NO180362B

NO180362B - Fremgangsmåte for fremstilling av cyklosporinholdige preparater

Info

Publication number: NO180362B
Application number: NO893678A
Authority: NO
Inventors: Birgit Hauer; Armin Meinzer; Ulrich Posanski; Friederich Richter
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1988-09-16
Filing date: 1989-09-14
Publication date: 1996-12-30
Also published as: IL91642A0; US5741512A; DK171433B1; PH31059A; DE3930928C2; AU4140089A; DK455989D0; AU627220B2; IE892939L; JPH02121929A; NL194781B; BG60525B2; KR100894130B1; SE514303C2; FI894342A; US7235248B2; NO893678L; JPH0725690B2; AT403435B; US5866159A

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av cyklosporinholdige preparater.

Disse og andre trekk fremgår av de etterfølgende patentkrav.

Foreliggende oppfinnelse muliggjør nye galeniske preparater omfattende et cyklosporin som aktiv bestanddel.

Cyklosporinene omfatter en klasse av strukturmessig distinkte, cykliske poly-N-metylerte endekapeptider, som i alminnelighet har farmakologisk, særlig immunosuppressiv, anti-inflammatorisk og/eller anti-parasittisk aktivitet. Det første av cyklosporinene som ble isolert var den naturlig forekommende fungale metabolitt Ciclosporin eller Cyclosporine, også kjent som cyklosporin A og er kommersielt tilgjengelig under handelsnavnet SANDIMMUN eller SANDIMMUNE. Ciclosporin er cyklosporinet med formel A. hvori -MeBmt- representerer N-itietyl-(4R)-4-but-2E-en-l-yl-4-metyl-(L)treonyl-resten med formel B

hvori -x-y- er -CH=CH- (trans).

Som opphav til klassen har Ciclosporin hittil vært viet mest oppmerksomhet. Det primære området for klinisk undersøkelse for Ciclosporin har vært som et immunosuppressivt middel, spesielt i forbindelse med dets anvendelse til mottagere av organtransplantater, f.eks. hjerte-, lunge-, kombinert hjerte-lunge-, lever-, nyre, pankreatisk, benmarg-, hud- og korneal-transplantater og særlig allogene organ-transplantater. På dette området har Ciclosporin oppnådd en bemerkelsesverdig suksess og omdømme.

Samtidig har anvendbarheten av Ciclosporin mot forskjellige autoimmune sykdommer og inflammatoriske tilstander, særlig inflammatoriske tilstander med en etiologi inkluderende en autoimmun komponent som artritt (f.eks. revmatoid artritt, arthritis chronica progrediente og arthritis deformans) og revmatiske sykdommer, vært intensivt utnyttet, og rapporter og resultater in vitro, i dyremodeller og ved kliniske forsøk forekommer hyppig i litteraturen. Spesifikke autoimmune sykdommer for hvilke Ciclosporin-terapi er blitt foreslått eller anvendt for inkluderer autoimmun hematologisk forstyr-relse (inkluderende f.eks. hemolyttisk anemi, aplastisk anemi, ren blodlegeme-anemi og idiopatisk trombocytopeni), systemisk lupus erytematosus, polykondritt, sklerodom, Wegener granula-matose, dermatomyositt, kronisk aktiv hepatitt, myasthenia gravis, psoriasis, Stevens-Johnsons-syndrom, idiopatisk psilose, autoimmun inflammatorisk tarmlidelse (inklusive f.eks. ulcerøs kolitt og Crohn^s sykdom), endokrin optalmo-pati, Graves sykdom, sarkoidose, multippel sklerose, primær biliær cirrhose, juvenil diabetes (diabetes mellitus, type I), uveitt (anterior og posterior), keratoconjunctivitis sicca og vernal keratokonjunktivitt, interstitial lungefibrose, psoriatisk artritt og glomerulonefritt (med og uten nefrotisk syndrom, f.eks. inkluderende idiopatisk nefrotisk syndrom eller minimal change nephrosis).

Ytterligere undersøkelsesområder har vært potensiell anvendbarhet som et antiparasittisk middel, spesielt anti-protozomiddel, med mulige anvendelser foreslått inkluderende behandling av malaria, coccidiomykosis og schistosomiasis og, enda mer nylig, anvendelse som et middel for å reversere eller motvirke anti-neoplastisk middel-resistens i tumorer og lignende.

Siden den opprinnelige oppdagelse av cyklosporin er det blitt isolert og identifisert en lang rekke naturlige forekommende cyklosporiner og mange ytterligere ikke-naturlige cyklosporiner er blitt fremstilt ved hjelp av total- eller halv-syntese eller ved anvendelse av modifiserte dyrkingsmetoder. Den klasse som omfatter cyklosporinene er nå således omfattende og inkluderer f.eks. de naturlig forekommende cyklosporiner A-Z [jfr. Traber et al. 1, Heiv. Chim. Acta. 60, 1274-1255 (1977); Traber et al. 2, Heiv. Chim. Acta. J55 no. 162, 1655-1667 (1982); Kobel et al. , Europ. J. Applied Microbiology and Biotechnology 14, 273-240 (1982); og von Wartburg et al., Progress in Allergy, 18., 28-45 (1986)], såvel som forskjellige ikke-naturlige cyklosporin-derivater og kunstige eller syntetiske cyklosporiner inkluderende de såkalte dihydro-cyklosporiner [hvori delen -x-y- av -MeBmt-resten (Formel B i det foregående) er mettet til å gi -x-y- = CH2-CH2-; avledede cyklosporiner (f.eks. hvori en ytterligere substituent er innført ved alfa-karbonatornet av sarkosyl-resten ved 3-stillingen av cyklosporin-molekylet) ; cyklosporiner hvori -MeBmt-resten er tilstede i isomer form (f.eks. hvori konfigurasjonen over posisjonene 6' og 7' i -MeBmt-resten er cis snarere enn trans); og cyklosporiner hvori variant-aminosyrer er innlemmet ved spesifikke posisjoner inne i peptidsekvensen, under anvendelse av f.eks. den totale syntesemetode for fremstilling av cyklosporiner utviklet av R.Wenger - se f.eks. Traber 1, Traber 2, og Kobel loe. eit.; U.S. patentskrifter 4 108 985, 4 210 581 og 4 220 641, europeisk patentpublikasjon 0 034 567 og 0 056 782; interna-sjonal patentpublikasjon WO 86/02080; Wenger 1, Transp. Proe. 15, suppl. 1:2230 (1983); Wenger 2, Angew. Chem. Int. Ed., 24., 77 (1985); and Wenger 3, Progress in the Chemistry of Organic Natural Products 50, 123 (1986).

Klassen som omfatter cyklosporinene er således nå meget stor og inkluderer f.eks. [Thr]<2->, [VAI]<2->, [Nva]<2-> og [Nva]<2->

[Nva]<5->Ciclosporin (også kjent som henhv. cyklosporiner C, D, G og M) , [3-0-acyl-MeBmt]-"--Ciclosporin (også kjent som cyklosporin A acetat), [Dihydro-MeBmt ] x- [Val] 2-Ciclosporin (også kjent som dihydro-cyklosporin D), [(D)Fluormetyl-Sar]<3->Ciclosporin, [ (D) Ser ] 8-Ciclosporin, [Melle] 1:L-Ciclosporin, [ (D) MeVal] i:L-Ciclosporin (også kjent som cycklosporin H) , [MeAla]<6->Ciclosporin, [(D)Pro]<3->Ciclosporin osv.

I samsvar med nåværende konvensjonell nomenklatur for cyklosporiner, defineres disse med henvisning til strukturen av Ciclosporin (dvs. cyklosporin A). Dette gjøres ved først å indikere aminosyre-restene som er tilstede og som er forskjel-lig fra de som er tilstede i cyklosporin (f. eks. " [ (D) Pro]3,1 indikerer at angjeldende Ciclosporin har en -(D)Pro- snarere enn -Sar-rest ved 3-posisjonen) og deretter anvende betegnelsen "Ciclosporin" for å karakterisere resterende rester som er identiske med dem som er tilstede i Ciclosporin. Individuelle rester er nummerert ved å begynne med resten -MeBmt-eller -dihydroMeBmt- i posisjon 1.

Svært mange av disse ytterligere cyklosporiner fremviser sammenlignbar farmasøytisk anvendbarhet med Ciclosporin eller mer spesifikk anvendbarhet, f.eks. aktivitet særlig ved reversering av tumor-resistens til cytostatisk terapi, og forslag for deres anvendelser som terapeutiske midler forekommer rikelig i litteraturen.

Til tross for det meget vesentlige bidrag som Ciclosporin har gitt, særlig til områdene med organtransplantasjon og terapi av autoimmune sykdommer, har vanskeligheter man har støtt på med å tilveiebringe mer effektive og fordelaktige tilførsels-måter såvel som rapportert forekomst av uønskede bireaksjoner, særlig nefrotoksisk reaksjon, vært klare alvorlige hindringer for dets videre bruk eller tilførsel.

Cyklosporinene er karakteristisk meget hydrofobe. Foreslåtte flytende preparater, f.eks. for oral tilførsel av cyklosporiner, har hittil vært basert primært på bruk av etanol og oljer eller lignende hjelpestoffer som bærer-medier. Den kommersielt tilgjengelige Ciclosporin-drikkeoppløsning anvender etanol og olivenolje som bærermedium sammen med labrafil som et overflateaktivt middel - se f.eks. U.S. patentskrift nr. 4,388,307. Bruken av drikkeoppløsningen og lignende preparater som foreslått på området følges imidlertid av en rekke forskjellige vanskeligheter.

For det første kan nødvendigheten av å anvende oljer eller oljebaserte bærere gi preparatene en ubehagelig smak eller på annen måte redusere spisbarheten, særlig for formål med langtids-terapi. Disse effekter kan maskeres ved presentasjon i form av gelatin-kapsler. For imidlertid å opprettholde cyklosporinet i oppløsning må etanolinnholdet holdes høyt. Avdamping av etanolen, f.eks. fra kapsler eller fra andre former, f.eks. når disse åpnes, resulterer i utfelling av et cyklosporin-bunnfall. Hvor slike preparater presenteres i f.eks. mykgelatin-innkapslet form, nødvendiggjør denne spesielle vanskelighet at det innkapslede produkt emballeres i en lufttett beholder, f.eks. en lufttett blære eller aluminiumfolie-blærepakning. Dette gjør igjen produktet både plasskrevende og dyrere å fremstille. Lagringsegenskapene til preparatet er som nevnt langt fra ideelle.

Biotilgjengelighetsnivåer oppnådd under anvendelse av eksi-sterende orale cyklosporin-doseringssystemer er også lave og fremviser stor variasjon'mellom individer, individuelle pasient-typer og endog for enkeltpersoner ved forskjellige tidspunkter under terapiforløpet. Rapporter i litteraturen indikerer således at for tiden tilgjengelig terapi som anvender den kommersielt tilgjengelige Ciclosporin-drikke-oppløsning tilveiebringer en gjennomsnittlig absolutt biotilgjengelighet på bare ca. 30 %, med markert variasjon mellom individuelle grupper, f.eks. mellom transplantatmottagere av lever (forholdsvis lav biotilgjengelighet) og benmarg (forholdsvis høy biotilgjengelighet). Rapportert variasjon i biotilgjengelighet mellom personer har variert fra noe mellom en eller noen få prosent for noen pasienter til så mye som 90 % eller mer for andre. Og som allerede bemerket iakttas hyppig markert endring i biotilgjengeligheten for individer med tiden.

For å oppnå effektiv immunosuppressiv terapi må cyklosporin-blodnivå eller -blodserum-nivå opprettholdes innenfor et angitt område. Det nødvendige området kan i sin tur variere, i avhengighet av den spesielle tilstand som behandles, f.eks. om terapien skal forhindre transplantat-avstøtning eller for kontroll av en autoimmun sykdom, eller om eventuelt alterna-tivt immunosuppressiv terapi anvendes samtidig med cyklosporin-terapi. På grunn av de store variasjoner i biotilgjengelighetsnivåer oppnådd ved konvensjonelle doseringsformer, vil daglige doser nødvendig for å oppnå nødvendige blodserum-nivåer også variere betraktelig fra individ til individ og endog for et enkelt individ. Av denne grunn er det nødvendig å overvåke blod/blodserum-nivåer hos pasienter som mottar cyklosporin-terapi med regelmessige og hyppige intervaller. Overvåking av blod/blodserum-nivåer, som generelt gjennomføres ved hjelp av RIA eller ekvivalent immunoassay-teknikk, f. eks. under anvendelse av monoklonal antistoff-basert teknikk, må gjennomføres på en regelmessig basis. Dette er uunngåelig tidkrevende og omstendelig og bidrar vesentlig til den samlede omkostning ved terapien.

I tillegg til disse meget innlysende praktiske vanskeligheter kommer også uønskede bireaksjoner som det allerede er henvist til, iakttatt ved å anvende tilgjengelige orale doseringsformer .

Mange forslag for å møte disse forskjellige problemer har vært fremsatt på området, inkluderende både faste og flytende orale doseformer. En altoverveiende vanskelighet som fremdeles består er den iboende uoppløselighet av cyklosporinene, f.eks. Ciclosporin, i vandige media og følgelig tilveiebringelse av en dose som kan inneholde cyklosporiner i tilstrekkelig høy konsentrasjon for å tillate enkel bruk og likevel tilfreds-stille de nødvendige kriterier med hensyn til biotilgjengelighet, f.eks. muliggjøring av effektiv resorpsjon fra maven eller tarmvolumet og oppnåelse av vedvarende og passende høye blod/blodserum-nivåer.

De spesielle vanskeligheter man støter på i forbindelse med oral dosering med cyklosporiner har uunngåelig ført til restriksjoner ved bruken av cyklosporin-terapi for behandling av forholdsvis mindre alvorlige eller farefulle sykdomstilstander. Et særlig vanskelig område i denne forbindelse har vært adopsjon av cyklosporin-terapi ved behandling av autoimmune sykdommer og andre tilstander som påvirker huden, som f.eks. for behandling av atopisk dermatitt og psoriasis, og også som hyppig foreslått på området for stimulering av hårvekst, f.eks. ved behandling av skallethet som skyldes aldring eller sykdom.

