CH677926A5 - - Google Patents

Description

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Beschreibung

Die Erfindung bezieht sich auf neue pharmazeutische Zusammensetzungen, die Ciclosporin als Wirkstoff enthalten.

Ciclosporin, das auch Cyclosporin A genannt wird, ist ein bekannter fungaler Metabolit mit wertvollen pharmazeutischen Eigenschaften. Ciclosporin ist ein cyclisches poiy-N-methyliertes Undecapeptid der Formel

~MeBmt-ceAbu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-j 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

worin -MeBmt- für einen N-Methyl-(4R)-4-but-2E-en-1 -yl-4 methyl-(L)threonylrest steht.

In festem Zustand kommt Ciclosporin sowohl in amorpher Form als auch in kristalliner Form vor. Als kristalline Formen sind sowohl eine tetragonale Modifikation als auch eine orthorhombische Modifikation bekannt.

Die tetragonale Modifikation (P4i), die hierin der Einfachheit halber auch als CY-A/X-I bezeichnet wird, wird zusammen mit Verfahren zu ihrer Herstellung beispielsweise in AT-A 353 961 beschrieben. CY-A/X-I hat ein Kristallgitter mit a=b= 13,8 x 10-10 m und c = 41,2 x 10-1o m, weist ein Volumen pro Asymmetrieeinheit von 1974 x 10~30 m3 auf, verfügt über einen Schmelzpunkt von etwa 140 bis 150°O und enthält etwa 2 Moleküle H2O pro Molekül Ciclosporin.

Eine erste orthorhombische Modifikation (P2i2i2i) lässt sich durch Kristallisation aus Diisopropyl-ether erhalten, und hierzu wird auf die Abhandlung von R. Wenger mit dem Titel «Total synthesis -change in molecular structure - biological effect: Ciclosporin as example» in Sandorama 1984/111 hingewiesen. Bei dieser besonderen Abhandlung handelt es sich um ein Solvat von Ciclosporin und Diiso-propylether (Verhältnis etwa 1 zu 2) mit einem Kristallgitter von a= 12,5 x 1(H° m 22,9 x 10-1° m und c = 28,4 x tO-10 m, einem Volumen pro Asymetrieeinheit von 2027 x 10-30 m3 und einem Schmelzpunkt von etwa 150°C. Orthorhombische Ciclosporin-Solvat-Kristalle lassen sich durch Umkristallisation übersättigter Lösungen von Ciclosporin in einem geeigneten Lösungsmittelmedium während einer längeren Zeitdauer erhalten. Die von Wenger hergestellte Modifikation von orthorhombischem Ciclosporin/Dilsopro-pylether-Solvat lässt sich daher erhalten, indem eine konzentrierte Lösung von Ciclosporin in Methylenchlorid (in welchem Ciclosporin ziemlich leicht löslich ist) zu Diisopropylether gegeben wird (in welchem Ciclosporin verhältnismässig schlecht löslich ist) und das Methylenchlorid dann von dieser Lösung verdampft wird. Durch Stehenlassen des von Methylenchlorid befreiten Dilsopropylethers während einer Zeitdauer von etwa 7 Tagen bei Umgebungstemperatur kommt es dann zur Kristallisation. Die dabei gebildeten orthorhombischen Kristallformen, welche die dabei erhaltenen Solvate von Ciclosporin enthalten, werden hierin der Einfachheit halber auch als CY-A/X-II bezeichnet.

Es wurde nun eine weitere orthorhombische Modifikation (P2i2i2i) gefunden, die dadurch gekennzeichnet ist, dass in ihr keine oder praktisch keine Lösungsmittelkomponente vorhanden ist, so dass sie praktisch oder im wesentlichen aus freiem Ciclosporin besteht.

Die Abmessungen des Kristallgitters dieser lösungsmittelfreien oder kein Solvat darstellenden orthorhombischen Modifikation von Ciclosporin sind a = 12,7 x 10~io m, b = 15,7 x 10_1° m und c = 36,3 x 10-10 mi und diese Modifikation weist ein Volumen pro Asymmetrieeinheit von 1804 x 10-30 m3 auf.

Der Schmelzpunkt dieser Kristallform bewegt sich in der Grössenordnung von etwa 180 bis etwa 190°C und bis hinauf zu etwa 195°C, und hängt beispielsweise vom Reinheitsgrad und Ausgangsmaterial ab, wie dies den später folgenden Beispielen 1 und 2 zu entnehmen ist, in denen Verfahren zur Herstellung dieser orthorhombischen Modifikation von Ciclosporin beschrieben werden. Ciclosporin in Form dieser orthorhombischen Kristalle, die kein Solvat darstellen und somit lösungsmittelfrei sind, wird hierin der Einfachheit halber auch als CY-A/X-I II bezeichnet. Weitere charakteristische Daten (Röntgenbeugungswerte in Pulverform) für CY-A/X-III gehen aus der später folgenden Tabelle Iii hervor, und dort sind auch die entsprechenden Daten für die Modifikationen von Ciclosporin mit den Bezeichnungen CY-A/X-I und CY-A/X-II angegeben.

Erfindungsgemäss wurde nun überraschenderweise erkannt, dass sich orthorhombische kristalline Formen von Ciclosporin, wie CY-A/X-Il und vor allem CY-A/X-III, besonders gut zur Herstellung gale-nischer Formulierungen der verschiedensten Art von Ciclosporin eignen.

Hierbei wurde vor allem erkannt, dass sich unter Verwendung solcher Kristallmodifikationen galenl-sche Formulierungen herstellen lassen, die Ciclosporin in stabiler und feinteiliger Form enthalten und/oder die über eine bessere Stabilität verfügen oder günstigere Freisetzungscharakteristiken aufweisen. Hierdurch wird der Weg zur Herstellung neuer und besserer Freigabesysteme für den Wirkstoff Ciclosporin eröffnet, durch die sich dieser Wirkstoff beispielsweise verlängert oder verzögert freisetzen lässt und/oder durch die sich Krankheiten oder Zustände behandeln lassen, deren therapeutische Behandlung mit Ciclosporin bisher nicht möglich war oder für welche sich eine herkömmliche thera2

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peutische Behandlung mit Ciclosporin zwangsläufig nicht besonders eignete. Insbesondere wurde nun erkannt dass sich durch Verwendung derartiger Kristallmodifikationen in beispielsweise der erwähnten feinteiligen Form galenische Formen herstellen lassen, die sich für eine topische oder dermale Anwendung oder für eine topische ophthalmische Anwendung eignen, um hiermit beispielsweise Erkrankungen oder Zustände der Haut oder Augen der oben beschriebenen Art zu behandeln, wie insbesondere Psoriasis, atopische Dermatitis, Kontaktdermatitis, okulare Symptome der Behcet-Krankheit, Uveitis und Keratokonjunktivitis sicca. Die Anwendung solcher Kristaiimodifikationen ermöglicht auch die Herstellung injizierbarer Formen von Ciclosporin mit verlängerter oder verschobener Freisetzungscharakteristik, so dass sich diese Formen vor allem auch zur Behandlung von Krankheiten oder Zuständen verwenden lassen, bei denen die notwendige Häufigkeit der Verabreichung sonst ein Hindernis ist, wie beispielsweise zur Behandlung von Arthritis und ähnlicher Gelenkkrankheiten durch intraartikuläre Injektion oder für die Behandlung von Psoriasis oder ähnlicher Hautkrankheiten durch intraläsionale Injektion.

Für solche Anwendungszwecke haben sich orthorhombische Kristallformen, und insbesondere CY-A/X-III, als inhärent viel besser geeignet erwiesen als andere verfügbare Formen, wie insbesondere amorphes Ciclosporin oder CY-A/X-I, und zwar vor allem infolge der besonderen physikalisch-chemischen Eigenschaften, wie der Stabilität, der Freigabecharakteristiken, nämlich der Freisetzung von Ciclosporin aus dem Kristallgitter, und der besonderen Ausgewogenheit dieser Kristallformen in Bezug auf die zur Herstellung der galenischen Formulierungen notwendigen Massnahmen. Bei CY-A/X-III handelt es sich um eine neue und bevorzugte orthorhombische Kristallform, die erfindungsgemäss zu galenischen und/oder therapeutischen Zwecken angewandt wird.

Eine erste Ausführungsform der Erfindung ist daher A CY-A/X-lil, nämlich Ciclosporin in einer nichtsolvatisierten orthorhombischen Kristallform, und zwar vor allem

A1 CY-A/X-III mit einem Kristallgitter oder mit sonstigen physikalischen Eigenschaften der praktisch oben definierten Art und/oder

A2 CY-A/X-III mit einem Röntgenbeugungsspektrum in Pulverform der praktisch in Tabelle III angegebenen Art

Gegenstand der Erfindung ist ferner auch

B ein Verfahren zur Herstellung von CY-A/X-III durch Kristallisafion von Ciclosporin aus einem CY-A/X-lll enthaltenden Medium und Gewinnung des so erhaltenen CY-A/X-III.

