SE514303C2 - Farmaceutiska kompositioner innehållande cyklosporiner - Google Patents

Description

514 303 2 organtransplantat, lung-, kombinerade hjärt/- hud- hinnetransplantat och, speciellt, allogena organtransplantat. t.ex. hjärt-, lung-, lever-, njur-, pankreas-, benmärgs-, och horn- På detta område har Ciclosporin fått anmärkningsvärd framgång och rykte.

Samtidigt har man intensivt studerat Ciclosporins an- vändbarhet mot olika autoimmuna sjukdomar och inflammatoriska tillstånd, speciellt inflammatoriska tillstånd med en etio- logi innefattande en autoimmun komponent såsom artrit, (exem- pelvis chronica progrediente och det rheumotoid artrit, arthritis och arthritis deformans) och reumatiska sjukdomar, finns en omfattande litteratur med rapporter om resultat in vitro, på djurmodeller och kliniska försök. Specifika auto- immuna sjukdomar, för vilka Ciclosporinterapin har före- slagits eller tillämpats, inbegriper autoimmuna hematologiska (däribland t.ex. ren erytrocyt-anemi och ideopatisk trombocytopeni), rubbningar, hemolytisk anemi, aplastisk anemi, systemisk lupus erythematosus, polykondrit, sclerodoma, Wegener's granulamat, dermatomyosit, kroniskt aktiv hepatit, myasthenia gravis, psoriasis, Steven-Johnson-syndromet, idiopatisk sprue, autoimmuna inflammatoriska tarmsjukdomar (inklusive t.ex. ulcerös colit och Chrohn's sjukdom) endokrin oftalmopati, Graves' sjukdom, sarkoidos, multipel skleros, primär biliär cirros, juvenil diabetes (diabetes mellitus typ I), uveitis (anterior och posterior), keratokonjunktivitis sicca och vernal keratokonjunktivit, interstitial lungfib- ros, psoriatisk artrit och glomerulo-nefrit nefrotiskt (med och utan syndrom, t.ex. inklusive idiopatiskt nefrotiskt syndrom eller minimalt ändrande nefropati).

Andra områden som undersökts har varit potentiell an- vändbarhet som antiparasitiskt, speciellt anti-protozoiskt medel, varvid föreslagna tänkbara användningar inbegriper be- handling av malaria, koccidiomykos och schistosomiasis, samt på senare tid användning som ett medel för' att reversera eller upphäva resistens mot anti-neoplastiska medel i tumö- rer och liknande.

Efter den ursprungliga upptäckten av Ciclosporin har många olika naturligt förekommande cyklosporiner isolerats 514 303: 3 och identifierats och många ytterligare icke-naturliga cyk- losporiner har framställts genom total- eller halvsyntes eller genom tillämpning av modifierade odlingstekniker.

Sålunda är klassen cyklosporiner nu mycket omfattande och inbegriper exempelvis de naturligt förekommande cyklospori- nerna A till Z [jfr. Traber et al. 1, Helv. Chim. Acta. gg, 1247-1255 (l977); Traber et al. 2, Helv. Chim. Acta. 65 nr 162, 1655-1667 (l982); Kobel et al., Europ. J. Applied Micro- biology and Biotechnol0gY lá, 273-240 (l982); och von Wart- burg et al., Progress in Allergy, åå, 28-45 (l986)], liksom olika icke-naturliga cyklosporinderivat och artificiella eller syntetiska cyklosporiner, däribland de s.k. dihydro- cyklosporinerna [i vilka delen -x-y- i -MeBmt-gruppen (formel B ovan) är mättad så att -x-y- = -CH2-CH2-]; derivatiserade cyklosporiner (t.ex. sådana i vilka en ytterligare substitu- ent har införts vid a-kolatomen i sarkosylgruppen i 3-stä1l- ningen i cyklosporinmolekylen); cyklosporiner i vilka -MeBmt- gruppen föreligger i isomer form (t.ex. i vilken konfigura- tionen över ställningarna 6' och 7' i -MeBmt-gruppen är cis i stället för trans; och cyklosporiner i vilka olika aminosyror är införlivade i specifika ställningar har införlivats i peptidsekvensen, t.ex. med användning av den totalsyntesmetod för produktion av cyklosporiner, som utvecklats av R. Wenger - se t.ex. Traber 1, Traber 2 och Kobel loc. cit.; US-A- 4.108.985, 4.210.581 och 4.220.641; europeiska patentpublika- tionerna 0034567 och 0056782; internationella patentpublika- tionen WO 86/02080; Wenger 1, Transp. Proc. 15, Suppl. l:223O (1983); Wenger 2, Angew. Chem. Int. Ed., 24, 77 (1985); och Wenger 3, Progress in the Chemistry of Organic Natural Pro- ducts QQ, 123 (1986).

Klassen cyklosporiner är sålunda nu mycket stor och inbegriper exempelvis [Thr]2-, [Val]2-, [Nva]2- och [Nva]2- [Nva]5-Ciclosporin (även kända som cyklosporin C, D, G resp.

M), [3-O-acyl-MeBmt]1-Ciclosporin (även känd som cyklosporin A-acetat), [dihydro-MeBmt]1-[Val]2-Ciclosporin (även känd som dihydrocyklosporin D), [(D)fluormetyl-Sar]3-Ciclosporin, [(D)Ser]8-Ciclosporin, [MeIle]11-Ciclosporin, [(D)MeVal]11- Ciclosporin (även känd som cyklosporin H), [MeAla]6-Ciclospo- 514 303 4 rin, [(D)Pro]3-Ciclosporin osv. i [Enligt den nu konventionella nomenklaturen för cyk- losporiner definieras dessa med hänvisning till strukturen för Ciclosporin (dvs. cyklosporin A). Detta görs genom att man först anger de förekommande aminosyragrupper, som avviker från de som finns i Ciclosporin (t.ex. "[(D)Pro]3" för att beteckna att cyklosporinet ifråga har en -(D)Pro- i stället för en -Sar-grupp i 3-ställning) och sedan använder uttrycket “Ciclosporin" för att karaktärisera återstående grupper som är identiskt lika med de som finns i Ciclosporin. Enskilda grupper numreras med början från resten -MeBmt- eller -dihyd- roMeBmt- i 1-ställning.] Ett stort antal jämförbar av dessa ytterligare cyklosporiner har farmaceutisk användbarhet eller specifik användbarhet, som Ciclosporin mera exempelvis speciellt aktivitet för att reversera tumörresistens mot cytostatisk terapi, och översvämmas av användning som litteraturen förslag till terapeutiska medel.

Trots det mycket viktiga framsteg, somi Ciclosporinet innebar, speciellt inom områdena organtransplantation och terapi av autoimmuna sjukdomar, har man stött på svårigheter beträffande mera effektiva och bekväma administreringsvägar och -metoder och oönskade biverkningar vilket uppenbart allvarligt hinder mot utvidgad användning eller har_ rapporterats, speciellt nefrotoxiska reaktioner, inneburit ett applikation. Karaktäristiskt för cyklosporiner är att de är mycket hydrofoba. Föreslagna flytande beredningar, t.ex. för oral administrering av cyklosporiner, har hittills huvudsak- ligen baserats på användning av etanol och oljor eller lik- nande excipienter som bärare. I den kommersiellt tillgängliga Ciclosporindrinklösningen används sålunda etanöl och olivolja som bärare tillsammans med labrafil som ytaktivt medel - se US-A-4.388.307. liknande kompositioner som föreslagits åtföljs dock av flera olika svårigheter. t.ex. Användningen av drinklösningen och För det första kan nödvändigheten att använda oljor eller oljebaserade bärare ge beredningarna en oangenäm smak eller på annat sätt minska smakligheten, speciellt i samband 514 503 med långtidsterapi. Dessa effekter kan maskeras genom bered- ning i form av gelatinkapslar. För att hålla cyklosporinet i lösning krävs dock en hög etanolhalt. Avdunstning av etano- len, t.ex. från kapslar eller från andra former, t.ex. när de öppnas, leder till att det utvecklas ett cyklosporinprecipi- tat. När sådana kompositioner ges formen av t.ex. mjukgela- tinkapslar, leder denna svårighet till att det blir nödvän- digt att förpacka den inkapslade produkten i. ett lufttätt fack, exempelvis en lufttät blister- eller aluminiumfolie- blisterförpackning. Detta leder i sin tur till att produkten blir både skrymmande och dyrare att producera. Lagringsegen- skaperna hos ovannämnda beredningar är långt ifrån ideala.

De biotillgänglighetsnivåer, som uppnås med användning av existerande orala cyklosporindoseringssystem är också låga och varierar kraftigt mellan individer, enskilda patienttyper och till och med för enskilda individer vid olika tidpunkter under terapitiden. Litteraturrapporter visar sålunda att för närvarande tillgänglig terapi, som utnyttjar den kommersiellt tillgängliga Ciclosporindrinklösningen, ger ett medelvärde på den absoluta biotillgängligheten av endast ca 30%, med mar- kant variation mellan enskilda grupper, t.ex. mellan. mot- tagare av levertransplantat (relativt låg biotillgänglighet) och benmärgstransplantat (relativt hög biotillgänglighet).

Rapporterade variationer i biotillgängligheten mellan olika patienter har varierat från allt. mellan en. eller' ett par procent för vissa patienter till så mycket som 90% eller mer för andra. Som redan noterats kan. man ofta observera en markant ändring enl biotillgängligheten hos samma individer med tiden.

För att. man skall uppnå en effektiv' immunosuppressiv blod eller Det erforderliga terapi måste man hålla cyklosporinnivåerna i blodserum inom ett specifikt intervall. intervallet kan i sin tur variera beroende på det speciellt behandlade tillståndet, förhindra transplantatavstötning eller för att kontrollera en t.ex. om terapin är till för att autoimmun sjukdom, eller om cyklosporinterapin samtidigt kombineras med någon alternativ immunosuppressiv terapi eller ej. På grund av de stora variationerna i biotillgänglighete- 514 503 6 nivåerna, som uppnås med konventionella doseringsformer, kommer också de erforderliga dagsdoserna för att uppnå erfor- derliga blodserumnivåer att variera avsevärt från individ till individ och till och med för en och samma individ. Av denna anledning är det nödvändigt att övervaka blod/blod- serum-nivåerna hos patienter som får cyklosporinterapi regel- bundet och med täta intervall. vilken i allmänhet utförs medelst RIA eller Övervakningen av blod/blod- serum-nivåerna, ekivalent immunoassayteknik, t.ex. tekniker baserade på användning av monoklonala antikroppar, måste utföras regel- bundet. ökar de totala terapikostnaderna väsentligt.

Detta blir oundvikligen tidsödande och obekvämt och Förutom alla dessa mycket uppenbara praktiska svårig- heter ingår förekomsten av oönskade biverkningar, som obser- veras vid användning' av tillgängliga orala doseringsformer och som antytts ovan.

Inom teknikområdet har framkommit flera förslag för att komma till rätta med dessa olika problem, däribland både fasta och flytande orala doseringsformer. En övergripande svårighet, som dock har kvarstått, är den inneboende olös- ligheten hos cyklosporiner, t.ex. Ciclosporin, i vattenhal- tiga medier och därmed svårigheten att tillhandahålla en doseringsform, vilken kan innehålla cyklosporiner i tillräck- ligt hög koncentration för att medge bekväm användning och ändå uppfylla kraven på biotillgänglighet, t.ex. genom att möjliggöra effektiv resorption från mag- eller tarmslemhinnan och uppnående av konsistenta och lämpligt höga blod/blod- serum-nivåer.

De speciella svårigheter, som man möter vid oral dose- ring av cyklosporiner, har oundvikligen lett till begräns- ningar av användningen av cyklosporinterapi för behandling av relativt sett mindre svåra eller farliga sjukdomstillstånd.

En speciell typ av svårigheter i detta avseende har varit anpassningen av cyklosporinterapi vid behandling av auto- immuna sjukdomar och andra tillstånd som påverkar huden, exempelvis för behandling av atopisk dermatit och psoriasis samt, vilket också utförligt föreslagits inom teknikområdet, t.ex. för stimulering av hårtillväxt, vid behandling av småsosi 7 alopekia på grund av åldrande eller sjukdom. Även om oral Ciclosporinterapi har visat att läkemedlet är av betydande potentiellt värde för patienter, som lider av t.ex. psoriasis, har dock risken för biverkningar efter oral terapi varit ett hinder för allmän användning. Man har inom teknikomrádet gett olika förslag till användning av cyklospo- riner, t.ex. Ciclosporin, i topisk form och ett antal topiska doseringssystem har beskrivits. Försök med topisk applicering har dock inte givit någon påvisbar verksam terapi. Ett medel för topisk applicering, som ger effektiv dermal dosering och är användbart t.ex. för behandling av psoriasis, skulle effektivt göra cyklosporinterapi tillgänglig för en mycket stor patientpopulation med behov därav.

Genom föreliggande uppfinning tillhandahållas nya gale- niska beredningar av cyklosporin. i form av ett Inikroemul- sionsförkoncentrat och/eller baserat på användning av spe- ciella lösningsmedelsmedier enligt definitionen nedan, vilka undanröjer eller väsentligt minskar svårigheterna vid cyk- t.ex. som man hittills losporinterapi, Ciclosporinterapi, stött på. Det har speciellt befunnits, att kompositionerna enligt uppfinningen medger beredning av fasta, halvfasta och flytande kompositioner, som innehåller cyklosporin 5. till- räckligt hög koncentration för att medge t.ex. bekväm oral administrering samtidigt som man uppnår förbättrad effek- tivitet, t.ex. vad gäller biotillgänglighetsegenskaper.

Mera speciellt har det befunnits att kompositioner enligt föreliggande uppfinning gör det möjligt att uppnå effektiv cyklosporindosering med samtidig ökning av resorp- tions/biotillgänglighets-nivåerna, liksom mindre variationer av de uppnådda resorptions/biotillgänglighets-nivåerna såväl för enskilda patienter som får cyklosporinterapi som mellan individer. Genom att tillämpa läran enligt föreliggande uppfinning kan man uppnå doseringsformer av cyklosporin, som ger mindre variation i de uppnådda blod/blodserum-nivåerna av cyklosporin mellan doseringar för enskilda patienter liksom mellan individer/enskilda patientgrupper. Uppfinningen gör det sålunda möjligt att minska de cyklosporindoseringsnivåer, som krävs för att uppnå effektiv terapi. Dessutom medger den 514 363 8 snävare standardisering och optimering av pågående dagsdos- behoven för enskilda patienter på cyklosporinterapi, liksom för grupper av patienter som undergår jämförbar terapi.

V snävare Genom standardisering av doseringsgraden och blod/blodserum-nivåsvaret för enskilda patienter, liksom doseringen och svarsparametrarna för patientgrupper, kan kraven på övervakning minskas och terapikostnaden därigenom kraftigt reduceras.

Genom minskningen av den erforderliga cyklosporindose- ringen/standardiseringen av uppnådda biotillgänglighetsegen- skaper erbjuder föreliggande uppfinning också ett medel för att minska förekomsten av oönskade biverkningar, speciellt nefrotoxiska reaktioner, hos patienter som undergår cyklospo- rinterapi.