Mens således oral Ciclosporin-terapi har vist at medikamentet har betraktelig mulig gunstig virkning for pasienter som lider f.eks. av psoriasis, har faren for bireaksjoner etter oral terapi hindret vanlig bruk. Forskjellige forslag har vært fremsatt på området for tilførsel av cyklosporiner, f.eks. Ciclosporin, i topisk form, og et antall topiske tilførsels-systemer er blitt beskrevet. Forsøk med topisk påføring har imidlertid ikke vist å tilveiebringe noen påviselig effektiv terapi. Et middel for topisk påføring som tilveiebringer effektiv dermal tilførsel og er nyttig, f.eks. for behandling av psoriasis, ville effektivt gjøre cyklosporin-terapi tilgjengelig for det som er en stor pasientpopulasjon etter behov.

Ved fremgangsmåten i samsvar med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes nyttige cyklosporin-galeniske preparater i form av en mikroemulsjon-forkonsentrat og/eller basert på bruken av spesielle løsningsmiddelmedier som definert i det følgende, som avhjelper eller vesentlig reduserer vanskelighetene ved cyklosporin-terapi, f.eks. Ciclosporin-terapi, som man hittil har møtt på området. Det er spesielt funnet at preparater fremstilt ved den foreliggende oppfinnelse kan anvendes til fremstilling av faste, halv-faste eller flytende preparater inneholdende et cyklosporin i tilstrekkelig høy konsentrasjon til å tillate f.eks. passende oral tilførsel, mens det samtidig oppnås forbedret effektivitet, f.eks. med hensyn til biotilgj engelighets-egenskaper.

Mer spesielt er det funnet at preparatene fremstilt ved den foreliggende oppfinnelse muliggjør effektiv cyklosporin-dosering med samtidig forbedring av resorpsjon/biotilgjengelighets-nivåer, såvel som redusert variabilitet i resorpsjon/- biotilgjengelighets-nivåer oppnådd både for individuelle pasienter som mottar cyklosporin-terapi såvel som mellom individer. Ved anvendelse av læren i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan det oppnås cyklosporin-doseringsformer som tilveiebringer redusert variabilitet i oppnådde cyklosporin blod/blodserum-nivåer mellom doseringer for individuelle pasienter såvel som mellom individer/individuelle pasientgrupper. Oppfinnelsen muliggjør således reduksjon av de cyklosporin-doseringsnivåer som kreves for å oppnå effektiv terapi. I tillegg tillater den nærmere standardisering såvel som optimalisering av igangværende daglige doseringskrav for individuelle personer som mottar cyklosporin-terapi såvel som for grupper av pasienter som undergår ekvivalent terapi.

Ved nærmere standardisering av individuell pasient-doserings-takt og blod/blodserum-nivårespons, såvel som dosering og respons-parametere for pasientgrupper, kan overvåkningskrav reduseres slik at omkostningene ved terapi vesentlig reduseres.

Ved en reduksjon av nødvendig cyklosporin-dosering/standardisering av oppnådde biotilgjengelighetskarakteristikker muliggjør oppfinnelsen også reduksjon i forekomsten av uønskede bivirkninger, spesielt nefrotoksisk reaksjon, hos pasienter som undergår cyklosporin-terapi.

I tillegg muliggjør den foreliggende oppfinnelse fremstilling av preparater som er ikke-alkanolbaserte, det vil si som kan være fri eller vesentlig fri for etanol. Slike preparater unngår stabilitets- og beslektede behandlingsvanskeligheter som drøftet i det foregående, og som følger med kjente alkanoliske preparater. Fremgangsmåten i samsvar med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således bl.a. preparater som er bedre tilpasset for f.eks. presentasjon i kapsel som f.eks. hard- eller myk-gelatin kapselform og/eller som eliminerer eller i vesentlig grad reduserer emballerings-vanskeligheter som f.eks. drøftet i det foregående, f.eks. for mykgelatin-innkapslede former.

I forbindelse med topisk påføring muliggjør fremgangsmåten i samsvar med den foreliggende oppfinnelse videre fremstilling av nye galeniske preparater omfattende et cyklosporin, f.eks. Ciclosporin, som aktiv bestanddel og tillater forbedret behandling for autoimmune sykdommer som påvirker huden, særlig for dermatologisk sykdom innbefattende morbid proliferasjon og/eller keratinisering av epidermis, særlig ved psoriasis og atopisk dermatose. Topisk påførbare preparater fremstillbare ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen er også nyttige ved behandling av skallethet, f.eks. for bruk ved fremming av hårveksten.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører således en fremgangsmåte for fremstilling av en mikroemulsjon eller et mikroemulsjon for-konsentrat inneholdende et cyklosporin, og som omfatter (1) en hydrofil fase, (2) en lipofil fase, og (3) et overflateaktivt middel, som er kjennetegnet ved at fremgangsmåten omfatter å oppløse cyklosporinet i den hydrofile fase og blande den hydrofile fase med den lipofile fase og det overflateaktive middel og, når nødvendig, å tilveiebringe det oppnådde preparat i enhetsdoseringsform, idet preparatet omfatter fra 0,05 til 35 vekt% cyklosporin og fra 0,5 til 90 vekt% hydrofil fase basert på den totale vekt av preparatet, idet det dannede preparatet er i stand til, ved kontakt med vann, å gi en mikroemulsjon som har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse < 1000 Å, idet preparatet eventuelt er en olje-i-vann mikroemulsjon, og idet preparatet eventuelt videre inneholder et ko-overflateaktivt middel.

Med betegnelsen "mikroemulsjon for-konsentrat" som anvendt heri, menes et system som er i stand til ved f.eks. tilsetning av vann å tilveiebringe en mikroemulsjon. Betegnelsen mikroemulsjon som anvendt heri anvendes i sin konvensjonelt aksepterte betydning som en ikke-opak eller hovedsakelig ikke-opak kolloidal dispersjon omfattende vann og organiske komponenter inkluderende hydrofobe (lipofile) organiske komponenter. Mikroemulsjoner kan identifiseres ved at de har en eller flere av de følgende egenskaper. De dannes spontant eller hovedsakelig spontant når deres komponenter bringes i kontakt med hverandre, dvs. uten vesentlig energitilførsel, f.eks. i fravær av oppvarming eller bruk av utstyr med høy skjærkraft eller annen kraftig omrøring. De fremviser termodynamisk stabilitet. De er en-faset. De er hovedsakelig ikke-opake, dvs. de er transparente eller opalescerende når de sees ved hjelp av optiske mikroskopi-innretninger. I deres uforstyrrede tilstand er de optisk isotrope selv om en anisotrop struktur kan iakttas under anvendelse av f.eks. røntgenteknikk.

Mikroemulsjoner omfatter en dispergert eller partikkelformet (dråpe) fase hvor partiklene har størrelse mindre enn 2000 Å, og dette er grunnen til deres optiske transparens. Partiklene i en mikroemulsjon kan være sfæriske, selv om andre strukturer er mulig, f.eks. flytende krystaller med lamellære, heksa-gonale eller istotrope symmetrier. Generelt omfatter mikro-emuls joner dråper eller partikler med en maksimal dimensjon (f.eks. diameter) på mindre enn 1500 Å, f. eks. typisk fra 100 til 1000 Å.

[For videre drøftelse av egenskapene av mikroemulsjoner, se f .eks. Rosof, Progress in Surface and Membrane Science, 12. 405 og følgende sider, Academic Press (1975); Friberg, Dispersion Science and Technology, 6. (3), 317 og følgende sider, (1985); og Muller et al. Pharm. Ind. , .50. (3), 370 og følgende sider,

(1988)].

Fra det foregående vil det være klart at "mikroemulsjon for-konsentratene" fremstillbare ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen er galeniske systemer omfattende et cyklosporin som aktiv bestanddel i stand til å danne en mikroemulsjon, spontant eller i det vesentlige spontant ved kontakt med vann alene.

Farmasøytiske "mikroemulsjon for-konsentrat" preparater omfattende cyklosporiner som aktiv bestanddel er nye. Ved ett aspekt av fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen fremstilles : A) Et farmasøytisk preparat omfattende et cyklosporin som aktiv bestanddel, idet preparatet er et "mikroemulsjon for-konsentrat"

(Betegnelsen "farmasøytisk preparat" som anvendt heri og i kravene skal forstås som definerende preparater hvori de enkelte komponenter eller bestanddeler i seg selv er farma-søytisk tålbare, f.eks. hvor oral tilførsel er forutsett er de tålbare for oral bruk, og hvor topisk tilførsel er forutsett er de topisk tålbare).

I tillegg til den cyklosporin-aktive bestanddel omfatter "mikroemulsjon for-konsentrat" preparater fremstillbare ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen:

1) en hydrofil fase,

2) en lipofil fase og

3) et overflateaktivt middel.

Cyklosporinet bæres i den lipofile fase. Passende vil både den hydrofile og den lipofile fase tjene som bærermedium.

"Mikroemulsjon for-konsentrater" fremstillbare ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen er av en type som tilveiebringer o/v (olje i vann) mikroemulsjoner. Som det vil være klart kan imidlertid preparater i samsvar med (A) inneholde mindre mengde vann eller på annen måte fremvise fine struk-turelle trekk som er karakteristisk for mikroemulsjoner, f.eks. av o/v eller v/o (vann i olje) type. Betegnelsen "mikroemulsjon for-konsentrat" som anvendt heri skal følgelig forstås som å omfatte slike muligheter.

Mikroemulsjoner oppnådd ved å bringe "mikroemulsjon for-konsentrat" preparater fremstilt ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen i kontakt med vann eller annet vandig medium fremviser termodynamisk stabilitet, dvs. at de vil forbli stabile ved vanlige temperaturer, f.eks. uten å bli uklare eller at det dannes eller utfelles dråper med vanlig emul-sjonsstørrelse i løpet av forlengede tidsperioder. [Det vil selvfølgelig være klart at for å oppnå en mikroemulsjon vil det kreves tilstrekkelig vann. Mens den øvre fortynnings-grensen ikke er kritisk vil generelt en fortynning på 1:1, f.eks. 1:5 vektdeler ("mikroemulsjon for-konsentrat": H20) eller mer være passende.] Foretrukket, ved kontakt med vann, er "mikroemulsjon for-konsentrat" preparater fremstillbare ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen i stand til å tilveiebringe mikroemulsjoner som forblir stabile ved vanlige temperaturer f.eks. som påvist ved fravær av enhver optisk iakttagbar uklarhet eller utfelling, over perioder på minst 2 timer, mer foretrukket minst 4 timer, mest foretrukket minst 12-24 timer. Mikroemulsjoner som kan oppnås fra "mikroemulsjon for-konsentrater" fremstillbare ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen, f.eks. ved fortynninger som indikert i det foregående, vil foretrukket ha en gjennomsnittlig partikkel-størrelse på mindre enn 1500 Å, mer foretrukket mindre enn 1000 eller 1100 Å, f.eks. ned til 150 eller 200 Å.

Spesielt foretrukne ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen fremstillbare preparater er preparater som definert under (A) hvori den hydrofile fase omfatter: 1.1. En farmasøytisk tålbar C1_ 5 alkyl eller tetrahydrofurfuryl di- eller partial eter av en lav-molekylvekt mono- eller polyoksyalkandiol, eller

1.2. 1,2-propylenglykol.

Egnede komponenter (1.1) er f.eks di- eller partial-, særlig partial-, etere av mono- eller poly-, særlig mono- eller di-, oksyalkandioler omfattende fra 2-12, spesielt 4 karbonatomer. Foretrukket er mono- eller polyoksyalkandiol-delen rettkjedet. Særlig egnet for bruk i samsvar med oppfinnelsen er di- eller partial-etere med formel I

hvori R1 er C1_ 5 alkyl eller tetrahydrofurfuryl,

R2 er hydrogen, C1_ 5 alkyl eller tetrahydro fur-furyl, og

x er et helt tall fra 1 til 6, særlig fra 1 til 4, mest spesielt rundt 2.

Særlig foretrukket for bruk i samsvar med oppfinnelsen er partial-etere som definert i det foregående, f.eks. produkter med formel I hvori R2 er hydrogen.

C1-5 alkyl-delene i de ovenfor definerte etere kan være rettkjedet eller forgrenet, f.eks. inkluderende metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl og t-butyl-grupper.

Slike etere er kjente produkter og kan fås i handelen eller kan fremstilles analogt med de kjente produkter. Særlig foretrukne produkter med formel I for bruk i oppfinnelsens sammenheng er dem som er kjent og kommersielt tilgjengelige under handelsnavnene Transcutol og Glycofurol.

Transcutol er forbindelsen dietylenglykol-monoetyleter med formel I hvori Rx = C2H5, R2<=> H og x = 2.

Glycofurol, også kjent som tetrahydrofurfurylalkoholpoly-etylen-glykoleter eller alfa-(tetrahydrofuranyl)-omega-hydroksypoly(oksy-1,2-etandiyl), har formel I hvori

R2 = H og x har en gjennomsnittsverdi fra 1 til 2. Den har en gjennomsnittlig molekylvekt på ca. 190, et kokepunkt på ca. 80-100°C (ved 40N/m<2>), en densitet på ca. 1,070-1,090 g/cm<3> (ved 20°C), en hydroksy-verdi på ca. 300-400, en brytningsindeks på ca. 1,4545 (natrium D linje,

589 mm) (ved 40°C), og en viskositet på ca. 8-18 mN s/m<2> (ved 2 0°C) [jfr. "Handbook of Pharmaceutical Excipients", publisert av American Pharmaceutical Association/The Pharmaceutical Society of Great Britain (1986), s. 127 og Fiedler, "Lexikon der Hilfstoffe", 3. utgave (1989), s. 577].

De nøyaktige egenskaper av Glykofurol varierer iht. relativ renhet. Således inneholder lavere kvalitetsgrader betraktelige mengder av tetrahydrofufuryl-alkohol og andre forurensninger. For oppfinnelsens formål betegner Glycofurol 75 et produkt som tilfredsstiller de ovennevnte fysikalske data og for dette foretrekkes den fraksjon med formel I ovenfor, hvori x = 1-2 utgjør minimum 95 %.

Bruk av komponenter definert under (1.1) og (1.2) ovenfor er spesielt funnet å tilveiebringe preparater i samsvar med (A) hvori den hydrofile fase er særlig velegnet som cyklosporin-bærermedium, f.eks. hvori den hydrofile fase muliggjør cyklosporinfylling av preparatet, tilstrekkelig for passende terapeutisk dosering, f.eks. for oral tilførsel.

