren zusammengesetzt ist),
sowie acetylierte Derivate davon.
Der Fettsäurebestandteil der Komponenten (c) kann sowohl gesättigte
als auch ungesättigte Fettsäuren mit einer Kettenlänge
von 6 bis 22 Kohlenstoffatomen umfassen. Vorzugsweise
enthält der Fettsäurebestandteil überwiegend gesättigte oder
ungesättigte Fettsäuren mit einer Kettenlänge von 8 bis 18
Kohlenstoffatomen, insbesondere 8, 10 oder 14 bis 18 Kohlenstoffatomen,
z. B. 16 oder 18 Kohlenstoffatomen. Besonders
geeignet sind Mono- und Diglyceride, bei denen der Fettsäurebestandteil
vorwiegend aus einem oder mehreren Bestandteilen
aus der Gruppe Caprylsäure, Caprinsäure, Linolensäure,
Palmitinsäure, Stearinsäure und Ölsäure besteht.
Besonders bevorzugt zur Verwendung als Komponenten (c) sind
Bestandteile mit einem Gehalt an Mono- und Diglyceriden, bei
denen der Anteil an Mono-/Diglycerid mindestens 50 Gew.-%,
vorzugsweise mindestens 60 Gew.-% und insbesondere mindestens
75 Gew.-% beträgt, sowie acetylierte Derivate davon.
Beispiele für zur Verwendung als Komponenten (c) geeignete
Bestandteile sind:
- c.1 Fettsäure-mono- und -diglyceride, wie sie im Handel unter der Handelsbezeichnung Imwitor erhältlich sind (vgl. Fiedler, a. a. O., Bd. 1, S. 491), insbesondere: Caprylsäure- und Caprinsäure-mono- und -diglyceride, wie Imwitor 742, das mindestens 45% der vorstehend erwähnten Monoglyceride enthält und die folgenden weiteren charakteristischen Eigenschaften aufweist: Säurezahl =max. etwa 2%, Jodzahl =max. etwa 1,0, Verseifungszahl =etwa 250-280, Gehalt an freiem Glycerin= max. etwa 2%; und Stearinsäure-monoglyceride, wie Imwitor 191, das mindestens 90% der vorstehend erwähnten Monoglyceride enthält und die folgenden weiteren charakteristischen Eigenschaften aufweist: F.= etwa 63-66°C, Säurezahl =max. etwa 3, Verseifungszahl =etwa 160-170, Jodzahl =max. etwa 3, Gehalt an freiem Glycerin =max. etwa 2%; und Imwitor 960K, das 30 bis 40% der vorerwähnten Monoglyceride enthält und die folgenden weiteren charakteristischen Eigenschaften aufweist: Ansteigen von etwa 56 bis etwa 60°C, Verseifungszahl =etwa 155-170, Säurezahl =max. etwa 3, Jodzahl =max. etwa 3, Gehalt an freiem Glycerin =max. etwa 4%.
- c.2 Fettsäure-mono- und -diglyceride, wie sie im Handel unter der Bezeichnung Cutina erhältlich sind (vgl. Fiedler, a. a. O., Bd. 1, Seiten 263 und 264): insbesondere Palmitinsäure- und Stearinsäure-mono- und -diglyceride, wie Cutina MD-A, das die vorerwähnten Mono- und Diglyceride enthält und die folgenden weiteren charakteristischen Eigenschaften aufweist: Säurezahl =max. etwa 8, Verseifungszahl =etwa 160-170; und Stearinsäure-monoglyceride, wie Cutina GMS, das die vorerwähnten Monoglyceride enthält und die folgenden charakteristischen Eigenschaften aufweist: F.=etwa 54-60°C, Säurezahl =max. etwa 2, Verseifungszahl =etwa 162-173, Jodzahl =max. etwa 2.
- c.3 Fettsäure-monoglyceride, wie sie unter der Handelsbezeichnung Myverol erhältlich sind (vgl. Fiedler, a. a. O., Bd. 2, Seite 637), insbesondere G₁₈-Fettsäure, (z. B. Linolensäure-)-monoglyceride, wie Myverol 18-92, das mindestens 90% der vorerwähnten Monoglyceride enthält und die folgenden zusätzlichen charakteristischen Eigenschaften aufweist: Säurezahl =max. etwa 3,0, Diglyceridgehalt =max. etwa 5%, Gehalt an freiem Glycerin =max. etwa 1,2%.
- c.4 Fettsäure-monoglyceride, wie sie unter der Handelsbezeichnung Myvaplex erhältlich sind (vgl. Fiedler, a. a. O., Bd. 2, Seite 637), insbesondere Stearinsäuremonoglyceride, z. B. die Produkte der Myvaplex 600-Reihe, wie Myvaplex 600P, das etwa 94-90% der vorerwähnten Monoglyceride enthält und die folgenden zusätzlichen charakteristischen Eigenschaften aufweist: F.=etwa 73%, Dichte =etwa 0,92 g/cm³ bei 80°C.
- c.5 Fettsäure-monoglycerid, wie sie unter der Handelsbezeichnung Estagel erhältlich sind z. B. Estagel G-18, das vorwiegend aus C16-18-Fettsäure-monoglyceriden besteht, insbesondere Palmitinsäure- und Stearinsäure-monoglyceriden. Der Gehalt an α-Monoglycerid in Estagel G-18 beträgt min. etwa 40%. Weitere charakteristische Eigenschaften: Säurezahl =max. etwa 2, Verseifungszahl =162-173, Jodzahl =max. etwa 3, Gehalt an freiem Glycerin =max. etwa 6%.