Dessutom möjliggör föreliggande uppfinning framställning av kompositioner, som inte är alkanolbaserade, t.ex. som kan vara fria eller i huvudsak fria från etanol. Sådana komposi- tioner undviker de ovan diskuterade svårigheterna med stabi- litet och därmed förknippade bearbetningssvårigheter, vilka är inherenta i kända alkanoliska kompositioner. Uppfinningen tillhandahåller sålunda bl.a. avpassade för t.ex. kompositioner, som är bättre beredning i. kapselform, exempelvis som hårda eller mjuka gelatinkapslar, och/eller som eliminerar eller väsentligt minskar förpackningssvårigheterna exempelvis såsom tidigare diskuterats för t.ex. mjukgelatininkapslade former.

Vad gäller topisk applicering möjliggör föreliggande uppfinning vidare framställning av nya galeniska beredningar, vilka innehåller en cyklosporin, t.ex. Ciclosporin, som aktiv ingrediens och möjliggör förbättrad behandling för auto- immuna sjukdomar som påverkar huden, speciellt dermatologiska sjukdomar involverande sjuklig proliferation och/eller kera- tinisering av epidermis, speciellt psoriasis och atopisk der- matos. Topiskt applicerbara kompositioner enligt uppfinningen är också användbara vid behandling av alopekia, t.ex. för användning för att främja hårtillväxt.

I en första aspekt tillhandahåller föreliggande uppfin- ning speciellt farmaceutiska kompositioner innehållande en 514 303 9 cyklosporin som aktiv ingrediens, vilka kompositioner har formen av ett "mikroemulsions-förkoncentrat“.

Som uttrycket "mikroemulsions-förkoncentrat“ används här menas ett system med förmåga att bilda en mikroemulsion vid kontakt med, tillsats till, Uttrycket mikro- emulsion används här i sin konventionellt godtagna betydelse t . SX . Vatten . som en icke-opak eller väsentligen icke-opak kolloidal dis- persion innefattande vatten och organiska komponenter, in- klusive hydrofoba (lipofila) organiska komponenter. Mikro- emulsioner kan identifieras såsom ägande en eller flera av De bildas spontant eller i huvudsak spontant när deras ingående komponenter förs i kontakt med följande egenskaper. varandra, dvs. utan väsentlig energitillförsel, t.ex. utan upphettning eller användning av högskjuvande utrustning eller annan betydande agitering. De uppvisar termodynamisk stabili- tet. De är monofasa. De är väsentligen icke-opaka, dvs. är transparenta eller opalescenta vid betraktande genom optiska mikroskopanordningar. I sitt ostörda tillstånd är de optiskt isotropa, även om en anisotrop struktur kan observeras med användning av t.ex. röntgenteknik.

Mikroemulsioner innefattar en dispers eller partikelfor- mig fas 2000Å, mikroemulsion kan vara sfäriska, (droppar), vars partiklar har en storlek mindre än dvs. deras optiska transparens. Partiklarna i en även om andra strukturer är möjliga, t.ex. flytande kristaller med laminellära, hexago- nala eller isotropa symmetrier. I allmänhet innefattar mikro- emulsioner droppar eller partiklar, som har en största dimen- sion (t.ex. diameter) mindre än 1500Å, t.ex. typiskt från 100 till 1000Å.

[För ytterligare diskussion av egenskaperna hos mik- roemulsioner se, t.ex. Rosof, Progress in Surface and Mem- 405 f.f. Academic press (1975); Friberg, (3), 317 f.f. (19s5); 370 f.f. (l988)]. “mikroemulsions-förkon- brane Science, lg, Dispersion Science and Technology, Q och Mueller et al. Pharm. Ind., gg (3), Av det föregående förstås att centraten" enligt uppfinningen är galeniska system, som innefattar en cyklosporin som aktiv ingrediens kapabel att bilda en mikroemulsion, spontant eller i huvudsak spontant, 514 303 vid kontakt med enbart vatten.

Farmaceutiska "mikroemulsions-förkoncentrat“-kompositio- ner innehållande cyklosporiner som aktiv ingrediens är nya. I en aspekt tillhandahåller föreliggande uppfinning följakt- ligen: A) En farmaceutisk komposition innehållande en cyklosporin som aktiv ingrediens, vilken komposition är ett "mik- roemulsions-förkoncentrat".

(Som uttrycket "farmaceutisk komposition" används här och i de bifogade patentkraven skall förstås kompositioner, i vilka de enskilda komponenterna eller ingredienserna själva är farmaceutiskt godtagbara, t.ex. när oral administrering förutses är godtagbara för oral användning och när topisk administrering förutses är topiskt godtagbara.) Utöver den aktiva cyklosporiningrediensen innefattar "mikroemulsions-förkoncentrat"-kompositionerna enligt uppfin- ningen lämpligen: 1) en hydrofil fas, 2) en lipofil fas, och 3) ett ytaktivt medel.

Cyklosporinet uppbärs i den lipofila fasen. Lämpligen tjänstgör både den hydrofila och den lipofila fasen som bärarmedium.

"Mikroemulsions-förkoncentraten" enligt uppfinningen är av en typ som ger o/v (olja-i-vatten) mikroemulsioner. Som man inser kan kompositioner enligt (A) dock innehålla mindre mängder vatten eller i övrigt uppvisa finstrukturegenskaper som är karaktäristiska för mikroemulsioner, t.ex. av typen o/v eller v/o (vatten-i-olja). Som uttrycket “mikroemulsione- förkoncentrat“ används här skall det följaktligen förstås som omfattande sådana möjligheter.

Mikroemulsioner erhållna när “mikroemulsions-förkon- centrat"-kompositionerna enligt uppfinningen kommer i kontakt med vatten eller annat vattenhalti t medium uppvisar ter- modynamisk stabilitet, dvs. förblir stabila vid omgivnings- temperaturer, t.ex. utan att grumlas eller att det bildas droppar av vanlig emulsionsstorlek eller fällning, under längre tidsperioder. [Det skall givetvis förstås, att ade- 514 303 11 kvata vattenmängder kommer att krävas för att man skall få en mikroemulsion. Även om den övre spädningsgränsen inte är kritisk är det i allmänhet lämpligt med en spädning av 1:1, 1:5 viktdelar allmänhet lämp1ig.] t.ex. ("mikroemulsions-förkoncentrat“:H2O) i "Mikroemulsions-förkoncentrat“-komposi- tionerna enligt uppfinningen är företrädesvis kapabla att, vid kontakt med vatten, S0m förblir stabila avsaknad av optisk observerbar grumling eller fällning under bilda mikroemulsioner, vid omgivningstemperaturer, t.ex. påvisat genom en tid av minst 2h, mera föredraget minst 4h, mest föredraget minst 12 till 24h. "mikroemulsions-förkoncentraten" enligt uppfinningen, t.ex. i Mikroemulsioner som kan erhållas från spädningar enligt uppgifterna ovan, har företrädesvis en ca l500Å, ned till ca 150 eller medelpartikelstorlek mindre än mera föredraget mindre än ca 1000 eller l100Å, t.ex. 200Å.

Speciellt föredragna kompositioner i enlighet med före- liggande uppfinning är sådana enligt definitionen under (A), i vilka den hydrofila fasen innefattar: 1.1 En farmaceutiskt godtagbar C1_5a1kyl eller tetrahydro- furfuryl-di- eller partiell eter av en lågmolekylär mono- eller poly-oxi-alkandiol, eller 1.2 1,2-propylenglykol.

Lämpliga komponenter (1.1) är t.ex. di- eller partiella, speciellt partiella, etrar' av mono- eller poly-, speciellt mono- eller di-, oxi-alkandioler innefattande från 2 till 12, speciellt 4 kolatomer.

Mono- eller po1y-oXi-alkandiolkom- ponenten är företrädesvis rakkedjig. Speciellt lämpliga att använda i enlighet med uppfinningen är di- eller partiella etrar med formeln I R1-[o-(cH2)2]X-oR2 (I) vari R1 är C1_5alkyl eller tetrahydrofurfuryl, R2 är väte, C1_5alkyl eller tetrahydrofurfuryl, och x är ett heltal från 1 till 6, till 4, mera speciellt ca 2. speciellt från 1 Speciellt föredragna för användning i enlighet med 514 303 12 uppfinningen är partiella etrar enligt definitionen ovan, t.ex. produkter med formeln I, vari R2 är väte.

C1_5alkyl-komponenten i ovan definierade etrar kan vara grenad eller rakkedjig, däribland t.ex. metyl-, etyl-, n- propyl-, i-propyl-, n-butyl- och t-butyl-grupper.

Sådana etrar är kända produkter och är kommersiellt tillgängliga eller också kan de framställas analogt med de kända produkterna. Speciellt föredragna produkter med formeln I för användning i samband med föreliggande uppfinning är de som är kända och kommersiellt tillgängliga under varunamnen Transcutol och Glycofurol.

Transcutol är föreningen dietylenglykol-monoetyleter med formeln I, vari R1 = C2H5, R2 = H och x = 2.

Glycofurol, som även är känt som tetrahydrofurfurylalko- hol-polyetylenglykoleter eller a-(tetrahydrofuranyl)4n- hydroxipoly(oxi-1,2-etandiyl) har formeln I, vari Rl = í::Z:CH2--, R2 = H och x har ett medelvärde från 1 till 2. Den har en molekylvikt av ca 190; en kp från ca 80-l00°C (vid 4oN/m2); en densitet av ca 1,070-1,090 g/em3 (via 2o°c); ett hydroxital på ca 300-400; ett brytningsindex av ca 1,4545 (natrium D-linje, 589 mm) (vid 40°C); och en viskositet av ca 8-18 mN S/m2 (via 2o°c). [Jfr.

Excipients“, publicerade av American Pharmaceutical Associa- “Handbook of Pharmaceutical tion/The Pharmaceutical Society of Great Britain (1986), sid. 127 och Fiedler, "Lexikon der Hilfstoffe", 3:e (1989), eid. 577.] De exakta egenskaperna hos Glycofurol varierar med den upplagan relativa renheten. Sålunda innehåller sämre kvaliteter bety- dande mängder och andra förore- tetrahydrofurfurylalkohol ningar. För syftena med föreliggande uppfinning föredras Glycofurol 75, vilket betecknar en produkt som uppfyller ovanstående fysikaliska data och hos vilken den del, som har formeln I ovan vari x = 1-2, uppgår till minst 95%.

Användning av komponenter definierade under (l.1) och (1.2) ovan har speciellt befunnits ge kompositioner* i en- lighet med (A), i vilka den hydrofila fasen är speciellt väl lämpad som, cyklosporinbärarmedium, t.ex. där den hydrofila 514 303 13 fasen möjliggör en cyklosporinladdning av kompositionen, som är adekvat för bekväm terapeutisk dosering, exempelvis för oral administrering.

Kompositioner i enlighet med (A), som innefattar kom- ponenter enligt definitionen under (1.1) och/eller (1.2) som hydrofil fas, kan givetvis dessutom inbegripa en eller flera ytterligare ingredienser som hydrofil faskomponent. Det är dock föredraget, att eventuella ytterligare komponenter innefattar material, i vilka den aktiva cyklosporiningredien- sen är tillräckligt löslig, så att den hydrofila fasens effektivitet som cyklosporinbärarmedium inte försämras vä- sentligt. Exempel på möjliga ytterligare hydrofila faskom- ponenter är lägre (t.ex. C1_5)alkanoler, speciellt etanol. Även om användning av alkanoler, t.ex. etanol, som hydrofil faskomponent omfattas av föreliggande uppfinning är detta av tidigare diskuterade skäl i allmänhet mindre före- draget. Kompositioner enligt definitionen under (A) är före- inte innehåller någon trädesvis icke-alkoholbaserade, dvs. hydrofil innefattar den hydrofila fasen mindre än 50 vikt-%, alkanol som övervägande faskomponent. Lämpligen mera föredraget mindre än 25 vikt-%, mest föredraget mindre än 10 vikt-% alkanolkomponenter. Mest föredraget är att den hydro- fila fasen är fri från eller i huvudsak fri från alkanolkom- ponenter, dvs. innefattar mindre än 5%, företrädesvis mindre än 2%, t.ex. från 0 till 1% alkanolkomponenter. Med "alkanol" menas speciellt Cl_5alkanoler, särskilt etanol.

I en speciellt föredragen utföringsform består eller väsentligen består den hydrofila fasen i kompositioner defi- (1.l) eller (1.2) ovan, speciellt Transcutol, Glycofurol och/eller 1,2-propylenglykol. Mest lämpligt är att de består av eller nierade under (A) av komponenter definierade under väsentligen består av endera komponenterna (1.l) eller kom- ponenten (1.2).

Kompositioner i enlighet med (A), som innefattar en komponent (1.1), speciellt Glycofurol, är' av speciellt in- tresse genom att de är väl avpassade för presentation i form av mjukgelatinkapsling. Sådana kompositioner har, i enlighet med uppfinningen, även befunnits uppvisa överraskande för- 514 303 14 delaktig stabilitet, tetstester vid normala t.ex. som påvisats vid långtidsstabili- och förhöjda temperaturer. Sådana kompositioner är sålunda speciellt väl lämpade för att möta de svårigheter, som vanligtvis uppstår vid transport och lagring av läkemedelsprodukter, inklusive långtidslagring hos användaren, t.ex. på sjukhus, kliniker och liknande facilite- ter.

Kompositioner definierade under (A) innefattar dessutom en lipofil fas (2).

Lämpliga komponenter för användning som lipofil fas inbegriper varje farmaceutiskt godtagbart lösningsmedel, som är icke-blandbart med den utvalda hydrofila fasen, t.ex. enligt definitionen under (l.1) eller (l.2). Det är lämpligt att sådana lösningsmedel saknar eller väsentligen saknar funktion som ytaktivt medel. Speciellt lämpliga komponenter för användning som lipofila faskomponenter (2) är t.ex.: Fettsyratriglycerider, företrädesvis fettsyratriglyceri- der med medellång kedja. Speciellt lämpliga är neutrala oljor, t.ex. neutrala växtoljor, speciellt fraktionerade kokosoljor, t.ex. de som är kända och kommersiellt tillgäng- liga under varunamnet Miglyol (jfr. Fiedler, loc. cit., sid. 808-809), däribland produkterna: Miglyol 810: en fraktionerad kokosolja innefattande kapryl-kaprinsyratriglycerider och med en molekylvikt av ca 520. Fettsyrasammansättning = C6 max. 2%, C8 ca 65-75%, C10 ca 25-35%, förtvålningstal = ca 340-360; Miglyol C12 max. 2%; syratal = ca 0,1; jodtal = max. 1; 812: en kapryl-kaprinsyratriglycerider och med en molekylvikt = ca 520. C8 ca 50-65%, C10 ca 30-45%, C12 max. 5%; syratal = ca 0,1; förtvålningstal = ca 330-345; jodtal = max. 1; Miglyol 818: en molekylvikt = fraktionerad kokosolja innefattande Fettsyrasammansättning = C6 max. ca 3%, en kapryl-kaprin-linolesyratriglycerid med ca 510. 3%, C8 ca 45-60%, C10 ca 25-40%, C12 ca 2-5%, C18¿2 ca 4-6%; 0,2%; jodtal = Fettsyrasammansättning == C5 max. syratal = max. förtvålningstal = ca 315-335; max. 10; och Captex 355(1) en kapryl-kaprinsyratriglycerid. Fett- 514 303 syrahalt = kapronsyra ca 2%, kaprylsyra ca 55%, kaprinsyra ca 42%. Syratal = 0,1; ca 325-340; jodtal = max. 0,4. max. förtvålningstal = Lämpliga är också kapryl-kaprinsyratriglycerider som är kända och kommersiellt tillgängliga under varunamnet Myritol (jfr. Fiedler loc. cit., sid. 834), däribland produkten Myri- tol 813, som har ett syratal = max. 1, ett förtvålningstal = ca 340-350 och ett jodtal = ca 0,5.