Als geeignete Medien, die CY-A/X-III enthalten, lassen sich beim obigen Verfahren vor allem Lösungsmittelmedien für Ciclosporin verwenden, die Lösungsmittelkomponenten mit höherem Molekulargewicht enthalten, welche beispielsweise ein Molekulargewicht von über 200 haben. Besonders eignen sich als Medien höhermolekulare Ether, insbesondere polymere Ether, beispielsweise Polyalkylether, wie Polyethylenglykole und Polypropylenglykole. Beispiele von polymeren Ethern, die sich ais geeignet erwiesen haben, sind Polyethylenglykole und Polypropylenglykole mit beispielsweise einem Molekulargewicht von über 200, Glyzerinpolyethylenglykolester, wie Glyzerinpolyethylenglykolrizinoleate und Glyze-rinpolyethylenglykoloxystearate, wie sie beispielsweise unter den Warenzeichen Cremophor EL und Cremophor RH (siehe Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, 2. Auflage, Band 1, Seiten 257 und 258) erhältlich sind, Polyoxyethylensorbitanester, wie sie beispielsweise unter dem Warenzeichen Tween (siehe Fiedler, Band 2, Seiten 972 bis 975) erhältlich sind, Polyoxyethylenester, wie Polyoxyethylenstearinsäure-ester, wie sie beispielsweise unter dem Warenzeichen Myrj (siehe Fiedler, Band 2, Seite 636) erhältlich sind, und Umesterungsprodukte aus natürlichen Öltriglyzeriden und Polyalkylenpolyolen unter Ein-schluss der Umesterungsprodukte von Maisöl, Kernöl, Mandelöl, Nussmahlöl, Olivenöl, Palmöl und Mischungen hiervon mit Polyethylenglykolen, insbesondere Polyethylenglykolen mit einem Molekulargewicht von 200 bis 800, wie sie beispielsweise unter dem Warenzeichen Labrafil (siehe Fiedler, Seite 539) erhältlich sind. Besonders geeignete Medien umfassen Polyethylenglykole mit einem Molekulargewicht von etwa 200 bis etwa 600, insbesondere von etwa 300 bis etwa 400.

Die CY-A/X-III enthaltenden Medien können zusätzlich auch noch eine oder mehrere andere Komponenten enthalten, beispielsweise niedermolekulare Alkohole und/oder Wasser, welche als Mittel zur Abwandlung der Lösungsmittei/Kristallisations-Eigenschaften dienen. Als besonders geeignet hat sich ein CY-A/X-III enthaltendes Medium erwiesen, das etwa 0,5 Volumenteile Ethanol, etwa 8,0 Volumenteile Polyethylenglykol (300) und etwa 1,0 Volumenteile Wasser enthält.

Beim erfindungsgemässen Verfahren wird zuerst Ciclosporin beispielsweise in amorpher oder tetra-gonaler Form im ausgewählten und CY-A/X-III enthaltenden Medium bei erhöhter Temperatur gelöst. Die Lösungstemperatur schwankt natürlich in Abhängigkeit vom jeweils gewählten Medium, und sie liegt allgemein bei über 40°C und insbesondere bei über 50°C. Im Falle von Medien auf Basis von Polyethylenglykolen liegt die Lösungstemperatur im allgemeinen bei über 70°C und beispielsweise zwischen etwa 75 und 130°C. Die erhaltene Lösung enthält zweckmässigerweise über 5 Prozent, vorzugsweise über 10 Prozent, beispielsweise bis zu etwa 40 bis 60 Prozent, und vorzugsweise bis zu einem Maximum von 20 Gewichtsprozent Ciclosporin, bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung. Hierauf lässt man die Kristallisation von Ciclosporin unter Abkühlung während einer geeigneten und relativ langen Zeitdauer, die beispielsweise in der Grössenordnung von 10 bis 35 Minuten oder darüber liegt, und zwar je nach dem gewünschten Kristallwachstum, ablaufen,

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Gewünschtenfails können auch Kernbildungsverfahren eingeleitet werden, wie eine Beschallung oder Animpfung. Bei Verwendung von kristallhaltigen Medien auf Basis von Ethanol, Polyethylenglykol und Wasser, wie sie oben beschrieben worden sind, lässt sich eine Kernbildung bei Temperaturen von etwa 60 bis 90°C, beispielsweise von 65 bis 85°C, durch Anwendung einer Schallvibration von etwa 20 000 Schwingungen pro Sekunde einleiten. Durch Fortführung dieser Beschallung während des Verlaufes der Kristallisation ergeben sich, wie das spätere Beispiel 2 zeigt, Mikrokristalle mit sehr feiner und verhältnismässig konstanter Teilchengrösse.

Das Ausmass des Kristallwachstums und die Grösse der erhaltenen Kristalle sind natürlich abhängig vom jeweils gewählten Medium und den Bedingungen, unter denen die Kristallisation durchgeführt wird, wie der Frage, ob überhaupt unter Beschallung gearbeitet wird und wenn ja, mit weicher Frequenz. Für eine Anwendung nach dem vorliegenden Verfahren, beispielsweise für die Herstellung der später noch zu beschreibenden galenischen Formulierungen, wird CY-A/X-lll vorzugsweise in feinteiliger Form eingesetzt, beispielsweise in einer Form mit einer mittleren Teilchengrösse von unter 200 |im, wie von 0, 5 bis 200 jim. Weisen die ursprünglich erhaltenen Kristalle eine verhältnismässig grosse Teilchengrösse auf, dann lassen sich Zubereitungen mit der jeweils gewünschten Teilchengrösse natürlich durch übliche ZerWeinerungsverfahren erhalten, wie durch zerkleinern, mahlen, pulverisieren, mikronisieren und sonstige Zerkleinerungsverfahren. Die hierdurch erhaltenen teilchenförmigen Zubereitungen können für gewisse Anwendungszwecke völlig ausreichend sein, wie zur Herstellung topischer Zusammensetzungen für eine Anwendung auf der Haut, doch kann in manchen Fällen die Anwendung einer Zerkleinerungstechnik oder Mahltechnik nicht bevorzugt sein. Gründe hierfür sind, dass die durch solche Massnahmen erhaltenen Produkte gewöhnlich eine verhältnismässig breite Teilchengrössenverteilung aufweisen und infolge des Brechens der Kristalle über eine relativ grobe und scharfe Struktur verfügen. Ferner werden durch eine Zerkleinerung die physikalischen Eigenschaften der natürlichen Kristalloberfläche zerstört, und zudem sind solche Verfahren nur schwer und aufwendig unter den erforderlichen Bedingungen einer Sterilität durchführbar, wie man sie beispielsweise für die Herstellung galenischer Formulierungen zur intraartikulären Verabreichung braucht. Aus diesen Gründen wird das erfindungs-gemässe Verfahren gewöhnlich vorzugsweise so durchgeführt, dass sich Kristalle, beispielsweise Mikrokristalle, mit Abmessungen innerhalb des schliesslich gewünschten Teilchengrössenbereichs ergeben. Für die Herstellung von beispielsweise Zusammensetzungen zur intraartikulären oder sonstigen parenteralen Anwendung werden daher vorzugsweise teilchenförmige Zubereitungen von CY-A/X-IIt in nichtzerkleinertem mikrokristallinem Zustand verwendet (nämlich Mikrokristalle von CY-A/X-lll in na-tivem oder nichtzerbrochenem Zustand, welche keiner Zerkleinerung, Vermahlung, Mikronisierung oder sonstigen TeÜchengrössenverringerung unterzogen worden sind).

Zur Bildung von Mikrokristailen von CY-A/X-lll, die direkt in der oben beschriebenen Weise in nichtzerkleinertem Zustand verwendet werden können, wird das erfindungsgemässe Verfahren zweckmässigerweise unter Durchmischung, wie durch Rühren, beispielsweise bei einer Geschwindigkeit von 200 bis 300 Umdrehungen pro Minute, die während der Kristallisation auf beispielsweise 700 Umdrehungen pro Minute erhöht wird, und insbesondere unter Anwendung einer Ultraschallvibration, beispielsweise im Bereich von 10 000 bis 30 000 Schwingungen pro Sekunde, zweckmässigerweise in der Grössenordnung von etwa 20 000 Schwingungen pro Sekunde, durchgeführt.

Durch Veränderung des CY-A/X-III enthaltenden Mediums und Einstellung der Abkühigeschwindig-keit und des Ausmasses der Durchmischung während der unter Anwendung bekannter Techniken durchzuführenden und später beispielsmässig noch beschriebenen Umkristallisation lassen sich Mikrokristalle von CY-A/X-III mit unterschiedlicher mittlerer Teilchengrösse herstellen, beispielsweise mit Teilchen-grössen, wie sie oben bereits erwähnt worden sind oder wie sie im folgenden noch beschrieben werden, wo diese Kristalle bei den erwähnten erfindungsgemässen galenischen Formulierungen zur Anwendung gelangen.