- c.6 Acetylierte Fettsäure-mono- und -diglyceride, wie sie unter der Handelsbezeichnung Myvacet erhältlich sind (vgl. Fiedler, a. a. O., Bd. 2, Seiten 636-637), insbesondere mono- und diacetylierte Fettsäure-monoglyceride, z. B. mono- und diacetylierte Stearinsäure-monoglyceride, wie Myvacet 9-40 mit folgenden charakteristischen Eigenschaften: α =etwa 1,4468-1,4476, F.= etwa 5°C, Säurezahl =max. etwa 1,5, Verseifungszahl =etwa 375-385; und Myvacet 9-45, das die folgenden charakteristischen Eigenschaften aufweist: α =etwa 1,44465-1,4475, F.= 8-12°C; Säurezahl =1,5, Verseifungszahl =etwa 375-385.
Weitere besonders wertvolle Komponenten (c) sind Glycerinfettsäure-partialester
und vollständige und partielle Ester
von Propylenglykol, z. B. Produkte mit einem Gehalt an Fettsäure-mono-
und -diglyceriden und Propylenglykol-fettsäure-mono-
und -diestern. Beispiele für derartige Komponenten (c)
sind:
- c.7 Fettsäure-mono- und -diglyceride/Propylenglykol-fettsäure-mono- und -diester, wie sie unter der Handelsbezeichnung Atmos erhältlich sind (vgl. Fiedler, a. a. O., Bd. 1, Seite 156), insbesondere Atmos 300, bei dem die Fettsäurereste vorwiegend aus Ölsäureresten bestehen, und Atmos 150, bei dem die Fettsäurereste vorwiegend aus Stearinsäureresten bestehen.
- c.8 Fettsäure-mono- und -diglyceride/Propylenglykol-fettsäure-mono- und -diester, wie sie unter der Handelsbezeichnung Arlacel erhältlich sind (vgl. Fiedler, a. a. O., Bd. 1, Seiten 143-144), insbesondere Arlacel 186, bei dem die Fettsäurereste vorwiegend aus Ölsäureresten bestehen.
Die Komponenten (b) und (c) liegen in den erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen vorzugsweise in einem Verhältnis von etwa
1 : 0,02 bis 2,0 Gewichtsteile vor. Insbesondere liegt das
Verhältnis der Komponenten (b) : (c) in der Größenordnung von
1 : 0,1 bis 2,5 Gewichtsteile und ganz besonders von 1 : 0,25-1,25 Gewichtsteile.
Wenn die Komponenten (b) und (c) in den
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen getrennte Bestandteile
enthalten, z. B. die vorstehend beschriebenen Bestandteile,
so werden diese Bestandteile geeigneterweise in den gleichen
relativen Verhältnissen eingesetzt. Die Menge der Komponenten
(b) in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen liegt somit
geeigneterweise in der Größenordnung von 10-50 Gew.-%,
vorzugsweise von 20-40 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht
der Komponenten (a) bis einschließlich (d). Die Menge der
Komponenten (c) in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
liegt geeigneterweise in der Größenordnung von 1-30 Gew.-%,
vorzugsweise 10-25 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der
Zusammensetzungen (a) bis einschließlich (d).
Das Verhältnis der Komponenten (a) : (b) plus (c) in den erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen liegt geeigneterweise in
der Größenordnung von 1 : 0,5 bis 40 Gewichtsteile. Vorzugsweise
beträgt das Verhältnis von (a) : (b) plus (c) etwa 1 : 1
bis 35, insbesondere etwa 1 : 1,5 bis 30, und ganz besonders
etwa 1 : 2 bis 6 Gewichtsteile.
In Übereinstimmung mit den vorstehenden Ausführungen wird
erfindungsgemäß ferner folgendes bereitgestellt:
- C) eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorstehenden Definition A mit einem Gehalt an mindestens einem Bestandteil, der ganz oder im wesentlichen ganz aus einer oder mehreren der vorstehend unter (b) definierten Komponenten besteht;
- D) eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorstehenden Definition A, mit einem Gehalt an mindestens einem Bestandteil, der ganz oder im wesentlichen ganz aus einer oder mehreren der vorstehend unter (c) definierten Komponenten besteht;
- E) eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorstehenden Definition A, in der die Komponenten (a) und (b) getrennte Bestandteile enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können ferner nach
Bedarf weitere Komponenten enthalten, z. B. Verdickungsmittel,
Granuliermittel, Dispergiermittel, Geschmacksstoffe
und/oder farbgebende Mittel oder antimikrobielle Mittel und
dgl. Sie können auch polymere Verdickungsmittel enthalten,
um eine Verarbeitung zu einer festen oder halbfesten Masse
zu ermöglichen, wie sie zur Tablettierung oder Granulation
geeignet ist.
Die Zusammensetzungen der Erfindung enthalten ferner geeigneterweise
Antioxidationsmittel zur Verbesserung der
Haltbarkeit, z. B. Butylhydroxytoluol (oder BHT), Butylhydroxyanisol
(oder BHA), Ascorbylpalmitat, Ascorbinsäure, Citronensäure
oder α-Tocopherolacetat.