Andra lämpliga produkter i denna klass är Capmul MCT(l), Captex 3OO(1) och Captex 800(1), Neobee M5(2) och Mazol 14oo<3). [(1) = Capital City Products, P.0. Box 569, Columbus, on, USA. (2) = stepen, Pvo Dept., 100 west Hunter Ave., Maywood, NJ 07607, USA. (3) = Mazer Chemicals, 3938 Porett Drive, Gurnee, IL, USA).] Produkten Miglyol 812 är speciellt föredragen som lipo- fil faskomponent.

Kompositionerna under (A) innefattar vidare uppfinningen med definitionen ett farmaceutiskt godtagbart ytaktivt medel (3). Den ytaktiva komponenten kan innefatta (3.1.) hydrofila eller (3.2.) lipofila ytaktiva medel eller blandningar därav. Speciellt föredragna är nonjoniska hydro- enligt fila och nonjoniska lipofila ytaktiva medel. Exempel på lämpliga hydrofila ytaktiva medel för användning som ytaktiva komponenter är t.ex.: 3.1.1. eller hydrerade Reaktionsprodukter av naturliga vegetabiliska oljor och etylenglykol, dvs. polyety- lenglykolerade naturliga eller hydrerade vegetabi- liska polyoxietylenglykolerade oljor, exempelvis naturliga eller hydrerade ricinoljor. Sådana pro- dukter kan sätt, reaktion mellan en naturlig eller hydrerad ricin- erhållas på känt t.ex. genom olja eller fraktioner därav och etylenoxid, t.ex. i ett molförhållande från ca 1:35 till ca 1:60, even- tuellt med avlägsnande av fria polyetylenglykol- komponenter från produkten, t.ex. i enlighet med de metoder som beskrivs i västtyska utläggningsskrif- terna 1.182.388 och 1.518.819. Speciellt lämpliga .l. 514 303 16 är de olika tensider, som är tillgängliga under varunamnet Cremophor. Speciellt lämpliga är produk- terna Cremophor RH 40, som har ett förtvålningstal ca 50-60, ett syratal mindre än == 1, ett jodtal mindre än = 1, en vattenhalt (Fischer) mindre än = 2%, ett nD50 = co 1,453-1,457 och ett HLB = 14-16; Cremophor RH60 som har ett förtvålningstal = ca 40- 50, ett syratal mindre än = 1, ett jodtal mindre än = 1, en 'vattenhalt (Fischer) ca 4,5-5,5%, ett nD25 = co 1,453-1,457 och ett HLB = co 15-17; och Cremophor EL som har en molekylvikt (enligt ång- osmometri) = ca 1630, ett förtvàlningstal = ca 65- 70, ett syratal = ca 2, ett jodtal = ca 28-32 och ett nD25 = ca 1,471 (jfr. Fiedler loc. cit., sid. 326-327). Lämpliga för användning i denna kategori är även de olika tensider, som är tillgängliga under varunamnet Nikkol, t.ex. Nikkol HCO-60. Denna produkt Nikkol HCO-60 är en reaktionsprodukt av hydrerad ricinolja och etylenoxid som har följande egenskaper: Syratal = ca 0,3; förtvålningstal = ca 47,4; hydroxital = ca 42,5; pH (5%) = ca 4,6; färg APHA = 40; smp. = 36,0°C; fryspunkt =_ca 32,4°C; H20-halt (%, KF) = ca 0,03; Polyoxietylen-sorbitan-fettsyraestrar t.ex. mono- och trilauryl-, palmityl-, stearyl- och oleylest- rar, exempelvis av den typ som är känd och kommer- siellt tillgänglig under varunamnet Tween (jfr.

Fiedler, loc. cit., sid. 1300-1304, däribland produkterna Tween 2Q[polyoxietylen(20)sorbitanmonolaurat], 4Q[polyoxietylen(20)sorbitanmonopalmitat], §Q[polyoxietylen(20)sorbitanmonostearat], §Q[polyoxietylen(20)sorbitanmonooleat], §§[polyoxietylen(20)sorbitantristearat], §§[polyoxietylen(20)sorbitantrioleat], 21[polyoxietylen(4)sorbitanmonolaurat], §l[polyoxietylen(4)sorbitanmonostearat], och 514 303 17 §l[polyoxietylen(5)sorbitanmonooleat].

Speciellt föredragna produkter ur denna klass för an- vändning i kompositionerna enligt uppfinningen är de ovanstå- ende produkterna Tween 40 och Tween 80; 3.1.3.

Polyoxietylen-fettsyraestrar, exempelvis polyoxi- etylenstearinsyraestrar av den typ som är känd och tillgänglig Myrj (jfr. Fiedler, loc. cit., sid. 834) liksom polyoxi- kommersiellt under varunamnet etylen-fettsyraestrar kända och kommersiellt till- gängliga under varunamnet Cetiol HE. (jfr. Fiedler, loc. cit., sid. 284); en speciellt föredragen pro- dukt i denna klass för användning i kompositionerna enligt uppfinningen är produkten Myrj 52, som har ett D25 = ca 1,1, en smp = ca 40-44°C, ett HLB = ca 16,9, ett syratal = ca 0-1 och ett förtvålningstal = ca 25-35; Polyoxietylen-polyoxipropylen-sampolymerer, t.ex. av den typ som är känd och kommersiellt tillgänglig under varunamnen Pluronic och Emkalyx (jfr. Fied- ler, loc. cit., sid. 956-958). En speciellt före- dragen produkt i denna klass för användning i kompositionerna enligt uppfinningen är produkten Pluronic F68; Polyoxietylen-polyoxipropylen-blocksampolymerer, t.ex. av den typ som är känd och kommersiellt tillgänglig under varunamnet Poloxamer (jfr. Fied- 959). produkt i denna klass för användning i kompositio- ler, loc. cit., sid. En speciellt lämplig nerna enligt uppfinningen är produkten Poloxamer las; Dioktylsuccinat, dioktylnatriumsulfosuccinat, di- [2-etylhexyl]-succinat eller natriumlaurylsulfat; 514 303 18 Fosfolipider, speciellt lecitiner (jfr. Fiedler, loc. cit., sid. 731-733). Lecitiner lämpliga för användning i kompositionerna enligt uppfinningen inbegriper speciellt sojabönlecitiner; Propylenglykol mono- och di-fettsyraestrar såsom propylenglykol-dikaprylat, propylenglykol-dilaurat, propylenglykol-hydroxistearat, propylenglykol- isostearat, propylenglykol-laurat, propylenglykol- ricinoleat, propylenglykol-stearat o.s.v. (jfr.

Fiedler, loc. cit., sid. 1013 ff). Speciellt före- dragen är en propylenglykol-kapryl-kaprinsyra- diester känd och kommersiellt tillgänglig under varunamnet Miglyol 840 (jfr. Fiedler, loc. cit. sid. 809). Miglyol 840 har en fettsyrahalt = C5 max. ca 3%, C8 ca 65-80%, C10 ca 15-30%, C12 max. 3%. Syratal = max. 0,1, förtvålningstal = ca 320- 340, jodtal = max 1; och Gallsyrasalter, t.ex. alkalimetallsalter, exempel- vis natriumtaurokolat.

Exempel på lämpliga lipofila ytaktiva medel för användning som ytaktiv komponent är t.ex.: Trans-förestringsprodukter av triglycerider av naturliga vegetabiliska oljor och polyetylenglyko- ler. Sådana transferestringsprodukter är kända inom tekniken och kan erhållas t.ex. enligt de generella som beskrivs i *US-A-3,288,824. De inbegriper trans-förestringsprodukter av olika procedurer, naturliga (t.ex. ej hydrerade) vegetabiliska oljor, exempelvis majsolja, fröolja, mandelolja, jord- nötolja, olivolja och palmolja och blandningar därav med polyetylenglykoler, speciellt polyetylen- glykoler som har en medelmolekylvikt från 200 till 800. Föredragna är produkter erhållna genom trans- förestring av 2 moldelar av en triglycerid av naturlig vegetabilisk olja med en moldel poly- 3 .2.2. .2.3. 514 303 19 etylenglykol, t.ex. med en. medelmolekylvikt från 200 till 800. Olika former av trans-förestringspro- dukter av den definierade klassen är kända och kommersiellt tillgängliga under varunamnet Labrafil sid. 7071. Speciellt använd- [se Fiedler loc. cit. bara som komponenter i kompositionerna enligt uppfinningen är produkterna Labrafil M 1944 CS, en trans-förestringsprodukt av fröolja och polyetylen- som har ett syratal = ett förtvål- ca 145-175 och ett jodtal = ca 60-90; och Labrafil M 2130 CS, en trans-förestringsprodukt SOIII glykol, ca 2, ningstal = av en C12-C18-glycerid och polyetylenglykol, har en smältpunkt = ca 35-40°C, ett syratal mindre ca 185-200 och ett än =<2, ett förtvålningstal = jodtal =<3; Mono-, di- och mono/di-glycerider, speciellt för- estringsprodukter av kapryl- eller kaprinsyra med glycerol. Föredragna produkter i denna klass är t.ex. de som omfattar eller huvudsakligen eller väsentligen består av kapryl-/kaprin-syra-mono- och diglycerider t.ex. som är kommersiellt tillgängliga 645). i denna klass för under varunamnet Imwitor (jfr. loc. cit. sid.

En speciellt lämplig produkt användning i kompositionerna enligt uppfinningen är produkten Imwitor 742, som är förestringsprodukten av en blandning av ca 60 ppv kaprylsyra och ca 40 ppv kaprinsyra med glycerol. Imwitor 742 är typiskt en gulaktig kristallin massa, flytande vid ca 26°C; förtvâlningstal % monoglycerider == ca 40-50%; ca 24-26°C; ej förtvål- ningsbara delar = 0,3% max.; peroxidtal = max. 1; syratal = max. 2; = ca 235-275; glycerol _ max. 2%; jodtal = max. 1; fri I smp = Sorbitanfettsyraestrar, t.ex. av den typ som är känd och kommersiellt tillgänglig under varunamnet Span, exempelvis innefattande sorbitanmonolauryl-, -monopalmityl-, -mono- -monostearyl-, -tristearyl-, 514 303 oleyl- och -trioleylestrar (jfr. Fiedler loc. cit. sid. 1139-1140); och polyalkylengly- _di_ -IIIOIIO- Pentaerytritol-fettsyraestrar koletrar, exempelvis pentaerytrit-dioleat, stearat, -monolaurat, -polyglykoleter och stearat liksom pentaerytrit-fettsyraestrar (jfr.

Fiedler loc. cit. sid. 923-924); Monoglycerider, t.ex. glycerolmonooleat, glycerol- monopalmitat och glycerolmonostearat, exempelvis sådana som är kända och kommersiellt tillgängliga under varunamnen Myvatex, Myvaplex och Myverol (jfr. Fiedler loc. cit. sid. 836), och acetylerade monoglycerider, t.ex. mono- och di-acetylerade monoglycerider, exempelvis de som är kända och kommersiellt tillgängliga under varunamnet Myvacet (jfr. Fiedler loc. cit. sid. 835); eller (l,2,3)-triacetin (jfr. sid. 952); och Glyceroltriacetat Fiedler loc. cit.

Steroler och derivat därav, exempelvis koleste- roler och derivat därav, särskilt fytosteroler, t.ex. produkter innefattande sitosterol, kampeste- rol eller stigmasterol och etylenoxidaddukter därav, exempelvis sojasteroler och derivat därav sådana som är kända under varunamnet Generol (jfr. 554 och 555), ciellt produkterna Generol 122, 122 E5, 122 E10 och 122 E25. t.ex.

Fiedler loc. cit. sid. spe- Kompositioner enligt definitionen under (A) ovan in- begriper system innefattande ett enda ytaktivt medel eller blandningar av ytaktiva medel, exempelvis blandningar inne- fattande ett första ytaktivt medel och ett eller flera sam- ytaktiva medel. Kombinationer av ytaktivt medel och sam-yt- aktivt medel kan väljas bland t.ex. de typer av' ytaktiva « - f < - . 514 393 21 medel, som anges under (3.1.l.) till (3.2.7.) ovan.

När den hydrofila fasen innefattar en dieter eller partiell eter enligt definitionen under (l.l) ovan, speciellt Transcutol eller Glycofurol, är det i allmänhet tillräckligt att använda ett enda ytaktivt medel, även om sam-ytaktiva medel kan tillsättas om så önskas, t.ex. för att ytterligare förbättra används som enda eller huvudsaklig hydrofil faskomponent är stabilitetsegenskaperna. När 1,2-propylenglykol det i allmänhet nödvändigt att använda åtminstone två ytak- ett ytaktivt. medel och ett sam-ytaktivt (A), omfattar tiva medel, dvs. medel. Kompositioner enligt definitionen under vilka innefattar 1,2-propylenglykol som hydrofil fas, sålunda lämpligen både ett ytaktivt medel och ett sam-ytak- tivt medel.

Ytaktiva medel definierade under (3.l.1.), (3.1.3.), (3.1.7), (3.2.2.) och (3.2.5.) ovan är av speciellt intresse för användning i kompositioner enligt definitionen under (A).

Speciellt lämpliga kombinationer av ytaktivt medel/sam-ytak- tivt rnedel. är kombinationer av hydrofila/lipofila ytaktiva medel, t.ex. kombinationer av ytaktiva medel enligt (3.l.l.) med ytaktiva medel enligt (3.2.5.).

När' det ytaktiva. medlet innefattar ett verksamt lös- ningsmedel för den aktiva cyklosporiningrediensen, såsom är fallet med t.ex. ytaktiva medel eller blandningar av ytaktiva (3.1.l.) till (3.2.7.) kompositioner enligt definitionen under medel under ovan, kan det ingå i (A) inte bara som ytaktivt medel, utan i överskott som en ytterligare bärar- eller samlösningsmedelsfas, dvs. som del av den hydrofila eller lipofila fasen.

Kompositioner enligt (A) ovan kan även innefatta: 4. Ett förtjockningsmedel.