Preparater i samsvar med (A) omfattende komponenter som definert under (1.1.) og/eller (1.2.) som hydrofil fase kan selvfølgelig i tillegg inkludere en eller flere ytterligere bestanddeler som hydrofil fase-komponent. Imidlertid vil foretrukket hvilke som helst ytterligere komponenter omfatte materialer hvori den cyklosporin-aktive bestanddel er tilstrekkelig oppløselig, slik at effektiviteten av den hydrofile fase som cyklosporin-bærermedium ikke nedsettes i særlig grad. Eksempler på mulige ytterligere hydrofil fase-komponenter er lavere (f.eks. C1_5) alkanoler, spesielt etanol.

Mens bruken av alkanoler, f.eks. etanol, som hydrofil fase-komponent er tatt i betraktning ved den foreliggende oppfinnelse, vil denne imidlertid av grunner som er drøftet i det foregående generelt være mindre foretrukket. Foretrukket vil preparater som definert under (A) være ikke-alkoholbaserte,

dvs. de vil ikke omfatte en alkanol som en overveiende hydrofil fase-komponent. Passende omfatter den hydrofile fase mindre enn 50 vekt%, foretrukket mindre enn 25 vekt%, mest foretrukket mindre enn 10 vekt% alkanoliske komponenter. Mest passende vil den hydrofile fase være fri eller hovedsakelig fri for alkanoliske komponenter, dvs. omfatte mindre enn 5 % foretrukket mindre enn 2 %, f.eks. fra 0 til 1 % alkanoliske komponenter. Med "alkanol" menes spesielt C1_ 5 alkanoler,

særlig etanol.

Ved en særlig foretrukket utførelsesform vil den hydrofile

fase av preparater definert under (A) bestå eller hovedsakelig bestå av komponenter som definert under (1.1) eller (1.2) ovenfor, spesielt Transcutol, Glycofurol og/eller 1,2-propylenglykol. Mest passende vil de bestå eller hovedsakelig bestå av enten komponenter (1.1) eller komponenten (1.2).

Preparater i samsvar med (A) omfattende en komponent (1.1), særlig Glycofurol, er av særlig interesse ved at de er velegnet for presentasjon i mykgelatin-innkapslet form. Slike preparater har, i oppfinnelsens sammenheng, også blitt funnet å fremvise overraskende fordelaktig stabilitet, f.eks. som påvist ved langtids stabilitetstester ved vanlige og forhøyede temperaturer. Slik preparater er således spesielt velegnet for å møte de vanskeligheter som vanlig påtreffes ved transport og lagring av medikamentprodukter, inklusive langtidslagring hos brukeren, f.eks. i sykehus, klinikker og lignende institusj oner.

Preparater definert under (A) omfatter, som tidligere nevnt, en lipofil fase (2).

Egnede komponenter for bruk som lipofil fase inkluderer hvilket som helst farmasøytisk tålbart løsningsmiddel som er ikke-blandbart med den valgte hydrofile fase, f.eks. som definert under (1.1) eller (1.2). Slike løsningsmidler vil passende være uten eller vesentlig uten funksjon som overflateaktivt middel. Spesielt egnede komponenter for bruk som lipofil fase-komponenter (2) er f.eks.: Fettsyre-triglycerid, særlig fettsyre-tryglycerider med middels kjede. Særlig egnet er nøytrale oljer, f.eks. nøytrale planteoljer, spesielt fraksjonerte kokosnøttoljer som kjent og kommersielt tilgjengelig under handelsnavnet Miglyol (jfr. Fiedler, loe. eit. s. 808.809), og inkluderende produktene: Miglyol 810 som er en fraksjonert kokosnøttolje omfattende kaprylsyre-kaprinsyre-triglycerider og med en molekylvekt på ca. 520. Fettsyre-sammensetning = C6 maks 2%, C8 ca. 65-75 %, C10 ca. 25-35 %, C12 maks. 2 %, syretall ca. 0,1, forsåpningstall ca. 340-360, jodtall maksimalt 1.

Miglyol 812 som er en fraksjonert kokosnøttolje omfattende kaprylsyre-kaprinsyre-triglycerider og med en molekylvekt på ca. 520. Fettsyre-sammensetning = C6 maks. ca. 3 %, C8 ca. 50-65 %, <C>10 ca. 30-45 %, <C>12 maks. 5 %, syretall ca. 0,1, forsåpningstall ca. 330-345, jodtall maksimalt 1.

Miglyol 818 som er et kaprylsyre-kaprinsyre-linolsyre-triglycerid med molekylvekt ca. 510. Fettsyresammensetning = C6 maks. 3, C8 ca. 45-60, <C>10 ca. 25-40, <C>12 ca- 2"5' C18:2 ca- 4" 6, syretall maksimalt 0,2, forsåpningstall ca. 315-335, jodtall maksimalt 10, og

Captex 355 ( ) som er et kaprylsyre-kaprinsyre-triglycerid. Fettsyreinnhold = kapronsyre ca. 2 % , kaprylsyre ca. 55 %, kaprinsyre ca. 42 %. Syretall maksimalt 0,1, forsåpningstall ca. 325-340 og jodtall = maksimalt 0,5.

Også egnet er kaprylsyre-kaprinsyre-triglycerider som kjent og kommersielt tilgjengelig under handelsnavnet Myritol (jfr. Fiedler loe. eit., s. 834) inkluderende produktet Myritol 813 som har et syretall maksimalt 1, et forsåpningstall ca. 340-350 og et jodtall ca. 0,5.

Ytterligere egnede produkter av denne klasse er Capmul MCT

(1) , Captex 300 (<1>) og Captex 800 (1) , Neobee M5 (<2>) og Mazol 1400 (3). [(1) = Capital City Products, PO. Box 569, Columbus, OH, USA. (2) = Stepan, PVO Dept., 100 West Hunter Ave., Maywood, NJ 07607, USA. (3) = Mazer Chemicals, 3938 Porett Drive, Gurnee,

IL, USA).]

Særlig foretrukket som lipofil fase-komponent er produktet Miglyol 812.

Preparater fremstillbare ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen definert under (A) omfatter, som tidligere nevnt, et farmasøytisk tålbart overflateaktivt middel (3). Den overflateaktive forbindelseskomponent kan omfatte (3.1.) hydrofile eller (3.2.) lipofile overflateaktive midler, eller blandinger derav. Særlig foretrukket er ikke-ioniske hydrofile'og ikke-ioniske lipofile overflateaktive midler. Eksempler på egnede hydrofile overflateaktive midler for bruk som overflateaktive middel-komponenter er f.eks.: 3.1.1. Reaksjonsprodukter av naturlige eller hydrogenerte vegetabilske oljer og etylenglykol, dvs. polyoksyetylen-glykolerte naturlige eller hydrogenerte vegetabilske oljer, f.eks. polyoksyetylen-glykolerte naturlige eller hydrogenerte ricinusoljer. Slike

produkter kan oppnås på kjent måte, f.eks. ved om-

setning av en naturlig eller hydrogenert ricinusolje eller fraksjoner derav med etylenoksyd, f.eks. i et molart forhold på fra 1:35 til 1:60, med eventuell fjernelse av fri polyetylenglykol-komponenter fra produktet, f.eks. i samsvar med metodene omhandlet i tyske utlegningsskrifter 1,182,388 og 1,518,819.

Særlig egnet er de forskjellige tensider som er tilgjengelige under handelsnavnet Cremophor. Særlig egnet er produktene Cremophor RH 40 med et

forsåpningstall ca. 50-60, et syretall mindre enn 1,

et jodtall mindre enn 1, vanninnhold (Fischer)

mindre enn 2 %, en nD<60> = ca. 1,453 - 1,457 og en HLB = ca. 14-16; Cremophor RH 60 med forsåpningstall

ca. 40-50, et syretall mindre enn 1, et jodtall mindre enn 1, vanninnhold (Fischer) = ca. 4,5-5,5 %,

en nD<25> = ca. 1,453-1,457 og en HLB = 15-17; og Cremophor EL med molekylvekt (ved hjelp av damp-

osmometri) = ca. 163 0, et forsåpningstall = ca.

65-70, et syretall ca. 2, et jodtall ca. 28-32 og en nD2<5> ca. 1,471 (jfr. Fiedler loe eit. s. 326-327).

Også egnet for bruk i denne kategori er de for-

skjellige tensider som er tilgjengelige under

handelsnavnet Nikkol, f.eks. Nikkol HCO-60. Det nevnte produkt Nikkol HCO-60 er et reaksjonsprodukt mellom hydrogenert ricinusolje og etylenoksyd som fremviser følgende egenskaper: syretall = ca. 0,3, forsåpningstall = ca. 47,4, hydroksylverdi = ca.

42,5, pH (5 %) = ca. 4,6, farge APHA = ca. 40, Smp.

= ca. 36,0°C, frysepunkt = ca. 32,4°C, og H20-inn-

hold (%, KF) = ca. 0,03.

3.1.2. Polyoksyetylen-sorbitan-fettsyreestere, f.eks. mono-

og tri- lauryl-, palmityl-, stearyl- og oleyl-

estere, f.eks. av den type som er kjent og kan fås i handelen under handelsnavnet Tween (jfr. Fiedler,

loe. eit. s. 1300-1304) inkluderende følgende Tween-produkter

20 [polyoksyetylen (20) sorbitanmonolaurat],

40 [polyoksyetylen (20) sorbitanmonopalmitat],

60 [polyoksyetylen (20) sorbitanmonostearat],

80 [polyoksyetylen (20) sorbitanmonooleat],

65 [polyoksyetylen (20) sorbitantristearat],

85 [polyoksyetylen (20) sorbitantrioleat],

21 [polyoksyetylen (4) sorbitanmonolaurat],

61 [polyoksyetylen (4) sorbitanmonostearat],

81 [polyoksyetylen (5) sorbitanmonooleat].

Særlig foretrukne produkter av denne klasse for bruk i preparatene fremstillbare ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen er de ovennevnte produkter Tween 40 og Tween 80.

3.1.3. Polyoksyetylen-fettsyreestere, f.eks. polyoksyetylen-stearinsyreestere av typen som er kjent og fås i handelen under handelsnavnet Myrj (jfr. Fiedler, loe. eit., s. 834) såvel som polyoksyetylen- fet tsyreestere som er kjent og fås i handelen under handelsnavnet Cetiol HE. (jfr. Fiedler, loe. eit., s. 284). Et spesielt foretrukket produkt av denne klasse for bruk i preparater fremstillbare ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen er produktet Myrj 52 med en D<25> = ca. 1,1, Smp. = ca. 40-44°C, en HLB = ca. 16,9, et syretall = ca. 0-1 og et forsåpningstall = ca. 25-35.

3.1.4. Polyoksyetylen-polyoksypropylen-kopolymerer, f.eks.

av typen som er kjent og kommersielt tilgjengelige under handelsnavnet Pluronic og Emkalyx (jfr. Fiedler, loe. eit., s. 956-958). Et spesielt foretrukket produkt av denne klasse for bruk,i preparater fremstillbare ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen er produktet Pluronic F68.

3.1.5. Polyoksyetylen-polyoksypropylen-blokk-kopolymerer,

f.eks. av den typen som er kjent og kommersielt tilgjengelig under handelsnavnet Poloxamer (jfr. Fiedler, loe. eit., s. 959). Et særlig foretrukket produkt av denne klasse for bruk i preparatene fremstillbare ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen er produktet Poloxamer 188.

3.1.6. Dioktylsuksinat, dioktylnatriumsulfosuksinat, di-[2-etylheksyl]-suksinat eller natriumlaurylsulfat.

3.1.7. Fosfolipider, særlig leeitiner (jfr. Fiedler, loe.

eit., s. 731-733). Leeitiner egnet for bruk i preparater fremstillbare ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen inkluderer særlig soya-bønne-lecitiner.

3.1.8. Propylenglykol mono- og di-fettsyreestere, som propylenglykol-dikaprylat, propylenglykol-dilaurat, propylenglykol-hydroksystearat, propylenglykol-isostearat, propylenglykol-laurat, propylenglykol-ricinoleat, propylenglykol-stearat osv., (jfr. Fiedler, loe. eit., s. 1013 og følgende sider). Særlig foretrukket er propylenglykol-kaprylsyre-kaprinsyre-diester som er kjent og kommersielt tilgjengelig under handelsnavnet Miglyol 840 (jfr. Fiedler, loe. eit., s. 809). Miglyol 840 har et fettsyreinnhold = C6 maksimum ca. 3 %, C8 ca.

65-80 %, <C>10 ca. 15-30 %, <C>12 maksimum 3 %. Syretall = maksimum 0,1, forsåpningstall = ca. 320-340, jodtall = maksimum 1, og

3.1.9. Gallesuresalter, f.eks. alkalimetallsalter, f.eks.

natriumtaurocholat.

Eksempler på egnede lipofile overflateaktive midler for bruk som overflateaktivt middel-komponent er f.eks. : 3.2.1. Omestringsprodukter av naturlige vegetabilsk olje-triglycerider og polyalkylenpolyoler. Slike omestringsprodukter er kjent på området og kan oppnås f.eks i samsvar med de generelle prosedyrer som er beskrevet i U.S. patentskrift nr. 3,288,824.

De inkluderer omestringsproduktene av forskjellige naturlige (f.eks. ikke-hydrogenerte) vegetabilske oljer, f.eks. maisolje, kimolje, mandelolje, jordnøttolje, olivenolje og palmeolje og blandinger derav med polyetylenglykoler, særlig polyetylenglykoler med en gjennomsnittlig molekylvekt på fra 200 til 800. Foretrukket er produkter oppnådd ved omestring av 2 molare deler av et naturlig vegetabilsk olje-triglycerid med en molar del polyetylenglykol (f.eks. med en gjennomsnittlig molekylvekt fra 200 til 800). Forskjellige former av omestringsprodukter av klassen som definert er kjent og kommersielt tilgjengelige under handelsnavnet Labrafil (jfr. Fiedler, loe. eit., 707). Særlig nyttig som komponenter i preparatene fremstillbare ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen er produktene: Labrafil M 1944 CS, et omestringsprodukt av kimolje og polyetylenglykol med syretall = ca. 2, et forsåpningstall ca. 145-175 og et jodtall = ca. 60 -90, og Labrafil M 2130 CS, som er et omestringsprodukt av et C12- til C18- <g>l<y>cerid og polyetylenglykol med et smeltepunkt = ca. 35-40°C, syretall = mindre enn 2, forsåpningstall = ca. 185-200 og et jodtall = mindre enn 3.