Das erfindungsgemässe Kristallisationsverfahren wird, wie bereits erwähnt, zweckmässigerweise unter sterilen Bedingungen durchgeführt. Die erhaltenen Mikrokristalle von CY-A/X-lll können in üblicher Weise gereinigt werden, wie durch Spülen mit Gemischen aus Polyethylenglykol (300) und Wasser, welche diese beiden Komponenten beispielsweise in einem Verhältnis von 3 bis 4 ßewichtsteilen zu 1 Gewichtsteil enthalten, und Waschen mit warmem Wasser, wie dies in den Beispielen beschrieben wird. Das erhaltene CY-A/X-lll wird zweckmässigerweise in einer Form gewonnen, die kein oder praktisch kein Ciclosporin irgendeiner anderen Form enthält, und stellt somit vorzugsweise reines oder praktisch reines CY-A/X-III dar. Die erwähnte Stufe des Spülens trägt dazu bei, dass die Bildung von amorphem Ciclosporin verhindert wird.

Zur Erfindung gehört daher auch ein Ciclosporin, das sich nach irgendeiner der oben beschriebenen Massnahmen herstellen lässt, und auch

A3 CY-A/X-lll der oben unter A bis A2 beschriebenen Art, das frei oder praktisch frei von Ciclosporin in irgendeiner anderen Form, wie frei oder praktisch frei von Ciclosporin in amorpher Form, wie in Form von CY-A/X-I oder von CY-A/X-ll, ist,

A4 CY-A/X-lll der oben unter A bis A3 beschriebenen Art, in reiner oder praktisch reiner Form, . As CY-A/X-III der oben unter A bis A4 beschriebenen Art, in feinteiliger Form, das beispielsweise Teil-chengrösseneigenschaften der oben beschriebenen Art oder der im folgenden noch zu beschreibenden Art aufweist, wie sie den CY-A/X-lll enthaltenden galenischen Formen zu entnehmen sind,

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A6 CY-A/X-III der oben unter A bis A5 beschriebenen Art, das vorwiegend oder vollständig oder praktisch vollständig aus nichtzerkieinertem Kristallmaterial besteht, beispielsweise aus CY-A/X-III der oben unter A5 beschriebenen Art, wo die Komponententeilchen vorwiegend oder vollständig oder praktisch vollständig aus nichtzerkleinerten Mikrokristallen bestehen, und

A7 CY-A/X-III der oben unter A bis A6 beschriebenen Art, in sterilem oder praktisch sterilem Zustand, beispielsweise in einem für eine pharmazeutische Anwendung geeigneten Zustand, insbesondere einem zur parenteralen Anwendung geeigneten Zustand, beispielsweise zur Verabreichung durch parenterale Injektion oder durch intraartikuläre Injektion.

Weiter gehört zur Erfindung auch C eine pharmazeutische Zusammensetzung, die a) Ciclosporin in orthorhombischer Kristallform als Wirkstoff zusammen mit b) einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger hierfür enthält.

Das Ciclosporin kann in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen in irgendeiner geeigneten orthorhombischen Kristallform vorhanden sein, wie in Form von CY-A/X-II oder CY-A/X-III. Im allgemeinen ist die Venwendung von CY-A/X-II wegen dessen physikalisch-chemischen Eigenschaften jedoch weniger bevorzugt, da sich diese Kristallform nicht so gut zur Herstellung pharmazeutischer Produkte auf Basis von Ciclosporin eignet. Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen enthalten daher Ciclosporin insbesondere in Form von CY-A/X-III, nämlich ein Ciclosporin der oben unter A bis A7 angegebenen Art.

Das Ciclosporin ist in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen zwar in fester (kristalliner) Form vorhanden, doch können die Zusammensetzungen selbst irgendeine geeignete pharmazeutische Form darstellen. Zu erfindungsgemässen Zusammensetzungen gehören daher feste Formen, wie Kapseln, Tabletten, Dragees, Pulver und Granulate, halbfeste Formen, wie Salben, Gele, Cremes und Pasten, und auch flüssige Formen, welche die jeweilige Ciclosporinkomponente in feinteiliger Form (beispielsweise in mikronisierter oder mikroteiliger Form) in einem flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger, in welchem die jeweilige Kristallform erhalten bleibt, suspendiert oder dispergiert enthalten.

Zu erfindungsgemässen Zusammensetzungen gehören sowohl Systeme, die Ciclosporin als einzelne Phase oder Anordnung enthalten, wie einfache Cremes, Gele, Salben und sonstige Formen der oben beschriebenen Art, oder einfache einteilige Kapseln oder Ampullen, beispielsweise Hartgelatinekapseln, Weichgelatinekapseln oder Ampullen zur Injektion, und ferner auch Systeme, welche Ciclosporin in Form mehrerer Phasen oder Anordnungen enthalten. Die Erfindung umfasst daher Zusammensetzungen, die eine Ciclosporin enthaltende Phase oder Anordnung zusammen mit einer oder mehreren nicht Ciclosporin enthaltenden Phasen oder Anordnungen enthalten, wie mit Überzugsphasen, Trägerphasen, Retardphasen oder Plazebophasen, oder mit Phasen oder Anordnungen, die sonstige Wirkstoffe oder Hilfsstoffe enthalten. Zur Erfindung gehören daher beispielsweise beschichtete Tabletten mit einem Kern aus Ciclosporin in orthorhombischer Kristallform, der beispielsweise von anderen nicht Ciclosporin enthaltenden Beschichtungsphasen oder dergleichen umgeben ist, Manteltabletten mit einem Ciclosporin in orthorhombischer Kristallform enthaltenden Kern oder Mantel und einem nicht Ciclosporin enthaltenden Mantel oder Kern, Mischgranulate aus einer ersten Granulatphase von Ciclosporin in orthorhombischer Kristallform und einer zweiten kein Ciclosporin enthaltenden Granulatphase, sowie Spalttabletten mit zwei oder mehreren Abschnitten, welche beispielsweise durch eine Innenwand getrennt sind, wobei ein Abschnitt Ciclosporin in orthorhombischer Kristallform enthält und der andere kein Ciclosporin enthält. Weitere Möglichkeiten und Abwandlungen solcher pharmazeutischer Formen liegen im Rahmen des üblichen fachmännischen Könnens.

Das Ciclosporin ist in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen vorzugsweise vorwiegend oder insbesondere vollständig oder praktisch vollständig in orthorhombischer Kristallform vorhanden, beispielsweise in Form von CY-A/X-lll.

Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen enthalten zweckmässigerweise wenigstens eine Phase oder einen Abschnitt aus Ciclosporin in orthorhombischer Kristallform, beispielsweise in Form von CY-A/X-III, worin diese Kristallform gleichförmig verteilt oder verteilbar ist. Zu solchen Systemen gehören beispielsweise homogene Cremes, Salben, Gele und dergleichen und auch flüssige Systeme, in denen das vorhandene kristalline Ciclosporin homogen verteilt oder leicht homogen verteilbar ist, beispielsweise durch Schütteln von Hand.

Zu erfindungsgemässen Zusammensetzungen gehören pharmazeutische Formen, die sich topisch, wie durch dermale oder topische ophthalmische Verabreichung, parenteral, wie durch Infusion oder Injektion unter Einschluss einer subkutanen oder intramuskulären Injektion und insbesondere einer intralä-sionalen oder intraartikulären Injektion, verabreichen lassen und auch pharmazeutische Formen, welche enterai verabreicht werden können, wie Suppositorien, Pessare und dergleichen und orale Dosierungsformen. Enterale Formen, wie orale Dosierungsformen, sind im allgemeinen jedoch weniger bevorzugt.

In den erfindungsgemässen Zusammensetzungen ist das orthorhombische kristalline Ciclosporin, wie CY-A/X-lll, vorzugsweise in feinteiliger Form vorhanden, wie in mikronisierter, mikroteiliger oder nicht-zerkleinerter mikrokristallisierter Form der oben beschriebenen Art. Die jeweilige Teilchengrösse ist natürlich abhängig von der jeweiligen Art der Zusammensetzung, dem jeweils beabsichtigten Verwendungs5

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zweck und der Art und Weise der Anwendung sowie der gewünschten Wirkung. Im allgemeinen liegt die mittlere Teilchengrösse des jeweiligen orthorhombischen kristallinen Ciclosporins jedoch grössenord-nungsmässig im Bereich von 0,5 bis 200 um. Besondere Teilchengrössenbereiche, wie sie beispielsweise zur Hersteilung oraler, topischer oder injizierbarer pharmazeutischer Formen angewandt werden, werden im folgenden weiter beschrieben.

