AT403163B

AT403163B - Neue kristallform von ciclosporin, verfahren zu ihrer herstellung, diese kristallform enthaltende pharmazeutische zusammensetzung und verwendung dieser kristallform

Info

Publication number: AT403163B
Application number: AT0309588A
Authority: AT
Original assignee: Novartis Erfind Verwalt Gmbh
Priority date: 1987-12-21
Filing date: 1988-12-20
Publication date: 1997-11-25
Also published as: SE503174C2; DK705488D0; HU203564B; IE62006B1; SE8804570L; NL195096C; FI89065C; KR890009975A; NZ227384A; FI885869A0; NO177228C; CA1341396C; IT8848690A0; DE3843054C2; JPH0791316B2; ES2012580A6; LU87409A1; KR100188305B1; GB2211848A; GR1002486B

Description

AT 403 163 B

Die Erfindung bezieht sich auf neue pharmazeutische Zusammensetzungen, die Ciclosporin als Wirkstoff enthalten.

Ciclosporin, das auch Cyclosporin A genannt wird, ist ein bekannter fungaler Metabolit mit wertvollen pharmazeutischen Eigenschaften. Ciclosporin ist ein cyclisches poly-N-methyliertes Undecapeptid der Formel -HeBmt-aAbu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 worin -MeBmt- für einen N-Methyl-(4R)-4-but-2E-en-1-yl-4-methyl-(L)threonylrest steht.

Ciclosporin und Verfahren zu seiner Herstellung werden beispielsweise in US-A 4 117 118 beschrieben. Die klinischen Versuche mit Ciclosporin erstreckten sich in erster Linie auf seinen Einsatz als Immunsup-pressivum, und zwar insbesondere auf seine Anwendung bei der Behandlung von Emnfängern von Organtransplantaten, wie Herztransplantaten, Lungentransplantaten, Herz-Lungen-Transplantaten, Lebertransplantaten, Nierentransplantaten, Pankreastransplantaten, Knochenmarktransplantaten, Hauttransplantaten und Hornhauttransplantaten, und hier insbesondere von allogenen Organtransplantaten. Auf diesem Anwendungsgebiet hat sich Ciclosporin als sehr erfolgreich durchgesetzt, so daß es heute weitverbreitet klinisch angewandt wird. Im Handel ist Ciclosporin unter den Bezeichnungen SANDIMMUNß oder SANDIM-MUNER erhältlich. Geeignete galenische Formen sind beispielsweise Infusionskonzentrate, orale Lösungen und in Gelatine eingekapselte Lösungen, wobei die beiden letztgenannten Formen beispielsweise in US-A 4 388 307 beschrieben werden.

Gleichzeitig wurde Ciclosporin auch eingehend bezüglich seiner Eignung zur Behandlung verschiedener Autoimmunkrankheiten und entzündlicher Zustände untersucht, und zwar insbesondere entzündlicher Zustände mit einer autoimmunen Komponente als Krankheitsursache, wie Arthritis (beispielsweise Arthritis rheumatica, Arthritis chronica progrediente und Arthritis deformans) und rheumatischer Krankheiten, und in der Literatur wird ausführlich über die bei diesen Untersuchungen in vitro, an Tiermodellen und bei klinischen Versuchen erhaltenen Ergebnisse berichtet. Zu Autoimmunkrankheiten, für deren Behandlung Ciclosporin vorgeschlagen oder angewandt wurde, gehören beispielsweise autoimmune hä matologische Störungen (wie hämolytische Anaemie, apiastische Anaemie, Anaemie mit reinem Erythrozytenabfall und idiopathische Thrombocytopaenie), systemischer Lupos Erythematodes, Polychondritis, Sklerodermie, We-generGranulamotose, Dermatomyositis, chronische akute Hepatitis, Myasthenia gravis, Psoriasis, Steven-Johnson-Syndrom, idiopathische Sprue, autoimmune entzündliche Erkrankungen des Darms (wie colitis ulcerosa und Crohn-Krankheit), Pemphigus, endokrine Ophthalmopathie, Grave-Krankheit, Sarkoidose, multiple Sklerose, primäre billiäre Zirrhose, juveniler Diabetes (Diabetes mellitus Typ I), Behcet-Krankheit, Uveitis (anterior und posterior), vernale Konjunktivitis,Keratokonjunktivitis sicca, interstitielle Lungenfibrose, psoriatische Arthritis und Glomerulonephrose (mit und ohne Nephrosesyndrom unter Einschluß von idiopathischem Nephrosesyndrom oder Minimalschadennephropathie).

Ciclosporin wurde auch bereits bezüglich seiner möglichen Anwendbarkeit auf anderen Gebieten untersucht, wie als Mittel gegen Parasiten, insbesondere Mittel gegen Protozoen, wobei es auch als mögliches Mittel zur Behandlung von Malaria, Kokzidioidomykose und Schistosomiasis in Erwägung gezogen wurde,und auch als Mittel für eine Umkehrung der Resistenz von Tumoren gegen eine chemotherapeutische Behandlung, beispielsweise eine Behandlung mit Cytostatika, und als Mittel zur Förderung des Wachstums von Haaren, wie für die Behandlung von Alopezie.

In festem Zustand kommt Ciclosporin sowohl in amorpher Form als auch in kristalliner Form vor. Als kristalline Formen sind sowohl eine tetragonale Modifikation als auch eine orthorhombische Modifikation bekannt.

Die tetragonale Modifikation (P4i), die hierin der Einfachheit halber auch als CY-A/X-I bezeichnet wird, wird zusammen mit Verfahren zu ihrer Herstellung beispielsweise in AT-A 353 961 beschrieben. CY-A/X-I hat ein Kristallgitter mit a = b= 13,8 A und c= 41,2 A, weist ein Volumen pro Asymmetrieeinheit von 1974 Ä3 auf, verfügt über einen Schmelzpunkt von etwa 140 bis 150*C und enthält etwa 2 Moleküle H2O pro Molekül Ciclosporin.

Eine erste orthorhombische Modifikation (P2i2i2i) läßt sich durch Kristallisation aus Diisopropylether erhalten, und hierzu wird auf die Abhandlung von R. Wenger mit dem Titel "Total synthesis - change in molecular structure - biological effect: Ciclosporin as example" in Sandorama 1984/111 hingewiesen. Bei 2

AT 403 163 B dieser besonderen Abhandlung handelt es sich um ein Solvat von Ciclosporin und Diisopropylether (Verhältnis etwa 1 zu 2) mit einem Kristallgitter von a= 12,5 Ä, b= 22,9 Ä und c= 28,4 Ä, einem Volumen pro Asymmetrieeinheit von 2027 Ä3 und einem Schmelzpunkt von etwa 150*C. Orthorhombische Ciclospo-rin-Solvat-Kristalle lassen sich durch Umkristallisation übersättigter Lösungen von Ciclosporin in einem geeigneten Lösungsmittelmedium während einer längeren Zeitdauer erhalten. Die von Wenger hergestellte Modifikation von orthorhombischem Ciclosporin/Diisoprooylether-Solvat läßt sich daher erhalten, indem eine konzentrierte Lösung von Ciclosporin in Methylenchlorid (in welchem Ciclosporin ziemlich leicht löslich ist) zu Diisopropylether gegeben wird (in welchem Ciclosporin verhältnismäßig schlecht löslich ist) und das Methylenchlorid dann von dieser Lösung verdampft wird. Durch Stehenlassen des von Methylenchlorid befreiten Diisopropylethers während einer Zeitdauer von etwa 7 Tagen bei Umgebungstemperatur kommt es dann zur Kristallisation. Die dabei gebildeten orthorhombischen Kristallformen, welche die dabei erhaltenen Solvate von Ciclosporin enthalten, werden hierin der Einfachheit halber auch als CY-A/X-II bezeichnet.

Es wurde nun eine weitere orthorhombische Modifikation (P2i 2i) gefunden, die dadurch gekennzeichnet ist, daß in ihr keine oder praktisch keine Lösungsmittelkomponente vorhanden ist, so daß sie praktisch oder im wesentlichen aus freiem Ciclosporin besteht.

Die Abmessungen des Kristallgitters dieser lösungsmittelfreien oder kein Solvat darstellenden orthorhombischen Modifikation von Ciclosporin sind a= 12,7 Ä, b= 15,7 Ä und c= 36,3 Ä, und diese Modifikation weist ein Volumen pro Asymmetrieeinheit von 1804 Ä3 auf. Der Schmelzpunkt dieser Kristallform bewegt sich in der Größenordnung von etwa 180 bis etwa 190*C und bis hinauf zu etwa 195 *C, und hängt beispielsweise vom Reinheitsgrad und Ausgangsmaterial ab, wie dies den später folgenden Beispielen 1 und 2 zu entnehmen ist, in denen Verfahren zur Herstellung dieser orthorhombischen Modifikation von Ciclosporin beschrieben werden. Ciclosporin in Form dieser orthorhombischen Kristalle, die kein Solvat darstellen und somit lösungsmittelfrei sind, wird hierin der Einfachheit halber auch als CY-A/X-Ill bezeichnet. Weitere charakteristische Daten (Röntgenbeugungswerte in Pulverform) für CY-A/X-Ill gehen aus der später folgenden Tabelle III und Figur IV hervor, und dort sind auch die entsprechenden Daten für die Modifikationen von Ciclosporin mit den Bezeichnungen CY-A/X-I und CY-A/X-Ii angegeben.

Trotz des großen Erfolgs und der Anerkennung von Ciclosporin und trotz des großen Beitrags für die medizinische Wissenschaft und insbesondere für die Technik der Organtransplantation, den Ciclosporin bereits geliefert hat, ist seine praktische Anwendung noch nicht ideal und frei von Problemen. Auf besondere Schwierigkeiten stößt die Bereitstellung galenischer Formen, welche eine einfache oder völlig zufriedenstellende Verabreichung ermöglichen oder die sich besonders gut zur Behandlung spezieller Krankheiten oder Zustände eignen, wofür Ciclosporin bereits als möglicher Wirkstoff der Wahl erkannt wurde.

Diese Schwierigkeiten sind zum Teil auf die besonderen physikalischen Eigenschaften von Ciclosporin zurückzuführen, wie beispielsweise seine verhältnismäßig begrenzte Löslichkeit oder (bisher beobachtete) Verträglichkeit mit den üblichen pharmazeutisch anwendbaren Trägermedien. Diese Schwierigkeiten sind eine Folge der besonderen Art bestimmter Krankheitszustände, bei denen in erster Linie eine therapeutische Behandlung mit Ciclosporin angezeigt ist,und auch das Auftreten unerwünschter Nebenwirkungen, welche Ciclosporin bei oraler Verabreichung hervorrufen kann. So läßt sich beispielsweise Psoriasis durch orale Verabreichung von Ciclosporin wirksam bekämpfen. Bei Psoriasis handelt es sich um eine weitverbreitete Krankheit, die den jeweils davon Betroffenen ziemliche Beschwerden bereitet und für welche es bis heute noch keine ausreichend wirksame therapeutische Behandlung gibt. Eine wirksame Behandlung von an Psoriasis leidenden Patienten ist daher ein ernsthaftes Problem. Anhand der bisher verfügbaren Daten könnte Ciclosporin zwar zur Lösung dieses Problems geeignet sein, doch dürfte dies daran scheitern, daß für eine Behandlung von Psoriasis eine orale therapeutische Behandlung mit Ciclosporin wohl nicht in Frage kommt. Ähnliche Überlegungen gelten auch für die Behandlung von beispielsweise Augenkrankheiten, wie Uveitis posterior und Keratokonjunktivitis sicca. Für die Verabreichung von Ciclosporin wurden bereits die verschiedensten Systeme unter Einschluß von galenischen Formen vorgeschlagen, die für eine topische oder dermale Anwendung oder für eine ophthalmische Anwendung in Frage kommen, nämlich eine topische Anwendung an den Augen, um hierdurch beispielsweise Psoriasis oder andere Hautkrankheiten oder Hautzustände zu behandeln, wie atopische Dermatose und Alopezie, oder zur Behandlung von Uveitis. Solche Systeme haben jedoch bisher entweder keinen erkennbaren Vorteil gebracht oder sich nicht als insgesamt befriedigend erwiesen.

Die verschiedenen Versuche zur Behandlung von an Psoriasis leidenden Patienten durch direkten Auftrag der bekannten oralen Lösungen auf die Oberfläche der psoriatischen Herde haben einen nur minimalen oder überhaupt keinen Erfolg gezeigt, wobei ein Erfolg bei an atopischer Dermatose leidenden Patienten streng begrenzt war. Durch eine topische Anwendung auf die Augen konnte beispielsweise zwar 3

AT 403 163 B eine Abstossung eines Korneatransplantats wirksam verhindert oder eine Erkrankung im vorderen Bereich des Auges wirksam behandelt werden, doch gibt es bisher noch keine topisch anwendbare Formulierung, die eine einfache, sichere und wirksame Behandlung von an tieferen Stellen des Auges gelegenen Krankheiten oder Zuständen ermöglichen, wie beispielsweise eine allgemeine Behandlung von Uveitis unter Einschluß von Uveitis posterior.

Vergleichbare Schwierigkeiten stehen auch der Entwicklung anderer Systemefür die Freigabe von Ciclosporin entgegen, beispielsweise injizierbaren Formen, die für eine intraartikuläre Injektion zur lokalen Behandlung arthritischer Krankheiten der oben bereits erwähnten Art angewandt werden können oder die sich für eine intraläsionale Injektion eignen, wie zur Behandlung einer schweren psoriatischen Läsion, und gleiches gilt auch für andere orale Freigabesysteme mit beispielsweise modifizierten Eigenschaften bezüglich der Bioverfügbarkeit oder Freisetzung des Wirkstoffs.

