HU211685A9 - Pharmaceutical compositions containing cyclosporins - Google Patents

Pharmaceutical compositions containing cyclosporins Download PDF

Info

Publication number
HU211685A9
HU211685A9 HU95P/P00318P HU9500318P HU211685A9 HU 211685 A9 HU211685 A9 HU 211685A9 HU 9500318 P HU9500318 P HU 9500318P HU 211685 A9 HU211685 A9 HU 211685A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
composition
weight
component
surfactant
cyclosporin
Prior art date
Application number
HU95P/P00318P
Other languages
English (en)
Inventor
Birgit Hauer
Ulrich Posanski
Friedrich Richter
Armin Meinzer
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27264085&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU211685(A9) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB888821754A external-priority patent/GB8821754D0/en
Priority claimed from GB898902900A external-priority patent/GB8902900D0/en
Priority claimed from GB898902903A external-priority patent/GB8902903D0/en
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of HU211685A9 publication Critical patent/HU211685A9/hu

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

A találmány új, hatóanyagként ciklosporinokat tartalmazó galénuszi készítményekre vonatkozik.
A ciklosporinok szerkezetileg megkülönböztető gyűrűs, többszörösen N-metilezett endekapeptidek osztályát képezik, amelyek általában farmakológiai, különösen immunszupresszív, gyulladásgátló és/vagy parazitaellenes hatásokat mutatnak. Az elsőként izolált ciklosporin - egyszersmind e vegyületcsoport törzsvegyülete - természetes anyag, az (A) képletű ciklosporin A egy gomba metabolitja, amely jelenleg SandimmunR, illetve SandimmuneR néven kereskedelmi forgalomban van. Az (A) képletben -MeBmt- jelentése a (B) képletű N-metil-(4R)-4-but-2E-en- l-il-4-metil-(L)-treonil-csoport, ahol -x-y- jelentése transz térállású -CH=CH- csoport.
Mindeddig a vegyületcsoport törzsvegyülete, azaz a ciklosporin A keltette a legnagyobb érdeklődést. A klinikai kísérletek során a ciklosporint immunszupresszív hatóanyagként különösen szervátültetések például tüdő-, szív-, kombinált tüdő-szív-, máj-, vese-, hasnyálmirigy-, csontvelő-, bőr- és szaruhártyaátültetések - során, különösen allogén (más egyénekből származó) szervek átültetésekor alkalmazták. E területen a ciklosporin A-val figyelemre méltó sikert értek el.
Ezzel egyidejűleg behatóan vizsgálták a ciklosporin A alkalmazási lehetőségeit különböző autoimmun betegségekben és gyulladásos állapotokban, különösen olyan gyulladásos megbetegedésekben, amelyek kóreredete autoimmun komponensű; ilyen betegségek például az ízületi gyulladás (így a reumás ízületi gyulladás, a krónikus, a súlyosbodó és a torzulással járó ízületi gyulladások), valamint a reumás megbetegedések. E területeken számos eredményt értek el mind in vitro, mind állatmodelleken végzett kísérletekben, sőt klinikai vizsgálatok során is. Ezeket az eredményeket az irodalomban részletesen közölték. A ciklosporin A kezelést konkrétan ajánlották az alábbi autoimmun megbetegedések esetében: autoimmun hematológiai betegségek (így a hemolitikus vérszegénység, az aplasztikus vérszegénység, a kizárólag vörös vértestekhez kapcsolódó vérszegénység, és az ideopátiás trombocitopénia); a szisztémás Lupus erythematodes, többszörös porcgyulladás, szkleroderma, Wegener-féle granulomatózis, bőr-izomgyulladás, krónikus, aktív májgyulladás, s Glyos izomgyengeség, pszoriázis, StevenJohnson tünetcsoport, idiopátiás zsírszéklet, autoimmun, gyulladásos bélbántalmak (így például a fekélyes vastagbélgyulladás és a Crohn-féle betegség); a belső elválasztási eredetű szembetegségek. Graves-betegség, sclerosis multiplex, szarkoidózis, az elsődleges epeútelzáródásos májzsugorodás, az elsődleges fiatalkori cukorbetegség, az elülső és hátsó uveagyulladás, a száraz szaruhártyakötőhártyagyulladás, tavaszi szaruhártyakötőhártyagyulladás, intersticiális tüdőfibrózis, pszoriázisos ízületi gyulladás és veseglomerulus-gyulladás (nefrózisos tünetcsoporttal vagy a nélkül, például az idiopátiás nefrotikus tünetcsoport és a csekély változásokkal járó vesebántalmak).
A kutatások további tárgyát képezte a ciklosporin A alkalmazásának lehetősége parazitás, különösen protozoa-okozta fertőzésekben, így például malária, kokcidiomikózis és bélférgesség kezelésére; újabban megkísérelték daganatgátlószerként való alkalmazását tumorok rezisztenciájának megszüntetésére vagy csökkentésére.
A ciklosporin A fölfedezése óta számos, ternaészetben előforduló ciklosporint különítettek el és azonosítottak, és nagy számú további, nem természetes ciklosporint állítottak elő teljes vagy félszintézissel vagy módosított tenyésztési módszerek alkalmazásával. Ennek következtében a ciklosporinok vegyületcsoportja például magában foglalja a természetben előforduló A-Z termékeket [Helv. Chim. Acta 60, 1247 (1977); ugyanott 65, 1655 (1982); Europ. J. Appl. Microbiology and Biotechnology 14, 273 (1982); valamint Progress in Allergy 38, 28 (1986)], továbbá különböző, nem természetes eredetti ciklosporinszármazékokat, valamint szintetikus ciklosporinokat, így az úgynevezett dihidro-ciklosporinokat [amelyekben a fenti (B) képletben lévő -x-y- csoport telített, azaz -CH2-CH2csoportot jelent]; a leszármaztatott (derivatizált) ciklosporinokat (amelyekben például a ciklosporinmolekula 3-as helyzetű szarkozilcsoportjának a-szénatomján további szubsztituens kötődik); valamint azokat a ciklosporinokat, amelyekben az MeBmt-csoport izomer alakban van (például ahol a 6’ és 7’ helyzetekben a konfiguráció inkább cisz, mint transz); továbbá olyan ciklosporinokat, amelyekben a peptidszekvencián belül egyes helyzetekben más aminosavak vannak. Az utóbbi termékeket például az R. Wenger által a ciklosporinok előállítására kidolgozott szintetikus módszerrel állították elő [lásd a fenti irodalmi idézeteket, valamint a 4 108 985, 4 210 581 és 4 220 641 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat, továbbá a 0 034 567 és 0 056 782 számú európai közrebocsátási iratokat; a 86/02 080 számú PCT közrebocsátási iratot; valamint a következő irodalmi helyeket: Transp. Proc. 75, Suppl. 1:2230 (1983); Angew. Chem. Int. Ed. 24, 77 (1985); Progress in the Chemistry of Organic Natural Products 50. 123 (1986)].
így a ciklosporinok vegyületcsoportja valóban igen nagy, és magában foglalja például a [Thr]2-, [Val]2-, [Nva)2- és [NVA]2-[Nva]5-ciklosporin A-t (ezek ciklosporin C, D, G, illetve M néven is ismertek), továbbá a [S-O-acil-MeBmU'-ciklosporin A-t (amely ciklosporin A acetát néven is ismert); a [dihidro-MeBmt]'-[Val]2ciklosporin A-t (dihidrociklosporin D); [(D)-fluor-metil-Sar]3-ciklosporin A-t, [(D)Ser)8-ciklosporin A-t, [Melle]11-ciklosporin A-t, [(D)MeVal]11-ciklosporin At (ciklosporin H); [MeAla]6-ciklosporin A-t; [(D)Pro]3ciklosporin A-t és így tovább.
[A ciklosporinok elnevezésére jelenleg használatos nomenklatúra szerint ebben a szabadalmi bejelentésben az elnevezést a ciklosporin A-ra vonatkoztatjuk. Ennek alapján először megadjuk azokat az aminosavcsoportokat, amelyek különböznek a ciklosporin A-ban jelenlévő aminosavcsoportoktól (például ,,[(D)Pro]3” azt jelenti, hogy az adott ciklosporinmolekulában a
3-as helyzetben -Sár- csoport helyett -(D)Pro- csoport van), s ezt követően a „ciklosporin A” megjelöléssel a
HU 211 685 A9 molekulának azokat a részeit jelöljük, amelyek a ciklosporin A molekula megfelelő részeivel azonosak. Az egyes csoportokat az 1-es helyzetű -MeBmt- vagy -dihidro-MeBmt-csoporttól kiindulva számozzuk.]
A fentebb felsorolt számos ciklosporin hasonló vagy még specifikusabb gyógyászati lehetőséget mutat, mint az eredeti ciklosporin A; egyes termékek például különösen hatásosak daganatok rezisztenciájának az átfordításában a citosztatikus terápia céljára, és az irodalomban több javaslatot tettek gyógyászati alkalmazásukra.
A ciklosporinnal elért jelentős haladás ellenére különösen a szervátültetések és az autoimmun megbetegedések terápiájának területén - nehézségek merültek fel hatásosabb és célszerűbb adagolási formák kidolgozása során, valamint a nem kívánt káros mellékhatások - különösen vesekárosító hatások - fellépése következtében, amelyek komoly akadályokat gördítettek a ciklosporinok terápiás lehetőségeinek kiterjesztésében. A ciklosporinok jellegzetes módon igen hidrofób természetűek. Az eddig alkalmazott - például orális adagolásra használt - folyékony gyógyszerformákban főként etanolt vagy olajokat vagy hasonló vivőanyagokat alkalmaztak. így például a kereskedelmi forgalomban beszerezhető ivólében vivőanyagként etanolt és olívaolajat, valamint felületaktív szerként labrafilt alkalmaznak (lásd például a 4 388 307 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírást). Az ilyen ivóié és az ehhez hasonló készítmények alkalmazása azonban különböző nehézségekkel jár.
Az olajok vagy olaj-alapú vivőanyagok alkalmazása a készítmények ízét kellemetlenné teheti, és - különösen hosszas alkalmazás során - a készítmény ízletességét csökkenti. E hatások zselatinkapszula alkalmazásával kiküszöbölhetők. A ciklosporin oldatban tartása végett azonban az etanoltartalómnak magasnak kell lennie. Ha az etanol akár a kapszulából, akár más gyógyszerformákból - például kinyitás során - elpárolog, akkor a ciklosporin csapadék formájában kiválik. Ha ezeket a készítményeket például lágyzselatinban kapszulázzuk, akkor a nehézség abban jelentkezik, hogy a kapszulázott terméket légzáró tartályban, például légzáró fóliában, így légzáró alumínium-buborékfóliában kell elhelyezni. Ennek következtében a termék több helyet foglal el, és költségesebbé válik. A készítmények tárolási körülményei is távol esnek az ideális körülményektől.
A jelenleg alkalmazott orális ciklosporin készítmények biológiai hasznosulása („bioavailability” értéke) csekély, és a beteg egyének szerint, a különböző betegségek szerint, sőt ugyanazon egyén esetében a terápia különböző időpontjaiban is változó. Az irodalmi adatok szerint a jelenleg terápiásán alkalmazott, kereskedelmi forgalomból beszerezhető ciklosporinivólevek átlagos abszolút biológiai hasznosulása mindössze körülbelül 30%, és az egyes betegcsoportok között jelentős mértékben változik: más az értéke például a májátültetések során történő alkalmazáskor (ekkor a biológiai hasznosulása viszonylag csekély) és csontvelőátültetések során (amikor a biológiai hasznosulása viszonylag magas). A különböző betegeken a biológiai hasznosulás változása igen széles határok között mozog: egyes betegeken 1% vagy néhány %, más betegeken 90% vagy ennél is több. Továbbá, amint ezt már fentebb megjegyeztük, a kezelés időtartamának előrehaladásával egyénenként gyakran megfigyelhető a biológiai hasznosulás kifejezett változása.
Immunszupresszív szempontból hatásos terápia megvalósítására a ciklosporin vér-, illetve vérplazmakoncentrációját meghatározott tartományban kell tartani. A kívánt tartomány a kezelésre szoruló állapottól függően változhat: például aszerint, hogy a kezelés célja szervkilökés megelőzése vagy valamilyen autoimmun megbetegedés leküzdése; továbbá aszerint, hogy a ciklosporin-kezeléssel egyidejűileg más immunszupreszszív terápiát alkalmaznak-e vagy sem. A jelenleg szokásos adagolási formákkal elért biológiai hasznosulási értékek jelentős ingadozása következtében a kívánt vérplazmakoncentrációk eléréséhez szükséges napi adagok betegenként jelentős mértékben változnak, sőt egyetlen beteg esetében is ingadoznak. Ennek következtében a ciklosporinnal kezelt betegek vér-, illetve vérplazmakoncentrációit szabályszerti időközökben ellenőrizni kell. A vér-, illetve vérplazmakoncentrációkat általában radioimmun-meghatározással vagy ezzel egyenértékű immunmeghatározó módszerrel - például monoklón antitesttel - szabályszerűen mérik, s ez elkerülhetetlenül időrabló, kényelmetlen, és erősen megnöveli a kezelés összköltségét.
A fentebb említett nyilvánvaló gyakorlati nehézségeken kívül a jelenleg kapható, orálisan adagolható gyógyszerformák nem kívánt mellékhatásokat idézhetnek elő.
Az irodalomban mind a szilárd, mind a folyékony orális adagolási formákkal kapcsolatos problémák megoldására számos javaslatot tettek. Állandóan jelentkezett azonban a ciklosporinok - például a ciklosporin A - csekély oldhatóságával kapcsolatos nehézség: ez az anyag vizes közegekben rosszul oldódik. Szükséges olyan adagolási forma kidolgozása, amely a ciklosporint a célszerű alkalmazásra kielégítően magas koncentrációban tartalmazza, s egyszersmind a biológiai hasznosulás kritériumainak is eleget tesz, azaz lehetővé teszi a hatásos felszívódást a gyomorból vagy a bélből, s ennek következtében állandó és megfelelően magas vér-, illetve vérplazmakoncentrációk elérését is.
A ciklosporinok orális adagolásával kapcsolatban jelentkező különleges nehézségek elkerülhetetlenül oda vezettek, hogy a ciklosporint csak viszonylag kevéssé súlyos vagy veszélyes kórállapotok kezelésére alkalmazzák. Ebben a vonatkozásban különösen nehéz volt a ciklosporin-kezelés bevezetése az autoimmun megbetegedések és más - a bőrt érintő - megbetegedések, például az atopikus bőrgyulladás és a pszoriázis kezelésére, valamint - amint ezt széles körben javasolták - a hajnövekedés serkentésére, például az öregedés vagy betegség következtében fellépő kopaszodás kezelésére.
A fentiek következtében - bár az orálisan végzett ciklosporin-kezelés azt eredményezte, hogy a ható3
HU 211 685 A9 anyag jelentős mértékben javította például pszoriázisos betegek állapotát - az orális kezelést követő mellékhatások veszélye meggátolta a hatóanyag általános alkalmazását. Különböző javaslatokat tettek a ciklosporinok - például a ciklosporin A - alkalmazására helyi (topikus) formában, és a hatóanyag helyi felszabadítására alkalmas több gyógyszerformát írtak le. A helyi alkalmazásra irányuló kísérletek azonban mindeddig nem vezettek kimutathatóan hatásos terápiás eredményre. A bőrön át hatásos felszabadulást biztosító, helyileg alkalmazható gyógyszerforma - amely például pszoriázis kezelésére alkalmas - lehetővé tenné a ciklosporinkezelést egy jelentős betegpopuláció számára.
A találmány által lehetővé válik új, ciklosporint tartalmazó galénuszi készítmények előállítása mikroemulzió-előkoncentrátum alakjában az alábbiakban pontosan meghatározott, különleges oldószerközegek alkalmazásával, amelyek a ciklosporinokkal - például a ciklosporin A-val - kapcsolatos eddigi nehézségeket kiküszöbölik vagy lényegesen csökkentik. Közelebbről azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással olyan szilárd, félszilárd és folyékony készítmények állíthatók elő, amelyek a ciklosporint kielégítően magas koncentrációban tartalmazzák például megfelelő orális adagolás céljára, s egyszersmind a készítmény hatásfoka is javul, ami például a biológiai hasznosulás jellemzőiben mutatkozik meg.
Részletesebben: azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított készítmények lehetővé teszik a ciklosporin hatásos adagolását a felszívódás és biológiai hasznosulás egyidejű fokozásával, valamint a felszívódásban és a biológiai hasznosulás mértékében jelentkező ingadozás csökkentését mind a ciklosporinnal kezelt betegségek típusa, mind az egyéni betegek vonatkozásában. A találmány elveinek alkalmazásával olyan ciklosporin-adagolási formák állíthatók elő, amelyek lehetővé teszik a vér, illetve vérplazma ciklosporinkoncentrációja ingadozásának csökkentését a betegek, valamint a különböző betegcsoportok között. Ennek következtében a találmány révén lehetővé válik a ciklosporin-adagok csökkentése a megkívánt terápiás hatás elérése mellett. Ezenfelül a találmány szerinti eljárással előállított készítmények (az alábbiakban röviden: találmány szerinti készítmények) révén lehetővé válik a ciklosporinnal kezelt egyének napi adagolási szükségletének pontosabb standardizálása és optimalizálása olyan betegcsoportok esetében is, amelyek ekvivalens terápiában részesülnek.
Az egyedi adagolási mennyiségek szorosabb standardizálásával és a vér-, illetve vérplazmaszintek állandósulása útján, valamint az adagolás és a kiváltott biológiai válasz paramétereinek különböző betegcsoporljaiban való egyenletesebb megfelelése következtében az ellenőrzési igények, tehát a kezelési költségek is lényegesen csökkenthetők.
A ciklosporin igényelt adagjainak csökkentésével és a biológiai hasznosulás jellemzőinek standardizálása útján a találmány lehetőséget ad nem-kívánt mellékhatások előfordulásának a csökkentésére, különösen vesetoxikus reakciók elkerülésére ciklosporinnal kezelt betegeken.
A találmány révén továbbá lehetővé válik nem alkanolra alapozott készítmények előállítása, amelyek például etanoltól teljesen vagy lényegében mentesek lehetnek. Az ilyen készítményekkel kapcsolatban stabilitási és feldolgozási nehézségek - amelyek az ismert alkanolos készítmények esetében mindig felmerülnek - nem jelentkeznek. A találmány révén tehát lehetővé válik többek között olyan készítmények előállítása, amelyek például alkalmasabbak kemény- vagy lágyzselatin kapszulaforma készítésére, és a csomagolás során egyáltalán nem, vagy lényegében nem okoznak nehézséget (amint ezt például fentebb a lágyzselatinkapszulák esetében említettük).
A helyi alkalmazás vonatkozásában a találmány szerinti eljárással új, ciklosporint, például ciklosporin A-t hatóanyagként tartalmazó galénuszi készítmények állíthatók elő, amelyekkel a bőrt érintő autoimmun betegségek - különösen a felhám beteges burjánzásával és/vagy szarusodásával járó bőrmegbetegedések, főként a pszoriázis és az atopikus bőrgyulladás kedvező kezelése megvalósítható. A találmány szerinti, helyileg alkalmazható készítmények a kopaszodás kezelésére, például a haj növekedésének elősegítésére is alkalmazhatók.
A találmány szerinti eljárás egyik vonatkozásában lehetővé teszi hatóanyagként ciklosporint tartalmazó olyan gyógyászati készítmények előállítását, amelyek „mikroemulzió-előkoncentrátum” alakúak.