Topische Formen, beispielsweise für eine dermale oder topische ophthalmische Verabreichung, wie zur Behandlung von Psoriasis oder atopischer Dermatose oder von Erkrankungen oder Zuständen der Augen, bei denen eine therapeutische Behandlung mit einem Immunsuppressivum notwendig ist, wie von Uveitis, Konjunktivitis unter Einschluss von Keratokonjunktivitis sicca oder vernaler Keratokonjunkti-vitis oder bei einem Komeatransplantat.

Gele, Cremes, Salben und dergleichen für eine topische oder dermale Verabreichung können nach jeder hierzu üblichen Technik hergestellt werden, indem Ciclosporin in orthorhombischer Kristallform mit einer geeigneten fliessfahigen Grundlage, beispielsweise einem wässrlgen Gel, wie einem wässrigen Gei auf Basis eines Celluloseethers, unter Zusatz geeigneter Tenside, Verdickungsmittel und dergleichen unter Einschluss von beispielsweise einem Aerosi! vermischt wird.

Die Ciclosporinkomponente ist darin vorzugsweise in feinteiliger Form vorhanden, beispielsweise in einer Form mit einer mittleren Teilchengrösse von 0,5 bis 200 um. Die Ciclosporinkomponente hat vorzugsweise eine mittlere Teilchengrösse von unter 60 bis 80 um, bevorzugter von unter 40 um, noch stärker bevorzugt von unter 30 um und insbesondere von unter 20 um. Zweckmässigerweise haben die Teilchen eine möglichst enge Teilchengrössenverteilung. Vorzugsweise haben praktisch alle vorhandenen Teilchen eine Teilchengrösse von weniger als 60 bis 80 um.

Zu erfindungsgemässen Zusammensetzungen für eine topische ophthalmische Anwendung, wie eine Anwendung auf die Augen, gehören beispielsweise geeignete verdickte Suspensionen oder Dispersionen in Form von viskosen Augentropfen oder von Cremes oder Gelen für eine okulare Anwendung. Bei Zusammensetzungen zur Behandlung der Augen hat das vorhandene kristalline Ciclosporin zweck-mässigerweise eine mittlere Teilchengrösse von unter 25 um- Vorzugsweise haben praktisch alle vorhandenen Teilchen eine Grösse von unter 25 um. Die mittlere Teilchengrösse für Augentropfen liegt zweckmässigerweise im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 20 um und vorzugsweise von etwa 0,5 bis etwa 10 um.

Das Trägersystem, das in pharmazeutischen Formen für eine dermale Anwendung oder in Zubereitungen für eine Anwendung bei den Augen verwendet wird, kann bezüglich seines Gehalts an hydrophilen und lipophilen Bestandteilen schwanken, und dies richtet sich beispielsweise nach der jeweiligen Oberfläche, auf welche die Zusammensetzung aufgebracht werden soll, wie nach den Eigenschaften der jeweils — zu behandelnden Hautfläche.

Zusammensetzungen für eine topische und insbesondere eine dermale Anwendung enthalten zweckmässigerweise ein Trägermedium, in welchem der Wirkstoff (Ciclosporinkomponente) nur schwach löslich ist. Die Löslichkeit der Ciclosporinkomponente, wie von CY-A/X-III, in solchen Zusammensetzungen liegt im allgemeinen bei unter 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise bei unter 1,0 Gewichtsprozent, bevorzugter bei unter 0,1 Gewichtsprozent und insbesondere bei unter 0,001 Gewichtsprozent.

Zu geeigneten Trägermedien gehören hydrophile und mit Wasser mischbare Träger und auch hydrophobe Träger,

Die hydrophilen und mit Wasser mischbaren Träger haben zweckmässigerweise eine verhältnismässig niedrige Flüchtigkeit. Zu Beispielen für geeignete Trägerkomponenten, welche dieser Klasse angehören, gehören flüssige Polyalkylenglykole, Propylenglykol, Glyzerin und Ethylenglykol. Zu geeigneten Polyal-kylenglykolen gehören vor allem flüssige Polyethylenglykole mit einem mittleren Molekulargewicht von beispielsweise bis zu etwa 600, wobei Polyethylenglykole mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 250 bis 450 und insbesondere von etwa 300 bevorzugt sind.

Typische erfindungsgemässe Zusammensetzungen, die beispielsweise topisch angewandt werden können, enthalten

C1 a) ein Ciclosporin in orthorhombischer und vorzugsweise nichtsolvatisierter orthorhombischer Kristallform, wie CY-A/X-lll, beispielsweise der oben unter A bis A7 definierten Art,

b) einen hydrophilen und mit Wasser mischbaren Träger, beispielsweise der oben beschriebenen Art, und gegebenenfalls c) Wasser in pharmazeutischer Reinheit.

Die Komponente a) ist im allgemeinen in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 30 Prozent, insbesondere in einer Menge von etwa 0,5 oder 1,0 bis 20 Prozent, beispielsweise in Mengen von etwa 1,0, 2,0, 5,0 oder 10,0 Prozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung vorhanden. Die Komponenten b) und c) sind im allgemeinen in einem Verhältnis von 1 zu 0 bis 1 zu 20 Gewichtsteilen zugegen. Das Verhältnis der Komponenten b) und c) beträgt vorzugsweise 1 zu 0,5 bis 1 zu 5 Gewichtsteile, beispielsweise 1 zu 1 bis 1 zu 3 Gewichtsteile und macht insbesondere 1 zu 1,5 bis 1 zu 2,5 Gewichtsteile aus.

Zweckmässigerweise enthalten solche Zusammensetzungen auch noch d) ein oberflächenaktives Mittel.

Die Komponenten d) sind, falls vorhanden, in einer Menge von bis zu maximal 30 Prozent und vor6

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zugsweise maximal 15 Prozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, zugegen. Am günstigsten sind die Komponenten d) in einer Menge von etwa 0,5 bis etwa 10 Prozent, beispielsweise einer Menge von etwa 1,0 Prozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden.

Solche Zusammensetzungen enthalten zweckmässigerweise ferner auch e) ein Verdickungsmittel.

Die Komponenten e) sind, falls vorhanden, zweckmässigerweise in einer Menge von bis zu 20 Prozent und vorzugsweise bis zu 10 Prozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung zugegen. Zweckmässigerweise sind die Komponenten e) in einer Menge von etwa 0,5 bis etwa 15 Gewichtsprozent, beispielsweise von etwa 1,0 bis etwa 3,0 Prozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden. Ferner können solche Zusammensetzungen zweckmässigerweise auch noch antimikrobielle Mittel enthalten, wie Methylparaben, Propylparaben, Benzalkoniumchlorid oder Benzylalkohol, und diese Mittel sind dann beispielsweise in Mengen von 0,05 bis 0,5 Prozent, beispielsweise in einer Menge von 0,1 Prozent, oder im Falle von Benzylalkohol in Mengen von bis zu 2,0 Prozent, beispielsweise etwa 0,1 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden.

Zu anderen Trägermedien gehören hydrophobe Materialien, die beispielsweise die oben für den Wirkstoff beschriebenen Löslichkeitskriterien erfüllen.

Zu weiteren bevorzugten erfindungsgemässen Zusammensetzungen, die sich beispielsweise topisch anwenden lassen, gehören

C2 a) ein Ciclosporin in orthorhombischer und vorzugsweise nichtsolvatisierter orthorhombischer Kristallform, wie CY-A/X-lll, beispielsweise der oben unter A bis A7 definierten Art, und f) ein hydrophober Träger, beispielsweise der oben beschriebenen Art.

Die Menge der Komponente a) entspricht zweckmässigerweise der Menge, wie sie oben im Zusammenhang mit den unter C1 definierten Zusammensetzungen bereits beschrieben wurde.

Solche Zusammensetzungen können auch eine oder mehrere Komponenten der oben unter d) und e) beschriebenen Art und ferner auch eines oder mehrere der oben erwähnten antimikrobîellen Mittel enthalten.

Vor allem enthalten solche Zusammensetzungen zusätzlich eine oder mehrere der Komponenten d) in einer Menge von höchstens 30 Prozent und vorzugsweise höchstens 20 Prozent, und zwar zweckmässigerweise in einer Menge von etwa 1 bis etwa 15 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.

Zusammensetzungen auf Basis hydrophober Mittel der oben unter C2 beschriebenen Art, die als Komponente d) ein Emulgierungsmittel enthalten, können durch weitere Zugabe von Wasser auch in Form von Cremes oder Emulsionen hergestellt werden. Die erhaltenen Cremes oder Emulsionen können entweder dem Typ Öl-in-Wasser oder Wasser-in-ÖI angehören. Die in solchen Zusammensetzungen vorhandene Wassermenge kann daher beispielsweise 5 bis 80 Prozent, zweckmässigerweise 20 bis 70 Prozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, ausmachen.

Die Mengen an Komponenten e) und an eventuell vorhandenem antimikrobiellem Mittel entsprechen oder ähneln den Mengen, wie sie oben bereits im Zusammenhang mit den erfindungsgemässen Zusammensetzungen C1 angegeben worden sind.