3.2.2. Mono-, di- og mono/di-glycerider, særlig for-estringsprodukter av kaprylsyre eller kaprinsyre med glycerol. Foretrukne produkter av denne klasse er f.eks. dem som omfatter overveiende eller hovedsakelig kaprylsyrekaprinsyre mono- og di-glycerider som kan fås i handelen under handelsnavnet Imwitor (jfr. loe. eit., s. 645). Et særlig egnet produkt av denne klasse for bruk i preparatene fremstillbare

ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen er produktet Imwitor 742, som er forestringsproduktet av en blanding av ca. 60 vektdeler kaprylsyre og ca.

40 vektdeler kaprinsyre med glycerol. Imwitor 742 er

typisk en gulaktig krystallinsk masse, flytende ved ca. 2 6°C, syretall = maksimum 2, jodtall = maksimum 1, forsåpningstall = ca. 235-275, % monoglycerider = ca. 40-50 %, fri glycerol = maksimum 2 %, Smp. = ca. 24-26°C, uforsåpbart = 0,3 % maksimalt, peroksydtall = maksimum 1.

3.2.3. Sorbitan-fettsyreestere, f.eks. av typen som er kjent og kommersielt tilgjengelige under handelsnavnet Span, f.eks. inkluderende sorbitan-mono-lauryl-, -monopalmityl-, -monostearyl-, -tri-stearyl-, -monooleyl- og -trioleylestere (jfr. Fiedler, loe. eit., s. 1139-1140).

3.2.4. Pentaerytritol-fettsyreestere og polyalkylen-glykol-estere, f.eks. pentaerytritt-dioleat, -distearat,

-monolaurat, -polyglykoleter og -monostearat såvel som pentaerytritt-fettsyreestere (jfr. Fiedler, loe. eit. s. 923-924). 3.2.5. Monoglycerider, f.eks. glycerol-monooleat, glycerol -monopalmitat og glycerol-monostearat, f.eks. som kjent og kommersielt tilgjengelige under handelsnavnene Myvatex, Myvaplex og Myverol (jfr. Fiedler, loe. eit., s. 836), og acetylerte, f.eks. mono- og di-acetylerte, monoglycerider, f.eks. som kjent og kommersielt tilgjengelige under handelsnavnet Myvacet (jfr. Fiedler, loe. eit., s. 835).

3.2.6. Glycerol-triacetat eller (1,2,3)-triacetin (jfr.

Fiedler, loe. eit., s. 952), og

3.2.7. Steroler og derivater derav, f.eks. kolesterol og derivater derav, særlig fytosteroler, f.eks. produkter omfattende sitosterol, kampesterol eller stigmasterol, og etylenoksyd-addukter derav, f.eks. soyasteroler og derivater derav, som f.eks. kjent under handelsnavnet Generol (jfr. Fiedler loe. eit., s. 554 og 555), særlig produktene Generol 122, 122 E5, 122 E10 og 122 E25.

Preparater som definert under (A) i det foregående inkluderer systemer omfattende enten et enkelt overflateaktivt middel eller blanding av overflateaktive midler, f.eks. omfattende et første overflateaktivt middel og et eller flere ko-overflateaktive midler. Kombinasjoner av overflateaktivt middel og ko-overflateaktivt middel kan velges f.eks. fra hvilke som helst av de overflateaktive middel-typer som er indikert under (3.1.1) til (3.2.7.) i det foregående.

Når den hydrofile fase omfatter en di- eller partial-eter som definert under (1.1) i det foregående, spesielt Transcutol eller Glycofurol, vil bruk av et enkelt overflateaktivt middel generelt være tilstrekkelig, selv om ko-overflateaktive midler om ønsket kan tilsettes, f.eks. for ytterligere å forbedre stabilitetsegenskapene. Når 1,2-propylenglykol anvendes som enkel eller prinsipal hydrofil fase-komponent, vil bruken av minst to overflateaktive midler, f.eks. et overflateaktivt middel og ko-overflateaktivt middel, generelt være nødvendig. Preparater som definert under (A) omfattende 1,2 propylenglykol som hydrofil fase omfatter således passende både et overflateaktivt middel og et ko-overflateaktivt middel.

Overflateaktive midler som definert under (3.1.1.), (3.1.3.), (3.1.7.), (3.2.2.) og (3.2.5.) i det foregående er av spesiell interesse for bruk i preparater som definert under (A). Særlig foretrukne overflateaktivt middel/ko-overflateaktivt middel-kombinasjoner er hydrofile/lipofile overflateaktive middel-kombinasjoner, f.eks. kombinasjoner av overflateaktive midler i samsvar med (3.1.1.) med overflateaktive midler i samsvar med (3.2.5.)

Når det overflateaktive middel omfatter et effektivt løsningsmiddel for den cyklosporin-aktive bestanddel, som i tilfellet f.eks. av overflateaktive midler eller blandinger av overflateaktive midler under (3.1.1.) til (3.2.7.) i det foregående, kan det innlemmes i preparater som definert under

(A), ikke bare som overflateaktivt middel men i overskudd som en ytterligere bærer- eller ko-løsningsmiddel-fase, dvs. som

en del av den hydrofile eller lipofile fase.

Preparater i samsvar med (A) i det foregående kan også omfatte:

4. Et fortykningsmiddel.

Passende fortykningsmidler kan være dem som er kjent og anvendt på området, inkluderende f.eks. farmasøytisk tålbare polymermaterialer og uorganiske fortykningsmidler, f.eks. av de følgende typer: 4.1. Polyakrylat- og polyakrylat-kopolymerharpikser, f.eks. polyakrylsyre- og polyakrylsyre/metakrylsyre-harpikser, f.eks. som kjent og kommersielt tilgjengelige under handelsnavnet Carbopol (jfr. Fiedler, loe. eit., s. 254-256), særlig produktene Carbopol 934, 940 og 941, og Eudragit (jfr. Fiedler, loe. eit., s. 486-487), særlig produktene Eudragit E, L, S, RL og RS og mest spesielt produktene Eudragit E, L og S.

4.2. Celluloser og cellulosederivater inkluderende alkylcelluloser, f.eks. metyl-, etyl- og propyl-celluloser, hydroksyalkyl-celluloser, f.eks. hydroksypropyl-celluloser og hydroksypropylalkyl-celluloser som hydroksypropylmetyl-celluloser, acylerte celluloser, f.eks. cellulose-acetater,

cellulose-acetatftalater, cellulose-acetatsuksinater og hydroksypropylmetyl-celluloseftalater, og salter derav som f.eks. natriumkarboksylmetyl-celluloser. Eksempler på slike produkter egnet for bruk i samsvar med den foreliggende oppfinnelse er slike som er kjent og kommersielt tilgjengelige f.eks. under handelsnavnene Klucel og Methocel ( jfr. Fiedler, loe. eit., s. 688 og 790), særlig produktene Klucel LF, MF, GF og HF og Methocel K 100, K 15M, K 100M, E 5M, E 15, E 15M og E 100M.

4.3. Polyvinylpyrrolidoner, inkluderende f.eks. poly-N-vinylpyrrolidoner og vinylpyrrolidon-kopolymerer som f.eks. vinylpyrrolidon-vinylacetat-kopolymerer. Eksempler på slike forbindelser egnet for bruk i samsvar med den foreliggende oppfinnelse er dem som er kjent og kommersielt tilgjengelige f.eks. under handelsnavnet Kollidon (eller, i USA Povidone) (jfr. Fiedler, loe. eit., s. 694-696), særlig produktene Kollidon 30 og 90.

4.4. Polyvinyl-harpikser, f.eks. inkluderende polyvinyl-acetater og alkoholer, såvel som andre polymere materialer inkluderende tragantgummi, gummi arabikum, alginater, f.eks. alginsyre, og salter derav, f.eks. natriumalginater.

4.5. Uorganiske fortykningsmidler som atapulgitt,

bentonitt og silikater inkluderende hydrofile silisiumdioksyd-produkter, f.eks. alkylerte (f.eks. metylerte) silikageler, særlig kolloidale silisiumdioksyd-produkter som kjent og kommersielt tilgjengelige under handelsnavnet Aerosil (jfr. Handbook of Pharmaceutical Excipients, loe. eit., s. 253-256), særlig produktene Aerosil 130, 200,

300, 380, 0, 0X 50, , TT 600, MOX 80, MOX 170, LK 84 og metylert Aerosil R 972.

I tilfellet av preparater i samsvar med (A) som er bestemt for oral tilførsel, kan slike fortykningsmidler inkluderes f.eks. for å gi en vedvarende frigivelsesvirkning. Hvor oral til-førsel tilsiktes vil bruken av fortykningsmidler som nevnt imidlertid generelt ikke være nødvendig og er generelt mindre foretrukket. Bruk av fortykningsmidler er på den annen side indikert f.eks. hvor topisk tilførsel forutsees.

Preparater i samsvar med (A) i det foregående kan også inkludere en eller flere ytterligere bestanddeler som spesielt fortynningsmidler, antioksydasjonsmidler [f.eks. askorbyl-palmitat, butylhydroksyanisol (BHA), butylhydroksytoluen (BHT) og tokoferoler, f.eks. alfa-tokoforol (vitamin E)], smaks/- aromamidler osv. Bruk av et antioksydasjonsmiddel, særlig en tokoforol, er særlig fordelaktig.

Når det forutsees, særlig hvor oral tilførsel er innbefattet, at preparater fremstillbare ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen som definert under (A) bør omfatte slutt-doseringsformer for tilførsel som sådan, tilveiebringer fremgangsmåten i samsvar med den foreliggende oppfinnelsen også farmasøytiske preparater omfattende et cyklosporin som aktiv bestanddel og som i seg selv er mikroemulsjoner. Hvor oral tilførsel således foretas kan mikroemulsjoner oppnådd f.eks. ved fortynning av et "mikroemulsjon for-konsentrat" definert under (A) med vann eller annet vandig medium anvendes som drikkeblandinger. Tilsvarende, hvor topisk tilførsel foresees, vil preparater omfattende et hydrokolloid-fortykningsmiddel, f.eks. som angitt under (4.2) eller (4.4) ovenfor, passende også omfatte vann slik at det tilveiebringes en vandig mikroemulsjon i gel-, pasta-, krem- eller liknende form. Slike preparater er også nye. Ved et ytterligere aspekt av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstilles videre: B) Et farmasøytisk preparat som er en mikroemulsjon og omfatter et cyklosporin som aktiv bestanddel.

Preparater som definert under (B) omfatter videre komponentene (1), (2) og (3) som beskrevet i det foregående i forbindelse med preparater som definert under (A) og kan også omfatte vann. Preparater (B) er olje-i-vann-mikroemulsjoner. De vil foretrukket fremvise stabilitetsegenskaper som tidligere beskrevet i forbindelse med mikroemulsjoner som kan oppnås fra preparater definert under (A).

I den foreliggende oppfinnelses sammenheng er det ytterligere funnet at bruk av di- eller partial-etere som definert under (1.1) som bærermedia er ganske generelt fordelaktig for fremstilling av farmasøytiske preparater omfattende cyklosporiner, ikke bare i forbindelse med fremstilling av "mikroemulsjon for-konsentrat" og mikroemulsjon-preparater som beskrevet i det foregående. Bruken av slike etere som komponenter i andre orale og særlig topiske tilførselssystemer er således overraskende funnet å avhjelpe vanskeligheter som man hittil har møtt på dette området som tidligere beskrevet. Slike preparater er også nye. Ved en utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse fremstilles også: C) Et farmasøytisk preparat omfattende et cyklosporin som aktiv bestanddel sammen med en farmasøytisk tålbar C^_^ alkyl- eller tetrahydrofurfuryl di- eller partial-eter av en lav-molekylvekt mono- eller polyoksyalkandiol.

Foretrukne eterkomponenter for bruk i preparater som definert under (C) i det foregående er som tidligere beskrevet i forbindelse med (1.1.), idet produktene Transcutol og Glycofurol er særlig foretrukne. Preparater i samsvar med (C) inneholder passende en eller flere ytterligere bestanddeler, f.eks. ko-overf lateaktive midler eller fortykningsmidler.

Spesielt kan preparater som definert under (C) passende omfatte et farmasøytisk tålbart hydrofilt overflateaktivt middel, særlig et ikke-ionisk hydrofilt overflateaktivt middel. Egnede hydrofile overflateaktivt middel-komponenter er hvilke som helst av dem som er beskrevet tidligere under (3.1.1.) til (3.1.9.)

Preparater som definert under (C) kan også passende omfatte et farmasøytisk tålbart lipofilt overflateaktivt middel, enten som et overflateaktivt middel eller som et ko-løsningsmiddel, eller et farmasøytisk tålbart ko-løsningsmiddel. Egnede ko-løsningsmiddel /lipofile overflateaktivt middel-komponenter er hvilke som helst av dem som er beskrevet i det foregående under (2) og (3.2.1) til (3.2.7.).

Preparater som angitt under ovennevnte punkt (C) kan eventuelt inkludere andre former enn som definert under (A) og (B), f.eks. oppløsninger, suspensjoner, dispersjoner, vanlige emulsjoner o.l. Slike preparater som omfatter et overflateaktivt middel eller både et overflateaktivt middel og et ko-løsningsmiddel inkluderer f.eks. emulsjon for-konsentrater (dvs. preparater som ved kontakt med vann gir vanlige emulsjoner, i motsetning til mikroemulsjoner, av olje-i-vann-eller vann-i-olje-type) og vanlige emulsjoner av både hydrofil/lipofil og lipofil/hydrofil type. I tilfellet av preparater, f.eks. for drikking eller for topisk tilførsel, vil de spesielt også inkludere vandige emulsjoner av olje-i-vann-eller vann-i-olje-type. Generelt foretrekkes emulsjon for-konsentrater som gir olje-i-vann-emulsjoner og olje-i-vann-emulsjoner som sådanne, spesielt hvor oral tilførsel tilsiktes .