Ebben a leírásban „mikroemulzió-előkoncentrátumon” olyan rendszert értünk, amely vízzel érintkezve például víz hozzáadásának hatására - mikroemulziót képez. Mikroemulzión a kifejezés általános értelmében olyan nem opak vagy lényegében nem opak kolloid diszperziót értünk, amely vízből és szerves komponensekből áll, beleértve hidrofób (lipofil) szerves alkotórészeket is. A mikroemulziós jelleg egy vagy több, alábbiakban felsorolt jellegzetesség alapján állapítható meg. A mikroemulziók önként vagy lényegében önként képződnek, ha komponenseiket érintkezésbe hozzuk azaz lényeges energiaközlés nélkül hozzuk érintkezésbe - például melegítés vagy erős hatású keverőberendezés vagy más típusú erős mozgatás nélkül. A mikroemulziók termodinamikai szempontból stabilak, egyfázisúak. Lényegében nem opak jellegűek, azaz átlátszók vagy opaleszkálók, ha optikai mikroszkóppal szemléljük őket. Zavartalan állapotban optikailag izotropok, jóllehet például röntgenvizsgálattal anizotrop szerkezetük figyelhető meg.
A mikroemulziók olyan diszpergált, külön részecskékből (cseppecskékből) álló fázist tartalmaznak, ahol a részecskék mérete 2000 Á-nél kisebb; ennek következménye, hogy optikailag átlátszók. A mikroemulzió részecskéi gömbalakúak lehetnek, bár más szerkezetek is megvalósíthatók, például lemezes, hexagonális vagy izotróp szimmetriájfx, folyékony kristályok alakjában. A mikroemulziók cseppecskéinek vagy részecskéinek legnagyobb mérete (például átmérője) 1550 A-nél kisebb, általában 100 és 1000 Á között van.
[A mikroemulziók jellemzőinek részletesebb tárgyalását lásd például: Rosof: Progress in Surface and
HU 211 685 A9
Membráné Science 12, 405. skk. oldalak, Academic Press (1975); Friberg: Dispersion Science and Technology 6, 317 (1985); valamint Müller és munkatársai: Pharm. Ind. 50, 370 (1988).]
A fentebb elmondottakból érthető, hogy a találmány szerinti eljárással előállított „mikroemulzió-előkoncentrátumok” olyan galénuszi rendszerek, amelyek hatóanyagként valamilyen ciklosporint tartalmaznak, és csupán vízzel érintkezve önként vagy lényegében önként mikroemulzió képzésére alkalmasak.
A „mikroemulzió-előkoncentrátum” jellegű, hatóanyagként ciklosporint tartalmazó gyógyászati készítmények újak. Ennek megfelelően a találmány révén lehetővé válik:
A) Hatóanyagként valamilyen ciklosporint tartalmazó „mikroemulzió-előkoncentrátum” gyógyászati készítmény előállítása
A hatóanyagként alkalmazott ciklosporinon kívül a találmány szerinti „olaj/víz típusú mikroemulzió-előkoncentrátum” készítmények a fentieknek megfelelően
1) hidrofil fázist;
2) lipofil fázist; és
3) valamilyen felületaktív szert tartalmaznak.
(„Gyógyászati készítményen” e leírásban és az igénypontokban olyan készítményeket értünk, amelyek komponensei vagy hatóanyagai önmagukban gyógyászati szempontból elfogadhatók, például orális adagolásra alkalmasak - ha a készítményt orális adagolásra szánjuk -, vagy helyi adagolásra elfogadhatók, ha a készítményt helyi adagolásra szánjuk.)
A ciklosporint a lipofil fázisba visszük be. Célszerűen mind a hidrofil, mind a lipofil fázis vivőanyagként szerepel.
A találmány szerinti eljárással előállított „mikroemulzió-előkoncentrátumok” általában olaj/víz (o/v) típusú mikroemulziók. Nyilvánvaló azonban, hogy az A) szerinti készítmények esetleg minimális mennyiségű vizet tartalmaznak, vagy egyébként o/v vagy v/o (víz/olaj) típusú mikroemulziókra jellemző finomszerkezetet mutatnak. A „mikroemulzió-előkoncentrátum” megjelölés ennek megfelelően mindegyik lehetséges esetre vonatkozik.
A találmány szerinti „mikroemulzió-előkoncentrátum” készítmények vízzel vagy más vizes közeggel való érintkezése útján kapott mikroemulziók termodinamikai stabilitással rendelkeznek, azaz környezeti hőmérsékleteken stabilak maradnak, például nem zavarosodnak, és hosszabb időn át sem képeznek a szabályos emulzióknak megfelelő méretű cseppeket vagy csapadékot. [Nyilvánvaló, hogy mikroemulzió előállításához megfelelő mennyiségű víz szükséges. A hígítás felső határértéke nem kritikus jellegű, például a „mikroemulzió-előkoncentrátumot” a vízhez 1:1 tömegarányban, például 1:5 vagy nagyobb tömegarányban tartalmazó rendszerek általában megfelelők.] Vízzel végbemenő érintkezéskor a találmány szerinti „mikroemulzió-előkoncentrátum'’ készítmények előnyösen olyan mikroemulziókat alkotnak, amelyek környezeti hőmérsékleteken stabilak maradnak, amit például bizonyít az, hogy zavarosodás vagy csapadékképződés vizuálisan legalább 2 órán át, még előnyösebben legalább 4 órán át, legelőnyösebben legalább 12-24 órán át nem figyelhető meg. A találmány szerinti „mikroemulzió-előkoncentrátumokból” például hígítással kapható mikroemulziók átlagos részecskemérete körülbelül 1500 Ánél kisebb, előnyösen körülbelül 1000 vagy 1 lOOÁ-nél kisebb, például körülbelül 150-200 Á. Különösen előnyösek az A) szerinti olyan készítmények, amelyek hidrofil fázisa
1.1. kis molekulatömegú mono- vagy polioxi-alkándiol di(l—5 szénatomos alkil)- vagy di(tetrahidrofurfuril)-étere vagy parciális étere, amely gyógyászati szempontból elfogadható; vagy
1.2. 1,2-propilénglikol.
Alkalmas 1.1. komponensek például a 2-12, különösen 4 szénatomos mono- vagy polioxi-, különösen mono- vagy dioxialkándiolok diéterei vagy parciális éterei, különösen parciális éterei. A mono- vagy polioxi-alkándiol egység előnyösen egyenes szénláncú. A találmány értelmében különösen előnyös az (I) általános képletű di- vagy parciális éterek alkalmazása, ahol az (I) képletben
R, jelentése 1-5 szénatomos alkil- vagy tetrahidrofurfurilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilvagy tetrahidrofurfurilcsoport; és x jelentése 1-től 6-ig terjedő, különösen 1-től 4-ig terjedő egész szám, legelőnyösebben körülbelül 2. A találmány szerinti eljárásban különösen előnyösen alkalmazhatók azok az (I) általános képletű termékek, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom.
A fentebb definiált éterekben az 1-5 szénatomos alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek; ilyenek például a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil- és terc-butil-csoport.
Az ilyen éterek ismert vegyületek, és kereskedelmi forgalomban vannak, vagy ismert termékekhez hasonlóan állíthatók elő. A találmány szerinti eljárásban különösen előnyösen alkalmazhatók a Transcutol és Glycofurol kereskedelmi néven beszerezhető, ismert termékek.
A Transcutol az (1) általános képletű dietilglikolmonoetil-éter, ahol R| etilcsoportot, R2 hidrogénatomot jelent, és x értéke 2.
A Glycofurol tetrahidrofurfuril-alkoholpolietilénglikoléter vagy a-(tetrahidrofuranil)- -hidroxi-poli(oxi-1,2-etándiil) néven is ismert anyag, amelynek (I) képletében R, jelentése 2-tetrahidrofurfurilcsoport, R2 hidrogénatom, és x átlagértéke 1-2. Átlagos molekulatömege 190, forráspontja 80-100 °C/40 Pa, sűrűsége 20 ’C-on körülbelül 1,070-1,090 g/ml, hidroxi-értéke körülbelül 300-400, n40D értéke körülbelül 1,4545, viszkozitása 20 ’C-on körülbelül 8-18 s/m2 [lásd: „Handbook of Pharmaceutical Excipients (közzétette az Amerikai Gyógyszerészeti Társaság és a Nagy-britanniai Gyógyszerész Társaság), 127. old. (1986); valamint Fiedler: „Lexikon dér Hilfsstoffe”, 3. kiadás, 577. old. (1989)].
AGycofurol tulajdonságai viszonylagos tisztaságá5
HU 211 685 A9 lói függően változnak: a silányabb minőségű termék jelentős mennyiségű tetrahidrofurfuril-alkoholt és egyéb szennyezéseket tartalmaz. A találmány szerinti eljárásban előnyös a Glycofurol 75 jelű termék alkalmazása, amelynek fizikai sajátságai a fentiekben meghatározottak, s amelynek legalább 95%-a olyan (I) általános képletű frakció, ahol x értéke 1-2.
A fentebb 1.1.-ben és 1.2.-ben definiált komponensek alkalmazása különösen előnyösnek bizonyult olyan
A) szerinti készítmények előállítására, amelyek hidrofil fázisa különösen alkalmas vivőanyag a ciklosporin számára, amelynek hidrofil fázisa lehetővé teszi, hogy a készítmény a terápiás alkalmazás, például orális adagolás céljára kielégítő mennyiségű ciklosporint tartalmazzon.
Azok az A) szerinti készítmények, amelyek a fentebb 1. l.ben és/vagy 1.2.-ben hidrofil fázisként meghatározott komponenseket tartalmazzák, természetesen ezen kívül egy vagy több további komponenst tartalmazhatnak hidrofil fázisként. Előnyösen azonban bármely további komponens olyan anyag, amelyben a hatóanyagként alkalmazott ciklosporin kielégítően oldható. amely tehát a ciklosporin vivőközegeként alkalmazott hidrofil fázis hatékonyságát nem rontja. További, hidrofil fázisú komponensekként rövid szénláncú például 1-5 szénatomos - alkanolok, különösen etanol használható.
Jóllehet a jelen találmány értelmében hidrofil fázisú komponensként alkanolok. például etanol alkalmazása figyelembe vehető, ez általában kevéssé előnyös. Az A)-ban definiált készítmények előnyösen nem alkanolra alapozottak, azaz hidrofil fázisú komponensként alkanolt túlnyomó mennyiségben nem tartalmaznak: a hidrofil fázis célszerűen 50 tömeg%-nál kevesebb, még előnyösebben 25 tömeg%-nál, és legelőnyösebben 10 tömeg%-nál kevesebb alkanolos komponenst tartalmaz. A hidrofil fázis legcélszerűbben alkanolos komponensektől mentes vagy lényegében mentes, azaz 5%nál kevesebb, előnyösen 2%nál kevesebb, például 01% alkanolos komponenst tartalmaz. Az „alkanol” különösen 1-5 szénatomos alkanolt, főként etanolt jelent.
A találmány szerinti eljárás egy különösen előnyös megvalósítási módja szerint az A)-ban meghatározott készítmények hidrofil fázisaként teljes mértékben vagy lényegében a fentebb 1.1.-ben vagy 1.2.-ben meghatározott komponenseket, különösen Transcutolt, Glycofurolt és/vagy 1,2-propilénglikolt alkalmazunk; legcélszerűbben kizárólag, vagy lényegében az 1.1.-ben vagy
1.2.-ben meghatározott komponenseket alkalmazzuk.
Különösen figyelemre méltók azok az A) szerinti készítmények, amelyek 1.1. komponense elsősorban Glycofurol, mivel kedvezően alkalmazhatók lágyzselatin-kapszulák előállítására. A találmány értelmében azt találtuk, hogy az ilyen készítmények meglepően előnyös stabilitással rendelkeznek, ami közönséges vagy magasabb hőmérsékleten végzett, hosszú időtartamú próbákkal igazolható. E készítmények különösen jól kielégítik a gyógyszertermékek szállítása és tárolása során általában jelentkező követelményeket, alkalmasak a felhasználónál hosszú időn át történő tárolásra.
például kórházakban, klinikákon és hasonló intézményekben történő felhasználás előtt.
Az A)-ban meghatározott készítmények egy 2) lipofil fázist is tartalmaznak.
Lipofil fázisként alkalmazható komponensek mindazok a gyógyászati szempontból elfogadható oldószerek, amelyek a választott hidrofil fázissal - például a fenti 1.1.-ben vagy 1.2.-ben meghatározott hidrofil komponensekkel - nem elegyednek. Ezek az oldószerek célszerűen egyáltalán nem vagy lényegében nem felületaktívak. Lipofil fázisú 2) komponensekként különösen célszerűen alkalmazhatók például az alábbiak:
Zsírsav-trigliceridek, előnyösen a közepes szénláncú zsírsav-trigliceridek; különösen célszerű a közömbös olajok, például közömbös növényi olajok, főként a frakcionált kókuszdióolajok, így az ismert, és kereskedelmi forgalomból Miglyol néven beszerezhető termék (lásd: Fiedler, fentebb idézett mű, 808-809. old.), közelebbről a következő termékek:
Miglyol 810: kaprilsav- és kaprinsav-triglicerideket tartalmazó, frakcionált kókuszdióolaj, molekulatömege körülbelül 520. Legfeljebb 2% 6 szénatomos, körülbelül 65-75% 8 szénatomos, körülbelül 25-35% 10 szénatomos és legfeljebb 2% 12 szénatomos zsírsav-csoportot tartalmaz, savszáma körülbelül 0,1, szappanosítási száma körülbelül 340-360, jódszáma legfeljebb 1;
Miglyol 812: kaprilsav- és kaprinsav-triglicerideket tartalmazó, frakcionált kókuszdióolaj, molekulatömege körülbellül 520. Legfeljebb 3% 6 szénatomos, körülbelül 50-65% 8 szénatomos, körülbelül 35—40% 10 szénatomos és legfeljebb 5% 12 szénatomos zsírsavcsoportot tartalmaz, savszáma körülbelül 0,1, szappanosítási száma körülbelül 330-345, jódszáma legfeljebb 1;
Miglyol 818: kaprilsav-, kaprinsav- és linolsav-triglicerid, molekulatömege körülbelül 510. Legfeljebb 3% 6 szénatomos, körülbelül 45-60% 8 szénatomos, körülbelül 25-40% 10 szénatomos, körülbelül 2-5% 12 szénatomos és körülbelül 4-6% 18 szénatomos zsírsavcsoportot tartalmaz, savszáma legfeljebb 0,2, szappanosítási száma körülbelül 315-335, jódszáma legfeljebb 10; és
Captex 355'” (Capital City Products, PO. Box 569. Columbus. OH, USA) kaprilsav-kaprinsav-triglicerid; körülbelül 2% kapronsav-, körülbelül 55% kaprilsavés körülbelül 42% kaprinsavcsoportot tartalmaz, savszáma legfeljebb 0,1, szappanosítási száma körülbelül 325-340, jódszáma legfeljebb 0,5.
Alkalmazhatunk továbbá kaprilsav-kaprinsav-trigliceridet, így az ismert, kereskedelmi forgalomból Myritol néven beszerezhető terméket (lásd: Fiedler, idézett mű. 834. old.), közöttük a Myritol 813 jelű terméket, amelynek savszáma legfeljebb 1, szappanosítási száma körülbelül 340-350, jódszáma körülbelül 0,5.
Ebbe az osztályba tartozó további megfelelő termékek a Campul MCT (Capital City Products), Captex 300 (Capital City Products), Captex 800 (Capital City Products), Neobee M5 (Stepan, PVO Dep„ 100 West Hunter Ave., Maywood, NJ 07 607, USA), valamint a Mazol 1400 (Mazer Chemicals, 3938 Porett Drive, Gurnee, IL. USA).
HU 211 685 A9
Lipofil fázisú komponensként különös előnnyel a
Miglyol 812 termék alkalmazható.
Az A)-ban meghatározott, találmány szerinti készítmények továbbá 3) gyógyászati szempontból elfogadható felületaktív szert (nedvesítőszer) is tartalmaznak. A nedvesítőszer, azaz felületaktív komponens 3.1. hidrofil vagy 3.2. lipofil felületaktív szert vagy azok keverékeit tartalmazhatja. Különösen előnyösen alkalmazhatók a nemionos hidrofil és nemionos lipofil nedvesítőszerek. Felületaktív komponensekként például célszerűen alkalmazhatók az alábbi, hidrofil nedvesítőszerek.
3.1.1. Természetes eredetű vagy hidrogénezett növényi olajok és etilénglikol reakciótermékei, azaz polioxietilénezett, természetes eredetű vagy hidrogénezett növényi olajok, például a polioxietilénezett, természetes és hidrogénezett ricinusolajok. E termékek ismert módon kaphatók, például természetes vagy hidrogénezett ricinusolaj vagy annak frakciói és etilén-oxid reakciójával, például úgy, hogy az etilén-oxidot körülbelül 35-szöröstől körülbelül 60szorosig terjedő mólarányban vesszük, és adott esetben a szabad polietilénglikol komponenseket a termékből eltávolítjuk (például az 1 182 388 és 1 518 819 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratokban leírt módszerekkel).
Különös előnnyel alkalmazhatók a Cremophor néven kereskedelmi forgalomból beszerezhető különböző tenzidek. Ezek közül különösen célszerűen használhatók: a Cremophor RH 40, amelynek szappanosítási száma körülbelül 50-60, savszáma 1-nél kisebb, jódszáma 1-nél kisebb, víztartalma 2% alatt van, értéke körülbelül 1,453-1,457, HLB-értéke körülbelül 14-16; Cremophor RH 60, szappanosítási száma körülbelül 40-50, savszáma 1-nél kisebb, jódszáma 1-nél kisebb, víztartalma körülbelül
4,5-5,5%. n25D értéke körülbelül 1,453-1,457, HLB-értéke körülbelül 15-17; valamint a Cremophor EL, melynek molekulatömege (gőz-ozometriásan mérve) körülbelül 1630, szappanosítási száma körülbelül 65-70, savszáma körülbelül 2, jódszáma körülbelül 28-32, n25D körülbelül 1,471 (lásd: Fiedler, idézett mű, 326-327. old.). E célra használhatók továbbá a Nikkol néven kereskedelmi forgalomból beszerezhető különböző tenzidek, például a Nikkol HCO 60, amely hidrogénezett ricinusolaj és etilén-oxid reakcióterméke, savszáma körülbelül 0,3, szappanosítási száma körülbelül 47,4, hidroxilszáma körülbelül 42,5, pH (5%) értéke körülbelül 4,6; a Color APHA, hidroxilszáma körülbelül 40, körülbelül 36,0 ’C-on olvad, fagyáspontja körülbelül 32,4 ’C, víztartalma körülbelül 0,03%.
3.1.2. Poli(oxi-etilén)-szorbitán-zsírsav-észterek, például mono- és trilauril-, palmitil-, sztearil- és oleilészterek, így az ismert típusú, kereskedelmi forgalomból Tween néven beszerezhető termékek (lásd: Fiedler, idézett mű, 1300-1304. old.), így az alábbiak:
Tween 20: poli(oxi-etilén 20)-szorbitán-monolaurát; Tween 40: poli(oxi-etilén 20)-szorbitán-monopalmitát;
Tween 60: poli(oxi-etilén 20)-szorbitán-monosztearát;
Tween 80: poli(oxi-etilén 20)-szorbitán-monooleát; Tween 65: poli(oxi-etilén 20)-szorbitán-trisztearát; Tween 85: poli(oxi-etilén 20)-szorbitán-trioleát; Tween 21: poli(oxi-etilén 4)-szorbitán-monolaurát; Tween 61: poli(oxi-etilén 4)-szorbitán-monosztearát; és
Tween 81: poli(oxi-etilén 5)-szorbitán-monooleát.
E csoportból különösen előnyösen alkalmazható a
Tween 40 és a Tween 80.
3.1.3. Poli(oxi-etilén)-zsírsav-észterek, például az ismert típusú és kereskedelmi forgalomból Myrj néven beszerezhető poli(oxi-etilén)-sztearinsav-észterek (lásd: Fiedler, idézett mű, 834. old.); valamint az ismert és kereskedelmi forgalomból Cetiol HE néven beszerezhető poli(oxi-etilén)-zsírsav-észterek (lásd: Fiedler, idézett mti, 284. old.); e csoportból különösen jól használható a Mytj 52 jelű termék, D25 értéke körülbelül 1,1, op. körülbelül 4044 ’C, HLB értéke körülbelül 16,9, savszáma körülbelül 0-1, szappanosítási száma körülbelül 2535.
3.1.4. Poli(oxi-etilén)-poli(oxi-propilén) kopolimerek, például az ismert típusú, kereskedelmi forgalomból Pluronic és Emkalyx néven beszerezhető termékek (lásd: Fiedler, idézett mű, 956-958. old.): E csoportból a találmány szerinti eljárásban különös előnnyel alkalmazható a Pluronic F68 jelű termék.
3.1.5. Poli(oxi-etilén)-poli(oxi-propilén) tömb-kopolimerek, például az ismert típusú, kereskedelmi forgalomból Poloxamer néven beszerezhető termék (lásd: Fiedler, idézett mű, 959. old.). E csoportból a találmány szerinti készítményekben célszerűen alkalmazható a Poloxamer 188 jelű termék.
3.1.6. A dioktil-szukcinát, a dioktil-nátrium-szulfoszukcinát, a di(2-etil-hexil)-szukcinát és a nátriumlaurilszulfát.
3.1.7. Foszfolipidek, különösen lecitinek (lásd: Fiedler, idézett mű, 731-733. old.). A találmányban például célszerűen alkalmazhatók a szójababból származó lecitinek.
3.1.8. A propilénglikol zsírsavakkal alkotott mono- és diészterei, így a propilénglikol-dikaprilát, propilénglikol-dilaurát, propilénglikol-hidroxi-sztearát, propilénglikol-izosztearát, propilénglikol-laurát, propilénglikol-ricinoleát, propilénglikol-sztearát (lásd: Fiedler, idézett mű, 1013. skk. oldalak). Különösen előnyösen alkalmazható az ismert, kereskedelmi forgalomból Miglyol 840 néven beszerezhető propilénglikol-kaprilsav-kaprinsav-diészter (lásd: Fiedler, idézett mti, 809. old.). A Miglyol 840 legfeljebb körülbelül 3% 6 szénatomos, körülbelül 65-80% 8 szénatomos, körülbelül 15-30% 10 szénaiomos és legfeljebb 3% 12 szénatomos zsírsavcsoportot tartalmaz, savszáma legfeljebb 0,1, szappanosítási száma körülbelül 320-340, jódszáma legfeljebb 1.