Bei den bisherigen Versuchen zur Formulierung von Ciclosporin wird diese Verbindung entweder in Lösung oder, was nicht so üblich ist, in amorpher Form oder in Form von CY-A/X-I angewandt, wobei es sich im letzten Fall um die Kristallform handelt, auf deren Basis dieses Arzneimittel registriert ist. Trotz des enormen Aufwands bei der Suche nach neuen oder besseren Alternativen werden als Freigabesysteme für Ciclosporin bisher praktisch nur orale Lösungen und Infusionskonzentrate verwendet.

Erfindungsgemäß wurde nun überraschenderweise erkannt, daß sich die nichtsolvatisierte orthorhombi-sche kristalline Form von Ciclosporin CY-A/X-Ill, besonders gut zur Herstellung galenischer Formulierungen der verschiedensten Art von Ciclosporin eignet.

Hierbei wurde vor allem erkannt, daß sich unter Verwendung dieser Kristallmodifikation galenische Formulierungen hersteilen lassen, die Ciclosporin in stabiler und feinteiliger Form enthalten und/oder die über eine bessere Stabilität verfügen oder günstigere Freisetzungscharakteristiken aufweisen. Hierdurch wird der Weg zur Herstellung neuer und besserer Freigabesysteme für den Wirkstoff Ciclosporin eröffnet, durch die sich dieser Wirkstoff beispielsweise verlängert oder verzögert freisetzen läßt und/oder durch die sich Krankheiten oder Zustände behandeln lassen, deren therapeutische Behandlung mit Ciclosporin bisher nicht möglich war oder für welche sich eine herkömmliche therapeutische Behandlung mit Ciclosporin zwangsläufig nicht besonders eignete. Insbesondere wurde nun erkannt, daß sich durch Verwendung dieser Kristallmodifikation in beispielsweise der erwähnten feinteiligen Form galenische Formen hersteilen lassen, die sich für eine topische oder dermale Anwendung oder für eine topische ophthalmische Anwendung eignen, um hiermit beispielsweise Erkrankungen oder Zustände der Haut oder Augen der oben beschriebenen Art zu behandeln, wie insbesondere Psoriasis, atopische Dermatitis, Kontaktdermatitis, okulare Symptome der Behcet-Krankheit, Uveitis und Keratokonjunktivitis sicca. Die Anwendung dieser Kristallmodifikation ermöglicht auch die Herstellung injizierbarer Formen von Ciclosporin mit verlängerter oder verschobener Freisetzungscharakteristik, so daß sich diese Formen vor allem auch zur Behandlung von Krankheiten oder Zuständen verwenden lassen, bei denen die notwendige Häufigkeit der Verabreichung sonst ein Hindernis ist, wie beispielsweise zur Behandlung von Arthritis und ähnlicher Gelenkkrankheiten durch intraartikuläre Injektion oder für die Behandlung von Psoriasis oder ähnlicher Hautkrankheiten durch intraläsionale Injektion. Für solche Anwendungszwecke hat sich CY-A/X-Ill als inhärent viel besser geeignet erwiesen als andere verfügbare Formen, wie insbesondere amorphes Ciclosporin oder CY-A/X-I, und zwar vor allem infolge der besonderen physikalisch-chemischen Eigenschaften, wie der Stabilität, der Freigabecharakteristiken, nämlich der Freisetzung von Ciclosporin aus dem Kristallgitter, und der besonderen Ausgewogenheit dieser Kristallformen in Bezug auf die zur Herstellung der galenischen Formulierungen notwendigen Maßnahmen. Bei CY-A/X-Ill handelt es sich um eine neue und bevorzugte orthorhombische Kristallform, die erfindungsgemäß zu galenischen und/oder therapeutischen Zwecken angewandt wird.

Eine erste Ausführungsform der Erfindung ist daher A CY-A/X-Ill, nämlich Ciclosporin in einer nichtsolvatisierten orthorhombischen Kristallform, und zwar vor allem A1 CY-A/X-Ill mit einem Kristallgitter oder mit sonstigen physikalischen Eigenschaften der praktisch oben definierten Art und/oder A2 CY-A/X-Ill mit einem Röntgenbeugungsspektrum in Pulverform der praktisch in Tabelle III oder in Figur IV angegebenen Art.

Gegenstand der Erfindung ist ferner auch B ein Verfahren zur Herstellung von CY-A/X-Ill durch Kristallisation von Ciclosporin aus einem CY-A/X-Ill enthaltenden Medium und Gewinnung des so erhaltenen CY-A/X-Ill.

Als geeignete Medien, die CY-A/X-Ill enthalten, lassen sich beim obigen Verfahren vor allem Lösungsmittelmedien für Ciclosporin verwenden, die Lösungsmittelkomponenten mit höherem Molekulargewicht enthalten, welche beispielsweise ein Molekulargewicht von über 200 haben. Besonders eignen sich als 4

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Medien höhermolekulare Ether, insbesondere polymere Ether, beispielsweise Polyalkylether, wie Polyethylenglykole und Polypropylenglykole. Beispiele von polymeren Ethern, die sich als geeignet erwiesen haben, sind Polyethylenglykole und Polypropylenglykole mit beispielsweise einem Molekulargewicht von über 200, Glyzerinpolyethylenglykolester, wie Glyzerinpolyethylenglykolrizinoleate und Glyzerinpolyethylenglykolox-ystearate, wie sie beispielsweise unter den Warenzeichen Cremophor EL und Cremophor RH (siehe Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, 2. Auflage, Band 1, Seiten 257 und 258) erhältlich sind, Polyoxyethylensorbitanester, wie sie beispielsweise unter dem Warenzeichen Tween (siehe Fiedler, Band 2, Seiten 972 bis 975) erhältlich sind, Polyoxyethylenester, wie Polyoxyethylenstearinsäureester, wie sie beispielsweise unter dem Warenzeichen Myrj (siehe Fiedler, Band 2, Seite 636) erhältlich sind, und Umesterungsprodukte aus natürlichen Öltriglyzeriden und Polyalkylenpolyolen unter Einschluß der Umesterungsprodukte von Maisöl, Kernöl, Mandelöl, Nußmahlöl, Olivenöl, Palmöl und Mischungen hiervon mit Polyethylenglykolen, insbesondere Polyethylenglykolen mit einem Molekulargewicht von 200 bis 800, wie sie beispielsweise unter dem Warenzeichen Labrafil (siehe Fiedler, Seite 539) erhältlich sind. Besonders geeignete Medien umfassen Polyethylenglykole mit einem Molekulargewicht von etwa 200 bis etwa 600, insbesondere von etwa 300 bis etwa 400.

Die CY-A/X-Ill enthaltenden Medien können zusätzlich auch noch eine oder mehrere andere Komponenten enthalten, beispielsweise niedermolekulare Alkohole und/oder Wasser, welche als Mittel zur Abwandlung der Lösungsmittel/Kristallisations-Eigenschaften dienen. Als besonders geeignet hat sich ein CY-A/X-Ill enthaltendes Medium erwiesen, das etwa 0,5 Volumenteile Ethanol, etwa 8,0 Volumenteile Polyethylenglykol (300) und etwa 1,0 Volumenteile Wasser enthält.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird zuerst Ciclosporin beispielsweise in amorpher oder tetragona-ler Form im ausgewählten und CY-A/X-Ill enthaltenden Medium bei erhöhter Temperatur gelöst. Die Lösungstemperatur schwankt natürlich in Abhängigkeit vom jeweils gewählten Medium , und sie liegt allgemein bei über 40 *C und insbesondere bei über 50 *C. Im Falle von Medien auf Basis von Polyethylenglykolen liegt die Lösungstemperatur im allgemeinen bei über 70 *C und beispielsweise zwischen etwa 75 und 130*C. Die erhaltene Lösung enthält zweckmäßigerweise über 5 Prozent, vorzugsweise über 10 Prozent, beispielsweise bis zu etwa 40 bis 60 Prozent, und vorzugsweise bis zu einem Maximum von 20 Gewichtsprozent Ciclosporin, bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung. Hierauf läßt man die Kristallisation von Ciclosporin unter Abkühlung während einer geeigneten und relativ langen Zeitdauer, die beispielsweise in der Größenordnung von 10 bis 35 Minuten oder darüber liegt, und zwar je nach dem qewünschten Kristallwachstum, ablaufen.

Gewünschtenfalls können auch Kernbildungsverfahren eingefeitet werden, wie eine Beschallung oder Animpfung. Bei Verwendung von kristallhaltigen Medien auf Basis von Ethanol, Polyethylengiykol und Wasser, wie sie oben beschrieben worden sind, läßt sich eine Kembildung bei Temperaturen von etwa 60 bis 90 *C, beispielsweise von 65 bis 85 *C, durch Anwendung einer Schallvibration von etwa 20000 Schwingungen pro Sekunde einleiten. Durch Fortführung dieser Beschallung während des Verlaufes der Kristallisation ergeben sich, wie das spätere Beispiel 2 zeigt, Mikrokristalle mit sehr feiner und verhältnismäßig konstanter Teilchengröße.

Das Ausmaß des Kristallwachstums und die Größe der erhaltenen Kristalle sind natürlich abhängig vom jeweils gewählten Medium und den Bedingungen, unter denen die Kristallisation durchgeführt wird, wie der Frage, ob überhaupt unter Beschallung gearbeitet wird und wenn ja, mit welcher Frequenz. Für eine Anwendung nach dem vorliegenden Verfahren, beispielsweise für die Herstellung der später noch zu beschreibenden galenischen Formulierungen, wird CY-A/X-Ill vorzugsweise in feinteiliger Form eingesetzt, beispielsweise in einer Form mit einer mittleren Teilchengröße von unter 200 um, wie von 0,5 bis 200 um. Weisen die ursprünglich erhaltenen Kristalle eine verhältnismäßig große Teilchengröße auf, dann lassen sich Zubereitungen mit der jeweils gewünschten Teilchengröße natürlich durch übliche Zerkleinerungsverfahren erhalten, wie durch zerkleinern, mahlen, pulverisieren, mikronisieren und sonstige Zerkleinerungsverfahren. Die hierdurch erhaltenen teilchenförmigen Zu - bereitungen können für gewisse Anwendungszwecke völlig ausreichend sein, wie zur Herstellung topischer Zusammensetzungen für eine Anwendung auf der Haut, doch kann in manchen Fällen die Anwendung einer Zerkleinerungstechnik oder Mahltechnik nicht bevorzugt sein. Gründe hierfür sind, daß die durch solche Maßnahmen erhaltenen Produkte gewöhnlich eine verhältnismäßig breite Teilchengrößenverteilung aufweisen und infolge des Brechens der Kristalle über eine relativ grobe und scharfe Struktur verfügen. Ferner werden durch eine Zerkleinerung die physikalischen Eigenschaften der natürlichen Kristalloberfläche zerstört, und zudem sind solche Verfahren nur schwer und aufwendig unter den erforderlichen Bedingungen einer Sterilität durchführbar, wie man sie beispielsweise für die Herstellung galenischer Formulierungen zur intraartikulären Verabreichung braucht. Aus diesen Gründen wird das erfindungsgemäße Verfahren gewöhnlich vorzugsweise so durchgeführt, daß sich Kristalle, beispielsweise Mikrokristalle, mit Abmessungen innerhalb des schließlich gewünschten 5 ΑΤ 403 163 Β

Teilchengrößenbereichs ergeben. Für die Herstellung von beispielsweise Zusammensetzungen zur intraartikulären oder sonstigen parenteralen Anwendung werden daher vorzugsweise teilchenförmige Zubereitungen von CY-A/X-Ill in nichtzerkleinertem mikrokristallinem Zustand verwendet (nämlich Mikrokristalle von CY-A/X-Ill in nativem oder nichtzerbrochenem Zustand, welche keiner Zerkleinerung, Vermahlung, Mikronisierung oder sonstigen Teilchengrößenverringerung unterzogen worden sind).

Zur Bildung von Mikrokristallen von CY-A/X-Ill, die direkt in der oben beschriebenen Weise in nichtzerkleinertem Zustand verwendet werden können, wird das erfindungsgemäße Verfahren zweckmäßigerweise unter Durchmischung, wie durch Rühren, beispielsweise bei einer Geschwindigkeit von 200 bis 300 Umdrehungen pro Minute, die während der Kristallisation auf beispielsweise 700 Umdrehungen pro Minute erhöht wird, und insbesondere unter Anwendung einer Ultraschallvibration, beispielsweise im Bereich von 10000 bis 30000 Schwingungen pro Sekunde, zweckmäßigerweise in der Größenordnung von etwa 20000 Schwingungen pro Sekunde, durchgeführt.

Durch Veränderung des CY-A/X-Ill enthaltenden Mediums und Einstellung der Abkühlgeschwindigkeit und des Ausmaßes der Durchmischung während der unter Anwendung bekannter Techniken durchzuführenden und später beispielsmäßig noch beschriebenen Umkristallisation lassen sich Mikrokristalle von CY-A/X-III mit unterschiedlicher mittlerer Teilchengröße herstellen, beispielsweise mit Teilchengrößen, wie sie oben bereits erwähnt worden sind oder wie sie im folgenden noch beschrieben werden, wo diese Kristalle bei den erwähnten erfindungsgemäßen galenischen Formulierungen zur Anwendung gelangen.

Das erfindungsgemäße Kristallisationsverfahren wird, wie bereits erwähnt, zweckmäßigerweise unter sterilen Bedingungen durchgeführt. Die erhaltenen Mikrokristalle von CY-A/X-Ill können in üblicher Weise gereinigt werden, wie durch Spülen mit Gemischen aus Polyethylenglykol (300) und Wasser, welche diese beiden Komponenten beispielsweise in einem Verhältnis von 3 bis 4 Gewichtsteilen zu 1 Gewichtsteil enthalten, und Waschen mit warmem Wasser, wie dies in den Beispielen beschrieben wird. Das erhaltene CY-A/X-Ill wird zweckmäßigerweise in einer Form gewonnen, die kein oder praktisch kein Ciclosporin irgendeiner anderen Form enthält, und stellt somit vorzugsweise reines oder praktisch reines CY-A/X-Ill dar. Die erwähnte Stufe des Spülens trägt dazu bei, daß die Bildung von amorphem Ciclosporin verhindert wird.