Die Menge der jeweils angewandten topischen Form ist natürlich abhängig von der Wirkstoffkonzentration der Zusammensetzung, dem zu behandelnden Zustand und der gewünschten Wirkung und im Falle einer dermalen Anwendung auch von der zu bedeckenden Fläche. Bei Zusammensetzungen für eine dermale Anwendung, wie zur Behandlung von Psoriasis oder atopischer Dermatose, werden im allgemeinen Mengen angewandt, die eine Ciclosporindosis in der Grössenordnung von etwa 0,1 bis etwa 5 mg pro cm2, beispielsweise von etwa 0,5 mg pro cm2, bei einer beispielsweise zweimal täglichen Anwendung an der gewünschten Stelle ergeben. Ophthalmische Zubereitungen mit einem Ciclosporingehalt von etwa 0,1 bis etwa 10 Gewichtsprozent, beispielsweise von 1,0 oder 2,0 Gewichtsprozent, werden beispielsweise in Tropfenform auf jedes Auge ein- bis dreimal täglich angewandt.

Injizierbare pharmazeutische Formen, beispielsweise zur subkutanen, intramuskulären oder sonstigen parenteralen Injektion, insbesondere unter Einschluss einer intraartikulären Injektion, welche sich beispielsweise zur Behandlung arthritischer Krankheiten eignen, wie rheumatoider Arthritis, oder zur intra-läsionalen Injektion, beispielsweise zur Behandlung von Psoriasis.

Dispersionen, Suspensionen, Emulsionen und ähnliche, für eine Injektion geeignete Zusammensetzungen können ebenfalls in bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Dispergierung, Suspendierung oder sonstiger Verteilung von Ciclosporin in feinteiliger orthorhombischer Kristallform in einem geeigneten flüssigen Trägermedium unter Zusatz geeigneter Emulgierungsmittel, oberflächenaktiver Mittel, Stabilisatoren, Flockungsmitteln und dergleichen. Die Ciclosporinkomponente in solchen Zusammensetzungen hat vorzugsweise eine mittlere Teilchengrösse von unter 100 (im, insbesondere von unter 50 um und vor allem von unter 20 um. Die geeigneten mittleren Teilchengrössen reichen von etwa 0,1 um oder etwa 0,5 um bis hinauf zu den angegebenen Maximalwerten von 20 um, 50 um oder 100 um.

Möchte man mit injizierbaren Formen, wie sie durch subkutane oder intramuskuläre Injektion verabreicht werden, beispielsweise eine Depotwirkung erzielen, dann können auch Teilchen mit grösserer Teilchengrösse verwendet werden. Werden solche Formen dagegen durch intraläsionale Anwendung oder

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insbesondere durch intraartikuläre Injektion verabreicht, dann ist allerdings die Anwendung feinteilige-rer Zubereitungen angezeigt. Hierzu soll die Ciclosporinkomponente dann zweckmässigerweise eine mittlere Teilchengrösse von etwa 0,1 um oder etwa 0,5 um bis zu etwa 20 um, beispielsweise von etwa 5 um bis 15 um, haben.

Zur Erzielung einer Stabilität der Teilchen in injizierbaren Formen, beispielsweise zur Vermeidung einer Erhöhung des Ausmasses an grösseren kristallinen Teilchen auf Kosten kleinerer Teilchen, sollen die Teilchen vorzugsweise eine möglichst gleiche Grösse aufweisen. Die Abweichung zwischen der maximalen und der minimalen Teilchengrösse soll zweckmässigerweise nicht mehr als etwa 50 um und vorzugsweise nicht mehr als etwa 20 um betragen.

Die gewünschte Teilchengrösse lässt sich zwar durch geeignete Zerkleinerungsverfahren, wie durch Mikronisierung, erreichen, doch ist im allgemeinen die Anwendung nichtzerkleinerter Mikrokristalle, wie von Kristallen, die bis zur erwähnten und gewünschten Teilchengrösse gewachsen sind, bevorzugt, um eine Teilchengrössenänderung minimal zu halten, die Anwesenheit fragmentierter Teilchen zu vermeiden, eine Veränderung der Kristalloberfläche zu verhindern, wie beispielsweise die Benetzbarkeitseigenschaften beizubehalten, und die erforderlichen Sterilitätsbedingungen leichter zu erfüllen.

Injizierbare erfindungsgemässe Zusammensetzungen enthalten daher C3 a) ein Ciclosporin in feinteiliger orthorhombischer und vorzugsweise nichtsolvatisierter orthorhombischer Kristallform, wie CY-A/X-lll, der oben unter A bis A7 definierten Art, und insbesondere der oben unter A6 und A7 definierten Art, das verteilt oder verteilbar ist in b) einem injizierbaren Trägermedium.

Zu geeigneten Trägermedien gehören insbesondere Wasser mit pharmazeutischer Reinheit.

Ferner enthalten die obigen Zusammensetzungen C3 zweckmässigerweise auch noch g) ein als Dispergierungsmittel oder Emulgierungsmittel dienendes oberflächenaktives Mittel und/oder ein Flockungsmittel, das eine Verteilung der Teilchen durch die Trägerphase unterstützt oder aufrechterhält.

Zur Beibehaltung der Teilchengrössenverteilung wird zweckmässigerweise auch ein Stabilisierungsmittel mitverwendet. Zu hierfür geeigneten Stabilisierungsmitteln gehören Gelatinen und modifizierte Gelatinen, wie die unter den Warenzeichen Gelafundin und Haemaccel erhältlichen Plasmastreckmittel, oder in kaltem Wasser lösliche Gelatinen hochgereinigter Kollagenhydrolysate.

Zusammensetzungen gemäss C3 können auch eines oder mehrere antimikrobielle Mittel beispielsweise der oben beschriebenen Art und auch Peptisierungsmittel, wie Bernsteinsäure oder Zitronensäure, enthalten.

Die Zusammensetzungen C3 enthalten die Komponenten a) zu b) zweckmässigerweise "m einem Verhältnis von etwa 1 zu 10 bis etwa 1 zu 1000, vorzugsweise von etwa 1 zu 50 bis etwa 1 zu 200, und beispielsweise von etwa 1 zu 100 Gewichtsteilen.

Um die Teilchenstabilität nicht zu sehr zu stören, sind die der Komponente g) entsprechenden oberflächenaktiven Mittel vorzugsweise nur in geringer Konzentration, beispielsweise in einer Konzentration von 0,1 bis 2,0 Gewichtsprozent, zweckmässigerweise in einer Konzentration von etwa 1 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht der Komponente a), vorhanden. Bei Anwesenheit eines Flockungsmittels liegt das Verhältnis von Flockungsmittel zur Komponente a) zweckmässigerweise in der Grössenord-nung von 1,3 bis 1 zu 6 Gewichtsteilen und entspricht beispielsweise etwa 1 zu 5 Gewichtsteilen. Bei Gegenwart eines Stabilisierungsmittels macht das Verhältnis der Komponente a) zum Stabilisierungsmittel zweckmässigerweise etwa 1 zu 5 bis 1 zu 30 Gewichtsteile und vorzugsweise 1 zu 10 bis 1 zu 30 Gewichtsteile aus, und es beträgt beispielsweise 1 zu 20 Gewichtsteile. Bei Anwesenheit eines Peptisierungsmit-tels liegt das Verhältnis von Peptisierungsmittel zur Komponente a) zweckmässigerweise in der Grös-senordnung von 1 zu 1 bis 1 zu 15 Gewichtsteilen, und beträgt beispielsweise etwa 1 zu 10 Gewichtsteile.

Die Menge an Ciclosporin, welche in erfindungsgemässen Einheitsdosierungsformen zur Injektion vorhanden ist, schwankt natürlich in Abhängigkeit von beispielsweise dem zu behandelnden Zustand, der Stelle der Injektion und der gewünschten Wirkung, beispielsweise ob man eine Depotwirkung oder eine verhältnismässig rasche Freigabe in das umgebende Gewebe haben möchte. Geeignete Einheitsdosierungsformen enthalten etwa 10 bis 500 mg Ciclosporin und insbesondere etwa 20 bis 100 mg Ciclosporin pro Dosierung.

Zu erfindungsgemässen Einheitsdosierungsformen gehören selbstverständlich auch komplexere Systeme, wie Doppelkammerspritzen oder Spritzbatterien, bei denen sich das feinteilige Ciclosporin zusammen mit anderen geeigneten Komponenten, wie einem Stabilisator oder einem antimikrobiellen Mittel, in einer ersten Kammer befindet, und das Trägermedium in einer zweiten Kammer vorhanden ist, wobei die in den beiden Kammern vorhandenen Komponenten beispielsweise durch Betätigung des Kolbens der Spritze miteinander vermischt werden. Solche Doppelkammerspritzen sind in der Technik bekannt, und Einheitsdosierungsformen auf deren Basis gehören ebenfalls zur Erfindung.