3.1.9. Epesavsók, például epesavak alkálifémsói, így a nátrium-taurokolát.
HU 211 685 A9
Nedvesítőszerként például az alábbi, lipofil felületaktív szerek alkalmazhatók:
3.2.1. A természetes eredetű, növényi olaj trigliceridek polialkilén-poliolokkal végzett átészterezési reakciójának termékei; ezek az átészterezési termékek ismertek, és például a 3 288 824 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett, általános eljárásokkal állíthatók eló. E termékek közé tartoznak a különböző természetes eredetű (például nem hidrogénezett) növényi olajok, például a kukoricaolaj, búzacsíraolaj, mandulaolaj, földimogyoróolaj, olívaolaj, pálmaolaj átészterezési termékei és azok polietilénglikolokkal, különösen 200-800 átlagos molakulatömegű polietilénglikolokkal alkotott keverékei. Ezek közül előnyösen alkalmazhatók azok a termékek, amelyek 2 mól természetes eredetű növényi olaj triglicerid és 1 mól (például 200-800 átlagos molekulatömegű) polietilénglikol átészterezési reakciójával állíthatók elő. E vegyületcsoport átészterezési termékei ismertek, és a kereskedelmi forgalomból Labrafil néven szerezhetők be (lásd: Fiedler, idézett mti, 707. old.). A találmány szerinti készítményekben különösen jól használható komponensként: a Labrafil M 1944 CS, amely búzacsíraolaj és polietilénglikol átészterezési terméke, savszáma körülbelül 2, szappanosítási száma körülbelül 145-147, jódszáma körülbelül 60-90; valamint a Labrafil M 2130 C5, amely 1218 szénatomos gliceridek polietilénglikollal végbemenő átészterezésének terméke, op. körülbelül 3540 °C, savszáma 2-nél kisebb, szappanosítási száma körülbelül 185-200, jódszáma 3-nál kisebb.
3.2.2. Mono-, di- és mono-digliceridek, különösen kaprilsav vagy kaprinsav glicerinnel végbemenő észterezési reakciójának termékei. E csoporthoz tartozó, előnyösen alkalmazható termékek például a túlnyomóan vagy lényegében kaprilsav- és kaprinsav-mono- és digliceridek, amelyek a kereskedelmi forgalomból Imwitor néven szerezhetők be (Fiedler: idézett mű. 645. old.). A találmány szerinti készítményekben e vegyületcsoportból különösen jól alkalmazható az Imwitor 742 jelű termék, amely körülbelül 60 tömegrész kaprilsav és körülbelül 40 tömegrész kaprinsav glicerinnel végbemenő észterezési reakciójának a terméke, sárgás, kristályos massza, körülbelül 26 °C-on elfolyósodik, savszáma legfeljebb 2, jódszáma legfeljebb 1, szappanosítási száma körülbelül 235-275, mintegy 40-50% monogliceridet, legfeljebb 2% szabad glicerint tartalmaz, körülbelül 24-26 °C-on olvad, nem szappanosítható része legfeljebb 0,3%, peroxidszáma legfeljebb 1.
3.2.3. A szorbitán-zsírsav-észterek ismert és a kereskedelmi forgalomból például Span néven beszerezhető vegyületei; ilyenek a szorbitán-monolauril-, -monopalmitil-, monosztearil-, -trisztearil-, -monooleil- és -trioleil-észter (lásd: Fiedler, idézett mű, 1139-1140. old.).
3.2.4. A pentaeritrit zsírsav-észterei és polialkilénglikolokkal alkotott éterei, például a pentaeritrit-dioleát, -disztearát. -monolaurát, -poliglikol-éter és
-monosztearát; valamint a pentaeritrit zsírsav-észterei (lásd: Fiedler, idézett mű, 923-924. old.).
3.2.5. Monogliceridek, például glicerin-monooleát, glicerinmonopalmitát és glicerin-monosztearát; ilyenek például az ismert és kereskedelmi forgalomból Myvatex, Myvaplex és Myverol néven beszerezhető termékek (lásd: Fiedler, idézett mű, 836. old.), valamint ezek acetilezett származékai, például mono- és diacetilezett monogliceridjei, így az ismert és kereskedelmi forgalomból Myvacet néven beszerezhető termék (lásd: Fiedler, idézett mű, 835. old.).
3.2.6. A glicerin-triacetát, azaz 1,2,3-triacetin (lásd: Fiedler, idézett mű, 952. old.).
3.2.7. Szterinek és származékaik, például a koleszterinek és származékaik, különösen fitoszterinek, például szitoszterint, kampeszterint vagy sztigmaszterint tartalmazó termékek és etilén-oxid-adduktumaik, például a szójaszterinek és azok származékai, így az ismert és kereskedelmi forgalomból Généről néven beszerezhető termékek (lásd: Fiedler, idézett mű, 554. és 555. old.), különösen a généről 122, 122 E5, 122 E10 és 122 E25 jelű termékek.
A fentebb A)-ban meghatározott készítmények között vannak egyetlen nedvesítőszert, vagy nedvesítőszerek keverékét tartalmazó rendszerek, például olyan rendszerek, amelyek egy fő nedvesítőszert és egy vagy több társnedvesítőszert tartalmaznak. A nedvesítőszer és társ-nedvesítőszer kombinációja megválasztható, például bármelyik, a fentebb 3.1.1.-től 3.2.7.-ig terjedő pontokban említett komponensek közül.
Ha a hidrofil fázis a fenti 1.1.-ben meghatározott diétert vagy parciális étert - különösen Transcutolt vagy Glycofurolt - tartalmazza, akkor általában egyetlen felületaktív szer elegendő, bár kívánt esetben társnedvesítőszerek adhatók hozzá, például a stabilitás javítása céljából. Ha 1,2-propilénglikolt alkalmazunk önmagában vagy a hidrofil fázis főkomponenseként, akkor legalább két nedvesítőszer, azaz egy nedvesítőszer és egy társ-nedvesítőszer alkalmazása kívánatos. A fentebb A)-ban meghatározott hidrofil fázisként 1,2-propilénglikolt tartalmazó készítmények ezért célszerűen mind nedvesítőszert, mind társ-nedvesítőszert tartalmaznak.
A fentebb 3.1.1.-, 3.1.3.-, 3.1.7.-, 3.2.2,- és 3.2.5,ben meghatározott nedvesítőszerek az A)-ban meghatározott készítményekben való alkalmazás szempontjából különösen figyelemre méltók. Kiemelten célszerű az olyan nedvesítőszer/társnedvesítőszer kombinációk alkalmazása, amelyek hidrofil és lipofil nedvesítőszert tartalmaznak, például a 3.1.1. szerinti nedvesítőszerek
3.2.5. szerinti nedvesítőszerekkel alkotott kombinációiból állnak.
Ha a nedvesítószer a hatóanyagként alkalmazott ciklosporin jó oldószere, például a fenti 3.1.1.-3.2.7. alatt felsorolt nedvesítőszerek és keverékei esetében, akkor az A)-ban meghatározott készítményekben nemcsak a nedvesítőszer szerepét, hanem feleslegben véve további vivőanyag és társoldószer szerepét is jálszhatja, azaz a hidrofil vagy lipofil fázis része lehet.
HU 211 685 A9
Az A)-ban meghatározott készítmények az alábbi komponenseket is tartalmazhatják:
4. Sűrítőszer
E célra ismert és általánosan elterjedt sűrítőszereket alkalmazhatunk, például gyógyászati szempontból elfogadható polimer anyagokat, valamint szervetlen sűrítőszereket, amelyek például az alábbi típusok valamelyikéhez tartoznak:
4.1. Poliakrilát és poliakrilát-kopolimer gyanták; például a poliakrilsav és poliakrilsav/polimetakrilsav gyanták, így az ismert és kereskedelmi forgalomból Carbopol néven beszerezhető termékek (lásd: Fiedler, idézett mű, 254-256. old.), különösen a Carbopol 934, 940 és 941 jelű termékek; valamint az Eudragit (lásd: Fiedler, idézett mű, 486-487. old.), különösen az Eudragit E, L, S, RL és RS jelű termékek, főként az Eudragit E, L és S.
4.2. Cellulózok és cellulózszármazékok, például: alkilcellulózok, így a metil-, etil- és propil-cellulózok; (hidroxi-alkil )-cellulózok, így a (hidroxi-propil)cellulózok és a (hidroxi-propil)-alkil-cellulózok, például a (hidroxi-propil)-metil-cellulózok; acilezett cellulózok, így a cellulóz-acetátok, cellulózacetát-ftalátok, cellulóz-acetát-szukcinátok és (hidroxipropil)-metil-cellulózftalátok; valamint az előbbiek sói, például a (karboxi-metil)-cellulózok nátriumsói. A találmány szerinti eljárásban az ismert és kereskedelmi forgalomból beszerezhető termékek alkalmazhatók, például a Klucel és Methocel nevű termékek (lásd: Fiedler, idézett mű, 688. és 790. oldal), főként a Klucel LF, MF, GF és HF, valamint a Methocel K 100, K 15M, K 100 Μ, E 5M, E 15, Ε 15M és Ε 100M jelű termékek.
4.3. Poli(vinil-pirrolidon)-ok, például: a poli(N-vinilpirrolidon) és kopolimerjei, így a vinil-pirrolidonból és vinil-acetátból álló kopolimerek. E vegyületcsoportból a találmány szerinti eljárásban az ismert, és kereskedelmi forgalomból például Kollidon (az Egyesült Államokban Povidone) néven ismert (lásd: Fiedler. idézett mű, 694-696. oldal), főként Kollidon 30 és 90 jelű termékek alkalmazhatók.
4.4. Polivinil-gyanták, például a poli(vinil-acetát)-ok és poli(vinil-alkohol)-ok, valamint egyéb polimer termékek, így a tragakantamézga, gumiarábikum, alginátok, például az alginsav és sói, így a nátriumalginátok.
4.5. Szervetlen sűrítőszerek, például: az attapulgit, bentonit és szilikátok, így a hidrofil szilíciumdioxidszármazékok, például az alkilezett (például metilezett) szilikagélek, különösen a kolloid szilíciumdioxid termékek, amilyen például az ismert és kereskedelmi forgalomból beszerezhető Aerosil (lásd: Handbook of Pharmaceutical Excipients, idézett hely, 253-256. oldal), különösen az Aerosil 130, 200, 300, 380, Ο, OX, 50, TT 600, MOX 80, MOX 170, LK 84, továbbá a metilezett Aerosil R 972.
A fenti sűrítőszerek hozzáadhatók például a fentebb
A)-ban említett, orális adagolás céljára előállított készítményekhez. például a késleltetett felszabadulás (retard hatás) biztosítása céljából. Általában azonban orális adagolásra szánt készítményekben nem szükséges és kevésbé előnyös a fenti sürítőszerek használata. Indokolt azonban e sürítőszerek alkalmazása például helyi használatra szánt (topikus) készítményekben.
Az A)-ban meghatározott készítmények további egy vagy több komponenst tartalmazhatnak, például: hígítószereket; antioxidánsokat (például aszkorbil-palmitátot, butil-hidroxianizolt), butil-hidroxi-toluolt és tokoferolszármazékokat, amilyen például az a-tokoferol (E vitamin); valamint ízesítőszereket és további segédanyagokat. Különösen előnyös valamilyen antioxidáns, főként tokoferol használata.
Jóllehet előre látható - különösen orális adagolás célzása esetén -, hogy az A)-ban meghatározott, találmány szerinti készítmények a végső adagolási formát jelentik, a találmány révén lehetővé válik olyan gyógyászati készítmények előállítása is, amelyek hatóanyagként valamilyen ciklosporint tartalmaznak, és önmagukban mikroemulziók. így ha orális adagolást végzünk, akkor például az A)-ban meghatározott „mikroemulzió-előkoncentrátumot” vízzel vagy más, vizes közeggel hígítva kapott mikroemulziók ivólé-készítményekként alkalmazhatók. Hasonlóképpen, ha a cél helyi alkalmazás, akkor a hidrokolloid sűrítőszert tartalmazó készítmények (lásd például fentebb 4.2.-ben és
4.4.-ben) célszerűen vizet is tartalmaznak, s így gél, paszta vagy krém alakjában vizes mikroemulziót képeznek. E készítmények szintén újak. Ennek megfelelően a találmány az alábbi készítményt is biztosítja:
B) Hatóanyagként valamilyen ciklosporint tartalmazó gyógyászati készítmény, amely (1) egy hidrofil fázist, (2) egy lipofil fázist, (3) egy felületaktív anyagot és vizet tartalmaz, és olaj/víz típusú mikroemulzió.
A B) szerinti készítmények bármilyen fentebb 1)3)-ban felsorolt komponenst tartalmazhatnak, amelyet az A)-ban meghatározott készítményekkel és víz alkalmazásával kapcsolatban említettünk. A B) szerinti készítmények o/v típusú mikroemulziók, amelyek stabilitási jellemzői előnyösen azonosak a fentebb A)-ban meghatározott készítményekből kapható mikroemulziók stabilitási jellemzőivel.
A találmány szerinti készítmények bármilyen alkalmas módon - például orálisan - adagolhatók, például az adagolási egység, így keményzselatin- vagy lágyzselatin-kapszula alakjában; valamint parenterálisan vagy helyileg, például a bőrön krém, paszta, lemosóoldat, gél, kenőcs, borogatóoldat, melegpépes borogatás, tapasz, flastrom és hasonlók formájában; szemgyógyászati alkalmazás céljából például szemcsepp, öblítőoldat vagy gél alakjában. A könnyen gördülő gyógyszerformákat, például a mikroemulziókat a károsodás helyére közvetlenül adott injekció alakjában alkalmazhatjuk pszoriázis kezelésére; vagy rektálisan is végezhetjük az adagolást, például gyulladásos bélbántalmak vagy a Crohn-betegség kezelésére. A találmány szerinti készítményeket azonban elsősorban orális vagy helyi alkalmazás céljára, különösen bőrön történő alkalmazás céljára állítjuk elő.
A készítményekben a komponensek aránya termé9
HU 211 685 A9 szetesen jelentős mértékben függ magának a készítménynek a típusától, tehát például attól, hogy olaj/víz típusú mikroemulzió-előkoncentrátum vagy mikroemulzió-e a készítmény. A relatív arányok függenek továbbá a komponenseknek a készítményben játszott szerepétől is, például attól, hogy egy „olaj/víz típusú mikroemulzió-előkoncentrátum” felületaktív komponensét csupán nedvesítőszerként, vagy nedvesítőszerként és egyszersmind társoldószerként is alkalmazzuk. A relatív arányok függenek továbbá az alkalmazott komponensektől és a készítménytől megkívánt fizikai jellemzőktől, például helyi alkalmazásra szánt készítmény esetében attól, hogy a cél könnyen gördülő folyadék, vagy pedig paszta előállítása. Az alkalmazható arányok meghatározása minden egyes esetben a tapasztalt szakember tudásához tartozik. Az alábbiakban leírt, javasolt arányok és viszonylagos tömegtartományok ennek megfelelően csak tájékoztató jellegűek, és az előnyös kiviteli módra vonatkoznak, azonban a találmányt nem korlátozzák.
A találmány szerinti készítményekben a ciklosporin mennyisége természetesen függ például az adagolás módjától, valamint a többi komponens, különösen a
2)-4)-ben leírt komponensek jelenlévő mennyiségétől; általában azonban a ciklosporin a készítmény összes tömegére vonatkoztatva 0,05 tömeg%-tól, különösen körülbelül 0,1 tömeg%-tól körülbelül 35 tömegbc-ig terjedő mennyiségben van jelen.
A találmány szerinti készítményekben az 1) szerinti komponenseket a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva célszerűen körülbelül 0,5 tömeg%-tól körülbelül 90 tömeg%-ig terjedő mennyiségben alkalmazzuk. Olyan, találmány szerinti készítményekben, ahol
1.1.-ben leírt komponenst alkalmazunk, ez a komponens - például a Glycofurol vagy Transcutol - általában a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 1 tömeg%-tól körülbelül 90 tömeg%-ig, többnyire körülbelül 5-70 tömeg%, még előnyösebben 10-70 tömegbe mennyiségben van jelen. Ha az A) vagy B) szerinti készítményben 1.2. komponenst alkalmazunk, akkor ez utóbbi a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva általában körülbelül 2 tömeg%-tól körülbelül 50 tömeg%-ig terjedő mennyiségben van jelen. A 2) vagy 3) komponens általában a készítmény teljes tömegének körülbelül 0,5 tömeg%-tól körülbelül 90 tömegárig terjedő részét képezi. A találmány különösen előnyös vonása révén még a következő lehetőség adódik:
C) A fentebb A)-ban meghatározott készítmények orális adagolás céljára, például az orális adagolás szempontjából célszerű vagy kényelmesen alkalmazható alakban.
A fentebb A)-B)-ben definiált, nem helyi adagolási formák, különösen a C) orális adagolási formák esetében:
a) A ciklosporint általában a készítmény összes tömegére vonatkoztatva körülbelül 1-30 tömeg% vagy körülbelül 2-30 tömegbe, célszerűen körülbelül 4 tömegbe-tól körülbelül 25 tömeg%-ig terjedő mennyiségben alkalmazzuk; még célszerűbben a ciklosporint a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 5 tömeg%-tól körülbelül 25 tömegborig, különösen 20 tömegborig terjedő, például körülbelül 5-15 tömegbe mennyiségben alkalmazzuk.
b) Ha 1.1. komponenst alkalmazunk, akkor ez célszerűen a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva általában körülbelül 15 tömegbo-tól körülbelül 85 tömeg%-ig, célszerűen körülbelül 20 tömeg%-tól körülbelül 80 tömeg%-ig, még előnyösebben körülbelül 25 tömeg%-tól körülbelül 70 tömeg%-ig, például körülbelül 30 tömegbo-tól körülbelül 50 vagy 60 tömeg%-ig terjedő mennyiségben van jelen.
c) Ha a ciklosporin mellett 1.1. komponens van jelen a készítményben, akkor ezek aránya (az előbbi sorrendben) általában körülbelül 1:0,75-től 1:20-ig, célszer Qen körülbelül 1:1-től 1:15-ig, még célszerűbben körülbelül 1:1-tól 1:5-ig terjed, például körülbelül 1:1 vagy 1:1,5 és 1:4 között van (ezek az arányok tömegrészekre vonatkoznak) [ciklosporin:( 1:1)].
d) Ha a készítményben 1.2. komponenst alkalmazunk, akkor ez a készítmény összes tömegére vonatkoztatva általában körülbelül 3 tömeg%-tól körülbelül 45 tömegborig, célszerűen körülbelül 5 tömegbo-tól körülbelül 30 tömegborig terjedő mennyiségben van jelen.
e) Ha a készítmény ciklosporin mellett 1.2. komponenst tartalmaz, akkor a ciklosporinnak az 1.2. komponenshez viszonyított tömegaránya általában körülbelül 1:0,1-től 1:20-ig, célszerűen körülbelül 1:0,2-től körülbelül 1:10-ig, még célszerűbben 1:0,3-tól körülbelül 1:6-ig terjed, például körülbelül 1:0,5 és 1:3 között van [ciklosporin:(l)].
f) Ha a készítmény 2) komponenst tartalmaz, akkor ez utóbbi a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva általában körülbelül 45 tömegborig, célszerűen körülbelül 40 tömeg%-ig terjedő mennyiségben van jelen; még célszerűbben a készítmény a 2) komponenst körülbelül 2 tömeg%-tól körülbelül 45 tömegborig, még inkább körülbelül 3 tömegbo-tól körülbelül 35 tömegborig, legcélszerűbben körülbelül 5 vagy 10 tömegbo-tól körülbelül 30 tömegborig terjedő mennyiségben tartalmazza.
g) Amennyiben a készítmény a 2) komponens mellett
1.1. komponenst tartalmaz, akkor ezek tömegaránya az előbbi sorrendben általában körülbelül 1:0,5-től 1:40-ig, célszerűen körülbelül 1:0,5-től 1:20-ig, még célszerűbben körülbelül 1:0,75-től 1:10-ig terjed, például körülbelül 1:0,75 és 1:4 között van.
h) Ha a készítmény mind 2), mind 1.2. komponenst tartalmaz, akkor ezek célszerű tömegaránya az előbbi sorrendben körülbelül 1.0,0075-től 1:22-ig, előnyösen körülbelül 1:0,1-től 1:15-ig, legelőnyösebben körülbelül 1:0,15-től 1:6-ig terjed, például körülbelül 1:0,5 és 1:3 között van.
i) Ha a készítmény 3) komponenst tartalmaz (mind a
3.1., mind a 3.2. komponenseket beleértve), akkor ez a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva álta10
HU 211 685 A9
Iában körülbelül 90 tömegé-ig terjedő mennyiségben, például körülbelül 20 tömegé-tól körülbelül 90 tömegé-ig terjedő mennyiségben van jelen. A
3) komponensek a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva még célszerűbben körülbelül 20 vagy 25 tömegé-tól körülbelül 80 vagy 90 tömeg%-ig terjedő mennyiségben vannak jelen; például körülbelül 25-55 tömeg% mennyiségben, ha 1.1. komponenst alkalmazunk, és körülbelül 40-75 tömeg% mennyiségben, ha 1.2. komponenst alkalmazunk.