Zur Erfindung gehört daher auch ein Ciclosporin, das sich nach irgendeiner der oben beschriebenen Maßnahmen herstellen läßt, und auch A3 CY-A/X-Ill der oben unter A bis A2 beschriebenen Art, das frei oder praktisch frei von Ciclosporin in irgendeiner anderen Form, wie frei oder praktisch frei von Ciclosporin in amorpher Form, wie in Form von CY-A/X-I oder von CY-A/X-Il,ist, A4 CY-A/X-Ill der oben unter A bis A3 beschriebenen Art, in reiner oder praktisch reiner Form, A5 CY-A/X-Ill der oben unter A bis A4 beschriebenen Art, in feinteiliger Form, das beispielsweise Teilchengrößeneigenschaften der oben beschriebenen Art oder der im folgenden noch zu beschreibenden Art aufweist, wie sie den CY-A/X-Ill enthaltenden galenischen Formen zu entnehmen sind, A6 CY-A/X-Ill der oben unter A bis A5 beschriebenen Art, das vorwiegend oder vollständig oder praktisch vollständig aus nichtzerkleinertem Kristallmaterial besteht, beispielsweise aus CY-A/X-Ill der oben unter A5 beschriebenen Art, wo die Komponententeilchen vorwiegend oder vollständig oder praktisch vollständig aus nichtzerkleinerten Mikrokristallen bestehen, und A7 CY-A/X-Ill der oben unter A bis A6 beschriebenen Art, in sterilem oder praktisch sterilem Zustand, beispielsweise in einem für eine pharmazeutische Anwendung geeigneten Zustand, insbesondere einem zur parenteralen Anwendung geeigneten Zustand, beispielsweise zur Verabreichung durch parenterale Injektion oder durch intraartikuläre Injektion.

Weiter gehört zur Erfindung auch C eine pharmazeutische Zusammensetzung, die a) Ciclosporin in nichtsolvatisierter orthorhombischer Kristallform als Wirkstoff zusammen mit b) einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger hierfür enthält.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten Ciclosporin in Form von CY-A/X-Ill, nämlich ein Ciclosporin der oben unter A bis A7 angegebenen Art.

Das Ciclosporin ist in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zwar in fester (kristalliner) Form vorhanden, doch können die Zusammensetzungen selbst irgendeine geeignete pharmazeutische Form darstellen. Zu erfindungsgemäßen Zusammensetzungen gehören daher feste Formen, wie Kapseln, Tabletten, Dragees, Pulver und Granulate, halbfeste Formen, wie Salben, Gele, Cremes und Pasten,und auch flüssige Formen, welche die jeweilige Ciclosporinkomponente in feinteiliger Form (beispielsweise in mikroni-sierter oder mikroteiliger Form) in einem flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger, in welchem die jeweilige Kristallform erhalten bleibt, suspendiert oder dispergiert enthalten. 6

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Zu erfindungsgemäßen Zusammensetzungen gehören sowohl Systeme, die Ciclosporin als einzelne Phase oder Anordnung enthalten, wie einfache Cremes, Gele, Salben und sonstige Formen der oben beschriebenen Art, oder einfache einteilige Kapseln oder Ampullen, beispielsweise Hartgetatinekapseln, Weichgelatinekapseln oder Ampullen zur Injektion, und ferner auch Systeme, welche Ciclosporin In Form mehrerer Phasen oder Anordnungen enthalten. Die Erfindung umfaßt daher Zusammensetzungen, die eine Ciclosporin enthaltende Phase oder Anordnung zusammen mit einer oder mehreren nicht Ciclosporin enthaltenden Phasen oder Anordnungen enthalten, wie mit Überzugsphasen, Trägerphasen, Retardphasen oder Plazebophasen, oder mit Phasen oder Anordnungen, die sonstige Wirkstoffe oder Hilfsstoffe enthalten. Zur Erfindung gehören daher beispielsweise beschichtete Tabletten mit einem Kern aus CY-A/X-Ill der beispielsweise von anderen nicht Ciclosporin enthaltenden Beschichtungsphasen oder dergleichen umgeben ist, Manteltabletten mit CY-A/X-Ill enthaltenden Kern oder Mantel und einem nicht Ciclosporin enthaltenden Mantel oder Kern. Mischgranulate aus einer ersten Granulatphase von CY-A/X-Ill und einer zweiten kein Ciclosporin enthaltenden Granulatphase,sowie Spalttabletten mit zwei oder mehreren Abschnitten, welche beispielsweise durch eine Innenwand getrennt sind, wobei ein Abschnitt CY-A/X-Ill enthält und der andere kein Ciclosporin enthält. Weitere Möglichkeiten und Abwandlungen solcher pharmazeutischer Formen liegen im Rahmen des üblichen fachmännischen Könnens.

Das Ciclosporin ist in den erfindungsgemäBen Zusammensetzungen vorzugsweise vorwiegend oder insbesondere vollständig oder praktisch vollständig in Form von CY-A/X-Ill vorhanden.

Die erfindungsgemäBen Zusammensetzungen enthalten zweckmäBigerweise wenigstens eine Phase oder einen Abschnitt aus Ciclosporin in Form von CY-A/X-Ill, worin diese Kristallform gleichförmig verteilt oder verteilbar ist. Zu solchen Systemen gehören beispielsweise homogene Cremes, Salben, Gele und dergleichen und auch flüssige Systeme, in denen das vorhandene kristalline CY-A/X-Ill homogen verteilt oder leicht homogen verteilbar ist, beispielsweise durch Schütteln von Hand.

Zu erfindungsgemäBen Zusammensetzungen gehören pharmazeutische Formen, die sich topisch, wie durch dermale oder topische ophthalmische Verabreichung, parenteral, wie durch Infusion oder Injektion unter Einschluß einer subkutanen oder intramuskulären Injektion und insbesondere einer intraläsionalen oder intraartikulären Injektion, verabreichen lassen und auch pharmazeutische Formen, welche enteral verabreicht werden können, wie Suppositorien, Pessare und dergleichen und orale Dosierungsformen. Enterale Formen, wie orale Dosierungsformen, sind im allgemeinen jedoch weniger bevorzugt.

In den erfindinngsgemäßen Zusammensetzungen ist das wie CY-A/X-Ill vorzugsweise In feinteiliger Form vorhanden, wie in mikronisierter, mikroteiliger oder nichtzerkleinerter mikrokristallisierter Form der oben beschriebenen Art. Die jeweilige Teilchengröße ist natürlich abhängig von der jeweiligen Art der Zusammensetzung, dem jeweils beabsichtigten Verwendungszweck und der Art und Weise der Anwendung sowie der gewünschten Wirkung. Im allgemeinen liegt die mittlere Teilchengröße des CY-A/X-Ill jedoch größenordnungsmäßig im Bereich von 0,5 bis 200 um. Besondere Teilchengrößenbereiche, wie sie beispielsweise zur Herstellung oraler, topischer oder injizierbarer pharmazeutischer Formen angewandt werden, werden im folgenden weiter besch’ eben.

Topische Formen, beispielsweise für eine dermale oder topische ophthalmische Verabreichung, wie zur Behandlung von Psoriasis oder atopischer Dermatose oder von Erkrankungen oder Zuständen der Augen, bei denen eine therapeutische Behandlung mit einem Immunsuppressivum notwendig ist, wie von Uveitis, Konjunktivitis unter Einschluß von Keratokonjunktivitis sicca oder vernaler Keratokonjunktivitis oder bei einem Korneatranspiantat.

Gele, Cremes, Salben und dergleichen für eine topische oder dermale Verabreichung können nach jeder hierzu üblichen Technik hergestellt werden, indem CY-A/X-Ill mit einer geeigneten fließfähigen Grundlage, beispielsweise einem wäßrigen Gel, wie einem wäßrigen Gel auf Basis eines Celiuloseethers, unter Zusatz geeigneter Tenside, Verdickungsmittel und dergleichen unter Einschluß von beispielsweise einem Aerosil vermischt wird.

Die CY-A/X-Ill-Komponente ist darin vorzugsweise in feinteiliger Form vorhanden, beispielsweise in einer Form mit einer mittleren Teilchengröße von 0,5 bis 200 um. Die CY-A/X-Ill-Komponente hat vorzugsweise eine mittlere Teilchengröße von unter 60 bis 80 um, bevorzugter von unter 40 um, noch stärker bevorzugt von unter 30 um und insbesondere von unter 20 um. Zweckmäßigerweise haben die Teilchen eine möglichst enge Teilchengrößenverteilung. Vorzugsweise haben praktisch alle vorhandenen Teilchen eine Teilchengröße von weniger als 60 bis 80 um.

Zu erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für eine topische ophthalmische Anwendung, wie eine Anwendung auf die Augen, gehören beispielsweise geeignete verdickte Suspensionen oder Dispersionen in Form von viskosen Augentropfen oder von Cremes oder Gelen für eine okulare Anwendung. Bei Zusammensetzungen zur Behandlung der Augen hat das vorhandene CY-A/X-Ill zweckmäßigerweise eine mittlere Teilchengröße von unter 25 um. Vorzugsweise haben praktisch alle vorhandenen Teilchen eine Größe von 7

AT 403 163 B unter 25 um. Die mittlere Teilchengröße für Augentropfen liegt zweckmäßigerweise im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 20 um und vorzugsweise von etwa 0,5 bis etwa 10 um.

Das Trägersystem, das in pharmazeutischen Formen für eine dermale Anwendung oder in Zubereitungen für eine Anwendung bei den Augen verwendet wird, kann bezüglich seines Gehalts an hydrophilen und lipophilen Bestandteilen schwanken, und dies richtet sich beispielsweise nach der jeweiligen Oberfläche, auf welche die Zusammensetzung aufgebracht werden soll, wie nach den Eigenschaften der jeweils zu behandelnden Hautfläche.

Zusammensetzungen für eine topische und insbesondere eine dermale Anwendung enthalten zweckmäßigerweise ein Trägermedium, in welchem der Wirkstoff (CY-A/X-Ill) nur schwach löslich ist. Die Löslichkeit von CY-A/X-Ill in solchen Zusammensetzungen liegt im allgemeinen bei unter 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise bei unter 1,0 Gewichtsprozent, bevorzugter bei unter 0,1 Gewichtsprozent und insbesondere bei unter 0,001 Gewichtsprozent.

Zu geeigneten Trägermedien gehören hydrophile und mit Wasser mischbare Träger und auch hydrophobe Träger.

Die hydrophilen und mit Wasser mischbaren Träger haben zweckmäßigerweise eine verhältnismäßig niedrige Flüchtigkeit. Zu Beispielen für geeignete Trägerkomponenten, welche dieser Klasse angehören, gehören flüssige Polyalkylenglykole, Propylenglykol, Glyzerin und Ethylenglykol. Zu geeigneten Polyalkylenglykolen gehören vor allem flüssige Polyethylenglykole mit einem mittleren Molekulargewicht von beispielsweise bis zu etwa 600, wobei Polyethylenglykole mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 250 bis 450 und insbesondere von etwa 300 bevorzugt sind.

Typische erfindungsgemäße Zusammensetzungen, die beispielsweise topisch angewandt werden können, enthalten C1 a) CY-A/X-Ill, beispielsweise der oben unter A bis A7 definierten Art, b) einen hydrophilen und mit Wasser mischbaren Träger, beispielsweise der oben beschriebenen Art, und gegebenenfalls c) Wasser in pharmazeutischer Reinheit.

Die Komponente a) ist im allgemeinen in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 30 Prozent, insbesondere in einer Menge von etwa 0,5 oder 1,0 bis 20 Prozent, beispielsweise in Mengen von etwa 1,0, 2,0, 5,0 oder 10,0 Prozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung vorhanden. Die Komponenten b) und c) sind im allgemeinen in einem Verhältnis von 1 zu 0 bis 1 zu 20 Gewichtsteilen zugegen. Das Verhältnis der Komponenten b) und c) beträgt vorzugsweise 1 zu 0,5 bis 1 zu 5 Gewichtsteile, beispielsweise 1 zu 1 bis 1 zu 3 Gewichtsteile und macht insbesondere 1 zu 1,5 bis 1 zu 2,5 Gewichtsteile aus.

Zweckmäßigerweise enthalten solche Zusammensetzungen auch noch d) ein oberflächenaktives Mittel.