Insbesondere enthalten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
geeigneterweise auch einen oder mehrere Stabilisatoren
oder Puffersubstanzen, insbesondere um den Abbau der Komponente
(a) während der Verarbeitung oder bei der Lagerung zu
verhindern. Zu derartigen Stabilisatoren können saure Stabilisatoren
gehören, wie Citronensäure, Essigsäure, Weinsäure
oder Fumarsäure, sowie basische Stabilisatoren, wie Kaliumhydrogenphosphat,
Glycin, Lysin, Arginin oder Tris-
(hydroxymethyl)-aminomethan.
Geeignete Stabilisatoren oder Puffermittel werden zweckmäßigerweise
in einer Menge zugesetzt, die ausreicht, einen pH-Wert
im Bereich von 5 bis 7 und insbesondere zwischen 6 und
7 zu erreichen oder aufrechtzuerhalten.
Wenn die Komponenten (b) und (c) in den erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen, aus einem einzelnen Bestandteil bestehen,
bei dem es sich um das Umesterungsprodukt eines pflanzlichen
Öls mit Glycerin handelt, gilt für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
vorzugsweise die vorstehend unter (A) aufgeführte
Bedingung (i), d. h., sie sind frei oder im wesentlichen
frei von Ethanol. Insbesondere sind sie auch frei oder
im wesentlichen frei von beliebigen weiteren Komponenten,
die als Verdünnungsmittel oder als Lösungsmittel für die
Komponente (a) dienen.
Während vorstehend die Bedingung (i) auf einen speziellen
Fall angewandt worden ist, werden erfindungsgemäße Zusammensetzungen,
die frei oder im wesentlichen frei von Ethanol
sind, allgemein bevorzugt. Erfindungsgemäße Zusammensetzungen,
die frei oder im wesentlichen frei von beliebigen anderen
Komponenten, die als Verdünnungsmittel oder als Lösungsmedium
für (a) dienen, werden im allgemeinen ebenfalls bevorzugt.
Gemäß einer weiteren Reihe von Ausführungsformen
wird erfindungsgemäß folgendes bereitgestellt:
- F. eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einer der vorstehenden Definitionen (A) bis (E), die frei oder im wesentlichen frei von Ethanol ist; und
- G. eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einer der vorstehenden Definitionen (A) bis (E), die frei oder im wesentlichen frei von beliebigen weiteren Komponenten ist, die als Verdünnungsmittel oder als Lösungsmedium für die Komponente (a) dienen.
Wie erwähnt, enthalten die Zusammensetzungen geeigneterweise
weniger als 2 Gew.-% und insbesondere 0 bis 0,5 oder 1 Gew.-%
Ethanol, bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponentenbestandteile.
Die vorerwähnten Zusammensetzungen enthalten geeigneterweise
weniger als 20 Gew.-%, vorzugsweise weniger
als 10 Gew.-% und beispielsweise 0 bis 2,5 oder 5 Gew.-% an
weiteren Komponenten, die als Verdünnungsmittel oder Lösungsmedien
für die Komponente (a) dienen. Bei speziellen
Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung handelt
es sich um pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß einer der
vorstehenden Definitionen (A) bis (G), die ganz oder im wesentlichen
ganz aus den Komponenten (b), (c) und (d) als
Trägermedium für (a) bestehen, d. h., ausgenommen Verdickungsmittel,
Granuliermittel, Dispergiermittel, Aromastoffe,
Farbstoffe, Stabilisatoren und ähnliche Vehikel, die ebenfalls
vorhanden sein können und die als Additive im Trägermedium
vorliegen.
Unter Komponenten, die als Verdünnungsmittel dienen, sind
insbesondere Komponenten zu verstehen, die die Viskosität
der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vermindern bzw. deren
Fluidität erhöhen. Unter Komponenten, die als Lösungsmedium
für (a) dienen, sind insbesondere Colösungsmittel oder
andere Materialien zu verstehen, die die Löslichkeit der
Komponenten (a) in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
erhöhen. Beispiele für derartige Komponenten sind insbesondere
Lösungsmittel- oder Verdünnungsmittel-Komponenten mit
einem HLB-Wert von weniger als 10, beispielsweise die Umesterungsprodukte
von natürlichen Pflanzenöl-triglyceriden
und Polyalkylenpolyolen, wie sie unter der Handelsbezeichnung
Labrafil (vgl. Fiedler, a. a. O., Bd. 2, Seite 539) erhältlich
sind, und Ethanol.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in für die
Verabreichung geeigneten beliebigen Dosierungsformen bereitgestellt
werden, z. B. in Form von Cremes, Gelen oder dgl.
für die topische oder okulare Verabreichung, in Form von
Granulaten, Tabletten, Kapseln oder dgl. für die orale Verabreichung
oder in einer für die intraläsionale Anwendung
geeigneten Form, z. B. der Behandlung von Psoriasis. Vorzugsweise
werden die Zusammensetzungen der Erfindung jedoch
oral verabreicht. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform
wird eine Zusammensetzung entsprechend der gegebenen Definition
in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form,
insbesondere in einer oralen Einheitsdosierungsform, bereitgestellt.
Besonders geeignete Einheitsdosierungsformen für
die orale Verabreichung sind verkapselte Formen, z. B. in
Form von Weich- oder Hartgelatinekapseln.
Erfindungsgemäße orale Einheitsdosierungsformen enthalten
geeigneterweie 5 bis 200 mg, vorzugsweise 20 bis 100 mg und
beispielsweise etwa 25, 50 oder 100 mg der Komponente (a),
beispielsweise für eine 2- bis 5malige tägliche Verabreichung.