j) Ha a készítményben ciklosporin mellett 3) komponens van (beleértve mind a 3.1., mind a 3.2. komponenseket), akkor a ciklosporin tömegaránya a 3) komponenshez viszonyítva általában körülbelül 1:0,5-től 1:20-ig, előnyösebben 1:0,5-től 1:12-ig terjed. Még előnyösebb, ha ez az arány körülbelül 1:1 és 1:10 között van, például körülbelül 1:1-től 1:10-ig terjed, ha 1.1. komponenst alkalmazunk, és körülbelül 1:3-tól 1:8-ig teljed, ha 1.2. komponenst alkalmazunk.
Az A)-ban és B)-ben meghatározott készítmények („víz/olaj típusú mikroemulzió-előkoncentrátumok” és olaj/víz típusú mikroemulziók) esetében az 1) hidrofil fázist képező komponensek, a 2) lipofil fázis és 3) nedvesítőszer aránya a ciklosporin koncentrációjától függően változik, valamint változik egymáshoz viszonyított arányuktól függően is.
A fentiek alapján az A) szerinti készítmények valamilyen ciklosporint tartalmaznak 1) egy hidrofil fázissal (például az 1.1. vagy 1.2. szerinti hidrofil fázissal),
2) egy lipofil fázissal (például a 2.1. vagy 2.2. szerinti lipofil fázissal) és 3) egy nedvesítőszerrel (például a
3.1. vagy 3.2. szerinti nedvesítőszerrel) együtt, és a készítményben a ciklosporin/1 )/2)/3) tömegarány olyan, hogy vízzel érintkezésbe hozva, például 1:1 vagy annál nagyobb arányban [tömegrészekben kifejézve: (ciklosporin + 1) + 2)+ 3)):H2O] mikroemulzió (például o/v típusú mikroemluzió) állítható elő.
Hasonlóképpen a B) szerinti készítmények valamilyen ciklosporint tartalmaznak az 1), 2) és 3) komponensekkel és vízzel együtt, például olyan arányokban, amelyek mikroemulzió (például o/v típusú mikroemulzió) képzéséhez szükségesek.
Az A) és B) szerinti készítmények a ciklosporin és az 1) + 2) + 3) komponensek összes tömegére vonatkoztatva előnyösen körülbelül 2 tömeg%-tól körülbelül 30 tömeg%-ig terjedő, még előnyösebben körülbelül 5 tömegé-tól körülbelül 20 tömeg%-ig, legelőnyösebben körülbelül 10 tömeg%-tól körülbelül 15 tömegéig terjedő mennyiségben tartalmaznak ciklosporint.
Ha az A) vagy B) szerinti készítményekben az 1) komponens 1.1. szerinti, például Transcutol vagy Glycofurol. akkor az 1.1., 2) és 3) komponensek közül az 1.1. komponens előnyösen körülbelül 15-85 tömegé, még előnyösebben körülbelül 25-65 tömegé, a
2) komponens körülbelül 2-40 tömegé, előnyösebben körülbelül 3-35 tömegé, legelőnyösebben körülbelül
3-30 tömegé, és a 3) komponens körülbelül 15-85 tömegé, előnyösebben körülbelül 25-55 vagy 25-60 tömegé mennyiségben van jelen az 1.1. + 2) + 3) komponensek összes tömegére vonatkoztatva. Különös figyelmet érdemel a Glycofurol alkalmazása.
Ha az A) vagy B) szerinti készítmények 1) komponense 1,2-propilénglikol (lásd fentebb 1.2.-ben), akkor az 1.2., 2) és 3) komponensek közül az 1.2. komponens célszerűen körülbelül 3-35 tömegé, előnyösebben körülbelül 3-25 tömegé mennyiségben van jelen; a 2) komponens körülbelül 2-35 tömegé, előnyösebben körülbelül 3-30 tömegé mennyiségben van jelen; és a
3) komponens mennyisége körülbelül 45-90 tömegé, még előnyösebben körülbelül 50-90 tömegé, például körülbelül 55-80 tömegé az 1.2. + 2) + 3) komponensek összes tömegére vonatkoztatva. Amint fentebb már jeleztük, ha az 1) szerinti komponens 1,2-propilénglikol, akkor a 3) komponens általában mind a nedvesítószer, mind a társ-nedvesítőszer szerepét betölti. Amennyiben társ-nedvesítőszert alkalmazunk, akkor a nedvesítőszernek a társ-nedvesítőszerhez viszonyított tömegaránya célszerűen körülbelül 50:1-ig, előnyösen 20:1-ig, még előnyösebben 15:1-ig terjed, például 2:1 és 15:1 között van (nedvesítőszer:társ-nedvesítőszer).
A csatolt I. ábra háromszögű grafikonon mutatja be az 1.1. (például Glycofurol), a 2) (például Miglyol 812) és a 3) (például Cremophore RH40) komponensek viszonylagos koncentrációit olyan A) szerinti készítményekben, amelyek körülbelül 10 tömegé ciklosporint (például ciklosporin A-t) tartalmaznak. Az 1.1. komponens viszonylagos koncentrációja a háromszög bal alsó csúcsától (0%) növekszik a háromszög jobb alsó csúcsáig (lOOé). A 2) komponens koncentrációja a háromszög jobb alsó csúcsától (0%) növekszik a bal alsó csúcsig (100%). így azt a készítményt, amely csupán 50% 1.1. és 50% 2) komponenst tartalmaz, a háromszög alapvonalának felezőpontja jelzi. A 3) komponens viszonylagos koncentrációja a háromszög alapvonalától (0%) a háromszög felső csúcsáig (100%) növekszik. A háromszögön belüli osztóvonalak 10%-os növekedést jelentenek, tehát a vonaltól a szemben fekvő csúcsig 0%-tól 100%-ig növekvő értékeket jeleznek.
Az A)-ban és B)-ben meghatározott készítmények esetében az 1.1., 2) és 3) komponensek viszonylagos arányai célszerűen az I. ábrán látható „a” vonallal bezárt „A” területen vannak. Még előnyösebben az 1.1.,
2) és 3) komponensek viszonylagos arányai az I. ábrán látható „b” vonallal bezárt „B” területen fekszenek; az ezen arányokra alapozott mikroemulziókat találtuk a legstabilabbaknak, ami például annyit jelent, hogy átlagos részecskeméretük több, mint 24 órán át 1000 A-nél kisebb. Ennek alapján azok a találmány szerinti készítmények, amelyek az 1.1, 2) és 3) komponenseket az I. ábrán meghatározott tömegarányban tartalmazzák, a találmány szerinti eljárás különösen előnyös megvalósítási módjait képviselik.
A csatolt II. ábra háromszögű grafikonon mutatja be az 1.2., a 2) (például Miglyol 812) és a 3) komponensek viszonylagos koncentrációit olyan A) szerinti készítményekben, amelyek körülbelül 10 tömegé ciklosporint (például ciklosporin A-t) tartalmaznak. Ebben az esetben a 3) komponens egy nedvesítőszerből és társ-nedvesítőszerből álló megfelelő keverék, amely11
HU 211 685 A9 ben a nedvesítőszer társ-nedvesítőszerhez viszonyított tömegaránya például 11:1; így például 11 tömegrész Cremophor RH40 terméket és 1 tömegrész glicerinmonooleátot tartalmaz. Az 1.2., 2) és 3) komponensek viszonylagos mennyiségeit - az I. ábrához hasonlóan az „1. 2.”, „2” és „3” nyilak mutatják.
Az A)-ban és B)-ben meghatározott készítmények esetében az 1.2., 2) és 3) komponensek viszonylagos arányai célszerűen a II. ábrán látható „x” vonallal bezárt „X” területen vannak; még előnyösebb, ha az 1.2.,
2) és 3) komponensek viszonylagos aránya a II. ábrán látható „y” vonallal bezárt „Y” területen van. Legelőnyösebb, ha az 1.2., 2) és 3) komponensek arányai a II. ábrán látható „z” vonallal bezárt „Z” területre esnek; az „Y” és „Z” területeken belüli arányokra alapozott mikroemulziók átlagos részecskemérete 1100 A, illetve 200 A-nél kisebb, és 24 órán túl is stabilak.
A C) szerinti készítmények továbbá egy sűrítőszert is tartalamzhatnak, bár ez - amint fentebb megjegyeztük - általában kevéssé előnyös. Célszerűen alkalmazhatók a fentebb 4)ben leírt sűrítőszerek. A sűrítőszer mennyisége például a végtermék kívánt konzisztenciájától. például attól függően változhat, hogy sűrített, könnyen áramló formát kívánunk-e megvalósítani például kapszulába öntés céljából -, vagy rugalmasabb. formázható vagy öntéssel formázható terméket kívánunk-e kapni, például tabletták előállítása céljából. A sűrítőszer mennyisége természetesen függ az adott szer jellegétől is. Általában, ha 4) komponenst alkalmazunk, akkor ez a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 25 tömeg%-ig, még előnyösebben körülbelül 15 vagy 20 tömeg%-ig terjedő mennyiségben. például 0,5-15 vagy 5-20 tömeg% mennyiségben van jelen a készítményben.
AC) szerinti készítmények további segédanyagokat és komponenseket tartalmazhatnak, például olyan segédanyagokat, amelyeket az A) készítményekkel kapcsolatban leírtunk. így e készítmények a készítmények összes tömegére vonatkoztatva 0,5-1 tömeg%-ig terjedő mennyiségben antioxidánsokat és például körülbelül 2,5 vagy 5 tömeg%-ig terjedő mennyiségben édesítőszert vagy ízesítőszert tartalmazhatnak.
A C) szerinti készítmények vizsgálataink szerint különösen előnyös sajátságokat mutatnak az orális alkalmazás során: például mind konzisztenciájuk, mind nagymértékű biológiai hasznosulásuk kedvező. Más galénuszi rendszerekkel ellentétben - amelyek a technika jelenlegi állása szerint ismertek - azt találtuk, hogy ezek a készítmények tenzid-jellegű X anyagokkal, például epesavsókkal, amelyek a gyomor-bélrendszerben vannak jelen, összeegyeztethetők. Ez annyit jelent, hogy e készítmények az ilyen típusú, természetes eredetű tenzideket tartalmazó vizes rendszerekben tökéletesen diszpergálhatók, és ennek következtében képesek in situ mikroemulziós rendszerek képzésére, amelyek stabilak, és nem választanak ki csapadékot, tehát finom részecskeszerkezetük nem törik meg. Orális adagolás során az ilyen rendszerek működőképessége független az epesavsók jelenlététől vagy távollététől bármely időpontban, bármilyen egyén esetében. Az ilyen készítmények tehát a találmány szerinti eljárás különösen előnyös megvalósítási módját képviselik.
A C) szerinti készítményeket előnyösen adagolási egység alakjában állítjuk elő, például úgy, hogy orálisan adagolható kapszulába - lágy- vagy keményzselatin-kapszulába - öntjük, vagy tablettázzuk, vagy egyéb formázási eljárásnak vetjük alá. Amennyiben a C) szerinti készítményt adagolási egység alakjában állítjuk elő, akkor ez utóbbi célszerűen körülbelül 5 vagy 10 mg-tól körülbelül 200 mg-ig terjedő mennyiségben, még célszerűbben 15 vagy 25 mg-tól körülbelül 150 mg-ig terjedő mennyiségben, például 25, 50 vagy 100 mg mennyiségben tartalmaz ciklosporint hatóanyagként. A találmány szerinti eljárással előállított adagolási egységek mindegyike (például a terápia céljától vagy a gyógyítási folyamat fázisától stb.-től függően) például 50 mg vagy 100 mg ciklosporint tartalmaz, és az ilyen adagolási egységet naponta 1, 2, 3, 4 vagy 5 alkalommal adagoljuk.
A fentebb B)-ben meghatározott készítmények orális adagolás céljából úgy állíthatók elő. hogy egy fenti A) vagy C) szerinti készítményt vízhez vagy valamilyen más vizes rendszerhez adunk például úgy, hogy a készítmény vízhez viszonyított aránya a fentiekben meghatározott. így például ivásra alkalmas, édesített vagy ízesített készítményt kapunk. Ennek alapján e készítmények bármilyen A) vagy C) szerinti készítményből előállíthatók úgy, hogy mikroemulzió képzésére elegendő vizet adunk hozzá.
AD) szerinti fentebbi készítményeket orális adagolás céljára állítjuk elő, jóllehet például helyi (bőrön át vagy szembe), parenterális vagy rektális adagolásra is használhatók; valamint egyenesen a károsodott helyre is befecskendezhetők.
Az A) és B) szerinti készítmények a helyi adagolás szempontjából is különös figyelmet érdemelnek. Ennek megfelelően a találmány még az alábbi készítményeket is nyújtja: F) Az A) vagy B) szerinti készítmények helyi alkalmazásra, azaz helyi használatra célszerű formában, különösen bőrön történő alkalmazásra.
Ha a készítményt helyi alkalmazásra állítjuk elő, akkor a készítményben a ciklosporint a készítmény összes tömegére vonatkoztatva körülbelül 0,05 tömeg%-tól, előnyösebben körülbelül 0,1 tömeg%-tól körülbelül 15 tömeg%-ig terjedő mennyiségben alkalmazzuk; még előnyösebb, ha a ciklosporin körülbelül 0,1 tömeg%-tól körülbelül 10 tömeg%-ig terjedő mennyiségben van jelen.
D) szerinti készítményekben az I), 2) és 3) komponensek aránya hasonló, mint amit az ilyen készítmények esetére leírtunk, például olyan, mint ahogyan az I. és II. ábrán bemutattuk.
A D) szerinti készítmények célszerűen egy vagy több vivőanyagot vagy hígítószert és/vagy más komponenseket - például sűrítőszereket, emulgáló- és tartósítószereket, nedvesítőszereket, színezőszereket és hasonlókat - tartalmazhatnak.
A D) szerinti készítmények a helyi alkalmazás céljára megfelelő bármely formában lehetnek: például
HU 211 685 A9 gördülékeny, félig folyékony vagy folyékony alakban, vagy por, vagy topikusan alkalmazható permet alakjában, például a bőrfelületen való alkalmazás céljára. Könnyen áramló forma például a gél, így az o/v vagy v/o típusú emulziók vagy mikroemulziók, krémek, paszták és kenőcsök és hasonlók, valamint az öblítőoldatok és tinktúrák. E készítmények közé tartoznak például a borogatások és borogatóvizek, valamint a bőrön át végbemenő behatolást elősegítő tapaszok.
E készítmények előállítása céljára a vivőanyagokat a kívánt készítmény típusa, valamint a kezelésre szoruló állapot, a kóros állapot előrehaladottsága, a kezelendő terület, a bőr állapota és az elérni kívánt hatás szabja meg. így például a krónikus pszoriázisos pikkelyeket célszerűen kezelhetjük hidrofób - például zsír-alapú - készítményekkel, így olyan készítményekkel, amelyekben petróleum-alapú kenőcsöt vagy krémet használhatunk vivőközegként. Ezzel ellentétben akut gyulladási folyamatokkal járó kóros állapotok kezelésére célszerűbb a hidrofilebb készítmények, például o/v típusú emulziók vagy gélek alkalmazása. Jóllehet a D) szerinti készítmények például rövid szénláncú alkanolokat, így etanolt tartalmazhatnak például hígítószerként vagy a hígítószer egyik komponenseként, ezeknek az alkalmazását előnyösen elkerüljük, például akkor, ha sérült bőrfelületet kezelünk, így a pszoriázis esetében. így a D) szerinti készítmények előnyösen alkanolmentesek vagy lényegében alkanolmentesek, azaz 5 tömeg%-nál kevesebb, előnyösen 2 tömeg%-nál kevesebb, például csupán 0-1 tömeg% alkanol-komponenst tartalmaznak, különösen akkor, ha az alkanolkomponens etanol.
Különösen előnyösek azok a D) készítmények, amelyek egy gyógyászati szempontból elfogadható, az
1.1. komponenssel nem elegyedő további 5) hígítószert vagy vivőanyagot tartalmazó A) vagy B) szerinti készítmények. Az ilyen készítmények előnyösen vízmentes vagy lényegében vízmentes emulziók, azaz 10 tömeg%-nál, előnyösen 5 tömeg%-nál, legelőnyösebben 1 tömeg%-nál kevesebb vizet tartalmaznak. Ezek az emulziók egyaránt lehetnek olyan emulziók, amelyek az 1.1. komponenst tartalmazzák az 5) komponensben elosztva, vagy olyan emulziók, amelyek az 5) komponenst tartalmazzák az 1.1. komponensben elosztva; ezek az emulziók előnyösen az 1.1. komponenst tartalmazzák az 5) komponensben emulgeált állapotban.
5) komponensként előnyösen alkalmazhatók például:
5.1. Szilárd szénhidrogének, például petróleum-alapú zselék, így a fehér vazelin, cerezin, szilárd paraffinok. valamint viaszok, így az állati, növényi és szintetikus viaszok, például a spermacet, karnaubaés méhviasz.
5.2. Folyékony szénhidrogének, például folyékony paraffinok, valamint zsírsavészterek, például izopropil-mirisztát és cetil-palmitát.
5.3. Nem illékony szilikonok, például szilikonolajok és paszták, valamint szilikonból és poli(alkilén-oxid)okból álló kopolimerek (lásd: Fiedler, idézett mű, 1109-1110. oldal), például az ismert és kereskedelmi forgalomban Piroethicon néven beszerezhető termék. A D) szerinti készítményekben az 5) komponensek a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva célszerűen körülbelül 80 tömeg%-ig terjedő mennyiségben, például körülbelül 5 tömeg%tól körülbelül 70 tömeg%-ig, előnyösen körülbelül 25 tömeg%tól körülbelül 60 tömeg%-ig terjedő mennyiségben vannak jelen.
Az 5) szerinti egyedi komponensek vagy keverékeik alkalmazásával például a helyi alkalmazás kívánt követelményeitől függően folyékony vagy félszilárd emulziókat állíthatunk elő.
A D) szerinti készítmények célszerűen nedvesítőszert is tartalmaznak. Nedvesítőszerekként célszerűen alkalmazhatók lipofil felületaktív szerek, például a
3.2.1.-3.2.7.-ben felsorolt termékek, különösen olyan nedvesítőszerek, amelyek HLB értéke körülbelül 5-7. A D) szerinti készítményekben nedvesítőszerekként különösen kedvezően alkalmazhatjuk például a 3.1.2. és 3.2.3. szerinti felületaktív szereket, valamint glicerin-monosztearátot, propilénglikol-monosztearátot, dietilénglikol-monosztearátot és glicerin-ricinoleátot.
Az F) szerinti készítményekben ezeket a nedvesítőszereket a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva célszerűen 60 tömeg%-ig terjedő mennyiségben, például körülbelül 2 tömeg%-tól körülbelül 50 tömeg%-ig terjedő mennyiségben, előnyösen körülbelül 10 tömeg%-tól körülbelül 40 tömeg%-ig terjedő mennyiségben alkalmazzuk.
A D) szerinti készítmények továbbá egy vagy több, a konzisztenciát javító szert - például mikrokristályos viaszokat, növényi olajokat, így olívaolajat, kukoricaés búzacsíraolajat, valamint növényi olajok származékait - például hidrogénezett növényi olajokat és növényi olajok parciális gliceridjeit - is tartalmazhatnak pl. a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva 0,1 tömeg%-tól 10tömeg%-ig.
A D) szerinti készítmények továbbá célszerűen tartalmaznak;
- valamilyen antioxidánst, például egy olyan antioxidánst, amelyet az A) szerinti készítményekkel kapcsolatban leírtunk, például a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva 0,01 tömeg%-tól 0,5 tömeg%-ig terjedő mennyiségben;
- valamilyen antibakteriális hatóanyagot, például benzil-alkoholt, metil- vagy propilparabent, benzalkónium-kloridot, benzoesavat, szorbinsavat vagy klór-butanolt, például a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva 0,05 tömeg%-tól 2 tömeg%-ig terjedő mennyiségben;
- tartósítószert (stabilizálószert), például mikrokristályos keményítőt, EDTA-nátriumsót vagy magnéziumszulfátot, például a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva 0,1 tömeg%-tól 10 tömeg%-ig terjedő mennyiségben; és/vagy
- a bőrön történő áthatolást elősegítő anyagot, például 12-24 szénatomos, egyszeresen vagy többszörösen telítetlen zsírsavat vagy zsíralkoholt (például vakcénsavat, cisz-vakcénsavat, linolsavat, linolénsavat, elaidinsavat, petroszelinsavat, erukasavat, nervonsavat, vagy az ezeknek megfelelő alkoholt, különösen olajsavat vagy oleilalkoholt), vagy az Azone néven ismert 1-dode13
HU 211 685 A9 cil-aza-cikloheptán-2-on-t (lásd: Fiedler, idézett mű, 190. oldal), például a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva 1 tömeg%-tól 20 tömeg%ig, célszerűen 3 tömeg%-tól 15 tömeg%-ig terjedő mennyiségben.