Orale Dosierungsformen, beispielsweise für die Behandlung von Autoimmunkrankheiten und sonstigen Krankheiten und Zuständen der oben beschriebenen Art, wie zur Verhinderung einer Transplantatab-stossung.

Orale Dosierungsformen sind zwar, wie oben bereits erwähnt, allgemein weniger interessant und somit

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weniger bevorzugt, doch gehören solche Formen natürlich ebenfalls zur Erfindung. Erfindungsgemässe orale Dosierungsformen können unter Verwendung irgendwelcher bekannter Träger oder Trägermedien in üblicher Weise hergestellt werden. Flüssige oder halbfeste orale Dosierungsformen können beispielsweise in Ciclosporin in orthorhombischer Kristallform, wie CY-A/X-III, zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln oder Trägern enthalten, in denen die Kristallform selbst unlöslich oder praktisch unlöslich ist. Zu solchen Trägern und Verdünnungsmitteln gehören beispielsweise Umesterungsprodukte aus natürlichen Pflanzenöltriglyzeriden und Polyalkylenpolyolen der oben unter d1) beschriebenen Art, wie die unter dem Warenzeichen Labrafil vertriebenen Produkte, und auch Reaktionsprodukte aus natürlichem oder hydriertem Rizinusöl und Ethylenoxid der oben unter d2) beschriebenen Art, wie insbesondere die unter dem Warenzeichen Cremophor, wie Cremophor EL erhältlichen flüssigen Produkte.

Das Ciclosporin hat vorzugsweise eine feinteilige Form mit einer mittleren Teilchengrösse von beispielsweise 0,5 bis 200 um, beispielsweise von 0,5 bis 30 jim, vorzugsweise von weniger als 20 um, und insbesondere von 0,5 bis 10 um.

Aus Zwecken einer einfachen Verabreichbarkeit sind die oben erwähnten Zusammensetzungen zweckmässigerweise in Hartgelatinekapseln oder Weichgelatinekapseln abgefüllt.

Erfindungsgemässe Einheitsdosierungsformen, die für eine orale Verabreichung verwendet werden, enthalten zweckmässigerweise etwa 25 bis etwa 75 mg oder bis hinauf zu 200 mg, beispielsweise etwa 50 mg oder 100 mg Ciclosporin pro Einheitsdosierung. Solche Formen werden beispielsweise ein- bis viermal täglich verabreicht, damit sich im Serum des jeweiligen Patienten Ciclosporinkonzentrationen (beispielsweise durch einen Radioimmunversuch bestimmt) ergeben, die gleich oder vergleichbar zu den Konzentrationen sind, welche unter Anwendung einer herkömmlichen therapeutischen Behandlung mit Ciclosporin erreicht werden, beispielsweise durch Verabreichung der üblichen oralen Lösungen von Ciclosporin.

Die hierin beschriebenen und als Komponenten der erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen definierten Bestandteile sollen natürlich für die jeweils erforderliche pharmazeutische Anwendung geeignet sein, nämlich im Falle von Bestandteilen einer Zusammensetzung für eine orale Verabreichung pharmazeutisch annehmbar sein oder im Falle von Bestandteilen einer Zusammensetzung für eine topische Verabreichung topisch, nämlich dermal oder okular, anwendbar, annehmbar oder verträglich sein.

Weitere galenische Formen für eine Verabreichung durch zu den oben beschriebenen Wegen gleiche oder alternative Wege ergeben sich für den Fachmann von selbst.

Die verschiedenen Gesichtspunkte der Erfindung werden durch die folgenden Beispiele weiter beschrieben,

Beispiel 1

Herstellung von CY-A/X-III

a) Man löst 100 g Ciclosporin in amorpher Form unter Rühren in 400 g Polyethylenglykol 300 bei 50°C. Kurz nach Beendigung der Auflösung beginnt die Entwicklung von CY-A/X-lll. Die Lösung wird zur Kristallisation 24 bis 48 Stunden bei etwa 35 bis 40°C stehengelassen und dann unter kräftigem Rühren mit 1000 ml Wasser verdünnt. Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, zur Entfernung von restlichem Polyethylenglykol mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man CY-A/X-III in praktisch reiner Form erhält, das einen Schmelzpunkt von 195°C hat und eine Teilchengrösse von etwa 100 bis 200 um aufweist.

Analog zu obigem Verfahren lassen sich weitere Formen von CY-A/X-III herstellen, wozu anstelle von Polyethylenglykol 300 als Lösungsmittel jedoch die folgenden Materialien verwendet werden.

Lösungsmittel

Schmelzpunkt des erhaltenen CY-A/X-III in °C

b) Polyethylenglykol 300/

-

Cremophor RH 40

(Volumenverhältnis 1 zu 1)

c) Cremophor EL

190

d) Solutol HS15

188

e) Gelucir 44/14

180

f) Myrj 52

184

g) Tween 80

186

h) Cremophor RH 40

190

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Hierbeî ergeben sich jeweils Kristalle mit einer mittleren Teilchengrösse von etwa 50 bis etwa 20Q (im. Die bestimmte Gitterstruktur entspricht der oben bereits angegebenen Struktur. Die Röntgenbeugungs-daten entsprechen den in der später folgenden Tabelle III und Fig. IV angegebenen Werten.

Beispiel 2

Herstellung von CY-A/X-lll

Man löst 20 g Ciclosporin in Form von CY-A/X-1 in 60 ml Ethanol und engt die Lösung durch Destillation unter verringertem Druck bei einer Temperatur von über 60°C auf ein Sechstel ihres ursprünglichen Volumens ein. Unter Rühren bei einer Geschwindigkeit von 300 Umdrehungen pro Minute werden dann bei 50 bis 85°C langsam 160 ml Polyethylenglykol (Molekulargewicht 300) und 20 ml Wasser zugesetzt. Hierauf wird ein unter einer Leistung von 20 000 Schwingungen pro Sekunde arbeitender Ul-traschallvibrator/Ultraschallmischer in Betrieb genommen und hiermit während 3 bis 5 Minuten bei 65 bis 75°C eine Kernbildung eingeleitet. Die erhaltene Dispersion wird dann linear während 10 bis 20 Minuten unter weiterem Rühren bei 700 Umdrehungen pro Minute und weiterer Ultraschallbehandlung auf 40°C abgekühlt. Sodann wird das gebildete dicke pastenartige Gemisch filtriert, mit einem Gemisch aus 3 Volumenteilen Polyethylenglykol (Molekulargewicht 300) und 1 Volumenteil Wasser gespült, mit warmem Wasser (3Ö°G) gewaschen und unter Hochvakuum bei 50°C getrocknet, wodurch man CY-A/X-III in reiner Form mit einem Schmelzpunkt von 192°C und einer Teilchengrösse von 3 bis 15 Jim erhält. Dieses Material verfügt über die bereits erwähnte Gitterstruktur. Seine Röntgenbeugungswerte entsprechen den in der Tabelle III und der Fig. IV angegebenen Daten.

Durch eine Wiederholung der Versuche ergibt sich, dass die KristallgrÖsse eher durch die Kernbildungstemperatur und die Kristallwachstumsgeschwindigkeit beeinflusst wird als durch die Verfahrensdauer. Durch Einleitung der Kernbildung bei etwa 75°C und Fortführung der Kristallisation bei der gleichen Temperatur erhält man Kristalle mit einer mittleren Teilchengrösse von etwa 50 fim.

Beispiel 3

Herstellung einer galenischen Form für eine orale Verabreichung

3.1 In Gelatine eingekapselte Zubereitung l

Eine Suspension von 20 Gewichtsprozent CY-A/X-III, das nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhalten worden ist, in Gelucir 44/14 wird so lange in einer Kolloidmühle bei erhöhter Temperatur vermählen, bis das CY-A/X-III eine mittlere Teilchengrösse von etwa 0,5 bis 10 jim hat. Hierauf werden jeweils 250 mg der erhaltenen vermahlenen Suspension derart in Hartgelatinekapseln der Grösse 2 abgefüllt, dass diese jeweils 50 mg Ciclosporin (in Form von CY-A/X-III) als Wirkstoff enthalten.

3.2 In Gelatine eingekapselte Zubereitung II

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhaltenes CY-A/X-III wird so lange in einer Kolloidmühle vermählen, bis das CY-A/X-III eine mittlere Teilchengrösse in der Grössenordnung von 0,5 bis 20 um hat. Mengen von jeweils 50 mg werden dann gründlich mit 200 g Cremophor EL vermischt und so in Hartgelatine-kapseln der Grösse 2 abgefüllt, dass diese jeweils 50 mg Ciclosporin (in Form von CY-A/X-III) als Wirkstoff enthalten.