Zusätzlich zu den vorstehenden Ausführungen wird erfindungsgemäß
auch ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen
Zusammensetzungen gemäß der vorstehenden Definition
und Beschreibung bereitgestellt, das das innige Vermischen
der Komponenten (a), (b), (c) und (d) umfaßt.
Gemäß einem bevorzugten Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren
der vorgenannten Art bereitgestellt, das das innige
Vermischen einer Komponente (a) mit einem ersten Bestandteil
(b), der ganz oder im wesentlichen ganz aus einem oder mehreren
Fettsäure-triglyceriden besteht, und einem zweiten Bestandteil
(c), der einen Glycerin-fettsäure-partialester
oder einen vollständigen oder partiellen Ester von Propylenglykol
oder Sorbit enthält, ober mit einem ersten Bestandteil
(b), der ein Fettsäure-triglycerid enthält, und einem
zweiten Bestandteile (c), der ganz oder im wesentlichen ganz
aus einem oder mehreren Glycerin-fettsäure-partialestern und
vollständigen oder partiellen Estern von Propylenglykol
und/oder Sorbit besteht, und mit (d) einem Tensid mit einem
Hydrophil-Lipophil-Gleichgewicht von mindestens 10, umfaßt.
Gemäß einem besonders bevorzugten Aspekt der Erfindung wird
ein Verfahren der vorstehend genannten Art bereitgestellt,
das das innige Vermischen einer Komponente (a) mit einem
ersten Bestandteil (b), der ganz oder im wesentlichen ganz
aus einem oder mehreren Fettsäure-triglyceriden besteht,
einem zweiten Bestandteil (c), der ganz oder im wesentlichen
ganz aus einem oder mehreren Glycerin-fettsäure-partialestern
und/oder vollständigen oder partiellen Estern von
Propylenglykol und/oder Sorbit besteht, und (d) einem Tensid
mit einem Hydrophil-Lipophil-Gleichgewicht von mindestens 10
besteht.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen.
(a)-(d) werden in den angegebenen Verhältnissen auf herkömmliche
Weise innig vermischt. Das erhaltene Gemisch wird in
Weich- oder Hartgelatinekapseln mit einem Gehalt an jeweils
50 mg Cyclosporin gefüllt.
Weich- oder Hartgelatinekapseln mit einem Gehalt an den
nachstehend angegebenen Bestandteilen in den aufgeführten
Mengen werden in analoger Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
Die gemäß den Beispielen 1 und 2 erhaltenen Zusammensetzungen
eignen sich zur Verabreichung mit dem Ziel einer Verhinderung
von Transplantatabstoßungen oder bei der Behandlung
von Autoimmunerkrankungen, wobei beispielsweise täglich 1
bis 5 Kapseln verabreicht werden. Eine gleichwertige Zusammensetzung
läßt sich herstellen, indem man anstelle von
Ciclosporin als Komponente (a) ein beliebiges anderes Cyclosporin,
z. B. [Nva]²-Ciclosporin in gleichen oder äquivalenten
Mengen verwendet.
Nachstehend wird die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
durch Tierversuche oder klinische Untersuchungen
erläutert, die beispielsweise auf folgende Weise
durchgeführt werden.
Gruppen von 8 Beagle-Hunden (männlich, etwa 11-13 kg) werden
verwendet. Die Tiere erhalten 18 Stunden vor der Verabreichung
der Testzusammensetzung kein Futter, haben jedoch bis
zur Verabreichung freien Zugang zu Wasser. Die Testzusammensetzungen
werden durch eine Sonde bei anschließender Verabreichung
von 20 ml 0,9% NaCl-Lösung verabfolgt. 3 Stunden
nach der Verabreichung der Testzusammensetzung haben die
Tiere freien Zugang zu Futter und Wasser.
Blutproben von 2 ml (bzw. 5 ml für den Leerwert) werden aus
der Vena saphena entnommen und in 5 ml-Kunststoffröhrchen
mit einem Gehalt an EDTA zum Zeitpunkt -15 min (Leerwert),
30 min und 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 und 24 Stunden nach der
Verabreichung gesammelt. Die Blutproben werden vor der Bestimmung
bei -18°C gelagert.
Die Blutproben werden durch RIA analysiert. Die Flächen unter
den Kurven, bei denen die Blutarzneistoffkonzentration
gegen die Zeit aufgetragen ist, werden gemäß der Trapezoidalregel
berechnet. Die Varianzanalyse wird in bezug auf
AUC (Fläche unter der Kurve), Cmax (maximale Konzentration)
und Tmax (maximale Zeit) durchgeführt.
Die berechneten durchschnittlichen AUC-Werte (in ng.h/ml⁻¹)
und Cmax-Werte (in ng/ml⁻¹) von typischen Versuchsansätzen
belegen im Vergleich mit den Ergebnissen bei der Verabreichung
der herkömmlichen Sandimmune-Trinklösung für die erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen, z. B. die Zusammensetzung
von Beispiel 1 eine hohe Bioverfügbarkeit (AUC und Cmax) zusammen
mit einer relativ geringen Schwankung der Patientenreaktion
sowohl für AUC als auch für Cmax.
Die vorteilhaften Eigenschaften der Zusammensetzungen der
Erfindung bei oraler Verabreichung lassen sich auch in klinischen
Untersuchungen, die auf folgende Weise durchgeführt
werden, nachweisen.