A fentiek alapján a találmány gyógyászati készítményeknek például a fenti A)-D) szerinti gyógyászati készítményeknek - az előállítására is vonatkozik. Ennek értelmében úgy járunk el, hogy a komponenseket bensőleg összekeveijük, és kívánt esetben az így kapott terméket adagolási egységgé alakítjuk, például zselatinkapszulába, így lágy- vagy keményzselatinkapszulákba töltjük.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös megvalósítási módja szerint a fentebb A)-ban vagy B)-ben meghatározott készítményeket úgy állítjuk elő, hogy valamilyen ciklosporint, például ciklosporin A-t egy 1.1. vagy 1.2. komponenssel és még egy fentebb meghatározott 2) és 3) szerinti komponenssel bensőleg összekeverünk, aminek során az 1.1. vagy 1.2., 2) és 3) komponensek viszonylagos arányait úgy választjuk meg, hogy egy A) szerinti készítményt kapunk; továbbá kívánt esetben az így kapott, A) szerinti készítményt vízzel hozzuk érintkezésbe, és így egy B) szerinti készítményt nyerünk; és kívánt esetben egy így kapott A) szerinti készítményt adagolási egységgé formálunk, például kemény- vagy lágyzselatinkapszulás alakra visszük.
A találmány szerinti eljárás egy különleges megvalósítási módja szerint egy fenti A) szerinti készítményt úgy állítunk elő, hogy valamilyen ciklosporint, például a ciklosporin A-t egy fentiekben meghatározott 1.1. vagy 1.2. komponenssel és egy 2) szerinti, valamint egy 3) szerinti komponenssel bensőleg összekeverünk, aminek során az
1.1. vagy 1.2., valamint 2) és 3) szerinti komponenseket a ciklosporin mennyiségéhez viszonyítva úgy választjuk meg. hogy „o/v típusú mikroemulzió-előkoncentrátumot”, például olyan készítményt kapjunk, amely vízhez adva - például legalább 1:1 készítmény/víz tömegarányban olyan diszpergált, azaz részecskékből álló fázist tartalmazó rendszert képez, ahol az egyes részecskék mérete 2000 A-nél kisebb, előnyösen körülbelül 100 A és körülbelül 1000 A között van.
A találmány szerinti készítményekben ciklosporinhatóanyagként előnyösen ciklosporin A-t alkalmazunk; előnyösen használható ciklosporin továbbá a ciklosporin G néven ismert [Nva]2-ciklosporin is.
A találmány szerinti eljárást az alábbiakban nem korlátozó jellegti példákkal szemléltetjük. Az 1. és 2. példákban olyan orálisan adagolható egységforma előállítását mutatjuk be, amely például átültetett szerv kilökődésének a megakadályozására vagy autoimmun betegségek - például a fentiekben leírt autoimmun megbetegedések vagy kóros állapotok - kezelésére alkalmas, ha naponta 1-5 adagolási egységet alkalmazunk. A 3. példában helyileg alkalmazható készítmények előállítását írjuk le, amelyek például atopikus vagy kontakt bőrgyulladás, pszoriázis vagy hajhullás kezelésére alkalmazhatók a kívánt terápiára szoruló helyen, például úgy, hogy azokat szabályos időközökben, például naponta egy, két vagy három alkalommal a bőrgyulladásos reakció vagy pszoriázisos károsodás helyén vagy a fejbőrön alkalmazzuk.
A példákban elsősorban ciklosporin A-t alkalmazunk; egyenértékű készítmények állíthatók azonban elő bármilyen más, megfelelő ciklosporin-hatóanyag alkalmazásával. Elsősorban egyenértékű készítményeket kapunk minden esetben, ha a ciklosporin A-t azonos mennyiségű [Nva]2-ciklosporinnal helyettesítjük.
/. példa „Mikroemulsió-előkoncentrátum” o/v típusú, orálisan alkalmazható adagolási forma előállítása 1.1. Komponensek Mennyiség (mg kapszulánként)
Ciklosporin (például ciklosporin A) 50,0 (1.1.) Glycofurol 75 180,0 (2.1.) Miglyol 812 90,0 (3.1.1.) Cremophor RH 40 180,0
Összesen; 500,0
A ciklosporint az 1.1. komponensben szobahőmérsékleten, keverés közben oldjuk, és a keverést folytatva hozzáadjuk a 2.1. és 3.1.1. komponenst. Az így kapott keveréket „1” méretű keményzselatin-kapszulába töltjük, és a „Quali-Seal” technikai módszerrel lezárjuk.
Hasonló módon állítjuk eló az alábbi készítményeket, amelyeket „1” vagy „2” méretd keményzselatinkapszulákba töltünk.
1.2. Komponensek Mennyiség (mg kapszulánként)
Ciklosporin (például ciklosporin A) 50,0 (1.1.) Glycofurol 75 180,0 (2.1.) Miglyol 812 78,0 (3.1.1.) Cremophor RH 40 192,0
Összesen: 500,0
1.3. Komponensek Mennyiség (mg kapszulánként)
Ciklosporin (például ciklosporin A 50,0
(1.1.) Glycofurol 75 200,0
(2.1.) Miglyol 812 60,0
(3.1.1.) Nikkol HCO-40 120,0
Etanol* 19,0
Aszkorbil-palmitát 1,0
Összesen: 450,0
Társoldószer (hidrofil fázis)
Antioxidáns
1.4. Komponensek Mennyiség
(mg kapszulánként)
Ciklosporin (például ciklosporin A) 50,0
(1.1.) Glycofurol 75 100,0
(2.1.) Miglyol 812 75,0
(3.1.7.) Lecitin 75,0
Összesen: 300,0
1.5. Komponensek Mennyiség
(mg kapszulánként)
Ciklosporin (például ciklosporin A) 100,0
( 1.1.) Glycofurol 75 260,0
(1.2.) Propilénglikol 50,0
( 2.1.) Myritol 318 100,0
(3.1.1.) Cremophor RH 40 340,0
BHA* 5,0
Összesen: 855.Ö
Antioxidáns
HU 211 685 A9
1.6. Komponensek Mennyiség (mg kapszulánként)
Ciklosporin (például ciklosporin A) 50,0
(1.2.) 1,2-Propilénglikol 68,0
(2.1.) Miglyol 812 68,0
(3.1.1.) Cremophor RH 40 250,0
(3.2.5.) Glicerin-monooleát* 24,0
Összesen: 460,0
1.7. Komponensek Mennyiség
(mg kapszulánként)
Ciklosporin (például ciklosporin A) 50,0
(1.2.) 1,2-Propilénglikol 68,0
(2.1.) Miglyol 812 24,0
(3.1.1.) Cremophor RH 40 250,0
(3.2.5.) Glicerin-monooleát* 68,0
Összesen: 460,0
1.8. Komponensek Mennyiség
(mg kapszulánként)
Ciklosporin (például ciklosporin A) 100,0
(1.2.) 1,2-Propilénglikol 75,0
(2.1.) Miglyol 812 25,0
(3.1.1.) Cremophor RH 40 150,0
(3.2.5.) Glicerin-monooleát* 150,0
Összesen: 500.0
1.9. Komponensek Mennyiség
(mg kapszulánként)
Ciklosporin (például ciklosporin A)
(1.2.) 1,2-Propilénglikol 50,0
(2.1.) Miglyol 812 200,0
(3.1.1.) Cremophor RH 40 50,0
(3.2.7.) General 122 E16’ 150,0
Összesen: 500,0
1.10. Komponensek Mennyiség
(mg kapszulánként)
Ciklosporin (például ciklosporin A 50,0
(1.2.) 1,2-Propilénglikol 75,0
(2.1.) Miglyol 812 75,0
(3.1.1.) Cremophor RH 40 250,0
(3.2.7.) General 122 E25* 50,0
Összesen: 500,0
Társ-nedvesítőszer
Az 1.1., 1.2., 1.6. és 1.7. készítmények különösen előnyösek. Minden esetben egyenértékű 1.1.-1.5. készítmények állíthatók elő úgy, hogy a Glycofurol komponenst azonos vagy ekvivalens mennyiségű Transcutollal helyettesítjük.
Az 1.1.-1.5. készítményekkel egyenértékű készítmények állíthatók elő úgy, hogy az 50 mg ciklosporin A hatóanyagot 15, 20 vagy 100 mg más ciklosporinnal vagy ciklosporin A-val helyettesítjük, és minden egyes készítményben az összes többi komponensek mennyiségeit változatlanul megtartjuk.
2. példa
Sűrített „mikroemulzió-előkoncentrátum o/v típusú, orálisan alkalmazható adagolási forma előállítása
2.1. Komponensek Mennyiség (mg kapszulánként) Ciklosporin (például ciklosporin A) 50,0 (1.1.) Glycofurol 75 180,0 (2.1.) Miglyol 812 90,0 (3.1.1.) Cremophor RH 40 180,0 (4.2.) Methocel KI00 100,0
Összesen: 600,0
A ciklosporint és az 1.1.-3.1.1. komponenseket az
1. példában leírt módon összekeveijük, és az így kapott keveréket a 4.2. komponenssel homogenizáljuk, majd az így kapott terméket „2” méretű keményzselatin-kapszulákba töltjük.
Hasonló módon állíthatók elő az alábbi készítmények:
2.2. Komponensek Mennyiség (mg kapszulánként)
Ciklosporin (például ciklosporin A) 50,0 (1.1.) Glycofurol 75 180,0 (2. 1.) Miglyol 812 90,0 (3.1.1.) Cremophor RH 40 180,0 (4.6.) Aerosil 200 9,0 (4.2.) Methocel K100 100,0
Összesen: 600,0
2.3. Komponensek Mennyiség (mg kapszulánként) Ciklosporin (például ciklosporin A) 100,0 (1.1.) Glycofurol 75 210,0 (2.1.) Myritol 318 90.0 (3.1.1.) Nikkol HCO-6040 170,0 (4. 2.) Klucel EF 30,0
Összesen: 600,0
A 2.1.-2.3. készítményekkel egyenértékű készítmények állíthatók elő úgy, hogy a Glycofurol komponenst azonos vagy ekvivalens mennyiségű Transcutollal helyettesítjük.
3. példa „Mikroemulzió-előkoncentrátum-típusú, helyileg alkalmazható forma előállítása
Komponensek Tömegbe
Ciklosporin (például ciklosporin A) 0,1 (1.1.) Glycofurol 50,0 (2.1.) Miglyol 812 16,0 (3.1.1.) Cremophor RH 40 33,3
A fenti készítményt az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő. Egyenértékű készítményt kapunk akkor is, ha a Glycofurol komponenst Transcutollal helyettesítjük. A fenti készítmény alapja lehet például olyan krémnek, gélnek vagy hasonló formának, amelyet további adalékokkal - például hidrokolloid sürítőszerekkel, paraffinokkal - kombinálunk, amint ezt a fentiekben leírtuk.
A találmány szerinti kompozíciók hasznosságát állat- vagy klinikai kísérletekkel mutathatjuk be, amelyeket például az alábbiak szerint végezhetünk el:
A TALÁLMÁNY SZERINTI ELJÁRÁSSAL ELŐÁLLÍTOTT KÉSZÍTMÉNYEK BIOLÓGIAI HASZNOSULÁSÁNAK (BIOAVAILABILITY) VIZSGÁLATA
KUTYÁKON
a) A vizsgálati készítmények
I. készítmény: mint az 1.1. példa
II. készítmény: mint az 1.2. példa
III. készítmény: mint az 1.6. példa
IV. készítmény: mint a 2.1. példa
V. készítmény: mint a 2.2. példa
HU 211 685 A9
b) A vizsgálati módszer hím, mintegy 11-13 kg testsúlyú vadásztacskóból álló csoportokat alkalmaztunk. Az állatoknak a vizsgálati készítmény adagolása előtti 18 óra folyamán nem adtunk táplálékot, azonban az adagolás időpontjáig vizet szabadon ihattak. A vizsgálati készítményeket gyomorszondán át adagoltuk, és utána még 20 ml 0,9%-os konyhasóoldatot is adagoltunk. A vizsgálati készítmény adagolása után 3 óra elmúltával az állatok szabadon táplálkozhattak és ihattak.
Az állatok lábszárvénájából 2 ml (a „vak” vizsgálat esetében 5 ml) térfogatú vérmintákat vettünk, és a mintákat 5 ml-es műanyagkémcsövekben gyűjtöttük, amelyek EDTA-t tartalmaztak. A mintavételt a -15. percben („vak” vizsgálat esetében), majd az adagolás után 30 perccel, és 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 és 24 óra elmúltával végeztük. A vérmintákat a mérés időpontjáig -18 °C hőmérsékleten tároltuk.
A vérminták elemzését radioimmun-meghatározással (rövidítve: RIA módszer) végeztük. A hatóanyag vérkoncentrációját az idő függvényében ábrázoló görbe alatti területeket a trapezoid-szabállyal számítottuk ki. A variancia-analízist a görbe alatti terület (AUC), Cnax (maximális koncentráció) és Tmax (a maximum időpontja) vonatkozásában végeztük.
c) Eredmények
Az alábbi táblázatban foglaltuk össze a számított átlagos, görbe alatti területet (ngxóra/ml-ben) és a Cmax értékeket (ng/ml-ben), amelyeket tipikus kísérleteink során kaptunk; megadtuk továbbá a válasz számított variációját az azonos készítménnyel kezelt kísérleti állatok esetében.
A készítmény AUC 024 óra Számított variáció % c '“max Számított variáció %
I. 2969 46,1 655 42
11. 3315 35,9 606 29.0
III. 3392 33,0 623 25,0
IV. 4010 35,1 756 30.0
V. 2769 27,8 469 21,7
A táblázatból látható, hogy a találmány szerinti készítmények biológiai hasznosulásának mértéke (AUC és Cmax értéke) magas, s ezenfelül az egyedi válasz ingadozása mind az AUC, mind a Cm, értékek vonatkozásában csekély.
Hasonlóan kedvező eredményeket kaptunk más, a fenti 1. és 2. példákban leírt készítmények alkalmazása során, különösen az 1. példában leírt készítményekkel.
A találmány szerinti készítmények orális adagolás után megnyilvánuló előnyös sajátságai klinikai vizsgálatokban is kimutathatók, például az alábbi módon.
A vizsgált egyének önkéntes felnőttek voltak, például 30-55 éves, orvosi hivatású férfiak. A vizsgálati csoportok általában 12 személyből álltak.
A vizsgálatok során a következő felvételi, illetve kizárási kritériumokat alkalmaztuk:
Felvételi követelmények: normális EKG; normális vérnyomás és pulzusszám; 50-95 kg testtömeg.
Kizárási kritériumok: klinikailag jelentős, közben fellépő olyan állapot, amely a hatóanyag felszívódását, eloszlását, metabolizmusát, kiválasztását vagy alkalmazásának biztonságát zavarhatja; jelentős, klinikailag kóros állapot a vizsgálat előtti 2 hetes időszakban; klinikailag lényeges, abnormális laboratóriumi értékek vagy EKG; egyidőben végzett kezelés szükségessége a vizsgálat teljes ideje alatt; bármely olyan gyógyszer adagolása a megelőző 3 hó folyamán, amelyről ismeretes, hogy nagyobb szervrendszerre toxikus hatást fejthet ki; bármilyen, kutatási fázisban levő hatóanyag adagolása a vizsgálat előtti 6 hét során; gyógyszerrel vagy alkohollal való visszaélés; 500 ml-nyi vagy ennél nagyobb vérveszteség a legutóbbi 3 hónapban; a hatóanyag által előidézett káros reakció vagy túlérzékenység a hatóanyaggal szemben; gyógyszeres terápiát igénylő allergia az egyén anamnézisében; Hep.-B/HIV-pozi vitás.
Kísérletünk előtt és azt követően teljes fizikai és EKG vizsgálatot végeztünk. A kísérlet előtti és utáni 1 hónapos időszakban az alábbi paramétereket értékeltük:
Vérvizsgálat: vörösvérsejtszám, hemoglobin, hematokritérték, vérsejtsüllyedés, fehérvérsejtszám, kenet, trombocitaszám (vérlemezkék száma) és éhgyomorra megállapított vércukorszint (glükózkoncentráció) meghatározása.
Vérszérum/plazma vizsgálata: összes fehérje, elektroforézis; koleszterin-, triglicerid-, nátrium-, kálium-, vas++ Ca”, Cl, kreatinin-, karbamid-, hugysav-koncentráció; SDDOT, SGPT értékek; -GT, alkálikus foszfatáz, összes bilirubin, α-amiláz-értékek meghatározása.
Vizeletvizsgálat: pH-érték, mikroalbumin, glükóz, vörösvérsejtek, ketontestek, üledék meghatározása.
A vizsgált egyének kreatinin-clearance értékét a vizsgálatba való felvétel előtt 1 hónappal is meghatároztuk.
A vizsgálati készítményeket az összes vizsgálati egyéneknek véletlenszerű sorrendben adtuk. A készítményeket naponta egyszer, összesen 150 mg ciklosporinig, például 150 mg ciklosporin A-ig terjedő adagban alkalmaztuk, és minden egyes adagolás között legalább 14 napot kihagytunk.
Az adagolást úgy végeztük, hogy a betegek a reggeli adagolás előtt legalább 10 órán keresztül csak vizet fogyaszthattak, táplálékot azonban nem. Az adagolást követő 24 órában csak koffeinmentes üdítőitalok fogyasztását engedélyeztük. Az adagolást követő 12 órában a vizsgálati egyének nem dohányozhattak. Minden egyén az adagolást követő 4 óra elmúltával standardizált összetétel G ebédet fogyaszthatott.
Az adagolás előtt 1 órával, majd az adagolás után negyedórával, félórával és 1, 1,5. 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 9. 12, 14, 24, 28 és 32 órával 2 ml térfogatú vérmintát vettünk. A kreatinin meghatározása céljából közvetlenül az adagolás előtt, majd az adagolás után 12, 24 és 48 órával vettük a 2 ml térfogatú vérmintákat. A ciklosporin meghatározása céljából a vérmintákat két EDTA-t tartalmazó polisztirol-kémcsőbe helyeztük (mindkét csőbe 1-1 ml mintát) az összes jelzett időpontokban, és e mintákat enyhe keverés közben -20 °C
HU 211 685 A9 hőmérsékleten fagyasztottuk. A ciklosporint a teljes vérben, radioimmun-meghatározással (rövidítve: RIA) specifikus és/vagy nemspecifikus monoklón-antitestméréssel határoztuk meg; a kimutatási határ mindkét esetben körülbelül 10 ng/ml volt.
Egyik kísérletünk során a találmány szerinti eljárással előállított I. készítményt (azaz keményzselatin-kapszulás gyógyszerformát) az alábbi X. készítménnyel hasonlítottuk össze:
A X. (ISMERT, ÖSSZEHASONLÍTÁS CÉLJÁRA
HASZNÁLT) KÉSZÍTMÉNY ÖSSZETÉTELE
E készítmény adagolási egysége (lágyzselatin-kapszula) a következő komponenseket tartalmazta:
Ciklosporin 50 mg
Labrafil 150 mg
Etanol 50 mg
Kukoricaolaj 213 mg
Adagolási egységenként összesen: 463 mg (A fenti készítmény kereskedelmi forgalomban kapható Sandimmun néven, orálisan adagolható ivóié.)
A fenti I. készítménnyel és X. készítménnyel elvégzett vizsgálat azt mutatta, hogy az I. készítmény biológiai hasznosulásának mértéke 149,0% (±48%), összehasonlítva a X. készítménnyel, amelynek biológiai hasznosulást értékét 100%-nak vettük. Az I. készítmény esetében az AUC érték (a 0-32. órában, óraxng/ml), valamint C^ érték (ng/ml): 2992 (±627), illetve 882 (±18), míg a X. készítmény esetében ezek az értékek: 2137 (±606) és 515 (±180).
AIII. és IV. ábrákon egymásra helyezett grafikonokkal mutatjuk be az ilyen vizsgálat során kapott ciklosporin A koncentrációkat, amelyeket mind a 12 vizsgálati egyénen határoztunk meg az I. készítmény egyszeri orális adagolása után (III. ábra), illetve a X. készítmény egyszeri orális adagolása után (IV.) ábra). Minden egyes esetben 150 mg ciklosporin A-t adagoltunk, és a ciklosporin A-t specifikus, monoklón RIA-meghatározással mértük. Az ordinátán ábrázoltuk a vérkoncentrációt (vérszintet, ng/ml-ben), az abszcisszára vittük fel az eltelt időt (órában).
A III. és IV. ábrák összehasonlítása világosan mutatja, hogy - ellentétben a X. készítménnyel - az I. készítmény adagolása során a biológiai hasznosulás paramétereinek az egyes vizsgálati egyének biológiai válaszában mutatkozó ingadozása jelentős mértékben csökkent. A meghatározott variációs koefficiens (a standard deviáció és az átlagérték hányadosa szorozva százzal) a X. készítmény Cmax értékére 35%, míg az I. készítmény esetében mindössze 20%.
A fentiekhez hasonló vagy azokkal egyenértékű eredmények érhetők el a találmány szerinti eljárással előállított egyéb készítmények - például a példákban leírt készítmények, különösen az 1. példában leírt készítmények - alkalmazásával.
HELYILEG ALKAZMAZHATÓ GYÓGYSZERFORMÁK IN VIVŐ VIZSGÁLATA
Allergiás kontakt bőrgyulladás vizsgálata tengerimalacokon
400-500 g testsúlyú Hartley-féle hím tengerimalacokat 50 μΐ, 4:1 arányú aceton/olívaolaj elegyben oldott 0,5%-os DNFBvel szenzibilizáltunk úgy, hogy az oldatot az állatok bal és jobb lágyékának szőrtelenített, körülírt területeire vittük fel. Az érzékeny ítő oldat második felvitele allergiás gyulladást idézett elő, ami a bőr vörösödésével és sejtes beszűrődésével (vastagodásával) járt. A vizsgálati készítményt (például a 3. példa szerinti készítményt) 200-250 mg mennyiségben spatulával alkalmaztuk a jobb lágyék DNFB-vel kezelt területén, A bal lágyékrészt placebóval mint kontrollal ugyanígy kezeltük. A vizsgálati készítményt, illetve a placebót a szenzibilizálás után 5 alkalommal, azaz 20 perc, majd 8, 24, 32 és 48 óra elmúltával alkalmaztuk. A szenzibilizálás helyén a bőr vastagságát minden egyes alkalmazás előtt, majd az utolsó alkalmazás után 8 órával határoztuk meg úgy, hogy a bőrt egyetlen redőben felemeltük és vastagságát megmértük. A vörösödés vagy gyulladás mértékét szemmértékkel, O-tól
4-ig terjedő skála szerint értékeltük. A vizsgálati készítmény gyulladásos választ megelőző hatását a placebóval kezelt lágyékon kapott eredményekkel összehasonlítva határoztuk meg.
A fenti vizsgálati módszer alkalmazása során a placebóval összehasonlítva a bőr vastagodásának jelentős csökkenését figyeltük meg a vizsgálati készítmény például a 3. példa szerinti készítmény - első alkalmazásától kezdve egészen a kísérletben végzett utolsó kezelésig.
Az alábbi táblázatban foglaltuk össze a 3. példa szerinti készítménnyel elért eredményeinket.
A szenzibilizálás után eltelt idő (óra) 8 24 32 48 56
A bőr vastagodásának %-os gátlása placebóval mint kontrol- lal összehasonlítva 56 68 76 75 73
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (3)

1. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként egy ciklosporint,
1) egy hidrofil fázist,
2) egy lipofil fázist és
3) egy felületaktív szert tartalmaz és „o/v típusú mikroemulzió-előkoncentrátum”.
2. Az 1. igénypont szerint kompozíció, amely a hidrofil fázisban
1.1. komponensként egy 2-12 szénatomos mono- vagy polioxi-alkándiol 1-5 szénatomos alkilcsoporttal vagy tetrahidrofurfurilcsoporttal alkotott, gyógyászati szempontból elfogadható diéterét vagy parciális éterét tartalmazza.
3. A 2. igénypont szerinti kompozíció, amely 1.1. komponensként dietilén-glikol-monoetil-étert vagy tetrahidrofurfuril-alkohol-polietilénglikol-étert tartalmaz.
4. Az 1. igénypont szerinti kompozíció, amelyben az (1) hidrofil fázis
HU 211 685 A9
I. 2) 1,2-propilénglikolt tartalmaz.
5. A 2.-4. igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, amelyben az (1) hidrofil fázis kiegészítő hidrofil fázis-komponensként egy 1 -5 szénatomos alkanolt tartalmaz.
6. Az 5. igénypont szerinti kompozíció, amelyben az 1-5 szénatomos alkanol etanol.
7. Az 5. vagy 6. igénypont szerinti kompozíció, amelyben az (1) hidrofil fázis az említett 1-5 szénatomos alkanolból 50%-nál kevesebbet tartalmaz.
8. A 2.-4. igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, amelyben az (1) hidrofil fázis nem tartalmaz 1-5 szénatomos alkanolt.
9. Az 1.-7. igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, amelyben a (2) lipofil fázis egy zsírsav-trigliceridet tartalmaz.
10. A 9. igénypont szerinti kompozíció, amelyben a zsírsav-triglicerid egy kaprilsav-kapriiisav-triglicerid.
II. Az 1,—10. igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, amelyben a (3) felületaktív anyag egy polioxietilén-glikolozott természetes vagy hidrogénezett növényi olaj.
12. A 4.-10. igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, amelyben a (3) felületaktív anyag egy felületaktív anyagot és egy társ-felületaktív anyagot tartalmaz.
13. A 12. igénypont szerinti kompozíció, amelyben a (3) felületaktív anyag egy polioxietilén-glikolozott természetes vagy hidrogénezett növényi olajat tartalmaz felületaktív anyagként és egy monogliceridet társfelületaktív anyagként.
14. Az 1.-13. igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, amely a kompozíció teljes súlyára vonatkoztatva 0,1-35 tömeg% ciklosporint tartalmaz.
15. Az 1.-14. igénypontok bármelyike szerinti kompozíció orális adagoláshoz.
16. A 15. igénypont szerinti kompozíció, amely
5-20. tömeg% ciklosporint tartalmaz.
17. A 16. igénypont szerinti kompozíció, amely
5-15 tömeg% ciklosporint tartalmaz.
18. A 15.-17. igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, amelyben a (2) lipofil fázis a kompozíció teljes tömegére vonatkoztatva 2-45 tömeg% mennyiségben van jelen.
19. A 18. igénypont szerinti kompozíció, amelyben a mennyiség 10-30%.
20. A 15.-19. igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, amelyben a (3) felületaktív anyag a kompozíció teljes tömegére számítva 20-90 tömeg% mennyiségben van jelen.
21. A 15.-20. igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, amelyben az (1) hidrofil fázis egy a 2. vagy 3. igénypontban meghatározott (1.1.) komponenst tartalmaz.
22. A 2. igénypont szerinti kompozíció, amelyben az (1.1) komponens a kompozíció tejes tömegére számítva 15-85 tömeg% mennyiségben van jelen.
23. A 22. igénypont szerinti kompozíció, amelyben a mennyiség 30-50 tömeg%.
24. A 21.-23. igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, amelyben a (2) lipofil komponens és az (1.1) komponens 1.0,75 - 10 tömegrész arányban van jelen.
25. A 24. igénypont szerinti kompozíció, amelyben az arány 1:0,75 - 4 tömegrész.
26. A 21.-25. igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, amelyben a (3) felületaktív anyag a kompozíció teljes tömegére számítva 25-80 tömeg% mennyiségben van jelen.
27. A 26. igénypont szerinti kompozíció, amelyben a mennyiség 25-55%.
28. A 15.-20. igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, amelyben az (1) hidrofil fázis (1.2) komponensként 1,2-propilénglikolt tartalmaz.
29. A 28. igénypont szerinti kompozícib, amelyben az (1.2) komponens a kompozíció teljes tömegére számítva 3-45 tömeg% mennyiségben van jelen.
30. A 29. igénypont szerinti kompozíció, amelyben a mennyiség 5-30%.
31. A 28.-30. igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, amelyben a ciklosporin és az (1.2) komponens 1:0,1- 20 tömegrész arányban van jelen.
32. A 31. igénypont szerinti kompozíció, amelyben az arány 1.0,5 - 3 tömegrész.
33. A 28.-32. igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, amelyben a (2) lipofil fázis és az (1.2) komponens 1:0,15 — 6 tömegrész arányban van jelen.
34. A 33. igénypont szerinti kompozíció, amelyben az arány 1:0,5 - 3 tömegrész.
35. A 28.-34. igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, amelyben a (3) felületaktív anyag a kompozíció teljes tömegére számítva 40-75 tömeg% mennyiségben van jelen.
36. A 28.-35. igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, amelyben a ciklosporin és a (3) felületaktív anyag 1:3-8 tömegrész arányban van jelen.
37. A 28.-35. igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, amelyben a (3) felületaktív anyag a 12. vagy 13. igénypontban említett felületaktív anyagot és társ-felületaktív anyagot tartalmaz, és amelyben az említett felületaktív anyag és társ-felüleaktív anyag 2 15:1 tömegrész arányban van jelen.
38. A 2. vagy 3. igénypont szerinti kompozíció, amelyben az (1.1) komponens, a (2) komponens és a (3) komponens viszonylagos aránya a csatolt I. ábrán az (a) vonal által meghatározott (A) területen belül fekszik.
39. A 38. igénypont szerinti kompozíció, amelyben a viszonylagos arány az I. ábra (b) vonala által meghatározott (B) területen belül fekszik.
40. A 4. igénypont szerinti kompozíció, amelyben az (1.2) komponens, a (2) komponens és a (3) komponens viszonylagos aránya a II. kísérő ábra x vonala által meghatározott X területen belül fekszik.
41. A 40. igénypont szerinti kompozíció, amelyben a viszonylagos arány a II. ábra y vonala által meghatározott Y területen belül fekszik.
42. A 41. igénypont szerinti kompozíció, amelyben a viszonylagos arány a II. ábra z vonala által meghatározott Z területen belül esik.
HU 211 685 A9
43. Az 1.-42. igénypontok bármelyike szerinti kompozíció orális adagoláshoz és egységdózis alakban.
44. A 43. igénypont szerinti kompozíció lágy- vagy keményzselatin-kapszullába bevitt alakban.
45. A 43. vagy 44. igénypont szerinti kompozíció, amely 5-200 mg ciklosporint tartalmaz egységdózisonként.
46. A 45. igénypont szerinti kompozíció, amely 15-100 mg ciklosporint tartalmaz egységdózisonként.
47. A 46. igénypont szerinti kompozíció, amely 20-100 mg ciklosporint tartalmaz egységdózisonként.
48. Gyógyászati kompozíció, amely hatóanyagként egy ciklosporint, (1) egy hidrofil fázist, (2) egy lipofil fázist,(3) egy felületaktív anyagot és vizet tartalmaz, amely kompozíció olaj a víz típusú mikroemulzió.
49. A 48. igénypont szerinti kompozíció, amelyben az (1), (2) és/vagy (3) komponensek a 2.-12. igénypontok bármelyikében meghatározottak.
50. Az 1.-13., 48. és 49. igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, amely 0,05-15 tömeg% ciklosporint tartalmaz a kompozíció teljes tömegére vonatkoztatva, helyi alkalmazásnak megfelelő formában.
51. Az 50. igénypont szerinti kompozíció, amely 0,1-10 tömeg% ciklosporint tartalmaz.
52. Az 50. vagy 51. igénypont szerinti kompozíció gördülékeny alakban, por alakban, helyileg alkalmazható permet alakjában vagy melegborogatás, pépes meleg borogatás vagy transzdermális flastrom alakjában.
53. A 52. igénypont szerinti kompozíció gél, krém, pép, kenőcs vagy tinktúra alakjában.
54. Az 1.-53. igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, amelyben a ciklosporin ciklosporin A.
55. Az 1.-53. igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, amelyben a ciklosporin [Nva]2-ciklosporin.
56. Az 1. igénypont szerinti kompozíció, lényegileg az itt leírt módon, különösen az 1.1-2.3 sorszámú példák bármelyikére való utalással.
57. Az 50. igénypont szerinti kompozíció lényegileg az itt leírt módon, különösen a 3. példára való utalással.
HU95P/P00318P 1988-09-16 1995-06-21 Pharmaceutical compositions containing cyclosporins HU211685A9 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888821754A GB8821754D0 (en) 1988-09-16 1988-09-16 Improvements in/relating to organic compounds
GB898902900A GB8902900D0 (en) 1989-02-09 1989-02-09 Improvements in or relating to organic compounds
GB898902903A GB8902903D0 (en) 1989-02-09 1989-02-09 Improvements in or relating to organic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211685A9 true HU211685A9 (en) 1995-12-28