Als Komponenten d) eignen sich unter anderem d1 Umesterungsprodukte aus natürlichen Pflanzenöltriglyzeriden und Polyalkylenglykolen. Solche Umesterungsprodukte sind bekannte Materialien, die sich beispielsweise nach den in US-A 3 288 824 beschriebenen Verfahren herstellen lassen. Zu ihnen gehören Umesterungsprodukte verschiedener natürlicher, beispielsweise nicht hydrierter, Pflanzenöle, wie von Maisöl, Kernöl, Mandelöl, Nußmahlöl, Olivenöl und Palmöl oder Gemischen hiervon mit Polyethylenglykolen, die insbesondere ein mittleres Molekulargewicht von 200 bis 800 haben. Bevorzugt sind die durch Umesterung von 2 Molteilen eines natürlichen Pflanzenöltriglyzerids mit 1 Molteil Polyethylenglykol, das beispielsweise ein mittleres Molekulargewicht von 200 bis 800 hat, erhaltenen Produkte. Umesterungsprodukte dieser Klasse sind in den verschiedensten Formen bekannt und beispielsweise unter dem Warenzeichen Labrafil im Handel erhältlich (siehe Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, 2. überarbeitete und erweiterte Auflage, 1981, Band 2, Seite 539). Als Komponenten in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eignen sich insbesondere die Produkte Labrafil M 1944 CS (hierbei handelt es sich um ein Umesterungsprodukt von Kernöl und Polyethylenglykol mit einer Säurezahl von etwa 2, einer Verseifungszahl von 145 bis 175 und einer lodzahl von 60 bis 90), sowie Labrafil M 2130 CS (hierbei handelt es sich um ein Umesterungsprodukt aus einem Ci 2 bis Ci8-Glyzerid und Polyethylenglykol mit einem Schmelzpunkt von etwa 35 bis 40 "C, einer Säurezahl von unter 2, einer Verseifungszahl von etwa 185 bis 200 und einer lodzahl von unter 3). d2 Reaktionsprodukte von natürlichem oder hydriertem Rizinusöl und Ethylenoxid. Solche Produkte sind in bekannter Weise erhältlich, beispielsweise durch Umsetzung eines natürlichen oder hydrierten Rizinusöls mit Ethylenoxid unter einem Molverhältnis von etwa 1 zu 35 bis etwa 1 zu 60 und unter wahlweiser Entfernung der Polyethylenglykolkomponente vom Produkt, wie dies in DE-B 1 182 388 und DE-B 1 518 819 beschrieben wird. Besonders geeignet sind die verschiede- 8

AT 403 163 B nen Tenside, die unter dem Warenzeichen Cremophor erhätlich sind. Hiervon eignen sich vor allem die Produkte mit den Bezeichnungen Cremophor RH 40 (mit einer Verseifungszahl von etwa 50 bis 60, einer Säurezahl von unter 1, einer lodzahl von unter 1, einem Wassergehalt (nach Fischer) von unter 2 Prozent, einem Brechungsindex nD60 von etwa 1,453 bis 1,457 und einem HLB-Wert von etwa 14 bis 16), Cremophor RH 60 (mit einer Verseifungszahl von etwa 50 bis 60, einer Säurezahl von unter 1, einer lodzahl von unter 1, einem Wassergehalt (nach Fischer) von 4,5 bis 5,5 Prozent, einem Brechungsindex no25 von etwa 1,453 bis etwa 1,457 und einem HLB-Wert von etwa 15 bis 17) und Cremophor EL (mit einem Molekulargewicht (durch Dampfosmometrie) von etwa 1630, einer Verseifungszahl von etwa 65 bis 70, einer Säurezahl von etwa 2, einer lodzahl von etwa 28 bis 32 und einem Brechungsindex nD25 von etwa 1,471). Ferner eignen sich als solche Produkte auch die verschiedenen Tenside, die unter dem Warenzeichen Nikkol erhältlich sind, wie beispielsweise Nikkol HCO-60. Bei Nikkol HCO-60 handelt es sich um ein Reaktionsprodukt aus hydriertem Rizinusöl und Ethylenoxid: Säurezahl 0,3, Verseifungszahl 47,4, Hydroxylzahl 42,5, pH-Wert (5 Prozent) 4,6, APHA-Farbe = 40, Schmelzpunkt 36,0 *C, Gefrierpunkt 32,4 *C, Wassergehalt (nach Karl Fischer) 0,03 Prozent. d3 Polyoxyethylensorbitanfettsäureester oder Polysorbate, beispielsweise die im Handel unter den Warenzeichen Tween und Armotan erhältlichen Produkte (siehe Fiedler, Band 2, Seiten 745 bis 746 und 972 bis 975) und Beispiele für solche Tweene sind folgende Produkte 20 [Polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurat], 40 [Polyoxyethylen(20)sorbitanmonopalmitat], 60 [Polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearat], 65 [Polyoxyethylen(20)sorbitantristearat], 80 [Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat], 85 [Polyoxyethylen(20)sorbitantrioleat], 21 [Polyoxyethylen(4)sorbitanmonolaurat], (M [Poiyoxyethylen(4)sorbitanmonostearat] und 81 [Polyoxyethylen(5)sorbitanmonooleat], d4 Polyoxyethylenfettsäureester, beispielsweise die bekannten Arten an Polyoxyethylenstearinsäuree-Stern, wie sie unter dem Warenzeichen Myrj im Handel erhältlich sind (siehe Fiedler, Band 2, Seite 636) und auch die bekannten Polyoxyethylenfettsäureester, wie sie im Handel unter dem Warenzeichen Cetiol HE erhältlich sind (siehe Fiedler, Band 1, Seite 228), sowie Polyoxyethylen-fettalkoholether, beispielsweise Polyoxyethylenstearylether, Polyoxyethylenoleylether oder Poly-oxyethylencetylether, wie sie unter dem Warenzeichen Brij erhältlich sind (siehe Redler, Band 1, Seiten 184 bis 186), beispielsweise Brij 78 und Brij 96, oder auch Cetomacrogel 1000 (siehe Fiedler, Band 1, Seite 229). d5 Copolymerisate aus Polyoxyethylen und Polyoxypropylen der verschiedensten bekannten Arten, wie sie beispielsweise unter den Warenzeichen Pluronic und Emkalyx erhältlich sind (siehe Redler, Band 2, Seiten 720 bis 722). d6 Sorbitanfettsäureester der verschiedensten bekannten Typen, wie sie beispielsweise unter dem Warenzeichen Span im Handel erhältlich sind, und hierzu gehören beispielsweise Sorbitanmono-laurylester, Sorbitanmonopalmitylester, Sorbitanmonostearylester, Sorbitantristearylester, Sorbit-anmonooleylester und Sorbitantrioleylester (siehe Fiedler, Band 2, Seiten 850 bis 851). d7 Teilglyzeride, beispielsweise Mono- und/oder Diglyzeridkomponenten enthaltende Produkte, wie oberflächenaktive Mittel auf Basis von Gemischen aus Monoglyzeriden, Diglyzeriden, Triglyzeriden und freiem Glyzerin, und auch Glyzerinmonostearate und Glyzerinmonooleate. Hierbei handelt es sich ebenfalls um handelsübliche Produkte, die beispielsweise unter den Warenzeichen Imwitor (siehe Redler, Band 1, Seite 491), wie Imwitor 191 oder Imwitor 780 und Softigen (siehe Fiedler, Band 2, Seite 833), wie Softigen 701, erhältlich sind. ds Ionische oberflächenaktive Mittel oder Emulgierungsmittel, wie Natriumlaurylsulfat oder Natriumce-tostearylsulfat.

Die Komponenten d) sind, falls vorhanden, in einer Menge von bis zu maximal 30 Prozent und vorzugsweise maximal 15 Prozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, zugegen. Am günstigsten sind die Komponenten d) in einer Menge von etwa 0,5 bis etwa 10 Prozent, beispielsweise einer Menge von etwa 1,0 Prozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden.

Solche Zusammensetzungen enthalten zweckmäßigerweise ferner auch e ein Verdickungsmittel.

Zu als Komponente e) geeigneten Verdickungsmitteln gehören beispielsweise e' Polymethylacrylatharze der verschiedenen bekannten Arten, wie sie beispielsweise unter dem 9

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Warenzeichen Eudispert (siehe Fiedler, Band 1, Seiten 371 bis 372) im Handel erhältlich sind, e2 Cellulosederivate unter Einschluß von beispielsweise Ethyl-, Propyl-, Methyl-, Hydroxypropylme-thyl- und Carboxymethylcellulosen, e3 Polyvinylharze, wie Polyvinylalkohole und Polyvinylpyrrolidone und auch andere polymere Materialien unter Einschluß von Gelatine, Alginaten, Pektinen, Tragakanthgummi, Gummi arabikum, Xanthangummi und Polyacrylsäuren, wie sie beispielsweise unter dem Warenzeichen Carbopol (siehe Fiedler, Band 1, Seiten 206 bis 207) im Handel erhältlich sind; e4 Materialien, wie Siliciumdioxidgele, Bentonite und Magnesiumaluminiumsilikate.

Die Komponenten e) sind, falls vorhanden, zweckmäßigerweise in einer Menge von bis zu 20 Prozent und vorzugsweise bis zu 10 Prozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung zugegen. Zweckmäßigerweise sind die Komponenten e) in einer Menge von etwa 0,5 bis etwa 15 Gewichtsprozent, beispielsweise von etwa 1,0 bis etwa 3,0 Prozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden. Ferner können solche Zusammensetzungen zweckmäßigerweise auch noch antimikrobielle Mittel enthalten, wie Methylparaben, Propylparaben, Benzalkoniumchlorid oder Benzylalkohol, und diese Mittel sind dann beispielsweise in Mengen von 0,05 bis 0,5 Prozent, beispielsweise in einer Menge von 0,1 Prozent, oder im Falle von Benzylalkohol in Mengen von bis zu 2,0 Prozent, beispielsweise etwa 0,1 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden.

Zu anderen Trägermedien gehören hydrophobe Materialien, die beispielsweise die oben für den Wirkstoff beschriebenen Löslichkeitskriterien erfüllen.

Zu weiteren bevorzugten erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, die sich beispielsweise topisch an wenden lassen, gehören C2 a) CY-A/X-Ill beispielsweise der oben unter A bis A7 definierten Art, und f) ein hydrophober Träger, beispielsweise der oben beschriebenen Art.

Die Menge der Komponente a) entspricht zweckmäßigerweise der Menge, wie sie oben im Zusammenhang mit den unter C1 definierten Zusammensetzungen bereits beschrieben wurde.

Zu geeigneten Komponenten f) gehören beispielsweise Erdölderivate unter Einschluß von Mineralölen, Fetten und Gelen, wie Petrolatum (Mineralfett oder Erdölgel), flüssiges Petrolatum (Weißmineralöl oder flüssiges Paraffin) oder sonstigen bekannten handelsüblichen Produkten, wie sie beispielsweise unter dem Warenzeichen Vaseline (siehe Fiedler, Band 2, Seite 986) erhältlich sind, oder auch die nicht ionischen Derivate auf Basis von Lanolin, wie sie beispielsweise unter dem Warenzeichen Amerchol (Fiedler, Band 1, Seiten 119 bis 120) erhältlich sind, wie beispielsweise Amerchol CAB.

Zu weiteren geeigneten Komponenten f) gehören beispielsweise natürliche oder gesättigte Pflanzenöle oder Pflanzenfette, beispielsweise die bekannten fraktionierten Kokosnußöle, wie sie unter dem Warenzeichen Miglyol (siehe Fiedler, Band 2, Seite 616), wie Miglyol 812, erhältlich sind, und Erdnußöle sowie gesättigte Erdnußöle, und ferner auch die höheren Fettalkohole oder verzweigtkettigen Alkohole und Fettester, wie Stearinalkohol, Cetylpalmitat und 2-Octyldodecanol, wie sie unter dem Warenzeichen Eutanol G (siehe Fiedler, Band 1, Seite 375) im Handel erhältlich sind.

Solche Zusammensetzungen können auch eine oder mehrere Komponenten der oben unter d) und e) beschriebenen Art und ferner auch eines oder mehrere der oben erwähnten antimikrobiellen Mittel enthalten.

Vor allem enthalten solche Zusammensetzungen zusätzlich eine oder mehrere der Komponenten d) in einer Menge von höchstens 30 Prozent und vorzugsweise höchstens 20 Prozent, und zwar zweckmäßigerweise in einer Menge von etwa 1 bis etwa 15 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.

Zusammensetzungen auf Basis hydrophober Mittel der oben unter C2 beschriebenen Art, die als Komponente d) ein Emulgierungsmittel enthalten, können durch weitere Zugabe von Wasser auch in Form von Cremes oder Emulsionen hergestellt werden. Die erhaltenen Cremes oder Emulsionen können entweder dem Typ Öl-in-Wasser oder Wasser-in-ÖI angehören. Die in solchen Zusammensetzungen vorhandene Wassermenge kann daher beispielsweise 5 bis 80 Prozent, zweckmäßigerweise 20 bis 70 Prozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, ausmachen.

Die Mengen an Komponenten e) und an eventuell vorhandenem antimikrobiellem Mittel entsprechen oder ähneln den Mengen, wie sie oben bereits im Zusammenhang mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen C1 angegeben worden sind.

Die Menge der jeweils angewandten topischen Form ist natürlich abhängig von der Wirkstoffkonzentration der Zusammensetzung, dem zu behandelnden Zustand und der gewünschten Wirkung und im Falle einer dermalen Anwendung auch von der zu bedeckenden Fläche. Bei Zusammensetzungen für eine dermale Anwendung, wie zur Behandlung von Psoriasis oder atopischer Dermatose, werden im allgemeinen 10

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Mengen angewandt, die eine Ciclosporindosis in der Größenordnung von etwa 0,1 bis etwa 5 mg pro cm2, beispielsweise von etwa 0,5 mg pro cm2, bei einer beispielsweise zweimal täglichen Anwendung an der gewünschten Stelle ergeben. Ophthalmische Zubereitungen mit einem Ciclosporingehalt von etwa 0,1 bis etwa 10 Gewichtsprozent, beispielsweise von 1,0 oder 2,0 Gewichtsprozent, werden beispielsweise in Tropfenform auf jedes Auge ein- bis dreimal täglich angewandt.