Bei den Versuchspersonen handelt es sich um erwachsene Freiwillige,
beispielsweise um männliche Personen mit Hochschulbildung
von 30 bis 55 Jahren. Die Versuchsgruppen umfassen
geeigneterweise 12 Probanden.
Folgende Erfassungs/Ausschließungs-Kriterien werden angewandt.
Erfassung: normales Screening-ECG; normaler Blutdruck und normale Herzfrequenz; Körpergewicht =50-95 kg.
Erfassung: normales Screening-ECG; normaler Blutdruck und normale Herzfrequenz; Körpergewicht =50-95 kg.
Ausschließung: klinisch signifikanter, interkurrenter medizinischer
Zustand, der eine Störung der Resorption, der Verteilung,
des Stoffwechsels, der Ausscheidung oder der Sicherheit
des Arzneistoffes hervorrufen könnte; Symptome einer
signifikanten klinischen Erkrankung im Zeitraum von 2 Wochen
vor der Untersuchung; klinisch relevante abnormale Laborwerte
oder Elektrokardiogramme; Notwendigkeit für eine
gleichzeitige Medikation während der gesamten Versuchsdauer;
Verabreichung von irgendwelchen Arzneistoffen, die eine gut
definierte potentielle Toxizität gegenüber einem wichtigen
Organsystem aufweisen, innerhalb der vorhergehenden 3 Monate;
Verabreichung von irgendwelchen Untersuchungsarzneistoffen
innerhalb von 6 Wochen vor Beginn der Untersuchung;
Krankengeschichte mit Arzneistoff- oder Alkoholmißbrauch;
Verlust von 500 ml oder mehr Blut innerhalb der vergangenen
3 Monate; ungünstige Arzneistoffreaktionen oder Überempfindlichkeit;
allergische Krankengeschichte mit Notwendigkeit
einer Arzneistofftherapie; Hepatitis B/HIV-positiv.
Eine vollständige physikalische Untersuchung und ein ECG
werden vor und nach der Erprobung vorgenommen. Die folgenden
Parameter werden jeweils 1 Monat vor und nach der Untersuchung
bewertet:
Blut: Anzahl der roten Blutkörperchen, Hämoglobin, Hämotokrit,
Erythrozytensedimentation, Anzahl der weißen Blutkörperchen,
Ausstrich, Anzahl der Thrombozyten und Glucose in
nüchternem Zustand;
Serum/Plasma: Gesamtprotein und Elektrophorese; Cholesterin,
Triglyceride, Na⁺, K⁺, Fe⁺⁺, Ca⁺⁺, Cl⁻, Creatinin, Harnstoff,
Harnsäure, SGOT, SGPT, gamma-GT, alkalische Phosphatase,
gesamtes Bilirubin, α-Amylase;
Urin: pH-Wert, Mikroalbumin, Glucose, Erythrozyten, Ketokörper,
Sediment. Ferner wird die Creatinin-Clearance 1 Monat
vor Versuchsbeginn bestimmt.
Die Probanden erhalten jeweils Versuchszusammensetzungen in
willkürlicher Abfolge. Die Zusammensetzungen werden auf einmal
in einer Gesamtdosis von 150 mg Cyclosporin, z. B.
Ciclosporin, verabreicht, wobei mindestens 14 Tage zwischen
den einzelnen Verabreichungen liegen.
Die Verabreichung wird am Morgen nach einer Nüchternheitsperiode
von 10 Stunden, während der nur die Wasseraufnahme
erlaubt ist, durchgeführt. Nur koffeinfreie Getränke sind
innerhalb einer Dauer von 24 Stunden nach der Verabreichung
erlaubt. Die Probanden dürfen innerhalb von 12 Stunden nach
der Verabreichung nicht rauchen. Die Probanden erhalten 4 Stunden
nach der Verabreichung eine standardisierte Mittagsmahlzeit.
Blutproben (2 ml) werden 1 Stunde vor der Verabreichung sowie
nach der Verabreichung zu den Zeitpunkten 0,25, ,5, 1,
1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 9, 12, 14, 24, 28 und 32 Stunden
entnommen. Zur Bestimmung von Creatinin werden Blutproben
von 2 ml unmittelbar vor der Verabreichung und 12, 24
und 48 Stunden nach der Verabreichung entnommen. Die Proben
für die Cyclosporin-Bestimmung werden in 2 mit EDTA-beschichteten
Polystyrolröhrchen (jeweils 1 ml) zu den jeweiligen
Zeitpunkten gewonnen und nach mäßigem Bewegen bei
-20°C tiefgefroren. Cyclosporin wird im Gesamtblut durch RIA
mit einem spezifischen und/oder nicht-spezifischen MAB-Test
ermittelt, wobei die Nachweisgrenze in beiden Fällen etwa 10 ng/ml
beträgt.
Bei den gemäß der vorstehenden Verfahrensweise durchgeführten
Untersuchungen werden beispielsweise bei einem Vergleich
der Zusammensetzung von Beispiel 1 in Form einer Hartgelatinekapsel
mit der derzeitigen Ciclosporin-Trinklösung
(Cyclosporin =50 mg, Labrafil =150 mg, Ethanol =50 mg,
Maisöl =213 mg, in Form von Weichgelatinekapseln mit einem
Endgewicht von 463 mg/Dosis) als Standard wesentlich erhöhte
Bioverfügbarkeits-Konzentrationen für die Zusammensetzung
von Beispiel 1 im Vergleich mit dem Standard sowohl in bezug
auf AUC-Werte (0-32 h) als auch auch auf Cmax-Werte festgestellt.