Lämpliga förtjockningsmedel kan vara de som är kända och använda inom tekniken, däribland t.ex. farmaceutiskt godtag- bara polymermaterial och oorganiska förtjockningsmedel, exempelvis av följande typer: 4.1. Polyakrylat- och polyakrylat-sampolymerhartser, exempel- 514 303 22 vis polyakrylsyra- och polyakrylsyra/metakrylsyra-hart- ser t.ex. sådana som är kända och kommersiellt tillgäng- liga under varunamnet Carbopol (jfr. Fiedler loc. cit. sid. 254-256), särskilt produkterna Carbopol 934, 940 och 941, samt Eudragit (jfr. Fiedler loc. cit. sid. 486- 487), speciellt produkterna Eudragit E, L, S, RL och RS, särskilt produkterna Eudragit E, L och S; Cellulosa och cellulosaderivat innefattande: alkylcel- lulosa, exempelvis metyl-, etyl- och propylcellulosa; hydroxialkylcellulosa, t.ex. hydroxipropylcellulosa och hydroxipropylalkyl-cellulosa såsom hydroxipropyl-metyl- cellulosa; acetylerad cellulosa, t.ex. cellulosaaceta- ter, cellulosaacetatftallater, cellulosaacetatsuccinater och hydroxipropylmetyl-cellulosaftallater; och salter därav såsom natriumkarboximetylcellulosa_ Exempel på sådana produkter lämpliga för användning i enlighet med föreliggande uppfinning är de som är kända och kommer- siellt tillgängliga, t.ex. under varunamnen Klucel och Methocel (jfr. Fiedler loc. cit. sid. 688 och 790), speciellt produkterna Klucel LF, MF, GF och HF och Methocel K 100, K l5M, K l0OM, E 5M, E 15, E l5M och E l00M; Polyvinylpyrrolidoner, däribland exempelvis poly-N- vinylpyrrolidoner och vinylpyrrolidonsampolymerer såsom vinylpyrrolidon-vinylacetat-sampolymerer. Exempel på sådana föreningar lämpliga att använda enligt förelig- gande uppfinning är de som är kända och kommersiellt tillgängliga, t.ex. under varunamnet Kollidon (eller, i USA, Povidone) (jfr. Fiedler loc. cit. sid. 696-696), särskilt produkterna Kollidon 30 och 90; Polyvinylhartser, däribland t.ex. polyvinylacetater och -alkoholer, liksom andra polymermaterial inklusive dragantgummi, gummi arabicum, algenater, exempelvis alginsyra och salter därav, t.ex. natriumalginater; 514 503 23 4.5. Oorganiska förtjockningsmedel såsom atapulgit, bentonit och silikater, inklusive hydrofila kiseldioxidprodukter, t.ex. alkylerade (exempelvis metylerade) silikageler, speciellt kolloidala kiseldioxidprodukter som är kända och kommersiellt tillgängliga under varunamnet Aerosil [jfr. Handbook of Pharmaceutical Excipients, sid. 253-2561, särskilt produkterna Aerosil 130, 200, 300, 380, 0, ox 50, TT 600, Mox 80, Mox 170, LK 84 och den metylerade produkten Aerosil R 972. loc. cit.

I fallet med kompositioner enligt (A), som är avsedda för oral administrering, kan sådana förtjockningsmedel ingå t.ex. för att åstadkomma fördröjt frigörande. När oral ad- ministrering avses är det dock i allmänhet inte nödvändigt och i allmänhet mindre föredraget att använda förtjocknings- medel enligt ovan. När t.ex. topisk applicering förutses är det å andra sidan lämpligt att använda förtjockningsmedel.

I kompositioner enligt (A) ovan kan också ingå en eller flera ytterligare ingredienser, speciellt spädningsmedel, antioxidanter [t.ex. askorbylpalmitat, butylhydroxianisol (BHA), butylhydroxitoluen (BHT) och tokoferoler, t.ex. a- tokoferol (vitamin E)], aromämnen etc. Det är särskilt för- delaktigt att använda en antioxidant, speciellt en tokoferol. Även om det, speciellt när oral administrering avses, förutses att kompositioner enligt uppfinningen enligt defini- tionen under (A) bör omfatta slutdoseringsformer för admi- nistreringen som sådan, tillhandahåller föreliggande uppfin- ning även farmaceutiska kompositioner, som innehåller en cyklosporin som aktiv ingrediens och som själva är mikroemul- sioner. När oral administrering tillämpas kan. man sålunda använda mikroemulsioner erhållna genom t.ex. spädning av ett "mikroemulsions-förkoncentrat" enligt definitionen under (A) med vatten eller annat vattenhaltigt medium son: drickbara beredningar. När topisk applicering förutses innefattar kompositioner innehållande ett hydrokoloidförtjockningsmedel, t.ex. som anges under (4.2.) eller (4.4.) ovan lämpligen även vatten, sålunda bildande en vattenhaltig mikroemulsion i form av gel, pasta, kräm eller liknande. Sådana kompositioner är 514 305 24 också nya. Enligt en ytterligare aspekt tillhandahåller föreliggande uppfinning: B) En farmaceutisk komposition, som är en mikroemulsion och innehåller en cyklosporin som aktiv ingrediens.

Kompositioner enligt definitionen under (B) kan inne- till (3) enligt be- samband med kompositioner definierade hålla godtyckliga av komponenterna (1) skrivningen ovan i under (A) sioner. De och vatten. Kompositioner (B) är o/w-mikroemul- uppvisar företrädesvis stabilitetsegenskaper i överensstämmelse med de som beskrivits i samband med mikro- emulsioner erhållbara från kompositioner definierade under (A).

I enlighet med föreliggande uppfinning har det vidare befunnits, att användning av dietrar eller partiella etrar (1.1.) framställning av enligt definitionen under som bärarmedia helt gene- rellt är fördelaktig för farmaceutiska kompositioner innehållande cyklosporiner och inte bara i samband med framställning av "mikroemulsions-förkoncentrat" och mikroemulsionsberedningar enligt ovanstående beskrivning.

Användningen av sådana etrar som komponenter i andra orala och, speciellt, topiska doseringssystem har överraskande visat sig övervinna svårigheter, som tidigare påträffats inom tekniken enligt vad som beskrivits ovan. Sådana kompositioner tillhandahåller uppfinning i ännu en utföringsform: är också nya. Följaktligen föreliggande C) En farmaceutisk komposition innehållande en cyklosporin som aktiv ingrediens, tillsammans med en farmaceutiskt godtagbar Cl_5-alkyl- eller tetrahydrofurfuryl-dieter eller -partiell eter av en lågmolekylär mono- eller polyoxialkandiol. I Föredragna eterkomponenter för användning i komposi- tioner enligt definitionen under (C) ovan är de som beskri- (l.1.), Transcutol och Glycofurol är speciellt föredragna. vits tidigare i anslutning till varvid produkterna Komposi- 514 303 tioner enligt (C) innehåller lämpligen en eller flera ytter- ligare ingredienser, t.ex. ytaktiva medel, sam-lösningsmedel eller förtjockningsmedel.

Kompositoner enligt definitionen under (C) innehåller också ett farmaceutiskt godtagbart, hydrofilt ytaktivt medel, speciellt ett non-joniskt hydrofilt ytaktivt medel. speciellt lämpligen Lämpliga hydrofila ytaktiva medel är god- tyckliga av de som tidigare beskrivits under (3.1.l.) till (3.1.9.).

Kompositioner enligt definitionen under (C) innefattar lämpligen även ett farmaceutiskt godtagbart lipofilt ytaktivt medel, antingen som ett ytaktivt medel eller som ett sam- lösningsmedel, eller ett farmaceutiskt godtagbart sam-lös- ningsmedel. Lämpliga sam-lösningsmedel/lipofila ytaktiva medel är godtyckliga av dem som tidigare beskrivits under (2) och (3.2.l.) till (3.2.7.).

Kompositioner i enlighet med (C) inbegriper andra former än som definierats under (A) och (B), exempelvis lösningar, suspensioner, dispersioner, vanliga emulsioner och liknande.

Speciellt bildar (C), innefattar ett ytaktivt medel eller både ett ytaktivt medel kompositioner enligt som dessutom och ett sam-lösningsmedel, exempelvis emulsionsförkoncentrat (dvs. kompositioner som vid kontakt med vatten bildar vanliga emulsioner - i motsatts till mikroemulsioner - av typen o/v eller v/o) och vanliga emulsioner av både den hydrofila/lipo- fila typen och den lipofila/hydrofila typen. I fallet med t.ex. drickbara beredningar eller beredningar för topisk applicering innefattar de speciellt även vattenhaltiga emul- sioner av typen o/v eller v/o. I allmänhet är förkoncentrat som ger o/v-emulsioner och o/v-emulsioner som sådana före- dragna, särskilt när oral administrering avses.

Kompositioner enligt definitionen under (C) kan vidare innefatta något farmaceutiskt godtagbart förtjockningsmedel, varvid lämpliga förtjockningsmedel är godtyckliga av de som tidigare beskrivits under (4.l.) till (4.5.).

Kompositioner i enlighet med (C) kan vidare innefatta ytterligare tillsatser, exempelvis konserveringsmedel och aromämnen etc., såsom tidigare beskrivits i samband med 514 303 26 kompositionerna (A). också någon antioxidant, t.ex. någon av de speciella antioxi- Speciellt innefattar de företrädesvis danter, som tidigare beskrivits i samband med kompositionerna (Å)- Av speciellt intresse i enlighet med föreliggande upp- finning är: D) Kompositioner definitionen under vilka enligt (C), dessutom innefattar: (5) en fettsyrasackaridmonoester.

Kompositioner enligt definitionen under (D) innefattar i allmänhet cyklosporinen i. ett bärarmedium innefattande kom- (l.l.), komponent (5). Var och en av cyklosporinen och komponent (5) ponenter t.ex. Glycofurol eller Transcutol, och föreligger vanligtvis i kompositioner enligt (D) i molekylär dispersion eller lösning, inklusive fast lösning när så är lämpligt. Komponenten (5) verkar i allmänhet i kompositioner enligt (D) positioner enligt som lösningsförmedlare för cyklosporinen. Kom- (D) har den speciella fördelen att undan- röja stabilitetssvårigheter och därmed besläktade svårig- heter, som annars är förknippade med komponenterna (5) på grund av deras inneboende starkt hygroskopiska egenskaper.

Föredragna komponenter (5) för användning i kompositio- ner enligt (D) är vattenlösliga fettsyrasackaridmonoestrar, t.ex. fettsyramonoestrar av sackarider, som har en löslighet i vatten på minst 3,3% vid omgivningstemperatur, t.ex. vid ca °C, dvs. är lösliga i vatten vid omgivningstemperatur i en mängd av åtminstone 1 g monoester per 30 ml vatten.

Fettsyradelen i. komponenterna (5) kan omfatta mättade eller omättade fettsyror eller blandningar därav. Speciellt lämpliga komponenter (5) är C5_18-fettsyrasackaridmonoestrar, särskilt vattenlösliga C6_18-fettsyrasackaridmonoestrar.

Speciellt lämpliga komponenter (5) är sackaridmonoestrar av kapron C6)-, kapryl (C8)-, kaprin (C10)-, laurin (C12)-, pmyristin (C14)-, palmitin (C15)-, olein (C18)-, ricinolje (C18)- och 12-hydroxistearin (C18)-syra-, särskilt laurin- syrasackaridmonoestrar.

Sackariddelen i komponenten (5) kan omfatta godtycklig 514 305 27 lämplig sockerrest, t.ex. mono-, di- eller trisackaridrest.

Sackariddelen omfattar lämpligen en di- eller trisackarid- innefattar C6_14-fettsyra- och C8_18-fettsyra-trisackarid-mono- rest. Föredragna komponenter (5) disackarid-monoestrar estrar. Speciellt lämpliga sackariddelar är sackaros- och raffinosrester.

Speciellt lämpliga komponenter (5) är sålunda: sackaros- monokaproat, sack- sackarosmonolaurat, sackarosmonomyristat, arosmonooleat, sackarosmonoricinoleat, raffinosmonokaproat, raffinosmonolaurat, raffinosmonomyristat, raffinosmonopal- mitat och raffinosmonooleat. Mest föredragna komponenter (5) är raffinosmonolaurat och, speciellt, sackarosmonolaurat.

Komponenterna (5) har hydrofil-lipofil balans (HLB) på minst 10. lämpligen en Komponenterna (5) har lämpligen en esterrestrenhet på minst 80%, 95%. Komponenterna (5) har lämpligen en smältpunkt från ca 15 till ca 60°C, mera föredraget från ca 25 till ca 50°C. mera föredraget minst 90%, mest föredraget minst Kompositioner enligt (D) kan vidare innehålla ytter- ligare ingredienser, t.ex. som beskrivits ovan i samband med kompositionerna (C).' Speciellt kan de innehålla en komponent med förmåga att modifiera kompositionens frisättningsegenskaper vad gäller cyklosporinen, exempelvis förtjockningsmedel, t.ex. sådana som tidigare beskrivits under (4.l.) till (4.5.).

Kompositioner enligt (D) innefattar speciellt lämpligen också en eller flera antioxidanter, t.ex. såsom tidigare angivits i samband med kompositionerna (A).

Kompositioner enligt (D) innefattar också lämpligen en eller flera stabilisatorer eller buffrande medel, speciellt för att förhindra hydrolys av komponenten (5) under bearbet- ning eller vid lagring. Sådana stabilisatorer kan innefatta srra stabilisatorer såsom citronsyra, ättiksyra, vinsyra eller fumarsyra, liksom basiska stabilisatorer såsom kalium- vätefosfat. buffertmedel tillsätts lämpligen i en mängd tillräcklig för att uppnå eller hålla ett pH i intervallet från ca 3 till 8, Sådana stabilisatorer eller mera föredraget ca 5 514 303 7 f* 28 till 6, (D), ovan angivna intervall, i allmänhet är att föredra. varvid kompositioner enligt som har ett pH i innefattar företrädesvis spe- hydrofilt ytaktivt medel, t.ex. såsom anges under (3.l.6.) eller (3.l.7.) ovan.

Kompositioner enligt (D) ciellt också ett polyoxialkylenfritt Kompositioner enligt föreliggande uppfinning kan använ- das för administrering på godtyckligt lämpligt sätt, t.ex. oralt och exempelvis i dosenhetsform, exempelvis i form av inkapsling i hård- eller mjukgelatinkapslar, parenteralt eller topiskt, exempelvis för applicering på huden, t.ex. i form av en kräm, pasta, lotion, gel, salva, (gröt)omslag, kataplasma, plåster, hudlapp eller liknande, eller för oftal- misk applicering, exempelvis i form av ögondroppar, ögon- lotion eller ögongel. Lättflytande former, exempelvis lös- ningar och mikroemulsioner, kan också användas för t.ex. intralesional injektion för behandling av psoriasis, eller rektalt, inflammatoriska administreras t.ex. som lavemang eller klysma för behandling av tarmsjukdomar eller Crohns sjukdom. Kompositioner enligt uppfinningen är dock primärt avsedda för oral eller topisk applicering, speciellt för applicering på huden.