Beispiel 4

Herstellung galenischer Formen für eine topische Anwendung 4,1 Gelzubereitung l

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestelltes CY-A/X-III wird mit einer Luftstrahlmühle mikroni-siert. Das erhaltene mikronisierte Produkt mit einer maximalen Teilchengrösse von 60 bis 70 um und einer mittleren Teilchengrösse von 2 bis 10 (im wird derart mit den in der folgenden Tabelle angeführten Bestandteilen vereinigt und vermischt, dass sich ein wässriges Gel ergibt, das 10 Gewichtsprozent Ciclosporin (in Form von CY-A/X-III) enthält und für eine topische Anwendung, wie zur Behandlung von Psoriasis, geeignet ist.

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Bestandteile

Gewichtsprozent a) Ciclosporin

10,0

(mikronisiertes CY-A/X-lll)

b) Polyacrylsäure

0,5

(Carbopol 934 P)

c) Natriumhydroxidlösung (5%)

3,0

d) Methylparaben

0,07

e) Propylparaben

0,03

f) Wasser (pharmazeutisch rein)

auf 100,0%

4.2 Gelzubereituna II

Bestandteile Gewichtsprozent

Zusammenset- Zusammen-

zung A

setzung B

a)

Ciclosporin

(mikronisiertes CY-A/X-III)

10,0

1,0

b)

Polyethylenglykol 300

30,0

30,0

c)

Labrafil M 2130 CS

1,0

1,0

d)

Carbopol 934 P

1,0

1,0

e)

Natriumhydroxid (5%)

6,0

6,0

f)

Methylparaben

0,07

0,07

g)

Propylparaben

0,03

0,03

h)

Wasser (pharmazeutisch rein)

51,9

60,9

100,0%

100,0%

Die Herstellung von a) wird wie oben unter 4.1 beschrieben durchgeführt. Die Komponenten c), f) und g) werden in der Komponente b) unter Erwärmen gelöst, und das erhaltene Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt Die Lösung wird dann im Wasser h) dispergiert. Die Lösung wird mit der Komponente d) versetzt, und das Ganze wird zur Bewirkung einer Dispersion homogenisiert. Die Komponente a) wird zugesetzt, und das Gemisch wird erneut homogenisiert. Hierauf wird unter Rühren die Komponente e) zur Neutralisation zugegeben, und das erhaltene Gel wird dann in zusammendrückbare Tuben für eine topische Anwendung, beispielsweise zur Behandlung von Psoriasis, abgefüllt.

4.3 Salbenzubereituna

Bestandteile Gewichtsprozent

Zusammen- Zusammen-

setzung A

setzung B

a)

Ciclosporin

(mikronisiertes CY-A/X-III)

1,0

10,0

b)

Amerchol CAB

2,0

2,0

c)

Flüssiges Paraffin

42,0

37,5

d)

Weisspetrolatum

55,0

50,5

100,0 %

100,0%

Die Komponente a) wird wie oben unter 4.1 beschrieben hergestellt. Die Komponenten b), c) und d) werden verschmolzen und verrührt, und die Komponente a) wird bei etwa 30°C zugesetzt, wobei die Teilchen mit einem Homogenisator verteilt werden. Die erhaltene Salbe wird abgekühlt und in zusammendrückbare Tuben für eine topische Anwendung, beispielsweise zur Behandlung von Psoriasis, abgefüllt.

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4.4 Cremezubereitana

Bestandteile

Gewichtsprozent a) Ciclosporin

1.0

(mikronisiertes CY-A/X-III)

b) Polysorbat 60

5,0

c) Cetylstearylalkohol

10,0

d) Glyzerin (85%)

10,0

e) Weisspetrolatum

24,0

f) Methylparaben

0,07

g) Propylparaben

0,03

h) Wasser (pharmazeutisch rein)

49,0

100,0%

Die Komponente a) wird wie oben unter 4.1 beschrieben hergestellt und dann analog wie oben unter 4.3 beschrieben mit den Komponenten b) bis h) vereinigt, worauf das Ganze in zusammendrückbare Tuben für eine topische Anwendung, beispielsweise zur Behandlung von Psoriasis, abgefüllt wird.

4.5 Salbenzubereituna

Eine Suspension von 20 Gewichtsprozent CY-A/X-III (erhalten nach dem Verfahren von Beispiel 1) in Polyethylenglykol 300 wird so lange nassvermahlen, bis sie eine mittlere Teilchengrösse in der Grössen-ordnung von 2 bis 10 pm hat. Hierauf vermischt man 10 g des erhaltenen vermahlenen Produkts in üblicher Weise mit 50 g Polyethylenglykol 300 und 40 g geschmolzenem Polyethylenglykol 1500, wodurch sich eine fiiessfähige Paste mit 10 Gewichtsprozent Ciclosporin (in Form von CY-A/X-III) ergibt, welche für eine topische Anwendung, beispielsweise zur Behandlung von Psoriasis, geeignet ist.

4.6 Gelzubereituna

Bestandteile

Gewichteprozent a) Ciclosporin

1,0

{mikronisiertes CY-A/X-Ill)

b) Labrafil M 1944 CS

1,0

c) Polyethylenglykol 300

30,0

d) Benzylalkohol

1,0

e) Hydroxypropylmethylcellulose

2,5

(Methocel E4M)

f) Wasser (pharmazeutisch rein)

64,5

100,0%

Die Komponente a) wird wie oben unter 4.1 beschrieben hergestellt. Die Komponenten b), c) und d) werden miteinander vermischt, worauf die Komponente f) zugesetzt und vermischt wird. Im erhaltenen Gemisch wird dann die Komponente a) durch Homogenisierung vermischt. Hierauf wird so lange unter Rühren langsam die Komponente e) zugegeben, bis die Gelbildung beendet ist. Das Gel wird dann in zusammendrückbare Tuben für eine topische Anwendung, beispielsweise zur Behandlung von Psoriasis, abgefüllt.

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4.7 Gelzubereituna

Bestandteile

Gewichtsprozent a) Ciclosporin

5,0

(mikronisiertes CY-A/X-Ill)

b) Polyethylenglykol 300

30,0

c) Glyzerylmonostearat

5,0

d) Methylparaben

0,07

e) Propylparaben

0,03

f) Carbopol 934 P

1,0

g) Natriumhydroxid (5%)

6,0

h) Wasser (pharmazeutisch rein)

52,9

100,0 %

Die Komponente a) wird wie oben unter 4.1 beschrieben hergestellt. Die Komponenten c),d) und e) werden unter Erwärmen in der Komponente b) gelöst. Das warme Gemisch wird durch Homogenisierung in der Komponente h) dispergiert und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Hierauf gibt man die Komponenten a) und f) zu und homogenisiert das Ganze. Sodann wird die Komponente g) zugegeben und die Gelbildung beendet. Das erhaltene Gel wird in zusammendrückbare Tuben für eine topische Anwendung, beispielsweise zur Behandlung von Psoriasis, abgefüllt.

4.8 Cremezubereituna fWasser-in-ÖI

Bestandteile Gewichtsprozent a) Ciclosporin

2,0

(mikronisiertes CY-A/X-lll)

b) AmercholCAB

5,0

c) Miglyol 812

10,0

d) Weisspetrolatum

53,0

e) Wasser (pharmazeutisch rein)

30,0

100,0 %

Die Komponente a) wird wie oben unter 4.1 beschrieben hergestellt und mit der Komponente b) in der Komponente e) unter Erwärmung und Homogenisierung dispergiert. Die Komponenten c) und d) werden miteinander verschmolzen und vermischt, und das Gemisch wird dann unter intensiver Homogenisierung zur vorher erhaltenen Dispersion gegeben. Durch anschliessendes Abkühlen ergibt sich eine fettartige weisse Creme. Diese Creme wird in zusammendrückbare Tuben für eine topische Anwendung, beispielsweise zur Behandlung von Psoriasis, abgefüllt.

4.9 Zubereitungen von Gelen und Cremes

Die in den obigen Beispielen 4.1 bis 4.8 beschriebenen Massnahmen werden wiederholt, wobei hier jedoch das kristalline Produkt von Beispiel 2 direkt als Ciclosporinkomponente verwendet wird,

Beispiel 5

5.1 Iniizierbare Form, beispielsweise für eine parenterale Anwendung

Eine Suspension von CY-A/X-III wird unter sterilen Bedingungen unter herkömmlichen Techniken und Anwendung der folgenden Bestandteile hergestellt:

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Bestandteile Gewichtsmenge (mg)

a) Ciclosporin (CY-A/X-III)

20,0

h) Polysorbat80

4,0

c) Natriumcarboxymethylcellulose

5,0

d) Natriumchlorid

9,0

e) Benzylalkohol

9,0

f) Wasser (injektionsrein)

auf ein Endvolumen

von 1,0 ml

Die Freigabecharakteristiken des Wirkstoffes aus der so erhaltenen Formulierung sind abhängig von der mittleren Teilchengrösse der Komponente a). Braucht man daher eine länger anhaltende Wirkungsdauer, dann wird ein CY-A/X-III mit einer grossen mittleren Teilchengrösse verwendet, beispielsweise ein Produkt mit einer mittleren Teilchengrösse von 100 bis 200 p.m, wie man es direkt durch das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren erhält. Möchte man dagegen eine Wirksamkeit während einer nur verhältnismässig kurzen Zeitdauer haben, dann wird als CY-A/X-I il ein Produkt mit einer verhältnismässig kleineren mittleren Teilchengrösse verwendet, wie man es beispielsweise durch Mikronisierung oder Vermahlung des Produkts von Beispiel 1 erhält, nämlich beispielsweise ein Produkt mit einer mittleren Teilchengrösse von 0,5 bis 10 um. Die erhaltene Suspension wird jeweils in Injektionsampullen für eine parenterale Verabreichung oder für eine intraläsionale Injektion zur Behandlung von Psoriasis abgefüllt, um hierdurch beispielsweise einen Depoteffekt zu erzielen.