Ferner zeigt ein Vergleich der zeitlichen Veränderung
der Ciclosporin-Konzentrationen im Vollblut (bestimmt
durch spezifischen monoklonalen RIA) im Anschluß an eine
einzelne Verabreichung der Testzusammensetzungen mit einer
Ciclosporin-Dosis von 150 mg eine ausgeprägte Verringerung
der Variabilität der Reaktion unter sämtlichen Probanden,
die die Zusammensetzung von Beispiel 1 erhalten haben, im
Vergleich zu sämtlichen Probanden, die die Standard-Zusammensetzung
erhalten haben.
Ähnliche oder gleichwertige Ergebnisse lassen sich im Anschluß
an eine orale Verabreichung von anderen Zusammensetzungen
der Erfindung, wie sie z. B. im vorliegenden Beispiel 2
beschrieben sind, erzielen.
Claims (11)
1 Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend:
- a) ein Cyclosporin als Wirkstoff in einem Trägermedium, enthaltend
- b) ein Fettsäure-triglycerid,
- c) einen Glycerin-fettsäure-partialester oder einen vollständigen oder partiellen Ester von Propylenglykol oder Sorbit und
- d) ein Tensid mit einem Hydrophil-Lipophil-Gleichgewicht (HLB-Wert) von mindestens 10;
mit der Maßgabe, daß, wenn die Komponenten (b) und (c)
ganz oder im wesentlichen aus den einzelnen Komponenten
eines Umesterungsprodukts eines pflanzlichen Öls mit
Glycerin besteht, die Zusammensetzung:
- i) frei oder im wesentlichen frei von Ethanol ist; oder
- ii) Ciclosporin oder [Nva]²-Ciclosporin als Komponente (a) enthält; oder
- iii) die Komponente (a) und (d) in einem Verhältnis von 1 : mindestens 1 Gewichtsteile enthält.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß (a) in einer Menge von etwa 2 bis etwa 20 Gew.-%,
bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponenten (a) bis
einschließlich (d) vorliegt.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß (d) das Reaktionsprodukt eines natürlichen
oder hydrierten Ricinusöls und von Ethylenoxid, einem
Polyoxyethylen-sorbitan-fettsäureester, einem Polyoxyethylen-fettsäureester,
eine Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymer
oder -Blockcopolymer, Dioctylsuccinat,
Di-(2-ethylhexyl)-succinat, einem Phospholipid, einem
Propylenglykol-mono- oder -difettsäureester oder Natriumlaurylsulfat
enthält.
4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß (a) und (d) in einem Verhältnis
von 1 : 1 bis 25 Gewichtsteile [(a) : (d)] vorliegen.
5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß sie eine Komponente (a) und
eine Komponente (d) gemäß der Definition von Anspruch 1
und [(b)+(c)] ein Umesterungsprodukt von einem pflanzlichen
Öl und Glycerin, Propylenglykol oder Sorbit enthält.
6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß (b) und (c) aus den individuellen
Komponenten (b) und (c) einer in Anspruch 5 definierten
Komponente [(b)+(c)] bestehen oder im wesentlichen
daraus bestehen.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,
daß (a) und [(b)+(c)] in einem Verhältnis von etwa
1 : 0,75 bis 35 Gewichtsteile [(a) : [(b)+(c)]] vorliegen.
8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß sie zumindest einen Bestandteil
enthält, der aus einer oder mehrerer der Komponenten
(b) gemäß der Definition von Anspruch 1 oder aus
einer oder mehreren der Komponenten (c) gemäß der Definition
von Anspruch 1 besteht oder im wesentlichen daraus
besteht.
9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder 8,
dadurch gekennzeichnet, daß (c) einen Glycerin-fettsäure-partialester
oder ein acetyliertes Derivat davon
enthält.