Family

ID=27264085

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00318P HU211685A9 (en) 1988-09-16 1995-06-21 Pharmaceutical compositions containing cyclosporins

Country Status (32)

Country Link
US (7) US5741512A (hu)
JP (1) JPH0725690B2 (hu)
KR (3) KR0148748B1 (hu)
AT (1) AT403435B (hu)
AU (1) AU627220B2 (hu)
BE (1) BE1003105A5 (hu)
BG (1) BG60525B2 (hu)
CA (1) CA1332150C (hu)
CH (1) CH679118A5 (hu)
DE (1) DE3930928C2 (hu)
DK (1) DK171433B1 (hu)
ES (1) ES2020738A6 (hu)
FI (1) FI98046C (hu)
FR (1) FR2636534B1 (hu)
GB (1) GB2222770B (hu)
GR (1) GR1000456B (hu)
HK (1) HK86593A (hu)
HU (1) HU211685A9 (hu)
ID (1) ID17863A (hu)
IE (1) IE60764B1 (hu)
IL (1) IL91642A (hu)
IT (1) IT1232243B (hu)
LU (1) LU87586A1 (hu)
LV (1) LV5749B4 (hu)
MY (1) MY107381A (hu)
NL (1) NL194781C (hu)
NO (1) NO180362C (hu)
NZ (1) NZ230660A (hu)
PH (1) PH31059A (hu)
PT (1) PT91731B (hu)
SE (2) SE514303C2 (hu)
SG (1) SG50793G (hu)

Families Citing this family (182)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5639724A (en) * 1984-07-24 1997-06-17 Sandoz Ltd. Cyclosporin galenic forms
US6007840A (en) * 1988-09-16 1999-12-28 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
KR0148748B1 (ko) * 1988-09-16 1998-08-17 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물
GR1000466B (el) * 1989-01-28 1992-07-30 Sandoz Ag Μεθοδος παρασκευης νεων φαρμακευτικων μορφων κυκλοσπορινης.
BE1003009A5 (fr) * 1989-02-09 1991-10-22 Sandoz Sa Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de cyclosporines.
US7081445B2 (en) * 1989-02-20 2006-07-25 Novartis Ag Cyclosporin galenic forms
US4996193A (en) * 1989-03-03 1991-02-26 The Regents Of The University Of California Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine
GB8916901D0 (en) 1989-07-24 1989-09-06 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
HU208491B (en) * 1990-11-27 1993-11-29 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing oral pharmaceutical composition containing cyclosporin
JPH06507172A (ja) * 1991-04-19 1994-08-11 アフィニティー　バイオテック，インコーポレイテッド 転換可能なミクロエマルジョン処方剤
US6262022B1 (en) 1992-06-25 2001-07-17 Novartis Ag Pharmaceutical compositions containing cyclosporin as the active agent
GB9113872D0 (en) * 1991-06-27 1991-08-14 Sandoz Ag Improvements in or relating to organic compounds
IL102236A0 (en) * 1991-06-27 1993-01-14 Ltt Inst Co Ltd Topical preparations containing cyclosporin
AU688920B2 (en) * 1991-06-27 1998-03-19 Novartis Ag Transesterified corn oil products
GB9208712D0 (en) * 1992-04-22 1992-06-10 Sandoz Ltd Pharmaceutical compositions containing cyclosporin derivates
JP3631490B2 (ja) 1992-05-13 2005-03-23 ノバルティス ファーマ株式会社 シクロスポリン含有眼科用組成物
EP0589843B1 (en) * 1992-09-25 2001-11-28 Novartis AG Pharmaceutical compositions containing cyclosporins
ATE218878T1 (de) † 1993-04-20 2002-06-15 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Neue pharmazeutische zubereitungen zur oralen verabreichung enthaltend cyclosporin
NZ247516A (en) * 1993-04-28 1995-02-24 Bernard Charles Sherman Water dispersible pharmaceutical compositions comprising drug dissolved in solvent system comprising at least one alcohol and at least one surfactant
CH686761A5 (de) * 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
AT408520B (de) * 1993-05-27 2001-12-27 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Galenische formulierungen
DE4447972B4 (de) * 1993-05-27 2007-12-27 Novartis Ag Galenische Formulierungen
GB2278780B (en) * 1993-05-27 1998-10-14 Sandoz Ltd Macrolide formulations
DE4322826A1 (de) * 1993-07-08 1995-01-12 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutisches Präparat
GB2281697A (en) * 1993-09-14 1995-03-15 Euro Celtique Sa Laxative compositions in capsules
EP0649651B1 (en) * 1993-09-28 2000-12-13 R.P. Scherer GmbH Soft gelatin capsule manufacture
GB2315216B (en) * 1993-10-05 1998-10-14 Ciba Geigy Ag Microemulsion preconcentrates comprising FK506 or 33-epi-chloro-33-desoxy-ascomycin
DE4340781C3 (de) * 1993-11-30 2000-01-27 Novartis Ag Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
KR0146671B1 (ko) * 1994-02-25 1998-08-17 김충환 사이클로스포린-함유 분말 조성물
GB9405304D0 (en) * 1994-03-16 1994-04-27 Scherer Ltd R P Delivery systems for hydrophobic drugs
US5447729A (en) * 1994-04-07 1995-09-05 Pharmavene, Inc. Multilamellar drug delivery systems
US5474979A (en) * 1994-05-17 1995-12-12 Allergan, Inc. Nonirritating emulsions for sensitive tissue
FI100692B (fi) * 1994-05-24 1998-02-13 Leiras Oy Menetelmä farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi, jolloin koostu mukset pohjautuvat mikroemulsiogeeleihin sekä uusia mikroemulsioihin p ohjautuvia geelejä
GB2308545B (en) * 1994-10-26 1999-06-02 Novartis Ag Pharmaceutical microemulsion preconcentrates
IL129547A (en) * 1994-10-26 2001-01-11 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising a macrolide and an acid
RU2158601C2 (ru) 1994-11-03 2000-11-10 Новартис Аг Новые лекарственные формы циклоспорина для орального применения с простым составом и высокой биодоступностью и способ их получения
US5603951A (en) * 1994-11-09 1997-02-18 Hanmi Pharm. Ind. Co., Ltd. Cyclosporin-containing soft capsule compositions
HU215966B (hu) * 1994-11-21 1999-07-28 BIOGAL Gyógyszergyár Rt. Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum
KR0167613B1 (ko) * 1994-12-28 1999-01-15 한스 루돌프 하우스, 니콜 케르커 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 조성물
EP0825849A1 (en) * 1995-05-19 1998-03-04 Abbott Laboratories Self-emulsifying formulations of lipophilic drugs
US6696413B2 (en) * 1995-06-16 2004-02-24 Hexal Ag Pharmaceutical preparation with cyclosporin A
EP0760237A1 (en) * 1995-08-30 1997-03-05 Cipla Limited Oil-in-water microemulsions
DE19549852B4 (de) 1995-11-29 2009-06-04 Novartis Ag Cyclosporin enthaltende Präparate
NZ280689A (en) * 1995-12-15 1997-08-22 Bernard Charles Sherma Sherman Pharmaceutical composition comprising a cyclosporipharmaceutical composition comprising a cyclosporin; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylen; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylene carbonate or polyethylene glycol ne carbonate or polyethylene glycol
CZ288631B6 (cs) * 1996-01-18 2001-08-15 Galena, A. S. Léčivé přípravky s obsahem cyklosporinu
GB9601120D0 (en) * 1996-01-19 1996-03-20 Sandoz Ltd Organic compounds
US5858401A (en) 1996-01-22 1999-01-12 Sidmak Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition for cyclosporines
US6245349B1 (en) * 1996-02-23 2001-06-12 éLAN CORPORATION PLC Drug delivery compositions suitable for intravenous injection
KR970064620A (ko) * 1996-03-05 1997-10-13 임성기 사이클로스포린-함유 외용약제 조성물
SE511313C2 (sv) 1997-01-13 1999-09-06 Gs Dev Ab Komposition med reglerad frisättning innefattande fettsyraester av diacylglycerol
RU2211047C2 (ru) 1997-01-30 2003-08-27 Новартис Аг Желатиновые капсулы с твердым покрытием, включающие фармацевтические композиции, практически не содержащие масел
US6426078B1 (en) 1997-03-17 2002-07-30 Roche Vitamins Inc. Oil in water microemulsion
DK0989851T3 (da) 1997-07-29 2003-01-27 Upjohn Co Selvemulgerende formulering indeholdende sure lipofile forbindelser
CN1113650C (zh) 1997-07-29 2003-07-09 法玛西雅厄普约翰美国公司 自体乳化剂形式的亲脂性化合物的药物组合物
US6008191A (en) * 1997-09-08 1999-12-28 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical compositions containing cyclosporin
US6187747B1 (en) 1997-09-08 2001-02-13 Panacea Biotech Limited Pharmaceutical composition comprising cyclosporin
US6346511B1 (en) 1997-09-08 2002-02-12 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical composition comprising cyclosporin
US20030220234A1 (en) * 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
DK0991660T3 (da) 1997-10-08 2006-02-13 Isotechnika Inc Deuterede og udeuterede cyclosporinanaloger og deres anvendelse som immunmodulerende midler
AU1509799A (en) * 1997-12-05 1999-06-28 Chong Kun Dang Corporation Pharmaceutical composition containing cyclosporin
US6063762A (en) * 1997-12-05 2000-05-16 Chong Kun Dang Corp. Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition
ID25908A (id) * 1998-03-06 2000-11-09 Novartis Ag Prakonsentrat-prakonsentrat emulsi yang mengandung siklosporin atau makrolida
GB2380673B (en) * 1998-03-06 2003-05-28 Novartis Ag Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide
USRE40987E1 (en) 1998-07-01 2009-11-17 Debiopharm S.A. Cyclosporin with improved activity profile
EP0977180B1 (en) * 1998-07-30 2005-02-09 STMicroelectronics S.r.l. Method for assembling an actuator device for a hard disc device, comprising a read/write transducer, a microactuator and a suspension and the actuator device thus obtained
ES2215277T3 (es) * 1998-08-18 2004-10-01 Panacea Biotec Limited Composicion de ciclosporina que comprende un vehiculo hidrofilo.
SE9804192D0 (sv) * 1998-12-03 1998-12-03 Scotia Lipidteknik Ab New formulation
GB2344520A (en) * 1998-12-08 2000-06-14 Phares Pharm Res Nv Pharmaceutical carriers comprising lipids and polymers
IL143580A0 (en) * 1998-12-11 2002-04-21 Pharmasolutions Inc Pharmaceutical compositions containing lipophilic drugs and methods for the preparation thereof
US7026290B1 (en) 1998-12-30 2006-04-11 Dexcel Ltd. Dispersible concentrate for the delivery of cyclosprin
GB9903547D0 (en) * 1999-02-16 1999-04-07 Novartis Ag Organic compounds
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6267985B1 (en) * 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
US6057289A (en) * 1999-04-30 2000-05-02 Pharmasolutions, Inc. Pharmaceutical composition comprising cyclosporin in association with a carrier in a self-emulsifying drug delivery system
GB9912476D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Novartis Ag Organic compounds
DE19925001A1 (de) * 1999-05-31 2000-12-07 Pharma Concepts Gmbh & Co Kg Flüssiges Konzentrat
US20030236236A1 (en) * 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
GB2355656B (en) * 1999-08-17 2004-04-07 Galena As Pharmaceutical compositions for oral and topical administration
JP2001122779A (ja) * 1999-10-26 2001-05-08 Toyo Capsule Kk 経口投与用シクロスポリン含有ミクロエマルジョン濃縮液
GB2362573A (en) * 2000-05-25 2001-11-28 Cipla Ltd Cyclosporin formulation
AU1043201A (en) * 1999-11-02 2001-05-14 Cipla Limited Cyclosporin formulation
US7732404B2 (en) 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
US7919113B2 (en) * 1999-12-30 2011-04-05 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Dispersible concentrate lipospheres for delivery of active agents
WO2001060247A1 (en) 2000-02-18 2001-08-23 Argose, Inc. Generation of spatially-averaged excitation-emission map in heterogeneous tissue
GB0008785D0 (en) 2000-04-10 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
DE10029404B4 (de) * 2000-06-15 2009-10-29 Jagotec Ag Arzneiformulierung enthaltend Ciclosporin und deren Verwendung
US6623765B1 (en) * 2000-08-01 2003-09-23 University Of Florida, Research Foundation, Incorporated Microemulsion and micelle systems for solubilizing drugs
ATE370744T1 (de) * 2000-09-18 2007-09-15 Rpg Life Sciences Ltd Selbstemulgierende formulierung mit erhöhter bioverfügbarkeit und immunsupprimierender wirkung
US6960563B2 (en) * 2001-08-31 2005-11-01 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Spontaneous emulsions containing cyclosporine
KR100982466B1 (ko) * 2001-10-19 2010-09-16 이소테크니카 인코포레이티드 시클로스포린 유사체의 합성
AR036852A1 (es) * 2001-10-19 2004-10-06 Isotechnika Inc Preconcentrado de una microemulsion de analogos de ciclosporina, su metodo de preparacion y metodos para producir inmunosupresion
CA2470230C (en) 2001-12-14 2012-01-24 Jagotec Ag Pharmaceutical formulation comprising cyclosporin and use thereof
WO2003053404A1 (en) * 2001-12-20 2003-07-03 Bernard Charles Sherman Pharmaceutical compositions comprising a cyclosporin, a hydrophilic surfactant and a lipophilic surfactant
JP2005531495A (ja) * 2001-12-21 2005-10-20 シャイア ラボラトリーズ，インコーポレイテッド 高い物理的安定性を有する経口カプセル製剤
KR100441167B1 (ko) * 2001-12-27 2004-07-21 씨제이 주식회사 마이크로에멀젼 예비 농축액 조성물
US20040005339A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-08 Shojaei Amir H. Formulations of fenofibrate and/or fenofibrate derivatives with improved oral bioavailability
KR20040047056A (ko) * 2002-11-29 2004-06-05 한미약품 주식회사 비페닐디메틸디카복실레이트의 경구용 마이크로에멀젼조성물
US6979672B2 (en) 2002-12-20 2005-12-27 Polichem, S.A. Cyclosporin-based pharmaceutical compositions
KR100525234B1 (ko) * 2003-02-19 2005-10-28 한국유나이티드제약 주식회사 사이클로스포린 함유 연질캅셀제 및 그 제조방법
US20050196370A1 (en) * 2003-03-18 2005-09-08 Zhi-Jian Yu Stable ophthalmic oil-in-water emulsions with sodium hyaluronate for alleviating dry eye
US7181219B2 (en) 2003-05-22 2007-02-20 Lucent Technologies Inc. Wireless handover using anchor termination
GB0320638D0 (en) 2003-09-03 2003-10-01 Novartis Ag Organic compounds
US20050059583A1 (en) 2003-09-15 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components
TW200517114A (en) 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
US20060003002A1 (en) * 2003-11-03 2006-01-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
ZA200604253B (en) 2003-11-21 2007-10-31 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of inflammatory disorders
PE20050596A1 (es) * 2003-12-19 2005-10-18 Novartis Ag Microemulsion que comprende un inhibidor renina
IL159729A0 (en) 2004-01-06 2004-06-20 Doron I Friedman Non-aqueous composition for oral delivery of insoluble bioactive agents
AU2005206084A1 (en) * 2004-01-09 2005-08-04 Wyeth Microemulsions for pharmaceutical compositions
JPWO2005089716A1 (ja) * 2004-03-24 2008-01-31 武田薬品工業株式会社 高含量化製剤
CA2562388A1 (en) * 2004-03-24 2005-09-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Emulsion-stabilized preparation
WO2006039558A2 (en) * 2004-10-09 2006-04-13 Formurex, Inc. Ocular agent delivery systems
US7135455B2 (en) * 2004-11-15 2006-11-14 Allergan, Inc Methods for the therapeutic use of cyclosporine components
US7151085B2 (en) 2004-11-15 2006-12-19 Allergan, Inc. Therapeutic methods using cyclosporine components
EP1848541A4 (en) * 2005-02-07 2013-01-16 Pharmalight Inc METHOD AND DEVICE FOR OPHTHALMIC DELIVERY OF PHARMACEUTICALLY ACTIVE INGREDIENTS
GB0504950D0 (en) 2005-03-10 2005-04-20 Novartis Ag Organic compositions
JP2008546708A (ja) 2005-06-17 2008-12-25 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｈｃｖにおけるサングリフェリンの使用
US7276476B2 (en) * 2005-07-13 2007-10-02 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7288520B2 (en) 2005-07-13 2007-10-30 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7202209B2 (en) * 2005-07-13 2007-04-10 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US20070015693A1 (en) * 2005-07-13 2007-01-18 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US20070015691A1 (en) 2005-07-13 2007-01-18 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7297679B2 (en) 2005-07-13 2007-11-20 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7501393B2 (en) * 2005-07-27 2009-03-10 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
GT200600411A (es) * 2005-09-13 2007-05-21 Novartis Ag Combinaciones que comprenden un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular
US7745400B2 (en) * 2005-10-14 2010-06-29 Gregg Feinerman Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin
US9839667B2 (en) 2005-10-14 2017-12-12 Allergan, Inc. Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin
CA2628570A1 (en) 2005-11-09 2007-05-18 Combinatorx, Incorporated Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
US11311477B2 (en) 2006-03-07 2022-04-26 Sgn Nanopharma Inc. Ophthalmic preparations
US10137083B2 (en) * 2006-03-07 2018-11-27 SGN Nanopharma Inc Ophthalmic preparations
CA2645080A1 (en) * 2006-03-07 2007-09-13 Novavax,Inc. Nanoemulsions of poorly soluble pharmaceutical active ingredients and methods of making the same
US20070221693A1 (en) * 2006-03-24 2007-09-27 Moore Howard L Multi-purpose insulating and protective cover for containers
ITMI20060618A1 (it) * 2006-03-31 2007-10-01 Enitecnologie Spa Procedimento per la preparazione di nanoemulsioni acqua ion olio e olio in acqua
CA2643680A1 (en) 2006-04-11 2007-11-22 Novartis Ag Hcv/hiv inhibitors and their uses
EP2068865A4 (en) * 2006-12-28 2011-08-10 Limerick Biopharma Inc METHODS AND COMPOSITIONS FOR THERAPEUTIC TREATMENT
CA2674296C (en) 2007-01-04 2015-11-24 Debiopharm Sa Non-immunosuppressive cyclosporin for treatment of ullrich congenital muscular dystrophy
JP2010523554A (ja) * 2007-04-04 2010-07-15 シグモイド・ファーマ・リミテッド タクロリムスの医薬組成物
ES2963291T3 (es) 2007-04-26 2024-03-26 Sublimity Therapeutics Ltd Fabricación de múltiples minicápsulas
WO2008145728A1 (en) * 2007-06-01 2008-12-04 Novo Nordisk A/S Spontaneously dispersible preconcentrates including a peptide drug in a solid or semisolid carrier
AU2008282261A1 (en) * 2007-07-31 2009-02-05 Limerick Biopharma, Inc. Phosphorylated pyrone analogs and methods
GB2451811A (en) 2007-08-09 2009-02-18 Ems Sa Delivery composition for solubilising water-insoluble pharmaceutical active ingredients
AU2008310956B2 (en) 2007-10-08 2014-08-07 Aurinia Pharmaceuticals Inc. Ophthalmic compositions comprising calcineurin inhibitors or mTOR inhibitors
BRPI0705564B8 (pt) * 2007-10-10 2021-05-25 Embrapa Pesquisa Agropecuaria sistema do tipo cristal líquido contínuo contendo co-solvente portador de substâncias fracamente solúveis em água, seu processo de obtenção e seus usos
TW200932240A (en) * 2007-10-25 2009-08-01 Astellas Pharma Inc Pharmaceutical composition containing lipophilic substance which inhibits IL-2 production
EP2257281A2 (en) * 2008-02-28 2010-12-08 Novartis AG Combination comprising a cannabinoid receptor binding compound and an opioid
US8861813B2 (en) * 2008-03-13 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Multi-function, foot-activated controller for imaging system
PT2254906T (pt) 2008-03-18 2017-01-03 Novo Nordisk As Análogos de insulina acilados, estabilizados contra proteases
DE102008015299A1 (de) 2008-03-18 2009-09-24 Pkh Gmbh Halle Kolloidales Trägersystem
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
MY155235A (en) * 2009-01-08 2015-09-30 Allergan Inc Cyclosporine compositions for enhancing nail growth
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
CA2762179A1 (en) 2009-05-18 2010-11-25 Sigmoid Pharma Limited Composition comprising oil drops
US9017725B2 (en) * 2009-06-09 2015-04-28 Aurinia Pharmaceuticals Inc. Topical drug delivery systems for ophthalmic use
IN2012DN00781A (hu) 2009-08-12 2015-06-26 Sigmoid Pharma Ltd
EP2308468A1 (en) 2009-10-08 2011-04-13 Novaliq GmbH Novel pharmaceutical composition comprising a macrolide immunosuppressant drug
US8324239B2 (en) 2010-04-21 2012-12-04 Novartis Ag Furopyridine compounds and uses thereof
US20120077778A1 (en) * 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
US9011833B2 (en) 2010-10-08 2015-04-21 Novartis Ag Vitamin E formulations of sulfamide NS3 inhibitors
GB201020032D0 (en) * 2010-11-25 2011-01-12 Sigmoid Pharma Ltd Composition
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
JO3337B1 (ar) 2010-12-13 2019-03-13 Debiopharm Sa تركيبات صيدلية تشمل أليسبوريفير
FR2971941B1 (fr) 2011-02-24 2013-08-02 Physica Pharma Compositions pharmaceutiques administrables par voie cutanee et destinees au traitement local de la dermatite atopique canine
KR101510764B1 (ko) * 2011-10-10 2015-04-10 김용남 사이클로스포린 함유 안약 조성물 및 그 제조방법
CA2870313A1 (en) 2012-04-11 2013-10-17 Novo Nordisk A/S Insulin formulations
GB201212010D0 (en) 2012-07-05 2012-08-22 Sigmoid Pharma Ltd Formulations
WO2014134427A1 (en) * 2013-02-28 2014-09-04 Precision Dermatology, Inc. Controlling the bioavailability of active ingredients in topical formulations
GB201319791D0 (en) 2013-11-08 2013-12-25 Sigmoid Pharma Ltd Formulations
US20170246187A1 (en) 2014-08-28 2017-08-31 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
WO2016033556A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS
ES2858517T3 (es) 2014-11-07 2021-09-30 Sublimity Therapeutics Ltd Composiciones que comprenden ciclosporina
EP3187172A1 (en) * 2016-01-04 2017-07-05 Spherium Biomed S.L. Cyclosporine a topical compositions
CA3078723A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Nachiappan Chidambaram Oral testosterone undecanoate therapy
CN110087674B (zh) 2016-12-16 2023-01-03 诺和诺德股份有限公司 含胰岛素的药物组合物
US20190224275A1 (en) 2017-05-12 2019-07-25 Aurinia Pharmaceuticals Inc. Protocol for treatment of lupus nephritis
WO2019002362A1 (en) * 2017-06-28 2019-01-03 Spherium Biomed, S.L. TOPICAL COMPOSITIONS OF CYCLOSPORIN A
KR102146704B1 (ko) 2018-04-13 2020-08-21 가천대학교 산학협력단 사이클로스포린 A (CsA) 경피 및 피내 약물전달용 마이크로구조체
PT3886813T (pt) * 2018-11-26 2023-04-26 Hepion Pharmaceuticals Inc Formulações farmacêuticas de análogos de ciclosporina