Preparater som angitt under (C) kan ytterligere omfatte et farmasøytisk tålbart fortykningsmiddel, idet egnede fortykningsmidler er hvilke som helst av dem som er beskrevet i det foregående under (4.1.) til (4.5.).

Preparater i samsvar med (C) kan også omfatte ytterligere tilsetningsmidler, f.eks. konserveringsmidler og smaks/aroma-midler etc, som tidligere beskrevet i forbindelse med preparatene (A). Spesielt vil de foretrukket også inkludere et antioksydasjonsmiddel, f.eks. hvilke som helst av de spesifikke antioksydasjonsmidler som beskrevet i det foregående i forbindelse med preparater (A).

D) Preparater som angitt under (C) kan ytterligere omfatte

(5) en fettsyre-sakkarid-monoester.

Preparater som angitt under (D) vil generelt omfatte cyklosporinet i et bærermedium omfattende komponenter (1.1.), f.eks. Glycofurol eller Transcutol, og komponent (5). Vanlig vil cyklosporin og komponent (5) være tilstede i preparater i samsvar med (D) i molekylær dispersjon eller oppløsning som, hvor dette passer, omfatter en fast oppløsning. Komponent (5) vil generelt virke i preparater i samsvar med (D) som oppløse-licjgj ørende middel for cyklosporinet. Preparater i samsvar med (D) har den spesielle fordelen at de avhjelper stabilitets- og beslektede vanskeligheter som ellers er forbundet med komponenter (5) og som skriver seg fra deres iboende sterke hygroskopiske egenskaper.

Foretrukne komponenter (5) for bruk i preparater i samsvar med

(D) er vannoppløselige fettsyre-sakkarid-monoestere, f.eks. fettsyre-monoestere av sakkarider med en oppløselighet i vann

på minst 3,3 % ved vanlig temperatur, f.eks. ved ca. 20°C, dvs. som er oppløselige i vann ved vanlig temperatur i en mengde på minst 1 g monoester pr. 3 0 ml. vann.

Fettsyredelen av komponentene (5) kan omfatte mettede eller umettede fettsyrer eller blandinger derav. Spesielt egnede komponenter (5) er Cg_-]_g fettsyre-sakkarid-monoestere, særlig vannoppløselige cg_]_g f ettsyre-sakkarid-monoestere. Særlig egnede komponenter (5) er kapronsyre (C6), kaprylsyre (C8) , kaprinsyre (C10) , laurinsyre (C12) , myristinsyre (C14) , palmi-tinsyre (C16) , oleinsyre (C18) , ricinusoljesyre (C18) og 12-hydroksystearinsyre (C18)-sakkarin-monoestere, særlig laurinsyre- sakkar id-monoestere .

Sakkariddelen av komponent (5) kan omfatte hvilken som helst passende sukkerrest, f.eks. mono-, di- eller tri-sakkarid-rester. Passende vil sakkariddelen omfatte en di- eller tri-sakkarid-rest. Foretrukne komponenter (5) omfatter C6_14 fettsyre-disakkarid-monoestere og C8_18 fettsyre-tri-sakkarid-monoestere. Særlig passende sakkariddeler er sakkarose- og raffinose-rester.

Særlig egnede komponenter (5) er således: sakkarose- mono-kaproat, sakkarose-monolaurat, sakkarose-monomyrisat, sakkarose-monooleat, sakkarose-monoricinoleat, raffinose-mono-kaproat, raffinose-monolaurat, raffinose-monomyristat, raffinose-monopalmitat og raffinose-monooleat. Mest foretrukne komponenter (5) er raffinose-monolaurat og særlig sakkarose-monolaurat .

Komponenter (5) vil passende ha en hydrofil-lipofil-balanse (HLB) på minst 10.

Komponenter (5) har passende en esterrest-renhet på minst

80 mer foretrukket minst 90 %, mest foretrukket minst

95 %. Komponenter (5) har passende et smeltepunkt på fra 15 til 60°C, mer foretrukket fra 25 til 50°C

Preparater i samsvar med (D) kan også inneholde ytterligere bestanddeler, f.eks. som beskrevet i det foregående i forbindelse med preparater (C).

Spesielt kan de inkludere en komponent som er i stand til å modifisere frigivelsesegenskapene av preparatet m.h.t. cyklosporinet, f.eks. fortykningsmidler, f.eks. som beskrevet i det foregående under (4.1.) til (4.5.).

Preparater i samsvar med (D) kan også passende omfatte ett eller flere antioksydasjonsmidler, f.eks. som angitt i det foregående i forbindelse med preparater (A).

Preparater i samsvar med (D) kan også passende omfatte et eller flere stabiliseringsmidler eller bufringsmidler, spesielt for å forhindre hydrolyse av komponenten (5) under behandlingen eller lagring. Slike stabiliseringsmidler kan inkludere syre-stabiliseringsmidler som sitronsyre, eddiksyre, vinsyre eller fumarsyre såvel som basiske stabiliseringsmidler, som f.eks. kaliumhydrogenfosfat.

Slike stabiliseringsmidler eller buffermidler tilsettes passende i en mengde tilstrekkelig til å oppnå eller opprettholde en pH i området fra 3 til 8, mer foretrukket fra 5 til 6, idet preparater i samsvar med (D) som har en pH innenfor de ovenfor angitte områder generelt foretrekkes.

Preparater i samsvar med (D) kan også omfatte et polyoksy-alkylenfritt hydrofilt overflateaktivt middel, som f.eks. angitt under (3.1.6.) eller (3.1.7.) i det foregående.

Preparater fremstilt ved fremgangsmåten i samsvar med den foreliggende oppfinnelse kan anvendes for tilførsel på en hvilken som helst passende måte, f.eks. oral, f.eks. i enhetsdoseform, f.eks. i hard- eller myk-gelatininnkapslet form, parenteral eller topisk f.eks. for påføring på huden, f.eks. i form av en krem, pasta, lotion, gel, salve, omslag, kataplasma, plaster, hudplaster e.l., eller for oftalmisk påføring, f.eks. i form av øyedråpe-, øyelotion- eller øyegel-preparater. Lett strømningsdyktige former, f.eks. oppløsninger eller mikroemulsjoner, kan også anvendes f.eks. for intralesjonal injeksjon for behandling av psoriasis, eller kan tilføres rektalt, f.eks. som et klyster for behandling av inflammatorisk tarmlidelse eller Chrohn<x>s sykdom. Preparater fremstillbare ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen er imidlertid primært tilsiktet for oral eller topisk påføring, særlig påføring på huden.

De relative mengdeforhold av bestanddelene i preparatene fremstilt ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen vil selv-følgelig variere mye avhengig av den spesielle type angjeldende preparat, f.eks. om det er et "mikroemulsjon for-konsentrat" eller mikroemulsjon. De relative mengdeforhold vil også variere i avhengighet av den spesielle funksjon av bestanddelene i preparatet, f.eks. i tilfellet av en overflateaktiv middel-komponent i et "mikroemulsjon for-konsentrat", om denne anvendes som et overflateaktivt middel alene eller både som et overflateaktivt middel og et ko-løsningsmiddel. De relative mengdeforhold vil også variere i avhengighet av de spesielle bestanddeler som anvendes og de ønskede fysiske/fysikalske egenskaper av produktpreparatet, f.eks. i tilfellet av et preparat for topisk anvendelse, om dette skal være en fritt-strømmende væske eller en pasta. Bestemmelsen av brukbare mengdeforhold i ethvert spesielt tilfelle vil generelt være innenfor vanlig fagkyndighet. Alle angitte mengdeforhold og relative vektområder som er beskrevet i det følgende skal følgelig forstås bare som indikative for foretrukne eller individuelt oppfinneriske lærer.

Mengden av cyklosporin i preparater fremstillbare ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen vil selvfølgelig variere, f.eks. avhengig av den tilsiktede tilførselsmåte og i hvilken utstrekning andre komponenter, særlig komponenten (2) til (5) som beskrevet i det foregående, er tilstede. Generelt vil imidlertid cyklosporinet være tilstede i en mengde innen området fra 0,05 og spesielt fra 0,1 til 35 vekt % basert på den totale vekt av preparatet.

Komponenter (1) vil være tilstede i preparatene fremstillbare ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen i en mengde fra 0,5 til 90 vekt % basert på den totale vekt av preparatet. I tilfellet med preparater fremstillbare ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen omfattende en komponent (1.1.)

(f.eks. Glycofurol eller Transcutol), vil generelt (1.1.) være tilstede i en mengde fra 1 til 90 vekt %, mer vanlig fra 5 eller 10 til 70 vekt % basert på den totale vekt av preparatet. I tilfellet med preparater i samsvar med (A) eller (B) ovenfor omfattende en komponent (1.2.), vil (1.2.) generelt være tilstede i en mengde fra 2 til 50 vekt % basert på den totale vekt av preparatet. I preparater fremstillbare ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen vil komponentene (2)

og (3) hver generelt være tilstede i en mengde fra 0,5 til 90 vekt % basert på den totale vekt av preparatet. Ved fremgangsmåten i samsvar med den foreliggende oppfinnelse fremstilles foretrukket: E) Preparater som definert under (A) eller (C) ovenfor for oral tilførsel, f.eks. i en form egnet eller fordelaktig for oral tilførsel.

For preparater som definert under (A) til (C) beregnet for ikke-topisk påføring og spesielt for orale doseformer (E): a) Cyklosporinet vil generelt være tilstede i en mengde fra 1 eller 2 til 3 0 vekt%, passende fra 4 til 25 vekt% basert på den totale vekt av preparatet. Mer passende vil cyklosporinet være tilstede i en mengde fra 5 til 25, spesielt til 20, f.eks. fra 5 til 15 vekt% basert på den totale vekt av preparatet. b) Komponenten (1.1.), når denne er tilstede, vil generelt være tilstede i en mengde fra 5 til 85, passende fra 2 0 til 80, mer passende fra 25 til 70, f.eks. fra 30 til 50 eller 60 vekt % basert på den totale vekt av preparatet. c) Cyklosporin og komponenten (1.1.), når denne er tilstede, vil generelt være tilstede i et forhold på 1:0,75 til 20,

passende 1:1 til 15, mer passende 1:1 til 5, f.eks. 1:1 eller 1:1,5 til 4 vektdeler [Cyklosporin:(1.1.)].

d) Komponent (1.2.), når denne er tilstede, vil generelt være tilstede i en mengde fra 3 til 45, passende fra 5

til 30 vekt% basert på den totale vekt av preparatet.

e) Cyklosporin og komponent (1.2.), når denne er tilstede, vil generelt være tilstede i et forhold på 1:0,1 til 20, passende fra 1:0,2 til 10 vektdeler. Mer passende vil de være tilstede i et forhold fra 1:0,3 til 6, f.eks. 1:0,5 til 3 vektdeler [Cyklosporin:(1.1.)]. f) Komponent (2) vil generelt være tilstede i en mengde på opptil 45 %, passende opptil 40 vekt % basert på den totale vekt av preparatet. Mer passende vil komponenten (2) være tilstede i en mengde på fra 2 til 45, enda mer passende fra 3 til 35 og mest passende fra 5 eller 10 til omtrent 3 0 vekt % basert på den totale vekt av preparatet . g) Komponenter (2) og (1.1.), når denne er tilstede, vil generelt være tilstede i et, forhold på 1:0,5 til 40, passende fra 1:0,5 til 20, mer passende 1:0,75 til 10, f.eks. 1:0,75 til 4 vektdeler [(2):(1)]. h) Komponenter (2) og (1.2.), når denne er tilstede, vil passende være tilstede i et forhold på 1:0,075 til 22,

passende 1:0,1 til 15, mest passende 1:0,15 til 6 vektdeler, f.eks. 1:0,5 til 3 vektdeler [(2) : (1.2 . )] .

i) Komponenter (3), [inkluderende både komponenter av type (3.1.) og (3.2.)] vil generelt være tilstede i opptil 90, f.eks. fra 20 til 90 vekt % basert på den totale-vekt av preparatet. Mer passende vil komponenter (3) være tilstede i en mengde på fra 20 eller 25 til 80 eller 90 vekt% basert på den totale vekt av preparatet, f.eks. fra 25 til 55 % når en komponent (1.1.) anvendes eller fra 40 til 75 % når en komponent (1.2.) anvendes.

j) Cyklosporin og komponent (3) [inkluderende både komponenter av type (3.1.) og (3.2.)], vil generelt være tilstede i et forhold på 1:0,5 til 20, mer passende 1:12 vektdeler. De vil fordelaktig være tilstede i et forhold på 1:1 til 10 vektdeler, f.eks. 1:1 til 5 vektdeler når

en komponent (1.1.) er tilstede eller 1:3 til 8 vektdeler når en komponent (1.2.) er tilstede. [Cyklosporin:(3)].

For preparater som definert under (A) og (B) ["mikroemulsjon for-konsentrater" og mikroemulsjoner] vil de relative mengdeforhold mellom bestanddelene omfattende (1) den hydrofile fase, (2) den lipofile fase og (3) det overflateaktive middel variere med konsentrasjonen av tilstedeværende cyklosporin. De vil også variere i relative mengder i forhold til hverandre.

Preparater i samsvar med (A) defineres således som omfattende et cyklosporin sammen med (1) en hydrofil fase [f.eks. som definert under (1.1.) eller (1.2.) ovenfor], (2) en lipofil fase [f.eks. som definert under (2.1.) eller (2.2.) ovenfor] og et overflateaktivt middel [f.eks. som definert under (3.1.) eller (3.2.) ovenfor], idet de relative mengdeforhold av cyklosporin:(1): (2) : (3) er slik at ved kontakt ved vann, f.eks. som indikert i det foregående i relative mengdeforhold på 1:1 vektdeler [cyklosporin+(1)+(2)+ (3):H20] eller mer, kan en mikroemulsjon [f.eks. av olje-i-vann-typen] oppnås.

Tilsvarende defineres preparater i h.h.t. (B) som omfattende et cyklosporin sammen med komponent (1), (2) og (3) som nevnt og vann i relative mengdeforhold, f.eks. som indikert i det foregående, nødvendig for å tilveiebringe en mikroemulsjon, [f.eks. av olj e-i-vann-typen].