Injizierbare pharmazeutische Formen, beispielsweise zur subkutanen, intramuskulären oder sonstigen parenteralen Injektion, insbesondere unter Einschluß einer intraartikulären Injektion, welche sich beispielsweise zur Behandlung arthritischer Krankheiten eignen, wie rheumatoider Arthritis, oder zur intraläsionalen Injektion, beispielsweise zur Behandlung von Psoriasis, Dispersionen, Suspensionen, Emulsionen und ähnliche, für eine Injektion geeignete Zusammensetzungen können ebenfalls in bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Dispergierung, Suspendierung oder sonstiger Verteilung von CY-A/X-Ill in feinteiliger Form in einem geeigneten flüssigen Trägermedium unter Zusatz geeigneter Emulgierungsmittel, oberflächenaktiver Mittel, Stabilisatoren, Flockungsmitteln und dergleichen. Die Ciclosporinkomponente in solchen Zusammensetzungen hat vorzugsweise eine mittlere Teilchengröße von unter 100 um, insbesondere von unter 50 um und vor allem von unter 20 um. Die geeigneten mittleren Teilchengrößen reichen von etwa 0,1 um oder etwa 0,5 um bis hinauf zu den angegebenen Maximalwerten von 20 um, 50 um oder 100 um. Möchte man mit injizierbaren Formen, wie sie durch subkutane oder intramuskuläre Injektion verabreicht werden, beispielsweise eine Depotwirkung erzielen, dann können auch Teilchen mit größerer Teilchengröße verwendet werden. Werden solche Formen dagegen durch intraläsionale Anwendung oder insbesondere durch intraartikuläre Injektion verabreicht, dann ist allerdings die Anwendung feinteiligerer Zubereitungen angezeigt. Hierzu soll die Ciclosporinkomponente dann zweckmäßigerweise eine mittlere Teilchengröße von etwa 0,1 um oder etwa 0,5 um bis zu etwa 20 um, beispielsweise von etwa 5 um bis 15 um, haben.

Zur Erzielung einer Stabilität der Teilchen in injizierbaren Formen, beispielsweise zur Vermeidung einer Erhöhung des Ausmaßes an größeren kristallinen Teilchen auf Kosten kleinerer Teilchen, sollen die Teilchen vorzugsweise eine möglichst gleiche Größe aufweisen. Die Abweichung zwischen der maximalen und der minimalen Teilchengröße soll zweckmäßigerweise nicht mehr als etwa 50 um und vorzugsweise nicht mehr als etwa 20 um betragen.

Die gewünschte Teilchengröße läßt sich zwar durch geeignete Zerkleinerungsverfahren, wie durch Mikronisierung, erreichen, doch ist im allgemeinen die Anwendung nichtzerkleinerter Mikrokristalle, wie von Kristallen, die bis zur erwähnten und gewünschten Teilchengröße gewachsen sind, bevorzugt, um eine Teilchengrößenänderung minimal zu halten, die Anwesenheit fragmentierter Teilchen zu vermeiden, eine Veränderung der Kristalloberfläche zu verhindern, wie beispielsweise die Benetzbarkeitseigenschaftenbeizu-behaiten, und die erforderlichen Sterilitätsbedingungen leichter zu erfüllen.

Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten daher C3 a) CY-A/X-Ill in feinteiliger Form der oben unter A bis A7 definierten Art, und insbesondere der oben unter A6 und A7 definierten Art, das verteilt oder verteilbar ist in b) einem injizierbaren Trägermedium.

Zu geeigneten Trägermedien gehören insbesondere Wasser mit pharmazeutischer Reinheit.

Ferner enthalten die obigen Zusammensetzungen C3 zweckmäßigerweise auch noch g) ein als Dispergierungsmittel oder Emulgierungsmittel dienendes oberflächenaktives Mittel und/oder ein Flockungsmittel, das eine Verteilung der Teilchen durch die Trägerphase unterstützt oder aufrechterhält.

Zu als Komponente g) geeigneten oberflächenaktiven Mitteln gehören Polyoxyethylensorbitanfettsäu-reester oder Polysorbate der oben unter d3) beschriebenen Art, wie Tween 80 oder Polysorbat 80 (siehe Fiedler, Band 2, Seite 746). Zu geeigneten Flockungsmitteln g) gehören Ethylendiamintetraacetat und Salze hiervon, beispielsweise Calcium-EDTA und Natrium-EDTA, und auch sonstige vergleichbare Chelatbildner und Peptisierungsmittel, wie Bernsteinsäure oder Zitronensäure.

Zur Beibehaltung der Teilchengrößenverteilung wird zweckmäßigerweise auch ein Stabilisierungsmittel mitverwendet. Zu hierfür geeigneten Stabilisierungsmitteln gehören Gelatinen und modifizierte Gelatinen, wie die unter den Warenzeichen Gelafundin und Haemaccel erhältlichen Plasmastreckmittel, oder in kaltem Wasser lösliche Gelatinen hochgereinigter Kollagenhydrolysate.

Zusammensetzungen gemäß C3 können auch eines oder mehrere antimikrobielle Mittel beispielsweise der oben beschriebenen Art und auch Peptisierungsmittel, wie Bernsteinsäure oder Zitronensäure, enthalten.

Die Zusammensetzungen C3 enthalten die Komponenten a) zu b) zweckmäßigerweise in einem Verhältnis von etwa 1 zu 10 bis etwa 1 zu 1000, vorzugsweise von etwa 1 zu 50 bis etwa 1 zu 200, und 11

AT 403 163 B beispielsweise von etwa 1 zu 100 Gewichtsteilen.

Um die Teilchenstabilität nicht zu sehr zu stören, sind die der Komponente g) entsprechenden oberflächenaktiven Mittel vorzugsweise nur in geringer Konzentration, beispielsweise in einer Konzentration von 0,1 bis 2,0 Gewichtsprozent, zweckmäßigerweise in einer Konzentration von etwa 1 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht der Komponente a), vorhanden. Bei Anwesenheit eines Flockungsmittels liegt das Verhältnis von Flockungsmittel zur Komponente a) zweckmäßigerweise in der Größenordnung von 1,3 bis 1 zu 8 Gewichtsteilen und entspricht beispielsweise etwa 1 zu 5 Gewichtsteilen. Bei Gegenwart eines Stabilisierungsmittels macht das Verhältnis der Komponente a) zum Stabilisierungsmittel zweckmäßigerweise etwa 1 zu 5 bis 1 zu 30 Gewichtsteile und vorzugsweise 1 zu 10 bis 1 zu 30 Gewichtsteile aus, und es beträgt beispielsweise 1 zu 20 Gewichtsteile. Bei Anwesenheit eines Peptisierungsmittels liegt das Verhältnis von Peptisierungsmittel zur Komponente a) zweckmäßigerweise in der Größenordnung von 1 zu 1 bis 1 zu 15 Gewichtsteilen, und beträgt beispielsweise etwa 1 zu 10 Gewichtsteile.

Die Menge an Ciclosporin, welche in erfindungsgemäßen Einheitsdosierungsformen zur Injektion vorhanden ist, schwankt natürlich in Abhängigkeit von beispielsweise dem zu behandelnden Zustand, der Stelle der Injektion und der gewünschten Wirkung, beispielsweise ob man eine Depotwirkung oder eine verhältnismäßig rasche Freigabe in das umgebende Gewebe haben möchte. Geeignete Einheitsdosierungsformen enthalten etwa 10 bis 500 mg Ciclosporin und insbesondere etwa 20 bis 100 mg Ciclosporin pro Dosierung.

Zu erfindungsgemäßen Einheitsdosierungsformen gehören selbstverständlich auch komplexere Systeme, wie Doppelkammerspritzen oder Spritzbatterien, bei denen sich das feinteilige Ciclosporin zusammen mit anderen geeigneten Komponenten, wie einem Stabilisator oder einem antimikrobiellen Mittel, in einer ersten Kammer befindet, und das Trägermedium in einer zweiten Kammer vorhanden ist, wobei die in den beiden Kammern vorhandenen Komponenten beispielsweise durch Betätigung des Kolbens der Spritze miteinander vermischt werden. Solche Doppelkammerspritzen sind in der Technik bekannt, und Einheitsdosierungsformen auf deren Basis gehören ebenfalls zur Erfindung.

Orale Dosierungsformen, beispielsweise für die Behandlung von Autoimmunkrankheiten und sonstigen Krankheiten und Zuständen der oben beschriebenen Art, wie zur Verhinderung einer Transplantatabstoßung

Orale Dosierungsformen sind zwar, wie, oben bereits erwähnt, allgemein weniger interessant und somit weniger bevorzugt, doch gehören solche Formen natürlich ebenfalls zur Erfindung. Erfindungsgemäße orale Dosierungsformen können unter Verwendung irgendwelcher bekannter Träger oder Trägermdedien in üblicher Weise hergestellt werden. Flüssige oder halbfeste orale Dosierungsformen können beispielsweise CY-A/X -III zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Verdünngsmitteln oder Trägern enthalten, in denen die Kristallform selbst unlöslich oder praktisch unlöslich ist. Zu solchen Trägern und Verdünnungsmitteln gehören beispielsweise Umesterungsprodukte aus natürlichen Pflanzenöltriglyzeriden und Polyalkylenpolyolen der oben unter d1) beschriebenen Art, wie die unter dem Warenzeichen Labrafil vertriebenen Produkte, und auch Reaktionsprodukte aus natürlichem oder hydriertem Rizinusöl und Ethylenoxid der oben unter d2) beschriebenen Art, wie insbesondere die unter dem Warenzeichen Cremophor , wie Cremophor EL erhältlichen flüssigen Produkte.

Das Ciclosporin hat vorzugsweise eine feinteilige Form mit einer mittleren Teilchengröße von beispielsweise 0,5 bis 200 um, beispielsweise von 0,5 bis 30 um, vorzugsweise von weniger als 20 um, und insbesondere von 0,5 bis 10 um.

Aus Zwecken einer einfachen Verabreichbarkeit sind die oben erwähnten Zusammensetzungen zweckmäßigerweise in Hartgelatinekapseln oder Weichgelatinekapseln abgefüllt.

Erfindungsgemäße Einheitsdosierungsformen, die für eine orale Verabreichung verwendet werden, enthalten zweckmäßigerweise etwa 25 bis etwa 75 mg oder bis hinauf zu 200 mg, beispielsweise etwa 50mg oder 100 mg CY-A/X-Ill pro Einheitsdosierung. Solche Formen werden beispielsweise ein- bis viermal täglich verabreicht, damit sich im Serum des jeweiligen Patienten Ciclosporinkonzentrationen (beispielsweise durch einen Radioimmunversuch bestimmt) ergeben, die gleich oder vergleichbar zu den Konzentrationen sind, welche unter Anwendung einer herkömmlichen therapeutischen Behandlung mit Ciclosporin erreicht werden, beispielsweise durch Verabreichung der üblichen oralen Lösungen von Ciclosporin.

Die hierin beschriebenen und als Komponenten der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen definierten Bestandteile sollen natürlich für die jeweils erforderliche pharmazeutische Anwendung geeignet sein, nämlich im Falle von Bestandteilen einer Zusammensetzung für eine orale Verabreichung pharmazeutisch annehmbar sein oder im Falle von Bestandteilen einer Zusammensetzung für eine topische Verabreichung topisch, nämlich dermal oder okular, anwendbar, annehmbar oder verträglich sein. 12

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Weitere galenische Formen für eine Verabreichung durch zu den oben beschriebenen Wegen gleiche oder alternative Wege ergeben sich für den Fachmann von selbst.

Die verschiedenen Gesichtspunkte der Erfindung werden durch die folgenden Beispiele weiter beschrieben.

Beispiel 1

Herstellung von CY-A/X-Ill a) Man löst 100 g Ciclosporin in amorpher Form unter Rühren in 400 g Polyethylenglykol 300 bei 50 *C. Kurz nach Beendigung der Auflösung beginnt die Entwicklung von CY-A/X-Ill. Die Lösung wird zur Kristallisation 24 bis 48 Stunden bei etwa .35 bis 40 * C stehengelassen und dann unter kräftigem Rühren mit 1000 ml Wasser verdünnt. Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, zur Entfernung von restlichem Polyethylenglykol mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man CY-A/X-Ill in praktisch reiner Form erhält, das einen Schmelzpunkt von 195*C hat und eine Teilchengröße von etwa 100 bis 200 um aufweist.

Analog zu obigem Verfahren lassen sich weitere Formen von CY-A/X-Ill herstellen, wozu anstelle von Polyethylenglykol 300 als Lösungsmittel jedoch die folgenden Materialien verwendet werden. Lösungsmittel Schmelzpunkt des erhaltenen CY-A/X-Ill in *C b) Polyethylenglykol 300/Cremophor RH 40 (Volumenverhältnis 1 zu 1) ... c) Cremophor EL 190 d) Solutol HS15 (Diethyleneglykolmonoethylether) 188 e) Gelucir 44/14 (Glycerol/Blyethylenglykol-Ether einer hydrierten pflanzlichen Ölfettsäure) 180 0 Myrj 52 184 9) Tween 80 186 h) Cremophor RH 40 190

Hierbei ergeben sich jeweils Kristalle mit einer mittleren Teilchengröße von etwa 50 bis etwa 200 um. Die bestimmte Gitterstruktur entspricht der oben bereits angegebenen Struktur. Die Röntgenbeugungsdaten entsprechen den in der später folgenden Tabelle III und Figur IV angegebenen Werten.

Beispiel 2

Herstellung von CY-A/X-Ill

Man löst 20 g Ciclosporin in Form von CY-A/X-I in 60 ml Ethanol und engt die Lösung durch Destillation unter verringertem Druck bei einer Temperatur von über 60 *C auf ein Sechstel ihres ursprünglichen Volumens ein. Unter Rühren bei einer Geschwindigkeit von 300 Umdrehungen pro Minute werden dann bei 50 bis 85 *C langsam 160 ml Polyethylenglykol (Molekulargewicht 300) und 20 ml Wasser zugesetzt. Hierauf wird ein unter einer Leistung von 20000 Schwingungen pro Sekunde arbeitender Ultraschallvibrator/Ultraschallmischer in Betrieb genommen und hiermit während 3 bis 5 Minuten bei 65 bis 75 *C eine Kernbildung eingeleitet. Die erhaltene Dispersion wird dann linear während 10 bis 20 Minuten unter weiterem Rühren bei 700 Umdrehungen pro Minute und weiterer Ultraschallbehandlung auf 40* C abgekühlt. Sodann wird das gebildete dicke pastenartige Gemisch filtriert, mit einem Gemisch aus 3 Volumenteilen Polyethylenglykol (Molekulargewicht 300) und 1 Volumenteil Wasser gespült, mit warmem Wasser (30 *C) gewaschen und unter Hochvakuum bei 50* C getrocknet, wodurch man CY-A/X-Ill in reiner Form mit einem Schmelzpunkt von 192*C und einer Teilchengröße von 3 bis 15 U.m erhält. Dieses Material verfügt über die bereits erwähnte Gitterstruktur. Seine Röntgenbeugungswerte entsprechen den in der Tabelle III und der Figur IV angegebenen Daten.