De relativa proportionerna av ingredienserna i komposi- tionerna enligt uppfinningen kan givietvis variera inom vida gränser beroende på den speciella kompositionstyp som an- vänds, t.ex. om den är ett "mikroemulsions-förkoncentrat", en mikroemulsion, en vanlig emulsion, lösning och så vidare. De relativa proportionerna kommer också att variera beroende på den speciella funktionen hos ingredienserna i kompositionen, t.ex. i fallet med en ytaktiv komponent i ett "mikroemul- sions-förkoncentrat" beroende på om den används enbart som ytaktivt medel eller både som ytaktivt medel och sam-lös- ningsmedel. De relativa proportionerna kommer också att variera beroende på de speciellt använda ingredienserna och de önskade fysikaliska egenskaperna hos kompositionsproduk- ten, t.ex. i fallet med en komposition för topisk användning beroende på om denna skall vara en friflytande vätska eller en pasta. Det ligger generellt inom fackmannens på området förmåga att fastställa användbara proportioner i det speciel- 514 303 29 la fallet. Alla angivna proportioner och relativa viktinter- skall följaktligen förstås endast en indikation på föredragna eller individuellt paten- vall, som beskrivs nedan, S0m terbara uppgifter och får inte ses som någon begränsning av uppfinning i dess vidaste aspekt.

Mängden cyklosporin i kompositioner enligt uppfinningen kommer givetvis att variera beroende på exempelvis den av- sedda administreringsvägen och på i vilken mån andra kom- (2) till (5) enligt beskrivningen ovan. I allmänhet föreligger dock cyklosporinen ponenter ingår, speciellt komponenterna i en mängd i intervallet från 0,05, speciellt ca 0,1, till ca vikt-%, baserat på kompositionens totalvikt.

Komponenten (1) ingår lämpligen i kompositionerna enligt uppfinningen i en mängd från ca 0,5 till ca 90 vikt-%, base- I fallet med kompositioner (l.l.) (t.ex. Glycofurol eller Transcutol), ingår komponenten (l.l.) rat på kompositionens totalvikt. enligt uppfinningen, som innehåller en komponent i allmänhet i en mängd från ca 1 till ca 90 vikt-%, vanligare från ca 5 eller 10 till ca 70 vikt-%, baserat på kompositio- I fallet med kompositioner enligt (A) eller (B) ovan, som innehåller en komponent (1.2.) ingår komponen- ten (1.2.) i allmänhet i en mängd från ca 2 till ca 50 vikt- I fallet med kom- som innehåller en komponent nens totalvikt. %, baserat på. kompositionens totalvikt. positioner enligt uppfinningen, (2) eller (3) mängd från ca 0,5 till ca 90 vikt-%, baserat på kompositio- ingår var och en av dessa i allmänhet i en nens totalvikt. I en speciellt föredragen aspekt hänför sig föreliggande uppfinning till: eller (C) ovan för oral administrering, t.ex. i form lämplig eller E) Kompositioner enligt definitionen under (A) bekväm för oral administrering.

För kompositioner enligt definitionen under (A) till (C) avsedda för icke-topisk administrering och, speciellt, för orala doseringsformer (E): a) ingår cyklosporinen i. allmänhet i en mängd från ca 1 b) C) d) e) f) 514. 303 eller 2 till ca 30 vikt-%, lämpligen från ca 4 till ca vikt-% baserat på totalvikt. Mera kompositionens lämpligt är att cyklosporinen ingår i en mängd från ca 5 till ca 25, speciellt till ca 20 vikt-%, t.ex. från ca 5 till 15 vikt-%, baserat på kompositionens totalvikt; När komponent (l.l) finns närvarande ingår den i allmän- het i en mängd från ca 15 till ca 85 vikt-%, lämpligen från ca 20 till ca 80 vikt-%, mera lämpligt från ca 25 till ca 70 vikt-%, t.ex. från ca 30 till ca 50 eller 60 vikt-%, baserat på kompositionens totalvikt; När komponent (1.l.) ingår är förhållandet mellan cyk- (l.l.) i allmänhet ca l:0,75 till 20, lämpligen ca 1:1 till 15, mera lämpligt ca 1:1 losporin och komponenten till 5, t.ex. ca 1:1 eller l:l,5 till 4 viktdelar. [cyklosporinz (l.l.)]; När komponent (l.2.) finns närvarande ingår den i all- mänhet i en mängd från ca 3 till ca 45 vikt-%, lämp- ligen ca 5 till ca 30 vikt-%, baserat på kompositionens totalvikt; När komponenten (l.2.) ingår är förhållandet mellan cyklosporin och komponent (l.2.) i allmänhet ca l:0,1 till 20, lämpligen ca l:0,2 till 10 viktdelar. Mera lämpligt är att de ingår i ett förhållande av ca l:0,3 till 6, ca l:0,5 till 3 viktdelar <1.1)]. t.ex. [cyklosporinz När komponent (2) ingår föreligger den i allmänhet i en mängd upp till ca 45 vikt-%, lämpligen upp till ca 40 vikt-%, baserat på kompositionens totalvikt. Mera lämp- ligt är att komponenten (2) föreligger i en mängd från ca 2 till ca 45 vikt-%, än lämpligare från ca 3 till ca , lämpligast från ca 5 eller 10 till ca 30 vikt-%, baserat på kompositionens totalvikt. 9) h) i) 1) ["mikroemulsions-förkoncentrat" 514 303 31 När (l.l) ingår förekommer den lämpligen i ett förhål- lande mellan komponenterna (2) och (l.l) till 40, lämpligen ca 1:0,5 till 20, mera lämpligt ca l:0,75 till 10, t.ex. ca l:0,75 till 4 viktdelar [(2):- (1)]- av ca 1:0,5 När komponenterna (2) och (l.2) lämpligen i ett förhållande av ca l:0,075 till ca 22, lämpligen 1:0,l till 15, lämpligast ca 1:0,15 till 6 viktdelar, t.ex. ca 1:0,5 till 3 viktdelar [(2):(l.2)]. ingår förekommer de När komponenterna (3) ingår [inklusive både komponenter av typ (3.l) och (3.2.)], föreligger de i allmänhet i en mängd upp till ca 90 vikt-%, från ca 20 till ca 90 vikt-%, totalvikt. lämpligt är att komponenterna (3) ingår i en mängd från ca 20 eller 25 till ca 80 eller 90 vikt-%, baserat på ca 55 vikt-% när en komponent (l.l) används, eller från ca 40 t.ex. baserat på kompositionens Mera kompositionens totalvikt, t.ex. från ca 25 till till 75 vikt-% när en komponent (l.2) används.

När cyklosporin och komponent (3) [inklusive både kom- ponenter av typ (3.l.) och (3.2.)] ingår föreligger de i allmänhet i ett förhållande från ca 1:0,5 till 20, mera lämpligt till 20 viktdelar. Det är lämpligt att de ingår i ett förhållande av ca 1:1 till 10 viktdelar, t.ex. ca 1:1 till 5 viktdelar när en komponent (l.l) ingår eller ca 1:3 till 8 viktdelar när en komponent (l.2) (3)]- ingår. [cyklosporinz För kompositioner enligt definitionen under (A) och (B) och mikroemulsioner] kommer de relativa proportionerna av ingredienserna innefattande (1) den hydrofila fasen, (2) den lipofila fasen och (3) det ytaktiva medlet att variera med den föreliggande cyklosporin- koncentrationen. De varierar också i proportion till varand- ra.

Kompositioner enligt (A) kan sålunda definieras såsom 514 305 32 innefattande en cyklosporin tillsammans med (1) en hydrofil fas [t.ex. som definierats under (l.l) eller (l.2) ovan), (2) en lipofil fas [t.ex. som definierats under (2.1) eller (2.2) ovan] och ett ytaktivt medel (3.1) (3.2> cyklosporin:(l):(2):(3) är sådana att en mikroemulsion [t.ex. [t.ex. som definierats under eller ovan], varvid de relativa proportionerna av typen o/v] kan uppnås vid kontakt med vatten, t.ex. som tidigare angivits, i de relativa. proportionerna 1:1 vikt- delar [cyklosporin+(l)+(2)+(3):H2O] eller mer.

På liknande sätt iknande kompositioner enligt (B) defi- nieras som innefattande en cyklosporin tillsammans med kom- (1)f (2) 0Ch (3) relativa proportioner, t.ex. som angivits ovan, som krävs för ponenter enligt ovan och vatten i sådana att åstadkomma en mikroemulsion [t.ex. av typen o/v].

Kompositioner enligt (A) och (B) innefattar företrädes- vis från ca 2 till ca 30 vikt-%, mera föredraget från ca 5 till ca. 20 vikt-%, vikt-% cyklosporin, mest föredraget från ca 10 till ca 15 baserat på totalvikten av cyklosporinen plus komponenterna (1) + (2) + (3).

När (1) (A) eller (B) nierats ovan under innefattar Transcutol (2) och (3) företrädesvis i mängder från ca 15 till ca 85%, mera före- draget från ca 25 till ca 65% av (l.l), 40%, mera föredraget från ca 3 till ca 35%, mest föredraget från ca 3 till ca 30% av (2) och från ca 15 till ca 85%, mera föredraget från ca 25 till ca 55 eller 60% av (3), alla %-uppgifterna är viktbaserade på summan av (l.l) + (2) + i kompositionerna är såsom defi- (l.l), eller Glycofurol, föreligger komponenterna (1.1), exempelvis från ca 2 till ca varvid (3). Det är av särskilt intresse att använda Glycofurol.

När (1) i kompositionerna (A) eller (B) är l,2-propylen- glykol [(1.2) ovan] föreligger komponenterna (l.2.), (2) och (3) lämpligen i mängder från ca 3 till ca 35%, draget från ca 3 till ca 25% av (1,2), från ca 2 till ca 35%, mera föredraget från ca 3 till ca 30% av (2) och från ca 45 till ca 90%, mera föredraget från ca 50 till ca 90%, från ca 55 till ca 80% av (3), varvid alla %-uppgifter är (1.2) + (2) + (3). (3) i allmänhet både ett mera före- t.ex. viktbaserade på summan av Som tidigare angivits innefattar komponenten 514 303 33 ytaktivt medel och ett sam-ytaktivt medel när (1) är 1,2- propylenglykol. När ett sam-ytaktivt medel används är förhål- landet ytaktivt medel till sam-ytaktivt medel lämpligen upp till 50:l, företrädesvis upp till 20:1, mera föredraget upp till 15:l, t.ex. från 2 till 15:l viktdelar (ytaktivt me- delzsam-ytaktivt medel).

Bifogade Fig. I visar en trevägskurva för relativa koncentrationer av komponenterna (l.l) (t.ex. Glycofurol), (2) (t.ex. Miglyol 812) och (3) (t.ex. Cremophore RH40) i kompositioner enligt (A) och med en cyklosporinhalt av ca 10 vikt-% (t.ex. av Ciclosporin). Den relativa koncentrationen av komponenten (l.l) ökar från 0% utmed diagrammets vänstra kant till 100% i det undre högra hörnet, pilen “1.1". Koncentrationen av komponent (2) ökar från 0% i såsom markeras av diagrammets högra kant till 100% i det undre vänstra hörnet såsom markeras av pilen “2". En komposition som endast inne- håller 50% av (l.l) och 50% av (2) betecknas sålunda som mittpunkten på diagrammets baslinje. Den relativa koncentra- tionen av komponent (3) ökar från 0% vid diagrammets baslinje till 100% vid den övre spetsen, såsom markeras med pilen "3".

Linjerna inom diagrammet representerar steg om 10%, från 0% vid varje kant till 100% vid motstående spets.

För kompositioner enligt definitionen under (A) och (B) ligger de relativa proportionerna av komponenterna (l.l), (2) och (3) lämpligen i området A, som begränsas av linjen a i Fig. I. Mera lämpligt är att de relativa proportionerna av komponenterna (l.l), (2) och (3) ligger inom området B, som avgränsas av linjen b i Fig. I. Mikroemulsioner baserade på dessa egenskaper har befunnits ha störst stabilitet, t.ex. >24h/en medelpartikelstorlek Inindre än 1000Ä. enligt uppfinningen, och (3) Kompostioner som innehåller komponenterna (l.l), (2) i de relativa proportioner som angivits ovan med hänvisning till Fig. I, representerar följaktligen speciellt föredragna utföringsformer.

Bifogade Fig. II visar ett trevägsdiagram för de rela- tiva koncentrationerna av komponenterna (1.2), (2) t.ex.

Miglyol 812 och (3) i kompositioner enligt (A) och innehål- lande ca 10 vikt-% cyklosporin (t.ex. Ciclosporin). I detta 514 503 34 fall innefattar (3) en lämplig blandning av ytaktivt medel och sam-ytaktivt medel, t.ex. i ett förhållande av 1:1 vikt- delar, exempelvis innehållande ll viktdelar Cremophor RH40 och 1 'viktdel glycerolmonooleat. De relativa mängderna av komponenterna (l.2), (2) och (3) anges såsom för Fig. I med pilar “l.2", "2" resp. “3".

För kompositioner definierade under (A) och (B) ligger <1.2), <2) Och som avgränsas av linjen x i Fig. de relativa proportionerna av komponenterna (3) lämpligen i området X, II. Mera lämpligt är att de relativa proportionerna av kom- ponenterna (l.2), (2) och (3) ligger i området Y, som avgrän- sas av linjen y i Fig. II. Mest lämpligt är att de relativa (l.2), (2) och (3) inom området Z i Fig. II, som avgränsas av linjen 2, varvid proportionerna av komponenterna ligger mikroemulsioner baserade på proportioner inom områdena Y och Z har llO0Å resp. <200Å och en stabilitet t.ex. >24h. en medelpartikelstorlek av storleksordningen Kompositioner enligt (E) ovan kan dessutom innefatta ett förtjockningsmedel även om detta i allmänhet är mindre före- draget, såsom angivits tidigare. Lämpliga förtjockningsmedel inbegriper godtyckliga av de som ovan beskrivits under (4).

Mängden förtjockningsmedel kan variera t.ex. beroende på den erforderliga konsistensen hos slutprodukten, t.ex. beroende på om den skall ha förtjockad flytbar form, exempelvis för fyllning på kapslar eller liknande, eller vara tillräckligt elastisk för att vara formnings- eller gjutningsbar, t.ex. för användning vid tillverkning av tabletter eller liknande.

Mängden kommer givetvis att bero på karaktären hos det valda förtjockningsmedlet. I allmänhet kommer komponenten (4) att ingå i. en mängd upp till ca 25 vikt-%, baserat på komposi- tionens totalvikt, mera lämpligt i en mängd upp till ca 15 eller 20 vikt-%, t.ex. i en mängd från 0,5 eller 5 upp till eller 20 vikt-% baserat på kompositionens totalvikt.

Kompositioner i enlighet med (E) kan vidare innehålla ytterligare tillsatser eller ingredienser, t.ex. som beskri- vits tidigare med hänvisning till kompositionerna (A) och (c). mängd upp till ca 0,5 eller 1 vikt-%, baserat på kompositio- Speciellt kan de innehålla antioxidanter, t.ex. i en 514 303 nens totalvikt, och sötningsmedel eller aromämnen, t.ex. i en mängd upp till ca 2,5 eller 5 vikt-%, baserat på kompositio- nens totalvikt.