Preparater i samsvar med.(A) og (B) omfatter foretrukket fra 2 til 30, mer foretrukket fra 5 til 20, mest foretrukket fra 10 til 15 vekt% av cyklosporin basert på den totale vekt av cyklosporin pluss komponentene (l)+(2)+(3).

Når (1) i preparatene (A) eller (B) er som definert under (1.1.) i det foregående, f.eks. omfattende Transcutol eller Glycofurol, vil komponenter (1.1.), (2) og (3) foretrukket være tilstede i mengder på fra 15 til 85 %, mer foretrukket fra 25 til 65 % av (1.1.), fra 2 til 40, mer foretrukket fra 3 til 35 og mest foretrukket fra 3 til 30 % av (2) og fra 15 til 85, mer foretrukket fra 25 til 55 eller 60 % av (3), idet alle prosent-angivelser er basert på den totale vekt av

(l.l.)+(2)+(3). Anvendelse av Glycofurol er av særlig interesse .

Når (1) i preparatene (A) eller (B) er 1,2-propylenglykol [(1.2.) ovenfor], vil komponenter (1.2.) og (2) og (3) passende være tilstede i mengder fra 3 til 35 %, mer foretrukket fra 3 til 25 % av (1.2.), fra 2 til 35 %, mer foretrukket fra 3 til 30 % av (2) og fra 45 til 90 % , mer foretrukket fra 50 til 90 %, f.eks. fra 55 til 80 % av (3), idet alle prosentangivelser er basert på den totale vekt av (l.l.)+(2)+(3). Som tidligere indikert, når (1) er 1,2-propylenglykol, vil komponenten (3) generelt omfatte både et overflateaktivt middel og et ko-overflateaktivt middel. Når et ko-overflateaktivt middel anvendes vil det overflateaktive middel og det ko-overflateaktive middel passende være tilstede i et forhold på opptil 50:1, foretrukket opptil 20:1, mer foretrukket opptil 15:1, f.eks. fra 2 til 15:1 vektdeler (overflateaktivt middel:ko-overflateaktivt middel).

Den vedføyde figur I representerer en grafisk trekant-fremstilling for relative konsentrasjoner av komponenter (1.1.)

(f.eks. Glycofurol), (2) (f. eks. Miglyol 812), og (3) (f.eks. Cremophore RH40) i preparater i samsvar med (A) og omfattende ca. 10 % cyklosporin (f.eks. Ciclosporin) på vektbasis. Relativ konsentrasjon av komponent (1.1.) øker fra 0 % langs den venstre kant av den grafiske fremstillingen til 100 % ved det nedre høyre hjørnet, som indikert ved pilen "1.1". Konsentrasjon av komponent "2" øker fra 0 % ved den høyre kant av den grafiske fremstillingen til 100 % ved nedre venstre hjørne, som indikert ved pilen "2". Et preparat omfattende bare 50 % av (1.1.) og 50 % av (2) betegnes ved midtpunktet av basislinjen for den grafiske fremstillingen. Relativ konsentrasjon av komponent (3) øker fra 0 % ved basislinjen for den grafiske fremstilling til 100 % ved toppen, som indikert ved pilen "3". Linjen inne i den grafiske fremstillingen representerer 10 % , fra 0 % ved hver kant til 100 % ved den motsatte spiss.

For preparater som angitt under (A) og (B) vil den relative mengdeandel av komponentene (1.1.) og (2) og (3) passende ligge innenfor arealet A definert ved linjen a i fig. I.

Mer passende vil den relative mengdeandel av komponentene (1.1) og (2) og (3) ligge innenfor arealet B definert ved linjen b i fig. I, og mikroemulsjoner basert på disse mengdeforhold er funnet å ha den største stabilitet, f. eks. på mer enn 24 timer/en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn 1000 Å. Preparater fremstillbare ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen omfattende komponenten (1.1.), (2) og (3) i relativt mengdeforhold som definert ovenfor med henvisning til fig. I representerer følgelig spesielt foretrukne utførelsesformer.

Den vedføyde figur II representerer en grafisk trekantfrem-stilling for relative konsentrasjoner av komponentene (1.2.), (2) f.eks. Miglyol 812 og (3) i preparater i h.h.t. (A) og omfattende ca. 10 % cyklosporin (f.eks. Ciclosporin) på vektbasis. I dette tilfellet omfatter (3) en passende overflateaktivt middel/ko-overflateaktivt middel-blanding, f.eks. i et forhold på 11:1 på vektbasis, f.eks. omfattende 11 vektdeler Cremophor RH40 og 1 vektdel glycerinmonooleat. Relative mengder av komponenter (1.2.), (2) og (3) er indikert, som for fig. I, ved h.h.v. piler "1.2'.", "2" og "3".

For preparater som definert under (A) og (B) vil de relative mengdeandeler av komponentene (1.2.), (2) og (3) passende ligge innenfor arealet X avgrenset av linjen x i fig. II. Mer passende vil den relative mengdeandel av komponentene i (1.2.), (2) og (3) ligge innenfor arealet Y avgrenset av linjen y i fig. II. Mest passende vil den relative mengdeandel av komponentene (1.2.), (2) og (3) ligge innenfor arealet Z i fig. II avgrenset av linjen z, idet mikroemulsjoner basert på mengdeforholdene innenfor arealene Y og Z har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på henholdsvis omtrent 1100 Å og mindre enn 200 Å og en stabilitet, f.eks. på mer enn 24 timer.

Preparater i samsvar med (E) ovenfor kan ytterligere- inkludere et fortykningsmiddel selv om dette, som tidligere indikert, generelt vil være mindre foretrukket. Egnede fortykningsmidler inkluderer hvilke som helst av dem som er beskrevet i det foregående under (4). Mengden av fortykningsmiddel som er tilstede kan variere f.eks. avhengig av den nødvendige konsistens av sluttproduktet, f.eks. om dette skal være i en fortykket strømningsdyktig form, f.eks. for fylling i en kapsel e.l., eller tilstrekkelig mykt til å være støpbart eller formbart, f.eks. for bruk ved fremstilling av tabletter e. l. Mengden vil selvfølgelig også avhenge av arten av det valgte fortykningsmiddel. Generelt vil komponenter (4), når de er tilstede, være tilstede i en mengde på opptil 25 vekt % basert på den totale vekt av preparatet, mer passende i en mengde på opptil 15 eller 2 0 vekt %, f.eks. i en mengde på fra 0,5 eller 5 opptil 15 eller 20 vekt % basert på den totale vekt av preparatet.

Preparater i samsvar med (E) kan også inkludere ytterligere tilsetningsmidler eller bestanddeler, f.eks. som beskrevet i det foregående med henvisning til preparater (A) og (C). De kan spesielt omfatte antioksydasjonsmidler, f.eks. i en mengde på opptil 0,5 eller 1 vekt % basert på den totale vekt av preparatet, og søtningsmidler eller smaks/aromagivende midler, f. eks. i en mengde på opptil 2,5 eller 5 vekt % basert på den totale vekt av preparatet.

Preparater (E) i samsvar med definisjonen (A) er funnet å fremvise særlig fordelaktige egenskaper når de tilføres oralt, f.eks. m.h.t. både vedvarende og høyt nivå av oppnådd biotilgjengelighet. Spesielt, og i motsetning til andre galeniske systemer f.eks. som kjent på området, er det funnet at slike preparater er forlikelige med tensidmaterialer, f.eks. gallesure salter tilstede i mave-/tarmkanalen. Det vil si at de er fullstendig dispergerbare i vandige systemer omfattende slike naturlige tensider og er således i stand til å tilveiebringe mikroemulsjonssysterner in situ og som er stabile og ikke fremviser utfelling eller annen nedbrytelse av den finpartik-kelformede strukturen. Virkemåten av slike systemer ved oral tilførsel forblir uavhengig av og/eller uskadet av det relative nærvær eller fravær av gallesure salter ved et hvilket som helst spesielt tidspunkt eller for et hvilket som helst gitt individ. Slike preparater representerer følgelig en særlig foretrukket utførelsesform av de ved fremgangsmåten i samsvar ved oppfinnelsen fremstillbare preparater.

Preparater i samsvar med (E) ovenfor vil foretrukket være sammensatt til enhetsdoseringsform, f.eks. fylling i oralt tilførselsbare kapselskall, f.eks. myke eller harde gelatin-kapselskall eller ved tablettering eller annen formeprosess. Hvor preparater (E) er i enhetsdoseringsform vil hver enhets-dose passende inneholde mellom 5 eller 10 og 200 mg cyklosporin, mere passende mellom 15 eller 25 og 150 mg, f.eks. 25, 50 eller 100 mg cyklosporin. Enhetsdoseformer i samsvar med oppfinnelsen, egnet for tilførsel lx, 2x, 3x eller opp til 5x daglig (f.eks. avhengig av det spesielle formål for terapi, terapifase, etc.) vil passende omfatte 50 mg eller omtrent 100 mg cyklosporin pr. enhetsdosering.

Preparater i samsvar med (B) ovenfor for oral tilførsel kan fremstilles ved tilsetning av preparater som beskrevet i forbindelse med (A) eller (E) i det foregående til vann eller et hvilket som helst vandig system, f.eks. i relative mengdeforhold (preparat:H20) som tidligere indikert, f.eks. et søtet eller smakstilsatt/aromatisert preparat for drikking. Slike preparater kan således omfatte et hvilket som helst system som definert i det foregående eller beskrevet i forbindelse med preparatet (A) eller (E), pluss tilstrekkelig vann til å danne en mikroemulsjon.

Preparater som definert under (D) i det foregående er spesielt tilsiktet for oral tilførsel, selv om bruk i en form egnet f.eks. for topisk, inkluderende dermal og topisk-oftalmisk, parenteral eller rektal tilførsel, såvel som for intralesjonal injeksjon, også er omfattet.

I tilfellet med preparater som definert under (D) kan cyklosporinet og den nødvendige komponent (1.1.) være tilstede i et forhold på 1:0,5 til 200, foretrukket 1:0,5 til 100, mer foretrukket 1:0,5 til 50 vektdeler. Enda mer passende vil de være tilstede i et forhold på 1:1 til 10, mer foretrukket 1:1 til 5, mest foretrukket 1:1,5 til 2,5, f.eks. 1:1,6 eller 1:2 på vektbasis [Cyklosporin:(1.1.)]. Cyklosporin og nødvendig komponent (5) vil passende være tilstede i et forhold på 1:3 til 200, foretrukket 1:3 til 100, mer foretrukket 1:3 til 50 vektdeler. Enda mer passende vil de være tilstede i et forhold på 1:5 til 20, foretrukket 1:5 til 10, mest foretrukket 1:6,0 til 6,5, f.eks. 1:6,25 på vektbasis

[Cyklosporin:(1.1.)]

Egnede preparater i samsvar med (D) vil bli fremstilt i enhetsdoseringsform enten for oral eller annen tilførsel.

Mengden av cyklosporin tilstede i slike enhetsdoseringsformer vil selvfølgelig variere i avhengighet av den tilstand som skal behandles, den tilsiktede tilførselsmåte og den ønskede virkning. Generelt vil enhetsdoseringsformer i samsvar med (D) imidlertid passende omfatte fra 2 til 2 00 mg cyklosporin pr enhetsdosering.

Egnede doseringsformer for oral tilførsel inkluderer f.eks. væsker, granulater o.l. Foretrukne doseringsformer er imidlertid enhetsdoseringsformer, f.eks. tabletterte eller innkapslede former, spesielt harde eller myke gelatininnkapslede former.

Enhetsdoseringsformer for oral tilførsel i samsvar med (D) vil passende omfatte fra 5 eller 10 til 200 mg, mer passende fra 15 eller 20 til 100 mg, f.eks. 25, 50 eller 100 mg cyklosporin pr. enhetsdosering.

Preparater (D) har den ytterligere fordel at de er i stand til å tilveiebringe basis for preparater som fremviser modifiserte frigivningsegenskaper, f.eks. forsinket frigivelse av cyklosporin eller frigivelse av cyklosporin over forlengede tidsperioder, f.eks. etter oral tilførsel. Slike preparater omfatter ytterligere en komponent som er i stand til å modifiserere frigivningsegenskapene av preparatet m.h.t. cyklosporinet. Slike komponenter inkluderer f.eks. (4), et fortykningsmiddel, f.eks. i samsvar med hvilke som helst av foregående (4.1.) til (4.5.).

Når preparater (D) omfatter en komponent (4) er denne passende tilstede i en mengde på fra 0,5 til 50 %, mer foretrukket fra 1 til 2 0 %, mest foretrukket fra 2 til 10 vekt % basert på den totale vekt av cyklosporin pluss (l.l.)+(4)+(5).

Som tidligere indikert vil preparater i samsvar med (D) fordelaktig inkludere ett eller flere stabiliseringsmidler eller buffermidler eller polyoksyalkylen-fri overflateaktive midler. Slike stabiliseringsmidler og/eller buffermidler vil passende være tilstede i en mengde på opptil 5 vekt % eller, når sitronsyre eller eddiksyre anvendes, opptil 10 vekt % basert på vekten av cyklosporin pluss (1.1.)+(5). Når et overflateaktive middel som nevnt i det foregående er tilstede, er dette passende tilstede i en mengde på fra 5 til 50, mer foretrukket fra 10 til 25 vekt % basert på vekten av komponent (5).

Preparater i samsvar med (D) vil også passende omfatte ytterligere tilsetningsmidler, spesielt smaks/aromamidler eller særlig antioksydasjonsmidler. Egnede antioksydasjonsmidler og anvendte mengder er som tidligere beskrevet i forbindelse med preparater (E).

Preparater i samsvar med (D) vil også foretrukket være fri, eller i det vesentlige fri for lavere alkanoler, særlig etanol, f.eks. omfatte mindre enn 5 %, mer foretrukket mindre enn 2 %, f.eks. fra 0 til 1 %, av lavere alkanoliske komponenter basert på den totale vekt av preparatet.

Preparater som definert under (A) til (C) er også av spesiell interesse for topisk tilførsel. Ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstilles videre: F) Preparater som definert under hvilke som helst av (A) til (C) ovenfor for topisk, særlig dermal tilførsel, f.eks. i en form passende eller egnet for topisk påføring.