Eine besonders bevorzugte Ausführungsform besteht in der Verwendung von nach Beispiel 2 hergestelltem CY-A/X-III, das eine mittlere Teilchengrösse von 5 bis 15 um hat und unter sterilen Bedingungen hergestellt worden ist.

5.2 Iniizierbare Formen, beispielsweise für eine intraartikuläre Injektion

Injizierbare Formen, die sich für eine intraartikuläre Verabreichung eignen, werden unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt:

Bestandteile

Gewichtsmenge (mg)

Zusammensetzung A

a) Ciclosporin (CY-A/X-lll)

b) Natriumcarboxymethylcellulose cj Natrium-EDTA

d) Wasser (injektionsrein)

Zusammensetzung B

a). Ciclosporin (CY-A/X-III)

b) PolysorbatSO

c) Zitronensäure d) Wasser (injektionsrein)

10,0 10,0 2,0

auf ein Endvolumen von 1,0 ml

10,0

0,1

2,0

auf ein Endvolumen von 1,0 ml

Die Formulierung wird unter Anwendung üblicher Techniken und steriler Bedingungen vorgenommen. Die Komponente a) enthält nichtzerkleinerte Mikrokristalle, die unter sterilen Bedingungen nach dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt worden sind und eine mittlere Teilchengrösse von 3 bis 15 |im haben. Die erhaltenen Zusammensetzungen werden unter sterilen Bedingungen in Ampullen zur Injektion abgefüllt, beispielsweise zur intraartikulären Injektion, um damit rheumatoide Arthritis zu behandeln.

Die vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemässen Zusammensetzungen können an Tiermodellen und auch in der Klinik belegt werden.

Zur Erfindung gehört auch

D) Ciclosporin in nichtsolvatisierter orthorhombischer Kristallform, wie in Form von CY-A/X-III, beispielsweise der oben unter A bis A7 definierten Art, als Pharmazeutikum, insbesondere als immun-suppressives oder enzündungshemmendes Mittel.

Zur Identifizierung von Ciclosporin in orthorhombischer Kristallform, insbesondere in Form von CY-A/X-lll, dienen die hierin für CY-A/X-III und für die beiden Formen CY-A/X-I und GY-A/X-Il angegebenen Röntgenbeugungsdaten, wie sie aus den folgenden Tabellen I bis III hervorgehen.

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Tabelle I

Röntgenbeugungsdiagramm von CY-A/X-I

Linie No.

d in 10~10m

Intensität

1.

CO

o

VS

2.

1t,4

VS

3.

10,3

VS

4.

9,7

VS

5.

9,4

VS

6.

8,25

VS

7. ■

• 7,1

S

8.

6,1

M

9.

5,85

S

10.

5,6

S

11.

5,25

VS

12.

4,81

S

13.

4,58

S

14.

4,25

M

15.

4,0

M'

16.

3,67

M

17.

3,45

M

Tabelle II

Röntgenbeugungsdiagramm von CY-A/X-tl

Linie No.

din10~10m

Intensität

1.

17,9

S

2.

11,4

VS

3.

11,0

S

4.

10,6 •

M

5.

10,2

S

6.

8,9

M

7.

8,7

M

8.

8,1

M

9.

7,2

VS

10.

6,3

M

11.

5,95

M

12.

5,7

M

13.

5,35

M

14.

5,1

S

15.

4,85

S

16.

4,8

M

17.

4,55

M

18.

4,4

M

15

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

CH 677 926 A5

Tabelle IH

Röntgenbeugungsdiagramm von CY-A/X-III

Linie No. d in10""1°m Intensität

1. 12,0 M

2. 10,4 VS*

3. 9,6 S

4. 8,7 S

5. 7,9 M

6. 7,7 S

7. 6,7 M

8. 6,0 M

9. 5,83 S

10. 5,3 M

11. 5,2 M

12. 4,92 S

13. 4,88 S

14. 4,58 M

15. ' 4,48 M

16. 4,0 M

17. 3,59 M

18. 3,38 M

VS s sehr stark S = stark M = mittel

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. Cyclosporin in nichtsolvatisierter orthorhombischer Kristallform.

   2. Ciclosporin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Kristallgitter mit a = 12,7x 10-10 mi b = 15,7 x 10-1° m und c = 36,3 x 10^1° m und einem Volumen pro Asymmetrieeinheit von 1804 x 10-30 m3 hat.

   3. Ciclosporin nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es folgende Röntgenbeugungs-daten aufweist;

   16

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   55

   60

   65

   CH 677 926 A5

   Linie No.

   din1O~10m

   Intensität

   1.

   12,0

   M

   2.

   10,4

   VS

   3.

   9,6

   S

   4.

   8,7

   S

   5-

   7,9

   M

   6.

   7,7

   S

   7.

   6,7

   M

   8.

   6,0

   M

   9,

   5,83

   S

   10.

   5,3

   M

   11.

   5,2

   M

   12.

   4,92

   S

   13.

   4,88

   S

   14.

   4,58

   M

   15.

   4,48

   M

   16.

   ■ 4,0

   M

   17.

   3,59

   M

   18.

   3,38

   M

   VS = sehr stark S = stark M = mitte!

   4. Ciclosporin nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass es frei oder praktisch frei an Ciclosporin in irgendeiner sonstigen Form ist und in reiner oder praktisch reiner Form vorliegt.

   5. Ciclosporin nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass es in feinteiliger Form vorliegt.

   6. Ciclosporin nach Anspruch 5 , dadurch gekennzeichnet, dass seine Teilchen eine mittlere Teilchengrösse von unter 200 jxm haben.

   7. Ciclosporin nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass seine Teilchen eine mittlere Teilchengrösse von 0,5 bis 200 (im haben.

   8. Ciclosporin nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass seine Teilchen eine mittlere Teilchengrösse von unter 25 (im haben.

   9. Ciclosporin nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass es überwiegend oder ganz oder praktisch ganz aus nichtzerkleinertem Kristallmaterial besteht.

   10. Ciclosporin nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass seine Teilchen überwiegend oder ganz oder praktisch ganz aus nichtzerkleinertem mikrokristallinem Material bestehen.

   11. Ciclosporin nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass es in sterilem oder praktisch sterilem Zustand vorliegt.

   12. Ciclosporin nach einem der Ansprüche 1 bis 11 als Pharmazeutikum.

   13. Ciclosporin nach Anspruch 12 als immunsuppressives oder entzündungshemmendes Mittel.

   14. Verfahren zur Herstellung von Ciclosporin in nichtsolvatisierter orthorhombischer Kristallform, dadurch gekennzeichnet, dass Ciclosporin aus einem Ciclosporin in nichtsolvatisierter orthorhombischer Kristallform enthaltenden Lösungsmittelmedium kristallisiert wird und die so erhaltenen nichtsolva-tisierten orthorhombischen Kristalle von Ciclosporin gewonnen werden.

   15. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie a) Ciclosporin in orthorhombischer Kristallform als Wirkstoff zusammen mit b) einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger hierfür enthält.

   16. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass das Ciclosporin darin überwiegend oder ganz oder praktisch ganz in orthorhombischer Kristallform vorliegt.

   17. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass sie wenigstens eine Sektion oder Phase aufweist, die Ciclosporin in orthorhombischer Kristallform enthält, wobei diese Kristallform durch die Sektion oder Phase verteilt oder verteilbar ist oder durch die Sektion oder Phase homogen oder praktisch homogen verteilt oder verteilbar ist.

   18. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass sie Ciclosporin nach der Definition eines der Ansprüche 1 bis 11 enthält.

   17

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   55

   60

   CH 677 926 A5

   19, Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 15 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass sie in fliessfähiger Form für eine topische Anwendung oder eine Anwendung durch Injektion oder Infusion vorliegt.

   20. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 15 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,05 bis 30 Gewichtsprozent Ciclosporin, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, enthält.

   18