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH246178A (de) * 1942-01-28 1946-12-15 Reichstein Tadeus Dr Prof Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung der Cyclopentano-polyhydrophenanthrenreihe.
FR1274354A (fr) * 1956-03-10 1961-10-27 Agents tensio-actifs obtenus à partir de triglycérides et polyéthylène glycol
GB1171125A (en) * 1966-06-08 1969-11-19 Glaxo Lab Ltd Improvements in or relating to Injectable Preparations
JPS5114746B1 (hu) * 1970-12-31 1976-05-12
US3954967A (en) * 1971-08-05 1976-05-04 Vanguard Chemical Company, Inc. Method of producing microcolloidal aqueous emulsions of unsaturated organic insecticidal compounds
US3813345A (en) * 1971-08-05 1974-05-28 Vanguard Chem Co Inc Method of producing microcolloidal aqueous emulsions of unsaturated organic compounds
US4073943A (en) * 1974-09-11 1978-02-14 Apoteksvarucentralen Vitrum Ab Method of enhancing the administration of pharmalogically active agents
US4146499A (en) * 1976-09-18 1979-03-27 Rosano Henri L Method for preparing microemulsions
JPS53107408A (en) * 1977-02-28 1978-09-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Micellar preparation for rectal infusion
CH636013A5 (en) * 1978-03-07 1983-05-13 Sandoz Ag More readily absorbable pharmaceutical composition
FI65914C (fi) * 1978-03-07 1984-08-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a
CH641356A5 (en) * 1979-02-27 1984-02-29 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions containing cyclosporin
FR2502951B1 (fr) * 1981-04-06 1985-12-06 Sandoz Sa Compositions pharmaceutiques topiques sous forme d'une micro-emulsion
PH19156A (en) * 1982-02-01 1986-01-15 Sandoz Ltd Dihydrocyclosporin d in the treatment of multiple sclerosis
DE3225706C2 (de) * 1982-07-09 1984-04-26 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Flüssige Wirkstofformulierungen in Form von Konzentraten für Mikroemulsionen
DE3235612A1 (de) * 1982-09-25 1984-03-29 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Mikroemulsionen
DE3237814A1 (de) * 1982-10-12 1984-04-12 Warner-Lambert Co., 07950 Morris Plains, N.J. Wasserfreie emulsionen und verwendung derselben
DE3315805A1 (de) * 1983-04-30 1984-11-08 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Wirkstoffzubereitungen
JPS6024776A (ja) * 1983-07-19 1985-02-07 Fujitsu Ltd 中間調画像圧縮方式
JPS6061535A (ja) * 1983-08-24 1985-04-09 エフ・ホフマン・ラ・ロシユ・ウント・コンパニ−・アクチエンゲゼルシヤフト 製薬学的組成物
FR2553661B1 (fr) * 1983-10-19 1985-12-20 Rhone Poulenc Sante Nouvelles microemulsions pharmaceutiquement acceptables
DE3406497A1 (de) * 1984-02-23 1985-09-05 Mueller Bernhard Willi Werner Hochdisperse pharmazeutische mehrkomponentensysteme und verfahren zu ihrer herstellung
US4605422A (en) * 1984-03-30 1986-08-12 Union Carbide Corporation Oil-in-alcohol microemulsion
US4963367A (en) * 1984-04-27 1990-10-16 Medaphore, Inc. Drug delivery compositions and methods
US4794000A (en) * 1987-01-08 1988-12-27 Synthetic Blood Corporation Coacervate-based oral delivery system for medically useful compositions
US5639724A (en) * 1984-07-24 1997-06-17 Sandoz Ltd. Cyclosporin galenic forms
EP0170623B1 (en) * 1984-08-02 1990-11-28 Sandoz Ag Novel pharmaceutical use of (nva)2-cyclosporine
CH662944A5 (it) * 1984-10-18 1987-11-13 Pier Luigi Prof Dr Luisi Procedimento per la preparazione di biocompatibili di micelle inverse di biocompatibili e loro utilizzazione.
JPS61280435A (ja) * 1985-04-04 1986-12-11 Kanji Takada サイクロスポリン類のリンパ指向性製剤
JPS61249918A (ja) * 1985-04-26 1986-11-07 Yutaka Mizushima 点眼剤
IL78929A0 (en) * 1985-07-29 1986-09-30 Abbott Lab Microemulsion compositions for parenteral administration
US5023271A (en) * 1985-08-13 1991-06-11 California Biotechnology Inc. Pharmaceutical microemulsions
US4797272A (en) * 1985-11-15 1989-01-10 Eli Lilly And Company Water-in-oil microemulsions for cosmetic uses
SE8601624D0 (sv) * 1986-04-11 1986-04-11 Haessle Ab New pharmaceutical preparations
SE457693B (sv) * 1986-07-01 1989-01-23 Drilletten Ab Komposition med reglerad frigoering vari ett biologiskt material aer loest eller dispergerat i en l2-fas
CA1318589C (en) * 1986-08-14 1993-06-01 Bernard Ecanow Drug delivery system
DE3629386A1 (de) * 1986-08-29 1988-03-03 Scherer Gmbh R P Gelatinekapseln und verfahren zu ihrer herstellung
HU205861B (en) * 1986-12-19 1992-07-28 Sandoz Ag Process for producing hydrosole of pharmaceutically effective material
DE3707711A1 (de) * 1987-03-11 1988-09-22 Hoechst Ag Oel-in-wasser-emulsionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
CA1301642C (en) * 1987-03-30 1992-05-26 Howard Bernard Dawson Chemical formulations
US4798823A (en) * 1987-06-03 1989-01-17 Merck & Co., Inc. New cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids"
EP0296122B1 (en) * 1987-06-17 1993-09-29 Sandoz Ag Cyclosporins and their use as pharmaceuticals
GB2206119B (en) * 1987-06-22 1990-10-31 Merck & Co Inc A new cyclosporin derivative with modified "8-amino acid"
US4835002A (en) * 1987-07-10 1989-05-30 Wolf Peter A Microemulsions of oil in water and alcohol
US5756450A (en) * 1987-09-15 1998-05-26 Novartis Corporation Water soluble monoesters as solubilisers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients and novel cyclosporin galenic forms
DK483587D0 (da) * 1987-09-15 1987-09-15 Riemann & Co Aps Claus Antiperspirant praeparat
HU205010B (en) * 1987-09-15 1992-03-30 Sandoz Ag Process for producing pharmaceutical compositions comprising compounds soluble up to 1 per cent and having medical activity
IL88076A (en) * 1987-10-28 1993-01-14 Nippon Shinyaku Co Ltd Fat emulsions as drug carriers
US4914188A (en) * 1987-11-16 1990-04-03 Merck & Co., Inc. Novel 6-position cyclosporin analogs as non-immunosuppressive antagonists of cyclosporin binding to cyclophilin
HU203564B (en) * 1987-12-21 1991-08-28 Sandoz Ag Process for producing new orthorombos cyclosporin without solvatation
EP0327280B1 (en) * 1988-01-29 1992-03-18 Sankyo Company Limited Cyclosporin compositions
JPH01249918A (ja) * 1988-03-30 1989-10-05 Kubota Ltd 強制送風式エンジンの放熱器の防塵装置
CH679119A5 (hu) * 1988-05-13 1991-12-31 Sandoz Ag
HU201567B (en) * 1988-07-21 1990-11-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin
US5342625A (en) * 1988-09-16 1994-08-30 Sandoz Ltd. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
KR0148748B1 (ko) * 1988-09-16 1998-08-17 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물
FR2638089A1 (fr) * 1988-10-26 1990-04-27 Sandoz Sa Nouvelles compositions ophtalmiques a base d'une cyclosporine
BE1003009A5 (fr) * 1989-02-09 1991-10-22 Sandoz Sa Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de cyclosporines.
US4996193A (en) * 1989-03-03 1991-02-26 The Regents Of The University Of California Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine
GB9208712D0 (en) * 1992-04-22 1992-06-10 Sandoz Ltd Pharmaceutical compositions containing cyclosporin derivates

Also Published As

Publication number Publication date
DK171433B1 (da) 1996-10-28
HK86593A (en) 1993-08-27
NZ230660A (en) 1992-06-25
KR100446170B1 (ko) 2004-11-20
US5741512A (en) 1998-04-21
FI894342A (fi) 1990-03-17
KR900004348A (ko) 1990-04-12
LV5749A4 (lv) 1996-12-20
IL91642A0 (en) 1990-04-29
JPH0725690B2 (ja) 1995-03-22
DK455989D0 (da) 1989-09-15
SE8903042L (sv) 1990-05-11
CA1332150C (en) 1994-09-27
GR1000456B (el) 1992-07-30
CH679118A5 (hu) 1991-12-31
SE514303C2 (sv) 2001-02-05
BG60525B2 (bg) 1995-07-28
US5962017A (en) 1999-10-05
KR100894130B1 (ko) 2009-04-20
KR0148748B1 (ko) 1998-08-17
US6024978A (en) 2000-02-15
US5962014A (en) 1999-10-05
NO893678L (no) 1990-03-19
AT403435B (de) 1998-02-25
IE892939L (en) 1990-03-16
IE60764B1 (en) 1994-08-10
IT8948369A0 (it) 1989-09-15
GB2222770A (en) 1990-03-21
NL194781B (nl) 2002-11-01
DE3930928C2 (de) 1994-06-01
DE3930928A1 (de) 1990-03-22
KR20070108289A (ko) 2007-11-09
PT91731A (pt) 1990-03-30
FR2636534B1 (fr) 1994-09-09
PT91731B (pt) 1995-08-09
US7235248B2 (en) 2007-06-26
NL8902315A (nl) 1990-04-17
LV5749B4 (lv) 1997-04-20
DK455989A (da) 1990-03-17
IT1232243B (it) 1992-01-28
US5866159A (en) 1999-02-02
NO893678D0 (no) 1989-09-14
JPH02121929A (ja) 1990-05-09
PH31059A (en) 1998-02-05
ES2020738A6 (es) 1991-09-16
FI98046C (fi) 1997-04-10
AU4140089A (en) 1990-03-22
ATA214289A (de) 1997-07-15
FR2636534A1 (fr) 1990-03-23
MY107381A (en) 1995-11-30
SE8903042D0 (sv) 1989-09-15
NL194781C (nl) 2003-03-04
NO180362C (no) 1997-04-09
NO180362B (no) 1996-12-30
GB2222770B (en) 1992-07-29
BE1003105A5 (fr) 1991-11-26
AU627220B2 (en) 1992-08-20
IL91642A (en) 1994-04-12
SG50793G (en) 1993-06-25
FI894342A0 (fi) 1989-09-14
LU87586A1 (fr) 1991-05-07
US5916589A (en) 1999-06-29
GR890100583A (en) 1990-10-31
FI98046B (fi) 1996-12-31
GB8920597D0 (en) 1989-10-25
US20030143250A1 (en) 2003-07-31
ID17863A (id) 1998-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211685A9 (en) Pharmaceutical compositions containing cyclosporins
US5342625A (en) Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
US6007840A (en) Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
US5843891A (en) Pharmaceutical acceptable compositions containing an alcohol and a hydrophobic drug
JPH11505257A (ja) 親油性薬物の自己乳化性製剤
JPH02255623A (ja) 新規シクロスポリン製剤
JP2001505928A (ja) シクロスポリン及び陰イオン性界面活性剤を含む固体医薬組成物
HU212727B (en) Process for producing pharmaceutical compositions in form of microemulsion-prae-concentrate or microemulsion containing cyclosporin(s) as active component
KR100267149B1 (ko) 사이클로스포린을 함유하는 약학 조성물
KR100256007B1 (ko) 사이클로스포린을 함유하는 약학 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: NOVARTIS A.G., CH