Når topisk tilførsel påtenkes vil cyklosporinet passende være tilstede i en mengde på fra 0,05, mer foretrukket fra 0,1 til 15 vekt% basert på den totale vekt ay preparatet. Mer foretrukket vil cyklosporinet være tilstede i en mengde fra 0,1 til 10 vekt%.

I tilfellet av preparater (F) som er preparater i samsvar med

(A) eller (B), vil den relative mengdeandel av komponentene (1), (2) og (3) være som beskrevet i det foregående for slike

preparater, f.eks. med en henvisning til figurene I og II.

Preparater (F) i samsvar med (C) kan på den annen side ha en hvilken som helst passende form, omfattende f.eks. oppløs-ninger, suspensjoner, dispersjoner og vanlige emulsjoner. Komponent (1.1) kan passende være tilstede i slike preparater i en mengde på fra 1 til 70 %, foretrukket fra 5 til 50 %, mer foretrukket fra 7 til 25 vekt % basert på den totale vekt av preparatet.

Preparater (F) vil passende omfatte en eller flere bærere eller fortynningsmidler og/eller andre bestanddeler som tilveiebringer et bærersystem, f.eks. fortykningsmidler, emulgeringsmidler, konserveringsmidler, fuktighetsgivende midler, fargestoffer osv.

Preparater (F) kan være i en hvilken som helst form egnet for topisk tilførsel, f.eks. tilførsel til hudoverflaten, f.eks. strømningsdyktig form, f.eks. flytende eller halvflytende form, i form av et pulver eller i form av en topisk påførbar spray. Eksempler på passende strømningsdyktige former inkluderer f.eks. geler, inkluderende olje-i-vann- og vann-i-olje-emulsjoner eller -mikroemulsjoner, kremer, pastaer eller salver e.l. såvel som lotioner og tinkturer etc. Slike preparater kan også inkludere f.eks. ketaplasmaer og omslag såvel som transdermale plastersystemer.

Utvelgelse av eksipienser for fremstilling av slike preparater vil selvfølgelig bestemmes av den type preparat som ønskes såvel som den spesielle tilstand som skal behandles, status for tilstanden, areal som skal behandles, hudtilstand og ønsket effekt. Således vil kronisk psoriatiske flater mer passende bli behandlet med hydrofobe, f.eks. fettbaserte preparater, f.eks. preparater fremstillbare ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen omfattende en petrolatumbasert salve eller krem som bærermedium. I motsetning vil preparater for bruk ved behandling av sykdomstilstander som innbefatter akutt-fase inflammatoriske prosesser mer passende bli behandlet med mer hydrofile preparater, f.eks. preparater fremstillbare ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen i form av en olje-i-vann-emulsjon eller gel. Selv om preparater

(F) kan omfatte f.eks. lavere alkanoler, f.eks. etanol, f.eks. som fortynningsmiddel eller fortynningsmiddel-komponent, vil

bruken av disse foretrukket unngås f.eks. hvor angrepet hud skal behandles, f.eks. i tilfellet med psoriasis. Foretrukne preparater (F) er således alkanolfri eller hovedsakelig alkanolfri, f.eks. inneholdende mindre enn 5 %, mer foretrukket mindre enn 2 %, f. eks. fra 0 til 1 vekt% alkanoliske komponenter, særlig av etanol.

Spesielt foretrukne preparater (F) er preparater i samsvar med

(A), (B) eller (C) som ytterligere omfatter: (6) et (ytterligere) farmasøytisk tålbart fortynningsmiddel eller bærer som

er ikke-blandbar med komponenten (1.1.) Preparater som nevnt vil foretrukket ha form av en vannfri eller hovedsakelig vannfri emulsjon, dvs. omfatte mindre enn 10 %, foretrukket mindre enn 5 %, mest foretrukket mindre enn 1 % vann. Slike emulsjoner inkluderer både emulsjoner omfattende komponent (1.1.) i (6) og emulsjoner omfattende (6) i (1.1). Foretrukket vil de omfatte en emulsjon av (1.1) i (6).

Egnede komponenter (6) inkluderer f.eks.:

6.1. Faste hydrokarboner, f.eks. petroleumgeleer, f.eks.

hvit petrolatum/vaselin eller Vaseline, ceresin og faste paraffiner, såvel som voksarter inkluderende animalske, vegetabilske og syntetiske voksarter, som f.eks. spermacettvoks, karnaubavoks og bivoks.

6.2. Flytende hydrokarboner, f.eks. flytende paraffiner og fettsyre-estere som isopropylmyristat og cetyl-palmitat.

6.3. Ikke-flyktige silikoner inkluderende silikonoljer og pastaer og silikon-polyalkylenoksyd-kopolylymer [jfr. Fiedler, loe. eit., s. 1109 og 1110] f.eks. som kjent og kommersielt tilgjengelig under handelsnavnet Piroethicon.

Komponenter (6) vil passende være tilstede i preparater (F) i mengder opp til 80 %, f.eks. fra 5 til 7 0 %, foretrukket fra 2 5 til 60 % basert på den totale vekt av preparatet.

Ved bruk av individuelle bestanddeler (6) eller blandinger derav, kan det oppnås emulsjoner i flytende eller halvfast form avhengig av f.eks. ønskede krav for topisk påføring.

Preparater (F) omfatter et overflateaktivt middel. Egnede overflateaktive midler inkluderer spesielt lipofile overflateaktive midler, inkluderende hvilke som helst av dem som er oppført under (3.2.1.) til (3.2.7) i det foregående, spesielt overflateaktive midler med en HLB på 5 til 7. Eksempler på overflateaktive midler av særlig brukbarhet i forbindelse med preparater (F) inkluderer f.eks. overflateaktive midler som beskrevet under (3.1.2.) og (3.2.3.) i det foregående, såvel som glycerol-monostearat, propylenglykol-monostearat, dietylenglykol-monostearat og glycerol-ricinoleat. Overflateaktive midler som nevnt i det foregående vil passende være tilstede i preparater (F) i en mengde opp til 60 % f.eks. fra 2 til 50 %, foretrukket fra 10 til 40 vekt % basert på den totale vekt av preparatet.

Preparater (F) kan ytterligere omfatte ett eller flere konsistens fremmende midler, f.eks. mikrokrystallinske voksarter, vegetabilske oljer som olivenolje, maisolje og kjerneoljer, og vegetabilske oljederivater inkluderende hydrogenerte vegetabilske oljer og vegetabilsk olje-partial-glycerider, f.eks. i en mengde på fra 0,1 til 10 %, foretrukket fra 1 til 5 vekt % basert på den totale vekt av preparatet.

Preparater (F) kan passende også omfatte:

et antioksydasjonsmiddel, f.eks. hvilke som helst av antioksydasjonsmidlene beskrevet i det foregående i forbindelse med preparater (A), f.eks. i en mengde på fra 0,01 til 0,5 vekt % basert på den totale vekt av preparatet .

et antibakterielt middel, f.eks. benzylalkohol, metyl-eller propylparaben, benzalkoniumklorid, benzosyre, sorbinsyre eller klorbutanol, f.eks. i en mengde fra 0,05 til 2 vekt % basert på den totale vekt av preparatet.

et stabiliseringsmiddel som f.eks. mikrokrystallisk stivelse, natrium EDTA eller magnesiumsulfat, f.eks. i en mengde fra 0,1 til 10 vekt % basert på den totale vekt av preparatet, og/eller

et hud-penetrasjonsbedrende middel, f.eks. en C12_24 mono-eller poly-umettet fettsyre eller alkohol (f.eks. vaccensyre, cis-vaccensyre, linolsyre, linolensyre, elaidin-syre, oleinsyre, petroselinsyre, erucinsyre eller nervoninsyre eller hvilke som helst av deres tilsvarende alkoholer, særlig oleinsyre eller oleylalkohol), eller 1-dodecylazacykloheptan-2-on også kjent som Azone (jfr.

Fiedler, loe. eit., s. 190), f.eks. i en mengde på fra 1 til 20, passende fra 3 til 15 vekt % basert på den totale vekt av preparatet.

Fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen for fremstilling av et farmasøytisk preparat som definert i det foregående, f.eks. som definert i det foregående under hvilket som helst av av-snittene (A) til (F) i det foregående, omfatter at de individuelle komponenter derav bringes i intim blanding og om nødvendig blir det oppnådde preparat sammensatt i enhets-doseringsf orm, f.eks. ved at preparatet blir fylt inn i f.eks. myk- eller hard-gelatinkapsler.

Ved en mer spesiell utførelsesform av fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen fremstilles et preparat som definert under hvilke som helst av (A) til (D) i det foregående, idet fremgangsmåten omfatter at et cyklosporin, f.eks. Ciclosporin, bringes i intim blanding med en komponent (1.1.) som definert i det foregående til å gi et preparat som angitt under (C) og eventuelt en komponent (5) som definert i det foregående til å gi et preparat som definert under (D), eller med en komponent (1.2.) som definert i det foregående, hvorved når en komponent (1.1.) anvendes, eller når en komponent (1.2.) anvendes, de nevnte bestanddeler ytterligere kombineres med en komponent (2) og en komponent (3) som tidligere definert, idet de relative mengdeandeler av komponent (1.1.) eller (1.2.), (2) og (3) velges slik at et preparat som definert under (A) oppnås og ytterligere, om nødvendig, bringes det oppnådde preparat (A) i kontakt med vann, slik at det oppnås et preparat som angitt under (B) og, om nødvendig, overføres et oppnådd preparat (A), (C) eller (D) i enhetsdoseringsform, f.eks. i form av myk- eller hard-gelatinkapsler.

Ved en spesifikk utførelsesform av fremgangsmåten i samsvar med den foreliggende oppfinnelse fremstilles et preparat som angitt under (A) i det foregående, idet fremgangsmåten omfatter intim sammenblanding av et cyklosporin, f.eks. Ciclosporin, med en komponent (1.1.) eller (1.2.) som tidligere definert og en komponent (2) og en komponent (3) som tidligere definert, idet de relative mengdeandeler av komponentene (1.1.) eller (1.2.), (2) og (3) velges i forhold til mengden av anvendt cyklosporin slik at det oppnås et "mikro-emuls jon for-konsentrat", f.eks. et preparat som ved tilsetning til vann, f.eks. i et forhold på minst 1:1 vektbasis (preparat:H20) kan tilveiebringe et system omfattende en dispergert eller partikkelfase hvor de individuelle partikler har en størrelse på mindre enn 2000 Å, foretrukket fra 100 til 1000 Å.

Det foretrukne cyklosporin i forbindelse med preparater fremstillbare ved fremgangsmåten i oppfinnelsen er Ciclosporin. Et ytterligere foretrukket cyklosporin som læren i h.h.t. den foreliggende oppfinnelsen er anvendbar for er [Nva] 2-Ciclosporin, også kjent som cyklosporin G.

De følgende eksempler illustrerer preparater fremstillbare ved fremgangsmåten i samsvar med den foreliggende oppfinnelse. Eksemplene 1, 2, 4, 5 og 7 illustrerer fremstillingen av preparater i oral enhetsdoseringsform, egnet for bruk f.eks. ved forhindring av transplantatavstøtning eller for behandling av autoimmune sykdommer, f.eks. hvilke som helst av de i det foregående beskrevne autoimmune sykdommer eller tilstander, ved tilførsel av fra 1 til 5 enhetsdoseringer/døgn. Eksemplene 3 og 6 illustrerer fremstillingen av preparater for topisk tilførsel, egnet for behandling, f.eks. av atopisk eller kontaktdermatitt, psoriasis eller hårtap, ved påføring på det ønskede terapisted, f.eks. en dermatitidisk reaksjon eller psoriatisk skade i hodebunnen med regelmessige mellomrom, f.eks. en, to eller tre ganger daglig.

Eksemplene er beskrevet med spesiell henvisning til Ciclosporin. Ekvivalente preparater kan imidlertid oppnås under anvendelse av et hvilket som helst annet passende cyklosporin. Spesielt kan ekvivalente preparater i alle tilfeller oppnås ved å erstatte Ciclosporin med [Nva]<2->Ciclosporin i samme mengde som indikert for Ciclosporin.

EKSEMPEL I

Fremstilling av orale doseringsformer: "mikroemulsjon for-konsentrat "-type:

Cyklosporinet oppløses i (1.1.) ved omrøring ved romtemperatur og (2.1.) og (3.1.1.) tilsettes til den oppnådde oppløsning, på nytt ved omrøring. Den oppnådde blanding fylles inn i harde gelatinkapsler med størrelse 1 og forsegles under anvendelse av Quali-Seal teknikk.

De følgende preparater kan fremstilles på analog måte for fylling i harde gelatinkapsler av størrelse 1 eller 2:

Preparater 1.1, 1.2, 1.6 og 1.7 foretrekkes særlig. Ekvivalente preparater til 1.1 til 1.5 kan i alle tilfeller fremstilles ved å erstatte Glycofurol-komponenten med Transcutol i samme eller ekvivalent mengde.

Ekvivalente preparater til 1.1 til 1.5 kan fremstilles ved å erstatte 50 mg-mengden av cyklosporin med h.h.v. 15, 20 eller 100 mg cyklosporin (f.eks. Ciclosporin) idet mengden av de øvrige komponenter for hvert preparat forblir som indikert.

EKSEMPEL II

Fremstilling av orale doseringsformer: fortykket "mikro-emuls jon for-konsentrat"-type:

Cyklosporin og (1.1) til (3.1.1) kombineres som i eksempel I og den oppnådde blanding blandes homogent med (4.2). Produktet fylles i hardgelatinkapsler med størrelse 2.

Følgende preparat kan oppnås på analog måte:

Ekvivalente preparater til 2.1 til 2.3 kan fremstilles ved å erstatte Glycofurol-komponenten med Transcutol i den samme eller ekvivalente mengde.

EKSEMPEL III

Fremstilling av topisk påførbar form: "mikroemulsjon for-konsentrat "-type:

Det ovennevnte preparat fremstilles analogt med eksempel I. Et ekvivalent preparat oppnås ved å erstatte Glycofurol-komponenten med Transcutol. Preparatet kan gjøres til basis for en krem, gel e.l. ved kombinasjon med ytterligere tilsetningsmidler, f.eks. hydrokoloide fortykningsmidler, paraffiner, etc. som tidligere beskrevet.