Durch eine Wiederholung der Versuche ergibt sich, daß die Kristallgröße eher durch die Kernbildungstemperatur und die Kristallwachstumsgeschwindigkeit beeinflußt wird als durch die Verfahrensdauer. Durch 13

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Einleitung der Kernbildung bei etwa 75 · C und Fortführung der Kristallisation bei der gleichen Temperatur erhält man Kristalle mit einer mittleren Teilchengröße von etwa 50 um.

Beispiel 3

Herstellung einer galenischen Form für eine orale Verabreichung

3.1 In Gelatine eingekapselte Zubereitung I

Eine Suspension von 20 Gewichtsprozent CY-A/X-Ill, das nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhalten worden ist, in Gelucir 44/14 wird so lange in einer Kolloidmühle bei erhöhter Temperatur vermahlen, bis das CY-A/X-Ill eine mittlere Teilchengröße von etwa 0,5 bis 10 um hat. Hierauf werden jeweils 250 mg der erhaltenen vermahlenen Suspension derart in Hartgelatinekapseln der Größe 2 abgefüllt, daß diese jeweils 50 mg CY-A/X-Ill als Wirkstoff enthalten.

3.2 In Gelatine eingekapselte Zubereitung II

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhaltenes CY-A/X-Ill wird so lange in einer Kolloidmühle vermahlen, bis das CY-A/X-Ill eine mittlere Teilchengröße in der Größenordnung von 0,5 bis 20 um hat. Mengen von jeweils 50 mg werden dann gründlich mit 200 g Cremophor EL vermischt und so in Hartgelatinekapseln der Größe 2 abgefüllt, daß diese jeweils 50 mg CY-A/X-Ill als Wirkstoff enthalten.

Beispiel 4

Herstellung galenischer Formen für eine topische Anwendung 4.1 Gelzubereitung I

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestelltes CY-A/X-Ill wird mit einer Luftstrahlmühle mikronisiert. Das erhaltene mikronisierte Produkt mit einer maximalen Teilchengröße von 60 bis 70 um und einer mittleren Teilchengröße von 2 bis 10 um wird derart mit den in der folgenden Tabelle angeführten Bestandteilen vereinigt und vermischt, daß sich ein wäßriges Gel ergibt, das 10 Gewichtsprozent CY-A/X-Ill enthält und für eine topische Anwendung, wie zur Behandlung von Psoriasis, geeignet ist.

Bestandteile Gewichtsprozent a) Ciclosporin (mikronisiertes CY-A/X-Ill) 10,0 b) Polyacrylsäure {Carbopol 934 P) 0,5 c) Natriumhydroxidlösung (5%) 3,0 d) Methylparaben (p-Hydroxybenzoesäuremethylester) 0,07 e) Propylparaben (p-Hydroxybenzoesäurepropylester) 0,03 0 Wasser (pharmazeutisch rein) auf 100,0 % 14

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4.2 Gelzubereitung II

Bestandteile Gewichtsprozent Zusammensetzung A Zusammensetzung B a) Ciclosporin (mikronisiertes CY-A/X-Ill) 10,0 1,0 b) Polyethylenglykol 300 30,0 30,0 c) Labrafil M 2130 CS 1,0 1.0 d) Carbopol 934 P 1,0 1,0 e) Natriumhydroxid (5%) 6,0 6,0 f) Methyiparaben 0,07 0,07 9) Propylparaben 0,03 0,03 h> Wasser (pharmazeutisch rein) 51,9 60,9 100,0 % 100,0 %

Die Herstellung von a) wird wie oben unter 4.1 beschrieben durchgeführt. Die Komponenten c), f) und g) werden in der Komponente b) unter Erwärmen gelöst, und das erhaltene Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösung wird dann im Wasser h) dispergiert. Die Lösung wird mit der Komponente d) versetzt, und das Ganze wird zur Bewirkung einer Dispersion homogenisiert. Die Komponente a) wird zugesetzt, und das Gemisch wird erneut homogenisiert. Hierauf wird unter Rühren die Komponente e) zur Neutralisation zugegeben,und das erhaltene Gel wird dann in zusammendrückbare Tuben für eine topische Anwendung, beispielsweise zur Behandlung von Psoriasis, abgefüllt. 4.3 Salbenzubereitung

Bestandteile Gewichtsprozent Zusammensetzung A Zusammensetzung B a) Ciclosporin (mikronisiertes CY-A/X-Ill) 1,0 10,0 b) Amerchol CAB (Multistearinextrakt) 2,0 2,0 c) Flüssiges Paraffin 42,0 37,5 d) Weißpetrolatum 55,0 50,5 100,0 % 100,0 %

Die Komponente a) wird wie oben unter 4.1 beschrieben hergestellt. Die Komponenten b), c) und d) werden verschmolzen und verrührt, und die Komponente a) wird bei etwa 30 *C zugesetzt, wobei die Teilchen mit einem Homogenisator verteilt werden. Die erhaltene Salbe wird abgekühlt und in zusammendrückbare Tuben für eine topische Anwendung, beispielsweise zur Behandlung von Psoriasis, abgefüllt. 4.4 Cremezubereitung

Bestandteile Gewichtsprozent a) Ciclosporin (mikronisiertes CY-A/X-Ill) 1,0 b) Polysorbat 60 (Polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearat) 5,0 c) Cetylstearylalkohol 10,0 d) Glyzerin (85%) 10,0 e) Weißpetrolatum 24,0 0 Methyiparaben 0,07 9) Propylparaben 0,03 h) Wasser (pharmazeutisch rein) 49,0 100,0% 15

AT 403 163 B

Die Komponente a) wird wie oben unter 4.1 beschrieben hergestellt und dann analog wie oben unter 4.3 beschrieben mit den Komponenten b) bis h) vereinigt, worauf das Ganze in zusammendrückbare Tuben für eine topische Anwendung, beispielsweise zur Behandlung von Psoriasis, abgefüllt wird. 4.5 Salbenzubereitung

Eine Suspension von 20 Gewichtsprozent CV-A/X-III (erhalten nach dem Verfahren von Beispiel 1) in Polyethylenglykol 300 wird so lange naßvermahlen, bis sie eine mittlere Teilchengröße in der Größenordnung von 2 bis 10 um hat. Hierauf vermischt man 10 g des erhaltenen vermahlenen Produkts in üblicher Weise mit 50 g Polyethylenglykol 300 und 40 g geschmolzenem polyethylenglykol 1500, wodurch sich eine fließfähige Paste mit 10 Gewichtsprozent CV-A/X-III ergibt, welche für eine topische Anwendung, beispielsweise zur Behandlung von Psoriasis, geeignet ist. 4.6 Gelzubereitung

Bestandteile Gewichtsprozent a) Ciclosporin (mikronisiertes CY-A/X-Ill) 1,0 b) Labrafil M 1944 CS 1,0 c) Polyethylenglykol 300 30,0 d) Benzylalkohol 1,0 ®> Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel E4M) 2,5 f) Wasser (pharmazeutisch rein) 64,5 100,0 %

Die Komponente a) wird wie oben unter 4.1 beschrieben hergestellt. Die Komponenten b), c) und d) werden miteinander vermischt, worauf die Komponente f) zugesetzt und vermischt wird. Im erhaltenen Gemisch wird dann die Komponente a) durch Homogenisierung vermischt. Hierauf wird so lange unter Rühren langsam die Komponente e) zugegeben, bis die Gelbildung beendet ist. Das Gel wird dann in zusammendrückbare Tuben für eine topische Anwendung, beispielsweise zur Behandlung von Psoriasis, abgefüllt. 4.7 Gelzubereitung

Bestandteile Gewichtsprozent a) Ciclosporin (mikronisiertes CY-A/X-Ill) 5,0 b) Polyethylenglykol 300 30,0 c) Glyzerylmonostearat 5,0 d) Methylparaben 0,07 e) Propylparaben 0,03 f) Carbopol 934 P 1.0 g) Natriumhydroxid (5%) 6,0 h) Wasser (pharmazeutisch rein) 52,9 100,0 %

Die Komponente a) wird wie oben unter 4.1 beschrieben hergestellt. Die Komponenten c),d) und e) werden unter Erwärmen in der Komponente b) gelöst. Das warme Gemisch wird durch Homogenisierung in der Komponente h) dispergiert und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Hierauf gibt man die Komponenten a) und f) zu und homogenisiert das Ganze. Sodann wird die Komponente g) zugegeben und die Gelbildung beendet. Das erhaltene Gel wird in zusammendrückbare Tuben für eine topische Anwendung, beispielsweise zur Behandlung von Psoriasis, abgefüllt. 16

AT 403 163 B 4.8 Cremezubereitung (Wasser-in-ÖI)

Bestandteile Gewichtsprozent a) Ciclosporin (mikronisiertes CY-A/X-Ill) 2,0 b) Amerchol CAB 5,0 c) Miglyol 812 10,0 d) Weißpetrolatum 53,0 e) Wasser (pharmazeutisch rein) 30,0 100,0 %

Die Komponente a) wird wie oben unter 4.1 beschrieben hergestellt und mit der Komponente b) in der Komponente e) unter Erwärmung und Homogenisierung dispergiert. Die Komponenten c) und d) werden miteinander verschmolzen und vermischt, und das Gemisch wird dann unter intensiver Homogenisierung zur vorher erhaltenen Dispersion gegeben. Durch anschließendes Abkühlen ergibt sich eine fettartige weiße Creme. Diese Creme wird in zusammendrückbare Tuben für eine topische Anwendung, beispielsweise zur Behandlung von Psoriasis, abgefüllt. 4.9 Zubereitungen von Gelen und Cremes

Die in den obigen Beispielen 4.1 bis 4.8 beschriebenen Maßnahmen werden wiederholt, wobei hier jedoch das kristalline Produkt von Beispiel 2 direkt als Ciclosporinkomponente verwendet wird.

Beispiel 5 5.1 Injizierbare Form, beispielsweise für eine parenterale Anwendung

Eine Suspension von CY-A/X-Ill wird unter sterilen Bedingungen unter herkömmlichen Techniken und Anwendung der folgenden Bestandteile hergestellt:

Bestandteile Gewichtsmenge (mg) a) Ciclosporin (CY-A/X-Ill) 20,0 b) Polysorbat 80(Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat) 4,0 c) Natriumcarboxymethylcellulose 5,0 d) Natriumchlorid 9,0 e) Benzylalkohol 9,0 f) Wasser (injektionsrein) auf ein Endvolumen von 1,0 ml

Die Freigabecharakteristiken des Wirkstoffes aus der so erhaltenen Formulierung sind abhängig von der mittleren Teilchengröße der Komponente a). Braucht man daher eine länger anhaltende Wirkungsdauer, dann wird ein CY-A/X-Ill mit einer großen mittleren Teilchengröße verwendet, beispielsweise ein Produkt mit einer mittleren Teilchengröße von 100 bis 200 um, wie man es direkt durch das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren erhält Möchte man dagegen eine Wirksamkeit während einer nur verhältnismäßig kurzen Zeitdauer haben, dann wird als CY-A/X-Ill ein Produkt mit einer verhältnismäßig kleineren mittleren Teilchengröße verwendet, wie man es beispielsweise durch Mikronisierung oder Vermahlung des Produkts von Beispiel 1 erhält, nämlich beispielsweise ein Produkt mit einer mittleren Teilchengröße von 0,5 bis 10 um. Die erhaltene Suspension wird jeweils in Injektionsampullen für eine parenterale Verabreichung oder für eine intraläsionale Injektion zur Behandlung von Psoriasis abgefüllt, um hierdurch beispielsweise einen Depoteffekt zu erzielen.

Eine besonders bevorzugte Ausführungsform besteht in der Verwendung von nach Beispiel 2 hergestelltem CY-A/X-Ill, das eine mittlere Teilchengröße von 5 bis 15 um hat und unter sterilen Bedingungen hergestellt worden ist. 17

AT 403 163 B 5.2 Injizierbare Formen, beispielsweise für eine intraartikuläre Injektion

Injizierbare Formen, die sich für eine intraartikuläre Verabreichung eignen, werden unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt:

Bestandteile Gewichtsmenge (mg) Zusammensetzung A a) Ciclosporin (CY-A/X-Ill) 10,0 b) Natriumcarboxymethylcellulose 10,0 c) Natrium-EDTA 2,0 d) Wasser (injektionsrein) auf ein Endvolumen von 1,0 ml Zusammensetzung B a) Ciclosporin (CY-A/X-Ill) 10,0 b) Polysorbat 80 0,1 c) Zitronensäure 2,0 d) Wasser (injektionsrein) auf ein Endvolumen von 1,0 ml

Die Formulierung wird unter Anwendung üblicher Techniken und steriler Bedingungen vorgenommen. Die Komponente a) enthält nichtzerkleinerte Mikrokristalle, die unter sterilen Bedingungen nach dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt worden sind und eine mittlere Teilchengröße von 3 bis 15 um haben. Die erhaltenen Zusammensetzungen werden unter sterilen Bedingungen in Ampullen zur Injektion abgefüllt, beispielsweise zur intraartikulären Injektion, um damit rheumatoide Arthritis zu behandeln.