Kompositioner (E) i enlighet med definitionen (A) har befunnits ha speciellt fördelaktiga egenskaper vid oral administrering, exempelvis både vad det gäller konsistens och uppnâdd hög nivå av biotillgänglighet. Det har speciellt, och i motsats till andra galeniska system t.ex. som är kända inom tekniken, visat sig att sådana kompositioner är kompatibla med tensidmaterial, t.ex. gallsalter, som finns i magtarmka- nalen. De är sålunda fullt dispergerbara i vattenhaltiga system innehållande sådana naturliga tensider och är sålunda kapabla att in situ bilda mikroemulsionssystem, som är sta- bila och inte fälls eller på annat sätt bryter den fina partikelstrukturen. Funktionen hos sådan system vid oral administrering förblir oberoende av och/eller opåverkad av den relativa närvaron eller frånvaron av gallsalter vid någon speciell tid eller för någon given individ. Sådana komposi- tioner representerar följaktligen en speciellt föredragen utföringsform av uppfinningen. enlighet med (E) företrädesvis till enhetsdosform, Kompositioner i ovan kompounderas t.ex. genom att fyllas i oralt administrerbara kapselskal, t.ex. mjuk- eller hårdgela- tinkapslar eller genom tablettering eller andra formnings- processer. När kompositionerna (E) är i enhetsdosform inne- håller varje enhetsdos lämpligen mellan 5 eller 10 och ca 200 eller 25 och ca Enhetsdos- lämpliga för administ- mg cyklosporin, mera lämpligt mellan ca 15 150 mg, t.ex. 25, formerna i enlighet med uppfinningen, 50 eller 100 mg cyklosporin. rering 1, 2 eller 3 gånger dagligen upp till 5 gånger dag- ligen (t.ex. beroende på det speciella syftet med terapin, terapifasen, etc.) innefattar lämpligen t.ex. ca 50 mg eller ca 100 mg cyklosporin per enhetsdos.

Kompositioner i enlighet med (B) ovan för oral admini- strering kan framställas genom att man sätter kompositioner (A) eller (E) till vatten eller något annat vattenhaltigt system, t.ex. i enligt beskrivningen i. anslutning till ovan relativa proportioner (komposition:H20) enligt beskrivningen 514 3023 36 ovan, exempelvis en sötad eller smaksatt dryckesberedning.

Sådana kompositioner kan sålunda innefatta ett. godtyckligt system enligt vad som definierats ovan eller beskrivits i samband med kompositionerna (A) eller (E), plus tillräckligt med vatten för att bilda en mikroemulsion.

Kompositionerna enligt definitionen (D) ovan är spe- ciellt avsedda för oral administrering, även om användning av former lämpade för t.ex. topisk, inklusive dermal och topisk oftalmisk, parenteral eller rektal administrering liksom för intralesional injektion, också omfattas.

I fallet med kompositioner enligt definitionen under (D) kan cyklosporinen och den erforderliga komponenten (l.l) ingå i ett förhållande av ca 1:0,5 till 200, 1 o,s till løø, Än lämpligare är att de ingår i ett förhållande av ca 1:1 företrädesvis ca mera föredraget ca 1:0,5 till 50 viktdelar. till 10, mera föredraget 1:1 till 5, mest föredraget ca 1:1,5 till 2,5, ca l:l,6 eller 1:2 viktdelar (1-1)]. erforderliga komponenten (5) ingår lämpligen i ett förhållande av ca 1:3 till 200, före- trädesvis ca 1:3 till 100, viktdelar. Än mer lämpligt är att de föreligger i ett förhål- lande av ca 1:5 till 20, företrädesvis ca 1:5 till 10, mest l:6,0 till 6,5, 126,25 viktdelar [cyklosporin:(l.1)]. t.ex. [cyklosporin:- Cyklosporin och den mera föredraget ca 1:3 till 50 föredraget ca t.ex. ca Lämpliga kompositioner i enlighet med (D) bereds i enhetsdosform, vare sig det gäller oral administrering eller annan. Mängden cyklosporin i. sådana enhetsdosformer kommer givetvis att variera beroende på t.ex. det tillstånd som skall behandlas, önskade effekten. det avsedda administreringssättet och den I allmänhet innehåller dock enhetsdosformer i enlighet med (D) lämpligen från ca 2 till ca 200 mg cyklo- sporin per enhetsdos.

Lämpliga doseringsformer för oral administrering in- begriper t.ex. Föredragna vätskor, granulat och liknande. doseringsformer är dock enhetsdosformer, exempelvis tablet- terade eller kapslade former, eller' mjuk- gelatinkapslade former. speciellt hård- Enhetsdosformer för oral administrering i enlighet med 514 303 i i" 37 (D) innehåller lämpligen från ca 5 eller 10 till ca 200 mg, mera lämpligt från ca 15 eller 20 till ca 100 mg, t.ex. 25, 50 eller 100 mg cyklosporin per enhetsdos.

Kompositioner (D) har vidare fördelen att de är kapabla att bilda basen för kompositioner som uppvisar modifierade frisättningsegenskaper, exempelvis fördröjd frisättning av cyklosporin eller frisättning av cyklosporin under längre tidsperioder, t.ex. efter oral administrering. Sådana kom- positioner innefattar dessutom en komponent med förmåga att modifiera kompositionens frisättningsegenskaper med avseende på cyklosporinen. (4), ett förtjockningsmedel, (4.1) till (4.5) ovan.

När kompositioner (D) innefattar en komponent (4) före- Sådana komponenter inbegriper exempelvis t.ex. i enlighet med någon av ligger denna lämpligen i en mängd från ca 0,5 till 50 vikt-%, mera föredraget från ca 1. till 20 vikt-%, från ca 2 till 10 vikt-%, sporin + (1.1) + (4) + (5). mest föredraget baserat på totalvikten av cyklo- Som tidigare angivits ingår i kompositioner enligt (D) med fördel en eller flera stabilisatorer eller buffrande medel eller polyoxialkylenfria ytaktiva medel. Sådana stabi- lisatorer och/eller buffringsmedel ingår lämpligen i en mängd upp till 5 vikt-% eller, när citron- eller ättiksyra används, upp till 10 vikt-% baserat på vikten av cyklosporin + (1.1) + (5)- därav lämpligen från ca 5 till ca 50 vikt-%, mera föredraget När ett ytaktivt medel enligt ovan ingår är mängden från ca 10 till ca 25 vikt-% baserat på vikten av komponenten (5)- Kompositioner i enlighet med (D) innehåller också lämp- ligen ytterligare tillsatser, speciellt aromämnen, eller särskilt, antioxidanter. Lämpliga antioxidanter och mängderna därav är såsom tidigare beskrivits i samband med kompositio- nerna (E).

Kompositioner enligt (D) är också företrädesvis fria eller väsentligen fria från lägre särskilt eta- nol, och alkanoler, än 5%, från 0 till 1% av lägre alkanolkomponen- innehåller t.ex. mindre mera föredraget mindre än 2%, t.ex. ter, baserat på kompositionens totalvikt. 514 303 38 Kompositioner enligt definitionen under (A) till (C) ovan är också av speciellt intresse för topisk administre- ring. Följaktligen erbjuder föreliggande uppfinning i en ytterligare aspekt: F) Kompositioner enligt definitionen under något av (A) till (C) ovan för topisk, speciellt dermal applicering, dvs. i en form lämpad eller bekväm för topisk applice- ring.

När topisk administrering avses ingår cyklosporinen lämpligen i en mängd från ca 0,05, mera föredraget från ca 0,1, till ca 15 vikt-%, baserat på kompositionens totalvikt.

Mera föredraget är att cyklosporinen ingår i en mängd från ca 0,1 till ca 10 vikt-%.

I fallet med kompositioner (F), enligt (A) (B), komponenterna (1), (2) och (3) att vara som tidigare beskri- vilka är kompositioner eller kommer de relativa proportionerna av vits för sådana kompositioner, t.ex. med hänvisning till Fig.

I och II.

Kompositioner (F) i enlighet med (C) kan å andra sidan anta godtycklig lämplig form, t.ex. omfatta lösningar, sus- pensioner, dispersioner och vanliga emulsioner. Komponenten (l.l) kan lämpligen ingå i sådana kompositioner i en mängd från ca 1 till ca 70%, företrädesvis från ca 5 till ca 50%, mera föredraget från ca 7 till ca 25 vikt-%, kompositionens totalvikt.

Kompositioner (F) baserat på innehåller lämpligen en eller flera bärare eller spädningsmedel och/eller andra ingredienser, som bildar ett bärarsystem, t.ex. förtjockningsmedel, emulger- medel, konserveringsmedel, fuktighetsmedel, färgämnen osv.

Kompositioner (F) kan ha varje form lämpad för topisk applicering, t.ex. flytbar, applicering på hudytan, exempelvis vara t.ex. ha flytande eller halvflytande form, ha pul- verform eller vara i form av en topiskt applicerbar spray.

Exempel på lämpliga flytbara former inbegriper t.ex. geler, däribland olja-i-vatten-emulsioner och vatten-i-olja-emul- sioner eller mikroemulsioner, krämer, pastor och salvor och 514 303 39 liknande, liksom lotioner och tinkturer etc. Sådana komposi- tioner inbegriper även t.ex. kataplasma och (gröt)omslag liksom trandsdermala lappsystem.

Valet av sådana excipienter för framställningen av beredningar kommer givetvis att bestämmas av den önskade beredningstypen och det speciella tillstånd som skall be- tillståndets status, skall behandlas, hudtillståndet och den önskade effekten. Sålunda behandlas kronisk psoriasisplack lämpligen med hydrofoba, fett- handlas, område som t.ex. baserade kompositioner, exempelvis kompositioner i. enlighet med uppfinningen innehållande en petrolatumbaserad salva eller kräm som bärarmedium. Kompositioner för användning vid behandling av sjukdomstillstånd involverande inflammatoriska processer i akut fas behandlas däremot lämpligen xned mera hydrofila kompositioner, t.ex. kompositioner i enlighet med uppfinningen i form av en olja-i-vatten-emulsion eller gel. Även om kompositioner (F) kan innehålla t.ex. lägre alkano- ler, exempelvis etanol, exempelvis som spädningsmedel eller spädningsmedelkomponent, bör man undvika dessa, t.ex. när ömtålig hud skall behandlas Föredragna kompositioner (F) är såsom är fallet vid psoriasis. sålunda alkanolfria eller mindre än 5 huvudsakligen innehåller alkanolfria, t.ex. vikt-%, mera föredraget mindre än 2 vikt-%, t.ex. från ca 0 till l vikt-% alkanolkomponent, speciellt etanol.

Särskilt föredragna kompositioner (F) är kompositioner i enlighet med (A), (B) eller (C), farmaceutiskt godtagbart som dessutom innefattar: (6) ett (ytterligare) spädningsmedel (l.l.).

Nämnda kompositioner antar företrädesvis formen av en vatten- eller bärare, som inte är blandbar med komponenten fri eller väsentligen vattenfri emulsion, dvs. innehållande mindre än 10%, företrädesvis mindre än 5%, mest föredraget mindre än 1% vatten. Sådana emulsioner inbegriper både emul- (l.l.) i (6) De innefattar företrädesvis en sioner innehållande komponent och emulsioner innehållande (6) i (l.1.). emulsion av (l.l,) i (6).

Lämpliga komponenter (6) innefattar exempelvis: raffinerat 6.1. Fasta kolväten, exempelvis vaseliner, t.ex. 514 303 40 vaselin eller Vaselinéâ, cerisin och fasta paraffiner, liksom vaxer inklusive animaliska, vegetabiliska och syntetiska vaxer som t.ex. spermaceti-, karnauba- och bivax; 6.2. Flytande kolväten, t.ex. flytande paraffiner och fett- syraestrar såsom isopropylmyristat och cetylpalmitat; silikonoljor och 6.3. Icke-flyktiga inklusive pastor, och silikon-polyalkylenoxid-sam-polymerer [jfr.r silikoner Fiedler loc. cit. sid. 1109 och lll0], exempelvis sådana kända och kommersiellt tillgängliga under varunamnet Piroethicon.

Komponenterna (6) ingår lämpligen i kompositioner (F) i en mängd upp till ca 80 vikt-%, t.ex. från ca 5 till ca 70 vikt-%, företrädesvis från ca 25 till ca 60 vikt-%, baserat på kompositionens totalvikt.

Genom användning av enskilda ingredienser (6) eller blandningar därav kan man få emulsioner i flytande eller halvfast form, beroende på t.ex. de önskade kraven för topisk applicering.

Kompositioner (F) innehåller också lämpligen något ytaktivt medel. Lämpliga ytaktiva medel innefattar speciellt lipofila ytaktiva medel, däribland de som listats ovan under (3.2.1.> till (3.2.7.), av ca 5-7. Exempel på särskilt användbara ytaktiva medel i speciellt ytaktiva medel med ett HLB samband med kompositionerna (F) inbegriper exempelvis ytak- tiva medel beskrivna under (3.l.2.) och (3.2.3.) ovan liksom glycerolmonostearat, propylenglykolmonostearat, dietylen- glykolmonostearat och glycerolricinoleat.

Ytaktiva medel enligt ovan ingår lämpligen i komposi~ tionen (F) i en mängd upp till ca 60%, t.ex. från ca 2 till ca 50%, företrädesvis från ca 10 till ca 40 vikt-% baserat på kompositionens totalvikt.

Kompositioner (F) kan vidare innefatta ett eller flera konsistensförbättrande mikrokristallina medel, exempelvis vaxer, vegetabiliska oljor såsom olivoljor, majsoljor och 514 303 41 fröoljor, och vegetabiliska oljederivat inklusive hydrerade vegetabiliska oljor och partiella glycerider av vegetabiliska oljor, t.ex. i en mängd från ca 0,1 till ca 10 vikt-%, före- trädesvis från ca 1 till ca 5 vikt-%, baserat på kompositio- nens totalvikt.

Kompositionerna (F) innehåller också lämpligen: - en antioxidant, t.ex. någon av de antioxidanter som tidigare beskrivits i samband med kompositionerna (A), exempelvis i en mängd från ca 0,01 till ca 0,5 vikt-%, baserat på kompositionens totalvikt; - något antibakteriellt medel, t.ex. bensylalkohol, metyl- eller propylparaben, bensalkoniumklorid, bensoesyra, sorbinsyra eller klorbutanol, exempelvis i en mängd från ca 0,05 till ca 2 vikt-%, totalvikt; baserat på kompositionens - en stabilisator såsonx mikrokristallin stärkelse, nat- rium-EDTA eller magnesiumsulfat, exempelvis i en mängd från ca 0,1 till ca 10 vikt-%, baserat på kompositionens totalvikt; och/eller - en hudpenetreringsförstärkare, exempelvis en C12-24- mono- eller polyomättad fettsyra eller -alkohol (t.ex. vaccen-, cisvaccen-, linolein-, linolen-, elaidin-, olein-, petroselin-, erusin- eller nervoninsyra eller någon av deras motsvarande alkoholer, speciellt olein- eller oleylalkohol), tan-2-on, syra- eller 1-dodecylazacyklohep- även känd som Azone (jfr. Fiedler loc. cit. sid. 190), t.ex. i en mängd från ca 1 till ca 20 vikt-%, lämpligen från ca 3 till ca 15 vikt-% baserat på kom- positionens totalvikt.