EKSEMPEL IV

Fremstilling av orale doseringsformer: vanlig emulsjon for-konsentrat -type :

Cyklosporin oppløses i (1.1) under omrøring ved romtemperatur og (3.1.1) og (3.2.1) tilsettes til den oppnådde oppløsning, på nytt med omrøring. Den oppnådde blanding fylles i hard-gelatinkapsler med størrelse 1 og forsegles under anvendelse av Quali-Seal teknikk.

De følgende preparater kan fremstilles på analog måte for innfylling i hardgelatinkapsler av størrelse 1 eller 2 etter behov og ønske.

Ekvivalente preparater kan fremstilles ved å erstatte Transcutol i 4.1, 4.2 og 4.4 med den samme eller ekvivalent mengde Glycofurol, eller Glycofurol i 4.3 med den samme eller ekvivalente mengde Transcutol.

EKSEMPEL V

Fremstilling av orale doseringsformer: fortykket emulsjon for-konsentrat -type :

(3.1.1), (3.2.1) og (4.1) kombineres med og oppløses i (1.1) under omrøring og svak oppvarming. Cyklosporin tilsettes så under svak oppvarming og fortsatt omrøring og produktet fylles i hardgelatinkapsler av størrelse 2 og forsegles.

Følgende preparater kan fremstilles analogt for fylling i hardgelatinkapsler av størrelse 1 eller 2 etter valg og behov:

Ekvivalente preparater kan fremstilles ved å erstatte Transcutol-komponenten med Glycofurol i den samme eller ekvivalent mengde.

EKSEMPEL VI

Fremstilling av topiske doseringsformer: emulsjonstype:

Følgende preparater fremstilles ved intim blanding av de angitte bestanddeler analogt med eksemplene 2 og 5 i det foregående, til å gi salve-preparater egnet for topisk tilførsel:

EKSEMPEL VII

Fremstilling av orale doseringsformer: sukkerester-type:

(<*> Produkt som fås i handelen fra Mitsubishi-Kasei Food Corp., Tokyo 104, Japan: HLB-verdi = minst 12,3; lauryl-ester-rest-renhet = minst 95 %; Smp. = ca. 35°C. Spalt-ning ved ca. 235°C; Overflatespenning av 0,1 vekt % vandig oppløsning = ca. 72,0 dyn/cm ved 25°C.)

Preparatet i eksempel 7.1 fremstilles ved å oppløse cyklosporin og (5) under omrøring og oppvarming over et oljebad ved 100°C i komponenten (1.1). Preparatene i eksemplene 7.2 og 7.3 fremstilles analogt.

De oppnådde preparater fylles under oppvarming i hard-gelatin-kapsler med størrelse 1 (preparatene 7.1 og 7.2) eller størrelse 0 (preparat 7.3).

Brukbarheten av preparatene fremstillbare ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen kan vises ved dyreforsøk eller kliniske forsøk, f.eks. gjennomført på følgende måte: BIOTILGJENGELIGHETS- UNDERSØKELSE FOR PREPARATER FREMSTILLBARE VED FREMGANGSMÅTEN I SAMSVAR MED OPPFINNELSEN I HUNDER

b) Testmetode

Grupper på 8 beagle-hunder (hannhunder, ca. 11-13 kg.)

anvendes. Dyrene fikk ikke føde 18 timer før testpreparatet, men tillates fri adgang til vann inntil til-førsel. Testpreparatene tilføres tvangsmessig, etterfulgt av 20 ml NaCl 0,9 % oppløsning. Dyrene tillates fri

adgang til føde og vann 3 timer etter tilførsel av testpreparatet.

2 ml blodprøver (eller 5 ml for blindprøven) tas fra vena

saphena og samles i 5 ml plastrør inneholdende EDTA ved -15 min. (blindprøve), 3 0 min., ogl, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 og 24 timer etter tilførsel. Blodprøver lagres ved - 18°C. inntil assay foretas.

Blodprøver analyseres v.h.a. RIA. Arealer under blodets medikamentkonsentrasjon versus tid-kurver beregnes v.h.a. trapezoidal-regelen. Variansanalyse gjennomføres m.h.t. AUC (areal under kurven), Cmaks (maksimumkonsentrasjon) og Tmaks (tid for maksimum).

c) Resultater

Beregnet gjennomsnittlig AUC (i ng t/ml<-1>) og Cmaks (i

ng/ml ) verdier fra typiske forsøkskjørmger er vist i følgende tabell sammen med beregnet variasjon i respons mellom testdyr som mottar det samme preparat (CV).

Som det kan sees fra den ovenstående tabell fremviser preparater fremstillbare ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen høy biotilgjengelighet (AUC og Cmaks) forbundet med forholdsvis lav variabilitet i individrespons både for AUC og Cmaks.

Sammenlignbare fordelaktige resultater kan oppnås ved å anvende andre preparater i samsvar med eksemplene 1, 2, 4, 5 og 7 heri, særlig preparatene i eksempel 1.

De fordelaktige egenskaper av preparatene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen ved oral tilførsel kan også påvises ved kliniske forsøk, f.eks. gjennomført på følgende måte: Forsøksindivider er voksne frivillige, f.eks. yrkesutdannede menn fra 30 til 55 år. Forsøksgruppene omfatter passende 12 individer.

De følgende inklusjons/eksklusjons-kriterier anvendes: Inklusjon: Normal screening ECG; normalt blodtrykk og hjerte-takt; kroppsvekt = 50-9 5 kg.

Eksklusjon: Klinisk betydningsfull interkurrent medisinsk tilstand som kunne forstyrre absorpsjon, fordeling, meta-bolisme, utskilling eller sikkerhet; symptomer på en betydningsfull klinisk sykdom i den to-ukers periode før forsøket; klinisk relevante, unormale laboratorieverdier eller elektrokardiogram; behov for samtidig medisinsk behandling under hele forløpet av undersøkelsen; tilførsel av medikamenter som er kjent å ha en veldefinert potensiell giftighet overfor et vesentlig organsystem i løpet av de foregående 3 måneder; tilførsel av undersøkelses-medikament i løpet av 6 uker før forsøket begynnes; opplysninger om misbruk av medikamenter/narkotika eller alkohol; tap av 500 ml blod eller mer i løpet av den siste 3-måneders periode; abnorm reaksjon eller hypersensitivitet overfor medikamenter; opplysninger om allergi som krever terapi med medikamenter; Hep.-B/HIV-positiv.

Fullstendig legeundersøkelse og ECG gjennomføres før og etter forsøket. Følgende parametere bedømmes i løpet av 1-måneds perioder før og etter forsøket: Blod: -rødt blodlegeme-tall, hemoglobin, hematokrit, erytrocytt-sedimentering, hvitt blodlegeme-tall, utstryk, blodplate-tall og fastende glukose.

Serum/plasma-totalprotein og elektroforese, kolesterol og triglycerider, Na<+>, K<+>, Fe<++>, Ca<++>, Cl" kreatinin, urea, urinsyre, SGOT, SGPT, -GT, alkalisk fosfatase, total bili-rubin, alfa-amylase; urin-pH, mikroalbumin, glukose, erytro-cytter, ketonlegemer, sediment.

Kreatinin-utskilling bestemmes også 1 måned før forsøket begynnes.

Forsøkspersonene mottar hver forsøkspreparatene i tilfeldig sekvens. Preparatene tilføres oralt, hvert til en total dose på 150 mg cyklosporin, f.eks. Ciclosporin, og med en periode på minst 14 døgn mellom hver tilførsel. Tilførsel gjennomføres om morgenen etter faste over natten i 10 timer med bare inntak av vann. Bare koffeinfri leskedrikker tillates i den 24-timers periode etter tilførsel. Forsøkspersoner får ikke røke i den

12-timers periode som følger tilførselen. Forsøkspersonene mottar en standardisert lunsj 4 timer etter tilførselen.

Blodprøver (2 ml) tas 1 time før tilførsel og 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 9, 12, 14, 24, 28 og 32 timer etter tilførsel. For bestemmelse av kreatinin tas 2 ml blodprøver umiddelbart før tilførsel og 12, 24 og 48 timer etter tilførsel. Prøver for cyklosporin-bestemmelse samles i 2 EDTA-belagte polystyrenrør (hvert 1 ml) ved hvert tidspunkt og dypfryses ved -20°C etter forsiktig omrøring. Cyklosporin bestemmes i fullblod under anvendelse av RIA med spesifikk og/eller ikke-spesifikk MAB assay-deteksjonsgrenser i begge tilfeller = ca. 10 ng/ml.

Ved et slikt forsøk sammenlignes preparat I i det foregående fremstillbart ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen (hardgelatin-innkapslet form) med PREPARAT X.

(vanlig Sandimmun oral drikkeoppløsning)

Med et forsøk gjennomført på denne måte bestemmes et bio-tilgjengliehetsnivå på 149,0 % (±48) for PREPARAT I sammenlignet med PREPARAT X (for hvilket oppnådd biotilgjengelighet settes som 100 %). AUC-verdier (0-32 t ng. t/ml) og Cmaks.-verdier (ng/ml) etablert for PREPARAT I er henholdsvis 2992 (±672) og 882 (±18) sammenlignet med 2137 (±606) og 515 (±180) for PREPARAT X.

De vedføyde figurer III og IV tilveiebringer kombinerte grafiske illustrasjoner fra et slikt forsøk med Ciclosporin-konsentrasjoner i fullblod opptegnet for alle 12 deltakere ved forsøket etter enkle orale tilførsler av PREPARAT I (Fig.III) og PREPARAT X (Fig.IV), hvert i en mengde som tilveiebringer en Ciclosporin-dosering på 150 mg, bestemt v.h.a. spesifikk monoklonal RIA. Blodkonsentrasjon (i ng/ml) er anført loddrett og tiden ( i timer) horisontalt.

Sammenligning av figurene III og IV viser klart den markerte reduksjon i variabiliteten av respons mellom forsøkspersonene m.h.t. bestemte biotilgjengelighets-parametere ved tilførsel av PREPARAT I i sammenligning med PREPARAT X. Den bestemte variasjonskoeffisient [(standardavvik/middelverdi) x 100] m.h.t. Cmaks for PREPARAT X er 35 % sammenlignet med en verdi på bare 20 % for PREPARAT I.

Lignende eller ekvivalente resultater kan oppnås etter oral tilførsel av andre preparater fremstillbare ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen, f.eks. som beskrevet heri i eksemplene, særlig preparatene i eksempel 1.

IN VIVO TESTING AV TOPISKE FORMER

ALLERGISK KONTAKT-DERMATITT-TEST I MARSVIN

Marsvin (Hartley, hanner, 400-500 g) sensibiliseres ved til-føring av 50 |Xl 0,5 % DNFB i aceton/olivenolje (4:1) på merkede arealer på den barberte venstre og høyre siden. Utsettelse for denne andre behandling induserer en allergisk inflammasjon som fører til rødme og cellulær infiltrasjon (fortykning) av huden. Testpreparat (f.eks. i samsvar med eksemplene 3.6.1 eller 6.2 i det foregående) i en mengde på fra 2 00-250 mg påføres med en spatel til det DNFB-behandlede området av den høyre side. Den venstre side behandles tilsvarende med placebo som kontroll. Påføring av testpreparat/- placebo gjennomføres 5x ved intervaller på 20 min, 8 t, 24 t, 32 t og 48 t etter behandlingen. Hudtykkelsen ved påførings-stedet bestemmes før hver påføring og på nytt 8 t etter den siste påføring ved å heve huden til en fold og måle dennes tykkelse. Graden av rødme eller inflammasjon bedømmes også visuelt på en skala fra 0 til 4. Effektiviteten av testpreparatet til å forhindre inflammatorisk respons bestemmes ved sammenligning med resultater bestemt for placebo-behandlede sider.

Ved den ovenstående testmetode oppnås vesentlig reduksjon i hudfortykningen sammenlignet med placebo etter først påføring av testpreparatet, f.eks. i samsvar med eksemplene 3.6.1 eller 6.2, og fortsettelse med behandling inntil fullført forsøk.

De følgende resultater bestemmes for preparatet i eksempel 3

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en mikroemulsjon eller et mikroemulsjon for-konsentrat inneholdende et cyklosporin, og som omfatter (1) en hydrofil fase, (2) en lipofil fase, og (3) et overflateaktivt middel, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter å oppløse cyklosporinet i den hydrofile fase og blande den hydrofile fase med den lipofile fase og det overflateaktive middel og, når nødvendig, å tilveiebringe det oppnådde preparat i enhetsdoseringsform, idet preparatet omfatter fra 0,05 til 35 vekt% cyklosporin og fra 0,5 til 90 vekt% hydrofil fase basert på den totale vekt av preparatet, idet det dannede preparatet er i stand til, ved kontakt med vann, å gi en mikroemulsjon som har en gjennomsnittlig partikkelstør-relse < 1000 Å, idet preparatet eventuelt er en olje-i-vann mikroemulsjon, og idet preparatet eventuelt videre inneholder et ko-overflateaktivt middel.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at cyklosporinet oppløses i en hydrofil fase som omfatter (1.1) en farmasøytisk tålbar C1-5 alkyl eller tetrahydrofurfuryl di- eller partial-eter av en lav-molekylvekt mono- eller polyoksyalkandiol, eller (1.2) 1,2-propylenglykol.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at den hydrofile fase omfatter 1,2-propylenglykol.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 2 eller 3, karakterisert ved at den hydrofile fase videre omfatter en C1- 5 alkanol, f.eks. etanol, som en ytterligere hydrofil fasekomponent.

5. Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 4, karakterisert ved at den lipofile fase omfatter et fettsyretriglyserid av medium kjedelengde.

6. Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 5, karakterisert ved at det overflateaktive middel omfatter en polyoksyetylen-glykolert naturlig eller hydrogenert vegetabilsk olje.

7. Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 6, karakterisert ved at preparatet omfatter fra 5 til 2 0 vekt% cyklosporin basert på den totale vekt av preparatet .

8. Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av kravene 2 til 7, karakterisertvedat preparatet omfatter 1,2-propylenglykol i en mengde fra 3 til 45 vekt% av det totale preparat.

9. Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 8, karakterisert ved at et preparat fremstilt ifølge ett eller flere av kravene 1 til 8 blandes med vann eller en vandig fase.

10. Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 9, karakterisert ved at cyklosporinet er Ciclosporin eller [Nva]<2->Ciclosporin.