Die vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können an Tiermodellen und auch in der Klinik belegt werden. Die besondere Eignung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für eine dermale Anwendung, beispielsweise zur Behandlung von Psoriasis oder Dermatose, kann durch das folgende Versuchsmodell gezeigt werden.

Allergische Kontaktdermatitis beim Meerschweinchen (DTH-Test)

Meerschweinchen (Hartley, männlich, 400 bis 500 g) werden durch Aufbringen von 50 ul 2-prozentigem Dinitrofluorbenzol (DNFB) in einem 1 zu 1 Gemisch aus Aceton und Olivenöl auf die Innenseite des rechten Ohrs sensibilisiert. Nach 7 Tagen behandelt man die Tiere mit 20 ul an 0,5-prozentigem Dinitrofluorbenzol in einem 4 zu 1 Gemisch aus Aceton und Olivenöl durch Aufbringen auf markierte und geschorene Flächen an der linken und der rechten Seite. Diese zweite Behandlung ruft eine allergische Entzündung hervor, welche zu einem Rotwerden und zu einer zellulären Infiltration (Verdickung) der Haut führt. Auf die mit DNFB behandelte Fläche an der rechten Seite wird hierauf die zu untersuchende Zusammensetzung in einer Menge von 200 bis 250 mg mit einem Spatel aufgetragen. Die linke Seite wird in ähnlicher Weise mit Plazebo behandelt und dient als Kontrolle. Die Behandlung mit der zu untersuchenden Zusammensetzung bzw. mit Plazebo wird fünfmal unter Zeitabständen von 20 Minuten, 8 Stunden, 24 Stunden, 32 Stunden und 48 Stunden nach der die allergische Entzündung hervorrufenden zweiten Behandlung wiederholt. Die Dicke der Haut an der behandelten Stelle wird vor jeder Anwendung und dann erneut 8 Stunden nach der letzten Anwendung bestimmt, indem die Haut zu einer Falte angehoben und die Dicke dieser Falte gemessen wird. Das Ausmaß der Rötung oder Entzündung wird auch visuell nach einer von 0 bis 4 reichenden Beurteilungsskala bewertet. Die Wirksamkeit der zu untersuchenden Zubereitung zur Unterbindung einer entzündlichen Reaktion wird durch Vergleich mit den Ergebnissen der nur mit Plazebo behandelten Seiten bestimmt.

Die bei obigem Versuchsmodell unter Verwendung von Zusammensetzungen nach den obigen Beispielen 4.1 und 4.5, welche jedoch nur 0,1 Gewichtsprozent Ciclosporin in Form von CY-A/X-Ill enthalten, im Vergleich zu Plazebo und zu topisch angewandtem 0,1-prozentigem Ciclosporin in Form einer herkömmlichen oralen Lösung erhaltenen Ergebnisse gehen aus den Figuren I. II und III der Zeichnung hervor. In Anbetracht der extremen Sensitivität bei diesem Versuchsmodell wird das CY-A/X-Ill nur in einer Konzentration von 0,1 Prozent angewandt. Die zu untersuchenden Zusammensetzungen werden in völliger Analogie zu den Beispielen 4.1 und 4.5 hergestellt, wobei die Ciclosporinkomponente jedoch auf 0,1 g erniedrigt wird, und im Falle von Beispiel 4.1 eine Kompensation durch Zusatz von 9,9 g Wasser erfolgt, und im Falle des Beispiels 4.5 eine Kompensation durch die Polyethylenglykolkomponenten erfolgt. 18

AT 403 163 B

In jeder Figur ist die gemessene Hautdicke gegen die Zeit aufgetragen. In der Figur I werden die unter Verwendung von 0,1-gewichtsprozentigem Ciclosporin erhaltenen Ergebnisse, das in Form der herkömmlichen, handelsüblichen oralen Trinklösung vorliegt und angewandt wird, mit den Ergebnissen des Plazebo verglichen. Hierbei zeigt sich für die orale Lösung eine geringfügige, jedoch nicht signifikante Erniedrigung der Reaktion im Vergleich zu Plazebo. Die Figuren II und III zeigen einen Vergleich zwischen den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen gemäß der Beispiele 4.1 bzw. 4.5, die jeweils 0,1 Gewichtsprozent Ciclosporin enthalten, und Plazebo. In beiden Fällen kommt es zu einer wesentlichen Erniedrigung des Anschwellens der Haut im Vergleich zu Plazebo nach der ersten Anwendung,und dies hält auch während der weiteren Behandlung und bis zur Beendigung des Versuchs an.

Die Eignung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird auch durch klinische Versuche gezeigt, die wie folgt durchgeführt werden:

Klinischer Versuch: Behandlung von Psoriasis durch topische (dermale) Anwendung

Dieser Versuch wird als willkürlicher, piazebogesteuerter Doppelblindversuch durchgeführt. Jeder Patient erhält eine wirksame Zusammensetzung und Plazebo (Träger allein) simultan auf zwei symmetrische Läsionen. Die Behandlung mit wirkstoffhaltigen Zusammensetzungen und mit Plazebo erfolgt willkürlich an Läsionen, die an der linken und der rechten Seite liegen.

Die ausgewählten Probanden werden in Gruppen von 12 bis 24 Patienten unterteilt, die ein Alter von 18 bis 70 Jahren haben und sowohl männlichen als auch weiblichen Geschlechts sind, wobei die weiblichen Patienten entweder postmenopausal oder in Folge eines chirurgischen Eingriffs steril sind oder durch orale Einnahme empfängnisverhütender Mittel einen negativen Schwangerschaftstest zeigen.

Zu den Einschlußkriterien gehören a) ein schriftlich abgegebenes Einverständnis und b) eine klinisch definierte stabile chronische Fieckenpsoriasis mit wenigstens zwei mittleren bis starken beidseitigen symmetrischen Läsionen, die jeweils eine Fläche von 4 bis 25 cm2 haben und einem Beurteilungswert von über 5 auf einer von 0 bis 9 reichenden Beurteilungsskala entsprechen. Dieser Beurteilungswert ist ein Gesamtwert aus von 0 (ganz schwach) bis 3 (ganz stark) reichenden Einzelbeurteiiungen für jeden der folgenden drei Parameter: Erythema, Schuppen und Hautschwellung. Die Läsionen auf beiden Seiten müssen beim gleichen Patienten vergleichbar sein, und sie dürfen sich daher um nicht mehr als 20 Prozent in der Beurteilung ihrer Stärke oder in ihrer Fläche unterscheiden.

Es werden die folgenden Ausschlußkriterien angewandt: a) Jeder medizinische Zustand, der nach Ansicht des Untersuchenden den Versuch gefährden würde. b) Eine systemische, therapeutische Behandlung von Psoriasis (beispielsweise mit PUVA, Methotrexat, Steroiden, Retinoiden oder Ciclosporin) innerhalb der letzten zwei Monate. c) Eine spezielle topische Behandlung außer mit indifferenten Substanzen, wie mit Weißvaselin, oder mit Salicylsäure (nicht mehr als 10 Prozent) enthaltenden Formulierungen, von für diesen Versuch ausgewählten Läsionen innerhalb der letzten zwei Wochen vor Beginn des Versuchs. Diese weichmachenden Substanzen können jedoch bei Läsionen angewandt werden, welche nicht für diesen Versuch ausgewählt worden sind. d) Patienten mit Psoriasis, die sich anscheinend spontan verbessert, oder die sich ohne Behandlung ausbreitet oder die durch Absetzung der therapeutischen Behandlung zurückgeht. e) Bekannte Hypersensitivität gegen irgendeinen der Bestandteile des zu untersuchenden Wirkstoffs. f) Nicht kooperative Patienten, welche die medizinischen Instruktionen nicht genau befolgen wollen oder Patienten, die nicht gewillt oder nicht fähig sind, sich regelmäßigen Visiten zu unterziehen. g) Behandlung mit einem zu untersuchenden Wirkstoff innerhalb eines Monats vor der Aufnahme des Versuchs. h) Ernsthafte gleichzeitig vorhandene Krankheiten, wie eine renale Dysfunktion mit Serumcreatininwerten von über 130 uMol pro Liter. i) Hypertension (diastolischer Blutdruck von über 95 mm Hg nach 5 Minuten in sitzender Stellung). Patienten, bei denen die Hypertension durch Arzneimittel gesteuert ist, werden bei diesem Versuch jedoch zugelassen. j) Malignität oder vergangene Malignität unter Einschluß von Hautkrebs. k) Akute und bakteriell, viral oder fungal bedingte Hautläsionen. l) Schwangerschaft und Laktation. m) Patienten, welche Alkoholiker oder drogensüchtig sind, unter Psychosen leiden oder emotionale oder intellektuelle Probleme haben. n) Patienten, die ständig zugleich mit anderen immunsuppressiven Mitteln, chemotherapeutischen Mitteln, Verbindungen mit einem nephrotoxischen Potential, wie Aminogiykosiden, und Arzneimitteln 19

AT 403 163 B behandelt werden müssen, von denen man weiß, daß sie mit der Pharmakokinetik von Ciclosporin in Wechselwirkung treten, wie von Ketoconazol, Erythromycin, Phenytoin, Phenobarbiton, Rifampicin, INH, Carbamazepin oder Natriumvalproat. o) Patienten mit abnormalen Grundlinienlaborwerten, die um über 15 Prozent außerhalb der normalen Grenzwerte für die Versuchslaborwerte liegen. p) Patienten mit klinisch signifikanten Befunden bei der physikalischen Untersuchung.

Die zu untersuchenden Zusammensetzungen entsprechen den Zusammensetzungen der obigen Beispiele 4.1 bis 4.9, und Beispiele hierfür sind die 1-prozentige Zusammensetzung B von Beispiel 4.2 oder die 10-prozentige Zusammensetzung B von Beispiel 4.3.

Jeder Patient erhält ein Paar 20 g Tuben, die jeweils mit einem Doppeletikett versehen sind. Die Substanz für die Behandlung der rechten Seite trägt ein blaues Etikett, während die für die Behandlung der linken Seite vorgesehene Substanz mit einem roten Etikett gekennzeichnet ist. Zusätzlich zu der damit zu behandelnden rechten oder linken Seite ist jedes Etikett auch noch mit dem Versuchscode, dem Namen des Untersuchenden, dem Namen des Patienten und dem Datum des Beginns der Behandlung beschriftet. Der abreißbare Teil des Etiketts ist in der Fallberichtsform befestigt.

Der zu untersuchende Wirkstoff wird zweimal täglich, nämlich am Morgen und am Abend, angewandt, wobei die hiervon anzuwendende Menge von der Größe der Läsion abhängt und sich eine tägliche Ciclosporindosis von 0,2 bis 2,0 mg Ciclosporin pro cm2 ergibt, die beispielsweise bei einer Versuchsreihe etwa 0,5 mg Ciclosporin pro cm2 beträgt. Plazebo wird in vergleichbarer Menge angewandt. Körperflächen mit mehr als 25 cm2 werden weder mit der zu untersuchenden Zusammensetzung noch mit Plazebo behandelt,und die wöchentliche Behandlung mit Ciclosporin macht nicht mehr als 1 g aus. Bei jeder Visite in der Klinik werden die entweder Wirkstoff oder Plazebo enthaltenden Tuben gewogen und die topisch angewandten Tagesdosen bestimmt. Die Patienten dürfen kurz vor der Anwendung des Wirkstoffs baden. Es werden Wegwerfhandschuhe angezogen und nach Auftrag der jeweils zu untersuchenden Zusammensetzung oder des Plazebos gewechselt, um eine Kreuzkontaminierung zu unterbinden. Zwischen der Verabreichung und dem Waschen der behandelten Flächen läßt man jeweils wenigstens 3 Stunden vergehen. Die erste Anwendung wird überwacht, und der Patient erhält ein entsprechendes Hinweisblatt. Die Behandlungsdauer beträgt 4 Wochen. Verschwinden die Läsionen vorher vollständig, dann wird die Behandlung trotzdem insgesamt 4 Wochen fortgeführt. Die Patienten werden vor Beginn des Versuchs (Woche -1), bei Beginn des Versuchs (Woche 0) und hierauf nach 1, 2, 3 und 4 Wochen untersucht.

Die dermatologische Auswertung (lokaler Psoriasis-Strenge-Index oder LPSI) wird vom gleichen Untersuchenden, welcher natürlich keiner Behandlung unterzogen worden ist, nach einer von 0 bis 3 reichenden Bewertungsskala durchgeführt.

Erythema Schuppen Schwellung der Haut 0 = keine 0 = keine 0 = keine 1 = minimal: kaum wahrnehmbare 1 = minimal: schlecht definierte 1 = minimal: kaum Erythema, sehr schwach pink Schuppen wahrnehmbare Erhöhung 2 = mittelmäßig: dunkelrot 2 = mittelmäßig: gut definierte 2 = mittelmäßig: eindeutig unterscheidbar Schuppen, die sich zu erhöhen beginnen wahrnehmbare Erhöhung 3 = stark: tief/hell rot 3 = stark: gut definierte Schuppen, die zu einem kompakten Gebilde aufgestockt sind 3 = stark: starke Erhöhung

Es wird der gesamte LPSI-Bereich ermittelt und beurteilt, nämlich der sich aus den Erythemen plus den Schuppen plus der Schwellung der Haut ergebende Bereich, welcher von 0 bis 9 reicht. Zu Beginn des Versuchs müssen wenigstens zwei Zeichen für beide ausgewählten Läsionen mittelmäßig bis stark sein (LPSI über 5).

Am Anfang und bei jeder klinischen Visite wird die Fläche der behandelten Läsionen bewertet (die Anfangsgröße für jeden Fleck beträgt 4 bis 25 cm2). Die Fläche bezieht sich auf die Anwesenheit von einem oder mehreren der drei Kriterien Erythema, Schuppen und Schwellung der Haut. Eine Pigmentierung innerhalb der Läsionsfläche wird bei der Beurteilung der Hautfläche außer Betracht gelassen.