Utöver det tillhandahåller uppfinning även ett förfarande för framställning av en far- föregående föreliggande maceutisk komposition enligt definitionen ovan, t.ex. såsom definierats under endera av (A) till (F) ovan, vilket för- 514 303 42 farande innefattar att man bringar de enskilda komponenterna till intim blandning och vid behov kompounderar den erhållna kompositionen till enhetsdosform, exempelvis fyller nämnda komposition på gelatinkapslar, t.ex. mjuk- eller hårdgelatin- kapslar.

I en mera speciell utföringsform tillhandahåller uppfin- ningen ett förfarande för framställning av en komposition enligt definitionen under endera av (A) till (D) ovan, vilket förfarande innefattar att man bringar en cyklosporin, t.ex. till (l.l) enligt definitionen ovan för att ge en komposition enligt under (C) enligt definitionen ovan för att ge en komposition såsom (D), (1-2) varvid nämnda ingredienser, valfritt när Ciclosporin, intim blandning med en komponent definitionen och, eventuellt, en komponent (5) definierats under eller med en komponent enligt definitionen ovan, (l.l) (1.2) (2) och en komponent (3) enligt definitionen ovan, varvid de en komponent används eller med nödvändighet när en komponent används, vidare kombineras med en komponent relativa proportionerna av komponenterna (l.l) eller (l.2), (2) och (3) väljs på sådant sätt, att man får en komposition enligt definitionen under (A) och vidare, vid behov, för den erhållna kompositionen (A) i kontakt med vatten så att man får en komposition enligt definitionen under (B) och vid behov kompounderar en erhållen komposition (A), (C) eller (D) till enhetsdosform, t.ex. formen av mjuk- eller hårdgelatin- kapslar.

I en specifik utföringsform av föreliggande uppfinning tillhandahålles ett förfarande för framställning av en kom- vilket förfa- rande innefattar att man intimt blandar en cyklosporin, t.ex. position enligt definitionen under (A) ovan, Ciclosporin, med en komponent (l.l) eller (1.2) enligt defi- nitionen ovan med en komponent (2) och en komponent (3) enligt definitionen ovan, varvid de relativa proportionerna (l.l) (l.2), (2) och (3) förhållande till mängden använd cyklosporin så att man får av komponenterna eller väljs i ett "mikroemulsions-förkoncentrat", förmåga att vid tillsats till vatten, t.ex. i ett förhållande viktdelar t.ex. en komposition med av minst 1:1 (komposition:H2O) ger ett system 514 303 43 < f . 1 . . innefattande en dispers fas eller partikelfas, i vilken de enskilda partiklarna har en storlek mindre än ZOOOÅ, företrä- desvis från ca 100 till ca IOOOÄ.

Den i samband med kompositionerna enligt uppfinningen föredragna cyklosporinen är Ciclosporin. En annan föredragen cyklosporin, på vilken läran enligt föreliggande uppfinning är tillämplig, är [Nva]2-Ciclosporin, även känd som cyklo- sporin G.

De följande exemplen illustreras kompositioner enligt föreliggande uppfinning. Exemplen 1, 2, 4, 5 och 7 illustre- rar framställning av kompositioner i orala enhetsdosformer, för att förhindra transplantat- sjukdomar, lämpliga att använda t.ex. avstötning eller för behandling av autoimmuna t.ex. någon av de autoimmuna sjukdomar eller tillstånd som tidigare beskrivits, vid administrering av från 1 till 5 enhetsdoser per dag. Exemplen 3 och 6 illustrerar framställ- ning av kompositioner för topisk applicering, lämpliga för behandling av t.ex. atopisk eller kontaktdermatit, psoriasis eller håravfall, let, vid applicering på det önskade terapistäl- t.ex. dermatitidisk reaktion eller psoriatisk lesion eller på huvudsvålen, t-êX- GH, med regelbundna intervall, två eller tre gånger dagligen.

Exemplen beskrivs med speciell hänvisning till Ciclo- dock erhållas med lämpliga sporin. Ekvivalenta kompositioner kan andra cyklosporiner. användning av godtyckliga Speciellt kan ekvivalent kompositioner i alla fall erhållas vid utbyte av Ciclosporin mot [Nva]2-Ciclosporin i samma mängd som indicerats för Ciclosporin. 514 303 44 EXEMPEL l Framställning av orala doseringsformer: typ “mikroemulsions- förkoncentrat“: Månen 1.1. KOMPONENT (mg/kapsel) Cyklosporin (t.ex. Ciclosporin) 50,0 (l.l) Glycofurol 75 180,0 (2.l) Miglyol 812 90,0 (3.l.l) Cremophor RH 40 1§QLQ TOTALT 500,0 Cyklosporinen löses i (2.l) och (3.l.l) ningen, åter med omrörning. Den erhållna blandningen fylls på (l.l) med omrörning vid rumstem~ peratur och sätts till den erhållna lös~ hårdgelatinkapslar storlek 1 och försluts med användning av Quali-Seal-teknik.

Följande kompositioner kan framställas på analogt sätt för fyllning på hárdgelatinkapslar av storlek 1 eller 2: 1.2. KOMPQNENT MÄNGD (mg/kapsel) Cyklosporin (t.ex. Ciclosporin) 50,0 (l.l) Glycofurol 75 180,0 (2.l) Miglyol 812 78,0 (3.l.l) Cremophor RH 40 192,0 TOTALT 500,0 1.3. KOMPONENT MÄNGD (mg/kapsel) Cyklosporin (t.ex. Ciclosporin) 50,0 (l.l) Glycofurol 75 200,0 (2.l) Miglyol 812 60,0 (3.l.l) Nikkol HCO-40 120,0 Etanol* 19,0 Askorbylpalmitat** 1,0 TOTALT 450,0 * samlösningsmedel (hydrofil fas) ** Antioxidant 1. 1. 1. 1. 4. . 6. 7. 514 305 KOMPONENT Cyklosporin (t.ex. (1) Glycofurol 75 (2.l) Miglyol 812 (3.l.7) Lecitin KOMPONENT Cyklosporin (t.ex. (l.1) Glycofurol 75 (l.2) Propylenglykol (2.l) Myritol 318 (3.l.l) Cremophor RH 40 BHA* * Antioxidant KOMPONENT Cyklosporin (t.ex. (l.2) 1,2-Propylenglykol (2.l) Miglyol 812 (3.l.l) Cremophor RH 40 (3.2.5) Glycerolmonooleat* KOMPONENT Cyklosporin (t.ex. (l.2) 1,2-Propylenglykøl (2.l) Miglyol 812 (3.l.l) Cremophor RH 40 (3.2.5) Glycerolmonooleat* 45 Ciclosporin) TOTALT Ciclosporin) TOTALT Ciclosporin) TOTALT Ciclosporin) TOTALT MÄNGD (mg/kapsel) 50,0 100,0 75,0 75,0 300,0 MÄNGD (mg/kapsel) 100,0 260,0 50,0 100,0 340,0 ,0 855,0 MÄNGD (mg/kapsel) 50,0 68,0 68,0 250,0 24,0 460,0 MÄNGD (mg/kapsel) 50,0 68,0 24,0 250,0 68,0 460,0 514 503 46 1.8. KoMPoNENT MÄNGD (mg/kapsel) Cyklosporin (t.ex. Ciclosporin) 100,0 (1.2) 1,2-Propylenglykol 75,0 (2.l) Miglyol 812 25,0 (3.l.l) Cremophor RH 40 150,0 (3.2.5) Glycerolmonooleat* 152,2 TOTALT 500,0 1.9. KoMPoNENT MÄNGD (mg/kapsel) Cyklosporin (t.ex. Ciclosporin) 50,0 (l.2) 1,2-Propylenglykol 200,0 (2.l) Miglyol 812 50,0 (3.l.l) Cremophor RH 40 150,0 (3.2.7) Generol 122 E16* _§QLQ TOTALT 500,0 1.10 KoMPoNENT MÄNGD (mg/kapsel) Cyklosporin (t.ex. Ciclosporin) 50,0 (l.2) 1,2-Propylenglykol 75,0 (2.l) Miglyol 812 75,0 (3.l.l) Cremophor RH 40 250,0 (3.2.7) Generol 122 E25* _§Q¿Q TOTALT 500,0 *Sam-ytaktivt medel Kompositionerna 1.1, 1.2, 1.6 och 1.7 är speciellt föredragna. Kompositioner ekvivalenta med 1.1 till 1.5 kan i alla fallen framställas genom utbyte av Glycofurol-komponen- ten mot Transcutol i samma eller ekvivalent mängd.

Kompositioner ekvivalenta med 1.1 till 1.5 kan framstäl- las med utbyte av 50 mg cyklosporin mot 15, 20 eller 100 mg cyklosporin (t.ex. av de Ciclosporin), varvid mängderna övriga komponenterna för varje komposition är såsom angivits.

EXEMPEL 2 Framställning av orala doseringsformer: typ förtjockat 'mik- 2. 1. 514 303 roemulsions-förkoncentrat': KOMPONENT (l.l) (2.1) (3.l.l) (4.2) Ciclosporin och 47 Cyklosporin (t.ex. Ciclosporin) Glycofurol 75 Miglyol 812 Cremophor RH 40 Methocel K100 TOTALT (l.l) till (3.l.l.) MÄNGD (mg/kapsel) 50,0 180,0 90,0 180,0 0 100, 600,0 kombineras som i Exempel 1 och den erhållna blandningen blandas homogent med (4.2). Produkten fylls på hårdgelatinskapslar av storlek 2. 2. 2. 2. 3.

Följande kompositioner kan fås på analogt sätt: KOMPONENT (l.l) Glycofurol 75 (2.1) Miglyol 812 (3.l.l) Cremophor RH 40 (4.6) Aerosil 200 (4.2) Methocel K100 KOMPONENT Cyklosporin (t.ex. (l.l) Glycofurol 75 (2.1) Myritol 318 (3.l.l) Nikkol HCO-60 (4.2) Klucel EF Cyklosporin (t.ex.

Ciclosporin) TOTALT Ciclosporin) TOTALT MÄNGD (mg/kapsel) 50,0 180,0 90,0 180,0 9,0 100,0 609,0 MÄNGD (mg/kapsel) 100,0 210,0 90,0 170,0 ,0 600,0 Kompositioner ekvivalenta med 2.1 till 2.3 kan framstäl- las genom utbyte av Glycofurol-komponenten mot Transcutol i samma eller ekvivalenta mängder. lO 514 303 48 EXEMPEL 3 Framställning av topiskt applicerbara former: typ "mikro~ emulsions-förkoncentrat“: KOMPONENT VIKT-% Cyklosporin (t.ex. Ciclosporin) 0,1 (l.l) Glycofurol 75 50,0 (2.1) Miglyol 812 16,6 (3.l.l) Cremophor RH 40 33,3 Ovanstående komposition framställes analogt med Exempel 1. Man får en ekvivalent komposition vid utbyte av Glyco- furol-komponenten mot Transcutol. Kompositionen kan göras krämbaserad, gel-baserad eller liknande genom kombination med t.ex. hydrokolloid förtjocknings- ytterligare tillsatser, medel, paraffiner etc., såsom tidigare beskrivits.

EXEMPEL 4 Framställning av orala doseringsformer: typ reguljära emul- sionsför-koncentrat: 4.1. KoMPoNENT MÄNGD (mg/kapsel) Cyklosporin (t.ex. Ciclosporin) 100,0 (1.1) Transcutol 154,0 (3.l.l) Cremophor RH 40 146,0 (3.2.l) Labrafil M 1944 cs 50,0 TOTALT 450,0 Cyklosporin löses i (l.1) med omrörning vid rumstempera- (3.l.l) och (3.2.l) sätts till den erhållna lös- ningen, åter med omrörning. Den erhållna blandningen fylls på tur och hårdgelatinkapslar storlek 1 och försluts med användning av Quali-Seal-teknik.

Följande kompositioner kan framställas på analogt sätt för fyllning på hårdgelatinkapslar av storlek l eller 2 allt efter vad som är lämpligt. 514 305 49 4.2. KOMPONENT Cyklosporin (t.ex. Ciclosporin) (l.l) Transcutol ' (3.l.1) Cremophor RH 40 (3.2.l) Labrafil M 2130 CS TOTALT 4.3. KOMPONENT Cyklosporin (t.ex. Ciclosporin) (l.l) Glycofurol 75 (3.1.1) Nikkol Hco-40 TOTALT 4.4. KOMPONENT Cyklosporin (t.ex. Ciclosporin) (l.l) Transcutol (3.1.l) Cremophor RH 40 (3.2.l) Labrafil M 1944 TOTALT MÄNGD (mg/kapsel) 50,0 80,0 75,0 ,0 230,0 MÄNGD (mg/kapsel) 100,0 150,0 200,0 450,0 MÄNGD (mg/kapsel) 50,0 100,0 94,0 31,0 275,0 Ekvivalenta kompositioner kan framställas genom att man byter Lu: Transcutol i 4.1, ekvivalent mängd Glycofurol, samma eller ekvivalent mängd Transcutol.

EXEMPEL 5 4.2 eller 4.4 mot samma eller eller Glycofurolen i. 4.3 mot Framställning av orala doseringsformer: typ förtjockat emul- sionsför-koncentrat: » 5.1. KOMPONENT Cyklosporin (t.ex. Ciclosporin) (l.l) Transcutol (3.l.1) Cremophor RH 40 (3.2.l) Labrafil M 1944 CS (4.l) Eudragit E TOTALT MÄNGD (mg/kapsel) 50,0 80,0 75,0 ,0 50,0 280,0 514 303 50 (3.l.l), (3.2.1) och (4.l) kombineras med och löses i (l.l) med omrörning och lätt värmning. Cyklosporin tillsätts under lätt värmning och fortsatt omrörning och produkten fylls på hårdgelatinkapslar storlek 2 och försluts.

Följande kompositioner kan framställas på analogt sätt för fyllning på hårdgelatinkapslar av storlek 1 eller 2 allt efter vad som är lämpligt: . 2 . KoMPoNENT MÄNGD (mg/kapsel) Cyklosporin (t.ex. Ciclosporin) 100,0 (l.1) Transcutol 180,0 (3.1.4) Pluronic F68 140,0 (3.1.6) Natriumlaurylsulfat 5,0 (4.2) Natriumkarboximetylcellulosa _2§¿Q TOTALT 350,0 . 3 . KoMPoNI-:NT MÄNGD (mg/kapsel) Cyklosporin (t.ex. Ciclosporin) 50,0 (1,1) Transcutol 163,0 (3.l.l) Cremophor RH 40 100,0 (3.2.l) Labrafil M 1944 CS 35,0 (4.3) Kollidon 30 72,0 TOTALT 420,0 Ekvivalenta kompositioner kan framställas genom att man byter Transcutol-komponenten mot Glycofurol i samma eller ekvivalent mängd.