10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, 8 oder
9, dadurch gekennzeichnet, daß (b) und (c) in einem Verhältnis
von etwa 1 : 0,02 bis 3,0 Gewichtsteile [(b) : (c)]
vorliegen.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB898903804A GB8903804D0 (en) | 1989-02-20 | 1989-02-20 | Improvements in or relating to organic compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE4005190A1 true DE4005190A1 (de) | 1990-08-23 |
Family
ID=10651981
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE4005190A Ceased DE4005190A1 (de) | 1989-02-20 | 1990-02-19 | Neue cyclosporinhaltige galenische formen |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0611703B2 (de) |
BE (1) | BE1005236A3 (de) |
CH (1) | CH680650A5 (de) |
CY (1) | CY1886A (de) |
DE (1) | DE4005190A1 (de) |
FR (1) | FR2643262B1 (de) |
GB (2) | GB8903804D0 (de) |
HK (1) | HK149595A (de) |
IT (1) | IT1240765B (de) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4219526A1 (de) * | 1991-06-27 | 1993-03-18 | Sandoz Ag | Pharmazeutisches mittel |
DE4412201A1 (de) * | 1993-04-20 | 1994-11-10 | Rentschler Arzneimittel | Neue pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Verabreichung enthaltend Cyclosporin |
DE4322826A1 (de) * | 1993-07-08 | 1995-01-12 | Galenik Labor Freiburg Gmbh | Pharmazeutisches Präparat |
US5504068A (en) * | 1991-06-27 | 1996-04-02 | Ltt Institute Co., Ltd. | Topical preparations containing cyclosporin |
US6979672B2 (en) | 2002-12-20 | 2005-12-27 | Polichem, S.A. | Cyclosporin-based pharmaceutical compositions |
Families Citing this family (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5639724A (en) | 1984-07-24 | 1997-06-17 | Sandoz Ltd. | Cyclosporin galenic forms |
GB8904182D0 (en) * | 1989-02-23 | 1989-04-05 | Glaxo Canada | Pharmaceutical compositions |
HU208491B (en) * | 1990-11-27 | 1993-11-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing oral pharmaceutical composition containing cyclosporin |
US6262022B1 (en) | 1992-06-25 | 2001-07-17 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin as the active agent |
AU688920B2 (en) * | 1991-06-27 | 1998-03-19 | Novartis Ag | Transesterified corn oil products |
JP3631490B2 (ja) | 1992-05-13 | 2005-03-23 | ノバルティス ファーマ株式会社 | シクロスポリン含有眼科用組成物 |
US5759566A (en) * | 1992-07-28 | 1998-06-02 | Poli Industria Chimica Spa | Microemulsion pharmaceutical compositions for the delivery of pharmaceutically active agents |
EP0589843B1 (de) * | 1992-09-25 | 2001-11-28 | Novartis AG | Cyclosporin enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
ATE218878T1 (de) † | 1993-04-20 | 2002-06-15 | Novartis Erfind Verwalt Gmbh | Neue pharmazeutische zubereitungen zur oralen verabreichung enthaltend cyclosporin |
NZ247516A (en) * | 1993-04-28 | 1995-02-24 | Bernard Charles Sherman | Water dispersible pharmaceutical compositions comprising drug dissolved in solvent system comprising at least one alcohol and at least one surfactant |
DE4340781C3 (de) * | 1993-11-30 | 2000-01-27 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US5891846A (en) * | 1994-02-17 | 1999-04-06 | Shiseido Company, Ltd. | Cyclosporin-containing emulsion composition |
EP0694308A4 (de) * | 1994-02-17 | 1997-09-10 | Shiseido Co Ltd | Cyclosporin-enthaltene emulsionszusammensetzung |
GB9405304D0 (en) * | 1994-03-16 | 1994-04-27 | Scherer Ltd R P | Delivery systems for hydrophobic drugs |
US5474979A (en) * | 1994-05-17 | 1995-12-12 | Allergan, Inc. | Nonirritating emulsions for sensitive tissue |
RU2158601C2 (ru) | 1994-11-03 | 2000-11-10 | Новартис Аг | Новые лекарственные формы циклоспорина для орального применения с простым составом и высокой биодоступностью и способ их получения |
US5603951A (en) * | 1994-11-09 | 1997-02-18 | Hanmi Pharm. Ind. Co., Ltd. | Cyclosporin-containing soft capsule compositions |
KR0167613B1 (ko) * | 1994-12-28 | 1999-01-15 | 한스 루돌프 하우스, 니콜 케르커 | 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 조성물 |
US5834017A (en) * | 1995-08-25 | 1998-11-10 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclopsporin formulations |
US5962019A (en) * | 1995-08-25 | 1999-10-05 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
US5766629A (en) | 1995-08-25 | 1998-06-16 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
US5827822A (en) * | 1996-03-25 | 1998-10-27 | Sangstat Medical Corporation | Cyclosporin a formulations as nanoparticles |
DE19549852B4 (de) | 1995-11-29 | 2009-06-04 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende Präparate |
CZ288631B6 (cs) * | 1996-01-18 | 2001-08-15 | Galena, A. S. | Léčivé přípravky s obsahem cyklosporinu |
US5858401A (en) | 1996-01-22 | 1999-01-12 | Sidmak Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition for cyclosporines |
RU2211047C2 (ru) | 1997-01-30 | 2003-08-27 | Новартис Аг | Желатиновые капсулы с твердым покрытием, включающие фармацевтические композиции, практически не содержащие масел |
EP0973502A1 (de) * | 1997-03-12 | 2000-01-26 | Abbott Laboratories | Lipophile binärsystemen für die verarbreichung von lipophile komponenten |
HU228855B1 (en) * | 1997-03-12 | 2013-06-28 | Abbott Lab | Hydrophilic binary systems for the administration of cyclosporine |
CN1113650C (zh) | 1997-07-29 | 2003-07-09 | 法玛西雅厄普约翰美国公司 | 自体乳化剂形式的亲脂性化合物的药物组合物 |
DK0989851T3 (da) | 1997-07-29 | 2003-01-27 | Upjohn Co | Selvemulgerende formulering indeholdende sure lipofile forbindelser |
US6008191A (en) * | 1997-09-08 | 1999-12-28 | Panacea Biotec Limited | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin |
US6346511B1 (en) | 1997-09-08 | 2002-02-12 | Panacea Biotec Limited | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin |
US6187747B1 (en) | 1997-09-08 | 2001-02-13 | Panacea Biotech Limited | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin |
US5981607A (en) * | 1998-01-20 | 1999-11-09 | Allergan | Emulsion eye drop for alleviation of dry eye related symptoms in dry eye patients and/or contact lens wearers |
ID25908A (id) * | 1998-03-06 | 2000-11-09 | Novartis Ag | Prakonsentrat-prakonsentrat emulsi yang mengandung siklosporin atau makrolida |
DE19859910C2 (de) * | 1998-12-23 | 2001-03-22 | Ratiopharm Gmbh | Orales Arzneimittel |
US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
GB9912476D0 (en) | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2001032143A1 (en) * | 1999-11-02 | 2001-05-10 | Cipla Ltd. | A pharmaceutical composition for the administration of water-insoluble pharmaceutically active substances and a process for preparation thereof |
GB2362573A (en) * | 2000-05-25 | 2001-11-28 | Cipla Ltd | Cyclosporin formulation |
EP1151755B1 (de) * | 2000-05-04 | 2005-03-16 | Panacea Biotec Limited | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Cyclosprin als aktiven Bestandteil |
DE10030378A1 (de) * | 2000-06-21 | 2002-03-14 | Audit Inst For Medical Service | Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur topischen Anwendung von wasserunlöslichen und/oder schwer wasserlöslichen Wirkstoffen |
JP4381037B2 (ja) | 2003-06-04 | 2009-12-09 | 花王株式会社 | 油脂組成物 |
ES2573539T3 (es) | 2005-03-21 | 2016-06-08 | Teva Czech Industries S.R.O. | Inhibidor de la cristalización y su uso en cápsulas de gelatina |
US8492369B2 (en) | 2010-04-12 | 2013-07-23 | Clarus Therapeutics Inc | Oral testosterone ester formulations and methods of treating testosterone deficiency comprising same |
AU2006236564B2 (en) | 2005-04-15 | 2011-02-17 | Tolmar, Inc. | Pharmaceutical delivery systems for hydrophobic drugs and compositions comprising same |
FR2914188B1 (fr) * | 2007-03-28 | 2012-06-22 | Trophos | Nouvelle composition a base d'oxime de cholest-4-en-3-one |
GB2451811A (en) | 2007-08-09 | 2009-02-18 | Ems Sa | Delivery composition for solubilising water-insoluble pharmaceutical active ingredients |
US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
CA2690490C (en) * | 2010-01-19 | 2012-06-26 | Accucaps Industries Limited | Pharmaceutical formulations of loratadine for encapsulation and combinations thereof |
US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
ES2944263T3 (es) * | 2014-01-16 | 2023-06-20 | Maruho Kk | Agente tópico para administración transdérmica |
WO2016033556A1 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS |
US20170246187A1 (en) | 2014-08-28 | 2017-08-31 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
CA3078723A1 (en) | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Nachiappan Chidambaram | Oral testosterone undecanoate therapy |
WO2020210723A1 (en) * | 2019-04-11 | 2020-10-15 | R.P. Scherer Technologies, Llc | Formulation for oral delivery of proteins, peptides and small molecules with poor permeability |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH641356A5 (en) * | 1979-02-27 | 1984-02-29 | Sandoz Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI65914C (fi) * | 1978-03-07 | 1984-08-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a |
PH19156A (en) * | 1982-02-01 | 1986-01-15 | Sandoz Ltd | Dihydrocyclosporin d in the treatment of multiple sclerosis |
-
1989
- 1989-02-20 GB GB898903804A patent/GB8903804D0/en active Pending
-
1990
- 1990-02-16 CH CH504/90A patent/CH680650A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-02-16 GB GB9003616A patent/GB2228198B/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-19 BE BE9000181A patent/BE1005236A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-02-19 JP JP2038168A patent/JPH0611703B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-19 DE DE4005190A patent/DE4005190A1/de not_active Ceased
- 1990-02-19 FR FR9002086A patent/FR2643262B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-20 IT IT47650A patent/IT1240765B/it active IP Right Grant
-
1995
- 1995-09-21 HK HK149595A patent/HK149595A/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-04-05 CY CY188696A patent/CY1886A/xx unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH641356A5 (en) * | 1979-02-27 | 1984-02-29 | Sandoz Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4219526A1 (de) * | 1991-06-27 | 1993-03-18 | Sandoz Ag | Pharmazeutisches mittel |
US5504068A (en) * | 1991-06-27 | 1996-04-02 | Ltt Institute Co., Ltd. | Topical preparations containing cyclosporin |
DE4219526C2 (de) * | 1991-06-27 | 1999-04-22 | Novartis Ag | Pharmazeutisches Mittel |
DE4244986B4 (de) * | 1991-06-27 | 2008-07-24 | Novartis Ag | Umesterungsprodukt von Maisöl und Glycerin |
DE4412201A1 (de) * | 1993-04-20 | 1994-11-10 | Rentschler Arzneimittel | Neue pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Verabreichung enthaltend Cyclosporin |
DE4322826A1 (de) * | 1993-07-08 | 1995-01-12 | Galenik Labor Freiburg Gmbh | Pharmazeutisches Präparat |
US6979672B2 (en) | 2002-12-20 | 2005-12-27 | Polichem, S.A. | Cyclosporin-based pharmaceutical compositions |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CY1886A (en) | 1996-04-05 |
GB8903804D0 (en) | 1989-04-05 |
GB2228198B (en) | 1992-12-16 |
JPH0611703B2 (ja) | 1994-02-16 |
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FR2643262B1 (fr) | 1993-06-11 |
JPH02255623A (ja) | 1990-10-16 |
GB9003616D0 (en) | 1990-04-11 |
IT1240765B (it) | 1993-12-17 |
IT9047650A0 (it) | 1990-02-20 |
FR2643262A1 (fr) | 1990-08-24 |
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