Die Flecken werden vorher (Woche -1) und nach der Behandlung (Woche 4) photographiert. Hierbei werden drei Bilder gemacht, nämlich ein Bild, das beide Läsionen zusammen zeigt, und jeweils ein Bild, das jede Läsion einzeln zeigt. 20

AT 403 163 B

Der Juckreiz der Haut (Pruritus) wird anhand einer Befragung der Patienten nach folgender Beurteilungsskai* bewertet: 0 = keiner 1 = minimal, gelegentliches Bedürfnis zum Kratzen 2 = mittelmäßig, häufiges Bedürfnis zum Kratzen 3 = stark, sehr häufiges Bedürfnis zum Kratzen, das gegegebenenfalls sogar den Schlaf stört

Am Ende des Versuchs wird eine globale Beurteilung des Ansprechens auf die therapeutische Behandlung durchgeführt, wozu die folgenden Kriterien herangezogen werden: - Reinheit = 100-prozentige Auflösung - ausgeprägte Verbesserung = wenigstens 66-prozentige Erniedrigung des LPSI und/oder wenigstens 66-prozentige Verkleinerung der Fleckenfläche - mittlere Verbesserung Erniedrigung des LPSI auf Werte zwischen 65 und 33 Prozent und/oder Verkleinerung der Fleckenfläche auf Werte zwischen 65 und 33 Prozent - schlecht = Erniedrigung des LPSI um weniger als 32 Prozent und/oder Verkleinerung der Fleckenfläche um weniger als 32 Prozent - Verschlechterung = Exazerbation der Krankheit

Der therapeutische Erfolg ist als jede Läsion definiert, die verschwunden ist oder die sich ausgeprägt verbessert hat.

Vom Arzt und vom Patienten wird ferner auch die jeweilige Präferenz für die Behandlung der linken Seite oder der rechten Seite mit Wirkstoff nach folgenden Kriterien bewertet:

Die linke Seite ist eindeutig besser . Die linke Seite ist etwas besser Es ist kein Unterschied festzustellen Die rechte Seite ist etwas besser . Die rechte Seite ist eindeutig besser

Zur Prüfung der Wirksamkeit am Ende der Behandlung werden die jeweiligen Bewertungsdaten des LPSI und die läsionalen Flächen anhand des sogenannten WILCOXON Sign Rank Versuchs für paarweise Behandlungen zwischen den mit Ciclosporin behandelten Seiten und den mit Plazebo behandelten Seiten hinsichtlich der Veränderung in der Bewertung von der Grundlinie an bis nach 4 Wochen nach der Behandlung verglichen.

Alle weiteren Vergleiche (zu anderen Zeitpunkten und für die restlichen Parameter der Wirksamkeit) unter Einschluß der mit diesen verbundenen p-Werten werden als für den Versuchsverlauf deskriptiv angesehen.

Bei obigem Versuch ergibt sich bei den Patienten eine ausgeprägte Verbesserung der psoriatischen Läsion, wie der LPSI-Werte für die Erythema, die Schuppen und die Schwellung der Haut an den Seiten, die mit einer Ciclosporin enthaltenden Zusammensetzung behandelt worden sind, wenn man dies mit den Seiten vergleicht, die lediglich mit Plazebo behandelt worden sind. Ferner ergibt sich auch eine subjektive Verbesserung in der Beurteilung des Juckreizes der Haupt (Pruritus) durch Ciclosporin im Vergleich zu den lediglich mit Plazebo behandelten Seiten.

Zu positiven Ergebnissen gelangt man auch bei Parallelversuchen an Patienten mit Kontaktdermatitis, für welche drei oder mehrere der folgenden Kriterien diagnostiziert worden sind: - Pruritus - Typische Morphologie und Verteilung:

Flechten und Linearität im Flexuralbereich bei Erwachsenen Einbezug von Gesicht und Extensor bei Kindern und Heranwachsenden - Chronische oder Chronisch rezidivierende Dermatitis - Persönliche oder familiengeschichtliche Atophy (Asthma, allergische Rhinitis, atopische Dermatitis), plus drei oder mehr untergeordnete Merkmale, wie:

Xerosis, Ichthyosis/Palmarishyperlinearität/Keratosis pilaris, immediate (Typ I) Hautreaktion, erhöhtes Serum-lgE, früher Begann der Alterung (unter 5 Jahren), Neigung zu Kutaninfektionen (vor allem durch Staphyiococcus aureus und Herpes Simplex) und zu einer schlechteren zellvermittelten Immunität, Neigung zu einer nicht spezifischen Dermatitis an Händen und Füßen, Brustwarzenekzeme, Cheilitis, wiederkehrende Konjunktivitis, Dennie-Morgan-Infraorbitalfalten, Keratokonus, vordere subkapsulare Katarakte, Orbitalverdunkelung, Gesichtsblässe, Gesichtserythema, Pityriasis alba, vordere Halsfalten, Jucken beim Schwitzen, Unverträglichkeit von Wolle und Fettlösungsmitteln, Perifollikularakzentuierung, Lebensmittelunverträglichkeit, durch Umweltfaktoren und emotionale Faktoren beeinflußte Periode, Dermographismus albus und verzögertem Blaßwerden. 21

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Die Versuchsdauer beträgt 3 Wochen, wobei die folgenden Parameter nach einer von 0 bis 3 reichenden Skala beurteilt werden: Pruritus, Erythema, Exudation, Exkoriation und Lichenifikation.

Formulierungen, wie sie oben in den Beispielen 4.1 bis 4.9 beschrieben worden sind und die 1 bis 10 Prozent Ciclosporin enthalten, wie die 5,0-prozentige Zusammensetzung gemäß Beispiel 4.7, eignen sich auch zur Behandlung von allergischer Kontaktdermatitis und von Alopezie.

Zur Erfindung gehört daher auch D ein Verfahren zur therapeutischen Behandlung von Patienten, die an solchen Krankheiten leiden, mit Ciclosporin, das dadurch gekennzeichnet ist, daß solchen Patienten CY-A/X-Ill gemäß der oben unter A bis A7 definierten Art in einer wirksamen Menge verabreicht wird.

Vor allem gehört zur Erfindung auch D1 ein Verfahren zur immunsuppressiven oder entzündungshemmenden therapeutischen Behandlung von Patienten, welche einer solchen Behandlung bedürfen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß solchen Patienten eine wirksame Menge an CY-A/X-Ill, beispielsweise der oben unter A bis A7 definierten Art, verabreicht wird.

Die obigen Verfahren werden beispielsweise angewandt zur Behandlung irgendwelcher Krankheiten oder Zustände der oben beschriebenen Art, wozu schon bisher Ciclosporin verwendet wird, wie zur Verhinderung einer Transplantatabstoßung, zur Behandlung autoimmuner oder rheumatischer Krankheiten, zur Behandlung sonstiger Krankheiten oder Zustände, die mit einer unerwünscht hohen Reaktion des Immunsystems verbunden sind, zur Behandlung von Parasiteninfektionen, zur Behandlung einer chemotherapeutischen Resistenz, wie einer Umkehr der Tumorresistenz gegenüber einer antineoplastischen Chemotherapie, und auch zur Behandlung von Alopezie. Die obigen Verfahren finden insbesondere Anwendung zur Behandlung von Erkrankungen oder Zuständen der Haut oder der Augen, wie von Psoriasis, atopischer Dermatitis oder Kontaktdermatitis, Korneatransplantaten, Konjunktivitis und Uveitis, durch topische Verabreichung und auch zur Behandlung von rheumatoider Arthritis und anderen Erkrankungen oder Zuständen der Gelenke durch intraartikuläre Verabreichung.

Zur Erfindung gehört daher auch E CY-A/X-Ill, beispielsweise der oben unter A bis A7 definierten Art, zur Verwendung als Pharmazeu-tikum, wie zur Behandlung irgendwelcher Krankheiten oder Zustände der oben unter D oder D1 beschriebenen Art, beispielsweise zur Verwendung als immunsuppressives oder entzündungshemmendes Mittel, und auch F CY-A/X-Ill, beispielsweise der oben unter A bis A7 definierten Art, zur Verwendung bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für eine Anwendung der oben unter E definierten Art.

Zur Identifizierung von CY-A/X-Ill dienen die hierin für CY-A/X-Ill und für die beiden Formen CY-A/X-I und CY-A/X-II angegebenen Röntgenbeugungsdaten, wie sie aus den folgenden Tabellen I bis III hervorgehen. Die Figur IV zeigt eine Darstellung des Röntgenbeugungsspektrums, aus dem die in den Tabellen I bis III angegebenen Daten hervorgegangen sind. Dieses Röntgenbeugungsspektrum ist mit einer Guinier-DeWolff II Kamera unter Anwendung einer CuKa-Strahlung mit einer Wellenlänge von X = 1,542 A erhalten worden. 22

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TABELLE I

Röntgenbeugungsdiagramm von CY-A/X-I Linie No. d in Ä Intensität 1. 13,0 VS 2. 11,4 VS 3. 10,3 VS 4. 9,7 VS 5. 9,4 VS 6. 8,25 VS 7. 7,1 S 8. 6,1 M 9. 5,85 S 10. 5,6 S 11. 5,25 VS 12. 4,81 S 13. 4,58 S 14. 4,25 M 15. 4,0 M 16. 3,67 M 17. 3,45 M

TABELLE II

Röntgenbeugungsdiagramm für CY-A/X-II Linie No. d in Ä Intensität 1. 17,9 S 2. 11,4 VS 3. 11,0 S 4. 10,6 M 5. 10,2 S 6. 8,9 M 7. 8,7 M 8. 8,1 M 9. 7,2 VS 10. 6,3 M 11. 5,95 M 12. 5,7 M 13. 5,35 M 14. 5,1 S 15. 4,85 S 16. 4,8 M 17. 4,55 M 18. 4,4 M 23

Claims

AT 403 163 B TABELLE III Röntgenbeugungsdiagramm für CY-A/X-ill Linie No. d in Ä Intensität 1. 12,0 M 2. 10,4 VS 3. 9,6 S 4. 8,7 S 5. 7,9 M 6. 7,7 S 7. 6,7 M 8. 6,0 M 9. 5,83 S 10. 5,3 M 11. 5,2 M 12. 4,92 S 13. 4,88 S 14. 4,58 M 15. 4,48 M 16. 4,0 M 17. 3,59 M 18. 3,38 M VS = sehr stark S = stark M = mittel Patentansprüche 1. Ciclosporin in nichtsolvatisierter orthorhombischer Kristallform, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Kristallgitter mit a = 12,7 Ä, b = 15,7 Ä und c = 36,3 Ä und einem Volumen pro Asymmetrieeinheit von 1804 Ä3 hat und/oder folgende Röntgenbeugungsdaten aufweist: 24 AT 403 163 B Linie No. d in k Intensität 1. 12,0 M 2. 10,4 VS 3. 9.6 S 4. 8,7 S 5. 7,9 M 6. 7,7 S 7. 6,7 M 8. 6,0 M 9. 5,83 S 10. 5,3 M 11. 5,2 M 12. 4,92 S 13. 4,88 S 14. 4,58 M 15. 4,48 M 16. 4,0 M 17. 3,59 M 18. 3,38 M VS = sehr stark, S = stark, M = mittel
2. Ciclosporin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es frei oder praktisch frei von Ciclosporin in irgendeiner sonstigen Form ist und in reiner oder praktisch reiner Form vorliegt.
3. Ciclosporin nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es in feinteiliger Form vorliegt.
4. Ciclosporin nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß seine Teilchen eine mittlere Teilchengröße von unter 200 um haben.
5. Ciclosporin nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß seine Teilchen eine mittlere Teilchengröße von 0,5 bis 200 um haben.
6. Ciclosporin nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß seine Teilchen eine mittlere Teilchengröße von unter 25 um haben.
7. Ciclosporin nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß es überwiegend oder ganz oder praktisch ganz aus nichtzerkieinertem Kristallmaterial besteht.
8. Ciclosporin nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß seine Teilchen überwiegend oder ganz oder praktisch ganz aus nichtzerkieinertem mikrokristallinem Material bestehen.
9. Ciclosporin nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es in sterilem oder praktisch sterilem Zustand vorliegt.
10. Verfahren zur Herstellung von Ciclosporin in nichtsolvatisierter orthorhombischer Kristallform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ciclosporin aus einer Lösung von Ciclosporin in einem Lösungsmittel, aus dem Ciclosporin in nichtsolvatisierter orthorhombischer Kristallform erhalten werden 25 AT 403 163 B kann, kristallisiert wird und die erhaltenen Kristalle isoliert werden.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie a) Ciclosporin in nichtsolvatisierter orthorhombischer Kristallform nach Anspruch 1 als Wirkstoff zusammen mit b) einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger hierfür enthält.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Ciclosporin darin überwiegend oder ganz oder praktisch ganz in nichtsolvatisierter orthorhombischer Kristallform vorliegt.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie Wenigstens eine Sektion oder Phase aufweist, die Ciclosporin in nichtsolvatisierter orthorhombischer Kristallform enthält, wobei diese Kristallform durch die Sektion oder Phase verteilt oder verteilbar ist oder durch die Sektion oder Phase homogen oder praktisch homogen verteilt oder verteilbar ist.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie Ciclosporin nach der Definition irgendeines der Ansprüche 1 bis 9 enthält.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß sie in fließfähiger Form für eine topische Anwendung oder eine Anwendung durch Injektion oder Infusion vorliegt.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 11 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,05 bis 30 Gewichtsprozent Ciclosporin, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, enthält.
17. Ciclosporin nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung als Pharmazeutikum.
18. Ciclosporin nach Anspruch 17 zur Verwendung als immunsuppressives oder entzündungshemmendes Mittel. Hiezu 4 Blatt Zeichnungen 26