EXEMPEL 6 Framställning av topiska doseringsformer: emulsionstyp Följande framställs genom intim blandning av de angivna ingredienserna i analogi med Exemplen 2 och 5 ovan för att bilda salvberedningar lämpliga för topisk applicering: 514 303 51 KOMPONENT Cyklosporin (t.ex. Ciclosporin) (l.l) (3.1.1) (3.2.1) (3.2.5) (6.2) Transcutol Cremophor RH 40 Labrafil M 213 Glycerolmonostearat Vit petrolatum KOMPONENT Cyklosporin (t.ex. Ciclosporin) (1.1) (3.2.5) (6-1) (6.1) Glycofurol Glycerolmonostearat Mineralolja Vit petrolatum EXEMPEL 7 Framställning av orala doseringsformer: typ sockerester 7. 1.

INGREDIENS Cyklosporin (t.ex. Ciclosporin) (l.1) Glycofurol (5) Sackarosmonolaurat L-1695* TOTALT INGREDIENS Cyklosporin (t.ex. Ciclosporin) (l.1) Transcutol (5) Sackarosmonolaurat L-1695* ' TOTALT INGREDIENS Cyklosporin (t.ex. Ciclosporin) (l.1) Glycofurol (5) Sackarosmonolaurat L-1695* (4.2) Klucel LF TOTALT VIKT-% 0,1 ,0 ,0 ,0 ,0 54,9 VIKT-% 0,1 ,0 8,0 39,0 37,9 MÄNGD (mg/kapsel) 50,0 100,0 312,5 462,0 MÄNGD (mg/kapsel) 50,0 80,0 312,5 442,5 MÄNGD (mg/kapsel) 50,0 100,0 312,5 50,0 512,5 514 305 52 (* Produkt kommersiellt tillgänglig från Mitsubishi-Kasei Tokyo 104, HLB-värde = minst 12,3: laurylesterrest-renhet = 35OC= Food Corp., Japan: minst 95%: smp = ca sönderdelning vid ca 235°C: ytspänning hos 0,1 vikt-% vattenlösning = ca 72,0 dyn/cm vid 25°C) Kompositionen enligt Exempel 7.1 framställs genom att man löser cyklosporin och (5) i komponent (l.l) med omrörning och värmning över ett oljebad vid l0O°C. Kompositionerna enligt Exemplen 7.2 och 7.3 framställs på analogt sätt.

De erhållna kompositionerna fylls under värmning på hårdgelatinkapslar storlek l (komposition 7.1 och 7.2) eller 0 (komposition 7.3).

Användbarheten hos kompositionerna enligt uppfinningen kan påvisas vid djurförsök och kliniska försök, exempelvis utförda enligt följande: BIOTILLGÃNGLIGHETSSTUDIER. PÅ HUND FÖR KOMPOSITIONER ENLIGT UPPFINNINGEN a) Testade kompositioner KOMPOSITION I KOMPOSITION II KOMPOSITION III KOMPOSITION IV KOMPOSITION V KOMPOSITION VI KOMPOSITION VII enligt exempel enligt exempel enligt exempel enligt exempel enligt exempel enligt exempel UI .s- N N w |-' r-I . . . . . . . u) »à- N H Ow N H enligt exempel b) Testmetod ll-13 kg) används. Djuren får ingen föda l8h före administreringen Grupper om 8 beaglehundar (hanar, ca men ges fri tillgång till vatten administreringen. admi- nistreras genom sond, följt av 20 ml O,9% NaCl-lösning.

Djuren får fri tillgång till föda och vatten 3h efter av testkompositionen, fram till Testkompositionerna administreringen av testföreningen. 40 514 303 53 2 ml blodprov (eller 5 ml för blankproven) tas från Vena saphena och uppsamlas i 5 ml plaströr innehållande EDTA -15 min. (blank), 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 och 24h efter administreringen. Blodproven för- min., och 1, varas vid -18°C i väntan på undersökning.

Blodproven analyseras med RIA. Ytorna under kurvor med läkemedelskoncentration i blodet mot tiden beräknas enligt trapezoidalregeln. Variansanalys utförs beträf- fande AUC, yta under kurvan, Cmax (maximikoncentration) och Tmax (tid för maximum). c) Resultat Beräknade medelvärden för' AUC (i ng h/ml“1) och Cmax (i ng/ml"1) från typiska- testkörningar visas i följande tabell, tillsammans med beräknad variation i svaret mellan testdjur som får samma komposition (CV).

KOMPOSITION AUC CV (%) Cmax CV% (0-24h) I 2969 46,1 655 42,4 II 3315 35,9 606 29,0 III 3392 33,0 623 25,0 IV 4010 35,1 756 30,0 V 2769 27,8 469 21,7 VI 2375 40,3 518 29,2 VII 2329 23,1 470 36,1 Som man kan se i tabellen ovan uppvisar kompositioner enligt uppfinningen hög biotillgänglighet (AUC och Cmax) och samtidigt relativt liten variation i patientsvaret både för vändning av andra kompositioner enligt Exemplen 1, 2, AUC och Cmax.

Jämförbara fördelaktiga resultat kan erhållas med an- 4, 5 och 7, speciellt kompositionerna enligt Exempel 1.

De fördelaktiga egenskaperna hos kompositionerna enligt l5 514 305 54 uppfinningen vid oral administrering kan också påvisas vid kliniska försök, t.ex. utförda enligt följande: Försökspersonerna är frivilliga vuxna, t.ex. yrkesutbil- dade män från 30 till 55 år. ligen 12 personer.

Försöksgrupperna omfattar lämp- Följande kriterier tillämpades för 1nedtagning/uteslut- ning för försöken: normalt EKG; frekvens; kroppsvikt = 50-95 kg. kliniskt som kan Medtagning: normalt blodtryck och normal hjärt- Uteslutning: interkurrent medicinskt tillstånd läkemedlets distribution, metabolism, utsöndring eller säkerhet; symptom signifikant tänkas påverka absorption, på signifikant klinisk sjukdom under tvåveckorsperioden före försöket; kliniskt relevanta onormala laboratorievärden eller EKG; behov av samtidig medicinering under hela försökstiden; administrering av något läkemedel känt för att ha väldefinie- rad potentiell toxicitet mot något av de viktigaste organsys- temen de senaste 3 månaderna; administrering av något för- söksläkemedel inom 6 veckor före försökets början; en his- toria med missbruk av läkemedel eller alkohol; förlust av 500 ml blod eller mera 3-månadersperioden; under den senaste ogynnsam reaktion på läkemedel eller överkänslighet; aller- gisk sjukdomshistoria som kräver läkemedelsterapi; Hep-B/HIV- positiv.

Fullständig läkarundersökning' utförs och EKG tas före och efter försöket. Följande parametrar utvärderas inom l månad före och efter försöket: Blod: erytrocytsedimentering, räkning av röda blodkroppar, hemoglobin, hematokrit, räkning av vita blodkroppar, ut- stryksprov, blodplätträkning och glukos under fasta.

Serum/plasma: kolesterol, totalprotein och elektrofores, triglycerider, Na+, K+, Fe++, Ca++, Cl' kreatinin, karbamid, urinsyra, SGOT, SGPT, -GT, alkalisk fosfatas, total bili- rubin, a-amylas; Urin: pH, mikroalbumin, glukos, erytrocyter, ketonkroppar, sediment.

Kreatinin clearance bestäms även 1 månad före försökets början. 514 303 55 Var och en av försökspersonerna får testkompositioner i slumpmässig följd. Kompositionerna administreras oralt, en gång till en total dos av 150 mg cyklosporin, t.ex. Ciclo- sporin, och minst 14 dagar får gå mellan varje administre- ring.

Administrering utförs morgonen efter en l0h fasta över natten med endast vatten tillåtet. Bara koffeinfria drycker tillåts under 24h efter administreringen. Försökspersonerna får inte röka under l2h efter administreringen. Försöksper- sonerna får en standardiserad lunch 4h efter administre- ringen.

Blodprov (2 ml) tas lh före administreringen och efter administreringen vid 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 9, 12, 14, 24, 28 och 32n. För bestämning av kreatinin tas 2 ml blodprov omedelbart före administreringen och 12, cyklosporinbestämning 48h efter administreringen. Prover för EDTA-belagda poly- vid varje tidpunkt och djupfryses 24 resp. uppsamlas i två styrenrör (1 lnl vardera) vid -20°C efter försiktig omrörning. Cyklosporin testas i helblod med användning av RIA med specifik och/eller ospeci- fik MAB-assay - detekteringsgränsen är i båda fallen ca 10 ng/ml.

Vid ett sådant försök jämförs KOMPOSITION I ovan enligt uppfinningen (i form av hårdgelatinkapslar) med KOMPOSITION X.

KOMPOSITION x [JÄMFÖRANDE (KÄND) KOMPOSITION] Enhetsdosform (mjukgelatinkapsel) innehållande Ciclosporin... . . . . . . . . ..5O mg Labrafil . . . . . . . . . . . . . ..15O mg Etanol . . . . . . . . . . . . . . . . ..5O mg Majsolja . . . . . . . . . . . . . ..2l3 mg Totalt 463 mg/dos.

(E Sandimmun oral, drinklösning) Vid ett på detta sätt utfört försök registreras en 514 303 56 biotillgänglighetsnivå. på l49,0% jämförelse med KOMPOSITION X (för vilken den uppnådda bio- tillgängligheten till 100%). AUC-värden (0-32h. ng. h/ml) och Cmax-värden (ng/ml) för KOMPOSITION I är 2992 (1621) resp. 882 (118) jämfört med 2137 (1606) och 515 (il80) för KOMPOSITION X.

Bifogade Figurer III och (148) för KOMPOSITION I i sätts IV är överlagrade grafiska representationer från ett sådant försök med Ciclosporin- koncentrationerna i helblod registrerade för alla 12 försöks- patienterna efter en oral administrering' av KOMPOSITION I III) 0Ch KOMPOSITION X IV), mängd som ger en Ciclosporindosering på 150 mg, bestämd med (Fig. (Fig. vart och ett i en specifik monoklonal RIA. Blodkoncentrationen (i ~ng/ml) är registrerad vertikalt och tiden (i h) horisontellt.

En jämförelse mellan Figurerna III och IV visar klart den markanta minskningen av variationen i svaret hos en och samma försöksperson vad gäller registrerade biotillgänglig- vid administrering av KOMPOSITION I jämfört KOMPOSITION X. Den bestämda [(standardavvikelse/medelvärde) >< 100] KOMPOSITION X är 35% jämfört med ett värde på endast 20% för KOMPOSITION I. hetsparametrar, med variationskoefficienten beträffande Cmax för Samma eller liknande resultat kan uppnås efter oral administrering av andra kompositioner enligt uppfinningen, t.eX. såsom beskrivits här i exemplen, speciellt kompositio- nerna enligt Exempel l.

IN VIVO TESTNING FÖR TOPISKA FORMER TEST AV ALLERGISK KONTAKTDERMATIT PÅ MARSVIN Marsvin hannar, 400-500 g) sensiteras genom 0,5% DNFB i aceton/olivolja (4:l) på markerade områden av den rakade, vänstra och högra flanken.

(Hartley, applicering av 50 pl, Denna andra "challenge" exponering inducerar en allergisk inflammation som leder till rodnad och cellulär infiltration (förtjockning) av huden. Testkompositionen (t.ex. i enlighet med Exempel 3.6.1 eller 6.2 ovan) i en mängd från 200-250 mg appliceras med en spatel på det DNFB-behandlade området på 514 303 57 den högra flanken. Den vänstra flanken behandlas på samma sätt med placebo som kontroll. Appliceringen av testkomposi- tion/placebo utförs 5x med intervall av 20 min., 8h, 24h, 32h och 48h efter stället bestäms före varje applicering och åter 8h efter den "challenge". Hudtjockleken vid applicerings- sista appliceringen genom att man lyfter huden till ett veck och mäter tjockleken på detta. Graden av rodnad eller inflam- mation uppskattas även visuellt på en skala från O till 4. effektivitet då det gäller att förhindra inflammatoriskt svar bestäms genom jämförelse med resultat Testberedningens registrerade för placebobehandlade flanker.

Vid den minskning av hudförtjockningen jämfört med placebo efter den ovannämnda testmetoden uppnås en betydande första appliceringen av testkompositionen, t.ex. enligt Exemplen 3.6.1 eller 6.2, och fortsatt under behandlingen till försökets slut.

Följande resultat registreras för kompositionen enligt Exempel 3: TID EFTER “CHALLENGE" (H) 8 24 32 48 56 % HÄMNING Av HUDTJOCK- se 68 76 75 73 LEK/Us PLAcEBoKoNTRoLL

Claims (9)

O! 10 20 30 514 305 58 PATENTKRAV

1. l. Farmaceutisk komposition for oral administrering och som innehåller en cyklosporin som aktiv ingrediens, kännetecknad av att komposítionen är ett mikroemulsions-forkoncentrat och innefattar: 1) en hydrofil komponent; 2) en lipofil komponent och 3) ett ytaktivt medel vari de relativa proportionerna mellan komponenterna är sådana att, vid bland- ning med ett vattenbaserat medium, så bildas spontant eller väsentligen spon- tant en termodynamiskt stabil mikroemulsion med en partikelstorlek från 10 nm till mindre än 200 nm.

2. Komposition enligt patentkravet 1, kännetecknad av att den som hydrofil komponent innefattar: 1.1) en farmaceutiskt godtagbar CLö-alkyl- eller tetrahydrofurfuryl-di- eter eller -partiell eter av en lågmolekylär mono- eller polyoxial- kandiol eller 1.2) LZ-propylenglykol.

3. Komposition enligt patentkravet 1 eller 2, kännetecknad av att den som lipofil komponent innehåller en fettsyratriglyce- rid med medellång kedja.

4. Farmaceutisk komposition som innehåller en cyklosporin som aktiv in- grediens, kännetecknad av att den är en mikroemulsion som innehåller ett mikroemulsions-forkoncentrat enligt patentkravet 1 och vatten.

5. Komposition enligt patentkravet 2, kännetecknad av att den innehåller från ca 15 till ca 85% av (1.1), från ca 2 till ca 40% av (2) och från ca 15 till ca 85% av (3), allt räknat på totalvikten av (1,2) + (2) + (3). 10 514 305 f!

6. Komposition enligt patentkravet 2, 'kännetecknad av att den innehåller från 3 till ca 35% av (1.2), fiån ca 2 till ca 35% av (2) och från ca 45 till ca 90% av (3), allt räknat på totalvikten av (l.2) + (2) + (3).

7. Komposítion enligt patentkravet 5 eller 6, kännetecknad av att cyklosporinen finns närvarande i en mängd från ca 2 till ca 30 vikt-% räknat på totalvikten av [cyklosporín] + [(l.1) eller (1.2)] + (2) + (3).

8. Komposition enligt något av föregående patentkrav, kännetecknad av att den har enhetsdosform och innehåller från ca 5 till ca 200 mg cyklosporin/enhetsdos.

9. Komposition enligt något av föregående patentkrav, kännetecknad av att cyklosporinen är Ciclosporin.